JP2003183280A - Carbapenem compound - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new carbapenem compound having excellent resistance to β-lactamase and kidney dehydropeptidase and strong antimicrobial activity. <P>SOLUTION: This carbapenem compound is represented by formula (I) (R<SP>1</SP>is a hydrogen atom or a carboxy group protecting group; R<SP>2</SP>is a hydrogen atom or a substituted or nonsubstituted lower alkyl group; R<SP>3</SP>is a substituted or nonsubstituted lower alkyl group, aryl group or phenol group; R<SP>4</SP>is a hydrogen atom or is bonded to R<SP>3</SP>to form (CH<SB>2</SB>)<SB>4</SB>, CH<SB>2</SB>-NH-CH<SB>2</SB>, CH<SB>2</SB>-O-CH<SB>2</SB>or CH<SB>2</SB>-S-CH<SB>2</SB>) or its pharmacological acceptable salt. <P>COPYRIGHT: (C)2003,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、カルバペネム系抗
生物質に係り、詳細には、カルバペネム骨格の１位にβ
−配置のメチル基を有し、かつ２位の側鎖に特異的な官
能基を導入したカルバペネム化合物、およびそれらを有
効成分として含有する抗菌剤に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to carbapenem antibiotics, and more particularly, to β at the 1-position of the carbapenem skeleton.
The present invention relates to a carbapenem compound having a -positioned methyl group and having a specific functional group introduced into the side chain at the 2-position, and an antibacterial agent containing them as an active ingredient.

【０００２】[0002]

【従来の技術】チエナマイシン［ＵＳ特許第３，９５
０，３５７号；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０
０，３１３（１９８７）］の発見以来、カルバペネム系
抗生物質として種々の化合物の合成研究が精力的に行わ
れてきており、そのなかで、実用的なカルバペネム系抗
生物質としてイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ：ＩＮＮ）
が開発・市販され、臨床的に広く使用されるに至ってい
る。2. Description of the Related Art Thienamycin [US Pat.
0,357; Am. Chem. Soc. , 10
0,313 (1987)], various synthetic compounds have been vigorously studied as carbapenem antibiotics. Among them, imipenem (INN) is a practical carbapenem antibiotic.
Has been developed and marketed, and has been widely used clinically.

【０００３】しかしながら、カルバペネム系抗生物質と
して最初に登場したイミペネムは、広範囲にわたるグラ
ム陽性菌、グラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示す
ものの、生体内において腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨ
Ｐ）により分解・不活性化が短時間のうちに生じてしま
うという欠点を有している。そのため、イミペネムは単
独で投与することができず、ＤＨＰ阻害剤と併用し、そ
の分解・不活性化を抑制してやらなければならない。し
たがって、この化合物の実際的な製剤は、ＤＨＰ阻害剤
の一種であるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ：Ｉ
ＮＮ）と併用したイミペネム／シラスタチンの配合処方
となっている。However, imipenem, which first appeared as a carbapenem antibiotic, exhibits excellent antibacterial activity against a wide range of Gram-positive and Gram-negative bacteria, but in vivo renal dehydropeptidase (DH).
P) has a drawback that decomposition / inactivation occurs in a short time. Therefore, imipenem cannot be administered alone and must be used in combination with a DHP inhibitor to suppress its degradation and inactivation. Therefore, a practical formulation of this compound is a DHP inhibitor, cilastatin (I).
It is a combination prescription of imipenem / cilastatin in combination with NN).

【０００４】ところで、臨床的に使用される抗菌剤とし
ては、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮されるのが
好ましく、また、併用するＤＨＰ阻害剤が生体内の他の
組織において好ましからざる副作用を発揮する恐れがあ
ることも考えられるので、配合処方は極力回避したほう
が良いことはいうまでもない。そのため、抗菌活性と同
時にＤＨＰに対する耐性をも保有するカルバペネム化合
物の開発が強く要望されていた。By the way, as an antibacterial agent used clinically, it is preferable that the original antibacterial activity of the antibacterial agent is exerted as it is, and the DHP inhibitor used in combination has undesirable side effects in other tissues in the living body. Needless to say, it is better to avoid compounding and prescribing as much as possible, as it may be exerted. Therefore, there has been a strong demand for the development of a carbapenem compound having antibacterial activity and resistance to DHP.

【０００５】その後、上述の目的を達成させるものとし
て、１位にメチル基を導入した１−メチルカルバペネム
化合物が登場し、この化合物はＤＨＰ−Ｉに対する耐性
を有すると共に、さらに１−メチル置換基のない対応す
るカルバペネム化合物に比較して化学的により安定なも
のであることが確認されてきている。Thereafter, as a compound for achieving the above-mentioned object, a 1-methylcarbapenem compound having a methyl group introduced at the 1-position appeared, and this compound was resistant to DHP-I and further had a 1-methyl substituent group. It has been confirmed that it is chemically more stable than the corresponding carbapenem compound.

【０００６】したがって、かかる背景のもとに、より抗
菌活性の優れた化合物を開発するべく、１−メチルカル
バペネム化合物における他の部位の置換基、特に２位の
側鎖の置換基を変換した様々な化合物の合成・研究が行
われ、その結果、単独投与可能なカルバペネム系抗生物
質として、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、ビアペ
ネム（ｂｉａｐｅｎｅｍ）等が開発されてきている。Therefore, in order to develop a compound having more excellent antibacterial activity based on such a background, various substituents at the other site, especially the substituent at the 2-position, in the 1-methylcarbapenem compound are converted. As a result, meropenem, biapenem and the like have been developed as carbapenem antibiotics that can be administered alone.

【０００７】[0007]

【発明が解決しようとする課題】カルバペネム系化合物
は、幅広い菌種に対して抗菌活性を示すものであるが、
現在臨床の場で一般的に使用されているβ−ラクタム系
抗生物質で問題とされている耐性菌の出現が予想され
る。すなわち、新規カルバペネム系抗生剤についても、
当初有効でありながら長期間の使用により、徐々に耐性
菌が出現することは十分に予想される。したがって、抗
菌剤の分野においては常に新規で、有効性の高い化合物
の開発が求められている。The carbapenem compounds show antibacterial activity against a wide variety of bacterial species.
It is expected that a resistant bacterium, which is a problem with β-lactam antibiotics that are currently commonly used in clinical settings, will emerge. That is, even for new carbapenem antibiotics,
Although it is initially effective, it is fully expected that resistant bacteria will gradually emerge with long-term use. Therefore, in the field of antibacterial agents, there is a constant demand for the development of novel and highly effective compounds.

【０００８】本発明は、このような現状下にあって、β
−ラクタマーゼならびに腎デヒドロペプチダーゼに対す
る優れた耐性を有し、しかも強力な抗菌活性が期待され
る新規なカルバペネム系化合物を提供することを課題と
する。Under the present circumstances as described above, the present invention
-An object of the present invention is to provide a novel carbapenem compound which has excellent resistance to lactamase and renal dehydropeptidase and is expected to have a strong antibacterial activity.

【０００９】[0009]

【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに、本発明はその態様として次式（Ｉ）：In order to solve such a problem, the present invention has the following formula (I):

【００１０】[0010]

【化２】 [Chemical 2]

【００１１】（式中、Ｒ^１ は水素原子またはカルボキ
シ基の保護基を表し、Ｒ^２ は水素原子または置換もし
くは非置換の低級アルキル基を表し、Ｒ^３ は置換もし
くは非置換の低級アルキル基、アリル基またはフェニル
基を表し、Ｒ^４ は水素原子またはＲ^３と結合して−(Ｃ
Ｈ_２)_４−、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ
−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−を表す。）で
示されるカルバペネム化合物またはその薬理学的に許容
し得る塩を提供する。(Wherein R ¹ represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxy group, R ² represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl group, R ³ represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group, It represents an allyl group or a phenyl group, and R ⁴ is bonded to a hydrogen atom or R ³ to-(C
_{H 2) 4 -, - CH} 2 -NH-CH 2 -, - CH 2 -O
-CH ₂ - or _{-CH 2} -S-CH 2 - represents a. ), A carbapenem compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【００１２】本発明が提供するカルバペネム化合物は、
１−メチルカルバペネム化合物の２位の側鎖に、これま
で検討されていない特異的な官能基を導入した新規化合
物であり、優れた抗菌活性を有するものである。したが
って本発明はさらに別の態様として、上記式（Ｉ）で示
されるカルバペネム化合物を有効成分として含有する抗
菌剤を提供するものでもある。The carbapenem compound provided by the present invention is
It is a novel compound in which a specific functional group which has not been studied so far is introduced into the 2-position side chain of a 1-methylcarbapenem compound, and has excellent antibacterial activity. Therefore, the present invention also provides, as a further aspect, an antibacterial agent containing a carbapenem compound represented by the above formula (I) as an active ingredient.

【００１３】以下に、本発明の化合物についてさらに詳
細に説明するが、明細書中で使用される用語はそれぞれ
次の意味を有する。The compounds of the present invention will be described in more detail below, and the terms used in the specification have the following meanings.

【００１４】「低級」なる語は、この語が付された基ま
たは化合物の炭素原子数が１〜７程度、好ましくは１〜
４個であることを意味する。The term "lower" means that the group or compound to which this term is attached has about 1 to 7 carbon atoms, preferably 1 to
It means that there are four.

【００１５】また、「低級アルキル基」は、直鎖状また
は分岐鎖状のいずれであってもよく、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、
ｎ−ヘプチル、イソヘプチル等が挙げられる。The "lower alkyl group" may be linear or branched, and is, for example, methyl,
Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl,
Examples thereof include n-heptyl and isoheptyl.

【００１６】これらの低級アルキル基に置換し得る置換
基としては、水酸基；低級アルキルオキシ基；塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子；モノ置換アミノ基；ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等
のジ置換アミノ基；アミジノ基；グアジニノ基；ニトロ
基；アセチル基等を例示することができる。Substituents that can be substituted on these lower alkyl groups include hydroxyl groups; lower alkyloxy groups; halogen atoms such as chlorine and bromine atoms; monosubstituted amino groups; and diamines such as dimethylamino, diethylamino and methylethylamino. Examples thereof include a substituted amino group; an amidino group; a guadinino group; a nitro group; and an acetyl group.

【００１７】また、Ｒ^１ によって表される「カルボキ
シ保護基」としては、例えば、エステル残基を例示する
ことができ、かかるエステル残基としては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ
−、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級
アルキルエステル残基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、２，４
−ジニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモ
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のアラルキルエステ
ル残基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピ
オニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ−ブチリルオキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アシルオ
キシメチルなどが挙げられる。Examples of the "carboxy protecting group" represented by R ¹ include ester residues, and examples of such ester residues include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-, iso
Lower alkyl ester residues such as-, tert-butyl, n-hexyl ester; benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, m-nitrobenzyl, 2,4
Aralkyl ester residues such as -dinitrobenzyl, p-chlorobenzyl, p-bromobenzyl, p-methoxybenzyl; acetoxymethyl, acetoxyethyl, propionyloxymethyl, n-, iso-butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl And lower aliphatic acyloxymethyl and the like.

【００１８】したがって、本発明が提供するカルバペネ
ム化合物における２位の置換基として代表的な置換基の
例を示すと、下記のような置換基を例示することができ
る。Therefore, when the representative examples of the substituent at the 2-position in the carbapenem compound provided by the present invention are shown, the following substituents can be exemplified.

【化３】 [Chemical 3]

【００１９】しかして、本発明が提供するカルバペネム
化合物として、特に好ましい具体的化合物としては、例
えば、以下の表１に示す化合物を挙げることができる。As the carbapenem compound provided by the present invention, the compounds shown in Table 1 below can be given as particularly preferable specific compounds.

【００２０】[0020]

【表１】表１ [Table 1] Table 1

【００２１】本発明のカルバペネム化合物にあっては、
２位の側鎖の置換基に不斉炭素原子が存在する場合があ
るが、これらの異性体は光学的に活性な原料化合物を用
いれば容易に立体選択的に合成することができ、また、
これらの異性体の混合物から通常の単離精製手段によっ
て分離することもできる。さらに、立体構造上の異性体
が存在する場合もあるが、かかる異性体も、クロマトグ
ラフィー等の通常の単離精製手段によって分離すること
もできる。したがって、これら異性体の混合物はもちろ
んのこと、各異性体それ自体もまた本発明に包含される
化合物であることはいうまでもない。In the carbapenem compound of the present invention,
An asymmetric carbon atom may be present in the substituent on the side chain at the 2-position, but these isomers can be easily stereoselectively synthesized using an optically active starting material compound.
It can also be separated from a mixture of these isomers by a usual isolation and purification means. Further, there may be isomers in the three-dimensional structure, and such isomers can also be separated by a usual isolation and purification means such as chromatography. Therefore, it goes without saying that not only a mixture of these isomers but also each isomer itself is a compound included in the present invention.

【００２２】本発明が提供するカルバペネム化合物の薬
理学的に許容し得る塩としては、医薬として通常許容さ
れる無機および有機の無毒性塩類が挙げられる。無機塩
としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩
としては、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン塩等の有機アミンのような塩基との
塩等を挙げることができる。The pharmacologically acceptable salt of the carbapenem compound provided by the present invention includes inorganic and organic non-toxic salts that are ordinarily acceptable as pharmaceuticals. Examples of the inorganic salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt. As the organic salt, for example, triethylamine salt, pyridine salt,
Examples thereof include salts with a base such as organic amines such as picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt and N, N′-dibenzylethylenediamine salt.

【００２３】さらに、塩酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩；ギ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸との
塩；アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩
基性アミノ酸との塩を例示することもできる。Further, hydrochloride, nitrate, hydrobromide,
Salts with inorganic acids such as sulfates and phosphates; formates, acetates,
Examples thereof include salts with organic acids such as trifluoroacetates, maleates, tartrates, methanesulfonates and benzenesulfonates; salts with basic amino acids such as arginine, aspartic acid and glutamic acid.

【００２４】本発明のカルバペネム化合物の製造方法を
模式的に示せば、下記反応式のとおりである。The following reaction formula is schematically shown for the production method of the carbapenem compound of the present invention.

【００２５】[0025]

【化４】 [Chemical 4]

【００２６】上記反応式において、Ｒ^ａ はアシル基を
表し、Ｒ^５ はカルボキシ保護基を表し、Ｒ^１ 〜Ｒ^４
は前記定義と同一である。In the above reaction formula, R ^a represents an acyl group, R ⁵ represents a carboxy protecting group, and R ^{1 to} R ⁴
Is the same as defined above.

