JP2017507930A - IKKε/TBK1阻害剤とベータアドレナリン作動性アゴニストまたは交感神経系活性化剤との組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所により授与されたDK060591の下での政府の支援によってなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有する。
ここでは肥満及び肥満関連状態を治療する方法であって、IKKε/TBK1阻害剤とベータアドレナリン作動薬または交感神経系活性化因子との組合せを投与することを含む方法、ならびにかかる組合せを含有する医薬組成物に関する。
「核因子カッパBキナーゼサブユニットイプシロンの阻害剤」、「I−カッパ−Bキナーゼイプシロン」、「IKKε」、及び「IKKi」の用語は、ここではIKBKE遺伝子によりコードされる酵素を指称するために互換的に使用される。
本明細書では、肥満及び肥満関連状態を治療する方法であって、ΙΚΚε/ΤΒΚ1阻害剤とベータアドレナリン作動薬または交感神経系活性化剤との組合せを投与することを含んでなる方法、及び係る組合せを含有する医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本発明は、アンレキサノクスまたは他のIKKi/TBK1阻害剤とベータ−アドレナリン作動性活性化剤(例えば、ベータ2またはベータ3)との組合せ、または交感神経系を活性化する薬剤(例えば、アンフェタミン、フェンテルミン)との組合せを提供する。
肥満は、NFκB経路が関与する慢性炎症状態を生成し、非標準ΙκΒキナーゼIKKi及びTBK1の持続的な上昇をもたらす。本発明の実施形態の開発の際に行われた実験は、これらのキナーゼが、白色脂肪組織におけるβアドレナリン受容体シグナル伝達を弱めることを示している。これらキナーゼの特異的阻害剤を用いた3T3−L1脂肪細胞の処理は、TNFα及びポリ(I:C)により減衰されたβアドレナリン作動性シグナリング及び脂肪分解を復元した。逆に、前記キナーゼの過剰発現は、イソプロテレノールまたはフォルスコリンに応答して、Ucp1、脂肪分解、cAMPレベル、及びホルモン感受性リパーゼのリン酸化の誘導を減少させた。非標準のIKKは、主要な脂肪細胞のホスホジエステラーゼであるPDE3Bをリン酸化及び活性化することにより、カテコールアミン感度を低下させる。薬物アンレキサノクスで肥満マウスを治療することにより、これらキナーゼのインビボ阻害は、肥満誘発性カテコールアミン耐性を逆転させ、β−3アドレナリン作動薬の注射に応答してPKAシグナル伝達を回復させた。これらの研究は、脂肪細胞におけるcAMP産生を減少させることによって、ΙΚΚε及びTBK1が肥満時のエネルギー消費の抑制に寄与することを示している。
3T3−L1脂肪細胞において、ΙΚΚε及びTBK1の過剰発現はβアドレナリン/cAMP経路に対する感度を低下させる
TNFαでの長期治療は、βアドレナリン作動性に刺激に対する脂肪細胞の感受性をΙΚΚε及びTBK1の活性に依存した形で低下させる。
IKKε及びTBK1は、PDE3Bの活性化を介してcAMPレベルを低下させる。
ΙΚΚε及びTBK1はセリン318においてPDE3Bをリン酸化し、14−3−3βの結合を生じる。
ΙΚΚε/ΤΒΚ1阻害剤のアンレキサノクスは、食餌誘導性肥満マウスにおいて白色脂肪組織におけるβアドレナリン作動性アゴニストに刺激された脂肪分解を感作する。
Claims (23)
- 肥満、インスリン抵抗性、または肝脂肪症に関連した状態を有する被験者を治療する方法であって:前記肥満、インスリン抵抗性、または肝脂肪症に関連する状態または症状を有する被験者に対して:前記状態または症状が減少または除去されるように、(i)IΚKε及び/またはTBK1阻害剤、ならびに(ii)ベータアドレナリン作動薬または交感神経系活性化剤を投与することを含む前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記投与することは、前記被験者における体脂肪の減少を引き起こす前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記被験者は肥満、糖尿病またはインスリン抵抗性を有し、またはこれを経験するリスクがある前記方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記糖尿病はII型糖尿病である前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記治療は増大したグルコース代謝、体脂肪の減少、体脂肪増大の欠如、増大したインスリン受容体シグナリング、減少したレベルのインスリン受容体リン酸化、肝臓における慢性炎症の減少または予防、脂肪組織における慢性炎症の転生または予防、肝脂肪症の減少または予防、代謝エネルギー消費の促進、循環する遊離脂肪酸の減少、またはコレステロールの減少をもたらす前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記被験者は肝臓脂肪症(脂肪肝疾患)を有する前記方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記被験者は脂肪性肝炎を有する前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記被験者は過体重または肥満である前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記被験者はヒトである前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、更に、インスリンシグナル伝達障害、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、肝臓脂肪症、慢性肝炎、及び脂肪組織における慢性炎症からなる群から選択される疾患または状態について前記被験者を試験することを含むステップを具備する前記方法。
- 請求項10に記載の方法であって、更に、前記試験に基づく治療の有効性を評価するステップを具備する前記方法。
- 請求項11に記載の方法であって、更に、前記評価に基づいて前記治療を調節することを含む前記方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記治療を調節することは、ΙKΚε/ΤΒΚ1阻害剤の投与量を変化させること、異なるΙKΚε/ΤΒΚ1阻害剤に切り替えること、ベータアドレナリン作動性アゴニストまたは交感神経系活性剤の量を変化させること、異なるアドレナリン作動性アゴニストまたは交感神経系活性化剤に切り替えること、追加の治療を加えることの1以上を含む前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記ΙKΚε及び/またはΤΒΚ1阻害剤、ならびにベータアドレナリン作動性アゴニストまたは交感神経系活性剤は、単一の医薬組成物中に一緒に処方される前記方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記ΙKΚε及び/またはΤΒΚ1阻害剤、ならびにベータアドレナリン作動性アゴニストまたは交感神経系活性剤は、別々の医薬組成物であり、且つ一緒に投与される前記方法。
- (i)ΙΚΚε及び/またはTBK1阻害剤、及び(ii)ベータアドレナリン作動性アゴニストまたは交感神経系活性化剤を含有する医薬組成物。
- 請求項16に記載の医薬組成物であって、前記ΙKΚε及び/またはΤΒΚ1阻害剤は小分子を含む前記医薬組成物。
- 請求項17に記載の医薬組成物であって、前記ΙKΚε及び/またはΤΒΚ1阻害剤は次式Iの構造及びそれらの生理学的に許容可能な塩を含む前記医薬組成物:
- 請求項18に記載の医薬組成物であって、前記ΙKΚε及び/またはΤΒΚ1阻害剤はアンレキサノクスを含む前記医薬組成物。
- 請求項16に記載の医薬組成物であって、前記ベータアドレナリン作動性アゴニストまたは交感神経系活性化剤が小分子を含む前記医薬組成物。
- 請求項20に記載の医薬組成物であって、前記ベータアドレナリン作動性アゴニストまたは交感神経系活性化剤がβ2アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む前記医薬組成物。
- 請求項20に記載の医薬組成物であって、前記小分子がフェンテルミンである前記医薬組成物。
- (i)ΙΚΚε及び/またはTBK1阻害剤、及び(ii)βアドレナリン作動性アゴニストまたは交感神経系活性化剤を具備するキットまたはシステム。
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