ES2274795T3 - Pirazinonas, composiciones que contienen tales compuestos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la **fórmula** o una sal, éster, N-óxido o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 se selecciona del grupo constituido por: OH, alquilo C1-6, HET, arilo, alcoxi C1-6, NH2, NH-alquilo C1-6, N-(alquil C1-6)2, alquil C1-6-C(O), alquil C1-6S(O)y, aril-S(O)y, HET-S(O)y en las que y es 0, 1 ó 2, aril-C(O) y HET-C(O), estando el alquilo y las porciones de alquilo de estos opcionalmente sustituidos con 1 a 2 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, arilo1, HET, halo, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2H, CF3 y acilo C1-4; arilo representa un sistema de 1 a 3 anillos aromático C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados de OH, alquilo C1-6, Oalquilo C1-6, arilo1, HET, halo, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CF3, CO2H y acilo C1-4; arilo representa un sistema anular aromático de C6-14 miembros que tiene de 1 a 3 anillos y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, HET, halo, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CO2H y acilo C1-4; HET representa un sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático, de 5 a 15 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3 y acilo C1-4; Ra y Rb representan independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 de halo, OR4, SR4 y cicloalquilo C5-7 que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR5, o de forma alternativa, Ra y Rb se toman conjuntamente y representan un anillo de 4 a 7 miembros carbocíclico no aromático que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR5; R4 se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C1-5, arilo y aril-alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de halo y alquilo C1-4; R5 es H, alquilo C1-4 o acilo C1-4.
Description
Pirazinonas, composiciones que contienen tales
compuestos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El suicidio celular apoptótico es un proceso
biológico fundamentalmente importante que se requiere para mantener
la integridad y homeostasis de organismos multicelulares. La
apoptosis inapropiada, sin embargo, subyace en la etiología de
muchas de las enfermedades humanas más intratables. Sólo en los
últimos años se han identificado muchas de las moléculas que
participan en una ruta bioquímica conservada que media en el proceso
altamente ordenado de suicidio celular apoptótico. En el corazón de
esta ruta se encuentra una familia de cisteínproteasas, las
"caspasas" que se relacionan con la enzima transformadora de
interleucina-1\beta
(ICE/caspasa-1) en mamíferos y con
CED-3, el producto de un gen que es necesario para
el suicidio apoptótico en el nemátodo C. elegans (Nicholson y
col., 1997, Trends Biochem Sci 22: 229 a 306). El papel de estas
proteasas en el suicidio celular es imposibilitar procesos
homeostáticos y de reparación críticos así como también escindir
componentes estructurales clave, dando como resultado el
desensamblaje sistemático y ordenado de la célula moribunda.
La importancia central de las caspasas en estos
procesos se ha demostrado tanto con inhibidores macromoleculares
como basados en péptidos (que evitan que tenga lugar la apoptosis
in vitro o in vivo) así como también por enfoques
genéticos. La inhibición de la apoptosis mediante atenuación de la
actividad de caspasa debería ser útil por tanto en el tratamiento de
enfermedades humanas en las que la apoptosis inapropiada es
prominente o contribuye a la patogénesis de la enfermedad. Los
inhibidores de caspasa serían por tanto útiles para el tratamiento
de enfermedades humanas incluyendo, pero sin limitación, trastornos
agudos tales como daño por lesión por isquemia/reperfusión cardiaca
y cerebral (por ejemplo, apoplejía), lesión de la médula espinal y
daño en órgano durante transplante, sepsis, meningitis bacteriana,
trastornos crónicos tales como enfermedades neurodegenerativas (por
ejemplo, Alzheimer, trastornos por expansión repetitiva de
poliglutamina, síndrome de Down, atrofia muscular espinal,
esclerosis múltiple), inmunodeficiencia (por ejemplo, VIH),
diabetes, alopecia y envejecimiento.
Hasta la fecha se han identificado treinta
caspasas en células humanas. Cada una es sintetizada como una
proenzima catalíticamente latente que contiene un
pro-dominio amino terminal seguido de las
subunidades grandes y pequeñas de la enzima activa heterodimérica.
Las subunidades se escinden de la proenzima mediante escisión en
conexiones Asp-X (Nicholson y col., 1997, Trends
Biochem Sci 22:299-306). El requerimiento estricto
por parte de las caspasas de Asp en la posición P1 de sustratos es
acorde con un mecanismo por el que la maduración de la proenzima
puede ser autocatalítica o realizarse por parte de otras caspasas.
Las estructuras cristalinas tridimensionales de las caspasas 1 y -3
maduras muestran que la subunidad grande contiene los principales
componentes de la maquinaria catalítica, incluyendo el resto Cys en
el sitio activo que está alojado dentro del motivo pentapéptido
conservado, QACxG, y restos que estabilizan el oxoanión del estado
de transición tetraédrico (Wilson y col., 1994, Nature
370:270-75; Walter y col., 1994, Cell
78:342-52; Rotonda y col., 1996, Nat Struct Biol
3:619-25). Ambas subunidades contribuyen con restos
que estabilizan el Asp en P1 de los sustratos mientras que la
subunidad pequeña parece contener la mayor parte de los
determinantes que dictan la especificidad del sustrato y, en
particular, aquellos que forman el subsitio S4 de determinación
específica. Una característica distintiva de estas proteasas es el
requerimiento absoluto de un resto de ácido aspártico en la posición
P1 del sustrato. La cadena lateral de carboxilato del Asp en P1 del
sustrato es anclada por cuatro restos de la
caspasa-1 (Arg179, Gin238 de p20 y Arg341, Ser347 de
p10) que se conservan de forma absoluta en todos los miembros de la
familia de las caspasas. La catálisis implica un mecanismo de
cisteínproteasa típico que implica un radical divalente catalítico,
compuesto por His237 y Cys285 (contenidos dentro de un pentapéptido
QACxG absolutamente conservado) y un "hueco de oxianión" que
implica Gly238 y Cys285. Sin embargo los inhibidores se unen en una
configuración de estado de no transición inesperado (que da lugar a
consideraciones de importancia para el diseño de inhibidores) con el
oxianión del tiohemiacetal que es estabilizado por la His237 en el
sitio activo.
Se pueden dividir los miembros de la familia de
las caspasas en tres subgrupos funcionales basados en sus
especificidades por el sustrato que se han definido por un enfoque
de sustrato combinatorio de detección sistemática posicional. Los
principales efectores de la apoptosis (caspasas de grupo II, que
incluye caspasas-2, -3 y -7 así como también
CED-3 de C. elegans) tienen especificidad por
[P4]DexD[P1], un motivo que se encuentra en el sitio
de escisión de la mayor parte de las proteínas conocidas porque se
escinden durante la apoptosis. Por otro lado, la especificidad de
las caspasas del grupo III (caspasas-6, -8, -9 y
-10, así como también granzima B derivada de CTL) es
[P4](I,V,L)ExD[P1] que se corresponde con el sitio de
activación en la conexión entre las subunidades grandes y pequeñas
de otras proenzimas de caspasas que incluyen miembros de la familia
del grupo II (efectoras). Esta y otras evidencias indican que las
caspasas del grupo III funcionan como activadoras aguas arriba de
caspasas del grupo II en una cascada proteolítica que amplifica la
señal de muerte. El papel de las caspasas del grupo I
(caspasas-1, -4 y -5) parece ser mediar la
maduración de citocina y su papel en la apoptosis, si lo hay, no ha
sido verificado.
Es suficiente un tetrapéptido que se corresponde
con los restos P4-P1 del sustrato para el
reconocimiento específico por parte de caspasas y como consecuencia
se ha formado la base para el diseño de inhibidores. Además del
requerimiento de un Asp en P1, el resto P4 en particular parece ser
el más importante para el reconocimiento y especificidad del
sustrato. La caspasa-1, por ejemplo, prefiere un
resto hidrófobo tal como Tyr en P4 (que se corresponde con su sitio
de escisión YVHD dentro de proIL-1\beta) mientras
que la caspasa-3 (y otras enzimas del grupo II)
tiene una preferencia por un resto Asp aniónico (que se corresponde
con los sitios de escisión DXXD dentro de la mayor parte de los
polipéptidos que se escinden mediante estas enzimas durante la
apoptosis). Los aldehídos peptídicos, nitrilos y cetonas son
inhibidores reversibles potentes de estas proteasas mientras que los
compuestos que forman los aductos de tiometilcetona con la cisteína
en sitio activo (por ejemplo, péptido (aciloxi)metilcetonas)
son inhibidores irreversibles potentes. Por ejemplo, el aldehído
tetrapéptido Ac-YVAD-CHO (que se
diseña para imitar la secuencia de reconocimiento de la YVHD
caspasa-1 dentro de proIL-1\beta)
es un inhibidor potente de la caspasa-1 (Ki < 1
nM) pero un pobre inhibidor de caspasa-3 (Ki = 12
\muM) (Thomberry y col., 1992, Nature 356:768-74).
Por el contrario, el aldehído tetrapeptídico
Ac-DEVD-CHO (que se diseña para
imitar el sitio de reconocimiento de la caspasa-3)
es un inhibidor muy potente de la caspasa-3 (Ki <
1 nM) si bien es también un inhibidor débil pero razonable de la
caspasa-1, presumiblemente debido a la promiscuidad
en el subsitio S4 de este enzima (Nicholson y col., 1995,
Nature
376:37-43).
376:37-43).
Varias características hacen de estos
inhibidores derivados de péptido inapropiados como una plataforma
para diseño de fármacos. Además de su pobre estabilidad metabólica y
pobre permeabilidad de membrana, la inhibición de actividad de unión
lenta, dependiente del tiempo (por ejemplo,
caspasa-1
kon:Ac-YVAD-CHO = 3,8 x 10^{5}
M-1s-1; caspasa-3
kon:Ac-DECD-CHO = 1,3 x 10^{5}
M-1s-1) los excluye de las
características de inhibición rápida que pueden ser necesarias para
abolir la actividad enzimática in vivo. La presente invención
describe la resolución de estas cuestiones con el descubrimiento de
una nueva serie de inhibidores de caspasa no pepetidílicos que
contienen un núcleo de pirazinona.
