JP2003104893A - Antimicrobial agent containing 1-methylcarbapenem - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌活性を
有する１-メチルカルバペネム化合物、その薬理上許容
される塩又はプロドラッグを有効成分として含有する抗
菌剤。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an antibacterial agent containing a 1-methylcarbapenem compound having excellent antibacterial activity, a pharmacologically acceptable salt or a prodrug thereof as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来、生体内で安定でβ-ラクタム耐性
菌に対しても有効な抗菌剤として1-メチルカルバペネム
化合物が種々知られている。2. Description of the Related Art Conventionally, various 1-methylcarbapenem compounds have been known as antibacterial agents which are stable in vivo and effective against β-lactam resistant bacteria.
【０００３】例えば、特開平5-294969号公報には末端に
アミノ基を有するカルバペネム化合物が開示されてい
る。For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-294969 discloses a carbapenem compound having an amino group at the terminal.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】近年、緑膿菌等におい
て従来のカルバペネム抗菌剤に対する耐性株の出現が認
められている。また、従来のカルバペネム抗菌剤は、腎
毒性を示すという欠点があった。In recent years, the emergence of strains resistant to conventional carbapenem antibacterial agents has been recognized in Pseudomonas aeruginosa and the like. Further, the conventional carbapenem antibacterial agent has a drawback that it exhibits nephrotoxicity.
【０００５】そこで、本発明が解決しようとする課題
は、このような耐性を示す緑膿菌等を含め、広範囲の細
菌に対して更に強力でバランスのとれた抗菌活性を有
し、体内動態に優れ、かつ腎毒性が低く安全なカルバペ
ネム誘導体を提供することにある。Therefore, the problem to be solved by the present invention is to have a more potent and well-balanced antibacterial activity against a wide range of bacteria including such resistant Pseudomonas aeruginosa, etc. An object is to provide a carbapenem derivative which is excellent and has low nephrotoxicity and is safe.
【０００６】発明者等は、1-メチルカルバペネム化合物
について永年にわたり種々検討した結果、末端に強塩基
性基を有する本発明の化合物(I)が従来のカルバペネム
抗菌剤に耐性を示す緑膿菌等を含んだ広範囲の細菌に優
れた抗菌力を示すことを見出した。更に、本発明の化合
物(I)は、血中半減期が長いなどの優れた体内動態を示
し、腎毒性を含めた毒性も低いため、細菌感染症を治療
及び予防（特に治療）する抗菌剤として有効であること
を見出し、本発明を完成するに至った。As a result of various studies over the years on the 1-methylcarbapenem compound, the present inventors have shown that the compound (I) of the present invention having a strongly basic group at the terminal is resistant to conventional carbapenem antibacterial agents such as Pseudomonas aeruginosa. It has been found that it exhibits excellent antibacterial activity against a wide range of bacteria including. Further, the compound (I) of the present invention exhibits excellent pharmacokinetics such as a long half-life in blood and has low toxicity including nephrotoxicity, and therefore, an antibacterial agent for treating and preventing (particularly treating) bacterial infections. As a result, they have completed the present invention.
【０００７】[0007]
【課題を解決する為の手段】本発明は、一般式The present invention has the general formula
【０００８】[0008]
【化２】 [Chemical 2]
【０００９】で表される１-メチルカルバペネム化合
物、その薬理上許容される塩又はプロドラッグを有効成
分として含有する抗菌剤に関する。The present invention relates to an antibacterial agent containing a 1-methylcarbapenem compound represented by the following, a pharmacologically acceptable salt or a prodrug thereof as an active ingredient.
【００１０】式中、Ｒ1は、水素原子又はC1-6アルキル
基を示し、Ｒ2及びＲ3は、独立して水素原子又はC1-6ア
ルキル基を示し、Ｒ4は、水素原子又はC1-6アルキル基
を示し、Ｒ5は、式−Ｃ(=ＮＨ)Ｒ6を有する基[式中、Ｒ
6は水素原子、C1-6アルキル基又は式-ＮＲ7Ｒ8で表され
る基(式中、Ｒ7及びＲ8は独立して水素原子又はC1-6ア
ルキル基を示す。)を示す。]を示し、ｎは、０、１又は
２を示し、Ａは、C1-8アルキレン基(該アルキレン基
は、酸素原子又は硫黄原子を介していてもよく、アミノ
基、水酸基又はフェニル基で置換されていてもよい。)
を示す。In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and R 4 represents a hydrogen atom. Or a C 1-6 alkyl group, R 5 is a group having the formula —C (═NH) R 6 ,
6 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a group represented by the formula —NR 7 R 8 (in the formula, R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group). Show. ], N represents 0, 1 or 2, A is a C 1-8 alkylene group (the alkylene group may be through an oxygen atom or a sulfur atom, and is an amino group, a hydroxyl group or a phenyl group. It may be replaced.)
Indicates.
【００１１】上記において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8の定義における「C1-6アルキル基」
は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素
基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ペ
ンチル、ｓ-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチ
ル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、4-メ
チルペンチル（イソヘキシル）、3-メチルペンチル、2-
メチルペンチル、1-メチルペンチル（ｓ-ヘキシル）、
3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチ
ルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、
2,3-ジメチルブチル及び2-エチルブチル基を挙げること
ができ、好適にはC1-4アルキル基であり、更に好適には
メチル又はエチル基であり、最適にはメチル基である。In the above, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 ,
“C 1-6 alkyl group” in the definition of R 6 , R 7 and R 8
Represents a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, s-pentyl, Isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl (isohexyl), 3-methylpentyl, 2-
Methylpentyl, 1-methylpentyl (s-hexyl),
3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl,
Examples thereof include 2,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl groups, preferably C 1-4 alkyl group, more preferably methyl or ethyl group, most preferably methyl group.