【００２７】Ｒ^ａ によって表される「アシル基」は、
単に有機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除い
た残りの原子団のみならず、広義に有機スルホン酸や有
機リン酸から誘導されるアシル基をも包含し、例えば、
アセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカノイ
ル基；メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニ
ル等の（ハロ）低級アルキルスルホニル基；ベンゼンス
ルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモ
ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２，４，６
−トリイソプロピルベンゼンスルホニル基等の置換もし
くは未置換のアリールスルホニル基；ジフェニルホスホ
リル基等が挙げられる。An "acyl group" represented by R ^a is
Not only the remaining atomic groups obtained by removing the OH group from the carboxyl group of the organic carboxylic acid, but also broadly includes an acyl group derived from an organic sulfonic acid or an organic phosphoric acid, for example,
Lower alkanoyl group such as acetyl, propionyl, butyryl; (halo) lower alkylsulfonyl group such as methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl; benzenesulfonyl, p-nitrobenzenesulfonyl, p-bromobenzenesulfonyl, toluenesulfonyl, 2,4,6
-A substituted or unsubstituted arylsulfonyl group such as a triisopropylbenzenesulfonyl group; and a diphenylphosphoryl group.

【００２８】また、Ｒ^５ によって表される「カルボキ
シ保護基」としては、前記したＲ^１によって表されるカ
ルボキシ保護基と同義であり、具体的には、例えば、エ
ステル残基を例示することができ、かかるエステル残基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プ
ロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキ
シルエステル等の低級アルキルエステル残基；ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニ
トロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、ｐ−クロロ
ベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル
等のアラルキルエステル残基；アセトキシメチル、アセ
トキシエチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓ
ｏ−ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等
の低級脂肪族アシルオキシメチルなどが挙げられる。な
かでもｐ−ニトロベンジル基が好ましく使用される。The "carboxy protecting group" represented by R ⁵ has the same meaning as the carboxy protecting group represented by R ¹ described above, and specifically, for example, an ester residue may be mentioned. Examples of such ester residue include lower alkyl ester residues such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-, iso-, tert-butyl, n-hexyl ester; benzyl, p-nitrobenzyl, Aralkyl ester residues such as o-nitrobenzyl, m-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, p-chlorobenzyl, p-bromobenzyl, p-methoxybenzyl; acetoxymethyl, acetoxyethyl, propionyloxymethyl, n- , Is
Lower aliphatic acyloxymethyl such as o-butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl and the like can be mentioned. Of these, p-nitrobenzyl group is preferably used.

【００２９】上記反応式によって表される合成経路にお
いて、工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物に式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る
工程である。反応は、例えば、式（ＩＩ）の化合物と約
０．５〜約５倍モル量、好ましくは約０．８〜約３倍モ
ル量の式（ＩＩＩ）の化合物を、テトラヒドロフラン、
ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチル
ホスホラン等の適当な溶媒中で、好ましくは炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン等の塩基、特に好ましくはジイソプ
ロピルエチルアミン等の存在下に、約−４０℃〜約２５
℃の範囲内の温度、好ましくは氷冷下で約３０分〜約２
４時間反応させることにより行うことができる。In the synthetic route represented by the above reaction scheme, the step (a) is performed by adding the compound of formula (II) to the compound of formula (II).
A step of reacting the compound of I) to obtain the compound of formula (IV). In the reaction, for example, a compound of the formula (II) and a compound of the formula (III) in a molar amount of about 0.5 to about 5 times, preferably about 0.8 to about 3 times, a tetrahydrofuran,
Dichloromethane, dioxane, dimethylformamide,
In a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide, acetonitrile, hexamethylphosphorane, etc., preferably in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, etc., particularly preferably diisopropylethylamine, etc. About 25
A temperature in the range of ℃, preferably about 30 minutes to about 2 under ice cooling.
It can be carried out by reacting for 4 hours.

【００３０】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましいが、必ずし
も必須的なものではない。The reaction is preferably carried out in a stream of an inert gas such as nitrogen gas or argon gas, but it is not always essential.

【００３１】本工程で得られる式（ＩＶ）の化合物は、
そのまま次の反応に付すこともできるが、例えば、濾
過、抽出、洗浄、溶媒留去、乾燥、クロマトグラフィー
等の通常の精製手段によって精製することができる。The compound of formula (IV) obtained in this step is
Although it can be directly subjected to the next reaction, it can be purified by an ordinary purifying means such as filtration, extraction, washing, solvent removal, drying and chromatography.

【００３２】次いで、得られた式（ＩＶ）の化合物は、
工程（ｂ）により、例えばソルボリシスまたは水素添加
のようなそれ自体既知の脱保護基反応に付すことによ
り、本発明の化合物である式（Ｉ）で表されるカルバペ
ネム化合物に変換される。The resulting compound of formula (IV) is then
Step (b) is converted to a carbapenem compound of formula (I) which is a compound of the invention by subjecting it to a deprotecting group reaction known per se, eg solvolysis or hydrogenation.

【００３３】具体的には、式（ＩＶ）の化合物を、例え
ば、ｐＨ５〜７程度の酢酸緩衝液、モルホリノプロパン
スルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、もしくはリン酸
緩衝液、これらの緩衝液とアルコール性溶媒および／若
しくはテトラヒドロフランとの混合液、またはリン酸水
素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒドロフ
ラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサン−
エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の混合溶媒中
で、約１〜５気圧程度の水素を用い、酸化白金、パラジ
ウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水素添
加触媒の存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で約
０．２５〜約５時間処理することにより行うことができ
る。Specifically, the compound of formula (IV) is added to, for example, an acetic acid buffer having a pH of about 5 to 7, a morpholinopropanesulfonic acid-sodium hydroxide buffer, or a phosphate buffer, these buffers and an alcohol. Liquid with organic solvent and / or tetrahydrofuran, or tetrahydrofuran-water containing dipotassium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium bicarbonate, etc., tetrahydrofuran-ethanol-water, dioxane-water, dioxane-
In a mixed solvent of ethanol-water, n-butanol-water, etc., hydrogen of about 1-5 atm is used, and in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum oxide, palladium-activated carbon, palladium hydroxide-activated carbon, etc. It can be performed by treating at a temperature in the range of 0 to about 50 ° C. for about 0.25 to about 5 hours.

【００３４】また、保護基Ｒ^５ の脱離は、緩衝液中に
て亜鉛で処理することにより実施することもできる。例
えば、式（ＩＶ）の化合物をｐＨ５〜７程度の緩衝液、
例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、モルホリノプロパ
ンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸緩衝液中
にて、亜鉛と処理することにより行うことができる。The elimination of the protecting group R ⁵ can also be carried out by treating with zinc in a buffer solution. For example, a compound of formula (IV) is added to a buffer solution having a pH of about 5 to 7,
For example, it can be carried out by treating with zinc in a phosphate buffer solution, an acetate buffer solution, a morpholinopropanesulfonic acid buffer solution, or an N-methylmorphophosphate buffer solution.

【００３５】使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉
末、華状亜鉛、顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に
限定されないが、一般には反応すべき化合物１重量部に
対して１〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部の範囲
内とすることができる。また、本脱離反応においては、
必要に応じて有機溶媒を併用してもよく、そのような溶
媒としては、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノー
ルなどのアルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒;アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等が挙げられる。反応は、通常、約−２０℃〜約５
０℃、好ましくは室温〜約３０℃の温度下で、０．１な
いし５時間程度処理することにより完了させることがで
きる。The zinc that can be used includes, for example, zinc powder, white zinc and granular zinc, and the amount used is not particularly limited, but generally 1 to 10 parts by weight per 1 part by weight of the compound to be reacted. , Preferably 1 to 5 parts by weight. In the elimination reaction,
If necessary, an organic solvent may be used in combination. Examples of such a solvent include alcohol solvents such as ethanol, propanol and n-butanol; ether solvents such as diethyl ethanol, tetrahydrofuran and dioxane; acetonitrile, dimethylformamide, Examples thereof include dimethylacetamide. The reaction is usually from about -20 ° C to about 5 ° C.
It can be completed by treating at 0 ° C., preferably at room temperature to about 30 ° C., for about 0.1 to 5 hours.

【００３６】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）［式中、Ｒ^１ が水素原子で表される化合物］で
示されるカルバペネム化合物を得ることができ、当該化
合物は、上記の通常の手段により精製されるほか、必要
に応じてイオン交換樹脂または高分子吸着樹脂を用いて
精製することにより、高純度で単離され得る。Thus, a carbapenem compound represented by the formula (I) (wherein R ¹ is a hydrogen atom), which is the object compound of the present invention, can be obtained, and the compound can be any of the usual compounds described above. In addition to purification by means, it can be isolated in high purity by purification using an ion exchange resin or a polymer adsorption resin, if necessary.

【００３７】なお、本発明の式（Ｉ）で示される目的化
合物のうち、Ｒ^１ がカルボキシ保護基である化合物
は、Ｒ^１ が水素原子である化合物から、該当するエス
テル化反応を行うことにより製造することができる。Among the target compounds represented by the formula (I) of the present invention, the compound in which R ¹ is a carboxy protecting group is prepared by subjecting the compound in which R ¹ is a hydrogen atom to the corresponding esterification reaction. It can be manufactured.

【００３８】また、以上に述べた製造方法において、出
発原料として使用される前記式（ＩＩＩ）の化合物は、
後記する実施例に準じた方法にしたがって、適宜製造す
ることができる。In the above-mentioned production method, the compound of the formula (III) used as a starting material is
It can be appropriately produced according to the method according to the Examples described later.

【００３９】本発明によって提供されるカルバペネム化
合物は、前記のとおり従来の文献に開示されていない全
く新規な化合物であって、抗菌力が特異的に優れている
点に特徴がある。本発明の化合物の優れた抗菌力は、以
下の抗菌試験の結果により証明される。The carbapenem compound provided by the present invention is a completely novel compound which has not been disclosed in the conventional literature as described above, and is characterized in that it has a particularly excellent antibacterial activity. The excellent antibacterial activity of the compounds of the present invention is proved by the results of the following antibacterial test.

【００４０】［抗菌試験］ １．試験法 日本化学療法学会標準法［Chemotherapy，vol．29，76
〜79(1981)］に準じた寒天平板希釈法による。すなわ
ち、被検菌のMuller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培地上で
３７℃にて、一夜培養した液を、約１０^６ cells/mlに
なるようにBuffered saline gelatin（ＢＳＧ）溶液で
希釈し、ミクロプランターを用いて試験化合物含有ＭＨ
寒天培地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、
被検菌の発育が認められない最小濃度をもって、Minimu
m inhibitory concentration（ＭＩＣ）とした。[Antibacterial test] 1. Test method Japanese Society of Chemotherapy Standard Method [Chemotherapy, vol. 29, 76
~ 79 (1981)] according to the agar plate dilution method. That is, an overnight culture at 37 ° C. on a Muller-Hinton (MH) agar liquid medium of a test bacterium was diluted with a buffered saline gelatin (BSG) solution to about 10 ⁶ cells / ml, and then micro MH containing test compound using planter
Approximately 5 μl of the agar medium was inoculated and incubated at 37 ° C for 18 hours
Minimu has the minimum concentration that does not show the growth of test bacteria.
m inhibitory concentration (MIC).

【００４１】ここで使用した菌株は、標準菌株を用い
た。また、試験化合物としては、後記実施例で得られた
化合物（１）、（９）、（１２）ならびにカルバペネム
系抗生剤として臨床的に使用されているイミペネム（Ｉ
ＰＭ）を用いた。Standard strains were used as the strains used here. As test compounds, compounds (1), (9) and (12) obtained in Examples described later and imipenem (I) which is clinically used as a carbapenem antibiotic are used.
PM) was used.

【００４２】２．結果 その結果を下記表２に示す。2. result The results are shown in Table 2 below.

【００４３】[0043]

【表２】表２：ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） [Table 2] Table 2: MIC (μg / ml)

【００４４】上記の結果から、本発明のカルバペネム化
合物は、優れた抗菌力を有することが判明する。さらに
本発明の化合物は、１位がβ−配置でメチル基が導入さ
れていること、ならびに２位の置換基として特異的な官
能基を有している構造上の特徴より、腎デヒドロペプチ
ダーゼ（ＤＨＰ）による攻撃に対しても極めて安定であ
り、かつ化学的および物理的安定性も高いものである。From the above results, it is clear that the carbapenem compound of the present invention has excellent antibacterial activity. Furthermore, the compound of the present invention has a structure in which a methyl group is introduced in the β-configuration at the 1-position, and a structural group having a specific functional group as a substituent at the 2-position, renal dehydropeptidase ( It is extremely stable against attack by DHP) and has high chemical and physical stability.

【００４５】［毒性試験］体重２０〜２３ｇのｄｄｙ系
雄性マウスを１０匹使用し、後記実施例で得た本発明の
カルバペネム化合物を含む溶液を皮下投与し、１週間に
わたる観察を行った。その結果、本発明のカルバペネム
化合物は５００ｍｇ／ｋｇの投与でもすべて異常なく生
存したことが観察された。[Toxicity test] Ten male ddy mice having a body weight of 20 to 23 g were used, and the solution containing the carbapenem compound of the present invention obtained in the following Examples was subcutaneously administered and observed for one week. As a result, it was observed that the carbapenem compound of the present invention survived without any abnormality even at the administration of 500 mg / kg.

【００４６】したがって、本発明の化合物は、腎ＤＨＰ
阻害剤との併用が必要でなく、単独で使用することがで
き、しかも種々の病原菌による細菌感染症の治療や予防
に有用な抗菌剤となることが期待される。Therefore, the compounds of the present invention are
It is not necessary to use it in combination with an inhibitor, and it can be used alone, and is expected to be an antibacterial agent useful for treating and preventing bacterial infections caused by various pathogenic bacteria.

【００４７】本発明のカルバペネム化合物またはその薬
理学的に許容し得る塩は、これを抗菌剤として使用する
に際して、その抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物
の形で、ヒトをはじめとする哺乳動物に投与することが
できる。その投与量は、処置すべき患者の年齢、体重、
症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に応じ広範囲にわ
たり変えることができるが、一般に、成人に対しては１
日当たり約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの範囲の用量
が標準的であり、これを１日１回または数回に分けて経
口的、非経口的または局所的に投与することができる。The carbapenem compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof, when used as an antibacterial agent, is used in the form of a pharmaceutical composition containing an antibacterial effective amount thereof, including humans. Can be administered to a mammal. The dose depends on the age, weight, and
It can be varied over a wide range depending on the symptoms, drug administration form, doctor's diagnosis, etc.
Dosages in the range of about 200 mg to about 3,000 mg per day are standard and can be administered orally, parenterally or topically once or several times a day.

【００４８】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機ま
たは有機の固体または液体の製剤担体、または希釈剤、
例えばデンプン、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸
水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、水添植物油等の滑沢剤；加工デンプ
ン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；非イオン系界
面活性剤、アニオン系界面活性剤等の溶解補助剤と共
に、経口的、非経口的または局所的投与に適した剤形に
製剤化することができる。The above-mentioned pharmaceutical composition thus comprises an inorganic or organic solid or liquid pharmaceutical carrier, or a diluent, which is conventionally used in the preparation of pharmaceuticals, especially antibiotics.
For example, excipients such as starch, lactose, sucrose, crystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate; binders such as acacia, hydroxypropyl cellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone; stearic acid, magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oils, etc. Lubricants; Disintegrants such as modified starch, calcium carboxymethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose; Oral, parenteral or topical with dissolution aids such as nonionic surfactants and anionic surfactants It can be formulated into a dosage form suitable for administration.