Un compuesto representado por la fórmula I:
o una sal, éster, N-óxido o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que:
- R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
- OH, alquilo C_{1-6}, HET, arilo, alcoxi C_{1-6}, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})_{2}, alquil C_{1-6}-C(O), alquil C_{1-6}S(O)_{y}, aril-S(O)_{y}, HET-S(O)_{y} en las que y es 0, 1 ó 2, aril-C(O) y HET-C(O),
- estando el alquilo y las porciones de alquilo de estos opcionalmente sustituidos con 1 a 2 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- arilo representa un sistema de 1 a 3 anillos aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados de OH, alquilo C_{1-6}, Oalquilo C_{1-6,} arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, CO_{2}H y acilo C_{1-4};
- arilo^{1} representa un sistema anular aromático de C_{6-14} miembros que tiene de 1 a 3 anillos y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H y acilo C_{1-4};
- HET representa un sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático, de 5 a 15 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- R^{a} y R^{b} representan independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 3 de halo, OR^{4}, SR^{4} y cicloalquilo C_{5-7} que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5},
- o de forma alternativa, R^{a} y R^{b} se toman conjuntamente y representan un anillo de 4 a 7 miembros carbocíclico no aromático que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5};
- R^{4} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-5}, arilo y aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de halo y alquilo C_{1-4};
- R^{5} es H, alquilo C_{1-4} o acilo C_{1-4};
- R^{c} y R^{d} representan cada uno independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6} y arilo, o de forma alternativa, R^{c} y R^{d} se toman conjuntamente y representan un anillo carbocíclico no aromático de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5};
- n es un número entero de 0 a 6 inclusive;
- R^{2} representa H, halo o alquilo C_{1-6};
- R^{3} representa H, alquilo C_{1-6}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-SR^{6}, alquil C_{1-6}-OR^{6}, alquil C_{1-6}-OC(O)R^{7} o alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- R^{6} representa alquilo C_{1-6}, arilo, HET o aril-alquilo C_{1-6}, estando dicho alquilo y las porciones alquilo opcionalmente sustituidas con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- R^{7} representa alquilo C_{1-8}, arilo o HET;
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-N(alquil C_{1-6})_{0-2}, aril-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-OH, o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o R^{8} y R^{9} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y representan un sistema anular de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo, y con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, HET, CO_{2}R^{c} y C(O)N(R^{c})_{2},
- estando dicho alquilo y porciones de alquilo opcionalmente sustituidas con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} y arilo^{1}, y
- R^{10} representa H, alquilo C_{1-20}, arilo o HET, con arilo y HET como se describieron previamente.
La invención también abarca una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un compuesto
representado por la fórmula I:
o a una sal, éster, N-óxido o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que:
- R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
- OH, alquilo C_{1-6}, HET, arilo, alcoxi C_{1-6}, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})_{2}, alquil C_{1-6}-C(O), alquil C_{1-6}S(O)_{y}, aril-S(O)_{y}, HET-S(O)_{y} en las que y es 0, 1 ó 2, aril-C(O) y HET-C(O),
- estando el alquilo y las porciones de alquilo de estos opcionalmente sustituidos con 1 a 2 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- arilo representa un sistema de 1 a 3 anillos aromáticos C_{6-14} opcionalmente sustituidos con 1 a 3 miembros seleccionados de OH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, CO_{2}H y acilo C_{1-4};
- arilo^{1} representa un sistema anular aromático de C_{6-14} miembros que tiene de 1 a 3 anillos y está sustituido opcionalmente con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H y acilo C_{1-4};
- HET representa un sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático, de 5 a 15 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- R^{a} y R^{b} representan independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, arilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 3 de halo, OR^{4}, SR^{4} y cicloalquilo C_{5-7} contiendo opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5},
- o de forma alternativa, R^{a} y R^{b} se toman conjuntamente y representan un anillo de 4 a 7 miembros carbocíclico no aromático que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5};
- R^{4} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-5}, arilo y aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de halo y alquilo C_{1-4};
- R^{5} es H o alquilo C_{1-4};
- R^{c} y R^{d} representan cada uno independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6} y arilo, o de forma alternativa, R^{c} y R^{d} se toman conjuntamente y representan un anillo carbocíclico no aromático de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5};
- n es un número entero de 0 a 6 inclusive;
- R^{2} representa H, halo o alquilo C_{1-6};
- R^{3} representa H, alquilo C_{1-6}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-SR^{6}, alquil C_{1-6}-OR^{6}, alquil C_{1-6}-OC(O)R^{7} o alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- R^{6} representa alquilo C_{1-6}, arilo, HET o aril-alquilo C_{1-6}, estando dicho alquilo y las porciones alquilo opcionalmente sustituidas con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- R^{7} representa alquilo C_{1-8}, arilo o HET;
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-N(alquil C_{1-6})_{0-2}, aril-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-OH, o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o R^{8} y R^{9} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y representan un sistema anular de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo, y con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, HET, CO_{2}R^{c} y C(O)N(R^{c})_{2},
- estando dicho alquilo y porciones de alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} y arilo^{1}, y
- R^{10} representa H, alquilo C_{1-20}, arilo o HET, con arilo y HET como se describen previamente.
De forma más particular, la presente invención
se refiere a un compuesto representando por la fórmula I':
o a una sal, éster, N-óxido o
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
que:
- R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
- OH, alquilo C_{1-6}, HET, arilo, alcoxi C_{1-6}, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})_{2}, alquil C_{1-6}-C(O), alquil C_{1-6}S(O)_{y}, aril-S(O)_{y}, HET-S(O)_{y} en las que y es 0, ó 2, aril-C(O) y HET-C(O),
- estando el alquilo y porciones de alquilo de estos opcionalmente sustituidos con 1 a 2 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- arilo representa un sistema de 1 a 3 anillos aromático C_{6-14} opcionalmente sustituidos con 1 a 3 miembros seleccionados de OH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, CO_{2}H y acilo C_{1-4};
- arilo^{1} representa un sistema anular aromático de C_{6-14} miembros que tiene de 1 a 3 anillos y está sustituido opcionalmente con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H y acilo C_{1-4};
- HET representa un sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático, de 5 a 15 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- R^{a} y R^{b} representan independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, arilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 3 de halo, OR^{4}, SR^{4} y cicloalquilo C_{5-7} que contienen opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5},
- o de forma alternativa, R^{a} y R^{b} se toman conjuntamente y representan un anillo de 4 a 7 miembros carbocíclico no aromático, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5};
- R^{4} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-5}, arilo y aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de halo y alquilo C_{1-4};
- R^{5} es H o alquilo C_{1-4};
- R^{c} y R^{d} representan cada uno independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6} y arilo, o de forma alternativa, R^{c} y R^{d} se toman conjuntamente y representan un anillo carbocíclico no aromático de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5};
- n es un número entero de 0 a 6 inclusive;
- R^{2} representa H, halo o alquilo C_{1-6};
- R^{3} representa H, alquilo C_{1-6}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-SR^{6}, alquil C_{1-6}-OR^{6}, alquil C_{1-6}-OC(O)R^{7} o alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- R^{6} representa alquilo C_{1-6}, arilo, HET o aril-alquilo C_{1-6}, estando dicho alquilo y las porciones alquilo opcionalmente sustituidas con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- R^{7} representa alquilo C_{1-8}, arilo o HET;
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-N(alquil C_{1-6})_{0-2}, aril-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-OH, o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o R^{8} y R^{9} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y representan un sistema anular de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo, y con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, HET, CO_{2}R^{c} y C(O)N(R^{c})_{2},
- estando dicho alquilo y porciones de alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} y arilo^{1}.
La invención también abarca una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Alquilo, tal como se usa en esta invención,
significa estructuras lineales, ramificadas o cíclicas y
combinaciones de las mismas, que contienen de uno a veinte átomos de
carbono a menos que se especifique de otra forma. Ejemplos de grupos
alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo,
undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, eicosilo,
3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propilnonilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, cicloheptilo, adamantilo,
ciclododecilmetilo,
2-etil-1-biciclo[4.4.0]decilo
y similares.
Alquilcarbonilo significa grupos que tienen la
fórmula -C(O)-alquilo, en los que alquilo se
define como anteriormente.
Alquilsulfonilo significa grupos que tienen la
fórmula -S(O)_{2}-alquilo, en la que
alquilo se define como anteriormente.
Fluoroalquilo significa grupos alquilo lineales,
ramificados o cíclicos y combinaciones de los mismos, de uno a diez
átomos de carbono, en los que uno o más hidrógenos, pero no más de
6, están reemplazados por flúor. Son ejemplos -CF_{3},
-CH_{2}CH_{2}F y CH_{2}CF_{2} y similares.
Alcoxi significa grupos alcoxi de uno a diez
átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada o cíclica.
Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi y similares.
Alcoxicarbonilo significa grupos que tienen la
fórmula -C(O)-alcoxi, en la que alcoxi se
define como anteriormente.
Alquiltio significa grupos alquiltio de uno a
diez átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada o
cíclica. Ejemplos de grupos alquiltio incluyen metilito, propiltio,
isopropiltio, etc. A modo ilustrativo el grupo propiltio significa
-SCH_{2}CH_{2}CH_{3}.
Arilo es un grupo aromático de 1 a 3 anillos que
contiene de 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos incluyen fenilo,
naftilo, fenantrenilo y similares. El sistema anular se refiere a
anillos únicos así como también de 2 a 4 anillos que están
condensados.
HET representa un sistema anular aromático,
parcialmente aromático o no aromático de 5 a 15 miembros, que
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y
opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos
seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, CF_{3} y acilo
C_{1-4}. HET incluye por tanto heteroarilo y
heterociclilo.
Heteroarilo es un grupo de 5 a 15 miembros
heteroaromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de
O, S y N con hasta 4 heterátomos de este tipo, que están presentes
en el sistema anular, por ejemplo, piridilo, furilo, tienilo,
tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazinilo,
pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo,
pirazolilo, indolilo, purinilo, isoxazolilo, oxazolilo, coumarinilo,
benzocoumarinilo y similares.
Halo incluye F, Cl, Br y I.
N-óxidos se refiere a óxidos de los átomos de N
en los grupos HET.