【００１２】Ｒ5の定義における「式-Ｃ(=ＮＨ)Ｒ6で表
される基」としては、例えばホルムイミドイル、アセト
イミドイル、プロピオイミドイル、アミジノ、メチルア
ミジノ及びジメチルアミジノ基等を挙げることができ、
好適にはホルムイミドイル、アセトイミドイル又はアミ
ジノ基であり、最適にはアミジノ基である。Examples of the "group represented by the formula -C (= NH) R 6 " in the definition of R 5 include formimidoyl, acetimidoyl, propioimidoyl, amidino, methylamidino and dimethylamidino groups. Can be mentioned,
Preferred are formimidoyl, acetimidoyl or amidino groups, optimally amidino groups.
【００１３】Ｒ6の定義における「式-ＮＲ7Ｒ8で表され
る基」としては、例えばアミノ、メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミ
ノ及びジエチルアミノ基等を挙げることができ、好適に
はアミノ又はメチルアミノ基である。Examples of the "group represented by the formula --NR 7 R 8 " in the definition of R 6 include amino, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, dimethylamino and diethylamino groups. , Preferably an amino or methylamino group.
【００１４】Ａの定義における「C1-8アルキレン基」
は、炭素数１乃至８個の直鎖状、分枝状又は環状の２価
の飽和炭化水素基を示し、例えばメチレン（-CH2-）、
エチレン（-CH2CH2-）、トリメチレン（-CH2CH2CH
2-）、テトラメチレン（-CH2CH2CH2CH2-）、ペンタメチ
レン（-CH2CH2CH2CH2CH2-）、メチルメチレン（-CH(C
H3)-）、プロピレン（-CH(CH3)CH2-）及び1,4-シクロヘ
キシレン基等を挙げることができる。"C 1-8 alkylene group" in the definition of A
Is a linear, branched or cyclic divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, such as methylene (-CH 2- ),
Ethylene (-CH 2 CH 2- ), Trimethylene (-CH 2 CH 2 CH
2- ), tetramethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- ), pentamethylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- ), methylmethylene (-CH (C
H 3 )-), propylene (-CH (CH 3 ) CH 2- ), 1,4-cyclohexylene group and the like.
【００１５】上記の「C1-8アルキレン基」は、酸素原子
又は硫黄原子を介していてもよく、例えば式-CH2OCH2CH
2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH(CH3)OCH2CH2-、-CH2SCH2CH2
-、-CH2CH2SCH2CH2-、-CH(CH3)SCH2CH2-等で表される基
を挙げることができる。The above-mentioned "C 1-8 alkylene group" may be via an oxygen atom or a sulfur atom, and is represented by, for example, the formula --CH 2 OCH 2 CH 2.
2- , -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2- , -CH (CH 3 ) OCH 2 CH 2- , -CH 2 SCH 2 CH 2
-, - CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 -, - CH (CH 3) SCH 2 CH 2 - and the groups represented by like.
【００１６】また、上記の「C1-8アルキレン基」は、ア
ミノ基、水酸基又はフェニル基で置換されていてもよ
く、例えば式-CH2CH(OH)CH2-、-CH2CH(NH2)CH2-、-CH2C
H(CH2Ph)CH2-等で表される基を挙げることができる。The above-mentioned "C 1-8 alkylene group" may be substituted with an amino group, a hydroxyl group or a phenyl group, and for example, has the formula --CH 2 CH (OH) CH 2- , --CH 2 CH ( NH 2 ) CH 2- , -CH 2 C
Examples thereof include groups represented by H (CH 2 Ph) CH 2 — and the like.
【００１７】Ｒ1は、好適には水素原子、メチル基又は
エチル基であり、更に好適には水素原子又はメチル基で
あり、最適にはメチル基である。R 1 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and most preferably a methyl group.
【００１８】Ｒ2及びＲ3は、好適には独立して水素原
子、メチル基又はエチル基であり、更に好適には独立し
て水素原子又はメチル基であり、最適には共に水素原子
である。R 2 and R 3 are preferably independently a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, more preferably independently a hydrogen atom or a methyl group, and most preferably both are a hydrogen atom. .
【００１９】Ｒ4は、好適には水素原子、メチル基又は
エチル基であり、更に好適には水素原子又はメチル基で
あり、最適には水素原子である。R 4 is preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and most preferably a hydrogen atom.
【００２０】Ｒ5は、好適にはホルムイミドイル、アセ
トイミドイル又はアミジノ基であり、更に好適にはアミ
ジノ基である。R 5 is preferably formimidoyl, acetimidoyl or an amidino group, more preferably an amidino group.
【００２１】ｎは、好適には１又は２である。N is preferably 1 or 2.
