JP2003180815A - 軟骨の再構築のためのコラーゲンｉおよびコラーゲンｉｉを含有する再吸収可能細胞外マトリックス - Google Patents

軟骨の再構築のためのコラーゲンｉおよびコラーゲンｉｉを含有する再吸収可能細胞外マトリックス

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ペーター・ガイストリッヒ
Lothar Schloesser
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Ed Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】軟骨再構築のためのコラーゲンＩおよびコラー
ゲンＩＩを含有する再吸収可能細胞外マトリックスの提
供。 【解決手段】コラーゲンＩおよびコラーゲンＩＩが約
１：１９〜１９：１の比で包含するマトリックスであ
り、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ジエチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、アルデヒド類等を利用し
て化学的に架橋され、約５０〜４００μｍの範囲内の孔
径を有するマトリックスからなる。 【効果】脊椎骨または半月板軟骨再生のための足場移植
片として利用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】［技術分野］本発明は、軟骨組織の再構築
の分野に関する。
【０００２】［背景技術の説明］関節損傷はしばしば、
関節間にある軟骨に対する損害を生じる。例えば背部損
傷はしばしば、１つまたはそれ以上の脊椎骨円板に対す
る損害を包含する。同様に、膝損傷はしばしば、半月板
損害を生じる。損害軟骨の再生を促すための物質および
方法が、当該技術分野では依然として必要である。
【０００３】［発明の要約］本発明によれば、軟骨組織
の再構築のための再吸収可能細胞外マトリックスは、約
１：１９〜１９：１のそれぞれの比でコラーゲンＩおよ
びコラーゲンＩＩの混合物を包含するコラーゲン物質を
含む。マトリックスは、半月板軟骨再生のためのまたは
脊椎骨円板再生のための足場（scaffold）移植片として
利用され得る。
【０００４】［発明の詳しい説明］コラーゲンは、動物
身体中に多数の形態で存在し、異なる組織は異なる割合
のそれぞれの型を含有する。したがって骨コラーゲンは
主にコラーゲンＩおよびＩＩＩを含有するが、軟骨は主
にコラーゲンＩＩを、少量のコラーゲンＶＩ、ＩＸ、
Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩＩと一緒に含む。このような物質
は、医薬品におよび化粧品に用いられるコラーゲンスポ
ンジ物質とは有意に異なり、皮膚および腱由来のものは
コラーゲンＩおよび／またはＩＩＩから主に作られる
【０００５】したがって本発明の一態様によれば、約
１：１９〜１９：１のそれぞれの比でコラーゲンＩおよ
びコラーゲンＩＩの混合物を含む軟骨組織の再構築のた
めの再吸収可能細胞外マトリックスが提供される。好ま
しい実施形態では、コラーゲンＩおよびコラーゲンＩＩ
は、約１：９〜約９：１のそれぞれの比で存在する。コ
ラーゲンＩおよびコラーゲンＩＩの例示的混合物は、約
１：９、２５：７５、５０：５０および７５：２５のそ
れぞれの比である。約１：９のコラーゲンＩ対コラーゲ
ンＩＩ比が特に好ましい。
【０００６】好ましい実施形態では、マトリックス中の
コラーゲンは、化学的、紫外線（ＵＶ）照射または熱水
性架橋を施される。例えば化学架橋は、コンドロイチン
４−硫酸および／またはコンドロイチン６−硫酸を、単
独でまたはヒアルロン酸と一緒に用いて実行され得る。
種々のアルデヒド、例えばヒアルロン酸ポリアルデヒ
ド、ホルムアルデヒドまたはグリオキサールが用いられ
得る。適切な化学架橋剤としては、ヒアルロン酸ポリア
ルデヒド、ヘキサエチレンジイソシアネート、ジエチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（ＥＤＣ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨ
Ｓ）、ＥＤＣおよびＮＨＳの混合物および／または上記
のいずれかの適切な混合物が挙げられる。
【０００７】本発明の使用例は図面に示されているが、
それらに限定されない。図１は、半月板１２における欠
損部中に挿入され、基礎を成す骨物質１６上に縫合１４
により適所に固定された半月板足場移植片１０を示す。
図２は、脊椎骨円板２０における欠損部中に挿入され、
縫合２２により、または代替的には、接着剤、例えばフ
ィブリンのりでくっつけることにより適所に固定された
脊椎骨円板足場移植片１８を示す。
【０００８】本発明のコラーゲンマトリックスは、少量
