JPH07196660A - 2-(heterocycloalkenylalkyl)thiocarbapenem derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain a thiocarbapenem derivative useful an antimicrobial agent, having excellent resistance to beta-lactase and renal dehydropeptidase and strongly antimicrobial activity, shown by a specific formula, containing a methyl group of beta-configuration on a carbapenem skeleton. CONSTITUTION:The compound of formula I (R is a lower alkyl; m and n each is 1-4) such as a compound of formula II. The compound is preferably obtained by reacting a compound of formula III as a starting substance with a compound of formula IV in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of diisopropylethylamine at -40 to 25 deg.C and reacting the prepared compound in a mixed solvent in the presence of a hydrogenating catalyst such as platinum chloride at about 0-50 deg.C.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系抗生物質
に関し、詳細には、カルバペネム骨格の１位にβ−配置
のメチル基を有し、かつ、２位側鎖であるアルキルチオ
基が、アルキル基の末端で更に、ヘテロシクロアルケニ
ル基により置換されているカルバペネム化合物及び該化
合物を有効成分とする抗菌剤に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a carbapenem antibiotic, and more specifically, it has a β-configured methyl group at the 1-position of the carbapenem skeleton and the alkylthio group at the 2-position is an alkyl group. The present invention relates to a carbapenem compound which is further substituted with a heterocycloalkenyl group at the terminal thereof and an antibacterial agent containing the compound as an active ingredient.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来より、種々の抗菌活性を目的として
次式（Ａ）2. Description of the Related Art Conventionally, the following formula (A) has been used for the purpose of various antibacterial activities.

【０００３】[0003]

【化２】 [Chemical 2]

【０００４】で示されるカルバ−２−ペネム−３−カル
ボン酸を基本骨格とするカルバペネム系抗生物質が多数
提案されている。A number of carbapenem antibiotics having a basic skeleton of carba-2-penem-3-carboxylic acid represented by are proposed.

【０００５】例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、
ストレプトミセス・カトレヤ（Streptomyces cattleya
）の発酵により得られる次式（Ｂ）For example, early carbapenem antibiotics were
Streptomyces cattleya
) The following formula (B) obtained by the fermentation of

【０００６】[0006]

【化３】 [Chemical 3]

【０００７】で示されるチエナマイシンのような天然由
来のカルバペネム化合物である。このチエナマイシンは
広範囲にわたるグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して優
れた抗菌スペクトラムを有し、有用性の高い化合物とし
てその開発が期待されたものの、化学的安定性が悪く、
実用化されるまでには至っていない。It is a naturally-occurring carbapenem compound such as thienamycin. This thienamycin has an excellent antibacterial spectrum against a wide range of Gram-positive and Gram-negative bacteria, and although its development was expected as a highly useful compound, its chemical stability was poor,
It has not been put to practical use.

【０００８】そのため、多くの研究者は、上記式で示さ
れるチエナマイシンの抗菌活性を保有しかつその化学的
安定性が確保されたカルバペネム化合物を開発するため
に努力し、その結果、チエナマイシンの２位側鎖のアミ
ノ基をホルムイミドイル化した次式（Ｃ）[0008] Therefore, many researchers have made efforts to develop a carbapenem compound having the antibacterial activity of thienamycin represented by the above formula and ensuring its chemical stability, and as a result, the 2nd position of thienamycin. The following formula (C) in which the amino group of the side chain is formimidylated

【０００９】[0009]

【化４】 [Chemical 4]

【００１０】で示されるイミペネム（imipenem；ＩＮ
Ｎ）が実用的抗菌剤として登場するに至った。Imipenem (IN)
N) has emerged as a practical antibacterial agent.

【００１１】しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミペネ
ムは、チエナマイシンより優れた抗菌活性を示し、化学
的安定性はある程度確保されているものの、生体内にお
いて腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）により分解不活
性化が短時間のうちに生じてしまうという欠点を有して
いる。そのためイミペネムは単独で投与することができ
ず、ＤＨＰ阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制し
てやらなければならない。したがって、この化合物の実
際的製剤はＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスタチン（ci
lastatin；ＩＮＮ）と併用したイミペネム／シラスタチ
ンの配合処方となっている。However, the imipenem represented by the above formula (C) exhibits an antibacterial activity superior to that of thienamycin, and although it has a certain degree of chemical stability, it is inactive by renal dehydropeptidase (DHP) in vivo. It has a drawback that the conversion occurs in a short time. Therefore, imipenem cannot be administered alone and must be used in combination with a DHP inhibitor to suppress its degradation and inactivation. Therefore, a practical formulation of this compound is cilastatin (ci), a DHP inhibitor.
It is a combination prescription of imipenem / cilastatin in combination with lastatin; INN).

【００１２】しかしながら、臨床的に使用される実用的
な抗菌剤としては抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮
されるのが好ましく、また、併用するＤＨＰ阻害剤が生
体内の他の組織において副作用を発揮する可能性も否定
できないので、配合処方は極力回避したほうが良いこと
はいうまでもない。そのため、抗菌活性と同時にＤＨＰ
に対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の開発が
強く要望されていた。However, as a clinically used practical antibacterial agent, it is preferable that the original antibacterial activity of the antibacterial agent is exhibited as it is, and the DHP inhibitor used in combination causes side effects in other tissues in the body. Needless to say, it is better to avoid compounding and prescribing as much as possible because it can be demonstrated. Therefore, at the same time as antibacterial activity, DHP
There has been a strong demand for the development of a carbapenem compound that also has resistance to.

【００１３】その後、上述の目的を達成させるものとし
て、１位にメチル基を導入した化合物が、特開昭６１−
１５５１１９２号により紹介された。即ち、該公報は、
１−メチルカルバペネム化合物が、ＤＨＰ−Ｉに対する
耐性を有し、更に、１−メチル置換基のない対応するカ
ルバペネム化合物にに比べて化学的により安定である旨
を記載している。Then, in order to achieve the above-mentioned object, a compound having a methyl group introduced at the 1-position is disclosed in JP-A-61-161.
Introduced by No. 1551192. That is, the publication
It is stated that the 1-methylcarbapenem compounds are resistant to DHP-I and are chemically more stable than the corresponding carbapenem compounds without the 1-methyl substituent.