【００２２】Ａは、好適にはメチレン（-CH2-）、メチ
ルメチレン（-CH(CH3)-）、エチレン（-CH2CH2-）、ト
リメチレン（-CH2CH2CH2-）又は２−ヒドロキシトリメ
チレン（-CH2CH(OH)CH2-）基であり、更に好適にはメチ
レン（-CH2-）、メチルメチレン（-CH(CH3)-）又はエチ
レン（-CH2CH2-）基であり、最適にはメチレン（-CH
2-）基である。A is preferably methylene (--CH 2- ), methylmethylene (--CH (CH 3 )-), ethylene (--CH 2 CH 2- ), trimethylene (--CH 2 CH 2 CH 2- ) or 2-hydroxy-trimethylene (-CH 2 CH (OH) CH 2 -) a group, more preferably methylene (-CH 2 -), methylmethylene (-CH (CH 3) -) or ethylene (-CH 2 CH 2- ) group, optimally methylene (-CH
2- ) group.
【００２３】化合物(I)の「薬学上許容されるプロドラ
ッグ」とは、ヒト又は動物体内で加水分解等の化学的若
しくは生物学的方法により開裂して元の化合物又はその
塩を生成する基（いわゆるプロドラッグを形成する基）
によって化合物(I)のカルボキシル基、水酸基、アミノ
基が保護されたエステル及びアミド誘導体をいう。その
ような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動
物に経口又は静脈注射により投与し、その後の動物の体
液を調べ、元となる化合物又はその塩を検出することに
より決定できる。そのようなカルボキシル基、水酸基、
アミノ基の保護基としては、医薬品化学の分野で知られ
ている基、例えばC1-6アシルオキシC1-4アルキル基、C
1-6アルコキシカルボニルオキシC1-4アルキル基、フタ
リジル基、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イ
ルメチル基、アシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、
アミノC1-6アシル基等をあげることができる。The "pharmaceutically acceptable prodrug" of compound (I) is a group capable of being cleaved in a human or animal body by a chemical or biological method such as hydrolysis to produce the original compound or a salt thereof. (Group that forms a so-called prodrug)
The ester and amide derivatives in which the carboxyl group, hydroxyl group and amino group of compound (I) are protected by Whether or not such a derivative can be determined by orally or intravenously administering it to an experimental animal such as rat or mouse, and then examining the body fluid of the animal to detect the original compound or its salt. Such carboxyl groups, hydroxyl groups,
As the amino-protecting group, a group known in the field of medicinal chemistry, for example, C 1-6 acyloxy C 1-4 alkyl group, C
1-6 alkoxycarbonyloxy C 1-4 alkyl group, phthalidyl group, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl group, acyl group, C 1-6 alkoxycarbonyl group,
Examples thereof include amino C 1-6 acyl group.
【００２４】上記の「C1-6アシルオキシC1-4アルキル
基」としては、例えば、ピバロイルオキシメチル、イソ
ブチリルオキシメチル、1-(イソブチリルオキシ)エチ
ル、アセトキシメチル、1-(アセトキシ)エチル、1-メチ
ルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、1-メチルシ
クロペンチルカルボニルオキシメチルが挙げられる。Examples of the above-mentioned "C 1-6 acyloxy C 1-4 alkyl group" include pivaloyloxymethyl, isobutyryloxymethyl, 1- (isobutyryloxy) ethyl, acetoxymethyl, 1- Examples thereof include (acetoxy) ethyl, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl and 1-methylcyclopentylcarbonyloxymethyl.
【００２５】「C1-6アルコキシカルボニルオキシC1-4ア
ルキル基」としては、例えば、ｔ-ブトキシカルボニル
オキシメチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル、
1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(イソプロポ
キシカルボニルオキシ)エチル、1-(ｔ-ブトキシカルボ
ニルオキシ)エチル、1-(シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ)エチル、1-(シクロペンチルオキシカルボニル
オキシ)エチル基が挙げられる。Examples of the "C 1-6 alkoxycarbonyloxy C 1-4 alkyl group" include t-butoxycarbonyloxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl,
1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl groups Is mentioned.
【００２６】「アシル基」としては、例えばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ル、オクタノイル、デカノイル、ドデカノイル、テトラ
デカノイル、ヘキサデカノイル、オクタデカノイル基の
ようなC1-20アルカノイル基、ベンゾイル、ナフトイル
のようなC6-10アリールカルボニル基、ピリジルカルボ
ニル、チエニルカルボニルのような窒素、酸素若しくは
硫黄原子を１乃至３個含有する５若しくは６員ヘテロア
リ−ルカルボニル基等が挙げられる。Examples of the "acyl group" include acetyl,
C 1-20 alkanoyl groups such as propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, dodecanoyl, tetradecanoyl, hexadecanoyl, octadecanoyl groups, C 6-10 arylcarbonyl groups such as benzoyl, naphthoyl, Examples thereof include 5- or 6-membered heteroarylcarbonyl groups containing 1 to 3 nitrogen, oxygen or sulfur atoms such as pyridylcarbonyl and thienylcarbonyl.
【００２７】「C1-6アルコキシカルボニル基」として
は、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチ
ルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、オクタ
デシルオキシカルボニル基等が挙げられる。Examples of the "C 1-6 alkoxycarbonyl group" include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
Examples thereof include propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl and octadecyloxycarbonyl groups.