のコラーゲンＩＩＩ、ＶＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩ
ＩＩを含有し得る。本発明のマトリックスはまた、ヒド
ロゲル様物質を含んでもよく、これには、例えばグルコ
サミノグリカン、例えばコンドロイチン硫酸、ケラタン
硫酸、デルマタン硫酸およびヒアルロン酸が含まれ、こ
れは、軟骨細胞が包埋され、そして増殖し得る天然媒体
を提供する。本発明のマトリックスは、好ましくは０．
１〜４０重量％、例えば１〜１５重量％、例えば約２〜
３重量％、もっとも好ましくは約２．５重量％のグルコ
サミノグリカンを含有する。
【０００９】本発明のマトリックスは、脱脂およびその
他の処理を施された天然軟骨物質を含んで、コラーゲン
物質をグルコサミノグリカンと一緒に残しておくか、あ
るいは代替的には、精製コラーゲンＩおよびコラーゲン
ＩＩの繊維が、グルコサミノグリカンおよび／またはそ
の他の添加剤のいずれもと、別々にまたは一緒に混合さ
れ得る。このような付加的添加剤としては、コラーゲン
繊維への軟骨細胞の付着を助けるためのコンドロネクチ
ンまたはアンコリンＩＩ、および増殖因子、例えば軟骨
誘導因子（ＣＩＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）
およびトランスフォーミング性増殖因子β（ＴＧＦβ）
が挙げられる。
【００１０】マトリックスは、ネイティブ軟骨細胞の内
部成長のための媒体として作用可能であり、それにより
軟骨組織の再生を実行し得る。しかしながら軟骨組織の
再生をさらに助成するために、in vivoでの移植の前ま
たは後に、マトリックスは軟骨細胞で含浸されてもよ
い。マトリックスは、例えば注射により、移植直前に軟
骨細胞で含浸され得るが、概して軟骨細胞は、移植後の
軟骨細胞の懸濁液の直接注射によりマトリックス中に導
入されると予測される。このようにして、マトリックス
中に存在する軟骨細胞は、軟骨の、そしておそらくは新
しい骨の再生を果たすことができる。
【００１１】本発明における使用のための軟骨細胞は、
関節軟骨、骨膜および軟骨膜から単離される同種異系ま
たは自家細胞、ならびに骨髄からの間葉（間質）幹細胞
を包含する細胞供給源から得られ得る。同種異系細胞は
免疫応答および感染性合併症に関する潜在的能力を保有
するので、自家細胞から、特に自家の関節軟骨から軟骨
細胞を単離することが好ましい。細胞を収集するための
技法は既知であり、酵素的消化または外部成長培養が含
まれる。次に、収集細胞は、身体への再導入前に細胞培
養で増やされる。概して、軟骨組織の最適な再生を提供
するためには、少なくとも１０6、好ましくは少なくと
も１０7細胞がマトリックス中に含浸されるべきであ
る。
【００１２】概して、本発明のマトリックスが、グリコ
サミノグリカン（ＧＡＧ）、例えばヒアルロン酸、コン
ドロイチン６−硫酸、ケラチン硫酸、デルマタン硫酸等
を含有するのが望ましく、これらは軟骨細胞が包埋さ
れ、増殖し得る天然媒体を提供するのに役立つ。軟骨か
らのものと同一の組成、分子量および生理学的特性を必
ずしも有さない異なる供給源からのグリコサミノグリカ
ンをコラーゲンマトリックス中に組み入れることができ
るが、好ましいグリコサミノグリカンは軟骨それ自体か
ら抽出されたものである。
【００１３】ネイティブコラーゲン組織では、ＧＡＧ
は、少なくとも一部は、プロテオグリカン（ＰＧ）の一
構成成分として生じる。ＰＧの形態のＧＡＧの使用は、
ＰＧのタンパク質含量により引き起こされ得る潜在的免
疫学的問題の点から見て、望ましくない。したがって好
ましくは、マトリックスはいかなるプロテオグリカンを
も実質的に含有しない。これは、精製テロペプチド無含
有コラーゲン物質およびグリコサミノグリカンの混合物
からマトリックスを調製することにより達成され得るの
が便利である。
【００１４】マトリックス中にさらに存在し得るその他
の添加剤としては、例えばコラーゲン繊維への軟骨細胞
の付着を助けるためのコンドロネクチン、ラミニン、フ
ィブロネクチン、アルギン酸カルシウムまたはアンコリ
ンＩＩ、骨および軟骨細胞増殖促進ホルモン、ならびに
増殖因子、例えば軟骨誘導因子（ＣＩＰ）、インスリン
様増殖因子（ＩＧＦ）、ホモ二量体またはヘテロ二量体
として存在するトランスフォーミング増殖因子β（ＴＧ
Ｆβ）、骨原性タンパク質−１（ＯＰ−１）および骨形
成因子（ＢＭＰ）、例えばネイティブまたは組換えヒト
ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３（オステオゲニン）、ＢＭＰ−
４、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ｂＦＧＦ、ＣＤＭＰまた
はその他の骨格マトリックス分子、ならびにシグナリン
グペプチド、例えばトランスフォーミング増殖因子−β
（ＴＧＦ−β、ＴＧＦ−β１）、血管内皮増殖因子（Ｅ
ＧＦ／ＶＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ／Ｉ
