JP2003503380A - 無定形硝酸エステルおよびその製剤組成物 - Google Patents
無定形硝酸エステルおよびその製剤組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】
部分的もしくは完全に無定形形態の式Ａ−Ｘ1−ＯＮＯ2（Ｉ）の化合物、ならびにその薬剤組成物。
Description
【０００１】
本発明は、物理的形態のヒドロキシ安息香酸のニトロキシ誘導体、およびその
製剤組成物に関し、該誘導体は一般式 Ａ−Ｘ1−ＯＮＯ2（Ｉ） を有し、 ここでＡは、以下に定義されるようなヒドロキシ安息香酸誘導体であり、Ｘ1は
以下に定義されるような連結２価基であり、該組成物は２〜２．５時間のオーダ
ーの、非常に短時間でＡとして定義されるヒドロキシ安息香酸の血中濃度を誘起
しうる。
製剤組成物に関し、該誘導体は一般式 Ａ−Ｘ1−ＯＮＯ2（Ｉ） を有し、 ここでＡは、以下に定義されるようなヒドロキシ安息香酸誘導体であり、Ｘ1は
以下に定義されるような連結２価基であり、該組成物は２〜２．５時間のオーダ
ーの、非常に短時間でＡとして定義されるヒドロキシ安息香酸の血中濃度を誘起
しうる。
【０００２】
本発明の組成物は薬理学的効果の迅速な始まりを誘起するのに適切な経口投与
形態を調製するのに用いられうる。
形態を調製するのに用いられうる。
【０００３】
周知のように、口から投与されるとき、薬理学的に活性な物質は胃腸導管壁に
よる吸収過程を受けた後にのみ系統的な効果を生じる。薬剤吸収過程は、脂肪溶
解性および水溶解性を含む種々の要因に依存する複雑な現象である。高々、約２
〜２．５時間の短時間で活性素の最大吸収ピークを得るために何がこれらの要因
の最適の組合わせであるかを理論的に予測することは困難であり、実際に知るこ
とは不可能である。
よる吸収過程を受けた後にのみ系統的な効果を生じる。薬剤吸収過程は、脂肪溶
解性および水溶解性を含む種々の要因に依存する複雑な現象である。高々、約２
〜２．５時間の短時間で活性素の最大吸収ピークを得るために何がこれらの要因
の最適の組合わせであるかを理論的に予測することは困難であり、実際に知るこ
とは不可能である。
【０００４】
通常、口から投与される系統的な経路で活性を示す薬物の治療効果は、特に次
の要因に依存する： −胃腸壁による薬物吸収、 −血液流体における濃度、 −標的組織との相互作用、 特に、抗炎症および鎮痛作用を有する薬物について、本質的な特徴は作用の迅
速さであり、すなわち、効果の始まりが投与後に比較的短時間で示されなければ
ならない。
の要因に依存する： −胃腸壁による薬物吸収、 −血液流体における濃度、 −標的組織との相互作用、 特に、抗炎症および鎮痛作用を有する薬物について、本質的な特徴は作用の迅
速さであり、すなわち、効果の始まりが投与後に比較的短時間で示されなければ
ならない。
【０００５】
本発明による未修飾の物理的形態で、式（Ｉ）のニトロ誘導体化合物は、本出
願人の名義の特許出願ＷＯ９５／３０６４１およびＷＯ９７／１６４０５から知
られている。抗炎症前駆体薬物についてこれらの化合物は、全体的な同等もしく
はもっと高い効果を有するが、さらに低い副作用を示す利点を有する。これらの
製品の難点は、それらは高々２．５時間の時間に、最大吸収のピークを与えるよ
うな化学的物理的性質を示さないことである。本発明で示されるようには処理さ
れない化合物（Ｉ）のニトロ誘導体化合物の経口使用のために従来の薬剤処方を
用いて、出願人により実施された薬物動力学的研究は、上述の短時間で血中濃度
ピークがないことを示した。すなわち、その製品は治療特性をちょうどよい時に
は示さない。血液ピークが約６時間の、投与からあまりに長すぎる時間後に起こ
ることを示すその実施例を参照されたい。
願人の名義の特許出願ＷＯ９５／３０６４１およびＷＯ９７／１６４０５から知
られている。抗炎症前駆体薬物についてこれらの化合物は、全体的な同等もしく
はもっと高い効果を有するが、さらに低い副作用を示す利点を有する。これらの
製品の難点は、それらは高々２．５時間の時間に、最大吸収のピークを与えるよ
うな化学的物理的性質を示さないことである。本発明で示されるようには処理さ
れない化合物（Ｉ）のニトロ誘導体化合物の経口使用のために従来の薬剤処方を
用いて、出願人により実施された薬物動力学的研究は、上述の短時間で血中濃度
ピークがないことを示した。すなわち、その製品は治療特性をちょうどよい時に
は示さない。血液ピークが約６時間の、投与からあまりに長すぎる時間後に起こ
ることを示すその実施例を参照されたい。
【０００６】
最大血中濃度ピーク（ＣMAX）を、たとえばｔmax（ｔmaxはＣMAXが生じる時間
である）が高々約２．５時間、好ましくは２時間以下であるような、短時間で得
るように、式（Ｉ）のニトロ誘導体を含む、経口使用のために利用しうる薬剤組
成物を持つ必要が感じられてきた。
である）が高々約２．５時間、好ましくは２時間以下であるような、短時間で得
るように、式（Ｉ）のニトロ誘導体を含む、経口使用のために利用しうる薬剤組
成物を持つ必要が感じられてきた。
【０００７】
本出願人により、以下に示すように経口使用のための化合物およびその組成物
でこの技術的課題を解決することが可能であることが見出された。
でこの技術的課題を解決することが可能であることが見出された。
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、ならびに該化合物を活性素として含む、
薬物組成物であり、 Ａ−Ｘ1−ＯＮＯ2（Ｉ） ここで Ａ＝Ｒ（ＣＯＸu）t、ここでｔは１、ｕは１、Ｘ＝Ｏ，ＮＨ，ＮＲ1c，ここでＲ 1c は直線状もしくは分枝したＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｒは次の基：
薬物組成物であり、 Ａ−Ｘ1−ＯＮＯ2（Ｉ） ここで Ａ＝Ｒ（ＣＯＸu）t、ここでｔは１、ｕは１、Ｘ＝Ｏ，ＮＨ，ＮＲ1c，ここでＲ 1c は直線状もしくは分枝したＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｒは次の基：
【０００９】
【化７】
【００１０】
から選ばれ、
ここで：
Ｒ1はＯＣＯ3基；ここでＲ3はメチル、エチルまたは直線状もしくは分枝した
Ｃ3〜Ｃ5アルキル、または芳香族、もしくは完全に部分的に飽和していてもよい
、５もしくは６の原子を有する飽和複素環残基であり、核複素環は、Ｏ，Ｎおよ
びＳから独立して選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜
Ｃ4アルキル、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4アルコキシル；直線
状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキル、たとえばトリフ
ルオロメチル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ； Ｒ1およびＲ2はともに、下記に定義されるようにＸがＮＨのときに、Ｙはエチ
レン、そしてＲ2＝Ｈであるという条件で、ジオキメチレン基であり； Ｒ1はＲ3がメチルのとき２の位置でＯＣＯＲ3であり得ず； ｎＩは整数で０もしくは１； 好ましくは（Ｉ）においてＸ＝Ｏ，Ｒ1はアセトキシであり、それは−ＣＯ−
基に対してオルト位にあり、Ｒ2は水素であり；好ましくは（Ｉｂ）においてＲ3 ＝ＣＨ3，ｎＩ＝０；ＸはＯに等しく、ＣＯＸ基を有する芳香族環結合は１もし
くは２の位置にあり； Ｘ1は次から選ばれる２価の連結架橋： ＹＯ： 直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ2〜Ｃ5，のアル
キレン；またはＣ5〜Ｃ7の位置に置換されていてもよいシクロアルキレン； またはＸ1は次から選ばれ：
Ｃ3〜Ｃ5アルキル、または芳香族、もしくは完全に部分的に飽和していてもよい
、５もしくは６の原子を有する飽和複素環残基であり、核複素環は、Ｏ，Ｎおよ
びＳから独立して選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜
Ｃ4アルキル、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4アルコキシル；直線
状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキル、たとえばトリフ