【００４９】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
ィング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固形製剤、あるいはシロッ
プ剤等の液体製剤が挙げられる。非経口投与に適した剤
形としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含さ
れ、また、局所投与に適した剤形には、軟膏、チンキ、
クリーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は、製剤
学の分野でそれ自体周知の方法により調製することがで
きる。その中でも、本発明のカルバペネム化合物は、特
に注射剤の形態で非経口的に投与するのが好適である。Suitable dosage forms for oral administration include solid preparations such as tablets, coatings, capsules, troches, powders, fine granules, granules and dry syrups, or liquid preparations such as syrups. . Suitable dosage forms for parenteral administration include, for example, injections, drops, suppositories, etc., and suitable dosage forms for topical administration include ointment, tincture,
Examples include creams and gels. These preparations can be prepared by a method known per se in the field of pharmaceutical science. Among them, the carbapenem compound of the present invention is particularly preferably administered parenterally in the form of an injection.

【００５０】[0050]

【実施例】以下に、製造例、実施例、製剤例等により本
発明のカルバペネム化合物をさらに詳細に説明するが、
本発明は以下の記載によって何ら限定されるものではな
いことはいうまでもない。EXAMPLES The carbapenem compound of the present invention will be described in more detail below with reference to Production Examples, Examples, Formulation Examples, etc.
Needless to say, the present invention is not limited to the following description.

【００５１】なお、以下の記載中において、化合物に付
された番号は化合物番号を意味し、また各記号は、それ
ぞれ下記の意味を有する。 Ｍｅ ：メチル Ｅｔ ：エチル Ａｃ ：アセチル ＰＮＢ ：ｐ−ニトロベンジル ＰＮＺ ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル Ｔｒｔ ：トリチルIn the following description, the numbers given to the compounds mean the compound numbers, and each symbol has the following meaning. Me: Methyl Et: Ethyl Ac: Acetyl PNB: p-nitrobenzyl PNZ: p-nitrobenzyloxycarbonyl Trt: Trityl

【００５２】実施例１：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−
［１−（４，５−ジヒドロ−４−メチルアミノメチル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル
チオ］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸［化合物（１）］の
製造 Example 1: (4R, 5S, 6S) -6-
[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[1- (4,5-dihydro-4-methylaminomethyl-
1H-imidazol-2-yl) azetidin-3-yl
Thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]
Of hept-2-ene-2-carboxylic acid [compound (1)]
Manufacturing

【００５３】[0053]

【化５】 [Chemical 5]

【００５４】（２，３−ジヒドロキシプロピル）メチル
カルバミン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル（１４） グリシドール（１３）（5.4 mL、81 mmol）とＮ−メチ
ルベンジルアミン（10.0 mL、78 mmol）のメタノール
（110 mL）溶液を３時間還流した。反応溶液を室温まで
冷却後、１０％パラジウム−炭素（５０％含水品、2.0
g）を加え、水素気流中４００ｋＰａで１９時間水添反
応を行った。反応液をセライト（登録商標）濾過後、溶
媒を減圧留去した。得られた残渣と炭酸水素ナトリウム
（13.0 g、155 mmol）の水（200 mL）とジオキサン（50
mL）の混合溶液に、０℃下でｐ−ニトロベンジルオキ
シクロライド（48.7％ジオキサン溶液、51.5 mL、116 m
mol）を滴下した。同温度で３０分間攪拌後、更に室温
で１時間反応した。反応液を酢酸エチル（70 mL）で３
回抽出後、有機層を集め水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ
ロホルム：メタノール＝20：1）に付すことにより、標
記化合物（１４）を褐色油状物として１４．３ｇ（収
率：６５．０％）得た。 (2,3-dihydroxypropyl) methyl
A solution of carbamic acid p-nitrobenzyl ester (14) glycidol (13) (5.4 mL, 81 mmol) and N-methylbenzylamine (10.0 mL, 78 mmol) in methanol (110 mL) was refluxed for 3 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, 10% palladium-carbon (50% water-containing product, 2.0%
g) was added and the hydrogenation reaction was carried out at 400 kPa in a hydrogen stream for 19 hours. The reaction solution was filtered through Celite (registered trademark), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue, sodium hydrogen carbonate (13.0 g, 155 mmol) in water (200 mL) and dioxane (50
p-nitrobenzyloxy chloride (48.7% dioxane solution, 51.5 mL, 116 m) at 0 ° C.
mol) was added dropwise. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the mixture was further reacted at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (70 mL) to 3
After extraction twice, the organic layers were collected, washed with water and saturated brine, dried, and subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 20: 1) to give the title compound (14) as a brown oil. 14.3 g (yield: 65.0%) was obtained.

【００５５】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：2.82-2.87
(m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.48-3.5
6 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 1H),
5.24 (s,2H), 7.52 (d, 2H, J=8.7Hz), 8.23 (d, 2H, J
=8.6Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 2.82-2.87
(m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.48-3.5
6 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.86-3.88 (m, 1H),
5.24 (s, 2H), 7.52 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.23 (d, 2H, J
= 8.6Hz).

【００５６】（２，３−ジアジドプロピル）メチルカル
バミン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル（１５） 上記で得た化合物（１４）（5.58 g、20 mmol）のジク
ロルメタン（100 mL）溶液に、０℃下でトリエチルアミ
ン（16.5 mL、118 mmol）とメシチルクロライド（4.6 m
L、59 mmol）を加え、窒素気流中同温度で３０分間攪拌
した。反応液に水を加え分液し、有機層を乾燥後、溶媒
を減圧留去した。得られた残渣をジメチルスルホキシド
（35 mL）に溶解し、ナトリウムアジド（2.75 g、42 mm
ol）を加えて６５℃下で２２時間攪拌した。反応溶液を
室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで４回抽出した。
有機層を集め水と飽和食塩水で洗浄し、乾燥後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸
エチル＝2：1）に付し、標記化合物（１５）を赤色油状
物として３．６０ｇ（収率：５４．８％）得た。 (2,3-diazidopropyl) methyl calc
Baminic acid p-nitrobenzyl ester (15) To a solution of the compound (14) (5.58 g, 20 mmol) obtained above in dichloromethane (100 mL) was added triethylamine (16.5 mL, 118 mmol) and mesityl chloride at 0 ° C. (4.6 m
L, 59 mmol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes in a nitrogen stream. Water was added to the reaction solution to separate the layers, the organic layer was dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (35 mL) and sodium azide (2.75 g, 42 mm
ol) was added and the mixture was stirred at 65 ° C. for 22 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted 4 times with ethyl acetate.
The organic layers were collected, washed with water and saturated brine, dried, and subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 3.60 g of the title compound (15) as a red oil ( Yield: 54.8%).

【００５７】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：3.04 (s, 1/
2 x 3H), 3.09 (s, 1/2 x 3H), 3.26(dd, 1H, J=8.2, 1
4.3Hz), 3.34 (dd, 1H, J=6.8, 12.9Hz), 3.48 (dd, 1
H, J=3.9, 13.2Hz), 3.53 (dd, 1H, J=4.7, 14.3Hz),
3.75-3.89 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.52 (d, 2H, J=8.
3Hz), 8.22 (d, 1/2 x 2H, J=9.1Hz), 8.23 (d, 1/2 x
2H, J=8.7Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.04 (s, 1 /
2 x 3H), 3.09 (s, 1/2 x 3H), 3.26 (dd, 1H, J = 8.2, 1
4.3Hz), 3.34 (dd, 1H, J = 6.8, 12.9Hz), 3.48 (dd, 1
H, J = 3.9, 13.2Hz), 3.53 (dd, 1H, J = 4.7, 14.3Hz),
3.75-3.89 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.52 (d, 2H, J = 8.
3Hz), 8.22 (d, 1/2 x 2H, J = 9.1Hz), 8.23 (d, 1/2 x
2H, J = 8.7Hz).

【００５８】４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル）イミダゾリジン−２
−チオン（１６） 上記で得た化合物（１５）（3.95 g、12 mmol）および
トリフェニルホスフィン（6.70 g、25 mmol）の水（0.4
5 mL、25 mmol）およびテトラヒドロフラン（120 mL）
溶液を、室温下で１５時間攪拌した。反応溶媒を減圧留
去後、得られた残渣にエタノール（24 mL）を加え、０
℃下で二硫化炭素（0.72 mL、12 mmol）を滴下した。０
℃で１０分間攪拌後、更に室温で２０分間反応した。反
応溶媒を減圧留去後、得られた残渣を１２０℃で３０分
間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、メタノール（10
0 mL）を加えた後溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロ
ホルム：メタノール＝20：1）に付し、標記化合物（１
６）を淡褐色固体として３．１５ｇ（収率：８２．２
％）得た。 4- (N-methyl-N-p-nitrobenzyl
Luoxycarbonylaminomethyl) imidazolidine-2
-Thion (16) Compound (15) obtained above (3.95 g, 12 mmol) and triphenylphosphine (6.70 g, 25 mmol) in water (0.4
5 mL, 25 mmol) and tetrahydrofuran (120 mL)
The solution was stirred at room temperature for 15 hours. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, ethanol (24 mL) was added to the obtained residue to
Carbon disulfide (0.72 mL, 12 mmol) was added dropwise at ℃. 0
After stirring at 0 ° C for 10 minutes, the mixture was further reacted at room temperature for 20 minutes. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, the obtained residue was stirred at 120 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, and methanol (10
(0 mL) was added and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 20: 1) to give the title compound (1
3.15 g of 6) as a light brown solid (yield: 82.2)
%)Obtained.

【００５９】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：3.02 (s, 1/
3 x 3H), 3.08 (s, 2/3 x 3H), 3.10-3.51 (m, 3H), 3.
81 (t, 1H, J=9.8Hz), 4.30 (brs, 1H), 5.23 (s, 2H),
7.52-7.54 (m, 2H), 8.22-8.24 (m, 2H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.02 (s, 1 /
3 x 3H), 3.08 (s, 2/3 x 3H), 3.10-3.51 (m, 3H), 3.
81 (t, 1H, J = 9.8Hz), 4.30 (brs, 1H), 5.23 (s, 2H),
7.52-7.54 (m, 2H), 8.22-8.24 (m, 2H).

【００６０】４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチル）−２−メチルチオ−
1−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルイミダゾリン
（１７） 上記で得た化合物（１６）（3.04 g、9.4 mmol）とヨウ
化メチル（0.65 mL、10.4 mmol）のクロロホルム（50 m
L）溶液を４．５時間還流した。反応溶媒を減圧留去
後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝20：1）に付
すことにより、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノメチル）−２−メチルチオ
イミダゾリン・ヨウ化水素酸塩を淡黄色アモルファスと
して４．０５ｇ（収率：９２．７％）得た。 4- (N-methyl-Np-nitrobenzyl
Luoxycarbonylaminomethyl) -2-methylthio-
1-p-nitrobenzyloxycarbonyl imidazoline
(17) Compound (16) (3.04 g, 9.4 mmol) obtained above and methyl iodide (0.65 mL, 10.4 mmol) in chloroform (50 m
L) The solution was refluxed for 4.5 hours. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 20: 1) to give 4- (N-methyl-Np-nitrobenzyloxycarbonylamino). Methyl) -2-methylthioimidazoline hydroiodide was obtained as a pale yellow amorphous product in an amount of 4.05 g (yield: 92.7%).

【００６１】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：2.80 (s, 3
H), 3.05 (s, 1/3 x 3H), 3.14 (s, 2/3 x 3H), 3.56
(dd, 1H, J=5.1, 14.4Hz), 3.73 (dd, 1H, J=6.0, 14.4
Hz), 3.81 (dd, 1H, J=7.1, 11.1Hz), 4.12 (t, 1H, J=
11.0Hz), 4.60-4.67 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.56 (d,
2H, J=8.5Hz), 8.23 (d, 2H, J=8.5 Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 2.80 (s, 3
H), 3.05 (s, 1/3 x 3H), 3.14 (s, 2/3 x 3H), 3.56
(dd, 1H, J = 5.1, 14.4Hz), 3.73 (dd, 1H, J = 6.0, 14.4
Hz), 3.81 (dd, 1H, J = 7.1, 11.1Hz), 4.12 (t, 1H, J =
11.0Hz), 4.60-4.67 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.56 (d,
2H, J = 8.5Hz), 8.23 (d, 2H, J = 8.5Hz).

【００６２】次いで得られた上記化合物（3.94 g、8.5
mmol）と炭酸水素ナトリウム（2.13g、25.4 mmol）の水
（20 mL）およびジオキサン（5 mL）混合溶液に、０℃
下でｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロライド
（48.7％ ジオキサン溶液、4.5mL、10.2 mmol）を滴下
し、同温度で３０分間攪拌した。反応溶液に水を加えク
ロロホルムで３回抽出後、有機層を集め水と飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：クロロホルム：メタノール＝10：1）に付
し、標記化合物（１７）を淡褐色アモルファスとして
４．０１ｇ（収率：９１．８％）得た。Then, the above-obtained compound (3.94 g, 8.5
mmol) and sodium hydrogen carbonate (2.13 g, 25.4 mmol) in water (20 mL) and dioxane (5 mL) at 0 ° C.
Below, p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride (48.7% dioxane solution, 4.5 mL, 10.2 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After adding water to the reaction solution and extracting with chloroform three times, the organic layers were collected, washed with water and saturated saline, dried, and subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 10: 1) to give the title compound. 4.01 g (yield: 91.8%) of (17) was obtained as a light brown amorphous substance.

【００６３】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 2.42 (s, 3
H), 3.04 (s, 1/3 x 3H), 3.08 (s, 2/3 x 3H), 3.33
(dd, 2/3 x 1H, J=6.0, 14.1Hz), 3.41 (dd, 1/3 x 1H,
J=6.3,14.2Hz), 3.43-3.44 (m, 1/3 x 1H), 3.64 (dd,
1H, J=5.4, 14.0Hz), 3.77 (dd, 2/3 x 1H, J=6.8, 1
0.4Hz), 3.99 (t, 1H, J=10.2Hz), 4.33-4.38 (m, 1H),
5.18-5.33 (m, 4H), 7.51 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.54
(d, 2H, J=8.6Hz), 8.17-8.23 (m, 4H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 2.42 (s, 3
H), 3.04 (s, 1/3 x 3H), 3.08 (s, 2/3 x 3H), 3.33
(dd, 2/3 x 1H, J = 6.0, 14.1Hz), 3.41 (dd, 1/3 x 1H,
J = 6.3, 14.2Hz), 3.43-3.44 (m, 1/3 x 1H), 3.64 (dd,
1H, J = 5.4, 14.0Hz), 3.77 (dd, 2/3 x 1H, J = 6.8, 1
0.4Hz), 3.99 (t, 1H, J = 10.2Hz), 4.33-4.38 (m, 1H),
5.18-5.33 (m, 4H), 7.51 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.54
(d, 2H, J = 8.6Hz), 8.17-8.23 (m, 4H).