ＧＦ−１）、上皮小体ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨ
ｒＰ）および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）が挙げら
れる。上記のものを、または上記のもののｉｎ ｖｉｖ
ｏ産生を誘導または促進し得るものをコードする核酸配
列は、本発明のコラーゲンマトリックス物質中に組み入
れられ得る。
【００１５】本発明で用いられる生成物は、関節軟骨ま
たは骨のような特定系統の分化に委ねられる幹細胞のた
めの担体としても作用し得る。このような幹細胞は、in
vivtroで増殖されて、それらの数を増やし、そして増
殖因子と共に又は伴わずに担体マトリックス中で修復部
位に適用され得る。例としては、間葉幹細胞および骨髄
間質細胞が挙げられる。上記のものを、または上記のも
ののin vivo産生を誘導または促進し得るものをコード
する核酸配列は、本発明のコラーゲンマトリックス物質
中に組み入れられ得る。
【００１６】ＢＭＰ−２は、骨形成の２つの経路に別々
に作用する。すなわち骨の直接形成、ならびに軟骨の形
成であり、これはその後除去され、骨に置き換えられ
る。種々の供給源からの皮質骨からの抽出により得られ
る骨マトリックスまたは鉱物質除去された骨マトリック
スを包含するＢＭＰおよびコラーゲンの複合物は、ＢＭ
Ｐ活性のためのまたはＢＭＰ／ＮＣＰ誘導化軟骨形成の
ための約９０％のコラーゲンおよび約１０％の非コラー
ゲン性タンパク質（ＮＣＰ）を含む。骨マトリックス不
溶性コラーゲン様マトリックスおよびラミニンまたはフ
ィブロネクチンは、ＢＭＰのための担体として作用す
る。概して、マトリックスは約１００μｇ〜約５ｍｇの
増殖因子を含有し得る。上記のものを、または上記のも
ののin vivo産生を誘導または促進し得るものをコード
する核酸配列は、本発明のコラーゲンマトリックス物質
中に組み入れられ得る。
【００１７】本発明による使用のマトリックス物質はま
た、身体中のカルシウムの調節に関与するポリペプチド
である上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）をも装入され得る。
上記のものを、または上記のもののin vivo産生を誘導
または促進し得るものをコードする核酸配列は、本発明
のコラーゲンマトリックス物質中に組み入れられ得る。
【００１８】上記のように、本発明は、その中に組み入
れられる細胞増殖促進遺伝物質またはＤＮＡを有する遺
伝子または核酸補充コラーゲンマトリックスを含み得
る。コラーゲンマトリックス物質は、細胞増殖促進遺伝
物質の長期放出を提供し得る。マトリックスから身体中
への放出時に、細胞増殖および治癒を促進するために、
遺伝物質は身体中の細胞を形質転換し得る。
【００１９】本発明はまた、細胞増殖促進核酸配列、好
ましくは単離または精製核酸配列を装入されたコラーゲ
ンマトリックス物質も提供し得る。配列は、ＤＮＡ配列
またはＲＮＡ配列であり得る。特に好ましい実施形態で
は、コラーゲンマトリックス物質は、単離遺伝子配列
を、もっとも好ましくはＤＮＡの配列を装入される。
【００２０】本発明に従って用いるための核酸配列は、
軟骨細胞増殖、骨細胞増殖または両方を促し得る。
【００２１】本発明による使用にて用いられる精製治療
用核酸配列は、如何なる適切な供給源から誘導されても
よく、細胞増殖を促進するためにコラーゲンマトリック
ス物質に装入され得る。一実施形態によれば、レトロウ
イルスベクターまたはいずれものその他の適切な遺伝子
保有メカニズムおよび遺伝子導入メカニズムも利用され
る。例えばレトロウイルスベクターは、間葉幹細胞中に
ヒト骨形成タンパク質７（ＢＭＰ−７）ｃＤＮＡを安定
的に導入するために利用されてもよい。本発明の遺伝子
療法は、細胞および組織中への治療用遺伝子またはその
他の遺伝物質の送達を包含する。
【００２２】以下でさらに考察するように、本発明のマ
トリックスの足場移植片は、別個の水性コラーゲンＩお
よびコラーゲンＩＩスラリーを生成し、スラリーを混合
し、任意に混合コラーゲンＩ／ＩＩスラリーを部分的に
脱水し、混合コラーゲンＩ／ＩＩスラリーを所望の形状
に成形し、混合コラーゲンＩ／ＩＩスラリーを乾燥し、
化学的、紫外線（ＵＶ）照射または熱水性架橋によりコ
ラーゲンＩおよびＩＩ繊維を部分的に架橋し、そしてコ
ラーゲンＩ／ＩＩ移植片物質を滅菌することにより調製
され得る。あるいは、架橋、例えば化学的架橋は、個々
のコラーゲンＩおよびコラーゲンＩＩスラリーの調製
後、または混合コラーゲンＩ／ＩＩスラリーの形成後な
らびに成形前に、実行され得る。
【００２３】好ましい実施形態では、約０．１〜５００
μｍの範囲内の孔径を達成するよう、成形物質は凍結乾
燥により乾燥される。本発明の足場移植片のための好ま
しい孔径は、約５０〜４００μｍの範囲内、最も好まし
くは約７０〜１２０μｍの範囲内である。凍結乾燥後の
