JP2003503477A5 - - Google Patents

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】 式：
【化１】

で示されるアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法であって、一般式：
【化２】

（式中、Ｘは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）
で示される新規なフタルアミド酸誘導体とベンゼンスルホン酸を反応させることを特徴とする、該方法。
【請求項２】 一般式II（式中、Ｘは、請求項１の定義と同じ）で示されるフタルアミド酸誘導体を少なくとも化学量論的な量またはわずかに過剰量のベンゼンスルホン酸と反応させる、請求項１記載の方法。
【請求項３】 反応は、不活性溶媒中、高温にて行なわれる、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】 一般式：
【化３】

（式中、Ｘは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）
で示される、フタルアミド酸誘導体。
【請求項５】 ２−[/２−Ｎ−(２−カルボキシ−ベンゾイル)−アミノエトキシ/メチル]−４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１,４−ジヒドロピリジン。
【請求項６】 一般式II（式中、Ｘは、水素、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）で示される新規フタルアミド酸誘導体の製造方法であって、４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−(２−フタルイミドエトキシ)メチル−１,４−ジヒドロピリジンを強塩基と反応させ、所望により、得られた一般式II（式中、Ｘは、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または第４級アンモニウムを表す）を単離するか、または単離することなく、酸と反応させることを特徴とする、該製造方法。
【請求項７】 強塩基が、水酸化アルカリ金属、酸化−もしくは水酸化−アルカリ土類金属、または第４級アンモニウム塩基である、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】 強塩基が少なくとも化学量論的な量またはわずかに過剰量で用いられ、所望により化学量論的な量の酸で中和する、請求項６または７記載の製造方法。
【請求項９】 強塩基との反応は室温にて行なわれ、酸との反応は氷冷下で行なわれる、請求項６〜８のいずれか１つに記載の製造方法。
【請求項１０】 一般式IIで示される新規フタルアミド酸誘導体は請求項６〜９記載の製造方法によって製造される、請求項１〜３のいずれか１つに記載の製造方法。

保護基がフタロイルである場合、メチルアミンなどの第１級アミンとの反応によって除去することができる。フタロイル基はまた、エタノールなどの溶媒中で還流温度にてヒドラジン水和物を用いて除去することができる。フタロイル基はまた、室温にて２当量の水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属で除去後、テトラヒドロフランおよび水の溶液中、過剰量の塩酸または硫酸との混合物を還流させ、除去することができる。

最初の方法は、アムロジピン塩基をメタノール性懸濁液中、ほぼ化学量論的な量のベンゼンスルホン酸と反応させ、アムロジピンベシレートが収率８３.８％で得られた。第２の方法は、アムロジピン塩基をメタノール中、ベンゼンスルホン酸アンモニウムと反応させ、短時間加熱還流した後、アムロジピンベシレートを収率７０％で分離した。

ヨーロッパ特許明細書第５９９２２０号は、メタノール性または水性メタノール性の媒体中で新規トリチル−保護アムロジピン塩基とベンゼンスルホン酸を２０℃から還流温度の間で反応させ、ついでアムロジピンベンゼンスルホン酸を単離精製するアムロジピンベンゼンスルホン酸塩の製造方法を記載している。

上記発明の目的は、前記２つのヨーロッパ特許明細書に記載されているように塩基の形態のアムロジピンの追加的な製造および単離なしに、高収率および高純度で所望のアムロジピンベンゼンスルホン酸塩を生成する簡単かつ容易に実施し得る方法を見つけることであるが、特許明細書に開示されている方法はいくつかの欠点がある。すなわち、出発物質であるＮ−トリチル−エタノールアミンを、工業的規模で適用するのが非常に困難であるかなり複雑なやり方で製造している。その上、トリチル−アルキル化は、出発物質のエタノールアミンのアミノ基とヒドロキシ基の両方に起り得て、従って、Ｎ−トリチル、О−トリチルおよびＮ,О−ジトリチル−エタノールアミンが同時に生成し得る[J. G. Lammer, J. H. van Boom: Recueil Trav. Comm. Pays-Bas. 98(4), 243 (1979)を参照]。トリチル基の酸の不安定性のために、ハンチ反応は希望通りに進まない。トリチル−保護アムロジピン塩基とベンゼンスルホン酸の間の反応時間はかなり長く、すなわち、該反応混合物は１３時間撹拌しなければならない。生成物は樹脂状で得られ、従って、その処理は連続抽出を含み、非常に複雑である。

d.)酸化カルシウムによる製造法
４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−[(２−フタルイミドエトキシ)−メチル]−１,４−ジヒドロピリジン(３.０g)をテトロヒドロフラン(３０ml)および水(２０ml)の混合物中に溶解させ、酸化カルシウム(０.３１g)を攪拌しながら混合物に添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。ついで、氷中にて冷却し１Ｎ塩酸溶液を添加した。テトラヒドロフランの蒸発後、結晶生成物を濾過、水にて洗浄した。表題化合物を得た(３.０g,９７％)。融点：１６５.５−１６６℃。

e.)水酸化テトラメチルアンモニウムによる製造法
４−(２−クロロフェニル)−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−２−[(２−フタルイミドエトキシ)−メチル]−１,４−ジヒドロピリジン(３.０g)をテトラヒドロフラン(３０ml)中に溶解し、水中水酸化テトラメチルアンモニウム(４.０ml、２５％)を反応混合物に添加し、それを室温にて１時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸溶液(６ml)にて酸性にした。真空にてテトラヒドロフランの蒸発後、残渣をジエチルエーテルにて結晶化させ、表題化合物を得た(３.０g；９７％)。融点：１６５−１６６℃。