【００２８】「アミノC1-6アシル基」としては、例えば
グリシル、アラニル、β-アラニル、ロイシル、イソロ
イシル、フェニルアラニル、ヒスチジル、アスパラギ
ル、プロリル、リジルのようなアミノ酸基等が挙げられ
る。Examples of the "amino C 1-6 acyl group" include amino acid groups such as glycyl, alanyl, β-alanyl, leucyl, isoleucyl, phenylalanyl, histidyl, asparagyl, prolyl and lysyl.
【００２９】上記のうち更に好適な保護基は、5-メチル
-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチル、アセトキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、1-メチルシクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル、1-(イソプロポキシカ
ルボニルオキシ)エチル又は1-(シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル基であり、これらは好ましくは
カルボキシ基の保護基としてエステル誘導体を形成する
のに用いられる。A more preferred protecting group among the above is 5-methyl
-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl or 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) Ethyl groups, which are preferably used as protecting groups for the carboxy group to form ester derivatives.
【００３０】本発明の化合物(I)及びその薬理上許容さ
れるプロドラッグは、必要に応じて、「薬理上許容され
る塩」を形成することができる。The compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable prodrug thereof can form a "pharmacologically acceptable salt", if necessary.
【００３１】「薬理上許容される塩」としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、リン酸塩、
硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンス
ルホン酸のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、
安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸
塩、グルコン酸塩、りんご酸塩のような有機酸等の酸付
加塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチ
ン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミ
ノ酸塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、マグネシウム塩のような無機塩；及びアンモ
ニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン
塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩を
挙げることができ、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リ
ン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ-トルエンス
ルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はトリエチル
アミン塩であり、更に好適には塩酸塩、硫酸塩、メタン
スルホン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩又は乳酸塩であり、
最適には塩酸塩又は硫酸塩である。Examples of the "pharmacologically acceptable salt" include, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate,
Mineral salts such as sulfates and nitrates; Sulfonates such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid; oxalates, tartrates, citrates, maleates, Succinate, acetate,
Acid addition salts of organic acids such as benzoate, mandelate, ascorbate, lactate, gluconate, malate; glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, aspartate Amino acid salts such as salts; inorganic salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts; and salts with organic bases such as ammonium salts, triethylamine salts, diisopropylamine salts, cyclohexylamine salts. Mention may be made of, preferably, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate, tartrate, citrate, acetate, Lactate, glutamate, aspartate, sodium salt, potassium salt, ammonium salt or triethylamine salt, and Preferred are hydrochloride, sulfate, methanesulfonate, citrate, acetate or lactate,
Optimally, it is hydrochloride or sulfate.
【００３２】本発明の化合物(I)、その薬理上許容され
るプロドラッグ及びそれらの薬理上許容される塩は、大
気中に放置したり、水溶液から凍結乾燥したり、又は再
結晶することにより、水分を吸収して吸着水がついたり
水和物となる場合があるが、そのような水和物も本発明
に包含される。The compound (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable prodrug thereof and a pharmacologically acceptable salt thereof can be left in the air, lyophilized from an aqueous solution, or recrystallized. In some cases, water may be absorbed to form adsorbed water or a hydrate may be formed, and such a hydrate is also included in the present invention.
【００３３】また、本発明の化合物(I)は、他のある種
の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのよ
うな溶媒和物も本発明に包含される。The compound (I) of the present invention may absorb some other solvent to form a solvate, and such a solvate is also included in the present invention.
【００３４】本発明の化合物には不斉炭素が存在するの
で、種々の異性体が存在する。その各々、或はそれら任
意の割合の混合物いずれも本発明に包含される。そのよ
うな立体異性体は、立体特異的な原料化合物を用いる
か、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発
明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に
係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を
用いて分割することにより得ることができる。Since the compound of the present invention has an asymmetric carbon, various isomers exist. Each of them, or any mixture thereof in any proportion is encompassed by the present invention. Such stereoisomers may be obtained by using a stereospecific starting compound, or by synthesizing the compound according to the present invention by using an asymmetric synthesis or asymmetric induction method, or by synthesizing the synthesized compound according to the present invention. If desired, it can be obtained by division using a conventional optical resolution method or separation method.
【００３５】化合物(I)として、これら異性体のうち下
記式(Ia)で表される異性体が最も好適である。Among these isomers, the isomer represented by the following formula (Ia) is most preferable as the compound (I).