【００６４】３−メルカプト−１−［４−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルイミダ
ゾリン−２−イル］アゼチジン・塩酸塩（１８） 上記で得た化合物（１７）（1.82 g、3.51 mmol）と３
−メルカプトアゼチジン塩酸塩（442 mg、3.52 mmol）
のクロロホルム（30 mL）およびメタノール（6mL）混合
溶液を３日間還流した。反応溶液を減圧留去後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム：メタノール＝20：1）に付し、標記
化合物（１８）を淡紫色アモルファスとして６０６ｍｇ
（収率２９．０％）得た。 3-mercapto-1- [4- (N-methyl
-N-p-nitrobenzyloxycarbonylaminomethyi
) -1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl imida
Zolin-2-yl] azetidine hydrochloride (18) Compound (17) obtained above (1.82 g, 3.51 mmol) and 3
-Mercaptoazetidine hydrochloride (442 mg, 3.52 mmol)
A mixed solution of chloroform (30 mL) and methanol (6 mL) was refluxed for 3 days. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 20: 1) to give the title compound (18) as a pale purple amorphous product, 606 mg.
(Yield 29.0%) was obtained.

【００６５】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：3.02 (s, 1/
3 x 3H), 3.05 (s, 2/3 x 3H), 3.22(dd, 1H, J=5.1, 1
3.9Hz), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.65
-3.78(m, 1H), 3.80-3.97 (m, 3H), 4.07-4.14 (m, 1
H), 4.43-4.51 (m, 2H), 5.15-5.27 (m, 4H), 7.48-7.5
5 (m, 4H), 8.16-8.23 (m, 4H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.02 (s, 1 /
3 x 3H), 3.05 (s, 2/3 x 3H), 3.22 (dd, 1H, J = 5.1, 1
3.9Hz), 3.40-3.46 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.65
-3.78 (m, 1H), 3.80-3.97 (m, 3H), 4.07-4.14 (m, 1
H), 4.43-4.51 (m, 2H), 5.15-5.27 (m, 4H), 7.48-7.5
5 (m, 4H), 8.16-8.23 (m, 4H).

【００６６】ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チル−３−｛１−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−４，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アゼチジン−
３−イルチオ｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（２
０） P-nitrobenzyl (4R, 5S, 6
S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-me
Chill-3- {1- [4- (N-methyl-N-p-nitro
Benzyloxycarbonylaminomethyl) -4,5-di
Hydro-1H-imidazol-2-yl] azetidine-
3-ylthio} -7-oxo-1-azabicyclo [3.
2.0] Hept-2-ene-2-carboxylate (2
0)

【００６７】上記で得た化合物（１８）（606 mg、1.0
mmol）のアセトニトリル（10 mL）溶液に、−１５℃下
でｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ジ
フェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カルボ
キシレート［化合物（１９）］（含量94.3％、644 mg、
1.0 mmol）とＨｕｎｉｇ塩基（0.4 mL、2.3 mmol）を加
え、窒素気流中同温度で３時間反応した。溶媒を減圧濃
縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝50：1）に
付し、標記化合物（２０）を黄色アモルファスとして３
７９ｍｇ（収率：４１．２％）得た。Compound (18) obtained above (606 mg, 1.0
p-nitrobenzyl (1R, 5R, 6S) -2-diphenylphosphoryloxy-6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl in acetonitrile (10 mL) solution at −15 ° C. -Carbapenem-3-carboxylate [compound (19)] (content 94.3%, 644 mg,
1.0 mmol) and Hunig's base (0.4 mL, 2.3 mmol) were added, and the mixture was reacted in the nitrogen stream at the same temperature for 3 hours. After the solvent was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 50: 1) to give the title compound (20) as a yellow amorphous substance.
79 mg (yield: 41.2%) was obtained.

【００６８】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：1.23 (d, 3
H, J=7.2 Hz), 1.34 (d, 1/2 x 3H,J=6.2Hz), 1.35 (d,
1/2 x 3H, J=6.2Hz), 3.01-3.05 (m, 3H), 3.15-3.28
(m,2H), 3.40-3.41 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H, J=6.5, 1
4.1Hz), 3.80-3.88 (m, 1H),3.93-4.14 (m, 5H), 4.21-
4.28 (m, 2H), 4.43-4.50 (m, 2H), 5.15-5.26 (m,5H),
5.49-5.53 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.66 (d, 2
H, J=8.3Hz), 8.16-8.23 (m, 6H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 1.23 (d, 3
H, J = 7.2 Hz), 1.34 (d, 1/2 x 3H, J = 6.2Hz), 1.35 (d,
1/2 x 3H, J = 6.2Hz), 3.01-3.05 (m, 3H), 3.15-3.28
(m, 2H), 3.40-3.41 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H, J = 6.5, 1
4.1Hz), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.93-4.14 (m, 5H), 4.21-
4.28 (m, 2H), 4.43-4.50 (m, 2H), 5.15-5.26 (m, 5H),
5.49-5.53 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.66 (d, 2
H, J = 8.3Hz), 8.16-8.23 (m, 6H).

【００６９】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−３−［１−（４，
５−ジヒドロ−４−メチルアミノメチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）アゼチジン−３−イルチオ］−７−
オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸［化合物（１）］ (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -4-methyl-3- [1- (4,
5-dihydro-4-methylaminomethyl-1H-imida
Zol-2-yl) azetidin-3-ylthio] -7-
Oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-
En-2-carboxylic acid [compound (1)]

【００７０】上記で得た化合物（２０）（379 mg、0.42
mmol）と１０％パラジウム−炭素（50％含水品、197 m
g）に0.05 mol/Lのリン酸緩衝液（pH6.0、19 mL）、テ
トラヒドロフラン（4 mL）およびｎ−ブタノール（15 m
L）を加え、４００ｋＰａの水素気流中１．５時間水添
反応を行なった。反応液を濾過後、残渣を水−ｎ−ブタ
ノールで洗浄し、分液後１０．６gまで水を減圧留去し
た。得られた水溶液を、ＨＰ−２１（17 mL、５％アセ
トニトリル水溶液）を用いて精製することにより標記化
合物（１）を無色アモルファスとして８４ｍｇ（収率：
４８．９％）得た。Compound (20) obtained above (379 mg, 0.42
mmol) and 10% palladium-carbon (50% water content, 197 m)
g) 0.05 mol / L phosphate buffer (pH 6.0, 19 mL), tetrahydrofuran (4 mL) and n-butanol (15 m
L) was added, and hydrogenation reaction was carried out for 1.5 hours in a hydrogen stream of 400 kPa. After filtering the reaction solution, the residue was washed with water-n-butanol, and after separating the liquid, the water was distilled off under reduced pressure to 10.6 g. The obtained aqueous solution was purified using HP-21 (17 mL, 5% aqueous acetonitrile solution) to give the title compound (1) as a colorless amorphous substance (84 mg, yield:
48.9%) was obtained.

【００７１】¹H-NMR (D₂O, 400 MHz)δ：1.16 (d, 3H,
J=7.2Hz), 1.28 (d, 3H, J=6.3Hz), 2.77 (s, 3H), 3.1
7-3.21 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 2H), 3.42-3.44 (m, 1
H), 3.56 (dd, 1H, J=5.9, 10.5Hz), 3.96 (t, 1H, J=1
0.2Hz), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.31
-4.34 (m, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.61-4.65 (m, 2
H). IR (KBr)：3363, 1759, 1672 cm^-1. λ^max(H₂O)：195, 295 nm. ¹ H-NMR (D ₂ O, 400 MHz) δ: 1.16 (d, 3H,
J = 7.2Hz), 1.28 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.77 (s, 3H), 3.1
7-3.21 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 2H), 3.42-3.44 (m, 1
H), 3.56 (dd, 1H, J = 5.9, 10.5Hz), 3.96 (t, 1H, J = 1
0.2Hz), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.31
-4.34 (m, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.61-4.65 (m, 2
H) .IR (KBr): 3363, 1759, 1672 cm ^-1 .λ ^max (H ₂ O): 195, 295 nm.

【００７２】実施例２：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
［１−（シス−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジ
ン−３−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸［化
合物（９）］の製造 Example 2: (4R, 5S, 6S) -3-
[1- (cis-3a, 4,5,6,7,7a-hexahi
Doro-1H-benzimidazol-2-yl) azetidi
N-3-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxye
Cyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid
Compound (9)]

【００７３】[0073]

【化６】 [Chemical 6]

【００７４】オクタヒドロベンゾイミダゾール−２−チ
オン（２２） シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２１）（1.0
mL、8.3 mmol）のエタノール（17 mL）溶液に、０℃下
で二硫化炭素（0.51 mL、8.5 mmol）を滴下し、窒素気
流中同温度で０．５時間、更に室温で０．５時間攪拌し
た。反応溶媒を減圧留去後、エタノール（17 mL）を加
え、１時間還流した。反応溶媒を減圧留去後得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ク
ロロホルム：メタノール＝50：1）に付し、標記化合物
（２２）を淡黄色固体として１．２０ｇ（収率：９２．
２％）得た。 Octahydrobenzimidazol-2-thi
On (22) cis-1,2-diaminocyclohexane (21) (1.0
mL, 8.3 mmol) in ethanol (17 mL) solution, carbon disulfide (0.51 mL, 8.5 mmol) was added dropwise at 0 ° C., and the temperature was kept at 0.5 ° C. for 0.5 hours at room temperature in a nitrogen stream. It was stirred. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, ethanol (17 mL) was added, and the mixture was refluxed for 1 hr. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 50: 1) to give 1.20 g of the title compound (22) as a pale yellow solid (yield: 92 ．
2%) was obtained.

【００７５】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.30-1.39
(m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 4H), 3.8
7-3.93 (m, 2H), 6.41 (brs, 2H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 1.30-1.39
(m, 2H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 4H), 3.8
7-3.93 (m, 2H), 6.41 (brs, 2H).

【００７６】ｐ−ニトロベンジル ２−メチルチオ−３
ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール−１−カルボキシレート（２３） 上記で得た化合物（２２）（1.20 g、7.7 mmol）とヨウ
化メチル（0.53 mL、8.5 mmol）のクロロホルム（26 m
L）溶液を窒素気流中３時間還流した。反応溶媒を減圧
留去後、得られた残渣をジクロロメタン（26 mL）に溶
解し、０℃下でＨｕｎｉｇ塩基（4.0 mL、23.0 mmol）
とｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロライド（4
8.7％ジオキサン溶液、3.8 mL、8.6 mmol）を滴下し
た。窒素気流中同温度で０．５時間攪拌後、水を加えて
分液した。乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：クロロホルム）に付し、標記化合物（２３）
を淡黄色固体として２．２３ｇ（収率：８３．１％）得
た。 P-Nitrobenzyl 2-methylthio-3
a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-ben
Zoimidazole-1-carboxylate (23) Compound (22) (1.20 g, 7.7 mmol) obtained above and methyl iodide (0.53 mL, 8.5 mmol) in chloroform (26 m
L) The solution was refluxed in a nitrogen stream for 3 hours. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in dichloromethane (26 mL), and Hunig's base (4.0 mL, 23.0 mmol) was added at 0 ° C.
And p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride (4
8.7% dioxane solution, 3.8 mL, 8.6 mmol) was added dropwise. After stirring for 0.5 hour at the same temperature in a nitrogen stream, water was added to separate the layers. After drying, it was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to give the title compound (23).
Was obtained as a pale yellow solid in an amount of 2.23 g (yield: 83.1%).

【００７７】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：1.16-1.25
(m, 1H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.6
7-1.76 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1
H), 2.45 (s, 3H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.21-4.27 (m,
1H), 5.30 (s, 2H), 7.56 (d,2H, J=8.7Hz), 8.24 (d,
2H, J=8.7Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 1.16-1.25
(m, 1H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.6
7-1.76 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1
H), 2.45 (s, 3H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.21-4.27 (m,
1H), 5.30 (s, 2H), 7.56 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.24 (d,
2H, J = 8.7Hz).

【００７８】ｐ−ニトロベンジル ２−（３−メルカプ
トアゼチジン−１−イル）−３ａ，４，５，６，７，７
ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カ
ルボキシレート・塩酸塩（２４） 上記で得た化合物（２３）（1.81 g、5.2 mmol）と３−
メルカプトアゼチジン塩酸塩（786 mg、6.3 mmol）のク
ロロホルム（20 mL）およびメタノール（6 mL）混合溶
液を、２４時間還流した。反応溶媒を減圧留去後、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム：メタノール＝30：1）に付すことに
より、標記化合物（２４）を無色アモルファスとして
１．０２ｇ得た。本品は、そのまま次の反応に付した。 P-nitrobenzyl 2- (3-mercap
Toazetidin-1-yl) -3a, 4,5,6,7,7
a-Hexahydro-1H-benzimidazol-1-ca
Ruboxylate hydrochloride (24) Compound (23) obtained above (1.81 g, 5.2 mmol) and 3-
A mixed solution of mercaptoazetidine hydrochloride (786 mg, 6.3 mmol) in chloroform (20 mL) and methanol (6 mL) was refluxed for 24 hours. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 30: 1) to obtain 1.02 g of the title compound (24) as a colorless amorphous substance. This product was directly subjected to the next reaction.

【００７９】ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メ
チルー７−オキソ−３−［１−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−シス−３ａ，４，５，６，７，７
ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ
ル）アゼチジン−３−イルチオ］−１−アザビシクロ
［３．２．０］へプト−２−エン−２−カルボキシレー
ト（２５） P-nitrobenzyl (4R, 5S, 6
S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-me
Cyl-7-oxo-3- [1- (1-p-nitrobenzi
Luoxycarbonyl-cis-3a, 4,5,6,7,7
a-Hexahydro-1H-benzimidazol-2-i
Le) Azetidin-3-ylthio] -1-azabicyclo
[3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylate
To (25)

【００８０】上記で得た化合物（２４）（1.02 g、2.4
mmol）のアセトニトリル（24 mL）溶液に、−１５℃下
で化合物（１９）（含量94.3％、1.51 g、2.4 mmol）と
Ｈｕｎｉｇ塩基（0.92 mL、5.3 mmol）を加え、窒素気
流中０℃下で2時間反応した。溶媒を減圧留去後、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：クロロホルム：メタノール＝50：1）に付し、標記
化合物（２５）を黄色アモルファスとして４２９ｍｇ
（収率：２４．３％）得た。Compound (24) obtained above (1.02 g, 2.4
Compound (19) (content 94.3%, 1.51 g, 2.4 mmol) and Hunig's base (0.92 mL, 5.3 mmol) were added to an acetonitrile (24 mL) solution of (mmol. And reacted for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 50: 1) to give 429 mg of the title compound (25) as a yellow amorphous substance.
(Yield: 24.3%) was obtained.