Para los fines de esta memoria descriptiva las
siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
- AcOH
- = ácido acético
- Alloc
- = aliloxicarbonilo
- APCI
- = ionización química a presión atmosférica
- BOC
- = t-butiloxicarbonilo
- CBZ
- = carbobenzoxi
- DCC
- = 1,3-diciclohexilcarbodiimida
- DIBAL
- = hidruro de diisobutilaluminio
- DIEA
- = N,N-diisopropiletilamina
- DMAP
- = 4-(dimetilamino)piridina
- EDCI
- = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EDTA
- = sal tetrasódica hidratada del ácido etilendiaminotetraacético
- ESI
- = ionización por electropulverización
- FAB
- = bombardeo atómico rápido
- FMOC
- = 9-fluorenilmetoxicarbonilo
- HMPA
- = hexametilfosforamida
- HATU
- = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOBt
- = 1-hidroxibenzotriazol
- HRMS
- = espectrometría de masas de alta resolución
- ICI
- = monocloruro de yodo
- IBCF
- = cloroformato de isobutilo
- KHMDS
- = hexametildisilazano potásico
- LDA
- = diisopropilamida de litio
- MCPBA
- = ácido metacloroperbenzoico
- Ms
- = metanosulfonilo = mesilo
- MsO
- = metanosulfonato = mesilato
- NBS
- = N-bromosuccinimida
- NMM
- = 4-metilmorfolina
- PCC
- = clorocromato de piridinio
- PDC
- = dicromato de piridinio
- Ph
- = fenilo
- PPTS
- = p-toluenosulfonato de piridinio
- pTSA
- = ácido p-toluenosulfónico
- t.a.
- = temperatura ambiente
- rac.
- = racémico
- TfO
- = trifluorometanosulfonato = triflato
- CCF
- = cromatografía en capa fina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Abreviaturas del grupo alquilo:
- Me
- = metilo
- Et
- = etilo
- n-Pr
- = propilo normal
- i-Pr
- = isopropilo
- n-Bu
- = butilo normal
- i-Bu
- = isobutilo
- s-Bu
- = butilo secundario
- t-But
- = butilo terciario
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.990000\baselineskip
Un subgrupo de compuestos que es de particular
interés se refiere a compuestos de fórmula I en la que R^{1}
representa HET o arilo,
representando dicho HET un anillo o sistema
anular aromático, parcialmente aromático o no aromático de 5 a 15
miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y
N, y de forma opcional sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de
oxo, halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} y acilo C_{1-4}, y
seleccionándose dicho arilo de fenilo y naftilo,
y estando sustituido opcionalmente con 1 a 3 miembros seleccionados
del grupo constituido por: OH, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2},
NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H y acilo
C_{1-4}. Dentro de este subconjunto de compuestos,
todas las demás variables son como se definieron en un
principio.
De forma más particular, un subgrupo que es de
interés se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R^{1}
representa HET opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos
seleccionados de oxo, halo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4} y acilo C_{1-4}.
Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables
son como se definieron en un principio.
Incluso de forma más particular, un subgrupo que
es de interés se refiere a compuestos de fórmula I, en la que
R^{1} representa HET opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos
seleccionados de oxo, halo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4} y acilo C_{1-4}.
Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás variables
son como se definieron en un principio.
Incluso de forma más particular, un subgrupo de
interés se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R^{1}
representa HET seleccionado del grupo constituido por: piridinilo,
pirazinilo, pirrolilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo,
bencimidazolilo, oxatiazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo,
pirrazolilo, 1,2-diazolilo, 1,2,3- y
1,2,4-triazolilo, 1,2,4- y
1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4- y
1,2,5-tiadiazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo,
tienilo, azepinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
sustituidos opcionalmente con 1 a 2 grupos seleccionados de halo,
alquilo C_{1-4} y alcoxi
C_{1-4}. Dentro de este subconjunto de compuestos,
todas las demás variables se definieron como en un principio.
Otro grupo de compuestos que es de particular
interés se refiere a compuestos de fórmula I, en la que representa
arilo, siendo dicho arilo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3
miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, arilo^{1},
HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
CO_{2}H y acilo C_{1-4}. Dentro de este
subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se
definieron en un principio.
Otro grupo de compuestos que es de particular
interés se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R^{c} y
R^{d} representan H, y n es un número entero de 0 a 3 inclusive.
En particular, (R^{c}R^{d})_{n} representa metileno,
etileno o propileno.
Otro grupo de compuestos que es de particular
interés se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R^{a} y
R^{b} representan independientemente H o alquilo
C_{1-6}, sustituidos opcionalmente con halo,
OR^{4}, SR^{4} o cicloalquilo C_{5-7} que
contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y
NR^{5}. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas las demás
variables son como se definieron en un principio.
De forma más particular, uno de R^{a} y
R^{b} representa H y el otro representa alquilo
C_{1-6}. Dentro de este subconjunto de compuestos,
todas las demás variables son como se definieron originalmente.
Incluso de forma más particular, uno de R^{a}
y R^{b} representa H y el otro representa etilo. Dentro de este
subconjunto de compuestos, todas las demás variables son como se
definieron en un principio.
Otro grupo de compuestos que es de particular
interés se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R2
representa H o halo. Dentro de este subconjunto de compuestos, todas
las demás variables son como se definieron en un principio.
Otro grupo de compuestos que es de particular
interés se refiere a compuestos de fórmula I, en la que:
- R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-SR^{6}, y alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- R^{6} representa alquilo C_{1-6}, arilo, HET o aril-alquilo C_{1-6}, estando dicho alquilo, arilo y el grupo alquilo y las porciones alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4}, y estando dicho HET opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} y acilo C_{1-4}; y
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-N(alquil C_{1-6})_{0-2}, aril-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-OH, o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o R^{8} y R^{9} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y representan un sistema anular de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo, y con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, HET, CO_{2}R^{c} y C(O)N(R^{c})_{2},
- estando dicho alquilo y porciones de alquilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} y arilo^{1}. Dentro de este subconjunto, todas las demás variables son como se definieron originalmente.
De forma más particular, un grupo de compuestos
que es de interés se refiere a compuestos de fórmula I, en la
que:
- R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-SR^{6}, y alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- R^{6} representa arilo, HET o aril-alquilo C_{1-6}, estando dicho alquilo, arilo y el grupo alquilo y las porciones alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4}, y estando dicho HET opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos seleccionados de halo y alquilo C_{1-4}; y
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-N(alquil C_{1-6})_{0-2}, aril-alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o R^{8} y R^{9} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y representan un sistema anular de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo, y con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, HET, CO_{2}R^{c} y C(O)N(R^{c})_{2},
- estando dicho alquilo y porciones de alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} y arilo^{1}. Dentro de este subconjunto, todas las demás variables son como se definieron originalmente.
Otro subgrupo de compuestos que es de particular
interés se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R^{10}
representa H, alquilo C_{1-8} o arilo. Dentro de
este subconjunto, todas las demás variables son como se describieron
previamente.
De forma más particular, el subgrupo de
compuestos que es de particular interés se refiere a compuestos de
fórmula I, en la que R^{10} se selecciona del grupo constituido
por: H, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo y
fenilo. Dentro de este subconjunto, todas las demás variables son
como se describieron previamente.
Otro subgrupo de compuestos que es de particular
interés se refiere a compuestos de fórmula I, en la que n es de 1 a
6. De forma más particular, el subgrupo de particular interés se
refiere a compuestos de fórmula I, en la que n es 1 a 3. Dentro de
este subconjunto, todas las demás variables son como se describieron
previamente.
Un subgrupo de compuestos que es de particular
interés se refiere a compuestos de fórmula I, en la que:
- R^{1} representa HET o arilo, representando dicho HET un anillo o sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático de 5 a 15 miembros, que contiene de 1 a 4 heterátomos seleccionados de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de oxo, halo, alquil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4} y acilo C_{1-4}, y seleccionándose dicho arilo de fenilo y naftilo, y estando opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H y acilo C_{1-4};
- R^{c} y R^{d} representan H, y n es un número entero de 0 a 3 inclusive;
- R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halo, OR^{4}, SR^{4} o cicloalquilo C_{5-7} que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5};
- R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-SR^{6}, y alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- R^{6} representa alquilo C_{1-6}, arilo, HET o aril-alquilo C_{1-6}, estando dicho alquilo, arilo y el grupo alquilo y las porciones alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4}, y estando dicho HET opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} y acilo C_{1-4}; y
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-N(alquil C_{1-6})_{0-2}, aril-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-OH o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o R^{8} y R^{9} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y representan un sistema anular de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo, y con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, HET, CO_{2}R^{c} y C(O)N(R^{c})_{2},
- estando dicho alquilo y porciones de alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} y arilo^{1}, y
- R^{10} representa H, alquilo C_{1-8} o arilo. Dentro de este subconjunto, todas las demás variables son como se definieron originalmente.
Se encuentran ejemplos representativos de
compuestos de fórmula I en la tabla I siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos descritos en esta invención, y en
particular, en la tabla 1, se pretende que incluyan sales,
enantiómeros, ésteres, N-óxidos e hidratos, en forma pura y como una
mezcla de los mismos. Aunque se muestran a continuación estructuras
quirales, mediante sustitución en los esquemas de síntesis de un
enantiómero distinto al mostrado, o mediante sustitución en los
esquemas de una mezcla de enantiómeros, se puede conseguir un
isómero o una mezcla racémica diferente. Por tanto, todos estos
isómeros y mezclas están incluidos en la presente invención.
En otra realización, la invención comprende un
compuesto de fórmula I, como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17 o una sal, éster, N-óxido o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o
prevención de una enfermedad o afección mediada por
caspasa-3 en un paciente mamífero.
En otra realización, la invención comprende el
uso un compuesto de fórmula I, como se define en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17 o una sal, éster, N-óxido o hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o
afección mediada por la caspasa-3 en un paciente
mamífero.
En particular, estos compuestos son
preferiblemente útiles para tratar, prevenir o mejorar en mamíferos,
y especialmente en humanos, enfermedades que incluyen, pero sin
limitación:
- lesión por isquemia/reperfusión cardiaca y cerebral (por ejemplo, apoplejía)
- diabetes de tipo I
- síndrome de inmunodeficiencia (incluyendo SIDA)
- lesión por trauma cerebral y de la médula espinal
- daño en órgano durante transplante
- alopecia
- envejecimiento
- sepsis
- meningitis bacteriana
- enfermedad de Parkinson
- enfermedad de Alzheimer
- síndrome de Down
- atrofia muscular espinal
- esclerosis múltiple
- trastornos neurodegenerativos.
El compuesto se administra a un paciente
mamífero en necesidad de tal tratamiento o prevención en una
cantidad de un compuesto como se describe en esta invención que sea
efectiva para tratar o prevenir la enfermedad o
afección.
afección.