【００３６】[0036]
【化３】 [Chemical 3]
【００３７】前記一般式(I)で表される化合物におい
て、下記の化合物が好適である。
（１）Ｒ1が、水素原子又はメチル基である化合物、
（２）Ｒ1が、メチル基である化合物、（３）Ｒ2及びＲ
3が、独立して水素原子又はメチル基である化合物、
（４）Ｒ2及びＲ3が、共に水素原子である化合物、
（５）Ｒ4が、水素原子又はメチル基である化合物、
（６）Ｒ4が、水素原子である化合物、（７）Ｒ5が、ホ
ルムイミドイル、アセトイミドイル又はアミジノ基であ
る化合物、（８）Ｒ5が、アミジノ基である化合物、
（９）ｎが、１又は２である化合物、（１０）Ａが、メ
チレン（-CH2-）、メチルメチレン（-CH(CH3)-）、エチ
レン（-CH2CH2-）、トリメチレン（-CH2CH2CH2-）又は
２−ヒドロキシトリメチレン（-CH2CH(OH)CH2-）基であ
る化合物、（１１）Ａが、メチレン（-CH2-）、メチル
メチレン（-CH(CH3)-）又はエチレン（-CH2CH2-）基で
ある化合物、（１２）Ａが、メチレン（-CH2-）基であ
る化合物。Among the compounds represented by the general formula (I), the following compounds are preferable. (1) A compound in which R 1 is a hydrogen atom or a methyl group,
(2) A compound in which R 1 is a methyl group, (3) R 2 and R
Compounds in which 3 is independently a hydrogen atom or a methyl group,
(4) A compound in which R 2 and R 3 are both hydrogen atoms,
(5) a compound in which R 4 is a hydrogen atom or a methyl group,
(6) a compound in which R 4 is a hydrogen atom, (7) a compound in which R 5 is a formimidoyl, acetimidoyl or amidino group, (8) a compound in which R 5 is an amidino group,
(9) A compound in which n is 1 or 2, (10) A is methylene (-CH 2- ), methylmethylene (-CH (CH 3 )-), ethylene (-CH 2 CH 2- ), trimethylene. (-CH 2 CH 2 CH 2 - ) or 2-hydroxy-trimethylene (-CH 2 CH (OH) CH 2 -) compound is a group, is (11) a, methylene (-CH 2 -), methylmethylene ( -CH (CH 3) -) or ethylene (-CH 2 CH 2 -) compound is a group, (12) a is methylene (-CH 2 -) compound is a group.
【００３８】上記において好適な置換基を任意に組み合
わせて得られる化合物は更に好適であり、例えば下記の
化合物を挙げることができる。（１３）Ｒ1が、水素原
子又はメチル基を示し、Ｒ2及びＲ3が、独立して水素原
子又はメチル基を示し、Ｒ4が、水素原子又はメチル基
を示し、Ｒ5が、ホルムイミドイル、アセトイミドイル
又はアミジノ基を示し、ｎが、１又は２を示し、Ａが、
メチレン（-CH2-）、メチルメチレン（-CH(CH3)-）又は
エチレン（-CH2CH2-）基を示す化合物。（１４）Ｒ
1が、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ2及びＲ3が、独
立して水素原子又はメチル基を示し、Ｒ4が、水素原子
を示し、Ｒ5が、アミジノ基を示し、ｎが、１又は２を
示し、Ａが、メチレン（-CH2-）基を示す化合物。（１
５）Ｒ1が、メチル基を示し、Ｒ2及びＲ3が、独立して
水素原子又はメチル基を示し、Ｒ4が、水素原子を示
し、Ｒ5が、アミジノ基を示し、ｎが、１又は２を示
し、Ａが、メチレン（-CH2-）基を示す化合物。Compounds obtained by arbitrarily combining the above-mentioned suitable substituents are more preferable, and the following compounds can be exemplified. (13) R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group, R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a methyl group, R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R 5 represents a form. Imidoyl, acetimidoyl or amidino group is shown, n is 1 or 2, A is
Methylene (-CH 2 -), methylmethylene (-CH (CH 3) -) or ethylene (-CH 2 CH 2 -) compound of the proximal. (14) R
1 represents a hydrogen atom or a methyl group, R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a methyl group, R 4 represents a hydrogen atom, R 5 represents an amidino group, and n represents 1 or indicates 2, a is methylene (-CH 2 -) compound of the proximal. (1
5) R 1 represents a methyl group, R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a methyl group, R 4 represents a hydrogen atom, R 5 represents an amidino group, and n represents 1 or indicates 2, a is methylene (-CH 2 -) compound of the proximal.
【００３９】本発明の化合物(I)は、表１に具体的に例
示することができる。なお、本発明の化合物(I)はこれ
らの例示化合物に限定されるものではない。The compound (I) of the present invention can be specifically exemplified in Table 1. The compound (I) of the present invention is not limited to these exemplified compounds.
