JP2003502332A - １−アザ三環式−４−ベンジルピペラジン - Google Patents

１−アザ三環式−４−ベンジルピペラジン

Info

Publication number
JP2003502332A
JP2003502332A JP2001503861A JP2001503861A JP2003502332A JP 2003502332 A JP2003502332 A JP 2003502332A JP 2001503861 A JP2001503861 A JP 2001503861A JP 2001503861 A JP2001503861 A JP 2001503861A JP 2003502332 A JP2003502332 A JP 2003502332A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
dopamine
receptor
compound according
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001503861A
Other languages
English (en)
Inventor
ソフィー ザン、
ケヴィン ホジェッツ、
スタニスラヴ ラチワル、
ダニエル ローズウォーター、
アンドリュー ターカウフ、
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurogen Corp
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of JP2003502332A publication Critical patent/JP2003502332A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • G01N33/9413—Dopamine
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70571—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2835—Movement disorders, e.g. Parkinson, Huntington, Tourette

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 精神***症、躁病、痴呆、鬱病、不安、強迫行動、浪費、パーキンソン様運動障害、および神経弛緩薬の使用に関連する運動障害を包含するがそれらに限定されない神経心理学的障害の治療および/または予防に有効な１−アザ三環式−４−ベンジルピペラジン化合物を開示する。包装医薬組成物を包含する医薬組成物も提供する。本発明の化合物は、組織試料におけるＧＡＢＡＡ受容体の位置決定用のプローブとしても有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、米国仮出願第６０／１３９、１３５号および米国出願第０９/３３
２、３１８号から優先権を主張し、両出願は１９９９年６月１４日に出願され、
それぞれ全体として引用によりここに援用する。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、１−アザ三環式−４−ベンジルピペラジン、およびドーパミン受容
体に結合する化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含んで成る医薬組
成物、および中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療、特に、精神***症のような精神
病性障害の治療および予防にも関する。さらに、本発明は、組織部分におけるド
ーパミン受容体の位置決定のためのプローブとしての化合物の使用にも関する。
【０００３】 （背景技術） 神経弛緩薬として既知の従来の抗精神病剤の治療効果は、ドーパミン受容体の
遮断によって発揮されると一般に考えられている。しかし、神経弛緩薬は、しば
しば、好ましくない錐体外路副作用（ＥＰＳ）および遅発性運動異常の原因とな
り、これらは脳の線状体領域におけるＤ２受容体の遮断に帰因する。ドーパミン
Ｄ４受容体亜類型は、同定され、クローン化されている。大脳辺縁領域における
特殊な局在性および種々の抗精神病薬の差異認識（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ
ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）は、Ｄ４受容体が、精神***症の病因において重要な
役割を果たしていることを示唆している。ドーパミンＤ４受容体は、ドーパミン
Ｄ２およびＤ３受容体と配列相同性を有するが、Ｄ４受容体は特殊な薬理学的側
面を有する。市販されている抗精神病剤クロザピンを包含する選択的Ｄ４拮抗薬
は、従来の神経弛緩薬によって示される神経学的副作用を有さない有効な抗精神
病剤と考えられる。ドーパミンＤ２受容体よりドーパミンＤ４受容体に対して１
０倍またはそれ以上の親和性を有する化合物が、抗精神病剤として特に好ましい
と考えられる。
【０００４】 ドーパミンＤ４受容体は、認識および感情をコントロールする辺縁系に集中し
ているので、これらの受容体と相互作用する化合物は、認識障害の治療に有効で
ある。そのような障害は、精神***症の否定的徴候（社会的ひきこもり、および
鈍い感受性）の有意要素である認識欠乏を包含する。記憶障害または注意欠乏障
害を包含する他の障害も、ドーパミンＤ４受容体亜類型と特異的に相互作用する
化合物を使用して治療することができる。
【０００５】 （発明の要約） 本発明は、ヒトＤ４受容体を包含するＤ４受容体亜類型に、好ましくは高い親
和性および選択性を有して結合する１−アザ三環式−４−ベンジルピペラジン化
合物を提供する。従って、これらの化合物は、種々の神経心理学的障害、例えば
、精神***症、精神病性鬱病および躁病の治療に有効である。パーキンソン症候
群および遅発性運動異常のような他のドーパミン媒介疾患も、Ｄ４受容体の調節
によって直接的または間接的に治療することができる。
【０００６】 従って、本発明は、式Ｉ（下記に示す）の化合物、および式Ｉの化合物を含ん
で成る医薬組成物を提供する。
【０００７】 本発明は、さらに、治療有効量の本発明の化合物を使用してＣＮＳ障害の患者
を治療する方法も含む。患者は、ヒトまたは他の哺乳類であることができる。治
療有効量の本発明化合物を使用して、ＣＮＳ障害のヒト、愛玩動物（ペット）ま
たは家畜動物を治療することも本発明に含まれる。特に、神経心理学的または情
緒的障害、例えば、精神***症、躁病、痴呆、鬱病、不安、強迫行動、浪費（ｓ
ｕｂｓｔａｎｃｅ ａｂｕｓｅ）、記憶障害、認識欠乏、パーキンソン様運動障
害、例えばパーキンソン症候群および失調症、および神経弛緩薬の使用に関連す
る運動障害を治療および/または予防する方法を包含する。さらに、本発明化合
物は、感情および認識機能を調節することが知られている辺縁領域に選択的に存
在するＤ４受容体を調節することによって、鬱病、記憶障害またはアルツハイマ
ー病を治療するのにも有効である。さらに、本発明化合物は、ドーパミン作用性
遮断に反応する他の障害、例えば、浪費および強迫障害の治療にも有効である。
これらの化合物は、従来の神経弛緩薬の使用に関連する錐体外路副作用の治療に
も有効である。
【０００８】 従って、本発明の一般的な態様は、式Ｉ：
【化５】 ［式中、 Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロ
カルビルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルアミノスルホニ
ル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロカルビルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、シク
ロヒドロカルビルヒドロカルビル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロカル
ビル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロヒドロカルビルおよびＣ１−Ｃ ６ アルコキシから独立に選択される４つまでの基で任意に置換されているフェニ
ルを表し； Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、水素またはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビ
ルを表し； Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６ ）ヒドロカルビルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルアミノ
スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロカルビルアミノスルホニル、シアノ、ニト
ロ、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６ヒ
ドロカルビル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロヒドロカルビルまたは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシを表し； ｎは、０、１または２である。］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩に関する。
【０００９】 本発明は、前記式Ｉの化合物を包含する。
【００１０】 式Ｉの好ましい化合物において、 Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、シクロアルキルアルキル
、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３ −Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される４つま
での基で任意に置換されているフェニルを表し； Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表
し； Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル
アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキ
シ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシを表し； ｎは、０、１または２である。
【００１１】 他の好ましい式Ｉの化合物において、 ｎは、２であり； Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルアミノ、シアノ、ニトロ、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル、（
Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよ
びＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される４つのまでの基で任意に置換され
ているフェニルを表し； Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表
し； Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメ
チル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアル
キルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシを表す。
【００１２】 より好ましい式Ｉの化合物は、Ａが、式：
【化６】 ［式中、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ア
ミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アル
キルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシを表す。］ で示される基である化合物である。
【００１３】 これらのより好ましい化合物は、式ＩＩ：
【化７】 で示される。
【００１４】 式ＩＩの好ましい化合物において、Ｒ３およびＲ４は、同じかまたは異なり、
Ｃ１−Ｃ３アルキル、クロロ、フルオロ、ブロモまたはＣ１−Ｃ３アルコキシで
ある。より好ましくは、式ＩＩの化合物において、Ｒ３およびＲ４の少なくとも
１つが、フェニル環のオルト位置またはパラ位置に結合している。さらに好まし
くは、式ＩＩにおけるＲ２は、水素、フルオロ、クロロまたはＣ１−Ｃ２アルキ
ルである。
【００１５】 他の好ましい式ＩＩの化合物において、Ｒ２は水素である。そのような化合物
は、以下に式ＩＩ−Ａの化合物と指称する。これらの化合物において、Ｒ３およ
びＲ４は、同じかまたは異なり、Ｃ１−Ｃ３アルキル、クロロ、フルオロ、ブロ
モまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。好ましくは、式ＩＩ−Ａの化合物は、Ｒ ３ およびＲ４の少なくとも１つが、フェニル環のオルト位置またはパラ位置に存
在する化合物である。式ＩＩ−Ａのより好ましい化合物は、Ｒ５およびＲ６が、
独立に水素またはＣ１−Ｃ２アルキルを表す化合物である。他のより好ましい式
ＩＩ−Ａの化合物は、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つがメチルである化合物で
ある。式ＩＩ−Ａの特に好ましい化合物は、Ｒ５およびＲ６の両方がメチルであ
る化合物である。式ＩＩ−Ａの他の特に好ましい化合物は、Ｒ５がメチルであり
、Ｒ６が水素である化合物である。
【００１６】 本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心、例えば、炭素原子を有す
ることができ、それによって、化合物は種々の立体異性体形態で存在することが
できる。これらの化合物は、例えば、ジアステレオ異性体の混合物、またはラセ
ミ化合物または分割鏡像異性体であることができる。単一鏡像異性体は、不斉合
成によるかまたはラセミ化合物の分割によって、純粋化合物としてかまたは鏡像
異性体過剰において、得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割
試薬の存在下の結晶化または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグ
ラフィーのような従来法によって行うことができる。
【００１７】 式Ｉで示される一般的な本発明化合物は、表Ｉに示す化合物および医薬的に許
容されるそれらの酸付加塩を包含するが、それらに限定されない。さらに、本発
明の化合物を酸付加塩として得る場合、酸性塩の溶液を塩基性化することによっ
て遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合
物から酸付加塩を製造する従来法によって、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し
、その溶液を酸で処理することによって、酸付加塩、特に医薬的に許容される付
加塩を生成することができる。
【００１８】 非毒性の医薬的に許容される塩は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、燐酸、ジ燐
酸、臭化水素酸および硝酸の塩、または有機酸、例えば、蟻酸、クエン酸、リン
ゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、琥珀酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、サリチル酸およ
びステアリン酸の塩を包含するが、それらに限定されない。同様に、医薬的に許
容されるカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチ
ウムおよびアンモニウムを包含するが、それらに限定されない。当業者は、種々
の非毒性の医薬的に許容される付加塩を認識しているであろう。
【００１９】 本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグ、例えば、式Ｉのアシル化化合物およ
びエステルも包含する。当業者は、式Ｉの化合物の非毒性の医薬的に許容される
付加塩およびプロドラッグの製造に使用しうる種々の合成法を認識しているであ
ろう。
【００２０】 化合物が種々の互変体形態で存在する場合、本発明は特定の互変体のいずれか
１つに限定されない。本発明は、化合物の全ての互変体形態を包含する。
【００２１】 一般的な本発明化合物を下記の表１に示す。
【００２２】
【化８】 本発明は、ドーパミン受容体、特にヒトドーパミンＤ４受容体を包含するドー
パミンＤ４受容体に高親和性を有して結合する１−アザ三環式−４−ベンジルピ
ペラジン化合物を提供する。本発明は、ドーパミン受容体、特にヒトドーパミン
Ｄ４受容体を包含するドーパミンＤ４受容体に高選択性を有して結合する化合物
も包含する。いかなる特定の理論にも縛られるわけではないが、本発明化合物と
ドーパミンＤ４受容体との相互作用は、これらの化合物の医薬的有効性を生じる
と考えられる。
【００２３】 本発明はさらに、障害の症状を変化させるのに充分な量の本発明化合物を使用
して、ＣＮＳ障害を負う患者を治療する方法も包含する。
【００２４】 本発明の化合物および組成物を使用して治療しうる疾患、状態および障害は、
精神***症、精神病性鬱病、躁病、および神経弛緩薬の使用に関連する錐体外路
副作用を包含するが、それらに限定されない。パーキンソン症候群および遅発性
運動異常のような他のドーパミン媒介疾患も、ドーパミン受容体の調節によって
直接的または間接的に治療することができる。本発明化合物は、Ｄ４受容体を調
節することによって、鬱病、記憶障害またはアルツハイマー病を治療するのにも
有効であり、何故なら、これらの受容体は感情および認識機能を調節することが
既知の領域に位置するからである。
【００２５】 本発明は、本発明化合物を含んで成る医薬組成物も提供し、該組成物は、ドー
パミンＤ４受容体の調節による、ドーパミン受容体調節、特にドーパミンＤ４受
容体調節に反応性の障害の治療、例えば、精神***症、鬱病、遅発性運動異常ま
たは認識障害の治療のための、包装医薬組成物を包含する。包装医薬組成物は、
規定量または単位用量、例えば治療有効量の少なくとも１つの本発明化合物を含
有する容器、および、例えばドーパミン受容体調節に反応性の障害の治療のため
の、含有化合物の患者への使用方法を指示する説明書（例えば、ラベル）を含む
。
【００２６】 本発明は、ドーパミンのドーパミンＤ４受容体への結合を阻害する方法にも関
し、該方法は、本発明化合物を細胞発現ドーパミンＤ４受容体に接触させること
を含み、該方法において、本発明化合物は、生体外におけるドーパミンのドーパ
ミンＤ４受容体への結合を阻害するのに充分な濃度で存在する。この方法は、生
体内において、例えば、ドーパミンのドーパミンＤ４受容体への結合を生体外に
おいて阻害するのに充分な量の式Ｉの化合物を投与した患者において、ドーパミ
ンのドーパミンＤ４受容体への結合を阻害することを含む。ドーパミンのドーパ
ミンＤ４受容体への結合を阻害するのに充分な化合物の量は、ドーパミン受容体
結合アッセイ、例えば実施例３に記載されているアッセイによって容易に求める
ことができる。生体外結合を測定するために使用されるドーパミン受容体は、種
々の源から得ることができ、例えば、ラット線状体ホモジネートの標本（ｐｒｅ
ｐａｒａｔｉｏｎｓ）から、または細胞発現クローン化ヒトまたはサルドーパミ
ンＤ４受容体から得ることができる。
【００２７】 本発明化合物およびその標識誘導体は、潜在的医薬製剤のドーパミンＤ４受容
体への結合能力を測定する基準および試薬としても有効である。
【００２８】 本発明化合物の放射性標識誘導体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単
一光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のためのラジオトレーサーと
しても有効である。
【００２９】 （定義） 本発明の化合物が不斉中心を有する場合、本発明は全ての光学異性体およびそ
れらの混合物を包含する。
【００３０】 炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ−およびＥ−形態で存在することが
でき、そのような化合物の全ての異性体が本発明に包含される。
【００３１】 本明細書の式において、変化（例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−８アルキル
、Ａ、Ｒ２、Ｒ５またはＲ６）が２回以上発生する場合、各発生における定義は
、全ての他の発生から独立している。
【００３２】 本発明において「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直
鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の例は、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘ
キシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルを包含する。
【００３３】 本発明において「Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビル」は、任意に１つまたはそれ以上
の炭素−炭素二重または三重結合を有する１から６個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分岐鎖アルキル基を意味する。ヒドロカルビル基の例は、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−
ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ビニル、２−ペンテンおよびプ
ロパルギルを包含する。本明細書において１つまたは２つの二重または三重結合
を有するＣ１−Ｃ６ヒドロカルビルに言及する場合、１つの二重または三重結合
については少なくとも２個の炭素がアルキル中に存在し、２つの二重または三重
結合については少なくとも４個の炭素が存在すると理解すべきものとする。
【００３４】 本発明において「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」は、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペ
ントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペン
トキシのような酸素架橋を介して親分子成分に結合している所定数の炭素原子を
有するアルキル基を意味する。本発明において好ましいアルコキシは、Ｃ１−Ｃ ４ アルコキシ基である。
【００３５】 本明細書において使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、前記
のように定義されるアルキル基を介して、親分子成分に結合しているＣ３−Ｃ７ シクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキル基の例は、シクロプロピ