ルオロメチル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ； Ｒ1およびＲ2はともに、下記に定義されるようにＸがＮＨのときに、Ｙはエチ
レン、そしてＲ2＝Ｈであるという条件で、ジオキメチレン基であり； Ｒ1はＲ3がメチルのとき２の位置でＯＣＯＲ3であり得ず； ｎＩは整数で０もしくは１； 好ましくは（Ｉ）においてＸ＝Ｏ，Ｒ1はアセトキシであり、それは−ＣＯ−
基に対してオルト位にあり、Ｒ2は水素であり；好ましくは（Ｉｂ）においてＲ3 ＝ＣＨ3，ｎＩ＝０；ＸはＯに等しく、ＣＯＸ基を有する芳香族環結合は１もし
くは２の位置にあり； Ｘ1は次から選ばれる２価の連結架橋： ＹＯ： 直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ2〜Ｃ5，のアル
キレン；またはＣ5〜Ｃ7の位置に置換されていてもよいシクロアルキレン； またはＸ1は次から選ばれ：
【００１１】
【化８】
【００１２】
ここでｎ３は０〜３の整数であり、ｎ３‘は１〜３の整数であり；
【００１３】
【化９】
【００１４】
ここでｎ３およびｎ３‘は上述の意味を有し；
【００１５】
【化１０】
【００１６】
ここでｎｆ‘は１〜６、好ましくは１〜４の整数であり；
【００１７】
【化１１】
【００１８】
ここでＲ1f＝Ｈ，ＣＨ3，およびｎｆ‘は上述の定義のとおりであり；
該式（Ｉ）の化合物は完全にもしくは部分的に無定形である。
【００１９】
無定形化の程度は、たとえばＤＳＣ，ＲＸ，ＩＲ等のような周知の方法により
測定されうる。部分的な無定形については、それは、本発明の薬剤組成物におい
て、式（Ｉ）の化合物は、ＤＳＣで測定して、一般的に少なくとも５％、好まし
くは１０％、もっと好ましくは少なくとも８０％が無定形であることを意味する
。
測定されうる。部分的な無定形については、それは、本発明の薬剤組成物におい
て、式（Ｉ）の化合物は、ＤＳＣで測定して、一般的に少なくとも５％、好まし
くは１０％、もっと好ましくは少なくとも８０％が無定形であることを意味する
。
【００２０】
無定形化の程度は活性素の吸熱溶融ピークに対応する（ｓｕｂｔｅｎｔｅｄ）
領域の変動（減少）としてＤＳＣにより測定される。無定形化が完全であるとき
式（Ｉ）の活性素の溶融ピークの特徴は実質的に消失する。これは、溶融ピーク
に関連するエンタルピーの変動があることを意味する。
領域の変動（減少）としてＤＳＣにより測定される。無定形化が完全であるとき
式（Ｉ）の活性素の溶融ピークの特徴は実質的に消失する。これは、溶融ピーク
に関連するエンタルピーの変動があることを意味する。
【００２１】
本発明により無定形化の程度を測定するための試験は次のようである：式（Ｉ
）のニトロ誘導体がモル比１：２でヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ンに添加される；４３ｇの式（Ｉ）の化合物がエチルアルコール５Ｌに溶解され
る；こうして得られた有機溶液が７％ｗ／ｖ（３５０ｇ）のヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリンを含む脱イオン水５Ｌと、室温で混合される。その水
性アルコール溶液は、スプレー乾燥ＬａｂＰｌａｎｔ ＳＤ−０５ Ｓｐｒａｙ
−Ｄｒｙｉｎｇ装置において、６０℃の温度の入口で熱い空気流により処理され
る；結晶性の喪失はＤＳＣ法により粉末（５〜１０ｍｇ）にもとづき評価され、
そしてピーク面積の変動はその面積を、シクロデキストリンの添加なしに同一条
件で処理された前駆体のそれと比較することにより測定される。
）のニトロ誘導体がモル比１：２でヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ンに添加される；４３ｇの式（Ｉ）の化合物がエチルアルコール５Ｌに溶解され
る；こうして得られた有機溶液が７％ｗ／ｖ（３５０ｇ）のヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリンを含む脱イオン水５Ｌと、室温で混合される。その水
性アルコール溶液は、スプレー乾燥ＬａｂＰｌａｎｔ ＳＤ−０５ Ｓｐｒａｙ
−Ｄｒｙｉｎｇ装置において、６０℃の温度の入口で熱い空気流により処理され
る；結晶性の喪失はＤＳＣ法により粉末（５〜１０ｍｇ）にもとづき評価され、
そしてピーク面積の変動はその面積を、シクロデキストリンの添加なしに同一条
件で処理された前駆体のそれと比較することにより測定される。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の結晶性減少の表示試験は、水中における溶解速度の測定に
もとづく。
もとづく。
【００２３】
溶解速度試験は１０００ｍＬ量の脱イオン水を用いて合衆国薬局方２３による
溶解装置中で実施される。翼スターラー速度は１００ｒｐｍであり、温度は３７
±０．５℃である。
溶解装置中で実施される。翼スターラー速度は１００ｒｐｍであり、温度は３７
±０．５℃である。
【００２４】
小さなガラス容器中で、各試料の正確な量が３０ｍｇに等しい活性素の量を含
むように秤量され、脱イオン水を含む容器に直接に導入される。試験の始まりか
ら、それぞれ５，１０，１５，３０，４５，５０，６０，９０および１２０分の
所定の時間で、溶液に移されたニトロ誘導体化合物の量が、検量線を用いて２３
５ｎｍの波長でＵＶ分光測光法によりその濃度ｗ／ｖ（質量／容積）を測定する
ことにより測定される。データは、時間に関して溶液に移されたニトロ誘導体の
％で表わされる。１０分間で溶液に移された式（Ｉ）の化合物の量は、無定形形
態にないニトロ誘導体のそれに対して少なくとも約１０倍大きい。
むように秤量され、脱イオン水を含む容器に直接に導入される。試験の始まりか
ら、それぞれ５，１０，１５，３０，４５，５０，６０，９０および１２０分の
所定の時間で、溶液に移されたニトロ誘導体化合物の量が、検量線を用いて２３
５ｎｍの波長でＵＶ分光測光法によりその濃度ｗ／ｖ（質量／容積）を測定する
ことにより測定される。データは、時間に関して溶液に移されたニトロ誘導体の
％で表わされる。１０分間で溶液に移された式（Ｉ）の化合物の量は、無定形形
態にないニトロ誘導体のそれに対して少なくとも約１０倍大きい。
【００２５】
上述のように、本発明の組成物は、２〜２．５時間オーダーの非常に短時間で
、ヒドロキシ安息香酸誘導体Ａの血中濃度ピークを驚くべきことに、そして予期
しないことに、誘起させることができる。
、ヒドロキシ安息香酸誘導体Ａの血中濃度ピークを驚くべきことに、そして予期
しないことに、誘起させることができる。
【００２６】
好適には式の化合物において、Ｒ＝（Ｉａ），Ｘ＝Ｏ、そしてＸ1は式（ＰＡ
Ｉ）の芳香族基であり、ここでｎ３‘＝１そしてｎ３＝０であり；該好適な化合
物は次の一般式（ＩＡ１）；
Ｉ）の芳香族基であり、ここでｎ３‘＝１そしてｎ３＝０であり；該好適な化合
物は次の一般式（ＩＡ１）；
【００２７】
【化１２】
【００２８】
ここでＲ1およびＲ2は上で定義されている。
【００２９】
ニトロキシメチル基が、エステル基の酸素に結合された炭素原子に関してメタ
位もしくは３の位置の芳香族環にある式（Ｉａ１）のエステルが好適である。
位もしくは３の位置の芳香族環にある式（Ｉａ１）のエステルが好適である。
【００３０】
式（Ｉ）のニトロ誘導体は胃腸吸収の結果として完全に、もしくは部分的に無
定形化された形態で本発明の製剤組成物中に存在し、高い血中濃度が非常に短時
間で得られ、最大血中濃度ピークが高々２．５時間の時間に得られることを驚く
べきことに、そして予期しないことに、本出願人は見出した。
定形化された形態で本発明の製剤組成物中に存在し、高い血中濃度が非常に短時
間で得られ、最大血中濃度ピークが高々２．５時間の時間に得られることを驚く
べきことに、そして予期しないことに、本出願人は見出した。
【００３１】
式（Ｉ）の部分的もしくは完全に無定形化されたニトロ誘導体化合物は、該ニ
トロ誘導体を無定形化しうる１つ以上の賦形剤でニトロ誘導体を処理することに
より得られる。
トロ誘導体を無定形化しうる１つ以上の賦形剤でニトロ誘導体を処理することに
より得られる。
【００３２】
無定形化のために用いられる方法は、たとえば共磨砕、混練、スプレー乾燥、
凍結乾燥、好ましくはスプレー乾燥および共磨砕である。
凍結乾燥、好ましくはスプレー乾燥および共磨砕である。
【００３３】
特に、スプレー乾燥において、活性素は溶媒、たとえばアルコールに、溶解さ
れ、そしてそのように得られた有機溶液は、式（Ｉ）の化合物の無定形化を与え
ることのできる賦形剤の溶液もしくは懸濁液と室温で混合される。混合後に得ら