【００４０】[0040]
【表１】[Table 1]
【００４１】[0041]
【化４】 [Chemical 4]
【００４２】
--------------------------------------------------------------------
Cpd No. R1 n R2 R3 A R4 R5
--------------------------------------------------------------------
1 H 1 H H -CH2- H C(=NH)H
2 H 1 H H -CH2- H C(=NH)CH3
3 H 1 H H -CH2- H C(=NH)NH2
4 H 1 2-CH3 H -CH2- H C(=NH)H
5 H 1 2-CH3 H -CH2- H C(=NH)CH3
6 H 1 2-CH3 H -CH2- H C(=NH)NH2
7 H 1 3-CH3 H -CH2- H C(=NH)H
8 H 1 3-CH3 H -CH2- H C(=NH)CH3
9 H 1 3-CH3 H -CH2- H C(=NH)NH2
10 H 1 2-CH3 5-CH3 -CH2- H C(=NH)H
11 H 1 2-CH3 5-CH3 -CH2- H C(=NH)CH3
12 H 1 2-CH3 5-CH3 -CH2- H C(=NH)NH2
13 H 1 H H -CH2- CH3 C(=NH)H
14 H 1 H H -CH2- CH3 C(=NH)CH3
15 H 1 H H -CH2- CH3 C(=NH)NH2
16 H 1 H H -CH(CH3)- H C(=NH)H
17 H 1 H H -CH(CH3)- H C(=NH)CH3
18 H 1 H H -CH(CH3)- H C(=NH)NH2
19 H 1 2-CH3 H -CH(CH3)- H C(=NH)H
20 H 1 2-CH3 H -CH(CH3)- H C(=NH)CH3
21 H 1 2-CH3 H -CH(CH3)- H C(=NH)NH2
22 H 1 3-CH3 H -CH(CH3)- H C(=NH)H
23 H 1 3-CH3 H -CH(CH3)- H C(=NH)CH3
24 H 1 3-CH3 H -CH(CH3)- H C(=NH)NH2
25 H 1 2-CH3 5-CH3 -CH(CH3)- H C(=NH)H
26 H 1 2-CH3 5-CH3 -CH(CH3)- H C(=NH)CH3
27 H 1 2-CH3 5-CH3 -CH(CH3)- H C(=NH)NH2
28 H 1 H H -CH(CH3)- CH3 C(=NH)H
29 H 1 H H -CH(CH3)- CH3 C(=NH)CH3
30 H 1 H H -CH(CH3)- CH3 C(=NH)NH2
31 H 1 H H -CH2CH2- H C(=NH)H
32 H 1 H H -CH2CH2- H C(=NH)CH3
33 H 1 H H -CH2CH2- H C(=NH)NH2
34 H 1 2-CH3 H -CH2CH2- H C(=NH)H
35 H 1 2-CH3 H -CH2CH2- H C(=NH)CH3
36 H 1 2-CH3 H -CH2CH2- H C(=NH)NH2
37 H 1 3-CH3 H -CH2CH2- H C(=NH)H
38 H 1 3-CH3 H -CH2CH2- H C(=NH)CH3
39 H 1 3-CH3 H -CH2CH2- H C(=NH)NH2
40 H 1 2-CH3 5-CH3 -CH2CH2- H C(=NH)H
41 H 1 2-CH3 5-CH3 -CH2CH2- H C(=NH)CH3
42 H 1 2-CH3 5-CH3 -CH2CH2- H C(=NH)NH2
43 H 1 H H -CH2CH2- CH3 C(=NH)H
44 H 1 H H -CH2CH2- CH3 C(=NH)CH3
45 H 1 H H -CH2CH2- CH3 C(=NH)NH2
46 H 1 H H -CH2CH2CH2- H C(=NH)H
47 H 1 H H -CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
48 H 1 H H -CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
49 H 1 2-CH3 H -CH2CH2CH2- H C(=NH)H
50 H 1 2-CH3 H -CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
51 H 1 2-CH3 H -CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
52 H 1 3-CH3 H -CH2CH2CH2- H C(=NH)H
53 H 1 3-CH3 H -CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
54 H 1 3-CH3 H -CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
55 H 1 2-CH3 5-CH3 -CH2CH2CH2- H C(=NH)H
56 H 1 2-CH3 5-CH3 -CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
57 H 1 2-CH3 5-CH3 -CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
58 H 1 H H -CH2CH2CH2- CH3 C(=NH)H
59 H 1 H H -CH2CH2CH2- CH3 C(=NH)CH3
60 H 1 H H -CH2CH2CH2- CH3 C(=NH)NH2
61 H 1 H H -CH(CH3)CH2- H C(=NH)H
62 H 1 H H -CH(CH3)CH2- H C(=NH)CH3
63 H 1 H H -CH(CH3)CH2- H C(=NH)NH2
64 H 1 H H -CH2CH2CH2CH2- H C(=NH)H
65 H 1 H H -CH2CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
66 H 1 H H -CH2CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
67 H 1 H H -CH2CH(OH)CH2- H C(=NH)H
68 H 1 H H -CH2CH(OH)CH2- H C(=NH)CH3
69 H 1 H H -CH2CH(OH)CH2- H C(=NH)NH2
70 H 1 H H -CH2OCH2CH2- H C(=NH)H
71 H 1 H H -CH2OCH2CH2- H C(=NH)CH3
72 H 1 H H -CH2OCH2CH2- H C(=NH)NH2
73 H 1 H H -CH2SCH2CH2- H C(=NH)H
74 H 1 H H -CH2SCH2CH2- H C(=NH)CH3
75 H 1 H H -CH2SCH2CH2- H C(=NH)NH2
76 H 1 H H -CH(CH3)OCH2CH2- H C(=NH)H
77 H 1 H H -CH(CH3)OCH2CH2- H C(=NH)CH3
78 H 1 H H -CH(CH3)OCH2CH2- H C(=NH)NH2
79 H 1 H H -CH(CH3)SCH2CH2- H C(=NH)H
80 H 1 H H -CH(CH3)SCH2CH2- H C(=NH)CH3