ルメチルおよびシクロペンチルエチルを含む。
【００３６】 「ハロゲン」という用語は、弗素、塩素、臭素または沃素を示す。
【００３７】 （医薬製剤） 当業者は、式Ｉの化合物の非毒性の医薬的に許容されるプロドラッグの製造に
使用しうる種々の合成法を認識しているであろう。当業者は、本発明の化合物の
溶媒和物の製造に使用しうる種々の非毒性の医薬的に許容される溶媒、例えば、
水、エタノール、鉱油、植物油およびジメチルスルホキシドを認識しているであ
ろう。
【００３８】 一般式Ｉの化合物は、一般的な非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤およ
び賦形剤を含有する投与単位組成物において、経口投与、局所投与、非経口投与
、吸入またはスプレーによる投与、または直腸投与することができる。丸剤、カ
プセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、ローゼンジ剤、トローチ剤等の形態にお
ける経口投与が特に好ましい。本明細書において使用される非経口という用語は
、皮下注射、皮内注射、脈管注射（例えば、静脈注射）、筋肉注射、脊髄注射、
髄腔内注射、または同様の注射または注入法を包含する。さらに、一般式Ｉの化
合物および医薬的に許容される担体を含んで成る医薬組成物も提供する。一般式
Ｉの１つまたはそれ以上の化合物が、１つまたはそれ以上の非毒性の医薬的に許
容される担体および/または稀釈剤および/または補助剤および必要であれば他の
有効成分と一緒に存在する。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、経口使
用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ローゼンジ剤、水性または油性懸
濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質カプセル剤もしくはシロ
ップ剤またはエリキシル剤であることができる。
【００３９】 経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造に関して当分野で既知の方法に
よって製造することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練された味のよい
製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選
択される１つまたはそれ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製
造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する
。これらの賦形剤は、例えば、不活性稀釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、ラクトース、燐酸カルシウムまたは燐酸ナトリウム；粒状化剤および
分解剤、例えば、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、
ゼラチンまたはアカシア；および湿潤剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、被覆しないか、または既知の方法で
被覆して、胃腸管における分解および吸収を遅くし、それによって長時間の持続
作用を得ることができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリ
ルジステアレートのような遅延物質を使用することができる。
【００４０】 経口使用のための組成物は、有効成分を不活性固体稀釈剤、例えば、炭酸カル
シウム、燐酸カルシウムまたはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセル剤とし
て、または有効成分を水または油媒体、例えば、ピーナツ油、流動パラフィンま
たはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセル剤として、存在することもでき
る。
【００４１】 水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合した活性物質を含有す
る。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；
分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレン
オキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、ま
たはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデ
カエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシト
ールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトー
ル無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソル
ビタンモノオレエートである。水性懸濁剤は、１つまたはそれ以上の防腐剤、例
えば、エチル、またはｎ−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたは
それ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の香味剤、および１つまたはそれ以上の
甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有することができる。
【００４２】 油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油
またはヤシ油、または流動パラフィンのような鉱油に懸濁することによって配合
することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまた
はセチルアルコールを含有することができる。前記のような甘味剤および香味剤
を添加して、味の良い経口組成物を得ることができる。これらの組成物は、アス
コルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【００４３】 水の添加によって水性懸濁剤を製造するのに好適な分散性散剤および顆粒剤は
、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の防腐剤と混合した有
効成分を提供する。好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、前記に例示した
通りである。追加的賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も含有するこ
とができる。
【００４４】 本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であることもできる。油相
は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱油、例えば流動パラフ
ィン、またはこれらの混合物である。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラ
ビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチン
、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分
エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレ
ンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
トである。乳剤は、甘味剤および香味剤も含有することができる。
【００４５】 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコール、ソルビトールまたはスクロースを使用して配合することができる
。そのような組成物は、粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤も含有することが
できる。該医薬組成物は、滅菌注射可能水性または油性懸濁剤の形態であること
ができる。この懸濁剤は、前記の好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用
して、既知の方法によって配合することができる。滅菌注射製剤は、例えば１,
３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の医薬的に許容される稀釈剤また
は溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であることができる。使用することができ
る許容される賦形剤および溶媒は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム
溶液である。さらに、滅菌固定油は一般に溶媒または懸濁媒体として使用される
。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含するどのような種類
の固定油でも使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射
製剤の製造に使用することができる。
【００４６】 一般式Ｉの化合物は、例えば薬剤の直腸投与のために、坐薬の形態で投与する
こともできる。これらの組成物は、薬剤を、通常温度において固体であるが直腸
温度において液体であり、従って直腸で溶解して薬剤を放出する好適な非刺激性
賦形剤と混合することによって製造することができる。そのような賦形剤は、カ
カオ脂およびポリエチレングリコールである。
【００４７】 式Ｉの化合物は、滅菌媒体において非経口投与することもできる。薬剤は、使
用される賦形剤および濃度に依存して、賦形剤に懸濁させるかまたは溶解させる
ことができる。好都合なことに、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のような補助
剤を賦形剤に溶解させることができる。
【００４８】 非ヒト動物への投与については、式Ｉの化合物を動物の飼料または飲料水に添
加することができる。動物が、規定飼料において適切な量、例えば治療に有効な
量の化合物を摂取するように、これらの動物の飼料および飲料水組成物を配合す
るのが有利である。飼料または飲料水に添加されるプレミックスとしての組成物
に化合物を含有するのも有利である。
【００４９】 約０.１ｍｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の程度の投与レベルが、前記の
症状の治療に有効である（約０.５ｍｇから約７ｇ／日）。単一投与形態を製造
するために担体物質と組み合わされる有効成分の量は、治療される患者および特
定の投与方法によって変化する。投与単位形態は、一般に約１ｍｇから約５００
ｍｇの有効成分を含有する。
【００５０】 投与回数も、使用される化合物および治療される特定の疾患に依存して変化す
る。しかし、大部分の疾患の治療について、１日に４回またはそれ以下の投与回
数が好ましい。精神***症、鬱病または認識障害の治療については、１日に１回
または２回の投与回数が特に好ましい。
【００５１】 しかし、特定の患者についての特定の投与レベルは、使用される特定化合物の
活性、年齢、体重、全身的健康状態、性、食餌、投与時刻、投与経路、排出速度
、薬剤の組み合わせ、および治療される特定の疾患の重症度を包含する種々の要
因に依存すると理解されるものとする。
【００５２】 好ましい本発明化合物は、経口生物学的利用能、低毒性、低血清タンパク質結