れる溶液もしくは懸濁液はスプレー乾燥装置で処理される。この、そして他の方
法に関して具体的な実施例を参照されたい。
れ、そしてそのように得られた有機溶液は、式（Ｉ）の化合物の無定形化を与え
ることのできる賦形剤の溶液もしくは懸濁液と室温で混合される。混合後に得ら
れる溶液もしくは懸濁液はスプレー乾燥装置で処理される。この、そして他の方
法に関して具体的な実施例を参照されたい。
【００３４】
好ましくは賦形剤は以下に述べる１つ以上の種類に属する：Ｃ5〜Ｃ6ポリアル
コール、単および二糖ならびにそれらの誘導体、３〜１０の糖単位を含むオリゴ
糖およびそれらの誘導体、多糖、塩を含むそれらの誘導体、シクロデキストリン
およびそれらの誘導体、非環状シクロデキストリン類似体、たとえばβ−シクロ
デキストリンの非環状誘導体、ビニルにもとづくモノマー単位、および／または
カルボキシル基、もしくは（メタ）アクリルモノマーのポリマーおよびコポリマ
ー。
コール、単および二糖ならびにそれらの誘導体、３〜１０の糖単位を含むオリゴ
糖およびそれらの誘導体、多糖、塩を含むそれらの誘導体、シクロデキストリン
およびそれらの誘導体、非環状シクロデキストリン類似体、たとえばβ−シクロ
デキストリンの非環状誘導体、ビニルにもとづくモノマー単位、および／または
カルボキシル基、もしくは（メタ）アクリルモノマーのポリマーおよびコポリマ
ー。
【００３５】
Ｃ5〜Ｃ6ポリアルコールの例は、ソルビトール、マンニトール；単糖類および
それらの誘導体の例はグルコース、フラクト−ス、マンノース、グラクト−スグ
ルコサミン；二糖類の例はラクト−ス、サッカロース、マルト−ス等；多糖およ
びそれらの誘導体の例は微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース
、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの塩、好まし
くはＮａおよびＣａの塩、およびそれらの架橋形態、セルロースアセテート、セ
ルロースアセトフタレートおよびそれらのエーテル、たとえばセルロースフタレ
ートヒドロキシプロピルメチルエーテル、でんぷんおよび、たとえばＮａカルボ
キシメチルでんぷん、可溶性でんぷん、プレゲルでんぷんのような誘導体；シク
ロデキストリンおよびその誘導体の例はジメチル−β−シクロデキストリン、２
−ヒドロキシ−エチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ト
リメチル−β−シクロデキストリンである。
それらの誘導体の例はグルコース、フラクト−ス、マンノース、グラクト−スグ
ルコサミン；二糖類の例はラクト−ス、サッカロース、マルト−ス等；多糖およ
びそれらの誘導体の例は微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース
、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの塩、好まし
くはＮａおよびＣａの塩、およびそれらの架橋形態、セルロースアセテート、セ
ルロースアセトフタレートおよびそれらのエーテル、たとえばセルロースフタレ
ートヒドロキシプロピルメチルエーテル、でんぷんおよび、たとえばＮａカルボ
キシメチルでんぷん、可溶性でんぷん、プレゲルでんぷんのような誘導体；シク
ロデキストリンおよびその誘導体の例はジメチル−β−シクロデキストリン、２
−ヒドロキシ−エチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ト
リメチル−β−シクロデキストリンである。
【００３６】
本発明の目的は、活性素として部分的にもしくは完全に無定形化した式（Ｉ）
の化合物を含み、そして少なくとも１つの上述の賦形剤を含む、経口使用のため
の薬剤組成物である。
の化合物を含み、そして少なくとも１つの上述の賦形剤を含む、経口使用のため
の薬剤組成物である。
【００３７】
本発明の組成物は上述の溶解試験で測定された、水中での改良された溶解速度
を示すことが本出願人により見出された。
を示すことが本出願人により見出された。
【００３８】
本発明による組成物において、式（Ｉ）のニトロ誘導体の質量とそのニトロ導
体を無定形化することのできる賦形剤のそれとの間の比は一般的に１：２０〜１
：０．５、好ましくは１：０．７〜１：１０の範囲である。
体を無定形化することのできる賦形剤のそれとの間の比は一般的に１：２０〜１
：０．５、好ましくは１：０．７〜１：１０の範囲である。
【００３９】
上述のように、本発明の経口使用のための組成物は、Ａで定義されるようなヒ
ドロキシ安息香酸誘導体の血中濃度ピークを、２〜２．５時間オーダーの非常に
短い時間で誘起することができ、そしてさらにそれらは次のような薬剤動力学的
効果を生じうることが見出された： 本発明による未処理（無定形化されていない）生成物に関して、１回の投与後
に、Ａで定義されるヒドロキシ安息香酸の血液ＣMAX（最大濃度）を増加させる
こと； 投与から０〜３．５時間で血中濃度の曲線から対応する面積を少なくとも２０
％、好ましくは５０％増加させること。
ドロキシ安息香酸誘導体の血中濃度ピークを、２〜２．５時間オーダーの非常に
短い時間で誘起することができ、そしてさらにそれらは次のような薬剤動力学的
効果を生じうることが見出された： 本発明による未処理（無定形化されていない）生成物に関して、１回の投与後
に、Ａで定義されるヒドロキシ安息香酸の血液ＣMAX（最大濃度）を増加させる
こと； 投与から０〜３．５時間で血中濃度の曲線から対応する面積を少なくとも２０
％、好ましくは５０％増加させること。
【００４０】
式（Ｉ）の部分的にもしくは完全に無定形化された生成物において、Ｒ＝（Ｉ
ａ）であるとき、Ａで定義されるヒドロキシ安息香酸はサリチル酸である（実施
例参照）。
ａ）であるとき、Ａで定義されるヒドロキシ安息香酸はサリチル酸である（実施
例参照）。
【００４１】
Ｒが式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の基である式（Ｉ）のニトロ誘導体化合物は
、従来法で知られる方法により得られうる。たとえば、本出願人名義の特許出願
、ＷＯ９５／３０６４１，ＷＯ９７／１６４０５もしくは国際特許出願ＰＣＴ／
ＥＰＯＯ／００３５３に記載された方法を参照されたい。
、従来法で知られる方法により得られうる。たとえば、本出願人名義の特許出願
、ＷＯ９５／３０６４１，ＷＯ９７／１６４０５もしくは国際特許出願ＰＣＴ／
ＥＰＯＯ／００３５３に記載された方法を参照されたい。
【００４２】
次の実施例は、本発明を例示するが、その範囲を制限するものではない。
実施例
Ａ） ＤＳＣによる式（Ｉ）の化合物の特徴づけ
特徴づけは、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰＯＯ／００３５３の実施例１により得
られ、いかの実施例において用いられる物質である、アセチルサリチル酸の３−
（ニトロキシ−メチル）フェニルエステルについて例示される。
られ、いかの実施例において用いられる物質である、アセチルサリチル酸の３−
（ニトロキシ−メチル）フェニルエステルについて例示される。
【００４３】
その生成物自体および、その結晶性を減少させることのできる方法で処理され
た生成物（組成物）の具体的な溶融エンタルピーΔＨ（ジュール／ｇ）がＤＳＣ
分析により測定される。
た生成物（組成物）の具体的な溶融エンタルピーΔＨ（ジュール／ｇ）がＤＳＣ
分析により測定される。
【００４４】
結晶性喪失％は次の式により評価される：
結晶性喪失％＝［（ΔＨ薬物自体−ΔＨ処理薬物）／ΔＨ薬物自体］×１００
ＤＳＣ分析に採用される走査パラメータは次のとおりである：
走査範囲：最低３０℃から最高３３０℃
走査速度：１０ｋ／分
エステル自体のＤＳＣ記録はＴ＝６４．７℃で溶融吸熱ピークを示し、それぞ
れΔＨ＝９９および８１ジュール／ｇを有する。 Ｂ） 式（Ｉ）の化合物である、アセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル
）フェニルエステルの溶解速度試験 アセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエステル自体の、お
よび以下に述べる実施例によりそれを含む調製における、溶解速度がＵＳＰ（合
衆国薬局方）ＸＸＩＩＩにより溶解装置で実施された。
れΔＨ＝９９および８１ジュール／ｇを有する。 Ｂ） 式（Ｉ）の化合物である、アセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル
）フェニルエステルの溶解速度試験 アセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエステル自体の、お
よび以下に述べる実施例によりそれを含む調製における、溶解速度がＵＳＰ（合
衆国薬局方）ＸＸＩＩＩにより溶解装置で実施された。
【００４５】
試験は１０００ｍＬの脱イオン水を用いて実施される。翼スターラーの角速度
は１００ｒｐｍであり、温度は３７±０．５℃である。
は１００ｒｐｍであり、温度は３７±０．５℃である。
【００４６】
小さなガラス容器中で試験されるべき各試料の正確な量が、３０ｍｇに等しい
活性素の量を含むように秤量され、容器に導入される。試験の始まりからそれぞ
れ５，１０，１５，３０，４５，５０，６０，９０および１２０分の所定時間で
、溶液に移された化合物の量が、検量線を用いて２３５ｎｍの波長でＵＶ分光測
定法によりその濃度ｗ／ｖを測定することにより、測定される。データは時間に
関して、溶液に移された活性素の％で表わされる。 実施例１（比較） 完全に結晶性のアセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエス
テルの溶解速度 イソプロパノールからの再結晶生成物は完全に結晶性を生じ、そしてＤＳＣ分
析により、それはＴ＝６４．７℃で、ΔＨ９９．８１Ｊ／ｇを伴う吸熱ピークを
示し、Ｔ＝２２０℃で発熱分解を示し、ΔＨ８７９．４７Ｊ／ｇを伴う。
活性素の量を含むように秤量され、容器に導入される。試験の始まりからそれぞ
れ５，１０，１５，３０，４５，５０，６０，９０および１２０分の所定時間で
、溶液に移された化合物の量が、検量線を用いて２３５ｎｍの波長でＵＶ分光測
定法によりその濃度ｗ／ｖを測定することにより、測定される。データは時間に
関して、溶液に移された活性素の％で表わされる。 実施例１（比較） 完全に結晶性のアセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエス
テルの溶解速度 イソプロパノールからの再結晶生成物は完全に結晶性を生じ、そしてＤＳＣ分
析により、それはＴ＝６４．７℃で、ΔＨ９９．８１Ｊ／ｇを伴う吸熱ピークを
示し、Ｔ＝２２０℃で発熱分解を示し、ΔＨ８７９．４７Ｊ／ｇを伴う。
【００４７】
該化合物３０ｍｇが溶解速度を測定するために装置に移される。表１において
、上述の試験で示された時間で測定された、溶液に移された化合物の％が示され
る。１０分後に、溶液に移された活性素の量は０．３％である。 実施例２ 化合物：シクロデキストリンの質量比１：８.３３（モル比１：２に相当）で
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと混合した化合物のスプレー乾燥
により完全に無定形のアセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニル
エステルの獲得。
、上述の試験で示された時間で測定された、溶液に移された化合物の％が示され
る。１０分後に、溶液に移された活性素の量は０．３％である。 実施例２ 化合物：シクロデキストリンの質量比１：８.３３（モル比１：２に相当）で
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと混合した化合物のスプレー乾燥
により完全に無定形のアセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニル
エステルの獲得。
【００４８】
４３ｇの化合物がエチルアルコール５Ｌに溶解される。そのようにして得られ
た有機溶液が、７％ｗ／ｖ（３５０ｇ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンを含む脱イオン水５Ｌと室温で混合される。その水性アルコール溶液は
、温度６０℃の入口で、熱い空気流でスプレー乾燥ＬａｂＰｌａｎｔ ＳＤ−０
５ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ装置中で処理され、約４５℃の出口温度にするよ
うに空気流を維持する。
た有機溶液が、７％ｗ／ｖ（３５０ｇ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンを含む脱イオン水５Ｌと室温で混合される。その水性アルコール溶液は
、温度６０℃の入口で、熱い空気流でスプレー乾燥ＬａｂＰｌａｎｔ ＳＤ−０
５ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ装置中で処理され、約４５℃の出口温度にするよ
うに空気流を維持する。
【００４９】
ＤＳＣ法により、そのように得られた粉末について測定された化合物の結晶性
は１００％である。実際、ＤＳＣ記録において溶融吸熱ピークは存在しない。
は１００％である。実際、ＤＳＣ記録において溶融吸熱ピークは存在しない。
【００５０】
３０ｍｇの活性素に相当する量の粉末は、秤量され、溶解速度を測定するため
の装置に移される。表１において、秤量された量に関して上述の溶解試験で示さ
れた時間で測定された、溶液に移れた化合物の％が示される。１０分後に、溶液
に移れた活性素％は３２％である。 実施例３ 1（化合物）：９（ラクト−ス）の質量比で、ラクト−スと混合した化合物の
スプレー乾燥処理による部分的に無定形のアセチルサリチル酸の３−（ニトロキ
シメチル）フェニルエステルの獲得 １０ｇの化合物がエチルアルコール１．５Ｌに溶解される。得られた有機溶液
は６％ｗ／ｖ（９０ｇ）のラクト−スを含む脱イオン水１．５Ｌと混合される。
その水性アルコール溶液は、７０℃の入口で熱い空気流で処理され、約５０℃の
出口温度にするように空気流を維持されて、スプレー乾燥装置で処理される。
の装置に移される。表１において、秤量された量に関して上述の溶解試験で示さ
れた時間で測定された、溶液に移れた化合物の％が示される。１０分後に、溶液
に移れた活性素％は３２％である。 実施例３ 1（化合物）：９（ラクト−ス）の質量比で、ラクト−スと混合した化合物の
スプレー乾燥処理による部分的に無定形のアセチルサリチル酸の３−（ニトロキ
シメチル）フェニルエステルの獲得 １０ｇの化合物がエチルアルコール１．５Ｌに溶解される。得られた有機溶液
は６％ｗ／ｖ（９０ｇ）のラクト−スを含む脱イオン水１．５Ｌと混合される。
その水性アルコール溶液は、７０℃の入口で熱い空気流で処理され、約５０℃の
出口温度にするように空気流を維持されて、スプレー乾燥装置で処理される。
【００５１】
そのように得られた粉末についてＤＳＣ法により測定された結晶性喪失は８７
％（ΔＨ１２．５８Ｊ／ｇ）である。
％（ΔＨ１２．５８Ｊ／ｇ）である。
【００５２】
活性素３０ｍｇに等しい粉末量が秤量され、溶解速度を測定するための装置に
移される。表１に、上述の溶解試験に示される時間で測定された、溶液に移れた
化合物の％が示される。１０分後に、溶液に移れた活性素の％は３０％である。 実施例３Ａ １：０．７の比で微結晶性セルロースと混合した化合物のスプレー乾燥による
部分的に無定形のアセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエス
テルの獲得 １０ｇの化合物がエチルアルコール１．５Ｌに溶解される。この溶液に微結晶
性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）ｎの１％ｗ／ｖ（質量／容積）水性
懸濁液０．６７Ｌが添加される。懸濁液はスプレー乾燥に付され、７０℃の入口
温度で空気で処理され、出口温度約５０℃になるように空気流を維持する。
移される。表１に、上述の溶解試験に示される時間で測定された、溶液に移れた
化合物の％が示される。１０分後に、溶液に移れた活性素の％は３０％である。 実施例３Ａ １：０．７の比で微結晶性セルロースと混合した化合物のスプレー乾燥による
部分的に無定形のアセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエス
テルの獲得 １０ｇの化合物がエチルアルコール１．５Ｌに溶解される。この溶液に微結晶
性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）ｎの１％ｗ／ｖ（質量／容積）水性
懸濁液０．６７Ｌが添加される。懸濁液はスプレー乾燥に付され、７０℃の入口
温度で空気で処理され、出口温度約５０℃になるように空気流を維持する。
【００５３】
活性素３０ｍｇに等しい粉末の量が秤量され、溶解速度を測定するために装置