【００１４】一方、より抗菌活性の優れた化合物を開発
すべく、カルバペネム化合物の他の部位の置換基、特
に、２位の置換基を変換した様々な化合物が合成されて
いる。中でも、２位の置換基として異項原子を含む環状
基を導入した化合物が数多く紹介されてきており、例え
ば、特開昭６０−２３３０７７号に、Ｎ−アシル置換チ
アゾリジニルチオ基等が記載されており、又、特開昭６
１−１４０５８６号公報には４−メチル−Ｎ−置換チア
ゾリウムアルキルチオ基等が記載されている。On the other hand, in order to develop a compound having more excellent antibacterial activity, various compounds in which the substituent at the other site of the carbapenem compound, particularly the substituent at the 2-position, is converted have been synthesized. Above all, many compounds in which a cyclic group containing a hetero atom is introduced as a substituent at the 2-position have been introduced. For example, JP-A-60-233077 describes an N-acyl-substituted thiazolidinylthio group. In addition, Japanese Patent Laid-Open No. Sho 6
The 4-methyl-N-substituted thiazolium alkylthio group and the like are described in JP-A 1-140586.

【００１５】しかしながら、既存の抗菌剤はいずれも有
効菌種が限られており、また、長期の使用により耐性菌
が出現して有効性が低下することから、抗菌剤の分野に
おいては常に新規で有効性の高い化合物の開発が求めら
れている。However, all of the existing antibacterial agents are limited in effective bacterial species, and since resistant bacteria appear due to long-term use and their effectiveness decreases, they are always new in the field of antibacterial agents. Development of highly effective compounds is required.

【００１６】[0016]

【課題を解決するための手段】このような状況にあっ
て、今回、本発明者らは、β−ラクタマーゼ並びに腎デ
ヒドロペプチダーゼに対する優れた耐性を有し、しか
も、強力な抗菌活性が期待される新規な化合物として、
１位がβ−配置でメチル置換され、かつ、２位側鎖であ
るアルキルチオ基が、アルキル基の末端で更に、ヘテロ
シクロアルケニル基により置換されているカルバペネム
化合物を見いだし、本願発明を完成した。本願発明によ
り提供される化合物は、詳しくは、前記のヘテロシクロ
アルケニル基が、環原子として炭素二重結合を介して結
合する硫黄原子及び窒素原子を有し、該二重結合の一方
に硫黄原子と前記アルキル基が結合し、また、窒素原子
がホルミル基で置換されている点に特徴を有する。Under these circumstances, the present inventors have excellent resistance to β-lactamase and renal dehydropeptidase and are expected to have strong antibacterial activity. As a new compound,
The present invention has been completed by finding a carbapenem compound in which the 1-position is methyl-substituted in the β-configuration, and the 2-position side alkylthio group is further substituted with a heterocycloalkenyl group at the end of the alkyl group. More specifically, the compound provided by the present invention has the above-mentioned heterocycloalkenyl group having, as a ring atom, a sulfur atom and a nitrogen atom bonded via a carbon double bond, and a sulfur atom on one of the double bonds. And the above alkyl group are bonded to each other, and the nitrogen atom is substituted with a formyl group.

【００１７】具体的には、本発明は式（Ｉ）Specifically, the present invention is directed to formula (I)

【００１８】[0018]

【化５】 [Chemical 5]

【００１９】式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｍ及
びｎは１〜４の整数を表わす、で示される（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−（ヘテロシクロアルケニルアルキル）
チオカルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体およ
びその薬理学的に許容し得る塩を提供するものである。In the formula, R represents a lower alkyl group, m and n represent an integer of 1 to 4 (1R, 5
S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl]-
1-methyl-2- (heterocycloalkenylalkyl)
The present invention provides a thiocarbapene-2-em-3-carboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof.

【００２０】本発明のカルバペネム化合物は、先行文献
に何ら記載されていない新規な化合物であり、優れた抗
菌力を有するものである。したがって、臨床上有用な抗
菌剤となることが期待される。The carbapenem compound of the present invention is a novel compound which is not described in the prior art documents and has an excellent antibacterial activity. Therefore, it is expected to be a clinically useful antibacterial agent.

【００２１】以下に本発明の化合物について更に詳細に
説明する。The compound of the present invention will be described in more detail below.

【００２２】本明細書中において、「低級」なる語はこ
の語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７
個、好ましくは１〜４個であることを意味する。In the present specification, the term "lower" has 1 to 7 carbon atoms in the group or compound to which this term is attached.
It means that the number is one, preferably one to four.

【００２３】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
の代表例は下記表１及び表２に示す通りである。Representative examples of compounds of formula (I) provided by the present invention are shown in Tables 1 and 2 below.

【００２４】[0024]

【表１】 [Table 1]

【００２５】[0025]

【表２】 [Table 2]

【００２６】式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容し得る
塩としては、医薬として通常許容される無機及び有機の
無毒性塩類が挙げられる。無機塩としては、例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモ
ニウム塩等が挙げられる。有機塩としては例えば、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ−ル
アミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、ジクロルヘキシル
アミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等
の有機アミン塩のような塩基との塩；塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩；ギ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸
付加塩のような酸との塩；アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸アミノ酸と
の塩等が挙げられる。好ましい塩としては、例えば、式
（Ｉ）の化合物の上記代表例の無機塩及び有機塩等が挙
げられる。Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound of formula (I) include non-toxic inorganic and organic salts that are ordinarily acceptable as pharmaceuticals. Examples of the inorganic salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt. Examples of the organic salt include a base such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dichlorohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, and other such amine salts. Salts; inorganic acid addition salts such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates; formates, acetates, trifluoroacetates, maleates, tartrates,
Examples thereof include salts with acids such as organic acid addition salts such as methanesulfonate and benzenesulfonate; salts with basic amino acids or acid amino acids such as arginine, aspartic acid and glutamic acid. Preferred salts include, for example, the inorganic and organic salts of the above representative examples of the compound of formula (I).