マトリックスの密度は、好ましくは約０．１〜０．３ｇ
／ｍ3の範囲内、好ましくは約０．１８〜０．２２ｇ／
ｍ3、最も好ましくは約０．２ｇ／ｍ3である。
【００２４】コラーゲン物質は、マトリックスを安定化
するために、凍結乾燥過程の前または後に架橋され得
る。これはまた、マトリックスの機械的安定性を増大
し、そして身体によるその再吸収速度を低減するために
も役立つ。理想的には、架橋度は、マトリックスの分解
速度が組織再生速度に釣り合うようであるべきである。
物理的には、架橋は加熱により実行され得るが、これは
再吸収能力の望ましくない損失を回避するために注意深
く実行されねばならない。約３０分〜約５時間の期間
の、１００℃〜１２０℃の温度への加熱が好ましい。さ
らに好ましくは、架橋は、例えば８時間までの間の、Ｕ
Ｖ灯を用いたＵＶ照射により実行され得る。
【００２５】上記のように、コラーゲン物質は、有益に
はグルコサミノグリカン（ＧＡＧ）を含有する。後者
は、実際にはコラーゲンと反応して何らかの架橋を実行
し、そして不溶性生成物を生成する。必要な場合には、
上記のように物質を加熱することにより、ＵＶ照射によ
り、またはさらなる化学的架橋によりさらなる架橋が実
行され得る。グリコサミノグリカンとコラーゲンとの間
の反応は、周囲温度で、２．５〜３．５の範囲のｐＨで
実行され得る。物質は、このような処理の直後に、凍結
および凍結乾燥に付され得る。
【００２６】例えば、コンドロイチン硫酸（ＣＳ）のよ
うなＧＡＧは、既知の方法を利用して、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（Ｅ
ＤＣ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）
を用いてコラーゲンマトリックスに共有結合され得る。
ＥＤＣ／ＮＨＳ架橋は、コラーゲンマトリックスを用い
てＧＡＧ、例えばデルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン
硫酸およびヒアルロン酸ならびに上記のものを固定する
ために利用され得る。
【００２７】コラーゲンＩＩスラリー形成は、コラーゲ
ン塊のｐＨを上げることにより実行され得る。この手法
では、塊は約４℃に冷却され、そして４℃の冷却ＮａＯ
Ｈ水溶液の添加によりｐＨ値が約６．５〜７．５のｐＨ
まで徐々に上げられる。その後、塊は周囲温度で約１５
〜２５時間保持される。さらに別の代替的手法は、コラ
ーゲンＩＩ塊を約６．８〜７．４のｐＨ値に中和し、そ
の後空気を除去することである。
【００２８】コラーゲンＩは、好ましくはブタ由来のも
のである。精製コラーゲンＩ物質は、米国特許第５，８
３７，２７８号（この記載内容は、参照により本明細書
中に含まれる）に開示されているように提供され得る。
コラーゲンＩ物質は、配合機中で蒸留水と共に微粉砕し
て、懸濁液を生成し、そして水が除去されて、コラーゲ
ンＩスラリーを生成し得る。次に、コラーゲンＩスラリ
ーは、上記のようにコラーゲンＩＩスラリーと混合さ
れ、そして金型中に充填され得る。
【００２９】スラリー混合物を成形後、物質は凍結され
る。再現可能な孔径を得るために、凍結は注意深く制御
されねばならないし、凍結の速度および時間、ｐＨ値お
よび粒径は精確に制御されねばならない。
【００３０】次に、マトリックスは凍結乾燥され、その
後約１１０〜１３０℃に加熱される。このようにして、
何らかの架橋が実行される。その後、凍結乾燥マトリッ
クスは必要な厚みに調整され得る。次に、マトリックス
は、例えばガンマ線照射により、またはエチレンオキシ
ドを用いて、滅菌される。例えば２５ｋＧｙの線量で 60
Ｃｏを用いた強力照射による滅菌は、ＢＭＰを不活性化
し得る。このような場合、滅菌マトリックスは、移植前
に滅菌生理食塩水中のＢＭＰで含浸され得る。
【００３１】本発明の足場移植片の厚みは、約０．２〜
２ｃｍ、好ましくは約０．３〜１．５ｃｍ、さらに好ま
しくは約０．４〜１ｃｍ、最も好ましくは約０．５〜
０．８ｃｍの範囲内であり得る。
【００３２】異なる、かつ時としては望ましくない特性
を有する広範囲のグリコサミノグリカンおよびプロテオ
グリカンが存在する。したがって、軟骨からのグリコサ
ミノグリカンと同一の組成、分子量および生理学的特性
を有さない異なる供給源からのコラーゲンマトリックス
グリコサミノグリカン中に組み入れることは可能である
が、軟骨自体からのグリコサミノグリカンを用いること
が特に好ましい。
【００３３】上記のように、再吸収されるマトリックス
の能力を保持する一方で、マトリックスが水溶液と接触
するようになる場合に膨潤の程度を制限するため、コラ
ーゲンマトリックスにある程度の架橋を施すのが望まし
い。このような膨潤は、強度および形状の損失をもたら
す。本発明のコラーゲンマトリックスは、軟骨組織を脱
脂に付し、その後塩基で処理し、それによりプロテオグ
リカンおよびグリコサミノグリカンを除去することによ