に移される。表１において、上述の溶解試験で示された時間で測定された、溶液
に移された化合物の％が示される。１０分後に溶液に移された活性素の％は９．
４％である。結晶性喪失は１０％である。 実施例３Ｂ 微結晶性セルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムと、活性素：微結晶性セル
ロース：界面活性剤を１：０．５：０．１の質量比で混合して共磨砕して処理す
ることによる部分的に無定形のアセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）
フェニルエステルの獲得 活性素１０ｇが乳鉢中で、５分間、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇと、ついで微
結晶性セルロース５ｇと混合される。粉末混合物は乳棒で３０分間強制的に磨砕
される。
に移される。表１において、上述の溶解試験で示された時間で測定された、溶液
に移された化合物の％が示される。１０分後に溶液に移された活性素の％は９．
４％である。結晶性喪失は１０％である。 実施例３Ｂ 微結晶性セルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムと、活性素：微結晶性セル
ロース：界面活性剤を１：０．５：０．１の質量比で混合して共磨砕して処理す
ることによる部分的に無定形のアセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）
フェニルエステルの獲得 活性素１０ｇが乳鉢中で、５分間、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇと、ついで微
結晶性セルロース５ｇと混合される。粉末混合物は乳棒で３０分間強制的に磨砕
される。
【００５４】
溶解試験は、活性素３０ｍｇに等しい、得られた混合物４８ｍｇを用いて実施
される。
される。
【００５５】
上述の溶解試験で示された時間で、溶液に移された化合物の量は、表１に示さ
れる。１０分後に溶液に移された活性素の％は４．８％である。
れる。１０分後に溶液に移された活性素の％は４．８％である。
【００５６】
粉末ＤＳＣ分析は活性素の結晶性喪失６％を示す。
実施例４
１（化合物）：４（ラクト−ス）の質量で混合した化合物のスプレー乾燥によ
る、部分的に結晶性アセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエ
ステルの獲得 化合物１０ｇがエチルアルコール１．５Ｌに溶解される。得られた有機溶液は
ラクト−ス６％ｗ／ｖ（４５ｇ）を含む脱イオン水０．７５Ｌと混合される。そ
の水性アルコール溶液はスプレー乾燥装置中で処理され、７０℃の入口で熱い空
気流で処理され、出口温度を約５０℃にするように空気流を維持する。
る、部分的に結晶性アセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエ
ステルの獲得 化合物１０ｇがエチルアルコール１．５Ｌに溶解される。得られた有機溶液は
ラクト−ス６％ｗ／ｖ（４５ｇ）を含む脱イオン水０．７５Ｌと混合される。そ
の水性アルコール溶液はスプレー乾燥装置中で処理され、７０℃の入口で熱い空
気流で処理され、出口温度を約５０℃にするように空気流を維持する。
【００５７】
そうして得られた粉についてＤＳＣ法により評価された結晶性喪失は８３％（
ΔＨ１６．４４Ｊ／ｇ）である。
ΔＨ１６．４４Ｊ／ｇ）である。
【００５８】
活性素３０ｍｇに相当する量の得られた粉末が秤量され、溶解速度を測定する
ための装置に移される。Ｂ）に示される溶解試験で言及された時間で、溶液に移
された化合物の％は、表１に示される。１０分後に、溶液に移された活性素の％
は１７．１％である。 実施例５ 化合物：シクロデキストリンの質量比１：４．１６（モル比１：１：に相当す
る）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと混合した化合物の共磨砕に
よる部分的に無定形のアセチルサルチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニル
エステルの獲得 化合物１０ｇがシクロデキストリン４１．６ｇと混合される。混合物は乳鉢で
３０分間、共磨砕される。
ための装置に移される。Ｂ）に示される溶解試験で言及された時間で、溶液に移
された化合物の％は、表１に示される。１０分後に、溶液に移された活性素の％
は１７．１％である。 実施例５ 化合物：シクロデキストリンの質量比１：４．１６（モル比１：１：に相当す
る）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと混合した化合物の共磨砕に
よる部分的に無定形のアセチルサルチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニル
エステルの獲得 化合物１０ｇがシクロデキストリン４１．６ｇと混合される。混合物は乳鉢で
３０分間、共磨砕される。
【００５９】
得られた粉末についてＤＳＣ法で評価された結晶性喪失は４３％（ΔＨ５６．
５Ｊ／ｇ）である。
５Ｊ／ｇ）である。
【００６０】
活性素３０ｍｇに相当する量の得られた粉末が秤量され、溶解速度を測定する
ための装置に移される。Ｂ）に示された溶解性試験で言及された時間で、溶液に
移された化合物の％は表１に示される。１０分後に、溶液に移された活性素の％
は６．９％である。 実施例６ 化合物１：ラクト−ス９の質量比でラクト−スト混合して混練して化合物を処
理することによる部分的に無定形化されたアセチルサリチル酸の３−（ニトロキ
シメチル）フェニルエステルの獲得 化合物５ｇがラクト−ス４５ｇと直接に混合される。その混合物は５０％エタ
ノール水溶液１０ｍＬで混練され、ついで室温で２４時間、水ポンプの真空下で
乾燥される。乾燥成生物は分析前に６００μｍメッシュのふるいでふるいにかけ
られる。
ための装置に移される。Ｂ）に示された溶解性試験で言及された時間で、溶液に
移された化合物の％は表１に示される。１０分後に、溶液に移された活性素の％
は６．９％である。 実施例６ 化合物１：ラクト−ス９の質量比でラクト−スト混合して混練して化合物を処
理することによる部分的に無定形化されたアセチルサリチル酸の３−（ニトロキ
シメチル）フェニルエステルの獲得 化合物５ｇがラクト−ス４５ｇと直接に混合される。その混合物は５０％エタ
ノール水溶液１０ｍＬで混練され、ついで室温で２４時間、水ポンプの真空下で
乾燥される。乾燥成生物は分析前に６００μｍメッシュのふるいでふるいにかけ
られる。
【００６１】
そのように得られた粉末についてＤＳＣ法により測定された結晶性喪失は７％
（ΔＨ９２．３４Ｊ／ｇ）である。
（ΔＨ９２．３４Ｊ／ｇ）である。
【００６２】
活性素３０ｍｇに相当する量の得られた粉末が秤量され、溶解速度を測定する
ための装置に移される。Ｂ）に示された溶解性試験で言及された時間で、溶液に
移された化合物の％が表１に示される。１０分後に、溶液に移された活性素の％
は１１．５％である。 実施例６Ａ 活性素：ラクト−ス：ヒドロキシプロピル−β−シクロディストリン１：０．
５：０．２の質量比でヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンも含む混合
物を用いる点を除いて、実施例６が繰り返された。
ための装置に移される。Ｂ）に示された溶解性試験で言及された時間で、溶液に
移された化合物の％が表１に示される。１０分後に、溶液に移された活性素の％
は１１．５％である。 実施例６Ａ 活性素：ラクト−ス：ヒドロキシプロピル−β−シクロディストリン１：０．
５：０．２の質量比でヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンも含む混合
物を用いる点を除いて、実施例６が繰り返された。
【００６３】
活性素１０００ｇがラクト−ス５００ｇおよびヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン２００ｇと混合される。混合物は、３％ｗ／ｖのポリビニルピロ
リドンの水／イソプロピルアルコール１：１溶液１００ｍＬで機械的混練機によ
り、徐々に添加して混練される、混練は造粒機ダイにより押出され、４０℃の温
度で乾燥機で乾燥される。乾燥された粒状物は造粒寸法を均一にするために振動
造粒機のメッシュを通過される。
ロデキストリン２００ｇと混合される。混合物は、３％ｗ／ｖのポリビニルピロ