【００２７】本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法を模
式的に示せば、下記反応式Ａのとおりである。The reaction scheme A is shown schematically when the method for producing the compound of formula (I) of the present invention is schematically shown.

【００２８】[0028]

【化６】 [Chemical 6]

【００２９】上記反応式Ａにおいて、Ｒ^a はアシル基を
表わし、Ｒ¹ はカルボキシル保護基を表わし、Ｒ、ｍ、
及びｎは前記定義の通りである。In the above reaction formula A, R ^a represents an acyl group, R ¹ represents a carboxyl protecting group, R, m,
And n are as defined above.

【００３０】Ｒ^a によって表わされる「アシル基」は、
単に有機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除い
た残りの原子団のみならず、広義に、有機スルホン酸や
有機リン酸から誘導されるアシル基をも包含し、例え
ば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等の低級アルカ
ノイル基；メタンスルホニル、トリフルオロメタンスル
ホニル基等の（ハロ）低級アルキルスルホニル基；ベン
ゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、ｐ−
ブロモベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、２，
４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル基等の置
換もしくは未置換のアリ−ルスルホニル基；ジフェニル
ホスホリル基等が挙げられる。An "acyl group" represented by R ^a is
Not only the rest of the atomic groups obtained by removing the OH group from the carboxyl group of the organic carboxylic acid, but also broadly includes an acyl group derived from an organic sulfonic acid or an organic phosphoric acid, for example, acetyl, propionyl, butyryl, etc. Lower alkanoyl group; (halo) lower alkylsulfonyl group such as methanesulfonyl and trifluoromethanesulfonyl group; benzenesulfonyl, p-nitrobenzenesulfonyl, p-
Bromobenzenesulfonyl, toluenesulfonyl, 2,
A substituted or unsubstituted arylsulfonyl group such as a 4,6-triisopropylbenzenesulfonyl group; a diphenylphosphoryl group and the like can be mentioned.

【００３１】また、Ｒ¹ によって表わされる「カルボキ
シル保護基」としては、例えば、エステル残基を例示す
ることができ、かかるエステル残基としてはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル残基；ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ
−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、２，４−ジニ
トロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル等のアラルキルエステル残
基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ−ブチリルオキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂肪族アシルオキ
シメチル残基などが挙げられる。Examples of the “carboxyl protecting group” represented by R ¹ include ester residues, and examples of such ester residues include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- and iso. -,
lower alkyl ester residues such as tert-butyl and n-hexyl ester; benzyl, p-nitrobenzyl, o
Aralkyl ester residues such as -nitrobenzyl, m-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, p-chlorobenzyl, p-bromobenzyl, p-methoxybenzyl; acetoxymethyl, acetoxyethyl, propionyloxymethyl, n-, Examples thereof include lower aliphatic acyloxymethyl residues such as iso-butyryloxymethyl and pivaloyloxymethyl.

【００３２】反応式Ａによって表わされる合成経路にお
いて、工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工
程である。反応は、例えば、式（ＩＩ）の化合物と約
０．５〜約５倍モル量、好ましくは約０．８〜約３倍モ
ル量の式（ＩＩＩ）の化合物を、テトラヒドロフラン、
ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチル
ホスホラミド等の適当な溶媒中で、好ましくは炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の塩基、特に好ましくはジイソ
プロピルエチルアミン等の存在下に、約−４０〜約２５
℃の範囲の温度、好ましくは氷冷下で約３０分〜約２４
時間反応させることにより行うことができる。In the synthetic route represented by reaction formula A, step (a) comprises the compound of formula (II) and the compound of formula (II)
Is a step of reacting a compound of I) to obtain a compound of formula (IV). In the reaction, for example, a compound of the formula (II) and a compound of the formula (III) in a molar amount of about 0.5 to about 5 times, preferably about 0.8 to about 3 times, a tetrahydrofuran,
Dichloromethane, dioxane, dimethylformamide,
In a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide, acetonitrile, hexamethylphosphoramide, etc., preferably in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, etc., particularly preferably diisopropylethylamine, etc. 25
A temperature in the range of ℃, preferably about 30 minutes to about 24 under ice cooling.
It can be carried out by reacting for a time.

【００３３】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。The reaction is preferably carried out in a stream of an inert gas such as nitrogen gas or argon gas.

【００３４】本工程で得られる式（ＩＶ）の化合物は、
そのまま次の反応に付すこともできるが、例えば、濾
過、抽出、洗浄、溶媒留去、乾燥、クロマトグラフィ−
等の通常の精製手段によって精製することができる。The compound of formula (IV) obtained in this step is
Although it can be directly subjected to the next reaction, for example, filtration, extraction, washing, evaporation of the solvent, drying and chromatography.
It can be purified by a conventional purification means such as.

【００３５】上記の反応により得られる式（ＩＶ）の化
合物は、工程（ｂ）においてソルボリシスまたは水素添
加のようなそれ自体既知の脱保護基反応に付すことによ
り式（Ｉ）の化合物に変換することができる。The compound of formula (IV) obtained by the above reaction is converted to a compound of formula (I) by subjecting it to a deprotecting group reaction known per se such as solvolysis or hydrogenation in step (b). be able to.

【００３６】工程（ｂ）は、具体的には、式（ＩＶ）の
化合物を、例えば、ｐＨ５〜７の酢酸緩衝液、モルホリ
ノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、若し
くはリン酸塩緩衝液、これらの緩衝液とアルコ−ル性溶
媒及び／若しくはテトラヒドロフランとの混合溶媒、又
は、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、
重炭酸ナトリウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テ
トラヒドロフラン−エタノール−水、ジオキサン−水、
ジオキサン−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の
混合溶媒中で、約１〜４気圧の水素を用い、酸化白金、
パラジウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの
水添触媒の存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で
約０．２５〜約５時間処理することにより行うことがで
きる。In the step (b), specifically, the compound of the formula (IV) is added to, for example, an acetate buffer having a pH of 5 to 7, a morpholinopropanesulfonic acid-sodium hydroxide buffer, or a phosphate buffer, A mixed solvent of these buffer solutions and an alcoholic solvent and / or tetrahydrofuran, or dipotassium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate,
Tetrahydrofuran-water containing sodium bicarbonate, tetrahydrofuran-ethanol-water, dioxane-water,
In a mixed solvent of dioxane-ethanol-water, n-butanol-water, etc., hydrogen of about 1 to 4 atm was used, platinum oxide,
It can be carried out by treating in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium-activated carbon or palladium hydroxide-activated carbon at a temperature within the range of about 0 to about 50 ° C. for about 0.25 to about 5 hours.