り製造されるのが有益であり得る。
【００３４】軟骨物質は、普通は、容易に入手可能な動
物供給源、例えば畜牛、ヒツジまたはブタ由来のもので
ある。コラーゲンＩＩ物質の好ましい供給源は、ブタ由
来の硝子質軟骨である。これは、望ましい割合で右型の
コラーゲンおよびグルコサミノグリカンを含有し、適度
に多量に利用可能である。
【００３５】軟骨は、好ましくは畜殺後に凍結され、例
えば約８ｍｍの粒径にサイズ縮小を施される。サイズ縮
小前に、軟骨は好ましくは水中に浸漬され、肉、骨およ
びその他の望ましくない物質から機械的に分離される。
【００３６】粒状軟骨は次に、好ましくは、水混和性有
機溶媒、例えばアセトンを用いた処理により脱水を施さ
れるが、これはまた多少の脂肪を除去するためにも役立
つ。脱水はコラーゲン繊維を縮め、その後の脱脂過程が
最適化されるよう、それらを互いに分離する。物質は次
に、脂肪溶媒、例えば炭化水素、例えばヘキサンまたは
ハロゲン化炭化水素による脱脂に付される。
【００３７】脱脂後、物質は十分に洗浄され、これは、
もともと存在したのと同じ量の水が吸収されるまで、継
続される。この手法により、物質はその後の塩基処理の
ために最適化される。
【００３８】塩基処理は、強アルカリ、例えばアルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを、例えば１〜
８重量％の濃度で用いて実行され得る。処理時間は、原
料およびアルカリ濃度によって変わり得るが、一般に１
０〜４８時間である。処理温度は一般に、２０℃より低
い。ｐＨ値は、普通は１２〜１４の範囲である。上記の
条件は、ＮａＯＨによる処理のために最適である条件で
ある。他の塩基を用いた処理は、わずかに修正した条件
を要し得る。
【００３９】塩基処理は、以下の作用を有する：少量の
残留脂肪が鹸化される。非コラーゲン、アルカリ可溶性
タンパク質は、変性され、破壊され、溶解され、そして
排除される。コラーゲン中のアミド基が鹸化され、それ
によりコラーゲンの電荷および等電点が変わる。細菌、
プリオンおよびウイルスは不活性化され、したがってコ
ラーゲンは滅菌される。
【００４０】この処理により、プロテオグリカンは有用
な修飾を受け、これは以下のように特性化され得る：プ
ロテオグリカン中のコアタンパク質とのグリコサミノグ
リカンの共有結合が切断される。このようにして、グル
コサミノグリカンは、プロテオグリカンのタンパク質か
ら遊離され得る。これはβ−排除と呼ばれる。塩基処理
により、コアタンパク質は小ペプチドに分割され、これ
は、透析または限外濾過により反応混合物から除去され
得る。
【００４１】強い負の電荷のために、グルコサミノグリ
カンは水溶性塩を生成し、これはコラーゲンから部分的
に洗浄され得る。しかしながらこれらは、塩基処理によ
り切断されないかまたはわずかに切断されるだけであ
り、透析によりペプチドから分離され得る。グルコサミ
ノグリカンの一部（コラーゲンの約３重量％）は、コラ
ーゲンに結合される。精製グルコサミノグリカンは、塩
基処理工程から生じる抽出物の透析または限外濾過によ
り生成され得る。
【００４２】本発明の手法によれば、酵素処理は概し
て、存在する異なる物質の多様性の点から見て、用いら
れない。しかしながらさらなる工程は、有機または無機
酸、例えば塩酸で物質を処理することを包含する。これ
は、以下の作用を有する：望ましくない酸感受性物質は
除去される。繊維構造は緩められる。その後、一般に物
質のｐＨ値が２．５〜４．０になるまで、物質は洗浄さ
れる。物質のｐＨ値は、好ましくは的確に制御される。
物質のｐＨ値は、軟骨の横断面全体で均一であるべきで
ある。
【００４３】酸処理後、軟骨は水膨潤状態である。物質
は次に、例えばコロイドミルを用いて機械的サイズ縮小
を施される。水性媒体中のコラーゲンの濃度は、その場
合、約２．５〜３．５重量％である。この混合物のｐＨ
値は、やや酸性、例えば３．５〜４．５であるべきであ
る。
【００４４】この時点で、１つまたはそれ以上のグリコ
サミノグリカンは、例えばコラーゲンの重量の０．１〜
４０％、好ましくは１〜１５％の範囲で精製コラーゲン
塊に添加され得る。
【００４５】コラーゲンに添加されるグリコサミノグリ
カンは、好ましくは上記のように天然軟骨から抽出され
る。マトリックスはその場合、コラーゲンＩＩのほか
に、グルコサミノグリカンヒアルロン酸、コンドロイチ
ン硫酸およびケラタン硫酸を含有し得る。コンドロイチ
ン硫酸およびケラタン硫酸はコアタンパク質に共有結合
されるが、一方、ヒアルロン酸は、実際、プロテオグリ
カンに結合されるが、共有結合的でない。
【００４６】塩基の作用により、コアタンパク質との結
合は切断され、グルコサミノグリカンはタンパク質から
遊離される。さらに、コアタンパク質は小ペプチドに切
断され、これは、透析または限外濾過により容易に除去
される。コアタンパク質は、免疫学的に活性であり得る
ため、除去されるということは重要である。したがって