【００８１】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ: 1.22 (d, 3
H, J=7.1Hz), 1.33 (d, 3H, J=6.5Hz),1.12-1.67 (m, 8
H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.09-2.13 (m, 1H), 3.76-3.8
8 (m, 2H), 4.06-4.29 (m, 6H), 4.56-4.64 (m, 1H),
5.18-5.25 (m, 3H), 5.54 (d, 1H, J=13.8Hz), 7.51-7.
54 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.19-8.26 (m, 4H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 1.22 (d, 3
H, J = 7.1Hz), 1.33 (d, 3H, J = 6.5Hz), 1.12-1.67 (m, 8
H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.09-2.13 (m, 1H), 3.76-3.8
8 (m, 2H), 4.06-4.29 (m, 6H), 4.56-4.64 (m, 1H),
5.18-5.25 (m, 3H), 5.54 (d, 1H, J = 13.8Hz), 7.51-7.
54 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.19-8.26 (m, 4H).

【００８２】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（シス
−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル
チオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸［化合物（９）］ (4R, 5S, 6S) -3- [1- (cis
-3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-
Benzimidazol-2-yl) azetidin-3-yl
Thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-
Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]
Hept-2-ene-2-carboxylic acid [compound (9)]

【００８３】上記で得た化合物（２５）（399 mg、0.54
mmol）と１０％パラジウム−炭素（50％含水品、205 m
g）に0.05 mol/Lのリン酸緩衝液（pH6.0、20 mL）、テ
トラヒドロフラン（4 mL）およびｎ−ブタノール（16 m
L）を加え、４００ｋＰａの水素気流中１．５時間水添
反応を行った。反応液を濾過後、残渣を水−ｎ−ブタノ
ールで洗浄し、分液後ｐＨを５．５０に調製した。１
１．７ｇまで水を減圧留去し得られた水溶液を、ＨＰ−
２１樹脂（23 mL、15％アセトニトリル水溶液）を用い
て精製することにより、標記化合物（９）を無色アモル
ファスとして１２４ｍｇ（収率：５４．１％）得た。Compound (25) obtained above (399 mg, 0.54
mmol) and 10% palladium-carbon (50% hydrous product, 205 m
g) 0.05 mol / L phosphate buffer (pH 6.0, 20 mL), tetrahydrofuran (4 mL) and n-butanol (16 m
L) was added and the hydrogenation reaction was carried out for 1.5 hours in a hydrogen stream of 400 kPa. After filtering the reaction solution, the residue was washed with water-n-butanol, and after separating the liquid, the pH was adjusted to 5.50. 1
Water was distilled off under reduced pressure to 1.7 g to obtain an aqueous solution,
By refining with 21 resin (23 mL, 15% acetonitrile aqueous solution), 124 mg (yield: 54.1%) of the title compound (9) was obtained as a colorless amorphous.

【００８４】¹H-NMR (D₂O, 400 MHz)δ：1.10 (d, 3H,
J=7.2Hz), 1.21 (d, 3H, J=6.4Hz), 1.29-1.30 (m, 2
H), 1.39-1.42 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.69-1.7
1 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H, J=2.4,
6.3Hz), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 2H), 4.1
1-4.18 (m, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.54 (t, 2H, J=
8.6Hz). IR(KBr)：3164, 1756, 1661 cm^-1. λ^max(H₂O)：195, 295 nm. ¹ H-NMR (D ₂ O, 400 MHz) δ: 1.10 (d, 3H,
J = 7.2Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6.4Hz), 1.29-1.30 (m, 2
H), 1.39-1.42 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.69-1.7
1 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 1H), 3.34 (dd, 1H, J = 2.4,
6.3Hz), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 2H), 4.1
1-4.18 (m, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.54 (t, 2H, J =
8.6Hz) .IR (KBr): 3164, 1756, 1661 cm ^-1 .λ ^max (H ₂ O): 195, 295 nm.

【００８５】実施例３：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
［１−（シス−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒ
ドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）ア
ゼチジン−３−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］へプト−２−エン−２−カルボン酸
［化合物（１０）］の製造 Example 3: ( 4R, 5S, 6S) -3-
[1- (cis-1,3a, 4,5,6,6a-hexahi
Doropyrrolo [3,4-d] imidazol-2-yl) a
Zetidin-3-ylthio] -6-[(R) -1-hydro
Xyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabis
Chloro [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid
Production of [compound (10)]

【００８６】[0086]

【化７】 [Chemical 7]

【００８７】ｐ−ニトロベンジル ６−オキサ−３−ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレ
ート（２７） ３−ピロリン（２６）（含量６５％、1.25 g、12 mmo
l）のジクロルメタン（90 mL）溶液に、０℃下でＨｕｎ
ｉｇ塩基（3.8 mL、22 mmol）とｐ−ニトロベンジルオ
キシクロライド（48.7％、ジオキサン溶液、8.8 mL、20
mmol）を滴下した。窒素気流中、同温度で０．５時間
攪拌後、水を加えて分液した。乾燥後シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）に付し、
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−３−ピロリ
ンを無色固体として４．６６ｇ（収率：定量的）得た。 P-Nitrobenzyl 6-oxa-3-a
Zabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxyl
(27) 3-pyrroline (26) (content 65%, 1.25 g, 12 mmo
l) in dichloromethane (90 mL) solution at 0 ° C under Hun
ig base (3.8 mL, 22 mmol) and p-nitrobenzyloxy chloride (48.7%, dioxane solution, 8.8 mL, 20
mmol) was added dropwise. After stirring for 0.5 hours at the same temperature in a nitrogen stream, water was added to separate the layers. After drying, subject to silica gel column chromatography (eluent: chloroform),
4.66 g (yield: quantitative) of Np-nitrobenzyloxycarbonyl-3-pyrroline was obtained as a colorless solid.

【００８８】次いで、上記で得られた化合物（4.66 g、
12 mmol）のクロロホルム（120 mL）溶液に、室温下で
ｍ−クロロ過安息香酸（含量70％、3.50 g、14 mmol）
を加え、同温度で１時間攪拌し、更に１７時間還流し
た。反応液を室温まで冷却後、飽和チオ硫酸ナトリウム
水溶液−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1：4、100 m
L）で洗浄した。乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：クロロホルム）に付し、標記化合物
（２７）を淡黄色固体として２．６９ｇ（収率：８６．
６％）得た。Then, the compound obtained above (4.66 g,
12 mmol) in chloroform (120 mL) at room temperature with m-chloroperbenzoic acid (content 70%, 3.50 g, 14 mmol).
Was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and further refluxed for 17 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, saturated sodium thiosulfate aqueous solution-saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution (1: 4, 100 m
It was washed with L). After drying, it was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to give 2.69 g of the title compound (27) as a pale yellow solid (yield: 86.
6%) was obtained.

【００８９】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：3.42 (dd, 2
H, J=7.5, 12.9Hz), 3.72 (s, 2H), 3.89 (dd, 2H, J=
7.5, 12.9Hz), 5.21 (s, 2H), 7.50 (d, 2H, J=8.8 H
z), 8.22(d, 2H, J=8.8Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.42 (dd, 2
H, J = 7.5, 12.9Hz), 3.72 (s, 2H), 3.89 (dd, 2H, J =
7.5, 12.9Hz), 5.21 (s, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 H
z), 8.22 (d, 2H, J = 8.8Hz).

【００９０】ｐ−ニトロベンジル シス−３，４−ジア
ジドピロリジン−１−カルボキシレート（２８） 上記で得た化合物（２７）（212 mg、0.8 mmol）とナト
リウムアジド（65 mg、1.0 mmol）のジメチルホルムア
ミド（4 mL）溶液を、窒素気流中６０℃で３時間攪拌し
た。ナトリウムアジド（91 mg、1.4 mmol）とピロリジ
ニウム ｐ−トルエンスルホネート（309 mg、1.2 mmo
l）のジメチルホルムアミド（4 mL）溶液を加え、同温
度で５時間、更に１００℃で１５時間攪拌した。反応液
を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層を集め水洗し、乾燥後溶媒を減圧留去して、
黄色固体を２０８ｍｇ得た。得られた黄色固体（208 m
g）のジクロルメタン（6.8 mL）溶液に、０℃下でトリ
エチルアミン（0.12 mL、0.86 mmol）とメシルクロライ
ド（0.06 mL、0.76 mmol）を加え同温度で０．５時間攪
拌した。水で洗浄し乾燥後溶媒を減圧留去することによ
り、褐色油状物を２５６ｍｇ得た。次いで、得られた褐
色油状物（256 mg）とナトリウムアジド（51 mg、0.77
mmol）のジメチルホルムアミド（3.3 mL）溶液を、窒素
気流中８０℃で２３時間攪拌した。反応液を室温まで冷
却後、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集
め飽和食塩水で洗浄し、乾燥後薄層シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール
＝20：1）に付し、標記化合物（２８）を橙色油状物と
して１４８ｍｇ（収率：５５．４％）得た。 P-nitrobenzyl cis-3,4-dia
Didopyrrolidine-1-carboxylate (28 ) A solution of the compound (27) obtained above (212 mg, 0.8 mmol) and sodium azide (65 mg, 1.0 mmol) in dimethylformamide (4 mL) was added at 60 ° C in a nitrogen stream. And stirred for 3 hours. Sodium azide (91 mg, 1.4 mmol) and pyrrolidinium p-toluenesulfonate (309 mg, 1.2 mmo
A solution of l) in dimethylformamide (4 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 5 hours and further at 100 ° C for 15 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layers are collected, washed with water, dried and the solvent is distilled off under reduced pressure.
Obtained 208 mg of a yellow solid. The obtained yellow solid (208 m
To a solution of g) in dichloromethane (6.8 mL) was added triethylamine (0.12 mL, 0.86 mmol) and mesyl chloride (0.06 mL, 0.76 mmol) at 0 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hr. After washing with water and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 256 mg of a brown oily substance. Then the resulting brown oil (256 mg) and sodium azide (51 mg, 0.77
A solution of (mmol) in dimethylformamide (3.3 mL) was stirred at 80 ° C for 23 hours in a nitrogen stream. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layers were collected, washed with saturated brine, dried, and subjected to thin-layer silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 20: 1) to give 148 mg of the title compound (28) as an orange oil (yield: 55.4%) was obtained.

【００９１】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：3.50-3.59
(m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 4.14-4.18 (m, 2H), 5.2
3 (d, 2H, J=1.5Hz), 7.52 (d, 2H, J=8.7Hz), 8.23
(d, 2H, J=8.7Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.50-3.59
(m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 4.14-4.18 (m, 2H), 5.2
3 (d, 2H, J = 1.5Hz), 7.52 (d, 2H, J = 8.7Hz), 8.23
(d, 2H, J = 8.7Hz).

【００９２】５−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−シス−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピ
ロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−チオン（２９） 上記で得た化合物（２８）（1.45 g、4.4 mmol）、トリ
フェニルホスフィン（2.49 g、9.2 mmol）と水（0.17 m
L、9.4 mmol）のテトラヒドロフラン（44 mL）溶液を、
室温下で１９時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、得
られた残渣にエタノール（9 mL）を加え、０℃下で二硫
化炭素（0.27 mL、4.5 mmol）を滴下した。同温度で１
５分間攪拌後、更に室温で０．５時間反応した。反応溶
媒を減圧留去後、得られた残渣にエタノール（9 mL）を
加え３時間還流した。反応溶媒を減圧留去後、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
クロロホルム：メタノール＝20：1）に付し、標記化合
物（２９）を淡褐色固体として９７２ｍｇ（収率：６
９．０％）得た。 5-p-nitrobenzyloxycarbonyl
-Cis-1,3a, 4,5,6,6a-hexahydropi
Lolo [3,4-d] imidazol-2-thione (29) Compound (28) obtained above (1.45 g, 4.4 mmol), triphenylphosphine (2.49 g, 9.2 mmol) and water (0.17 m
L, 9.4 mmol) in tetrahydrofuran (44 mL),
The mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, ethanol (9 mL) was added to the obtained residue, and carbon disulfide (0.27 mL, 4.5 mmol) was added dropwise at 0 ° C. 1 at the same temperature
After stirring for 5 minutes, the mixture was further reacted at room temperature for 0.5 hour. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, ethanol (9 mL) was added to the obtained residue, and the mixture was refluxed for 3 hours. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent:
Chloroform: methanol = 20: 1), and the title compound (29) as a light brown solid, 972 mg (yield: 6
9.0%) was obtained.

【００９３】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：3.49(s, 2
H), 3.87 (brs, 2H), 4.62 (brd, 2H, J=3.1Hz), 5.23
(s, 2H), 6.58 (brs, 1H), 6.69 (brs, 1H), 7.51 (d,
2H, J=8.7Hz), 8.23 (d, 2H, J=8.7Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.49 (s, 2
H), 3.87 (brs, 2H), 4.62 (brd, 2H, J = 3.1Hz), 5.23
(s, 2H), 6.58 (brs, 1H), 6.69 (brs, 1H), 7.51 (d,
2H, J = 8.7Hz), 8.23 (d, 2H, J = 8.7Hz).

【００９４】１，５−ビス−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−メチルチオ−シス−１，３ａ，４，
５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミ
ダゾール（３０） 上記で得た化合物（２９）（972 mg、3.0 mmol）とヨウ
化メチル（0.23 mL、3.7 mmol）のクロロホルム（12 m
L）とメタノール（3 mL）の混合溶液を、窒素気流中
２．５時間還流した。反応溶媒を減圧留去後、得られた
残渣をジクロロメタン（15 mL）に溶解し、０℃下でＨ
ｕｎｉｇ塩基（1.6 mL、9.1 mmol）とｐ−ニトロベンジ
ルクロライド（48.7％ジオキサン溶液、1.5 mL、3.3 mm
ol）を滴下した。窒素気流中、同温度で０．５時間攪拌
後、水を加えて分液した。乾燥後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝
40：1）に付し、標記化合物（３０）を淡褐色アモルフ
ァスとして１．０２ｇ（収率：６５．３％）得た。 1,5-bis-p-nitrobenzyloxy
Carbonyl-2-methylthio-cis-1,3a, 4
5,6,6a-Hexahydropyrrolo [3,4-d] imi
Dazole (30) Compound (29) obtained above (972 mg, 3.0 mmol) and methyl iodide (0.23 mL, 3.7 mmol) in chloroform (12 m
A mixed solution of L) and methanol (3 mL) was refluxed in a nitrogen stream for 2.5 hours. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in dichloromethane (15 mL), and H was added at 0 ° C.
Unig base (1.6 mL, 9.1 mmol) and p-nitrobenzyl chloride (48.7% dioxane solution, 1.5 mL, 3.3 mm)
ol) was added dropwise. After stirring for 0.5 hours at the same temperature in a nitrogen stream, water was added to separate the layers. After drying, silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol =
40: 1), and 1.02 g (yield: 65.3%) of the title compound (30) was obtained as a light brown amorphous substance.