81 H 1 H H -CH(CH3)SCH2CH2- H C(=NH)NH2
82 H 1 H H -CH2OCH2CH2CH2- H C(=NH)H
83 H 1 H H -CH2OCH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
84 H 1 H H -CH2OCH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
85 H 1 H H -CH2SCH2CH2CH2- H C(=NH)H
86 H 1 H H -CH2SCH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
87 H 1 H H -CH2SCH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
88 H 2 H H -CH2- H C(=NH)H
89 H 2 H H -CH2- H C(=NH)CH3
90 H 2 H H -CH2- H C(=NH)NH2
91 H 2 H H -CH2- CH3 C(=NH)H
92 H 2 H H -CH2- CH3 C(=NH)CH3
93 H 2 H H -CH2- CH3 C(=NH)NH2
94 H 2 H H -CH(CH3)- H C(=NH)H
95 H 2 H H -CH(CH3)- H C(=NH)CH3
96 H 2 H H -CH(CH3)- H C(=NH)NH2
97 H 2 H H -CH(CH3)- CH3 C(=NH)H
98 H 2 H H -CH(CH3)- CH3 C(=NH)CH3
99 H 2 H H -CH(CH3)- CH3 C(=NH)NH2
100 H 2 H H -CH2CH2- H C(=NH)H
101 H 2 H H -CH2CH2- H C(=NH)CH3
102 H 2 H H -CH2CH2- H C(=NH)NH2
103 H 2 H H -CH2CH2- CH3 C(=NH)H
104 H 2 H H -CH2CH2- CH3 C(=NH)CH3
105 H 2 H H -CH2CH2- CH3 C(=NH)NH2
106 H 2 H H -CH2CH2CH2- H C(=NH)H
107 H 2 H H -CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
108 H 2 H H -CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
109 H 2 H H -CH2CH2CH2- CH3 C(=NH)H
110 H 2 H H -CH2CH2CH2- CH3 C(=NH)CH3
111 H 2 H H -CH2CH2CH2- CH3 C(=NH)NH2
112 H 2 H H -CH(CH3)CH2- H C(=NH)H
113 H 2 H H -CH(CH3)CH2- H C(=NH)CH3
114 H 2 H H -CH(CH3)CH2- H C(=NH)NH2
115 H 2 H H -CH2CH2CH2CH2- H C(=NH)H
116 H 2 H H -CH2CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
117 H 2 H H -CH2CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
118 H 2 H H -CH2CH(OH)CH2- H C(=NH)H
119 H 2 H H -CH2CH(OH)CH2- H C(=NH)CH3
120 H 2 H H -CH2CH(OH)CH2- H C(=NH)NH2
121 H 2 H H -CH2OCH2CH2- H C(=NH)H
122 H 2 H H -CH2OCH2CH2- H C(=NH)CH3
123 H 2 H H -CH2OCH2CH2- H C(=NH)NH2
124 H 2 H H -CH2SCH2CH2- H C(=NH)H
125 H 2 H H -CH2SCH2CH2- H C(=NH)CH3
126 H 2 H H -CH2SCH2CH2- H C(=NH)NH2
127 H 2 H H -CH(CH3)OCH2CH2- H C(=NH)H
128 H 2 H H -CH(CH3)OCH2CH2- H C(=NH)CH3
129 H 2 H H -CH(CH3)OCH2CH2- H C(=NH)NH2
130 H 2 H H -CH(CH3)SCH2CH2- H C(=NH)H
131 H 2 H H -CH(CH3)SCH2CH2- H C(=NH)CH3
132 H 2 H H -CH(CH3)SCH2CH2- H C(=NH)NH2
133 H 2 H H -CH2OCH2CH2CH2- H C(=NH)H
134 H 2 H H -CH2OCH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
135 H 2 H H -CH2OCH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
136 H 2 H H -CH2SCH2CH2CH2- H C(=NH)H
137 H 2 H H -CH2SCH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
138 H 2 H H -CH2SCH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
139 CH3 1 H H -CH2- H C(=NH)H
140 CH3 1 H H -CH2- H C(=NH)CH3
141 CH3 1 H H -CH2- H C(=NH)NH2
142 CH3 1 2-CH3 H -CH2- H C(=NH)H
143 CH3 1 2-CH3 H -CH2- H C(=NH)CH3
144 CH3 1 2-CH3 H -CH2- H C(=NH)NH2
145 CH3 1 3-CH3 H -CH2- H C(=NH)H
146 CH3 1 3-CH3 H -CH2- H C(=NH)CH3
147 CH3 1 3-CH3 H -CH2- H C(=NH)NH2
148 CH3 1 2-CH3 5-CH3 -CH2- H C(=NH)H
149 CH3 1 2-CH3 5-CH3 -CH2- H C(=NH)CH3
150 CH3 1 2-CH3 5-CH3 -CH2- H C(=NH)NH2
151 CH3 1 H H -CH2- CH3 C(=NH)H
152 CH3 1 H H -CH2- CH3 C(=NH)CH3
153 CH3 1 H H -CH2- CH3 C(=NH)NH2
154 CH3 1 H H -CH(CH3)- H C(=NH)H
155 CH3 1 H H -CH(CH3)- H C(=NH)CH3
156 CH3 1 H H -CH(CH3)- H C(=NH)NH2
157 CH3 1 2-CH3 H -CH(CH3)- H C(=NH)H
158 CH3 1 2-CH3 H -CH(CH3)- H C(=NH)CH3
159 CH3 1 2-CH3 H -CH(CH3)- H C(=NH)NH2
160 CH3 1 3-CH3 H -CH(CH3)- H C(=NH)H
161 CH3 1 3-CH3 H -CH(CH3)- H C(=NH)CH3
162 CH3 1 3-CH3 H -CH(CH3)- H C(=NH)NH2