【００３７】また、保護基Ｒ¹ の脱離は緩衝液中にて亜
鉛で処理することにより実施することもできる。例え
ば、式（ＩＶ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えば
リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸
緩衝液中にて亜鉛で処理することにより行うことができ
る。使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状亜
鉛、顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に限定されな
いが、一般には式（ＩＶ）の化合物１重量部に対し１〜
１０重量部、好ましくは１〜５重量部の範囲内とするこ
とができる。また、本脱離反応においては、必要に応
じ、有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒として
は、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどの
アルコール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられ
る。反応は、通常、約−２０〜約５０℃、好ましくは室
温〜約３０℃の温度で、０．１ないし５時間程度処理す
ることにより完了させることができる。The elimination of the protecting group R ¹ can also be carried out by treating with zinc in a buffer solution. For example, the compound of formula (IV) is treated with zinc in a buffer having a pH of 5 to 7, such as phosphate buffer, acetate buffer, citrate buffer, morpholinopropane sulfonate buffer, N-methylmorphophosphate buffer. It can be performed by processing. Examples of zinc that can be used include zinc powder, white zinc, and granular zinc. The amount of zinc used is not particularly limited, but is generally 1 to 1 part by weight of the compound of the formula (IV).
It may be in the range of 10 parts by weight, preferably 1 to 5 parts by weight. In addition, in this elimination reaction, an organic solvent may be used in combination, if necessary, and such solvents include alcohol solvents such as ethanol, propanol and n-butanol; ether solvents such as diethyl ethanol and tetrahydrofuran. Solvents: acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like can be mentioned. The reaction can usually be completed by treatment at a temperature of about -20 to about 50 ° C, preferably room temperature to about 30 ° C for about 0.1 to 5 hours.

【００３８】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−１−メチル−２−（ヘテロシクロア
ルケニルアルキル）チオカルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸誘導体を高収率で得ることができ、該化合物
は、上記の通常の手段により精製されるほか、必要に応
じてイオン交換樹脂または高分子吸着樹脂を用いて精製
することにより、高純度で単離されうる。Thus, (1R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2- (heterocycloalkenylalkyl) of formula (I) which is the object compound of the present invention. A thiocarbapene-2-em-3-carboxylic acid derivative can be obtained in a high yield, and the compound is purified by the above-mentioned ordinary means, and if necessary, an ion exchange resin or a polymer adsorption resin is used. Can be isolated with high purity.

【００３９】以上に述べた製造方法において出発原料と
して使用される前記式（ＩＩ）の化合物はそれ自体既知
のものであり、例えば特開昭５６−１２３９８５号公報
に記載の方法によって製造することができ、あるいは好
適には、特開昭６３−２８４１７６号公報に記載の方法
により高立体選択的に製造することができる。The compound of the formula (II) used as a starting material in the above-mentioned production method is known per se, and can be produced, for example, by the method described in JP-A-56-123985. Alternatively, or preferably, it can be produced in a highly stereoselective manner by the method described in JP-A-63-284176.

【００４０】また、上記式（ＩＩＩ）で示される化合物
は、例えば、下記反応式Ｂで示される方法により製造す
ることができる。The compound represented by the above formula (III) can be produced, for example, by the method represented by the following reaction formula B.

【００４１】[0041]

【化７】 [Chemical 7]

【００４２】上記反応式Ｂにおいて、Ｒ² はアシル基を
表わし、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ、ｍ及びｎは前
記定義の通りである。In the above reaction formula B, R ² represents an acyl group, X represents a halogen atom, and R, m and n are as defined above.

【００４３】Ｒ² によって表わされる「アシル基」とし
ては、先に置換基Ｒ^a について定義したものの中から適
宜選択することができるが、例えば、アセチル、プロピ
オニル等有機カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を
除いた残りの原子団が挙げられる。The "acyl group" represented by R ² can be appropriately selected from those defined above for the substituent R ^a. For example, from the carboxyl group of an organic carboxylic acid such as acetyl or propionyl to the OH group. The remaining atomic groups except for.

【００４４】Ｘによって表わされる「ハロゲン原子」と
しては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等であ
り、好ましくは臭素が挙げられる。The "halogen atom" represented by X is, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably bromine.

【００４５】反応式Ｂによって表わされる合成経路にお
いて、工程（ａ）は、式（Ｖ）の化合物の化合物をジハ
ロゲノアルキルと反応させて式（ＶＩ）の化合物を得る
工程である。反応は、例えば、式（Ｖ）の化合物と約
０．５〜約５倍モル量、好ましくは約０．８〜約３倍モ
ル量のジハロゲノアルキルを、テトラヒドロフラン、塩
化メチレン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホス
ホラミド等の適当な溶媒中で、約−４０℃から溶媒の沸
点程度の温度、好ましくは還流条件下で撹拌することに
より３０分から３０時間で終了する。In the synthetic route represented by Reaction Scheme B, step (a) is the step of reacting a compound of formula (V) with a dihalogenoalkyl to obtain a compound of formula (VI). In the reaction, for example, a compound of the formula (V) and a dihalogenoalkyl in an amount of about 0.5 to about 5 times, preferably about 0.8 to about 3 times the molar amount of tetrahydrofuran, methylene chloride, dioxane, dimethylformamide. , Dimethylsulfoxide, acetonitrile, hexamethylphosphoramide and the like, and the reaction is completed under stirring at a temperature of about -40 ° C to the boiling point of the solvent, preferably under reflux conditions for 30 minutes to 30 hours.

【００４６】この反応により式（ＶＩ）の化合物が得ら
れるが、この化合物は単離することなくそのまま次の工
程で用いることができる。This reaction gives the compound of formula (VI), which can be used as such in the next step without isolation.