【００９５】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：2.42 (s, 3
H), 3.63 (dd, 2H, J=6.8, 12.1Hz), 3.87 (d, 2H, J=1
2.1Hz), 4.71-4.75 (m, 2H), 5.18-5.26 (m, 2H), 5.27
-5.36 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.55 (d, 2H,
J=8.5Hz), 8.20-8.23 (m, 4H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 2.42 (s, 3
H), 3.63 (dd, 2H, J = 6.8, 12.1Hz), 3.87 (d, 2H, J = 1
2.1Hz), 4.71-4.75 (m, 2H), 5.18-5.26 (m, 2H), 5.27
-5.36 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J = 8.2Hz), 7.55 (d, 2H,
J = 8.5Hz), 8.20-8.23 (m, 4H).

【００９６】１，５−ビス−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−（３−トリチルチオアゼチジン−１−
イル）−シス−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒ
ドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール・塩酸塩（３
１） 上記で得た化合物（３０）（1.02 g、2.0 mmol）と３−
トリチルアゼチジン塩酸塩（801 mg、2.2 mmol）のエタ
ノール（20 mL）溶液を５時間還流した。反応溶媒を減
圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール：アセト
ン＝100：1：5）に付し、標記化合物（３１）を橙色ア
モルファスとして１．００ｇ（収率：６４．６％）得
た。 1,5-bis-p-nitrobenzyloxy
Carbonyl-2- (3-tritylthioazetidine-1-
Yl) -cis-1,3a, 4,5,6,6a-hexahi
Doropyrrolo [3,4-d] imidazole hydrochloride (3
1) Compound (30) (1.02 g, 2.0 mmol) obtained above and 3-
A solution of tritylazetidine hydrochloride (801 mg, 2.2 mmol) in ethanol (20 mL) was refluxed for 5 hours. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol: acetone = 100: 1: 5) to give 1.00 g of the title compound (31) as an orange amorphous ( Yield: 64.6%).

【００９７】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：3.27-3.35
(m, 1H), 3.43 (t, 2H, J=7.4Hz), 3.50-3.57 (m, 1H),
3.62-3.73 (m, 4H), 3.97 (t, 1H, J=8.5Hz), 4.37-4.
41 (m,1H), 4.59 (brs, 1H), 5.14 (s, 4H), 7.11-7.26
(m, 15H), 7.37-7.49 (m, 4H), 8.10-8.16 (m, 4H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.27-3.35
(m, 1H), 3.43 (t, 2H, J = 7.4Hz), 3.50-3.57 (m, 1H),
3.62-3.73 (m, 4H), 3.97 (t, 1H, J = 8.5Hz), 4.37-4.
41 (m, 1H), 4.59 (brs, 1H), 5.14 (s, 4H), 7.11-7.26
(m, 15H), 7.37-7.49 (m, 4H), 8.10-8.16 (m, 4H).

【００９８】ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［１−（１，５−ビス−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−シス−１，３ａ，４，５，６，６ａ
−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２
−イル）アゼチジン−３−イルチオ］−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−
カルボキシレート（３２） P-nitrobenzyl (4R, 5S, 6
S) -3- [1- (1,5-bis-p-nitrobenzyl
Oxycarbonyl-cis-1,3a, 4,5,6,6a
-Hexahydropyrrolo [3,4-d] imidazole-2
-Yl) azetidin-3-ylthio] -6-[(R)-
1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1
-Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-
Carboxylate (32)

【００９９】上記で得た化合物（３１）（1.00 g、1.3
mmol）のトリフルオロ酢酸（6.5 mL）溶液に、室温下で
トリエチルシラン（0.23 mL、1.4 mmol）を滴下し、同
温度で０．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得ら
れた残渣をアセトニトリル（13 mL）に溶解し、０℃下
で化合物（１９）（含量94.3％、0.88 g、1.4 mmol）と
Ｈｕｎｉｇ塩基（0.67 mL、3.9 mmol）を加え、窒素気
流中、同温度で２時間反応させた。溶媒を減圧留去後、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製
した。得られた残渣を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）で３回、水で
１回洗浄した。乾燥後再度シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝20：
1）に付し、標記化合物（３２）を淡黄色アモルファス
として５２２ｍｇ（収率：４５．５％）得た。Compound (31) obtained above (1.00 g, 1.3
Triethylsilane (0.23 mL, 1.4 mmol) was added dropwise to a trifluoroacetic acid (6.5 mL) solution of (mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in acetonitrile (13 mL), and the compound (19) (content 94.3%, 0.88 g, 1.4 mmol) and Hunig's base (0.67 mL, 3.9 mmol) were dissolved at 0 ° C. Was added, and the mixture was reacted in a nitrogen stream at the same temperature for 2 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure,
The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 20: 1). The obtained residue was dissolved in ethyl acetate (20 mL),
It was washed 3 times with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) and once with water. After drying, it was again subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 20:
Then, 522 mg (yield: 45.5%) of the title compound (32) was obtained as a pale yellow amorphous substance.

【０１００】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：1.22 (d, 1/
2 x 3H, J=7.2Hz), 1.27 (d, 1/2 x 3H, J=7.0Hz), 1.3
5 (d, 1/2 x 3H, J=6.1Hz), 1.36 (d, 1/2 x 3H, J=6.1
Hz), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 1H), 3.57 (b
rs, 1H), 3.67 (brs, 1H), 3.72-3.90 (m, 4H), 4.05-
4.15 (m, 2H), 4.20-4.32 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 2
H),4.75 (brs, 1H), 5.21-5.32 (m, 5H), 5.50 (d, 1/2
x 1H, J=13.7Hz), 5.52 (d, 1/2 x 1H, J=13.9Hz), 7.
51-7.53 (m, 4H), 7.66 (d, 2H, J=7.4Hz), 8.19-8.25
(m, 6H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 1.22 (d, 1 /
2 x 3H, J = 7.2Hz), 1.27 (d, 1/2 x 3H, J = 7.0Hz), 1.3
5 (d, 1/2 x 3H, J = 6.1Hz), 1.36 (d, 1/2 x 3H, J = 6.1
Hz), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 1H), 3.57 (b
rs, 1H), 3.67 (brs, 1H), 3.72-3.90 (m, 4H), 4.05-
4.15 (m, 2H), 4.20-4.32 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 2
H), 4.75 (brs, 1H), 5.21-5.32 (m, 5H), 5.50 (d, 1/2
x 1H, J = 13.7Hz), 5.52 (d, 1/2 x 1H, J = 13.9Hz), 7.
51-7.53 (m, 4H), 7.66 (d, 2H, J = 7.4Hz), 8.19-8.25
(m, 6H).

【０１０１】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［１−（シス
−１，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロピロロ
［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−
３−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］へプト−２−エン−２−カルボン酸［化
合物（１０）］ (4R, 5S, 6S) -3- [1- (cis
-1,3a, 4,5,6,6a-hexahydropyrrolo
[3,4-d] imidazol-2-yl) azetidine-
3-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl
]]-4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid
Compound (10)]

【０１０２】上記で得た化合物（３２）（473 mg、0.52
mmol）と１０％パラジウム−炭素（50％含水品、236 m
g）に0.05 mol/Lのリン酸緩衝液（pH6.0、24 mL）、テ
トラヒドロフラン（5 mL）およびｎ−ブタノール（19 m
L）を加え、４００ｋＰａの水素気流中、１．５時間水
添反応を行った。反応液を濾過後、残渣を水−ｎ−ブタ
ノールで洗浄し、分液後９．０ｇまで水を減圧留去し
た。得られた水溶液を、ＨＰ−２１樹脂（22 mL、5％ア
セトニトリル水溶液）を用いて精製し、標記化合物（１
０）を無色アモルファスとして１２３ｍｇ（収率：５
７．７％）得た。Compound (32) obtained above (473 mg, 0.52
mmol) and 10% palladium-carbon (50% hydrous product, 236 m
g) 0.05 mol / L phosphate buffer (pH 6.0, 24 mL), tetrahydrofuran (5 mL) and n-butanol (19 m
L) was added and the hydrogenation reaction was carried out for 1.5 hours in a hydrogen stream of 400 kPa. After filtering the reaction solution, the residue was washed with water-n-butanol, and after separating the solution, water was distilled off under reduced pressure to 9.0 g. The resulting aqueous solution was purified using HP-21 resin (22 mL, 5% acetonitrile aqueous solution) to give the title compound (1
0) as colorless amorphous, 123 mg (yield: 5
7.7%) was obtained.

【０１０３】¹H-NMR (D₂O, 400 MHz)δ：1.01 (d, 3H,
J=7.2Hz), 1.13 (d, 3H, J=6.3Hz), 3.01-3.08 (m, 1
H), 3.13-3.16 (brd, 2H), 3.28 (dd, 1H, J=2.5, 6.0H
z), 3.38(d, 2H, J=13.3Hz), 3.90-3.96 (m, 2H), 4.04
(dd, 1H, J=2.5, 5.6Hz), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.14-
4.21 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 2H), 4.73-7.74 (m, 2
H). IR(KBr)：3396, 1753, 1675 cm^-1. λ^max(H₂O)：298 nm. ¹ H-NMR (D ₂ O, 400 MHz) δ: 1.01 (d, 3H,
J = 7.2Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.3Hz), 3.01-3.08 (m, 1
H), 3.13-3.16 (brd, 2H), 3.28 (dd, 1H, J = 2.5, 6.0H
z), 3.38 (d, 2H, J = 13.3Hz), 3.90-3.96 (m, 2H), 4.04
(dd, 1H, J = 2.5, 5.6Hz), 4.06-4.11 (m, 1H), 4.14-
4.21 (m, 1H), 4.44-4.49 (m, 2H), 4.73-7.74 (m, 2
H) .IR (KBr): 3396, 1753, 1675 cm ^-1 .λ ^max (H ₂ O): 298 nm.

【０１０４】実施例４：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−
オキソ−３−［１−（シス−３ａ，４，６，６ａ−テト
ラヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−
２−イル）アゼチジン−３−イルチオ］−１−アザビシ
クロ［３．２．０］へプト−２−エン−２−カルボン酸
［化合物（１２）］の製造 Example 4: (4R, 5S, 6S) -6-
[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3- [1- (cis-3a, 4,6,6a-teto
Lahydro-1H-thieno [3,4-d] imidazole-
2-yl) azetidin-3-ylthio] -1-azabishi
Chloro [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid
Production of [compound (12)]

【０１０５】[0105]

【化８】 [Chemical 8]

【０１０６】シス−３，４−ジヒドロキシ−２，３，
４，５−テトラヒドロチオフェン（３４） ギ酸（100 mL）と過酸化水素（30％水溶液、25 mL、221
mmol）の混合液に、室温下でトランス−１，４−ジク
ロロ−２−ブテン（３３）（20 mL、189 mmol）を加
え、４５℃で１９時間攪拌した。水（100 mL）を加え更
に同温度で０．５時間攪拌後、室温まで冷却した。反応
溶媒を減圧留去することにより、トランス−１，４−ジ
クロロ−２，３−ジヒドロキシブタンを１８．３ｇ得
た。次いで、得られたトランス−１，４−ジクロロ−
２，３−ジヒドロキシブタン（18.1 g、114 mmol）にエ
タノール（170 mL）を加え、還流しながらソジウムスル
フィド（Na₂S 9H₂O、54.7 g、228 mmol）を加えた。１
５分間還流した後、反応液を０℃まで冷却した。ｐＨを
４に調製後、濾過し、沈澱物をエタノールで洗浄した。
濾液の濃縮・濾過・洗浄操作を２回繰り返し、塩を除い
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム−メタノール＝8：1）に付し、標記化
合物（３４）を無色固体として４．３２ｇ（収率：１
９．４％）得た。 Cis-3,4-dihydroxy-2,3
4,5-Tetrahydrothiophene (34) formic acid (100 mL) and hydrogen peroxide (30% aqueous solution, 25 mL, 221
To a mixed solution of (mmmol), trans-1,4-dichloro-2-butene (33) (20 mL, 189 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 45 ° C for 19 hours. Water (100 mL) was added, and the mixture was further stirred at the same temperature for 0.5 hr, and cooled to room temperature. The reaction solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 18.3 g of trans-1,4-dichloro-2,3-dihydroxybutane. Then, the obtained trans-1,4-dichloro-
Ethanol (170 mL) was added to 2,3-dihydroxybutane (18.1 g, 114 mmol), and sodium sulfide (Na ₂ S 9H ₂ O, 54.7 g, 228 mmol) was added while refluxing. 1
After refluxing for 5 minutes, the reaction solution was cooled to 0 ° C. After adjusting the pH to 4, the mixture was filtered and the precipitate was washed with ethanol.
The filtrate's concentration, filtration, and washing operations were repeated twice to remove salts, and then the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluting solvent: chloroform-methanol = 8: 1) to give the title compound (34) as a colorless solid. 32 g (yield: 1
9.4%).

【０１０７】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：2.82 (dd, 2
H, J=5.1, 11.2Hz), 2.93 (brs, 2H), 3.02 (dd, 2H, J
=5.6, 11.2Hz), 4.28-4.32 (m, 2H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 2.82 (dd, 2
H, J = 5.1, 11.2Hz), 2.93 (brs, 2H), 3.02 (dd, 2H, J
= 5.6, 11.2Hz), 4.28-4.32 (m, 2H).

【０１０８】シス−３，４−ジアジド−２，３，４，５
−テトラヒドロチオフェン（３５） 上記で得た化合物（３４）（1.49 g、12 mmol）のジク
ロロメタン（62 mL）溶液に、０℃下でトリエチルアミ
ン（4.2 mL、30 mmol）とメシルクロライド（2.1mL、27
mmol）を加え、同温度で０．５時間攪拌した。1mol/L
のクエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
と飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮することに
より、シス−３，４−ジメシルオキシー２，３，４，５
−テトラヒドロチオフェンを淡黄色固体として３．３２
ｇ得た。この化合物（3.32 g、12 mmol）とナトリウム
アジド（4.00 g、60 mmol）のジメチルホルムアミド（6
0 mL）溶液を、窒素気流中１２０℃で２時間攪拌した。
反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、水と飽和
食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝
5：1）に付し、標記化合物（３５）を黄色油状物として
１．７６ｇ（収率：８５．９％）得た。 Cis-3,4-diazide-2,3,4,5
-Tetrahydrothiophene (35) To a solution of the compound (34) (1.49 g, 12 mmol) obtained above in dichloromethane (62 mL) was added triethylamine (4.2 mL, 30 mmol) and mesyl chloride (2.1 mL, 27) at 0 ° C.
mmol) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hour. 1 mol / L
Cis-3,4-dimesyloxy-2,3,4,5 was obtained by successively washing with citric acid aqueous solution, water, saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution and saturated saline solution, drying and concentrating under reduced pressure.
-Tetrahydrothiophene as a pale yellow solid 3.32
g was obtained. This compound (3.32 g, 12 mmol) and sodium azide (4.00 g, 60 mmol) in dimethylformamide (6
The solution (0 mL) was stirred at 120 ° C. for 2 hours in a nitrogen stream.
The reaction mixture was cooled to room temperature, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with water and saturated brine. After drying the organic layer, silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate =
The resulting compound (35) was obtained as a yellow oily substance (1.76 g, yield: 85.9%).