Los compuestos descritos contienen de forma
típica centros asimétricos y por tanto pueden dar lugar a
diastereómeros e isómeros ópticos. Se entiende que la presente
invención comprende tales posibles diastereómeros así como también
sus formas enantioméricamente puras racémicas y resueltas y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un compuesto de fórmula I como un principio
activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El término "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a
partir de bases farmacéuticamente aceptables incluyendo bases
inorgánicas y bases orgánicas. Sales representativas derivadas de
bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre,
férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de
amonio, potasio, sodio, cinc y similares. Se prefieren de forma
particular las sales de calcio, magnesio, potasio y sodio. Sales
representativas derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente
aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y
terciarias, aminas sustituidas incluyen aminas sustituidas de origen
natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas,
tales como arginina, betaína, cafeína, colina,
N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etil-morfolina,
N-etilpiperidina, glutamina, glucosamina, histidina,
hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina,
piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas,
teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina
y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, se pueden preparar sales a partir de ácidos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y
orgánicos. Ejemplos de tales ácidos incluyen ácido acético,
bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrido,
clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico,
metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico
y similares. Son particularmente preferidos ácidos cítrico,
bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y
tartárico.
En la discusión de procedimientos de tratamiento
que siguen, la referencia a los compuestos de fórmula I se entiende
que incluye también las sales farmacéuticamente aceptables.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para
inhibir la caspasa-3 hace de ellos herramientas de
investigación útiles en el campo de la apoptosis.
La magnitud de la dosis terapéutica de un
compuesto de fórmula I variará, por supuesto, con la naturaleza de
la gravedad de la afección que se trata y con el compuesto
determinado de fórmula I y su ruta de administración y variará con
la valoración del facultativo. Variará también de acuerdo con la
edad, peso y respuesta del paciente individual. Por tanto, se puede
determinar una cantidad de dosificación efectiva del componente
activo por parte del facultativo tras una consideración de todos los
criterios y su mejor valoración en bien del paciente. Una dosis
representativa variará de 0,001 mpk/d a aproximadamente 100
mpk/d.
Se puede usar una preparación oftálmica para
administración por vía ocular que comprende soluciones o
suspensiones de los compuestos de fórmula I de 0,001 a 1% en peso,
en una formulación oftálmica aceptable.
Se puede usar cualquier ruta adecuada de
administración para proporcionar una dosificación efectiva de un
compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se puede usar por
vía oral, parenteral y tópica. Formas de dosificación incluyen
comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones,
cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para vía oral, parenteral y ocular (oftálmicas). Estas se
pueden presentar de forma conveniente en forma de dosificación
unitaria y prepararse por cualquiera de los procedimientos bien
conocidos en la técnica farmacéutica.
En la práctica se pueden combinar los compuestos
de fórmula I como el ingrediente activo en mezcla íntima con un
vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición
farmacéutica convencionales. El vehículo puede tomar la forma de una
amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para administración. En la preparación de las composiciones
para forma de dosificación por vía oral se puede usar cualquiera de
los medios farmacéuticos habituales, tal como, por ejemplo, agua,
alcoholes, aceites, agentes aromatizantes, conservantes, agentes
colorantes, y similares en el caso de preparaciones líquidas para
vía oral, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y
soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de
preparaciones sólidas para vía oral tales como, por ejemplo, polvos,
cápsulas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones para vía
oral sólidas frente a las preparaciones líquidas. Debido a su
facilidad de administración, comprimidos y cápsulas representan la
forma unitaria de dosificación por vía oral más ventajosa en cuyo
caso se usan obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea
los comprimidos pueden ser recubiertos por técnicas acuosas o no
acuosas convencionales.
Se pueden presentar composiciones farmacéuticas
de la presente invención adecuadas para administración por vía oral
como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos
que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente
activo, como un polvo o gránulos o como una solución o una
suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión
aceite en agua o una emulsión agua en aceite. Tales composiciones se
puede preparar mediante cualquiera de los procedimientos
farmacéuticos pero todos los procedimientos incluyen la etapa de
llevar el principio activo al vehículo que constituye uno o más
ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan
mediante mezcla uniforme e íntima del principio activo con los
vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos,
y luego, en caso necesario, conformado del producto en la
presentación deseada. Por ejemplo, se puede preparar un comprimido
mediante prensado o moldeo, de forma opcional con uno o más
ingredientes accesorios. Se pueden preparar comprimidos prensados
mediante prensado en una máquina adecuada, el principio activo en
una forma que fluya libremente tal como polvo o gránulos,
opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente
inerte, agente tensioactivo o dispersante. Se pueden preparar
comprimidos moldeados mediante moldeo en una máquina adecuada de una
mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido
inerte. Por ejemplo, cada unidad de dosificación puede contener de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1,0 g del principio
activo.
Se preparan de forma conveniente los compuestos
de la presente invención usando los procedimientos descritos en
general a continuación y se describen más explícitamente en la
sección de ejemplos siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Preparación de bromometilcetona
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara bromometilcetona 1 como se ilustra en
el esquema 1. La reacción de éster \beta-terc-butílico del
ácido
N-fluorenilmetiloxicarbonil-L-aspártico
(Fmoc-L-Asp
(OtBu)-OH (2) (Novabiochem) con cloroformato de
iso-butilo (IBCF) seguido de tratamiento de la mezcla de
reacción con un exceso de diazometano da el intermedio
diazometilcetona 3. Este intermedio se somete in situ a una
mezcla 1:1 de AcOH y ácido bromhídrico al 45% (HBr) dando el
compuesto 2 como un polvo blanco.
La resina A semicarbazida se prepara de acuerdo
con el esquema 2. El tratamiento del compuesto 4 (Webb y col., J.
Am. Chem. Soc. 114, 3156 (1992)) con una resina de
amino-Merrifield comercial en presencia de EDCI y
HOBT en diclorometano seguido de eliminación del grupo Boc con ácido
trifluoroacético (TFA) en diclorometano dio la
resina A.
resina A.
\newpage
Esquema
2
Preparación de resina A
semicarbazida
El procedimiento general para la síntesis en
fase sólida del compuesto de estructura general Ia incorpora una
cadena lateral P1' sulfuro, una cadena lateral carboxilato P1' y se
ilustra una cadena lateral fenóxido en el esquema 3.
Se mezcla bromometilcetona 1 con resina A en THF
en presencia de AcOH durante toda la noche proporcionando resina B.
El desplazamiento nucleófilo con un nucleófilo apropiado en
presencia de bases adecuadas seguido de desprotección del grupo
protector Fmoc usando piperidina en DMF da resina C como se muestra.
La resina C se hace reaccionar en primer lugar con ácidos de
pirazinona de estructura general II usando hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio
como el agente de activación y DIEA como la base, y se trata la
resina resultante con un cóctel de TFA y agua (9/1, en relación v/v)
proporcionando el producto final Ia en el que RXCH_{2} representa
R^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Esquema general para la
preparación de compuestos de estructura tipo
Ia
El esquema general para síntesis en fase de
solución de derivados de pirazinona Ib que contiene un amino P1', un
carboxilato P1', un sulfuro P1' o un fenóxido P1' se ilustra en el
esquema 4.
Esquema
4
Protocolo de solución general
para la preparación del compuesto de estructura
Ib
Se hace reaccionar en primer lugar ácido de
pirazinona II apropiada con clorhidrato del éster metílico del ácido
\beta-^{t}butilaspártico (5) en presencia de
HATU/DIEA en DMF dando la estructura 6. El compuesto 6 se hidroliza
luego cuidadosamente con LiOH en THF/H_{2}O y se acidifica. Se
trata el ácido resultante con IBCF en presencia de NMM en THF y se
hace reaccionar el anhídrido mezclado in situ con diazometano
en éter/THF. El intermedio diazo se trata directamente con una
mezcla de HBr al 45%/AcOH 1:1 (en relación v/v) dando la
bromometilcetona 7. El compuesto 7 se procesa hasta el producto
final Ib, en el que R'XCH^{2} representa R^{3}, haciéndolo
reaccionar en primer lugar con un nucleófilo adecuado en presencia
de bases apropiadas y luego con una solución de TFA en
diclorometano.
De forma alternativa como se muestra en el
esquema 5, se hidroliza cuidadosamente el compuesto 6 con LiOH en
THF/H_{2}O y se acidifica. Se trata el ácido resultante con IBCF
en presencia de NMM en THF y el anhídrido mezclado se reduce con
NaBH_{4} dando el alcohol correspondiente que se oxida en
condiciones de oxidación Dess-Martin dando aldehídos
de estructura general Ic. La reacción de Ic con un reactivo
organometálico apropiado R''M seguido de oxidación da cetona de
estructura general Id en la que R'' representa R^{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Síntesis en solución de
aldehídos Ic y cetonas
Id
Se ilustra en el esquema 6 un protocolo general
para la preparación del núcleo de pirazinona estructura II.
Esquema
6
Se hace reaccionar en primer lugar un aminoéster
P-1 apropiado en el que R^{11} es bencilo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo u otro grupo protector adecuado con
cloruro de etiloxalilo en diclorometano en presencia de trietilamina
dando el producto P-2. La reacción de
P-2 con un aminoalcohol P-8 adecuado
(R^{2} es hidrógeno o alquilo) da el alcohol P-3,
que se oxida en la cetona P-4 correspondiente. El
tratamiento de P-4 con ácido trifluoroacético (TFA)
y anhídrido trifluoroacético (TFAA) en ácido acético a
aproximadamente 11ºC proporciona el producto P-5
ciclado, que se hace reaccionar con oxibromuro de fósforo
(POBr_{3}) dando el bromuro P-6
correspondiente.
La reacción del bromuro P-6 con
una amina apropiada
R^{1}-(CR^{c}R^{d})_{n}-NH_{2} en
etanol a temperatura de reflujo da el éster P-7 que
se hidroliza dando el ácido II deseado. Cuando n es 0, la reacción
puede requerir la presencia de una base, tal como una base, tal como
una base de hidruro.
Ejemplo preparativo
1
Etapa
1
Se calentó una mezcla de éster monometílico de
ácido succínico (5,28 g), DMAP (4,88 g), metilamidoxima (1,1
equivalentes) y EDCI (1,2 equivalentes) en DME hasta
95-100ºC durante tres días y se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se repartió luego la mezcla entre acetato de
etilo y HCl 1 N y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó, se
filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía
para dar el compuesto 20 (4,2 g) como un aceite incoloro. RMN
^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): 3,62 (s, 3H),
3,13 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,27 (s, 3H).