【００４７】続く工程（ｂ）では、上記の反応により得
られる式（ＶＩ）の化合物を含む反応液に水を加え、得
られた水層に約０．５〜約５倍モル当量の水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属を加えて
撹拌することによって、式（ＶＩＩ）の化合物を生成せ
しめることができる。In the subsequent step (b), water is added to the reaction solution containing the compound of formula (VI) obtained by the above reaction, and about 0.5 to about 5 times molar equivalent of hydroxylation is added to the obtained aqueous layer. The compound of formula (VII) can be produced by adding an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide and stirring.

【００４８】得られた式（ＶＩＩ）の化合物は、反応液
を、例えば、上記の通常の精製手段等に付すことによ
り、単離精製されうる。The obtained compound of formula (VII) can be isolated and purified by subjecting the reaction solution to, for example, the above-mentioned ordinary purification means.

【００４９】次いで、工程（ｃ）では、上記工程（ｂ）
で得られた式（ＶＩＩ）の化合物の水酸基を活性化さ
せ、次いでチオカルボン酸塩と反応させて、式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物を得ることができる。Next, in the step (c), the above step (b)
The hydroxyl group of the compound of formula (VII) obtained in the above is activated and then reacted with a thiocarboxylic acid salt to give a compound of formula (VII)
The compounds of I) can be obtained.

【００５０】本工程（ｃ）の反応は、まず、式（ＶＩ
Ｉ）で示される化合物と水酸基の活性化試薬とを、例え
ば、上記工程（ａ）に例示した適当な溶媒、好ましくは
塩化メチレン中で、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の塩基の存在下に、約−２０〜６０℃、好ましく
は約−２０℃〜室温程度で、約３０分間ないし約４時間
攪拌することにより行うことができる。In the reaction of this step (c), first, the reaction of the formula (VI
The compound represented by I) and the hydroxyl group activating reagent are prepared, for example, in a suitable solvent exemplified in the above step (a), preferably methylene chloride, for example, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine and the like. In the presence of a base of about -20 to 60 ° C, preferably about -20 ° C to room temperature, for about 30 minutes to about 4 hours.

【００５１】ここで用いられる水酸基の活性化試薬とし
ては、例えば、メタンスルホニルクロリド、４−トルエ
ンスルホニルクロリドなどの有機スルホニルハライド；
アセチルクロリドなどのアシルハライド等を例示するこ
とができ、その使用量は一般には、原料である式（ＶＩ
Ｉ）の化合物に対して約１モルないし４モルの範囲内で
ある。Examples of the hydroxyl group activating reagent used here include organic sulfonyl halides such as methanesulfonyl chloride and 4-toluenesulfonyl chloride;
Examples thereof include acyl halides such as acetyl chloride, and the amount thereof used is generally represented by the formula (VI
It is in the range of about 1 to 4 mol with respect to the compound of I).

【００５２】次いで、上記反応により得られる化合物
を、例えば、アセトン、ジメチルホルムアミドなどの適
当な溶媒中で、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム
等のチオカルボン酸アルカリ金属塩と約０℃ないし溶媒
の沸点程度の温度で、約３０分から約６０時間反応させ
ることにより、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を得る
ことができる。Then, the compound obtained by the above reaction is mixed with an alkali metal thiocarboxylic acid salt such as sodium thioacetate or potassium thioacetate in a suitable solvent such as acetone or dimethylformamide at about 0 ° C. to about the boiling point of the solvent. The compound of formula (VIII) can be obtained by reacting at the temperature of about 30 minutes to about 60 hours.

【００５３】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。The reaction is preferably carried out in a stream of an inert gas such as nitrogen gas or argon gas.

【００５４】本工程によって得られる反応性誘導体は、
そのまま次の反応に用いることもできるが、場合によっ
て、上記に例示した通常の精製手段等に付すことにより
単離精製することができる。The reactive derivative obtained in this step is
It can be used as it is for the next reaction, but in some cases, it can be isolated and purified by subjecting it to the usual purification means exemplified above.

【００５５】続いて工程（ｄ）において、上記工程
（ｃ）で得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物と塩基を、例
えば、工程（ａ）で例示した溶媒、または、低級アルコ
−ル、あるいはこれらの溶媒の混合液中で、約−２０℃
から室温程度の温度にて約３０分〜約１０時間反応させ
ることにより式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができ
る。Then, in the step (d), the compound of the formula (VIII) obtained in the step (c) and the base are mixed with, for example, the solvent exemplified in the step (a), a lower alcohol, or these. In a mixed solution of the solvent of about -20 ° C
The compound of formula (III) can be obtained by reacting at about room temperature for about 30 minutes to about 10 hours.

【００５６】ここで用いられる塩基としては、例えば、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアル
コキシアルカリ金属塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の炭酸アルカリ金属、及びアンモニア等が挙げ
られる。As the base used here, for example,
Alkoxy alkali metal salts such as sodium methoxide and sodium ethoxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and ammonia.

【００５７】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。The reaction is preferably carried out in a stream of an inert gas such as nitrogen gas or argon gas.

【００５８】本工程で得られる式（ＩＩＩ）の化合物
は、例えば、上記の通常の精製手段によって精製した後
に用いることもできるが、そのまま上記反応式Ａの原料
として用いてもよい。The compound of formula (III) obtained in this step can be used, for example, after being purified by the above-mentioned ordinary purification means, or may be used as it is as a raw material of the above reaction formula A.

【００５９】また、上記式（ＩＩＩ）の原料として用い
られる式（Ｖ）の置換チアゾ−ルとしては、５−ヒドロ
キシエチル−４−メチル−１、３−チアゾ−ル等の市販
の化合物をそのまま、あるいは、５−ビニル−４−メチ
ル−１，３−チアゾ−ル等の市販の化合物を既知の方法
により適宜誘導して用いることができる。As the substituted thiazole of the formula (V) used as the raw material of the above formula (III), commercially available compounds such as 5-hydroxyethyl-4-methyl-1,3-thiazole can be used as they are. Alternatively, a commercially available compound such as 5-vinyl-4-methyl-1,3-thiazole can be appropriately derived and used by a known method.