【０１０９】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：2.97 (dd, 2
H, J=5.7, 11.0Hz), 3.07 (dd, 2H, J=5.7, 11.0Hz),
4.11-4.15 (m, 2H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 2.97 (dd, 2
H, J = 5.7, 11.0Hz), 3.07 (dd, 2H, J = 5.7, 11.0Hz),
4.11-4.15 (m, 2H).

【０１１０】シス−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ
−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−チオ
ン（３６） 上記で得た化合物（３５）（1.76 g、10 mmol）、トリ
フェニルホスフィン（5.87 g、22 mmol）と水（0.4 m
L、22 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）溶液を、
室温下で１９時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去後、得
られた残渣にエタノール（21 mL）を加え、０℃下で二
硫化炭素（0.63 mL、10 mmol）を滴下した。同温度で１
０分間攪拌後、更に室温下で０．５時間反応した。反応
溶媒を減圧留去後、得られた残渣にエタノール（21 m
L）を加え２時間還流した。反応溶媒を減圧留去後、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム：メタノール＝30：1）に付し、標
記化合物（３６）を淡黄色固体として１．４６ｇ（収
率：８８．４％）得た。¹ H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：2.86-2.97 (m, 4H), 4.69
(s, 2H). Cis-3a, 4,6,6a-tetrahydro
-1H-thieno [3,4-d] imidazol-2-thio
(36) Compound (35) (1.76 g, 10 mmol) obtained above, triphenylphosphine (5.87 g, 22 mmol) and water (0.4 m
L, 22 mmol) in tetrahydrofuran (100 mL),
The mixture was stirred at room temperature for 19 hours. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, ethanol (21 mL) was added to the obtained residue, and carbon disulfide (0.63 mL, 10 mmol) was added dropwise at 0 ° C. 1 at the same temperature
After stirring for 0 minutes, the mixture was further reacted at room temperature for 0.5 hour. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, ethanol (21 m
L) was added and the mixture was refluxed for 2 hours. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 30: 1) to give 1.46 g of the title compound (36) as a pale yellow solid (yield: 88.4%). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 2.86-2.97 (m, 4H), 4.69
(s, 2H).

【０１１１】２−メチルチオ−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−シス−３ａ，４，６，６ａ−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール（３
７） 上記で得た化合物（３６）（1.46 g、9.1 mmol）とヨウ
化メチル（0.57 mL、9.2 mmol）のクロロホルム（39 m
L）とメタノール（7 mL）の混合溶液を、窒素気流中４
時間還流した。反応溶媒を減圧留去後、得られた残渣を
ジクロロメタン（46 mL）に溶解し、０℃下でＨｕｎｉ
ｇ塩基（4.8 mL、27.4 mmol）とｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルクロライド（48.7％ジオキサン溶液、4.
5 mL、10.1 mmol）を滴下した。窒素気流中同温度で２
０分間攪拌後、ジクロロメタン（50 mL）と水（50 mL）
を加えて分液した。乾燥後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝50：
1）に付し、標記化合物（３７）を無色固体として３．
０２ｇ（収率：９３．６％）得た。 2-methylthio-1-p-nitrobenzyl
Oxycarbonyl-cis-3a, 4,6,6a-tetra
Hydro-1H-thieno [3,4-d] imidazole (3
7) Compound (36) (1.46 g, 9.1 mmol) obtained above and methyl iodide (0.57 mL, 9.2 mmol) in chloroform (39 m
L) and methanol (7 mL) mixed solution in a nitrogen stream 4
Reflux for hours. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in dichloromethane (46 mL), and the mixture was diluted with Huni at 0 ° C.
g base (4.8 mL, 27.4 mmol) and p-nitrobenzyloxycarbonyl chloride (48.7% dioxane solution, 4.
5 mL, 10.1 mmol) was added dropwise. 2 at the same temperature in a nitrogen stream
After stirring for 0 minutes, dichloromethane (50 mL) and water (50 mL)
Was added to separate the layers. After drying, silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 50:
(1), and the title compound (37) as a colorless solid.
02 g (yield: 93.6%) was obtained.

【０１１２】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：2.42 (s, 3
H), 2.97 (dd, 2H, J=2.3, 12.5Hz), 3.11 (dd, 2H, J=
6.1, 12.5Hz), 4.78-4.82 (m, 1H), 4.84-4.88 (m, 1
H), 5.32(s, 2H), 7.57 (d, 2H, J=8.6Hz), 8.25 (d, 2
H, J=8.6Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 2.42 (s, 3
H), 2.97 (dd, 2H, J = 2.3, 12.5Hz), 3.11 (dd, 2H, J =
6.1, 12.5Hz), 4.78-4.82 (m, 1H), 4.84-4.88 (m, 1
H), 5.32 (s, 2H), 7.57 (d, 2H, J = 8.6Hz), 8.25 (d, 2
H, J = 8.6Hz).

【０１１３】１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−（３−トリチルチオアゼチジン−１−イル）−シ
ス−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール・塩酸塩（３８） 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl
-2- (3-Tritylthioazetidin-1-yl) -si
Su-3a, 4,6,6a-tetrahydro-1H-thieno
[3,4-d] imidazole hydrochloride (38)

【０１１４】上記で得た化合物（３７）（364 mg、1.0
mmol）と３−トリチルチオアゼチジン塩酸塩（566 mg、
1.5 mmol）のクロロホルム（10 mL）溶液を４日間還流
した。反応溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：
メタノール＝20：1）に付し、標記化合物（３８）を無
色アモルファスとして６５８ｍｇ（収率：９４．９％）
得た。Compound (37) obtained above (364 mg, 1.0
mmol) and 3-tritylthioazetidine hydrochloride (566 mg,
A solution of 1.5 mmol) in chloroform (10 mL) was refluxed for 4 days. After evaporating the reaction solvent under reduced pressure, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: chloroform:
Methanol (20: 1), and the title compound (38) as colorless amorphous, 658 mg (yield: 94.9%)
Obtained.

【０１１５】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：2.85 (d, 2
H, J=13.0Hz), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 1
H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.78-3.8
2 (m, 1H), 4.08 (t, 1H, J=8.6Hz), 4.59-4.62 (m, 1
H), 4.67-4.71 (m, 1H), 5.21 (d,1H, J=13.3Hz), 5.25
(d, 1H, J=13.3Hz), 7.18-7.35 (m, 15H), 7.50 (d, 2
H,J=8.7Hz), 8.24 (d, 2H, J=8.7Hz). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 2.85 (d, 2
H, J = 13.0Hz), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 1
H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.78-3.8
2 (m, 1H), 4.08 (t, 1H, J = 8.6Hz), 4.59-4.62 (m, 1
H), 4.67-4.71 (m, 1H), 5.21 (d, 1H, J = 13.3Hz), 5.25
(d, 1H, J = 13.3Hz), 7.18-7.35 (m, 15H), 7.50 (d, 2
H, J = 8.7Hz), 8.24 (d, 2H, J = 8.7Hz).

【０１１６】ｐ−ニトロベンジル （４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−［１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−シス−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１
Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）ア
ゼチジン−３−イルチオ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシ
レート（３９） P-nitrobenzyl (4R, 5S, 6
S) -3- [1- (1-p-nitrobenzyloxycal
Bonyl-cis-3a, 4,6,6a-tetrahydro-1
H-thieno [3,4-d] imidazol-2-yl) a
Zetidin-3-ylthio] -6-[(R) -1-hydro
Xyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabis
Black [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxy
Rate (39)

【０１１７】上記で得た化合物（３８）（841 mg、1.1
mmol）のトリフルオロ酢酸（5.5 mL）溶液に、室温下で
トリエチルシラン（0.20 mL、1.3 mmol）を滴下し、同
温度で０．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得ら
れた残渣をアセトニトリル（11 mL）に溶解し、０℃下
で化合物（１９）（含量94.3％、767 mg、1.2 mmol）と
Ｈｕｎｉｇ塩基（0.58 mL、3.3 mmol）を加え、窒素気
流中、同温度で４時間反応した。溶媒を減圧留去後、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し
た。得られた残渣をジクロロメタン（15 mL）に溶解
後、水、１０％炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で順次
洗浄し、乾燥することにより標記化合物（３９）を淡黄
色アモルファスとして７４４ｍｇ（収率：９１．６％）
得た。Compound (38) obtained above (841 mg, 1.1
Triethylsilane (0.20 mL, 1.3 mmol) was added dropwise to a trifluoroacetic acid (5.5 mL) solution of (mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in acetonitrile (11 mL), and the compound (19) (content 94.3%, 767 mg, 1.2 mmol) and Hunig's base (0.58 mL, 3.3 mmol) were dissolved at 0 ° C. Was added and reacted at the same temperature for 4 hours in a nitrogen stream. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 20: 1). The obtained residue was dissolved in dichloromethane (15 mL), washed successively with water, 10% aqueous potassium carbonate solution and saturated brine, and dried to give the title compound (39) as a pale yellow amorphous substance (744 mg, yield: 91). .6%)
Obtained.

【０１１８】¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ：1.21 (d, 1/
2 x 3H, J=7.3Hz), 1.22 (d, 1/2 x 3H, J=7.2Hz), 1.3
5 (d, 1/2 x 3H, J=6.3Hz), 1.36 (d, 1/2 x 3H, J=6.2
Hz), 2.89-2.93 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.14-3.
18 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H, J=5.
6, 9.1Hz), 4.04-4.10 (m, 1H), 4.14-4.29 (m, 4H),
4.56-4.63 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.76-4.80
(m, 1H), 5.24-5.31 (m, 3H), 5.51 (d, 1/2 x 1H, J=1
3.7Hz), 5.53 (d, 1/2 x 1H, J=13.8Hz), 7.54 (d, 2H,
J=8.7Hz), 7.66 (d, 1/2 x 2H, J=8.9Hz), 7.67 (d, 1
/2 x 2H, J=8.9Hz), 8.21-8.27 (m, 4H). ¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 1.21 (d, 1 /
2 x 3H, J = 7.3Hz), 1.22 (d, 1/2 x 3H, J = 7.2Hz), 1.3
5 (d, 1/2 x 3H, J = 6.3Hz), 1.36 (d, 1/2 x 3H, J = 6.2
Hz), 2.89-2.93 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.14-3.
18 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H, J = 5.
6, 9.1Hz), 4.04-4.10 (m, 1H), 4.14-4.29 (m, 4H),
4.56-4.63 (m, 1H), 4.67-4.70 (m, 1H), 4.76-4.80
(m, 1H), 5.24-5.31 (m, 3H), 5.51 (d, 1/2 x 1H, J = 1
3.7Hz), 5.53 (d, 1/2 x 1H, J = 13.8Hz), 7.54 (d, 2H,
J = 8.7Hz), 7.66 (d, 1/2 x 2H, J = 8.9Hz), 7.67 (d, 1
/ 2 x 2H, J = 8.9Hz), 8.21-8.27 (m, 4H).

【０１１９】（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−３−
［１−（シス−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−１
Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）ア
ゼチジン−３−イルチオ］−１−アザビシクロ［３．
２．０］へプト−２−エン−２−カルボン酸［化合物
（１２）］ (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1
-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-3-
[1- (cis-3a, 4,6,6a-tetrahydro-1
H-thieno [3,4-d] imidazol-2-yl) a
Zetidin-3-ylthio] -1-azabicyclo [3.
2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid [compound
(12)]

【０１２０】上記で得た化合物（３９）（744 mg、1.0
mmol）と１０％パラジウム−炭素（50％含水品、374 m
g）に0.05 mol/Lのリン酸緩衝液（pH6.0、37 mL）、テ
トラヒドロフラン（7.5 mL）およびｎ−ブタノール（2
9.5 mL）を加え、４００ｋＰａの水素気流中、２時間水
添反応を行った。反応液を濾過後、残渣を水−ｎ−ブタ
ノールで洗浄した。分液後２３．７ｇまで水を減圧留去
し、得られた水溶液をＨＰ−２１樹脂（43 mL、15％ア
セトニトリル水溶液）を用いて精製し、標記化合物（１
２）を無色アモルファスとして２６６ｍｇ（収率６２．
２％）得た。Compound (39) obtained above (744 mg, 1.0
mmol) and 10% palladium-carbon (50% hydrous product, 374 m
g) 0.05 mol / L phosphate buffer (pH 6.0, 37 mL), tetrahydrofuran (7.5 mL) and n-butanol (2
9.5 mL) was added, and hydrogenation reaction was carried out in a hydrogen stream of 400 kPa for 2 hours. After filtering the reaction solution, the residue was washed with water-n-butanol. After separation, water was distilled off under reduced pressure to 23.7 g, and the obtained aqueous solution was purified using HP-21 resin (43 mL, 15% acetonitrile aqueous solution) to obtain the title compound (1
2) as colorless amorphous, 266 mg (yield 62.
2%) was obtained.

【０１２１】¹H-NMR (D₂O, 400 MHz)δ：0.94 (d, 3H,
J=7.2Hz), 1.07 (d, 3H, J=6.4Hz), 2.64-2.70 (m, 2
H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.19 (d
d, 1H, J=2.4, 6.4Hz), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.85-3.89
(m, 1H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.
37 (t, 2H, J=8.7Hz), 4.56-4.62 (m, 2H). IR (KBr)：3168, 1755, 1669 cm^-1. λ^max(H₂O)：299 nm. ¹ H-NMR (D ₂ O, 400 MHz) δ: 0.94 (d, 3H,
J = 7.2Hz), 1.07 (d, 3H, J = 6.4Hz), 2.64-2.70 (m, 2
H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.19 (d
d, 1H, J = 2.4, 6.4Hz), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.85-3.89
(m, 1H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.
37 (t, 2H, J = 8.7Hz), 4.56-4.62 (m, 2H). IR (KBr): 3168, 1755, 1669 cm ^-1 .λ ^max (H ₂ O): 299 nm.

【０１２２】上記の実施例に準じ、以下の化合物を製造
した。これらの化合物を、そのＮＭＲデータと共に記載
する。The following compounds were prepared according to the above examples. These compounds are listed along with their NMR data.

【０１２３】実施例５：Example 5:

【０１２４】[0124]

【化９】 [Chemical 9]

【０１２５】¹H NMR(D₂O, 400 MHz)δ：0.89(t, 3H, J=
7.4Hz), 1.16(d, 3H, J=7.3Hz), 1.28(d, 3H, J=6.3H
z), 1.60(m, 2H), 3.17(qd, 1H, J=7.3, 8.8Hz), 3.37
(dd, 1H,J=7.1, 9.6Hz), 3.41(dd, 1H, J=2.4, 6.3Hz),
3.79(t, 1H, J=9.6Hz), 3.99〜4.07(m, 3H), 4.17〜4.
24(m, 2H), 4.25〜4.33(m, 1H), 4.58(t, 2H, J=8.5H
z). ¹ H NMR (D ₂ O, 400 MHz) δ: 0.89 (t, 3H, J =
7.4Hz), 1.16 (d, 3H, J = 7.3Hz), 1.28 (d, 3H, J = 6.3H
z), 1.60 (m, 2H), 3.17 (qd, 1H, J = 7.3, 8.8Hz), 3.37
(dd, 1H, J = 7.1, 9.6Hz), 3.41 (dd, 1H, J = 2.4, 6.3Hz),
3.79 (t, 1H, J = 9.6Hz), 3.99 ~ 4.07 (m, 3H), 4.17 ~ 4.
24 (m, 2H), 4.25 ~ 4.33 (m, 1H), 4.58 (t, 2H, J = 8.5H
z).