合、および好ましい生体外および生体内半減期を包含するがそれらに限定されな
い好ましい薬理学的特性を有する。ＣＮＳ障害の治療に使用される化合物の血液
脳関門の通過が必要であるが、末梢障害の治療に使用される化合物の低い脳濃度
が好ましい場合が多い。
【００５３】 アッセイを使用して、これらの好ましい薬理学的特性を予測することができる
。生物学的利用能を予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単
層を包含するヒト腸管細胞単層を通る輸送を包含する。培養肝細胞に対する毒性
を使用して、化合物毒性を予測することができる。ヒトにおける化合物の脳関門
の通過は、該化合物を静脈投与した実験動物における化合物の脳濃度から予測す
ることができる。
【００５４】 血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。
そのようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらによる概説（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ(１９９６)ｖｏｌ.６７７, ｐ.１−２７）
に記載されている。
【００５５】 化合物の半減期は、化合物の投与回数に反比例する。化合物の生体外半減期は
、ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎ
ｄＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ, (１９９８)ｖｏｌ.２６, ｐ.１１２０−１１２７）
によって記載されているミクロソーム半減期のアッセイから予測することができ
る。
【００５６】 （化合物の製造） 本発明の化合物の一般的な合成法を反応式Ｉに示す。当業者は、下記の実施例
に示すように、出発物質および反応条件を変更することができ、追加段階を使用
して本発明に包含される化合物を製造しうることを理解するであろう。ある場合
には、ある種の転位を行うために、反応性官能基を保護する必要がある。一般に
、そのような保護基の必要性、およびそのような基の結合および除去に必要な条
件は、有機合成の精通者に明らかである。
【００５７】
【化９】 反応式Ｉにおいて、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉに関して定義
した通りである。Ｗは、適切な脱離基、例えば、ハロゲンまたはスルホン酸エス
テルである。
【００５８】 出発インドリン（５）は、商業的に入手可能であるか、既知であるか、または
当分野において既知の方法によって製造することができる。従って、Ｒ５および
Ｒ６がアルキルである化合物を製造するために、出発インドリン（５）をＡｚａ
ｄｉ−Ａｒｄａｋａｎｉ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ
Ｉ．１９８６, １１０７）の方法によって製造することができる。アザ三環式
化合物６および７は、Ｂａｓｓら（Ｊ．Ａｇｒｉ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．１９８
１, ２９,５７６）またはＤｅＬｏｍｂａｅｒｔ（Ｂｉｏｏｒｇ. Ｍｅｄ. Ｃｈ
ｅｍ． Ｌｅｔｔ．１９９４, ７５１３）の方法によって製造することができる
。ヨード脱離基を有する中間体（例えば８、式中、Ｗ＝沃素）の製造は、Ｆｉｓ
ｈｅｒ（ＰＣＴ出願第ＷＯ９５/１６６９２号）の方法によって行うことができ
る。他の化合物は、文献に記載の方法と同様の方法によって製造することができ
る。
【００５９】 本出願における全ての論文および参考文献の開示は、全体として引用によりこ
こに援用する。
【００６０】 下記実施例によって本発明をさらに説明するが、該実施例は、本発明を範囲ま
たは意図においてそれらに記載の特定の手順に限定するものであると理解すべき
ではない。
【００６１】 （実施例） （実施例１） 下記反応式は、下記に記載の合成を表す。
【００６２】
【化１０】 ａ．無水琥珀酸、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨＣｌ３；ｂ．（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ（触媒）
、ＤＣＥ；ｃ．ＡｌＣｌ３；ｄ．Ｈ２（５０ｐｓｉ）、ＡｃＯＨ、Ｐｄ/Ｃ；ｅ
．ＴＭＥＤＡ、ＴＭＳI、 ２Ｃｌ２、０℃；ｆ．I２、０℃；ｇ．ｐ−クロロ
ベンジルピペリジン、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、還流。
【００６３】 （化合物９） インドリン（２３.８ｇ、０.２ｍｏｌ）、無水琥珀酸（２０.０ｇ、０.２ｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（４０ｍＬ）を、クロロホルム（２００ｍＬ）中で
合わし、室温で約１６時間攪拌する。次に、溶媒を減圧除去し、生成物をＨＣｌ
水溶液（５％、５００ｍＬ）の添加によって沈殿させる。濾過した後、フィルタ
ーケークを水で洗浄し、乾燥して、化合物９（３５.２ｇ、８０％）を灰色かが
った白色の粉末として得る。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３) ２．
７６−２．８１（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０
９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７
．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ
（ＬＣ−ＭＳ）ｍ/ｅ２０２（Ｍ＋Ｈ−１８）＋。
【００６４】 （化合物１０） ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中の化合物９（１５.０ｇ、０.０６８ｍｏｌ）
の溶液に、ジメチルホルムアミド（０.５ｍＬ）および塩化オキサリル（８ｍＬ
、０.０９２ｍｏｌ）を添加する。得られた溶液を室温で約１時間攪拌し、次に
、氷浴で０℃に冷却する。ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の三塩化アルミニウ
ム（３６.５ｇ、０.２７ｍｏｌ）の懸濁液を反応混合物に注ぐ。氷浴を除去し、
反応混合物を約４時間で５０℃に加熱する。追加の三塩化アルミニウム（９.０
ｇ、０.０６８ｍｏｌ）を添加し、一晩加熱する。反応混合物を室温に冷却し、 次に、氷に注ぐ。得られたスラリーを濾過し、生成物をジクロロメタンで数回抽
出する。合わしたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃
縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中
５０％の酢酸エチルで溶離して、２.５ｇ（１８％）の化合物１０を淡黄色粉末
として得る。
【００６５】１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ２．８４−２．８８（ｍ，２Ｈ）
、２．９２−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．１６(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、４
．２５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
、７．４２（ｄｄ，ｊ＝１．４、７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）；
ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ２０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】 （化合物１１） ２０ｍＬの酢酸中の化合物１０（２.５ｇ、０.０１２ｍｏｌ）と１０％Ｐｄ/
Ｃ（２.５ｇ）との混合物を、約５０ｐｓｉにおいて水素で一晩処理する。触媒
を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽
和ＮａＨＣＯ３との間に分配する。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、合わした
酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、
化合物１１（２.３ｇ、１００％）を灰色がかった白色の固形物として得る。
【００６７】１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） １．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ）
，２．７９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２
Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ
，２Ｈ）；ＭＳ（ＧＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】 ５−［（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−１,２,４,５,６,７
−ヘキサヒドロ−４−オキソ−ピロロ−［３,２,１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピ ン、化合物１２ ジクロロメタン（９ｍＬ）中の化合物１１（０.９ｇ、４.８ｍｍｏｌ）の０℃
の溶液に、Ｎ,Ｎ,Ｎ´,Ｎ´−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（
２.１０ｍＬ）および沃化トリメチルシリル（２.００ｍＬ）を加える。約３０分
後に、固体沃素（１.８ｇ）を加え、反応混合物を０℃で４０分間攪拌する。ジ
クロロメタンと過剰の亜硫酸ナトリウム水溶液との混合物を加えて反応を停止す
る。反応混合物をジクロロメタンで数回抽出し、合わした抽出物をブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物１.４０ｇを得る。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２５％の酢酸エチ
ルで溶離して、分析的に純粋な試料を得ることができる。１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） １．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２５
（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，１
Ｈ），３．９９−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，１Ｈ），５
．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＩＣＨ），６．９０−７．０９（ｍ，３Ｈ
）。
【００６９】 前記粗生成物、ｐ−クロロベンジルピペリジン（０.６３ｇ、０.００３ｍｏｌ
）およびＫ２ＣＯ３（０.３ｇ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中で約１時間還
流する。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
によって精製し、酢酸エチル、次にクロロホルムで溶離して、化合物１２（１.