リドンの水／イソプロピルアルコール１：１溶液１００ｍＬで機械的混練機によ
り、徐々に添加して混練される、混練は造粒機ダイにより押出され、４０℃の温
度で乾燥機で乾燥される。乾燥された粒状物は造粒寸法を均一にするために振動
造粒機のメッシュを通過される。
【００６４】
活性素３０ｍｇに相当する量の粉末が秤量され、溶解速度を測定するための装
置に移される。Ｂ）に示された溶解性試験で示された時間で、溶液に移された化
合物の％が表１に示される。１０分後に、溶液に移された活性素の％は１５．６
％である。結晶性の喪失は３９．４％である。 実施例７（比較） 活性素自体のスプレー乾燥 アセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエステル１６ｇがエ
チルアルコール／水８０／２０の混合物３Ｌに溶解される。その水性アルコール
溶液は、入口６０℃で熱い空気流を有するスプレー乾燥装置で処理され、出口温
度を４５℃とするように空気流を維持する。
置に移される。Ｂ）に示された溶解性試験で示された時間で、溶液に移された化
合物の％が表１に示される。１０分後に、溶液に移された活性素の％は１５．６
％である。結晶性の喪失は３９．４％である。 実施例７（比較） 活性素自体のスプレー乾燥 アセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエステル１６ｇがエ
チルアルコール／水８０／２０の混合物３Ｌに溶解される。その水性アルコール
溶液は、入口６０℃で熱い空気流を有するスプレー乾燥装置で処理され、出口温
度を４５℃とするように空気流を維持する。
【００６５】
得られた粉末についてのＤＳＣ分析は化合物が完全に結晶性形態にある（ΔＨ
１００．５Ｊ／ｇ）ことを示す。
１００．５Ｊ／ｇ）ことを示す。
【００６６】
活性素粉末３０ｍｇが秤量され、溶解速度を測定するための装置に移される。
Ａ）に記載された溶解試験に示される時間で測定された、溶液に移された化合物
の％が表１に示される。１０分後に、溶液に移された活性素の％は０．５％であ
り、したがって、活性素自体の溶解試験（比較例１）で得られたのと実質的に異
ならない。 実施例８（比較） アセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエステル３００ｍｇ
、微結晶性セルロース１４３．７ｍｇ、タルク３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム３ｍｇおよびシリカ０．３ｍｇを含む従来法による錠剤の製造 活性素３００ｇが、乳鉢中で、コロイダルシリカ０．３ｇ、微結晶性セルロー
ス１４３．７ｇと、逐次希釈法により分割して添加されて、混合される。ついで
タルク３ｇが添加される。混合物は粉末混合機（Ｔｕｒｂｕｒａ）に移され、１
０分間混合される。ステアリン酸マグネシウム３ｇが添加され、そして混合がさ
らに５分間継続される。粉末混合物は衝撃パンチ（径９．５ｍｍ；曲げ半径９ｍ
ｍ）を備えた回転圧縮機（Ｏｆｆｉｃｉｎｅ Ｒｏｎｃｈｉ）により直線に圧縮
され、平均質量４５０ｍｇおよび平均破断時強さ１０ｋｇを有する錠剤を得る。
そうして得られた錠剤は、２００μメッシュのふるいを通過することのできる粉
末を得るまで乳鉢で砕かれる。活性素３０ｍｇに相当する量の得られた粉末は秤
量され、溶解速度を測定するための装置に移される。Ｂ）で記載された溶解試験
で示された時間で溶液に移された化合物の％が、表１に示される。１０分後に、
溶液に移された活性素の％は０．３４％である。ＤＳＣ分析は圧縮による活性素
の無定形化の兆候を何ら示さない。 生体内試験 実施例９ 実施例３Ｂに記載された本発明による製剤組成物を用いる動物における薬剤動
力学 実施例３Ｂの薬剤組成物（粉末）水性懸濁液（５ｍｌ／ｋｇ）の単回用量８０
ｍｇ／ｋｇ（活性素５０ｍｇ／ｋｇに等しい）が１８０〜２００ｇの重さの１０
頭のラット群に経口で投与される。
Ａ）に記載された溶解試験に示される時間で測定された、溶液に移された化合物
の％が表１に示される。１０分後に、溶液に移された活性素の％は０．５％であ
り、したがって、活性素自体の溶解試験（比較例１）で得られたのと実質的に異
ならない。 実施例８（比較） アセチルサリチル酸の３−（ニトロキシメチル）フェニルエステル３００ｍｇ
、微結晶性セルロース１４３．７ｍｇ、タルク３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム３ｍｇおよびシリカ０．３ｍｇを含む従来法による錠剤の製造 活性素３００ｇが、乳鉢中で、コロイダルシリカ０．３ｇ、微結晶性セルロー
ス１４３．７ｇと、逐次希釈法により分割して添加されて、混合される。ついで
タルク３ｇが添加される。混合物は粉末混合機（Ｔｕｒｂｕｒａ）に移され、１
０分間混合される。ステアリン酸マグネシウム３ｇが添加され、そして混合がさ
らに５分間継続される。粉末混合物は衝撃パンチ（径９．５ｍｍ；曲げ半径９ｍ
ｍ）を備えた回転圧縮機（Ｏｆｆｉｃｉｎｅ Ｒｏｎｃｈｉ）により直線に圧縮
され、平均質量４５０ｍｇおよび平均破断時強さ１０ｋｇを有する錠剤を得る。
そうして得られた錠剤は、２００μメッシュのふるいを通過することのできる粉
末を得るまで乳鉢で砕かれる。活性素３０ｍｇに相当する量の得られた粉末は秤
量され、溶解速度を測定するための装置に移される。Ｂ）で記載された溶解試験
で示された時間で溶液に移された化合物の％が、表１に示される。１０分後に、
溶液に移された活性素の％は０．３４％である。ＤＳＣ分析は圧縮による活性素
の無定形化の兆候を何ら示さない。 生体内試験 実施例９ 実施例３Ｂに記載された本発明による製剤組成物を用いる動物における薬剤動
力学 実施例３Ｂの薬剤組成物（粉末）水性懸濁液（５ｍｌ／ｋｇ）の単回用量８０
ｍｇ／ｋｇ（活性素５０ｍｇ／ｋｇに等しい）が１８０〜２００ｇの重さの１０
頭のラット群に経口で投与される。
【００６７】
血液０．５ｍＬ試料が投与から０．５、１，１．５，２，４，８，１２および
２４時間後に動物の尾静脈から採取された。
２４時間後に動物の尾静脈から採取された。
【００６８】
試料はへパリン化試験化に移され、室温で１５分間、遠心分離される。血清１
００μｌ分割量が内部標準溶液（アセトニトリル１００ｍｌにナプロキセン１０
ｍｇを溶解することにより調製される）２５μｌととも添加された。その試料は
、変動波長検出器、ポンプ、５μｍＯＤＳ２（Ｃ１８−２５０×４ｍｍ）カラム
に直列に連結された５μｍＯＤＳ２（１０×０．４６ｃｍ）を有する自動サンプ
ラー、を備えたＨＰＬＣ Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄシリーズ１０５０装
置に注入される。移動相は６０／４０容積比のアセトニトリル／酢酸３％で構成
される。流れは０．８ｍＬ／分である。すべての分析は室温で実施され、測定は
２３４ｎｍの波長で実施された。ＣMAX値は２時間で６１．７μｇ／ｍＬである
。 実施例１０（比較） 実施例８に記載された薬剤組成物を用いる動物における薬剤動力学 実施例８に記載された破砕錠剤から得られた粉末の水性懸濁液の単回用量７５
ｍｇ／ｋｇ（活性素５０ｍｇに等しい）が１８０〜２００ｇの重さの１０頭のラ
ット群に経口で投与された。
００μｌ分割量が内部標準溶液（アセトニトリル１００ｍｌにナプロキセン１０
ｍｇを溶解することにより調製される）２５μｌととも添加された。その試料は
、変動波長検出器、ポンプ、５μｍＯＤＳ２（Ｃ１８−２５０×４ｍｍ）カラム
に直列に連結された５μｍＯＤＳ２（１０×０．４６ｃｍ）を有する自動サンプ
ラー、を備えたＨＰＬＣ Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄシリーズ１０５０装
置に注入される。移動相は６０／４０容積比のアセトニトリル／酢酸３％で構成
される。流れは０．８ｍＬ／分である。すべての分析は室温で実施され、測定は
２３４ｎｍの波長で実施された。ＣMAX値は２時間で６１．７μｇ／ｍＬである
。 実施例１０（比較） 実施例８に記載された薬剤組成物を用いる動物における薬剤動力学 実施例８に記載された破砕錠剤から得られた粉末の水性懸濁液の単回用量７５
ｍｇ／ｋｇ（活性素５０ｍｇに等しい）が１８０〜２００ｇの重さの１０頭のラ
ット群に経口で投与された。
【００６９】
血液０．５ｍＬ試料が投与から１．５，３，６，１２および２４時間後に動物
の尾静脈から採取された。前述の実施例８で述べられたように手順が進められる
。ＣMAX値は６時間で５３．２μｇ／ｍＬである。
の尾静脈から採取された。前述の実施例８で述べられたように手順が進められる