【０１２６】実施例６：Example 6:

【０１２７】[0127]

【化１０】 [Chemical 10]

【０１２８】¹H NMR(D₂O, 400 MHz)δ：0.74(t, 3H, J=
7.5Hz), 1.01(d, 3H, J=7.2Hz), 1.13(d, 3H, J=6.4H
z), 1.41〜1.49(m, 2H), 2.98〜3,07(m, 1H), 3.22(dd,
1H, J=6.9, 9.6Hz), 3.27(dd, 1H, J=2.5, 6.2Hz), 3.
64(t, 1H, J=9.6Hz), 3.84〜3.91(m, 3H), 4.02〜4.09
(m, 2H), 4.10〜4.18(m, 1H), 4.43(t, 2H, J=8.4Hz). ¹ H NMR (D ₂ O, 400 MHz) δ: 0.74 (t, 3H, J =
7.5Hz), 1.01 (d, 3H, J = 7.2Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.4H
z), 1.41 ~ 1.49 (m, 2H), 2.98 ~ 3,07 (m, 1H), 3.22 (dd,
1H, J = 6.9, 9.6Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 2.5, 6.2Hz), 3.
64 (t, 1H, J = 9.6Hz), 3.84 ~ 3.91 (m, 3H), 4.02 ~ 4.09
(m, 2H), 4.10 ~ 4.18 (m, 1H), 4.43 (t, 2H, J = 8.4Hz).

【０１２９】実施例７：Example 7:

【０１３０】[0130]

【化１１】 [Chemical 11]

【０１３１】¹H NMR(D₂O, 400 MHz)δ：1.09 (d, 3H, J
=7.2Hz), 1.21 (d, 3H, J=6.3Hz), 1.28 (s, 6H), 3.07
-3.11 (m, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.
91-3.96 (m, 2H), 4.11-4.12 (m, 2H), 4.21-4.24 (m,
1H), 4.50 (t, 2H, J=8.3Hz). ¹ H NMR (D ₂ O, 400 MHz) δ: 1.09 (d, 3H, J
= 7.2Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6.3Hz), 1.28 (s, 6H), 3.07
-3.11 (m, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.
91-3.96 (m, 2H), 4.11-4.12 (m, 2H), 4.21-4.24 (m,
1H), 4.50 (t, 2H, J = 8.3Hz).

【０１３２】実施例８：Example 8:

【０１３３】[0133]

【化１２】 [Chemical 12]

【０１３４】¹H NMR(D₂O, 400 MHz)δ：0.72(d, 3H, J=
6.8Hz), 0.75(d, 3H, J=6.8Hz), 1.01(d, 3H, J=7.3H
z), 1.13(d, 3H, J=6.4Hz), 1.58〜1.67(m, 1H), 3.02
(qd, 1H,J =7.3, 8.9Hz), 3.27(dd, 1H, J=2.5, 6.5H
z), 3.30(dd, 1H, J=6.9, 9.6Hz),3.60(t, 1H, J=9.6H
z), 3.74(td, 1H, J=6.9, 9.6Hz), 3.86〜3.92(m, 2H),
4.02〜4.18(m, 3H), 4.44(t, 2H, J=8.5Hz). ¹ H NMR (D ₂ O, 400 MHz) δ: 0.72 (d, 3H, J =
6.8Hz), 0.75 (d, 3H, J = 6.8Hz), 1.01 (d, 3H, J = 7.3H
z), 1.13 (d, 3H, J = 6.4Hz), 1.58 ~ 1.67 (m, 1H), 3.02
(qd, 1H, J = 7.3, 8.9Hz), 3.27 (dd, 1H, J = 2.5, 6.5H
z), 3.30 (dd, 1H, J = 6.9, 9.6Hz), 3.60 (t, 1H, J = 9.6H
z), 3.74 (td, 1H, J = 6.9, 9.6Hz), 3.86 ~ 3.92 (m, 2H),
4.02 to 4.18 (m, 3H), 4.44 (t, 2H, J = 8.5Hz).

【０１３５】実施例９：Example 9:

【０１３６】[0136]

【化１３】 [Chemical 13]

【０１３７】¹H NMR(D₂O, 400 MHz)δ：0.81(d, 3H, J=
6.7Hz), 0.84(d, 3H, J=6.7Hz), 1.10(d, 3H, J=7.2H
z), 1.22(d, 3H, J=6.3Hz), 1.67〜1.76(m, 1H), 3.12
(qd, 1H,J=7.2, 8.9Hz), 3.35(dd, 1H, J=2.5, 6.3Hz),
3.39(dd, 1H, J=6.9, 9.7Hz), 3.69(t, 1H, J=9.7Hz),
3.83(td, 1H, J=6.9, 9.7Hz), 3.98(dd, 2H, J= 4.9,
9.0Hz), 4.12〜4.27(m, 3H), 4.51〜4.56(m, 2H). ¹ H NMR (D ₂ O, 400 MHz) δ: 0.81 (d, 3H, J =
6.7Hz), 0.84 (d, 3H, J = 6.7Hz), 1.10 (d, 3H, J = 7.2H
z), 1.22 (d, 3H, J = 6.3Hz), 1.67 ~ 1.76 (m, 1H), 3.12
(qd, 1H, J = 7.2, 8.9Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 2.5, 6.3Hz),
3.39 (dd, 1H, J = 6.9, 9.7Hz), 3.69 (t, 1H, J = 9.7Hz),
3.83 (td, 1H, J = 6.9, 9.7Hz), 3.98 (dd, 2H, J = 4.9,
9.0Hz), 4.12 ~ 4.27 (m, 3H), 4.51 ~ 4.56 (m, 2H).

【０１３８】実施例１０：Example 10:

【０１３９】[0139]

【化１４】 [Chemical 14]

【０１４０】¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ：1.03(d,
3H, J=7.1Hz), 1.14(d, 3H, J=6.3Hz), 2.92(qd, 1H, J
=7.1, 9.1Hz), 3.06(dd, 1H, J=2.4, 6.9Hz), 3.40(dd,
1H, J= 8.1, 9.6Hz), 3.89(qd, 1H, J=6.3, 6.9Hz),
3.98(dd, 1H, J=2.4, 9.1Hz), 3.98〜4.04(m, 1H), 4.0
6(dd, 1H, J=9.4, 9.6Hz), 4.11〜4.17(m, 2H), 4.53
(t,1H, J=8.6Hz), 4.62(dd, 1H, J=7.3, 8.6Hz), 5.06
(br, 1H), 5.14(dd, 1H, J=8.1, 9.4Hz), 7.31〜7.42
(m, 5H), 10.22(br, 2H). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) δ: 1.03 (d,
3H, J = 7.1Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.92 (qd, 1H, J
= 7.1, 9.1Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 2.4, 6.9Hz), 3.40 (dd,
1H, J = 8.1, 9.6Hz), 3.89 (qd, 1H, J = 6.3, 6.9Hz),
3.98 (dd, 1H, J = 2.4, 9.1Hz), 3.98 ~ 4.04 (m, 1H), 4.0
6 (dd, 1H, J = 9.4, 9.6Hz), 4.11 ~ 4.17 (m, 2H), 4.53
(t, 1H, J = 8.6Hz), 4.62 (dd, 1H, J = 7.3, 8.6Hz), 5.06
(br, 1H), 5.14 (dd, 1H, J = 8.1, 9.4Hz), 7.31 ~ 7.42
(m, 5H), 10.22 (br, 2H).

【０１４１】実施例１１：Example 11:

【０１４２】[0142]

【化１５】 [Chemical 15]

【０１４３】¹H NMR(D₂O, 400 MHz)δ：1.01(d, 3H, J=
7.2Hz), 1.13(d, 3H, J=6.3Hz), 2.99〜3.06(m, 1H),
3.25〜3.31(m, 2H), 3.73(t, 1H, J=9.7Hz), 3.88〜4.4
8(m, 8H), 5.11(dd, 1H, J=0.8, 10.3Hz), 5.17(dd, 1
H, J=0.8, 17.1Hz), 5.74(ddd, 1H, J= 7.0, 10.3, 17.
1Hz). ¹ H NMR (D ₂ O, 400 MHz) δ: 1.01 (d, 3H, J =
7.2Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.99 ~ 3.06 (m, 1H),
3.25 ~ 3.31 (m, 2H), 3.73 (t, 1H, J = 9.7Hz), 3.88 ~ 4.4
8 (m, 8H), 5.11 (dd, 1H, J = 0.8, 10.3Hz), 5.17 (dd, 1
H, J = 0.8, 17.1Hz), 5.74 (ddd, 1H, J = 7.0, 10.3, 17.
1Hz).

【０１４４】実施例１２：Example 12:

【０１４５】[0145]

【化１６】 [Chemical 16]

【０１４６】¹H-NMR (D₂O, 400 MHz)δ：1.01 (d, 3H,
J=7.2Hz), 1.13 (d, 3H, J=6.3Hz), 2.97-3.05 (m, 1
H), 3.27 (dd, 1H, J=2.5, 6.3Hz), 3.46 (d, 2H, J=1
0.5Hz), 3.84-3.92 (m, 4H), 4.03-4.10 (m, 2H), 4.12
-4.18 (m, 1H), 4.44 (t, 2H, J=8.5Hz), 4.58 (brs, 2
H). ¹ H-NMR (D ₂ O, 400 MHz) δ: 1.01 (d, 3H,
J = 7.2Hz), 1.13 (d, 3H, J = 6.3Hz), 2.97-3.05 (m, 1
H), 3.27 (dd, 1H, J = 2.5, 6.3Hz), 3.46 (d, 2H, J = 1
0.5Hz), 3.84-3.92 (m, 4H), 4.03-4.10 (m, 2H), 4.12
-4.18 (m, 1H), 4.44 (t, 2H, J = 8.5Hz), 4.58 (brs, 2
H).

【０１４７】次に、本発明のカルバペネム化合物を用い
た製剤例を示すと、以下のとおりである。Formulation examples using the carbapenem compound of the present invention are shown below.

【０１４８】 製剤例１（注射剤） （１）懸濁注射剤 化合物（１） ２５０ｍｇ メチルセルロース ５００ｍｇ ポリビニルピロリドン ５０ｍｇ パラオキシ安息香酸メチル １００ｍｇ ポリソルベート８０ １００ｍｇ 塩酸リドカイン ５００ｍｇ 蒸留水 適量 総容積 １００ｍｌ 上記成分を混合し、総容積１００ｍｌの懸濁注射剤とす
る。Formulation Example 1 (Injection) (1) Suspension Injection Compound (1) 250 mg Methylcellulose 500 mg Polyvinylpyrrolidone 50 mg Methyl paraoxybenzoate 100 mg Polysorbate 80 100 mg Lidocaine hydrochloride 500 mg Distilled water Total amount 100 ml The above ingredients are mixed, Make a suspension injection with a total volume of 100 ml.

【０１４９】（２）凍結乾燥する場合 化合物（１２）２０ｇに蒸留水を適量加えて、容積５０
０ｍｌとする。１バイアル中に上記水溶液を１２．５ｍ
ｌまたは２５ｍｌ（それぞれ、化合物５００ｍｇまたは
１０００ｍｇを含有する）充填し、凍結乾燥する。用
時、蒸留水約１５〜２０ｍｌを添加して注射剤とする。(2) Freeze-drying To 20 g of compound (12), an appropriate amount of distilled water was added, and the volume was adjusted to 50
Make up to 0 ml. 12.5 m of the above aqueous solution in one vial
Fill 1 or 25 ml (containing 500 mg or 1000 mg of compound, respectively) and lyophilize. At the time of use, about 15 to 20 ml of distilled water is added to make an injection.

【０１５０】（３）粉末充填する場合 １バイアル中に、化合物（１）２５０ｍｇを粉末のまま
充填する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤
とする。(3) In case of powder filling In one vial, 250 mg of the compound (1) is charged as powder. At the time of use, about 3 to 4 ml of distilled water is added to make an injection.

【０１５１】 製剤例２（錠剤） 化合物（１） ２５０ｍｇ 乳糖 ２５０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １錠 ５１１ｍｇFormulation Example 2 (tablets) Compound (1) 250 mg Lactose 250 mg Hydroxypropyl cellulose 1 mg Magnesium stearate 10 mg 1 tablet 511 mg

【０１５２】上記成分を練合し、顆粒化した後常法にし
たがって打錠して錠剤とする。また打錠後、必要に応じ
て糖衣もしくフィルムコーティングして糖衣錠またはフ
ィルムコーティング錠とする。The above ingredients are kneaded, granulated and compressed into tablets according to a conventional method. After tableting, sugar-coated or film-coated tablets may be coated with sugar or film, if necessary.

【０１５３】 製剤例３（カプセル剤） 化合物（１２） ５００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル ５１０ｍｇ 上記成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに
充填してカプセル剤とする。Formulation Example 3 (Capsule) Compound (12) 500 mg Magnesium stearate 10 mg 1 capsule 510 mg The above ingredients are mixed and filled into a usual hard gelatin capsule to give a capsule.

【０１５４】[0154]

【発明の効果】以上記載のように、本発明により、抗菌
活性に優れ、腎デヒドロペプチダーゼに対しても抵抗性
を有する、新規なカルバペネム化合物が提供される。INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, the present invention provides a novel carbapenem compound having excellent antibacterial activity and resistance to renal dehydropeptidase.

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Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ^１ は水素原子またはカルボキシ基の保護基を表し、
Ｒ^２ は水素原子または置換もしくは非置換の低級アル
キル基を表し、Ｒ^３ は置換もしくは非置換の低級アル
キル基、アリル基またはフェニル基を表し、Ｒ^４ は水
素原子またはＲ^３と結合して−(ＣＨ_２)_４−、−ＣＨ_２
−ＮＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−または−Ｃ
Ｈ_２−Ｓ−ＣＨ_２−を表す。）で示されるカルバペネム
化合物またはその薬理学的に許容し得る塩。1. The following formula (I): (In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxy group,
R ² represents a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl group, R ³ represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group, an allyl group or a phenyl group, and R ⁴ is a hydrogen atom or R ³ bonded to-. _{(CH 2) 4 -, -} CH 2
_{-NH-CH 2 -, - CH} 2 -O-CH 2 - or -C
H ₂ -S-CH ₂ - represents a. ) The carbapenem compound shown by these or its pharmacologically acceptable salt. 【請求項２】 請求項１に記載されるカルバペネム化合
物またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分として
含有する抗菌剤。2. An antibacterial agent containing the carbapenem compound according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.