【００６０】本発明によって提供される式（Ｉ）のカル
バペネム化合物は、前記のとおり、従来の文献に開示さ
れていない全く新規な化合物であって、抗菌力が特異的
に優れている点に特徴がある。本化合物の優れた抗菌力
は、以下の抗菌試験の結果により証明される。As described above, the carbapenem compound of the formula (I) provided by the present invention is a completely novel compound which has not been disclosed in the conventional literature, and is characterized in that it has a particularly excellent antibacterial activity. There is. The excellent antibacterial activity of this compound is proved by the results of the following antibacterial tests.

【００６１】［抗菌試験］ １．試験方法 日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol. ２９，７
６〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法によ
る。すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液
体培地上での３７℃、一夜培養液を約１０⁶cells/ml に
なるようにBuffered saline gelatin （ＢＳＧ）溶液で
希釈し、ミクロプランタ−を用い試験化合物含有ＭＨ寒
天培地に約５μ接種し、３７℃で１８時間培養後、被験
菌の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhi
bitory concentration（ＭＩＣ）とした。ここで、使用
菌株は標準菌株を用いた。なお、試験化合物としては後
記実施例４に記載の化合物（９）を用いた。[Antibacterial Test] 1. Test method Japanese Society of Chemotherapy Standard Method [Chemothrapy, vol. 29, 7
6-79 (1981)] according to the agar plate dilution method. That is, an overnight culture of Mueller-Hinton (MH) agar liquid medium of a test bacterium at 37 ° C. was diluted with Buffered saline gelatin (BSG) solution to about 10 ⁶ cells / ml, and a microplanter was prepared. MH agar medium containing the test compound was inoculated with about 5μ and incubated at 37 ° C for 18 hours.
Bitory concentration (MIC) was used. Here, the standard strain was used as the strain used. The compound (9) described in Example 4 below was used as the test compound.

【００６２】２．結果 結果を下記表３に示す。2. Results The results are shown in Table 3 below.

【００６３】[0063]

【表３】 [Table 3]

【００６４】上記の結果から、本発明のカルバペネム化
合物は優れた抗菌力を有することが判明する。From the above results, it is clear that the carbapenem compound of the present invention has excellent antibacterial activity.

【００６５】さらに、本発明の化合物は、１位がβ−配
置でメチル置換されていること、および、２位置換基と
してユニークな（ヘテロシクロアルケニル）アルキルチ
オ基を有していること等の構造上の特徴のために、腎デ
ヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）による攻撃に対して極め
て安定であり、かつ化学的および物理的安定性も高いこ
とが明らかである。Further, the compound of the present invention has a structure in which the 1-position is methyl-substituted in the β-configuration and has a unique (heterocycloalkenyl) alkylthio group as the 2-position substituent. Due to the above characteristics, it is clear that it is extremely stable against attack by renal dehydropeptidase (DHP) and also has high chemical and physical stability.

【００６６】［毒性試験］体重２０〜２３ｇのＣｒｊＣ
Ｄ（ＳＤ）系雄性マウスを１０匹使用し、後記実施例４
に記載の本発明のカルバペネム化合物（９）を含む溶液
を皮下投与し、１週間にわたる観察を行った。その結
果、本発明のカルバペネム化合物（９）は５００ｍｇ／
ｋｇの投与でもすべて異常なく生存したことが観察され
た。[Toxicity test] CrjC weighing 20 to 23 g
Ten male D (SD) strain mice were used, and Example 4 described later was used.
The solution containing the carbapenem compound (9) of the present invention described in 1. was subcutaneously administered, and observation was performed for 1 week. As a result, the carbapenem compound (9) of the present invention was 500 mg /
It was observed that even if the dose of kg was administered, all survived without any abnormality.

【００６７】したがって、式（Ｉ）で示される化合物
は、腎ＤＨＰ阻害剤との併用が必要でなく単独で使用す
ることができ、しかも、種々の病原菌による細菌感染症
の治療や予防に極めて有用な抗菌剤となることが期待さ
れる。Therefore, the compound represented by the formula (I) does not need to be used in combination with a renal DHP inhibitor and can be used alone, and is extremely useful for treating and preventing bacterial infections caused by various pathogenic bacteria. It is expected to become an effective antibacterial agent.

【００６８】式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許
容し得る塩は、これを抗菌剤として使用するに際して、
その抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物の形で人間
をはじめとする哺乳動物に投与することができる。その
投与量は処置すべき患者の年齢、体重、症状、薬剤の投
与形態、医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変える
ことができるが、一般に、成人に対しては１日当たり約
２００〜約３，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であ
り、通常これを１日１回または数回に分けて経口的、非
経口的または局所的に投与することができる。The compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be prepared by using the compound as an antibacterial agent.
It can be administered to mammals including human being in the form of a pharmaceutical composition containing the antibacterial effective amount. The dose can be varied over a wide range depending on the age, weight, symptoms of the patient to be treated, drug administration form, doctor's diagnosis, etc., but in general, for adults, about 200 to about 3 per day. A dose in the range of 1,000 mg is standard, and it may be administered orally, parenterally or topically in one or several divided doses per day.

【００６９】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機も
しくは有機の固体または液体の製剤用担体または希釈
剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、
リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水
添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース等の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性
界面活性剤等の溶解補助剤等と共に、経口的、非経口的
または局所的投与に適した剤形に製剤化することができ
る。Thus, the above-mentioned pharmaceutical composition comprises an inorganic or organic solid or liquid pharmaceutical carrier or diluent conventionally used in the preparation of pharmaceuticals, especially antibiotics, such as starch, lactose, sucrose, Crystalline cellulose,
Excipients such as calcium hydrogen phosphate; binders such as acacia, hydroxypropylcellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone; lubricants such as stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrogenated vegetable oils; processed starch , Calcium carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, and other disintegrants; dosage forms suitable for oral, parenteral or topical administration together with dissolution aids such as nonionic surfactants and anionic surfactants Can be formulated into

【００７０】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
ィング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロッ
プ剤等の液体製剤が挙げられ、非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含され
る。また、局所投与に適した剤形には軟膏、チンキ、ク
リーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の
分野でそれ自体周知の方法で調製することができる。Suitable dosage forms for oral administration include solid preparations such as tablets, coatings, capsules, troches, powders, fine granules, granules and dry syrups, or liquid preparations such as syrups. Suitable dosage forms for parenteral administration include, for example, injections, drops, suppositories and the like. Further, dosage forms suitable for topical administration include ointments, tinctures, creams, gels and the like. These preparations can be prepared by a method known per se in the field of pharmaceutics.