Se hidrolizó el éster metílico en compuesto 20
como sigue: a una solución del compuesto 20 (4,2 g) en etanol (100
ml) y agua (35 ml) se añadió LiOH monohidratado (2,3 g) y se agitó
la mezcla durante 2 horas y luego se acidificó con HCl 1N. Se
concentró toda la mezcla a vacío hasta aproximadamente 15 ml y luego
se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Se combinaron los
extractos, se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se
concentraron. Se precipitó el residuo en éter/hexanos dando el ácido
21 (3,6 g) como un polvo blanco. RMN ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 3,12 (t, 2H), 2,88 (t,
2H), 2,27 (s, 3H).
Se añadió a una solución de ácido 21 (500 mg) en
alcohol t-butílico, difenilfósforo azida (0,76 ml) y
trietilamina (0,94 ml) y se calentó la mezcla hasta reflujo durante
toda la noche y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía ultrarrápida. La elución con metanol al 5% (v) en
diclorometano dio el producto deseado 22. RMN ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 6,19 (sa, 1H), 3,51 (c,
2H), 3,05 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Este compuesto se
trató luego con TFA al 30% (v) en diclorometano durante 1 hora y se
concentró para dar la sal de TFA de la amina 23 (400 mg). RMN
^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 4,40
(t, 2H), 3,51 (t, 2H), 2,29 (s, 3H). Esta sal se trató en primer
lugar con Amberlite IRA-96® para eliminar el ácido
trifluoroacético y luego se procesó para dar el compuesto final como
se describió.
Se enumeran en la tabla 2 otros ejemplos no
limitantes de aminas (representando R^{1} en fórmula I) usados
para reaccionar con bromuro 13. Estas aminas se puede adquirir de
fuentes comerciales o se puede preparar usando procedimientos
rutinarios.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Etapa
1
A una solución de éster
\beta-terc-butílico de ácido
N-Fmoc-L-aspártico
(21,0 g, 51,0 mmol) en 300 ml de THF a -78ºC se añadió NMM (7,9 ml,
71,4 mmol) seguido de IBCF (8,6 ml, 66,3 mmol). Después de agitar
durante 30 minutos a -78ºC se calentó esta mezcla hasta -15ºC
durante 15 minutos. Se añadió luego a la mezcla dos veces, en un
intervalo de 10 minutos, una solución de diazometano en éter (1 M,
40 ml) con agitación. Se dejó calentar la mezcla hasta 0ºC y se
añadió a esta otros 60 ml de la solución de diazometano. Se calentó
luego la solución hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10
minutos, se re-enfrió de nuevo hasta 0ºC y se trató
con una solución de HBr (acuoso al 48%)/AcOH (1/1, en relación v/v,
100 ml) durante 5 minutos, se diluyó con acetato de tilo y agua. Se
separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el
producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida. Eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (3:1) se obtuvo el producto deseado como un
polvo blanco (20 g, rendimiento del 81%). RMN ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 7,85 (d, 2H), 7,69 (d,
2H), 7,41 (t, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,02 (bd, 1H, NH), 4,70 (dd, 1H),
4,51-4,41 (m, 2H), 4,38-4,30 (2xd,
2H), 4,25 (t, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etapa
2
Se agitó una suspensión de la resina de
amino-Merrified (Novabiochem, 30 gramos, 31,2 mmol),
ácido 4 (14,7 g, 46,8 mmol), EDCI (10,77 g, 59,12 mmol) y HOBT (8,6
g, 56,16 mmol) en DMF (240 ml) en un agitador orbital a 190 rpm
durante toda la noche. Se filtró la mezcla y se lavó la resina
residual secuencialmente con DMF, metanol, diclorometano y metanol y
se secó a vacío. Se suspendió luego la resina en una solución de
TFA/diclorometano (1:2, 300 ml) y se agitó durante 2 horas en un
agitador orbital. Se filtró la suspensión, se lavó con diclorometano
(5 x) y metanol (5x) y luego se secó a vacío durante toda la noche
dando la resina A (40,5 g, 0,81 mmol/g).
Etapa
3
Se agitó una suspensión de la cetona 1 (4,5 g,
9,22 mmol) y resina A (8,8 g, 7,13 mmol) en THF (70 ml) en presencia
de AcOH (0,2 ml, 3,4 mmol) en un agitador orbital a 200 rpm durante
toda la noche. Se filtró la suspensión y se lavó la resina residual
secuencialmente con THF, diclorometano, acetato de etilo y éter
dietílico. Se secó a alto vacío dando la resina B (11,7 g).
Etapa
4
Se añadió a una suspensión de resina B (1,6 g)
en DMF (6 ml) en un recipiente de cristal vitrificado una solución
de bencilmercaptano (5,5 ml, 1 M en DMF) y DIEA y se rotó la mezcla
sobre un disco (Glas-Col®) durante 3 horas y se
filtró. Se lavó la resina con DMF y se sometió luego a una solución
de piperidina al 20% en DMF durante 20 minutos y luego se lavó
secuencialmente con DMF, metanol, diclorometano y metanol y se secó
a alto vacío para dar resina D.
Etapa
5
- A)
- Preparación de compuesto 9: se añadió a una solución de clorhidrato de (S)-2-aminobutirato de etilo (8,3 g, 49,8 mmol) en diclorometano trietilamina (15 ml) a temperatura ambiente y se enfrió la mezcla hasta -20ºC. Se añadió a la mezcla cloruro de etiloxalilo (5,8 ml, 52 mmol) gota a gota en 30 minutos y se dejó la suspensión calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante cinco horas más. Se diluyó la mezcla con agua y se lavó la fase orgánica con agua (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. Se concentró el filtrado a vacío dando el producto 9 como un aceite amarillento (11,6 g). RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,15 (sa, 1H, NH), 4,38 (m, 1H), 4,29 (c, 2H), 4,16 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,30 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
Esquema para la preparación de ácido de
pirazinona 8
\vskip1.000000\baselineskip
- B)
- Preparación de acetal 10: se calentó una solución de compuesto 9 (108,5 g, 470 mmol) y aminoacetaldehído dimetilacetal (54 ml, 490 mmol) en acetato de etilo hasta 60ºC durante tres horas y se añadieron a la solución hexanos. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se recogió el sólido blanco tras filtración a vacío. El secado a alto vacío dio el acetal 10 como un polvo blanco (110 g). RMN ^{1}H (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,20 (sa, 1H, NH), 8,00 (sa, 1H, NH), 4,53 (t, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,30 (s, 6H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,24 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
- C)
- Preparación de aldehído 11: se calentó una solución de acetal 10 (68 g) en THF (400 ml) y HCl 1N (100 ml) a reflujo durante 3 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se diluyó la solución con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Se combinaron los extractos, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron. Se purificó el producto en bruto mediante recristalización en acetato de etilo y hexanos. Se obtuvo dos cosechas de aldehído 11 (47 g) como un sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (500 MHz, acetona-d_{6}): \delta 9,62 (s, 1H), 8,46 (sa, 1H, NH), 8,13 (sa, 1H, NH), 4,38 (m, 1H), 4,22-4,12 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,24 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
- D)
- Preparación de compuestos 12: se añadió a una solución de aldehído 11 (35 g, 143 mmol) en ácido acético (88 ml), TFAA (22 ml, 157 mmol) y TFA (12 ml, 157 mmol) y se calentó la mezcla hasta 110ºC durante 5 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se concentró la mezcla oscura a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida. Eluyendo con metanol al 5% en diclorometano se obtuvo el compuesto 12 (32 g) como un líquido espeso oscuro. RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 10,45 (sa, 1H), 6,48 (s, 2H), 5,08 (dd, 1H), 4,15 (c, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 0,92 (3H).
- E)
- Preparación de bromuro 13: se añadió a una solución del compuesto 12 (30 g, 132,7 mmol) en diclorometano (500 ml) oxibromuro de fósforo (42 g) y se calentó la mezcla hasta 60ºC durante toda la noche y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió a la mezcla oscura hidrogenofosfato de sodio sólido y agua con agitación vigorosa. Después de haberse disuelto todo el sólido se trató adicionalmente la solución con una solución de bicarbonato de sodio saturado hasta que cesó la generación de gas. Se extrajo luego la mezcla con diclorometano (3 veces). Se combinaron los extractos, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida. Eluyendo con acetato de etilo al 50% (v) en hexanos se obtuvo bromuro 13 como un aceite viscoso amarillo claro (22,5 g). RMN ^{1}H (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 7,64 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,18 (c, 2H), 2,35-2,15 (m, 2H), 1,22 (t, 3H), 0,93 (t, 3H). [\alpha]_{D} 50º (MeOH).
- F)
- Preparación de ácido 8: se calentó una solución de bromuro 13 (3,5 g) y 3-aminometil-4-metilfurazano (2,74 g) en etanol a reflujo durante toda la noche y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida. Eluyendo con acetato de etilo/hexanos (2:1 en relación v/v) se obtuvo el producto deseado 14 (2,75 g). RMN ^{1}H (300 MHz, acetona-d_{6}): \delta 7,28 (sa, 1H, NH), 6,82 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,80 (d, 2H), 4,13 (c, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,19 (t, 3H), 0,87 (t, 3H). Se hidrolizó el éster etílico en compuesto 14 como sigue: se añadió a una solución de éster 14 (2,75 g) en MeOH LiOH 1 N en agua (8,6 ml) a 0ºC y se agitó la solución durante toda la noche y se concentró. Se diluyó el residuo con HCl 1N y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La concentración a vacío dio el ácido 8 como un sólido amarillo claro (2,6 g). RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): 7,42 (sa, 1H, NH), 6,85 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,51 (dd, 1H), 4,80 (d, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 0,88 (t, 3H).
Etapa
6
Se añadió a una suspensión de resina D (90 mg,
0,5 mmol/g) en DMF en un recipiente de cristal vitrificado, ácido 8
(42 mg) y DIEA (39 \mul), y se rotó la mezcla en un rotor
Glas-Col® durante 3 horas y se filtró. Se lavó la
resina residual con DMF, MeOH, THF, MeOH, acetato de etilo y éter
dietílico y luego se trató con un cóctel constituido por TFA y agua
(9:1 en relación volumen/volumen) durante 1 hora. Se filtró la
mezcla y se recogió el filtrado. Se lavó luego la resina residual
con diclorometano y acetonitrilo. Se combinaron el filtrado y las
soluciones de lavado, se concentraron a vacío y se trituraron con
éter dando el compuesto del título como un sólido en polvo blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): 9,41 (sa,
1H), 8,20 (sa, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H),
7,22-7,19 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,41 (dd, 1H), 5,12
(d, 2H), 5,05-4,98 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,39 (dd,
2H), 2,89 (d, 1H), 2,78 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H),
2,29-2,18 (m, 1H), 2,07-1,98 (m,
1H), 0,93 (t, 3H). m/z (-ESI): 527,1
(M-1)^{-}.