コアタンパク質の除去は、本発明の方法の一重要部分で
ある。
【００４７】塩基抽出物からのグリコサミノグリカンの
回収は、以下のように実行され得る：媒体は、６〜８の
範囲のｐＨ値に中和される。非コラーゲンタンパク質
は、カオリンのような吸着剤による処理により除去され
る。液体の限外濾過は、１００００ダルトン未満の重量
の分子の通過を可能にする膜を用いて実行される。液体
の濃縮は、約２〜５重量％の固体含量まで実行される。
コラーゲンＩＩとのグルコサミノグリカンの混和後、物
質はコロイドミル中でさらに均質化され、そして固体含
量は１．５〜２．５重量％に調整される。コラーゲンＩ
物質の好ましい供給源は、ブタの皮膚、腱または腹膜で
ある。コラーゲンＩおよびコラーゲンＩＩスラリーの混
合後、その結果生じた塊は凍結され得る。
【００４８】再現可能な孔径を提供するために、凍結は
的確に制御され、それにより凍結時間、ｐＨ値および粒
径が正確に保持されねばならない。凍結生成物は次に、
凍結乾燥される。凍結乾燥後、スポンジは少なくとも２
時間、１２０〜１４０℃に加温される。このようにし
て、物質は光架橋により安定化される。凍結乾燥後、物
質は所望の厚みに切断され、必要な形状に打ち抜かれ、
滅菌され、充填される。
【００４９】本発明のマトリックスは、活性物質を補充
され得る。したがって、水溶性または水分散性である如
何なる生理学的活性物質も用いられ得る。したがってマ
トリックスは、医療用物質、例えば抗菌剤、例えばタウ
ロリジン、タウルルタム、あるいは抗生物質、例えばテ
トラサイクリンおよびゲンタマイシンを含有し得るのが
有益である。
【００５０】本発明は、軟骨組織の誘導再生および再構
築における本発明のマトリックスの使用、ならびにその
ための医療用製剤の製造も提供する。本発明の一実施形
態による方法は、患者の骨物質に隣接するかまたは骨物
質間に位置する領域から損傷軟骨組織を除去し、損傷軟
骨の領域に適合するよう寸法を合わせられた上述のマト
リックスコラーゲンＩおよびＩＩ物質を含む足場移植片
を挿入し、そして接着剤のようないずれかの適切な手段
により損傷軟骨の領域に足場移植片マトリックスを固定
するか、または隣接軟骨物質に足場移植片を縫合するこ
とを包含する。以下の実施例は、説明として示されるだ
けである。
【００５１】実施例１ 畜殺したばかりのブタからの凍結軟骨を冷水中に漬け
て、十分に洗浄し、肉残渣、骨および硬質小片から機械
的に精製した。その後、流水下で３０分間、物質を洗浄
した。その後、物質をホモジナイザー中で３回微粉砕し
た。サイズ縮小終了時の光学粒径は約８ｍｍであった。
【００５２】毎回８時間、アセトンで４回洗浄すること
により、軟骨片を脱水した。次に、ｎ−ヘキサンでの４
回の抽出により、軟骨を脱脂した。各処理は、少なくと
も８時間持続した。ヘキサン対軟骨の比は１：１０であ
った。脱脂後、飲料水中で軟骨を膨潤させた。水：物質
の比は１０：１であった。処理時間は２４時間であっ
た。
【００５３】次に物質をＮａＯＨ（５重量％）で処理
し、それにより軟骨対液体の比は１：４で、処理時間は
３２時間であった。処理中、軟骨の小片を十分に撹拌し
た。その後、アルカリを軟骨から洗い落とした。それに
より最初のｐＨ１４が９〜１１に低減した。溶解不純物
を洗い落とし、軟骨から分離した。アルカリ処理から生
じる液体を、グルコサミノグリカンの回収のために収集
した。
【００５４】次に、最初は１．０以下のｐＨで、強ＨＣ
ｌ（約３重量％）でコラーゲン物質を処理した。処理時
間は４〜６時間であった。その後、ｐＨ値を３〜３．５
に上げるのに十分長い時間、物質を冷水で洗浄した。全
不純物を除去し、生成物は、スポンジまたはその他のコ
ラーゲン物質の産生に適した無塩コラーゲン塊であっ
た。その目的のために、軟骨塊は、意図された結果によ
って、脱気され、凍結され、そして凍結乾燥され得る。
【００５５】実施例２ 実施例１のアルカリ処理から生じる抽出物は、グルコサ
ミノグリカン、アルカリ、変性タンパク質および塩を含
有した。抽出物を先ずＨＣｌで中和し、中和後のｐＨ値
は６であった。次に抽出物を、変性タンパク質を除去す
る作用を有するフィルター助剤、すなわちキーゼルグー
ルで処理した。０．５重量％のキーゼルグールを抽出物
中に導入し、濾過により変性タンパク質と一緒に除去し
た。
【００５６】次に、約１００００ダルトンの分子量遮断
を有する膜を用いて、上清に限外濾過を施した。このよ
うにして、塩を除去して、精製グルコサミノグリカンを
残した。そのようにして得られたグルコサミノグリカン
溶液を、上記からのコラーゲン物質と混和して、グルコ
サミノグリカンを含有するコラーゲンＩＩマトリックス
を提供した。
【００５７】実施例３ （１）コラーゲンスポンジおよびフリース中のヘキソサ
ミンおよびアミノ酸残基の測定 正確に計量された（約１０ｍｇ）各試料を、密封管中で
精製窒素下で１．０５℃で１５または２０時間、１０ｍ
ｌの３Ｍまたは６ＭのＨＣｌ中で加水分解した。冷蔵庫
中で試験管を冷却し、試験管を開けた後、内容物を２５