【００７１】本発明のカルバペネム化合物は特に注射剤
の形態で非経口的に投与するのが好適であるThe carbapenem compound of the present invention is particularly preferably administered parenterally in the form of an injection.

【００７２】次に、製造例および実施例により、本発明
のカルバペネム化合物の製造についてさらに詳細に説明
するが、本発明が以下の記載によって何ら限定されるも
のでないことはいうまでもない。Next, the production of the carbapenem compound of the present invention will be described in more detail with reference to Production Examples and Examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to the following description.

【００７３】なお、以下の記載中の各記号は、下記の意
味を有する。The symbols in the following description have the following meanings.

【００７４】Ｍｅ ：メチル Ｍｓ ：メタンスルホニル Ａｃ ：アセチル ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジルMe: Methyl Ms: Methanesulfonyl Ac: Acetyl PNB: p-nitrobenzyl

【００７５】実施例１ Example 1

【００７６】[0076]

【化８】 [Chemical 8]

【００７７】化合物（１）１４３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の
無水アセトニトリル溶液にジブロモエタン５６４ｍｇ
（３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液
を室温まで冷却した後、水１０ｍｌを加え、クロロホル
ム１０ｍｌで３回水層を洗浄した。得られた化合物
（２）を含む水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ
を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液をクロロホル
ムで抽出し、クロロホルム層を濃縮後、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液−クロロ
ホルム：アセトン＝１：１）に付して化合物（３）を無
色針状結晶として１２１ｍｇ（収率６５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１６（ｓ、３
Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６
９（ｂｓ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７５
（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２
Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）564 mg of dibromoethane was added to a solution of 143 mg (1 mmol) of compound (1) in anhydrous acetonitrile.
(3 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 18 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, 10 ml of water was added, and the aqueous layer was washed 3 times with 10 ml of chloroform. To the aqueous layer containing the obtained compound (2), 2 ml of 1N sodium hydroxide aqueous solution
Was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was extracted with chloroform, the chloroform layer was concentrated, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent-chloroform: acetone = 1: 1) to give compound (3) as colorless needle crystals (121 mg). (Yield 65%) was obtained. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.16 (s, 3
H), 2.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.6
9 (bs, 1H), 2.99 (m, 2H), 3.75
(T, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (m, 2
H), 8.52 (s, 1H)

【００７８】実施例２ Example 2

【００７９】[0079]

【化９】 [Chemical 9]

【００８０】化合物（３）６９５ｍｇ（３．７ｍｍｏ
ｌ）の無水塩化メチレン２０ｍｌ溶液を０℃に冷却し、
窒素雰囲気下、この溶液にメタンスルホニルクロライド
０．３１ｍｌ（４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５
５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃で１時間撹拌し
た。反応液を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒留去した。得られた粗精製の化合物（４）
をアセトン５０ｍｌに溶解し、チオ酢酸カリウム９００
ｍｇを加え、窒素雰囲気下、室温にて２４時間撹拌し
た。反応液を溶媒留去し、得られた残渣を酢酸エチルで
抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（溶出液−塩化メチレン：酢酸エ
チル＝２：１）に付して化合物（５）を淡黄色針状晶と
して６７４ｍｇ（収率７４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１９（ｓ、３
Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、
２．９７〜３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｍ、２
Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）Compound (3) 695 mg (3.7 mmo
20 ml of anhydrous methylene chloride solution of 1) was cooled to 0 ° C,
Under nitrogen atmosphere, 0.31 ml (4 mmol) of methanesulfonyl chloride and 0.5 of triethylamine were added to this solution.
5 ml (4 mmol) was sequentially added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was washed successively with water, 1N hydrochloric acid, saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The resulting crude compound (4)
Is dissolved in 50 ml of acetone and potassium thioacetate 900 is added.
mg was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was distilled off from the reaction solution, the resulting residue was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent-methylene chloride: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 674 mg (yield 74%) of compound (5) as pale yellow needle crystals. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.19 (s, 3
H), 2.35 (s, 3H), 2.46 (m, 2H),
2.97 to 3.04 (m, 4H), 3.92 (m, 2
H), 8.56 (s, 1H)

【００８１】実施例３ Example 3

【００８２】[0082]

【化１０】 [Chemical 10]

【００８３】化合物（５）６７４ｍｇ（２．７５ｍｍｏ
ｌ）を無水メタノ−ル１０ｍｌ−無水テトラヒドロフラ
ン３ｍｌの混液に溶解して、０℃に冷却した後２８％ナ
トリウムメトキシド／メタノ−ル溶液５３０ｍｇを加
え、窒素雰囲気下、同温度で、１５分間撹拌した。反応
液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得ら
れた粗精製の化合物（６）を無水アセトニトリル３０ｍ
ｌに溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却した。この溶液に
化合物（７）１．６３ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）及びジイ
ソプロピルエチルアミン０．５ｍｌを順次加え、０℃で
４時間撹拌した。反応液を溶媒留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出液：塩化メ
チレン：酢酸エチル＝１：１）に付して、化合物（８）
を淡黄色固体として８４１ｍｇ（収率５６％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２７（ｄ、Ｊ＝
７．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、
３Ｈ）、２．４２〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜
３．０６（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、
６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．９０
〜３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜４．２９（ｍ、２
Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．
５０（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、
Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ、２Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）674 mg (2.75 mmo) of compound (5)
l) was dissolved in a mixed solution of 10 ml of anhydrous methanol and 3 ml of anhydrous tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C., 530 mg of 28% sodium methoxide / methanol solution was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes under a nitrogen atmosphere. did. Ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The crude compound (6) thus obtained was treated with anhydrous acetonitrile 30 m.
It was dissolved in 1 and cooled to 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. To this solution, 1.63 g (2.75 mmol) of compound (7) and 0.5 ml of diisopropylethylamine were sequentially added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 4 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: methylene chloride: ethyl acetate = 1: 1) to give compound (8).
841 mg (yield 56%) was obtained as a pale yellow solid. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.27 (d, J =
7.9 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 2.42 to 2.69 (m, 2H), 2.90 to.
3.06 (m, 4H), 3.28 (dd, J = 2.3,
6.6 Hz, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.90
Up to 3.94 (m, 2H), 4.20 to 4.29 (m, 2
H), 5.24 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 5.
50 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.66 (d,
J = 8.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.3H
z, 2H), 8.52 (s, 1H)