１ｇ、２つの段階での収率５７％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３） １．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ）
，２．６２（ｂｓ，４Ｈ），２．８２（ｂｓ，２Ｈ），２．９４−３．１５(ｍ
，６Ｈ)，３．４０(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．５７（ｓ，２Ｈ），３．
８９−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，１Ｈ），６．８８−７
．０７（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ
／ｅ３９６（ＭＨ）＋。
【００７０】 （実施例２） 下記の化合物を、本質的に前記実施例１に記載した手順によって製造する。
【００７１】 （ａ） ５−［（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４
，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−オキソ−ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１
］ベンズアゼピン（化合物１）。１Ｈ ＮＭＲ (フリーベース、４００Ｈｚ、
ＣＤＣｌ３) δ １．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１９（ｍ
，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．７１（ｍ，６Ｈ），２．９５
−３．１７（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７
−３．５５（ｂｓ，２Ｈ），３．９５−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．
２７（ｍ，１Ｈ），６．８６−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．
６９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＣ−Ｍ
Ｓ）ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】 （ｂ） ５−［（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２，２−ジ
メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−オキソ−ピロロ−［３，
２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン（化合物２）。
【００７３】 ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ/ｅ４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】 （ｃ） シス−５−［（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−
メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−オキソ−ピロロ−［３，
２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン（化合物４Ａ）。
【００７５】
【化１１】 （ｄ） トランス−５−［（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−
２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−オキソ−ピロロ−［
３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン（化合物４Ｂ）。
【００７６】
【化１２】 塩基の存在下の、１−（４−クロロベンジル）ピペラジンとジアステレオ異性
体２−メチル−５−クロロ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−オキ
ソ−ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピンとの縮合によって、化
合物４Ａおよび４Ｂをジアステレオ異性体混合物（本明細書において化合物４と
して指定される）として製造する。個々の異性体を、カラムクロマトグラフィー
によって分離することができる。
【００７７】 （ｅ） ５−［（２−メトキシ−５−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル
］−２，２−ジメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−オキソ−
ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン（化合物３）。
【００７８】 ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ/ｅ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
【化１３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ
，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５
４（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），２．８−３．０（
ｍ，６Ｈ），２．６７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｂｓ，４Ｈ），２．
２７（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，
３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。
【００８０】 （ｆ） ５−［（２−メトキシ−５−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル
］−２，２−ジメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−オキソ−
ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン（化合物１３）。
【００８１】
【化１４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ
＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，
Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．７４（
ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｓ，４Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ
），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。
【００８２】 （ｇ） ５−［（２−メトキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル
］−２，２−ジメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−オキソ−
ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピン（化合物１４）。
【００８３】
【化１５】 １Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３) δ ７．１９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．８−
７．０（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ
），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝９，
３Ｈｚ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，６Ｈ），２．６１−２．６７（ｍ，２Ｈ
），２．５（ｂｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），１．
６１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
【００８４】 （実施例３）Ｄ ２ 、Ｄ ４ およびα １ 受容体結合活性の測定 下記アッセイは、ドーパミンＤ４およびＤ２受容体への化合物の結合親和性を
測定する標準アッセイである。
【００８５】 組み換えによって作製した霊長類Ｄ２、ヒトＤ４およびヒトα１受容体を含有
するチャイニーズハムスターの子宮（ＣＨＯ）の細胞のペレットをアッセイに使
用する。その試料を、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する１００容量（ｗ/ｖｏｌ）の０.０５Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ
緩衝液中で、４℃およびｐＨ７.４で、均質化する。次に、試料を３０,０００×
ｇで遠心分離し、再懸濁し、再均質化する。次に、試料を３０,０００×ｇで遠
心分離し、上澄みを除去し、最終組織試料を、必要なときまで凍結する。その組
織を、１２０ｍＭ ＮａＣｌを含有する０.０５Ｍ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液中
１：２０（ｗｔ/ｖｏｌ）で再懸濁する。
【００８６】 ドーパミン作用性結合のための培養は、２５℃で行われ、０.４ｍＬの組織試
料、０.１ｎＭ ３Ｈ−ＹＭ ０９１５１−２（Ｎｅｍｏｎａｐｒｉｄｅ、シス−
５−クロロ−２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−２−（
フェニルメチル）−３−ピロリジニル）ベンズアミド）および目的とする化合物
を１.０ｍＬの全培養中に含有する。非特異性結合は、１μＭスピペロンの存在
下に検出される結合であると定義され；さらに添加しなければ、非特異性結合は
全結合の２０％未満である。
【００８７】 ノルエピネフィリンα１結合は、３Ｈ−プラゾシンをリガンドとして使用して
行われる。非特異性結合は、１μＭプラゾシンの存在下に測定される。好ましく
は、ドーパミン拮抗薬は、α１アドレナリン作用性受容体と相互作用してはなら
ず、何故なら、このＧ結合タンパク質受容体との相互作用は種々の低血圧症を発
症させるからである。
【００８８】 Ｄ２、Ｄ４およびα１受容体亜類型についての、本発明の実施例の結合特性を
表２に示す。
【００８９】
【表１】 本発明の好ましい化合物は、ドーパミンＤ４受容体において５００ｎＭ未満のＫ ｉ 値を示し、より好ましい化合物は１００ｎＭ未満のＫｉ値を示し、本発明の最
も好ましい化合物は２０ｎＭ未満のＫｉ値を示す。本発明の好ましい化合物は、
ドーパミンＤ２受容体よりドーパミンＤ４受容体に対して２０倍以上の選択性も
示し；本発明のより好ましい化合物は、ドーパミンＤ２受容体よりドーパミンＤ ４ 受容体に対して１００倍以上の選択性を示す。
【００９０】 （実施例４）本発明の放射性標識プローブ化合物の製造 本発明の化合物は、放射性同位体である少なくとも１つの原子を有して成る先
駆物質を使用して合成することによって放射性標識プローブとして製造すること
ができる。放射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは１４Ｃ）、水素（好