ｍｌ長首フラスコに移して、水流ポンプ下で真空回転乾
燥機（ロタベイパーＲＥ１２０、Buchi,Switzerland）
中で４０℃で乾燥した。５ｍｌの水中に残基を溶解後、
水流ポンプ下で残渣を再び乾燥した。その後、残渣をｐ
Ｈ２の負荷緩衝液（Ｎａ＋に関して０．２Ｍ）５ｍｌ中
に取る。グルコサミンおよびガラクトサミン値の測定の
ために、アリコートの負荷緩衝液による予備希釈（１＋
１０）後、３Ｍ ＨＣｌ中で加水分解された１５０μｌ
の試料をアミノ酸分析機（AlphaPlus, type 4151,Pharm
acia-LKB, Freiburg）のカルツーシュ中に注入し、コン
ピューター（Shimadzu, Duesseldorf）の助けを借りて
標準との比較により評価した。６ＭのＨＣｌ中で加水分
解された試料を用いて同一手法を実行したが、この場
合、５０μｌをさらなる試験カルツーシュ中に注入し
た。ヘキソサミンおよびチロシンに関する最大値は３Ｍ
のＨＣｌ中での加水分解後に得られるだけであり、一
方、最大値はバリン、イソロイシンおよびロイシンに関
しては６ＭのＨＣｌ中での加水分解後に得られるだけで
あるため、ヘキソサミンおよびアミノ酸分析の最適化の
ためには、３Ｍおよび６ＭのＨＣｌ中での二重加水分解
が必要である。
【００５８】（２）コラーゲンスポンジおよびフリース
中のネイティブコラーゲン含量の測定 ２５〜３０ｍｇ（正確に計量分けした）の試料を、０．
１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＡ、Merck, Darmsta
dt）、ｐＨ８．２の３０ｍｌ中に導入し、それに１．５
ｍｌの６ｍｇ／ｍｌトリプシン溶液（ウシ膵臓からの凍
結乾燥調製物、Boehringer, Mannheim）を入れて、振盪
水浴（Julabo SWI, Seelbach）中で２３±１℃で８時間
インキュベートした。冷却室中で試料を４℃に冷却後、
それを６０Ｔｉ−ローター（Beckman, Munich）中で３
２０００ＲｐＭで３０分間、４℃で遠心分離した。直径
２５ｍｍのＤｉａｆｌｏｗ-フィルターＰＭ１０（Amico
n,Witten）を通して攪拌限外濾過セル（Mod 8010, Amic
on, Witten）中で、残渣を濾過し、１０５℃で２０時
間、６ＭのＨＣｌ中で１ｍｌの濾液を加水分解した。加
水分解物のさらなる作製および分析は、（１）で記載し
たものと同一であるが、ただし、２回の蒸発、乾燥後の
試料のさらなる取込みは１５０μｌの負荷緩衝液中であ
り、それにより１５０μｌをアミノ酸分析機の試験カル
ツーシュ中に注入した。アミノ酸分析後に得られたヒド
ロキシプロリン値（μｍｏｌ／出発物質１ｇにて）は、
試料中の分解可能コラーゲンの部分を表す。総コラーゲ
ン含量を表す平行加水分解（６ＭのＨＣｌおよび分析試
料（上記（１）参照））のヒドロキシプロリン値をその
ヒドロキシプロリン値と比較する場合、トリプシン非分
解性コラーゲンである「ネイティブ」のパーセンテージ
比率が示される。結果を以下の表に示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】実施例４ ２．０ｇのコラーゲンＩ繊維フェルトを配合機中で蒸留
水５００ｇと共に微粉砕した。この分散液を遠心分離
し、上清水を除去して、コラーゲンＩ繊維スラリーを生
じた。
【００６１】実施例５ 上記のように調製されるコラーゲンＩおよびＩＩスラリ
ーを混合し、例えば１：９、２５：７５、５０：５０お
よび７５：２５のそれぞれの重量％比でコラーゲンＩお
よびコラーゲンＩＩを有するマトリックスに生成する。
さらにコラーゲンＩ−ＧＡＧおよびコラーゲンＩＩ−Ｇ
ＡＧを混合し、例えば１：９、２５：７５、５０：５０
および７５：２５のそれぞれの重量％比を有するマトリ
ックスに生成する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による半月板足場移植片を示す、一部模
式的な立面図である。
【図２】本発明による脊椎骨円板足場移植片を示す、一
部模式的な立面図である。
フロントページの続き (71)出願人 500140219 Ｂａｈｎｈｏｆｓｔｒａｓｓｅ 40， Ｐ．Ｏ． Ｂｏｘ 157， 6110 Ｗｏｌ ｈｕｓｅｎ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ (72)発明者 ペーター・ガイストリッヒ スイス国、6362 スタンススタット、ケー ルジーテンストラーセ 19 (72)発明者 ロタール・シュレッサー ドイツ連邦共和国、64297 ダルムスタッ ト、フォン−デル−アウ−ストラーセ 27 Ｆターム(参考） 4C081 AB04 AB05 BA12 CD121 DA01 DB06 EA02 EA05 4C097 AA07 AA10 BB01 CC05 DD05 EE19 FF04 MM04 MM05 SC10