。ＣMAX値は６時間で５３．２μｇ／ｍＬである。
【００７０】
【表１】
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１２月２６日（２００１．１２．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
から選ばれ、
ここで：
Ｒ1はＯＣＯ3基；ここでＲ3はメチル、エチルまたは直線状もしくは分枝した
Ｃ3〜Ｃ5アルキル、または芳香族、もしくは完全に部分的に飽和していてもよい
、５もしくは６の原子を有する飽和複素環残基であり、核複素環はＯ，Ｎおよび
Ｓから独立して選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜
Ｃ4アルキル、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4アルコキシル；直線
状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキル、たとえばトリフ
ルオロメチル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ； Ｒ1およびＲ2はともに、下記に定義されるようにＸがＮＨのときに、Ｙはエチ
レン、そしてＲ2＝Ｈであるという条件で、ジオキメチレン基であり； Ｒ1はＲ3がメチルのとき２の位置でＯＣＯＲ3であり得ず； ｎＩは整数で０もしくは１； 好ましくは（Ｉ）においてＸ＝Ｏ，Ｒ1はアセトキシであり、それは−ＣＯ−
基に対してオルト位にあり、Ｒ2は水素であり；好ましくは（Ｉｂ）において Ｒ3＝ＣＨ3，ｎＩ＝０；ＸはＯに等しく、ＣＯＸ基を有する芳香族環結合は１も
しくは２の位置にあり； Ｘ1は次から選ばれる２価の連結架橋： ＹＯ： Y＝直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ2〜Ｃ5，アル
キレン；または Ｃ5〜Ｃ7の位置に置換されていてもよいシクロアルキレン； またはＸ1は次から選ばれ：
Ｃ3〜Ｃ5アルキル、または芳香族、もしくは完全に部分的に飽和していてもよい
、５もしくは６の原子を有する飽和複素環残基であり、核複素環はＯ，Ｎおよび
Ｓから独立して選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜
Ｃ4アルキル、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4アルコキシル；直線
状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキル、たとえばトリフ
ルオロメチル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ； Ｒ1およびＲ2はともに、下記に定義されるようにＸがＮＨのときに、Ｙはエチ
レン、そしてＲ2＝Ｈであるという条件で、ジオキメチレン基であり； Ｒ1はＲ3がメチルのとき２の位置でＯＣＯＲ3であり得ず； ｎＩは整数で０もしくは１； 好ましくは（Ｉ）においてＸ＝Ｏ，Ｒ1はアセトキシであり、それは−ＣＯ−
基に対してオルト位にあり、Ｒ2は水素であり；好ましくは（Ｉｂ）において Ｒ3＝ＣＨ3，ｎＩ＝０；ＸはＯに等しく、ＣＯＸ基を有する芳香族環結合は１も
しくは２の位置にあり； Ｘ1は次から選ばれる２価の連結架橋： ＹＯ： Y＝直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ2〜Ｃ5，アル
キレン；または Ｃ5〜Ｃ7の位置に置換されていてもよいシクロアルキレン； またはＸ1は次から選ばれ：
【化２】
ここでｎ３は０〜３の整数であり、ｎ３‘は１〜３の整数であり；
【化３】
ここでｎ３およびｎ３‘は上述の意味を有し；
【化４】
ここでｎｆ‘は１〜６、好ましくは１〜４の整数であり；
【化５】
ここでＲ1f＝Ｈ，ＣＨ3，およびｎｆ‘は上述の定義のとおりであり；
該式（Ｉ）の化合物は完全に、もしくはＤＳＣにより測定される無定形化が少な
くとも５％である、部分的に無定形である。
くとも５％である、部分的に無定形である。
【化６】
ここでＲ1およびＲ2は上で定義されている、請求項３記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、物理的形態のヒドロキシ安息香酸のニトロキシ誘導体、およびその
製剤組成物に関し、該誘導体は一般式 Ａ−Ｘ1−ＮＯ2（Ｉ） を有し、 ここでＡは、以下に定義されるようなヒドロキシ安息香酸誘導体であり、Ｘ1は
以下に定義されるような連結２価基であり、該組成物は２〜２．５時間のオーダ
ーの、非常に短時間でＡとして定義されるヒドロキシ安息香酸の血中濃度を誘起
しうる。
製剤組成物に関し、該誘導体は一般式 Ａ−Ｘ1−ＮＯ2（Ｉ） を有し、 ここでＡは、以下に定義されるようなヒドロキシ安息香酸誘導体であり、Ｘ1は
以下に定義されるような連結２価基であり、該組成物は２〜２．５時間のオーダ
ーの、非常に短時間でＡとして定義されるヒドロキシ安息香酸の血中濃度を誘起
しうる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、ならびに該化合物を活性素として含む、
薬物組成物であり、 Ａ−Ｘ1−ＮＯ2（Ｉ） ここで Ａ＝Ｒ（ＣＯＸ）、Ｘ＝Ｏ，ＮＨ，ＮＲ1c，ここでＲ1cは直線状もしくは分枝し
たＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｒは次の基：
薬物組成物であり、 Ａ−Ｘ1−ＮＯ2（Ｉ） ここで Ａ＝Ｒ（ＣＯＸ）、Ｘ＝Ｏ，ＮＨ，ＮＲ1c，ここでＲ1cは直線状もしくは分枝し
たＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｒは次の基：
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
から選ばれ、
ここで：
Ｒ1はＯＣＯ3基；ここでＲ3はメチル、エチルまたは直線状もしくは分枝した
Ｃ3〜Ｃ5アルキル、または芳香族、もしくは完全に部分的に飽和していてもよい
、５もしくは６の原子を有する飽和複素環残基であり、核複素環は、Ｏ，Ｎおよ
びＳから独立して選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜
Ｃ4アルキル、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4アルコキシル；直線
状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキル、たとえばトリフ
ルオロメチル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ； Ｒ1およびＲ2はともに、下記に定義されるようにＸがＮＨのときに、Ｙはエチ
レン、そしてＲ2＝Ｈであるという条件で、ジオキメチレン基であり； Ｒ1はＲ3がメチルのとき２の位置でＯＣＯＲ3であり得ず； ｎＩは整数で０もしくは１； 好ましくは（Ｉ）においてＸ＝Ｏ，Ｒ1はアセトキシであり、それは−ＣＯ−
基に対してオルト位にあり、Ｒ2は水素であり；好ましくは（Ｉｂ）において Ｒ3＝ＣＨ3，ｎＩ＝０；ＸはＯに等しく、ＣＯＸ基を有する芳香族環結合は１も
しくは２の位置にあり； Ｘ1 は次から選ばれる２価の連結架橋： ＹＯ： Ｙ＝直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ2〜Ｃ5，の
アルキレン；またはＣ5〜Ｃ7の位置に置換されていてもよいシクロアルキレン；
またはＸ1は次から選ばれ：
Ｃ3〜Ｃ5アルキル、または芳香族、もしくは完全に部分的に飽和していてもよい
、５もしくは６の原子を有する飽和複素環残基であり、核複素環は、Ｏ，Ｎおよ
びＳから独立して選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜
Ｃ4アルキル、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4アルコキシル；直線
状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキル、たとえばトリフ
ルオロメチル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ； Ｒ1およびＲ2はともに、下記に定義されるようにＸがＮＨのときに、Ｙはエチ