ましくは３Ｈ）、硫黄（好ましくは３５Ｓ）、または沃素（好ましくは１２５Ｉ
）の少なくとも１つから選択される。そのような放射性標識プローブは、放射性
標識プローブ化合物の受注合成を専門とする放射性同位体供給会社によって合成
するのが有利である。そのような供給会社は、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ, Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ, ＩＬ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ, Ｉｎｃ. Ａｎｄｏｖｅｒ, ＭＡ
；ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ, Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ, ＣＡ；Ｗｉｚ
ａｒｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ, ＷｅｓｔＳａｃｒａｍｅｎｔｏ, ＣＡ；Ｃ
ｈｅｍＳｙｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ, Ｌｅｘｅｎａ, ＫＳ；Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ, Ｉｎｃ., Ｓｔ． Ｌｏｕ
ｉｓ,ＭＯ；およびＭｏｒａｖｅｋ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ., Ｂｒ
ｅａ,ＣＡを包含する。
【００９１】 トリチウム標識プローブ化合物を、三重水素化酢酸中での白金触媒交換、三重
水素化トリフルオロ酢酸中での酸触媒交換、またはトリチウムガスを使用する不
均質触媒交換によって、触媒的に製造するのも有利である。トリチウム標識プロ
ーブ化合物は、適切な場合に、三重水素化硼素ナトリウム還元によって製造する
こともできる。そのような製造は、基質として本発明化合物を使用して、前記供
給会社による受注放射性標識として行うのも有利である。
【００９２】 （実施例４ａ） 本発明の放射性標識化合物の製造のための合成反応式
【化１６】 ａ．無水琥珀酸、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨＣｌ３；ｂ．（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＦ（触媒
）、ＤＣＥ；ｃ．ＡｌＣｌ３；ｄ．Ｈ２（５０ｐｓｉ）、ＡｃＯＨ、Ｐｄ/Ｃ；
ｅ．ＴＭＥＤＡ、ＴＭＳＩ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃；ｆ．I２、０℃；ｇ．ｐ−ク
ロロベンジルピペリジン、Ｋ２ＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ、還流。
【００９３】 反応式Ｉの変形である上記反応式は、本発明の放射性標識プローブ化合物の製
造法を示す。この合成は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌｏｂａｌｅｄ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌｓ, Ｉｎｃ., Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ, ＭＯによって市販されている
ＡＲＣ−８０２ Ｉｎｄｏｌｅ、［２−１４Ｃ（Ｕ）］を放射性同位体先駆物質
として使用して行われる。
【００９４】 （実施例５） 培養細胞および組織試料におけるドーパミン受容体のプローブとしての本発明 化合物の使用 培養細胞または組織試料におけるＮＫ−３またはＧＡＢＡＡ受容体の受容体オ
ートラジオグラフ法（受容体マッピング）を、前記実施例のように製造した本発
明の放射性標識化合物を使用して、Ｐｈａｒｍａｃｌｏｇｙ (１９９８) Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋのＣｕｒｒｅｎｔＰｒｏｔｏｃｏｌ
ｓの８．１．１項から８．１．９項にＫｕｈａｒによって記載されているように
生体外で行う。
【００９５】 本発明およびそれを製造し使用する方法および工程を、当業者がそれを製造し
使用しうるように、充分に、明確に、簡潔かつ正確に記載した。該記載は本発明
の好ましい実施形態を説明するものであり、請求の範囲に記載されている本発明
の意図または範囲を逸脱せずにそれらに変更を加えうると理解すべきものとする
。発明と見なされる対象を特に指摘し、明確に主張するために、請求の範囲を記
載する。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年６月８日（２００１．６．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロ
カルビルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルアミノスルホニ
ル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロカルビルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、シク
ロヒドロカルビルヒドロカルビル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロカル
ビル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロヒドロカルビルおよびＣ１−Ｃ ６ アルコキシから独立に選択される４つまでの基で任意に置換されているフェニ
ルを表し； Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、水素またはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビ
ルを表し； Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６ ）ヒドロカルビルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルアミノ
スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロカルビルアミノスルホニル、シアノ、ニト
ロ、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６ヒ
ドロカルビル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロヒドロカルビルまたは
Ｃ１−Ｃ６アルコキシを表し； ｎは、０、１または２である。］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
【化２】 ［式中、 Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
ルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、シクロアルキルアルキル
、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３ −Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される４つま
での基で任意に置換されているフェニルを表し； Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表
し； Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、
ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル
アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキ
シ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシを表し； ｎは２である。］ を有する請求項１記載の化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
【化３】 ［式中、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モ
ノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、シア
ノ、ニトロ、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコ
キシを表す。］ で示される基である請求項２に記載の化合物。
【化４】 ［式中、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モ
ノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、シア
ノ、ニトロ、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコ
キシを表す。］ で示される基である請求項６に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホジェッツ、 ケヴィン アメリカ合衆国 コネティカット州 06405 ブランフォード メイン ストリ ート 1171 ヴァリー コート ナンバー 10 (72)発明者 ラチワル、 スタニスラヴ アメリカ合衆国 コネティカット州 06405 ブランフォード モントヤ ドラ イブ 133 (72)発明者 ローズウォーター、 ダニエル アメリカ合衆国 コネティカット州 06405 ブランフォード ナンバー２ チ ャーチ ストリート 69 (72)発明者 ターカウフ、 アンドリュー アメリカ合衆国 コネティカット州 06811 ダンベリー フォックス デン ロード 16 Ｆターム(参考） 4C050 AA02 BB04 CC10 EE01 FF02 GG03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 CB11 MA01 MA04 ZA02 ZA12 ZA16 ZA18 ZC41 ZC42

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロ
    カルビルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルアミノスルホニ
    ル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロカルビルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、シク
    ロヒドロカルビルヒドロカルビル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロカル
    ビル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロヒドロカルビルおよびＣ１−Ｃ ６ アルコキシから独立に選択される４つまでの基で任意に置換されているフェニ
    ルを表し； Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、水素またはＣ１−Ｃ６ヒドロカルビ
    ルを表し； Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６ ）ヒドロカルビルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロカルビルアミノ
    スルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロカルビルアミノスルホニル、シアノ、ニト
    ロ、シクロヒドロカルビルヒドロカルビル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６ヒ
    ドロカルビル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロヒドロカルビルまたは
    Ｃ１−Ｃ６アルコキシを表し； ｎは、０、１または２である。］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
  2. 【請求項２】 式： 【化２】 ［式中、 Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ
    ルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１ −Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、シクロアルキルアルキル
    、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３ −Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される４つま
    での基で任意に置換されているフェニルを表し； Ｒ５およびＲ６は、同じかまたは異なり、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表
    し； Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１−Ｃ６ ）アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、
    ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、シクロアルキル
    アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメトキ
    シ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシを表し； ｎは２である。］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
  3. 【請求項３】 Ａが、式： 【化３】 ［式中、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モ
    ノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、シア
    ノ、ニトロ、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキ
    ル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコ
    キシを表す。］ で示される基である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３およびＲ４が、同じかまたは異なり、Ｃ１−Ｃ３アルキ
    ル、クロロ、フルオロ、ブロモまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである請求項２に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、フェニル環のオルト位
    置またはパラ位置に結合している請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロまたはＣ１−Ｃ２アルキル
    である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ２が水素である請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａが、式： 【化４】 ［式中、Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モ
    ノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−Ｃ６ アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、シア
    ノ、ニトロ、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキ
    ル、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコ
    キシを表す。］ で示される基である請求項６に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ３およびＲ４が、同じかまたは異なり、Ｃ１−Ｃ３アルキ
    ル、クロロ、フルオロ、ブロモまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである請求項７に記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが、フェニル環のオルト
    位置またはパラ位置に存在する請求項８に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ５およびＲ６が、独立に、水素またはＣ１−Ｃ２アルキ
    ルを表す請求項９に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つがメチルである請求項９
    に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ５およびＲ６の両方がメチルである請求項９に記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 ５−［（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−
    １，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−オキソ−ピロロ−［３，２，１−
    ｊｋ］［１］ベンズアゼピンである請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ５−［（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］−
    ２，２−ジメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−オキソ−ピロ
    ロ−［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピンである請求項１に記載の化合物
    。
  16. 【請求項１６】 シス−５−［（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−イ
    ル］−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−オキソ−ピロ
    ロ−［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピンである請求項１に記載の化合物
    。
  17. 【請求項１７】 トランス−５−［（４−クロロベンジル）ピペラジン−１
    −イル］−２−メチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４−オキソ−
    ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピンである請求項１に記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】 ５−［（２−メトキシ−５−メチルベンジル）ピペラジン
    −１−イル］−２，２−ジメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４
    −オキソ−ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピンである請求項１
    に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ５−［（２−メトキシ−５−クロロベンジル）ピペラジン
    −１−イル］−２，２−ジメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４
    −オキソ−ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピンである請求項１
    に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ５−［（２−メトキシ−４−メチルベンジル）ピペラジン
    −１−イル］−２，２−ジメチル−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−４
    −オキソ−ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１］ベンズアゼピンである請求項１
    に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 少なくとも１つの医薬的に許容される担体または賦形剤と
    一緒に、請求項１に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 病原性ドーパミン受容体活性化に関連する疾患または障害
    を治療または予防する方法であって、該方法が、治療有効量の請求項１に記載の
    化合物をそのような治療または予防を必要とする患者に投与することを含んで成
    る方法。
  23. 【請求項２３】 疾患または障害が、精神***症、精神病性鬱病、躁病、パ
    ーキンソン病または遅発性運動異常である請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 疾患または障害が、注意欠乏障害またはアルツハイマー病
    である請求項２２に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 疾患または障害が、神経弛緩薬の使用に関連する錐体外路
    副作用である請求項２２に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 病原性ドーパミン受容体活性化に関連する疾患または障害
    の治療または予防用の薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
  27. 【請求項２７】 組織試料においてドーパミン受容体を位置決定する方法で
    あって、 ドーパミン受容体への化合物の結合を可能にする条件下に、検出可能に標識し
    た請求項１に記載の化合物を試料に接触させ； 試料を洗浄して未結合化合物を除去し、結合化合物を検出する； ことを含んで成る方法。
  28. 【請求項２８】 ドーパミン受容体がＤ４受容体である請求項２７に記載の
    方法。
  29. 【請求項２９】 ドーパミン受容体へのドーパミンの結合を阻害する方法で
    あって、該方法が、ドーパミンの存在下にそのような受容体を発現する細胞に、
    請求項１に記載の化合物を接触させることを含んで成る方法であり、該方法にお
    いて、化合物が、生体外においてクローン化ヒトドーパミン受容体を発現する細
    胞にドーパミンが結合するのを阻害するのに充分な濃度で存在する方法。