Etapa
1
Se añadió a una solución de ácido
4-t-butoxicarbonilamino-butírico
(4 g) en DME, EDCI (5,7 g), DMAP (0,48 g) y metilamidoxima (1,45 g),
se calentó hasta 80ºC durante 3 días y se enfrió hasta temperatura
ambiente. Después de concentrar la mezcla se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida. Eluyendo con metanol al 4% en
diclorometano se obtuvo el compuesto 16 (1,1 g). RMN ^{1}H (400
MHz, acetona-d_{6}): 6,11 (sa, 1H), 3,18 (1, 2H),
2,89 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). Se
desprotegió el grupo Boc en el compuesto 16 con TFA en
diclorometano. Se agitó así el compuesto 16 (1,1 g) con
TFA/diclorometano (1/1, en relación v/v) durante 5 horas y se
concentró. Se añadió luego a la mezcla Na_{2}CO_{3} acuoso y se
eliminaron los compuestos volátiles a presión reducida y se trató el
residuo sólido con etanol y luego se filtró. Se concentró el
filtrado dando la amina 15 deseada (0,6 g) como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,25 (t, 2H), 2,91 (t,
2H), 2,25 (s, 3H), 2,01 (ct, 2H).
Etapa
2
Se calentó una solución de amina 15 (340 mg) y
bromuro 13 (174 mg) en etanol hasta reflujo durante toda la noche y
luego se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separaron las fases
y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 veces). Se
combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se filtraron. Se concentró el filtrado y se
purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida. Eluyendo
con acetato de etilo al 50-80% (v) en hexanos se
obtuvo el producto deseado 17 (47 mg) como un líquido incoloro. RMN
^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 6,83
(sa, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,13 (dd, 1H), 4,13 (c, 2H),
3,54 (dd, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25-2,00
(m, 4H), 1,20 (t, 3H), 0,87 (t, 3H).
Se añadió a una solución del éster etílico 17
(74 mg) en MeOH (3 ml) y agua (1 ml) LiOH monohidratado (11 mg) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche y se
acidificó con HCl 1 N hasta pH 1. Se concentró la mezcla hasta
sequedad y el sólido blanco así obtenido se usó directamente para la
siguiente transformación.
Etapa
3
Se añadió a una suspensión de resina D (100 mg,
0,6 mmol/g) en DMF en un recipiente de cristal vitrificado, el ácido
anterior (35 mg). Se añadió HATU (38 mg) y DIEA (17 \mul) y se
rotó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró.
Se lavó la resina secuencialmente con DMF (3 veces), MeOH (3 veces),
THF (3 veces), MeOH, acetato de etilo (3 veces) y éter (3 veces) y
se trató luego con un cóctel de TFA/H2O (9/1, en relación v/v)
durante 1,5 horas y se filtró. Se recogió el filtrado y se lavó la
resina con diclorometano y acetonitrilo. Se combinaron el filtrado y
las soluciones de lavado y se concentraron. Se trituró el residuo
con éter dando el compuesto del título como un sólido amarillo claro
(19 mg). m/z (+APCI). 555,4 (M+1)^{+}.
Etapa
1
Se calentó una solución de bromuro 13 (100 mg) y
1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona
(113 mg) en etanol a reflujo durante toda la noche y se concentró.
Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida. Eluyendo
con metanol al 20% (v) en diclorometano se obtuvo el producto
deseado 18 (113 mg). RMN ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 6,90 (sa, 1H), 6,78 (d,
1H), 6,67 (d, 1H), 5,13 (dd, 1H), 4,13 (c, 2H),
3,543,45-3,25 (m, 7H), 2,27-1,95 (m,
6H), 1,80 (m, 2H), 1,20 (t, 3H), 0,87 (t, 3H).
Se añadió a una solución del compuesto 18 (113
mg) en MeOH (3 ml) y agua (1 ml) LiOH monohidratado (16 mg) y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se
acidificó con HCl 1 N. Se concentró luego la mezcla hasta sequedad
proporcionando el ácido 19 que se usó directamente sin más
purificación.
Etapa
2
Se añadió a una suspensión de la resina D (114
mg, 0,7 mmol/g) en DMF en un recipiente de cristal vitrificado, el
ácido 19 (60 mg) anterior, se rotó HATU (61 mg) y DIEA (28 \mul) y
la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró. Se
lavó secuencialmente la resina con DMF (3 veces), MeOH (3 veces),
THF (3 veces), MeOH, acetato de etilo (3 veces) y éter (3 veces) y
luego se trató con un cóctel de TFA/H2O (9/1, en relación v/v)
durante 1 hora y se filtró. Se recogió el filtrado y se lavó la
resina con diclorometano y acetonitrilo. Se combinaron el filtrado y
las soluciones de lavado y se concentraron. Se trituró el residuo
con éter dando el compuesto del título como un sólido amarillo claro
(35 mg). m/z (-APCI): 556,4 (M-1)^{-}.
Se sintetizaron el compuesto 2, 5 a 10, y 18 a
28 de la tabla 1 de forma similar. Se hicieron reaccionar las aminas
correspondientes con bromuro 13 y se procesaron los productos de
reacción individuales de acuerdo con lo anterior para proporcionar
los compuestos de la tabla 1.
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo
con el siguiente esquema.
\newpage
Esquema
4
Etapa
1
Se añadió a una solución de ácido de pirazinona
8 (1,07 g) en DMF secuencialmente clorhidrato de éster metílico del
ácido \beta-t-butilaspártico (24)
(0,96 g), HATU (1,53 g) y DIEA (1,6 ml) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó luego la mezcla con
agua y éter dietílico y se separó la fase orgánica. Se extrajo la
fase acuosa con éter (3 veces) y se combinaron la fase orgánica y
los extractos orgánicos, se lavaron con agua (2 veces) y salmuera,
se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. Se concentró el filtrado
a vacío dando el éster deseado 25 (1,6 g). RMN ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 7,83 (sa, 1H), 7,29 (sa,
1H), 6,88 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,39 (dd, 1H),
4,81-4,70 (m, 3H), 3,67 (s, 3H),
2,72-2,68 (m, 2H), 2,40 (s, 3H),
2,20-2,10 (m, 1H), 1,89-1,78 (m,
1H), 1,32 (s, 9H), 0,88 (s, 3H). El éster metílico 25 se hidrolizó
como sigue: a una solución de éster 25 (1,6 g) en THF (35 ml) se
añadió LiOH acuoso 1N (3,4 ml) a temperatura ambiente y se agitó la
mezcla durante cuatro horas y se diluyó con HCl 1N y acetato de
etilo. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. Se concentró el
filtrado a vacío dando el ácido 26 como un sólido blanco (1,4 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta
7,91 (sa, 1H), 7,62 (sa, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,55 (dd,
1H), 4,85 (d, 2H), 4,83-4,77 (m, 1H),
2,76-2,73 (m, 2H), 2,40 (s, 3H),
2,20-2,10 (m, 1H), 1,92-1,83 (m,
1H), 1,32 (s, 9H), 0,88 (s, 3H).
Etapa
2
Se añadió a una solución de ácido 25 (614 mg,
1,32 mmol) en THF a -78ºC, NMM (160 \mul) seguido de IBCF (180
\mul). Después de agitar durante 30 minutos a -78ºC, se calentó
esta mezcla hasta -15ºC durante 15 minutos. Se añadió luego a la
mezcla dos veces, en un intervalo de 10 minutos, una solución de
diazometano en éter (1 M) con agitación hasta que persistía un color
amarillo. Se dejó calentar la mezcla hasta 0ºC y se añadió a esta
otra porción de la solución de diazometano. Se calentó luego la
solución hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos,
se re-enfrió de nuevo hasta 0ºC y se trató con una
solución de HBr (45% acuosa)/AcOH (1/1, en relación v/v, 10 ml)
durante 5 minutos, se diluyó con acetato de etilo y agua. Se separó
la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el producto en
bruto mediante cromatografía ultrarrápida. Eluyendo con
hexanos/acetato de etilo (2:1) se obtuvo el producto deseado 27 (520
mg). RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}):
\delta 9,08 (sa, 1H), 7,29 (sa, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,81 (d, 1H),
5,29 (dd, 1H), 4,91-4,86 (m, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,38
(dd, 2H), 4,05 (dd, 2H), 2,85 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,41 (s, 3H),
2,22-2,15 (m, 1H), 1,99-1,90 (m,
1H), 1,35 (s, 9H), 0,89 (t, 3H).
\newpage
Etapa
3
Se añadió a una solución de compuesto 27 (175
mg) en THF (5 ml) pirrolidina (30 \mul) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la
concentración se purificó el residuo mediante cromatografía
ultrarrápida. Eluyendo con MeOH al 5% en diclorometano se obtuvo el
producto deseado (144 mg). RMN ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 7,90 (sa, 1H), 7,30 (sa,
1H), 6,88 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,33 (dd, 1H),
4,83-4,75 (m, 3H), 3,50 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 2,80
(dd, 1H), 2,69 (d, 1H), 2,59-2,40 (m, 4H), 2,30 (s,
3H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,94-1,85
(m, 1H), 1,35 (s, 9H), 0,88 (t, 3H). Se escindió el éster
t-butílico con TFA en diclorometano (1:1, en relación v/v)
durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentró la mezcla. Se
trituró el residuo con éter dietílico dando el compuesto del título
como un sólido blanco (140 g) en la forma de una sal de TFA. RMN
^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 8,32
(sa, 1H), 7,71 (sa, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,12 (dd, 1H),
4,83 (d, 2H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,59
(dd, 1H), 3,95-3,83 (m, 2H),
3,83-3,19 (m, 2H), 2,94 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H),
2,42 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 5H), 0,90 (t, 3H). m/z
(-ESI): 527,1 (M-1)^{-}.
Se prepararon de forma similar los compuestos 12
a 16 y 32 a 42 de la tabla 1.