【００８４】実施例４ Example 4

【００８５】[0085]

【化１１】 [Chemical 11]

【００８６】化合物（８）８４１ｍｇをリン酸とリン酸
水素二ナトリウムから調製した０．１Ｍリン酸緩衝液
（ｐＨ７．０）２０ｍｌ、テトラヒドロフラン８ｍｌ、
及び、ｎ−ブタノ−ル２０ｍｌの混液に溶解し、１０％
パラジウム−炭素２１０ｍｇを加え、４気圧の水素中で
２時間、水素添加を行なった。反応液をセライト濾過
し、水でセライトパッドを洗浄した。濾液にｎ−ブタノ
−ルを加えて分液し、水層をｐＨ６．０に補正後、１０
ｍｌまで濃縮した。得られた水溶液をＤｉａｉｏｎＳＰ
−２０７樹脂（三菱化成社製）のカラムクロマトグラフ
ィ−（溶出液：２０％イソプロパノ−ルアミン水溶液）
に付し、本願発明の化合物（９）を淡黄色固体として３
３０ｍｇ（収率５２％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）δ：１．１４（ｄ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３
Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．５５〜２．６０
（ｍ、２Ｈ）、２．８３〜３．１３（ｍ、４Ｈ）、３．
３５〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．９５
（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜４．１９（ｓ、１Ｈ）、８．
４３（ｓ、１Ｈ）20 ml of 0.1 M phosphate buffer (pH 7.0) prepared from phosphoric acid and disodium hydrogen phosphate containing 841 mg of compound (8), 8 ml of tetrahydrofuran,
And dissolved in a mixed solution of 20 ml of n-butanol and 10%
210 mg of palladium-carbon was added, and hydrogenation was carried out in hydrogen at 4 atm for 2 hours. The reaction solution was filtered through Celite, and the Celite pad was washed with water. N-Butanol was added to the filtrate to separate the layers, and the aqueous layer was adjusted to pH 6.0 and then 10
Concentrated to ml. The obtained aqueous solution is DiaionSP
-207 resin (manufactured by Mitsubishi Kasei Co.) column chromatography- (eluent: 20% isopropanolamine aqueous solution)
The compound (9) of the present invention as a pale yellow solid.
30 mg (yield 52%) was obtained. ¹ H-NMR (D ₂ O) δ: 1.14 (d, J = 7.6).
Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3
H), 2.08 (s, 3H), 2.55 to 2.60
(M, 2H), 2.83 to 3.13 (m, 4H), 3.
35 to 3.51 (m, 2H), 3.61 to 3.95
(M, 2H), 4.03 to 4.19 (s, 1H), 8.
43 (s, 1H)

【００８７】次に、本願発明のカルバペネム化合物を用
いた製剤例を示すと以下のとおりである。Next, formulation examples using the carbapenem compound of the present invention are shown below.

【００８８】 上記成分を混合し、総容積１００ｍｌの懸濁注射剤とす
る。[0088]  The above ingredients are mixed to form a suspension injection with a total volume of 100 ml.
It

【００８９】（２）凍結乾燥する場合 化合物（９）２０ｇに蒸留水を適量加えて、容積１００
ｍｌとする。１バイアル中に上記水溶液２．５ｍｌまた
は５ｍｌ（それぞれ、化合物５００ｍｇまたは１０００
ｍｇを含有する）を充填し、凍結乾燥する。用時、蒸留
水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。(2) Freeze-drying To 20 g of the compound (9), an appropriate amount of distilled water was added to give a volume of 100.
Set to ml. 2.5 ml or 5 ml of the above aqueous solution (500 mg or 1000 compound, respectively) in one vial.
(containing mg) and lyophilize. At the time of use, about 3 to 4 ml of distilled water is added to make an injection.

【００９０】（３）粉末充填する場合 １バイアル中に化合物（９）２５０ｍｇを粉末のまま充
填する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤と
する。(3) Filling with powder Powder of 250 mg of the compound (9) is filled as it is in one vial. At the time of use, about 3 to 4 ml of distilled water is added to make an injection.

【００９１】 上記の成分を混合し、常法により打錠して錠剤とした
後、必要に応じて常法により糖衣もしくはフィルムコー
ティングして糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠と
する。[0091] The above ingredients are mixed and tableted by a conventional method to give tablets, and if necessary, sugar-coated or film-coated by a conventional method to give sugar-coated tablets or film-coated tablets.

【００９２】 上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。[0092] The above ingredients are mixed and compressed into tablets by a conventional method.

【００９３】 上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセル
に充填してカプセル剤とする。[0093] The above ingredients are mixed and filled into a usual hard gelatin capsule to give a capsule.

【００９４】 [0094]

【００９５】 上記の成分を混合して散剤とする。[0095] The above ingredients are mixed to give a powder.

【００９６】 上記の成分を混合し、これを常法により坐剤とする。[0096] The above ingredients are mixed and made into a suppository by a conventional method.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｍ及びｎはそれぞ
れ独立に１〜４の整数を表わす、で示される（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−２−（ヘテロシクロアルケニルアルキル）
チオカルバペン−２−エム−３−カルボン酸誘導体およ
びその薬理学的に許容し得る塩。1. Formula (I): In the formula, R represents a lower alkyl group, m and n each independently represent an integer of 1 to 4 (1R, 5
S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl]-
1-methyl-2- (heterocycloalkenylalkyl)
A thiocarbapene-2-em-3-carboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof. 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）で示されるカル
バペネム化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有
効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。2. An antibacterial agent comprising a carbapenem compound represented by the formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.