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 軟骨組織の再構築のための再吸収可能細
    胞外マトリックスであって、約１：１９〜１９：１のそ
    れぞれの比でコラーゲンＩおよびコラーゲンＩＩを包含
    するコラーゲン物質を含むマトリックス。
  2. 【請求項２】 前記コラーゲン物質は、架橋されている
    請求項１記載のマトリックス。
  3. 【請求項３】 前記コラーゲン物質は、化学的に架橋さ
    れている請求項１記載のマトリックス。
  4. 【請求項４】 前記コラーゲン物質は、コンドロイチン
    ４−硫酸、コンドロイチン６−硫酸、ヒアルロン酸、Ｅ
    ＤＣ、ＮＨＳ、アルデヒドまたはそれらの混合物を利用
    して化学的に架橋されている請求項１記載のマトリック
    ス。
  5. 【請求項５】 前記アルデヒドは、グリオキサール、ホ
    ルムアルデヒド、ヒアルロン酸ポリアルデヒドおよびそ
    れらの混合物を包含する請求項４記載のマトリックス。
  6. 【請求項６】 前記コラーゲンＩおよび前記コラーゲン
    ＩＩは、非コラーゲンタンパク質が除去された天然軟骨
    組織に由来し、また前記マトリックスは哺乳類身体中へ
    の移植片のために生理学的に許容可能なネイティブコラ
    ーゲンＩおよびコラーゲンＩＩの繊維を含む請求項１記
    載のマトリックス。
  7. 【請求項７】 前記マトリックスは、約５０〜４００μ
    ｍの範囲内の孔径を有する請求項１記載のマトリック
    ス。
  8. 【請求項８】 約７０〜１２０μｍの範囲内の孔径を有
    する請求項７記載のマトリックス。
  9. 【請求項９】 前記マトリックスの約１〜１５重量％を
    構成する少なくとも１つのグリコサミノグリカン（ＧＡ
    Ｇ）を含有する請求項１記載のマトリックス。
  10. 【請求項１０】 前記少なくとも１つのＧＡＧは、前記
    マトリックスの約２〜３重量％を構成する請求項９記載
    のマトリックス。
  11. 【請求項１１】 約０．１８〜０．２２ｇ／ｍ3の密度
    を有する請求項１記載のマトリックス。
  12. 【請求項１２】 前記マトリックスは、少なくとも１つ
    のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、コンドロネクチ
    ン、アンコリンＩＩ、軟骨誘導因子（ＣＩＦ）、インス
    リン様増殖因子（ＩＧＦ）、トランスフォーミング増殖
    因子β（ＴＧＦβ）およびそれらの混合物からなる群か
    ら選択される物質を包含する請求項１記載のマトリック
    ス。
  13. 【請求項１３】 前記ＧＡＧは、コンドロイチン硫酸、
    ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸およびそ
    れらの混合物からなる群から選択される請求項１２記載
    のマトリックス。
  14. 【請求項１４】 前記天然軟骨組織は、脱脂を施される
    請求項１記載のマトリックス。
  15. 【請求項１５】 前記コラーゲンＩおよび前記コラーゲ
    ンＩＩは、ブタ由来である請求項１記載のマトリック
    ス。
  16. 【請求項１６】 前記コラーゲンＩおよび前記コラーゲ
    ンＩＩは、約１：９のそれぞれの比で存在する請求項１
    記載のマトリックス。
  17. 【請求項１７】 請求項１のマトリックスを含む軟骨再
    生を促進するための足場移植片であって、約０．２〜２
    ｃｍの厚みを有する移植片。
  18. 【請求項１８】 約０．４〜１ｃｍの厚みを有する請求
    項１７記載の移植片。
  19. 【請求項１９】 前記マトリックスは、間葉幹細胞およ
    び軟骨細胞増殖促進核酸配列からなる群から選択される
    物質の担体である請求項１７記載の移植片。
  20. 【請求項２０】 軟骨組織の再構築のための請求項１記
    載のマトリックスの使用。
  21. 【請求項２１】 軟骨組織の再構築のための医療用製剤
    の製造における請求項１記載のマトリックスの使用。
  22. 【請求項２２】 請求項１記載のマトリックスの使用方
    法であって、患者の骨物質に隣接するかまたは骨物質間
    に位置する領域から損傷軟骨組織を除去し、前記領域中
    に請求項１記載のマトリックスを挿入し、前記領域にお
    ける軟骨組織の再構築を促すために前記領域中に前記マ
    トリックスを固定することを包含する方法。
JP2002335982A 2001-11-20 2002-11-20 軟骨の再構築のためのコラーゲンｉおよびコラーゲンｉｉを含有する再吸収可能細胞外マトリックス Pending JP2003180815A (ja)

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