  30. 【請求項３０】 ドーパミン受容体がドーパミンＤ４受容体である請求項２
    ９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 容器中の請求項２１に記載の医薬組成物、およびドーパミ
    ン受容体拮抗作用に反応性の障害を負う患者を治療するため該組成物を使用する
    ための説明書を含んで成る包装医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 患者が、精神***症、精神病性鬱病、躁病、パーキンソン
    病、または遅発性運動異常、注意欠乏障害、アルツハイマー病、または神経弛緩
    薬の使用に関連する錐体外路副作用の患者である請求項３１に記載の包装医薬組
    成物。
  33. 【請求項３３】 ドーパミン受容体結合アッセイにおいて、化合物が１マイ
    クロモルまたはそれ以下のＫｉを示す請求項１に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 化合物が１００ナノモルまたはそれ以下のＫｉを示す請求
    項１に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 化合物が１０ナノモルまたはそれ以下のＫｉを示す請求項
    １に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 化合物が、ドーパミン受容体結合アッセイにおいて、ドー
    パミンＤ２受容体よりドーパミンＤ４受容体に対して２０倍以上の親和性を示す
    請求項１に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 化合物が、ドーパミン受容体結合アッセイにおいて、ドー
    パミンＤ２受容体よりドーパミンＤ４受容体に対して１００倍以上の親和性を示
    す請求項１に記載の化合物。
JP2001503861A 1999-06-14 2000-06-14 １−アザ三環式−４−ベンジルピペラジン Pending JP2003502332A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33231899A 1999-06-14 1999-06-14
US13913599P 1999-06-14 1999-06-14
US09/332,318 1999-06-14
US60/139,135 1999-06-14
PCT/US2000/016683 WO2000077004A1 (en) 1999-06-14 2000-06-14 1-azatricyclic-4-benzylpiperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003502332A true JP2003502332A (ja) 2003-01-21

Family

ID=26836898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001503861A Pending JP2003502332A (ja) 1999-06-14 2000-06-14 １−アザ三環式−４−ベンジルピペラジン

Country Status (6)

Country Link
US (3) US6294530B1 (ja)
EP (1) EP1192160A1 (ja)
JP (1) JP2003502332A (ja)
AU (1) AU5745300A (ja)
CA (1) CA2375851A1 (ja)
WO (1) WO2000077004A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100196466A1 (en) * 2000-06-06 2010-08-05 Capricorn Pharma Inc. Drug delivery system
US7678387B2 (en) * 2000-06-06 2010-03-16 Capricorn Pharma, Inc. Drug delivery systems
US20070059367A1 (en) * 2000-06-06 2007-03-15 Cherukuri S R Drug Delivery System and Associated Methods
US7067550B2 (en) * 2000-11-03 2006-06-27 Massachusetts Institute Of Technology Treatments for neurotoxicity in Alzheimer's Disease
MXPA03006524A (es) * 2001-02-16 2003-09-25 Aventis Pharma Inc Derivados heterociclicos novedosos de amidas y su uso como ligandos para receptor d3 de dopamina.
JP4497814B2 (ja) * 2001-02-16 2010-07-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 新規複素環式尿素誘導体およびドーパミンｄ３受容体リガンドとしてのそれらの使用
KR100486320B1 (ko) * 2002-07-06 2005-04-29 일동제약주식회사 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의제조방법
DE102007041206B4 (de) * 2007-08-31 2015-12-17 Advanced Micro Devices, Inc. Halbleiterbauelement und Verfahren zum selbstjustierten Entfernen eines high-k Gatedielektrikums über einem STI-Gebiet

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5504080A (en) 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
TW248556B (ja) 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
AU7186094A (en) 1993-06-30 1995-01-24 Ciba-Geigy Ag Antihypertensive tricyclic azepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5620973A (en) 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
US5606054A (en) 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
AU5745300A (en) 2001-01-02
CA2375851A1 (en) 2000-12-21
US20020193364A1 (en) 2002-12-19
US20020025956A1 (en) 2002-02-28
US6294530B1 (en) 2001-09-25
EP1192160A1 (en) 2002-04-03
WO2000077004A1 (en) 2000-12-21
US6403591B1 (en) 2002-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3356726B2 (ja) ５ＨＴ１Ａリガンドとしてのピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体
JP2003513975A (ja) 二環式および三環式のヘテロ芳香族化合物
JP2007502272A (ja) ５‐ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６‐（２，２，２‐トリフルオロエチルアミノ）‐７‐クロロ‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］アゼピン
JP2002544197A (ja) 置換４−オキソ−キノリン−３−カルボキサミド：ｇａｂａ脳受容体リガンド
US6297256B1 (en) Aryl and heteroaryl substituted pyridino derivatives GABA brain receptor ligands
JPH11504947A (ja) ドーパミンリセプタサブタイプ特異性リガンドとしてのｎ―アミノアルキルジベンゾフランカルボキサミド
KR19990028757A (ko) 벤조[ｇ]퀴놀린 유도체
JP2003528096A (ja) デカヒドロ−イソキノリン
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
US7045522B2 (en) 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-ene and -octane derivatives technical field
JP2003519223A (ja) フェニルピペラジニル誘導体
WO2014001279A1 (en) A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
JP2004508359A (ja) アリール置換テトラヒドロインダゾール、及び、ｇａｂａ−ａ受容体に対するリガンドとしてのそれらの使用
JP2003502332A (ja) １−アザ三環式−４−ベンジルピペラジン
KR20010033609A (ko) 테트라하이드로벤즈인돌 유도체
TW482673B (en) Vitronectin receptor antagonists
US6780862B2 (en) Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
WO2014001278A1 (en) A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex
JP2003519131A (ja) 置換ピペラジン誘導体、それらの調製及び薬物としてのそれらの使用
JP2004525937A (ja) （オキソ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル）アルキル−カルボキサミド
US20040024207A1 (en) 8'4-'3-(5Fluoro-1h-indol-3yl)propyl!-1-piperazinyl!-2-methyl-2h-1,4-benzoxazin-3(4h)-one methanesulfonate with high affinity for the dopamine d2 receptor and the seotonix reuptake site
JP2002534421A (ja) １−フェニル−４−（１−［２−アリール］シクロプロピル）メチルピペラジン：ドーパミン受容体リガンド
US6355644B1 (en) Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
JP2004538273A (ja) Ｇａｂａ−ａレセプターリガンドとしてのシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体及びヘテロシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体
WO2000076981A1 (en) Piperidinyl and piperazinyl substituted benzofused lactams