Etapa
1
- a)
- Se añadió a una solución de éster \beta-t-butílico de ácido N-Fmoc-L-aspártico (19,0 g, 46,2 mmol) en 300 ml de tetrahidrofurano (THF) a -78º C, N-metilmorfolina (NMM, 5,9 ml, 53,3 mmol) seguido de IBCF (6,9 ml, 53,3 mmol). Después de 10 minutos se calentó esta mezcla hasta 0ºC durante 40 minutos y luego se re-enfrió hasta -78ºC. Se añadió una suspensión de borohidruro de sodio (3,85 g, 102 mmol) en 25 ml de metanol y se agitó la mezcla a -78ºC durante 2 horas. Se interrumpió la reacción en 400 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (4 veces, 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexano) dando el producto deseado 28: RMN ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 7,85 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,30 (t, 2H), 6,32 (da, 1H), 4,40-4,15 (m, 3H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,92 (t, 1H), 3,65-3,48 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,41 (dd, 1H), 1,40 (s, 9H).
- b)
- Se añadió cloruro de oxalilo (960 \mul, 11 mmol) a una solución de DMSO (852 \mul, 12 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC. Se agitó la mezcla resultante a -78ºC durante 30 minutos y se añadió gota a gota el alcohol N-Fmoc-\beta-t-butilaspártico (28) (3,98 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 1 hora, luego se añadió gota a gota i-Pr_{2}NEt (5,20 ml, 30 mmol). Se agitó la mezcla resultante a -78ºC durante 50 minutos y a 0ºC durante 25 minutos. Se concentró la mezcla y se repartió luego entre éter y H_{2}O. Se lavó la fase de éter con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. Se concentró el filtrado dando aldehído bruto 29 que se hizo reaccionar directamente con resina A dando resina E como se describió para la resina D sin purificación.
Etapa
2
Se trató en primer lugar resina E (900 mg, 0,45
mmol/g) con 10 ml de piperidina al 20% (v) en DMF durante 10 minutos
y se lavó luego completamente con DME, MeOH, THF y acetato de etilo
y se secó a vacío. Se suspendió esta resina en DMF y se añadió a la
suspensión ácido 8 (237 mg), HATU (308 mg) y DIEA (141 \mul) y se
agitó la mezcla durante 2 horas y se filtró. Se lavó la resina
secuencialmente con DMF, MeOH, THF, MeOH, acetato de etilo y éter y
se secó a alto vacío. Se trató luego la resina seca con un cóctel
constituido por TFA/H_{2}O (9/1, en relación v/v) durante 2 horas
y se filtró. Se lavó la resina con acetonitrilo y se combinaron las
soluciones de lavado con el filtrado, se concentraron a vacío y se
purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida. Eluyendo
con metanol al 10% (v) en diclorometano se obtuvo el compuesto del
título que existía como una mezcla de hemiacetales en
acetona-d_{6}. RMN ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,10 (sa, 1H), 7,69 (sa,
1H), 6,99 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,35 (dd, 1H), 4,88 (d, 2H),
4,33-4,22 (m, 1H), 3,01-2,91 (m,
1H), 2,71 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 2,41 (s, 3H),
2,21-2,12 (m, 1H), 1,97-1,86 (m,
1H), 0,88 (t, 3H). m/z (-ESI): 391,5 (M-1).
Se preparó un derivado fluorogénico del
tetrapéptido reconocido por la caspasa-3 y
correspondientes a los aminoácidos P_{1} a P_{4} del sitio de
escisión de PARP, Ac-DEVD-AMC (AMC,
amino-4-metilcoumarina) como sigue:
i) síntesis de
N-As-Asp(OBn)-Glu(OBn)-Val-CO_{2}H,
ii) acoplamiento con
Asp(OBn)-7-amino-4-metilcoumarina,
iii) eliminación de grupos bencilo.
Las mezclas de reacción convencionales (volumen
final de 300 \mul), contenían
Ac-DEVD-AMC y enzima
caspasa-3 purificada o bruta en Hepes/KOH (pH 7,0)
50 mM, glicerol al 10% (en relación v/v), CHAPS al 0,1% (en relación
p/v), EDTA 2 mM, ditiotreitol 5 mM y se incubaron a 25ºC. Se
controlaron de forma continua las reacciones en un
espectrofluorómetro a una longitud de onda de excitación de 380 nm y
una longitud de onda de emisión de 460 nm.
Inmunoensayo fotométrico para la determinación
cualitativa y cuantitativa in vitro de fragmentos de ADN
asociados con histona citoplásmicos (mono- y oligonucleosomas) tras
muerte celular inducida. Este ensayo se desarrolló usando el kit
disponible comercialmente de Boehringer Mannheim, número de catálogo
1 920 685.
Se mantuvieron en ayunas durante toda la noche
ratas Sprague-Dawley macho (300 a 400 g), y luego se
anestesiaron con administración por vía intraperitoneal de
pentobarbital sódico (65 mg/kg). Para controlar el ritmo cardiaco y
la presión aórtica se aisló la arteria carótida izquierda y se
dispuso una cánula en el vaso. Se dispuso en la cánula aórtica un
interfaz un transductor de presión que se conectó con un registrador
fisiológico. Se aisló la vena yugular izquierda y se dispuso una
cánula para administración de un compuesto inhibidor de caspasa o
vehículo (dimetilsulfóxido al 2% en NaCl al 0,9%). Se llevó a cabo
una toracotomía izquierda en la región subyacente al corazón y se
abrió el pericardio, dejando expuesto el corazón. Se visualizó el
origen de la arteria coronaria izquierda y se pasó una sutura de 4,0
por debajo de la arteria a aproximadamente 2 a 3 mm desde su origen.
Se pasaron los extremos de la sutura a través de una corta longitud
de tubo de 2 mm de diámetro interno y se efectuó la oclusión de la
arteria coronaria disponiendo tensión en la sutura tal que el tubo
presionó la arteria. Después de la colocación inicial de la
sutura/oclusor, se finalizó la toracotomía con una pequeña grapa y
se abrió sólo para efectuar la oclusión y reperfusión de la arteria.
Se obtuvo una señal de electrocardiograma por cables II (ECG)
mediante colocación de cables de platino subdérmico y se continuó
controlando. Después de una periodo basal de 20 a 30 minutos se
ocluyó la arteria coronaria izquierda durante 45 minutos. El periodo
de reperfusión fue de 3 horas. Se administró el inhibidor caspasa o
vehículo como un primer bolo 5 minutos antes del comienzo de la
isquemia y se administró de nuevo un segundo bolo al comienzo de la
reperfusión. De forma adicional se inició una infusión
inmediatamente tras la dosis del primer bolo. Los animales de
control recibieron sólo el vehículo en volúmenes iguales a los
animales tratados con inhibidor de caspasa. Al final de la
reperfusión se sacrificaron los animales y se determinó el tamaño
del infarto usando una técnica de tinción doble (cloruro de
trifeniltetrazolio al 1,5% en relación p/v para demarcar el tejido
del infarto y 0,25% en relación p/v de azul de Evan para demarcar la
zona en riesgo de infarto. Se cortó el corazón a continuación
transversalmente en 4 secciones de igual grosor, y se cuantificó el
tamaño del infarto y la zona en riesgo mediante planimetría.
Se demuestra usando el anterior procedimiento
que la administración de un inhibidor de caspasa reduce el tamaño
del infarto en la rata sometida a 45 minutos de isquemia regional y
3 horas de reperfusión.
Se anestesiaron ratas Wistar macho con
isoflurano (1,5% a 3%) usando una máscara facial para aislamiento
quirúrgico de la arteria cerebral media derecha (MCA) y la arteria
carótida derecha e izquierda común. Se colocaron luego los animales
anestesiados sobre un lecho de calentamiento con encamisado de agua
para mantener la temperatura corporal normal. Para asegurar la
adecuada hidratación durante todo el experimento, se administró a
las ratas de 10 a 15 ml/kg de NaCl al 0,9% estéril por vía
subcutánea tras la anestesia. Se colocaron luego las ratas sobre su
lado derecho y se inmovilizaron las cabezas. Se hizo directamente
una incisión enfrente de la oreja, extendiéndola hacia la base de la
oreja aproximadamente 1,5 cm. Se retrae la piel y se separa la
glándula salival de los tejidos del entorno. Se tira de la glándula
hacia delante y se retira del campo quirúrgico. Se disecciona y
aparta el músculo temporal. Se retira la fascia que recubre el
cráneo, dejando una sección limpia del mismo. Se "adelagaza" el
hueso del cráneo con taladro quirúrgico (broca de 2 mm) y se aparta
el cráneo restante de la duramadre con pinzas. Se retira la
duramadre, dejando expuesta la MCA. Se ocluye la MCA derecha usando
un microchip de 1 mm. La arteria carótida común derecha se ocluye de
forma permanente mediante una sutura. La arteria carótida común
izquierda se ocluye durante un periodo de tiempo igual al de la MCA.
Las ratas despiertan a los 10 minutos tras el final de la anestesia.
Se proporciona analgesia a las ratas con oximorfona (0,01 ml/100 g
de peso corporal), una o dos veces según consejo veterinario.
Después del aislamiento quirúrgico de la MCA se
ocluye esta durante un periodo de 30 a 120 minutos. Se ocluyó la
arteria carótida común izquierda durante el mismo periodo de tiempo
que la MCA. En estos experimentos se administraron compuestos por
diferente ruta (icv, iv o ip), como un bolo y/o infusión
continua, antes o después de la oclusión. Tanto la MCA como la
arteria carótida común izquierda, se reperfunden luego. Se
administró luego a los animales analgesia profiláctica, y se
devolvieron a las jaulas individuales. Al final de la reperfusión se
sacrificaron los animales y se cortaron los cerebros en secciones de
2 mm y se tiñeron con cloruro de trifeniltetrazolio al 1,5% en
relación p/v. Se determina el tamaño de infarto en el cerebro usando
un sistema de emisión de imagen disponible comercialmente.
Usando el procedimiento anterior se demuestra
que la administración de un inhibidor de caspasa-3
reduce el tamaño del infarto en las regiones del córtex de los
cerebros de rata cuando los animales se someten a una isquemia de 30
a 90 minutos y 24 horas de reperfusión.