レン、そしてＲ2＝Ｈであるという条件で、ジオキメチレン基であり； Ｒ1はＲ3がメチルのとき２の位置でＯＣＯＲ3であり得ず； ｎＩは整数で０もしくは１； 好ましくは（Ｉ）においてＸ＝Ｏ，Ｒ1はアセトキシであり、それは−ＣＯ−
基に対してオルト位にあり、Ｒ2は水素であり；好ましくは（Ｉｂ）において Ｒ3＝ＣＨ3，ｎＩ＝０；ＸはＯに等しく、ＣＯＸ基を有する芳香族環結合は１も
しくは２の位置にあり； Ｘ1 は次から選ばれる２価の連結架橋： ＹＯ： Ｙ＝直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ2〜Ｃ5，の
アルキレン；またはＣ5〜Ｃ7の位置に置換されていてもよいシクロアルキレン；
またはＸ1は次から選ばれ：
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26
47/32 47/32
47/36 47/36
Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，
ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，Ｅ
Ｅ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ
，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，
ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ
Ｏ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ
，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ
Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA29 BB01 CC05 DD38N
DD67N EE09N EE11N EE30N
EE31N EE32N EE33N EE38N
EE39N FF33 FF34 FF66
FF68 GG03 GG04 GG06 GG09
GG44
4C086 AA01 AA02 AA03 DA17 MA02
MA05 MA08 MA23 MA43 MA44
MA52 NA02 NA11 ZB11
4H006 AA01 AA03 AB20 AB22
Claims (13)
- 【請求項１】 式（Ｉ） Ａ−Ｘ1−ＯＮＯ2（Ｉ） の化合物であり、 ここで、 Ａ＝Ｒ（ＣＯＸu）t、ここでｔは１、ｕは１、Ｘ＝Ｏ，ＮＨ，ＮＲ1c，ここでＲ 1c は直線状もしくは分枝したＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｒは次の基： 【化１】 から選ばれ、 ここで： Ｒ1はＯＣＯ3基；ここでＲ3はメチル、エチルまたは直線状もしくは分枝した
Ｃ3〜Ｃ5アルキル、または芳香族、もしくは完全に部分的に飽和していてもよい
、５もしくは６の原子を有する飽和複素環残基であり、核複素環はＯ，Ｎおよび
Ｓから独立して選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む； Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜
Ｃ4アルキル、直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4アルコキシル；直線
状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ4ペルフルオロアルキル、たとえばトリフ
ルオロメチル；モノ−もしくはジ−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ； Ｒ1およびＲ2はともに、下記に定義されるようにＸがＮＨのときに、Ｙはエチ
レン、そしてＲ2＝Ｈであるという条件で、ジオキメチレン基であり； Ｒ1はＲ3がメチルのとき２の位置でＯＣＯＲ3であり得ず； ｎＩは整数で０もしくは１； 好ましくは（Ｉ）においてＸ＝Ｏ，Ｒ1はアセトキシであり、それは−ＣＯ−
基に対してオルト位にあり、Ｒ2は水素であり；好ましくは（Ｉｂ）においてＲ3 ＝ＣＨ3，ｎＩ＝０；ＸはＯに等しく、ＣＯＸ基を有する芳香族環結合は１もし
くは２の位置にあり； Ｘ1は次から選ばれる２価の連結架橋： ＹＯ： 直線状もしくは可能なとき分枝したＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ2〜Ｃ5，のアル
キレン；または Ｃ5〜Ｃ7の位置に置換されていてもよいシクロアルキレン； またはＸ1は次から選ばれ： 【化２】 ここでｎ３は０〜３の整数であり、ｎ３‘は１〜３の整数であり； 【化３】 ここでｎ３およびｎ３‘は上述の意味を有し； 【化４】 ここでｎｆ‘は１〜６、好ましくは１〜４の整数であり； 【化５】 ここでＲ1f＝Ｈ，ＣＨ3，およびｎｆ‘は上述の定義のとおりであり； 該式（Ｉ）の化合物は完全にもしくは部分的に無定形である。 - 【請求項２】 少なくとも５％、好ましくは１０％、もっと好ましくは少な
くとも８０％が無定形であり、無定形化はＤＳＣにより測定される請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 式（Ｉ）においてＲ＝（Ｉａ）である請求項１もしくは２記
載の化合物。 - 【請求項４】 式（Ｉ）において、Ｒ＝（Ｉａ），Ｘ＝Ｏ、そしてＸ1は式
（ＰＡＩ）の芳香族基であり、ここでｎ３‘＝１そしてｎ３＝０であり；該好適
な化合物は次の一般式（ＩＡ１）； 【化６】 ここでＲ1およびＲ2は上で定義されている、請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 ニトロ誘導体を、ニトロ誘導体を無定形化しうる１つ以上の
賦形剤と配合することにより得られる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】 賦形剤が以下に述べる１つ以上の種類に属する請求項５記載
の化合物：Ｃ5〜Ｃ6ポリアルコール、単および二糖ならびにそれらの誘導体、
３〜１０の糖単位を含むオリゴ糖およびそれらの誘導体、多糖、塩を含むそれら
の誘導体、シクロデキストリンおよびそれらの誘導体、非環状シクロデキストリ
ン類似体、たとえばβ−シクロデキストリンの非環状誘導体、ビニルにもとづく
モノマー単位、および／またはカルボキシル基、もしくは（メタ）アクリルモノ
マーのポリマーおよびコポリマー。 - 【請求項７】 式（Ｉ）のニトロ誘導体の質量と賦形剤の質量の比が１：２
〜１：０．５、好ましくは１：０．７〜１：１０の範囲にある請求項５もしくは
６記載の化合物。 - 【請求項８】 無定形化が共磨砕、混練、スプレー乾燥、もしくは凍結乾燥
を用いて得られる請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の製造方法。 - 【請求項９】 無定形化に使用される方法が共摩砕である請求項８記載の方
法。 - 【請求項１０】 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を含む製剤組成物
。 - 【請求項１１】 経口使用のための請求項１０記載の製剤組成物。
- 【請求項１２】 医薬としての使用のための請求項１〜７のいずれかに記載
の化合物。 - 【請求項１３】 抗炎症薬としての請求項１２記載の化合物の使用。
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| PCT/EP2000/005723 WO2001000563A1 (en) | 1999-06-24 | 2000-06-21 | Amorphous nitric esters and their pharmaceutical compositions |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011500709A (ja) * | 2007-10-17 | 2011-01-06 | エフ． オボカイティス，トッド | 化合物の固体状態を変化させる方法、及びその方法で製造した共アモルファス組成物 |
| JP2011500710A (ja) * | 2007-10-17 | 2011-01-06 | エフ． オボカイティス，トッド | 室温で安定な非結晶アスピリン |
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