Claims (20)
-
\global\parskip0.850000\baselineskip
1. Un compuesto representado por la fórmula I:41 o una sal, éster, N-óxido o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:- R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
- OH, alquilo C_{1-6}, HET, arilo, alcoxi C_{1-6}, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})_{2}, alquil C_{1-6}-C(O), alquil C_{1-6}S(O)_{y}, aril-S(O)_{y}, HET-S(O)_{y} en las que y es 0, 1 ó 2, aril-C(O) y HET-C(O),
- estando el alquilo y las porciones de alquilo de estos opcionalmente sustituidos con 1 a 2 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- arilo representa un sistema de 1 a 3 anillos aromático C_{6-14} opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados de OH, alquilo C_{1-6}, Oalquilo C_{1-6}, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, CO_{2}H y acilo C_{1-4};
- arilo representa un sistema anular aromático de C_{6-14} miembros que tiene de 1 a 3 anillos y está opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H y acilo C_{1-4};
- HET representa un sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático, de 5 a 15 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- R^{a} y R^{b} representan independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 3 de halo, OR^{4}, SR^{4} y cicloalquilo C_{5-7} que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5},
- o de forma alternativa, R^{a} y R^{b} se toman conjuntamente y representan un anillo de 4 a 7 miembros carbocíclico no aromático que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5};
- R^{4} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-5}, arilo y aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de halo y alquilo C_{1-4};
- R^{5} es H, alquilo C_{1-4} o acilo C_{1-4};
- R^{c} y R^{d} representan cada uno independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6} y arilo, o de forma alternativa, R^{c} y R^{d} se toman conjuntamente y representan un anillo carbocíclico no aromático de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5};
- n es un número entero de 0 a 6 inclusive;
- R^{2} representa H, halo o alquilo C_{1-6};
- R^{3} representa H, alquilo C_{1-6}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-SR^{6}, alquil C_{1-6}-OR^{6}, alquil C_{1-6}-OC(O)R^{7} o alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- R^{6} representa alquilo C_{1-6}, arilo, HET o aril-alquilo C_{1-6}, estando dicho alquilo y las porciones alquilo opcionalmente sustituidas con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- R^{7} representa alquilo C_{1-8}, arilo o HET;
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-N(alquil C_{1-6})_{0-2}, aril-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-OH, o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o R^{8} y R^{9} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y representan un sistema anular de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo, y con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, HET, CO_{2}R^{c} y C(O)N(R^{c})_{2},
- estando dicho alquilo y porciones de alquilo opcionalmente sustituidas con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} y arilo^{1}, y
- R^{10} representa H, alquilo C_{1-20}, arilo o HET, con arilo y HET como se describieron previamente.
- 2. Un compuesto representado por la fórmula I':
42 o a una sal, éster, N-óxido o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:- R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
- OH, alquilo C_{1-6}, HET, arilo, alcoxi C_{1-6}, NH_{2}, NH-alquilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})_{2}, alquil C_{1-6}-C(O), alquil C_{1-6}S(O)_{y}, aril-S(O)_{y}, HET-S(O)_{y} en las que y es 0, 1 ó 2, aril-C(O) y HET-C(O),
- estando el alquilo y porciones de alquilo de estos opcionalmente sustituidos con 1 a 2 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- arilo representa un sistema de 1 a 3 anillos aromático C_{6-14} opcionalmente sustituidos con 1 a 3 miembros seleccionados de OH, alquilo C_{1-6}, O-alquilo C_{1-6}, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, CO_{2}H y acilo C_{1-4};
- arilo^{1} representa un sistema anular aromático de C_{6-14} miembros que tiene de 1 a 3 anillos y está sustituido opcionalmente con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H y acilo C_{1-4};
- HET representa un sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático, de 5 a 15 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- R^{a} y R^{b} representan independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, arilo, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 3 de halo, OR^{4}, SR^{4} y cicloalquilo C_{5-7} que contienen opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5},
- o de forma alternativa, R^{a} y R^{b} se toman conjuntamente y representan un anillo de 4 a 7 miembros carbocíclico no aromático, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5};
- R^{4} se selecciona del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-5}, arilo y aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de halo y alquilo C_{1-4};
- R^{5} es H o alquilo C_{1-4};
- R^{c} y R^{d} representan cada uno independientemente un miembro seleccionado del grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6} y arilo, o de forma alternativa, R^{c} y R^{d} se toman conjuntamente y representan un anillo carbocíclico no aromático de 3 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5};
- n es un número entero de 0 a 6 inclusive;
- R^{2} representa H, halo o alquilo C_{1-6};
- R^{3} representa H, alquilo C_{1-6}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-SR^{6}, alquil C_{1-6}-OR^{6}, alquil C_{1-6}-OC(O)R^{7} o alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9}; R^{6} representa alquilo C_{1-6}, arilo, HET o aril-alquilo C_{1-6}, estando dicho alquilo y las porciones alquilo opcionalmente sustituidas con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4};
- R^{7} representa alquilo C_{1-8}, arilo o HET;
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-N(alquil C_{1-6})_{0-2}, aril-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-OH, o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o R^{8} y R^{9} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y representan un sistema anular de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo, y con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, HET, CO_{2}R^{c} y C(O)N(R^{c})_{2},
- estando dicho alquilo y porciones de alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} y arilo 1.
- 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa HET o arilo, representando dicho HET un anillo o sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático de 5 a 15 miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de oxo, halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y acilo C_{1-4}, yseleccionándose dicho arilo de fenilo y naftilo, y estando opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, arilo', HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H y acilo C_{1-4}.
- 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{1} representa HET opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de oxo, halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y acilo C_{1-4}.
- 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en la que R^{1} representa HET sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de oxo, halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y acilo C_{1-4}.
- 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R^{1} representa HET seleccionado del grupo constituido por: piridinilo, pirazinilo, pirrolilo, furanilo, pirazonilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxatiazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, oxazolilo, pirrazolilo, 1,2-diazolilo, 1,2,3- y 1,2,4-triazolilo, 1,2,4- y 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4- y 1,2,5-tiadiazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, tienilo, azepinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, sustituidos opcionalmente con 1 a 2 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}.
- 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{1} representa arilo, estando dicho arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H y acilo C_{1-4}.
- 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{c} y R^{d} representan H, y n es un número entero de 0 a 3 inclusive.
- 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con halo, OR^{4}, SR^{4} o cicloalquilo C_{5-7} que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5}.
- 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que uno de R^{a} y R^{b} representa H y el otro representa alquilo C_{1-6}.
- 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que uno de R^{a} y R^{b} representa H y el otro representa etilo.
- 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} representa H o halo.
- 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-SR^{6}, y alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- R^{6}
representa alquilo C_{1-6}, arilo, HET o
aril-alquilo C_{1-6}, estando
dicho alquilo, arilo y el grupo alquilo y las porciones alquilo
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo
constituido por: OH, halo, NH_{2}, NHCH_{3},
N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo
C_{1-4}, y estando dicho HET opcionalmente
sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos seleccionados de
halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, CF_{3} y
\hbox{acilo C _{1-4} ; y}
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-N(alquil C_{1-6})_{0-2}, aril-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-OH, o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o R^{8} y R^{9} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y representan un sistema anular de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo, y con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, HET, CO_{2}R^{c} y C(O)N(R^{c})_{2},
- estando dicho alquilo y porciones de alquilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} y arilo^{1}.
- 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que:
- R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-SR^{6}, y alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- R^{6} representa arilo, HET o aril-alquilo C_{1-6}, estando dicho alquilo, arilo y el grupo alquilo y las porciones alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo C_{1-4}, y estando dicho HET opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos seleccionados de halo y alquilo C_{1-4}; y
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-N(alquil C_{1-6})_{0-2}, aril-alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o R^{8} y R^{9} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y representan un sistema anular de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo, y con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, HET, CO_{2}R^{c} y C(O)N(R^{c})_{2},
- estando dicho alquilo y porciones de alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} y arilo^{1}.
- 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- R^{1} representa HET o arilo, representando dicho HET un anillo o sistema anular aromático, parcialmente aromático o no aromático de 5 a 15 miembros, que contiene de 1 a 4 heterátomos seleccionados de O, S y N, y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de oxo, halo, alquil C_{1-4}-alcoxi C_{1-4} y acilo C_{1-4}, y seleccionándose dicho arilo de fenilo y naftilo, y estando opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo constituido por: OH, arilo^{1}, HET, halo, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H y acilo C_{1-4};
- R^{c} y R^{d} representan H, y n es un número entero de 0 a 3 inclusive;
- R^{a} y R^{b} representan independientemente H o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halo, OR^{4}, SR^{4} o cicloalquilo C_{5-7} que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, S y NR^{5};
- R^{3} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-SR^{6}, y alquil C_{1-6}-NR^{8}R^{9};
- R^{6}
representa alquilo C_{1-6}, arilo, HET o
aril-alquilo C_{1-6}, estando
dicho alquilo, arilo y el grupo alquilo y porciones alquilo
opcionalmente sustituidos con 1 a 3 miembros seleccionados del grupo
constituido por: OH, halo, NH_{2}, NHCH_{3},
N(CH_{3})_{2}, CO_{2}H, CF_{3} y acilo
C_{1-4}, y estando dicho HET opcionalmente
sustituido con 1 a 2 grupos oxo y con 1 a 3 grupos seleccionados de
halo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, CF_{3} y
\hbox{acilo C _{1-4} ; y}
- R^{8} y R^{9} representan independientemente H, alquilo C_{1-10}, arilo, HET, alquil C_{1-6}-N(alquil C_{1-6})_{0-2}, aril-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-OH o alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, o R^{8} y R^{9} se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos y representan un sistema anular de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S, N y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos oxo, y con 1 a 3 grupos seleccionados de alquilo C_{1-6}, HET, CO_{2}R^{c} y C(O)N(R^{c})_{2},
- estando dicho alquilo y porciones de alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, alquilo C_{1-3}, hidroxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-3}-alquilo C_{1-3} y arilo^{1}. Dentro de este subconjunto, todas las demás variables son como se definieron originalmente.
- 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n representa 1 a 6.
- 17. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la tabla 1:TABLA 1
43 TABLA 1 (continuación)44 TABLA 1 (continuación)45 TABLA 1 (continuación)46 TABLA 1 (continuación)47 TABLA 1 (continuación)48 TABLA 1 (continuación)49 TABLA 1 (continuación)50 TABLA 1 (continuación)51 TABLA 1 (continuación)52 TABLA 1 (continuación)53 TABLA 1 (continuación)54 TABLA 1 (continuación)55 TABLA 1 (continuación)56 TABLA 1 (continuación)57 o una sal, hidrato, N-óxido o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. - 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal, hidrato, N-óxido o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 19. Un compuesto de fórmula I, como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal, éster, N-óxido o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por caspasa-3 en un paciente mamífero.
- 20. Uso de un compuesto de fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal, éster, N-óxido o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por caspasa-3 en un paciente mamífero.
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