163 CH3 1 2-CH3 5-CH3 -CH(CH3)- H C(=NH)H
164 CH3 1 2-CH3 5-CH3 -CH(CH3)- H C(=NH)CH3
165 CH3 1 2-CH3 5-CH3 -CH(CH3)- H C(=NH)NH2
166 CH3 1 H H -CH(CH3)- CH3 C(=NH)H
167 CH3 1 H H -CH(CH3)- CH3 C(=NH)CH3
168 CH3 1 H H -CH(CH3)- CH3 C(=NH)NH2
169 CH3 1 H H -CH2CH2- H C(=NH)H
170 CH3 1 H H -CH2CH2- H C(=NH)CH3
171 CH3 1 H H -CH2CH2- H C(=NH)NH2
172 CH3 1 2-CH3 H -CH2CH2- H C(=NH)H
173 CH3 1 2-CH3 H -CH2CH2- H C(=NH)CH3
174 CH3 1 2-CH3 H -CH2CH2- H C(=NH)NH2
175 CH3 1 3-CH3 H -CH2CH2- H C(=NH)H
176 CH3 1 3-CH3 H -CH2CH2- H C(=NH)CH3
177 CH3 1 3-CH3 H -CH2CH2- H C(=NH)NH2
178 CH3 1 2-CH3 5-CH3 -CH2CH2- H C(=NH)H
179 CH3 1 2-CH3 5-CH3 -CH2CH2- H C(=NH)CH3
180 CH3 1 2-CH3 5-CH3 -CH2CH2- H C(=NH)NH2
181 CH3 1 H H -CH2CH2- CH3 C(=NH)H
182 CH3 1 H H -CH2CH2- CH3 C(=NH)CH3
183 CH3 1 H H -CH2CH2- CH3 C(=NH)NH2
184 CH3 1 H H -CH2CH2CH2- H C(=NH)H
185 CH3 1 H H -CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
186 CH3 1 H H -CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
187 CH3 1 2-CH3 H -CH2CH2CH2- H C(=NH)H
188 CH3 1 2-CH3 H -CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
189 CH3 1 2-CH3 H -CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
190 CH3 1 3-CH3 H -CH2CH2CH2- H C(=NH)H
191 CH3 1 3-CH3 H -CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
192 CH3 1 3-CH3 H -CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
193 CH3 1 2-CH3 5-CH3 -CH2CH2CH2- H C(=NH)H
194 CH3 1 2-CH3 5-CH3 -CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
195 CH3 1 2-CH3 5-CH3 -CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
196 CH3 1 H H -CH2CH2CH2- CH3 C(=NH)H
197 CH3 1 H H -CH2CH2CH2- CH3 C(=NH)CH3
198 CH3 1 H H -CH2CH2CH2- CH3 C(=NH)NH2
199 CH3 1 H H -CH(CH3)CH2- H C(=NH)H
200 CH3 1 H H -CH(CH3)CH2- H C(=NH)CH3
201 CH3 1 H H -CH(CH3)CH2- H C(=NH)NH2
202 CH3 1 H H -CH2CH2CH2CH2- H C(=NH)H
203 CH3 1 H H -CH2CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
204 CH3 1 H H -CH2CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
205 CH3 1 H H -CH2CH(OH)CH2- H C(=NH)H
206 CH3 1 H H -CH2CH(OH)CH2- H C(=NH)CH3
207 CH3 1 H H -CH2CH(OH)CH2- H C(=NH)NH2
208 CH3 1 H H -CH2OCH2CH2- H C(=NH)H
209 CH3 1 H H -CH2OCH2CH2- H C(=NH)CH3
210 CH3 1 H H -CH2OCH2CH2- H C(=NH)NH2
211 CH3 1 H H -CH2SCH2CH2- H C(=NH)H
212 CH3 1 H H -CH2SCH2CH2- H C(=NH)CH3
213 CH3 1 H H -CH2SCH2CH2- H C(=NH)NH2
214 CH3 1 H H -CH(CH3)OCH2CH2- H C(=NH)H
215 CH3 1 H H -CH(CH3)OCH2CH2- H C(=NH)CH3
216 CH3 1 H H -CH(CH3)OCH2CH2- H C(=NH)NH2
217 CH3 1 H H -CH(CH3)SCH2CH2- H C(=NH)H
218 CH3 1 H H -CH(CH3)SCH2CH2- H C(=NH)CH3
219 CH3 1 H H -CH(CH3)SCH2CH2- H C(=NH)NH2
220 CH3 1 H H -CH2OCH2CH2CH2- H C(=NH)H
221 CH3 1 H H -CH2OCH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
222 CH3 1 H H -CH2OCH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
223 CH3 1 H H -CH2SCH2CH2CH2- H C(=NH)H
224 CH3 1 H H -CH2SCH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
225 CH3 1 H H -CH2SCH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
226 CH3 2 H H -CH2- H C(=NH)H
227 CH3 2 H H -CH2- H C(=NH)CH3
228 CH3 2 H H -CH2- H C(=NH)NH2
229 CH3 2 H H -CH2- CH3 C(=NH)H
230 CH3 2 H H -CH2- CH3 C(=NH)CH3
231 CH3 2 H H -CH2- CH3 C(=NH)NH2
232 CH3 2 H H -CH(CH3)- H C(=NH)H
233 CH3 2 H H -CH(CH3)- H C(=NH)CH3
234 CH3 2 H H -CH(CH3)- H C(=NH)NH2
235 CH3 2 H H -CH(CH3)- CH3 C(=NH)H
236 CH3 2 H H -CH(CH3)- CH3 C(=NH)CH3
237 CH3 2 H H -CH(CH3)- CH3 C(=NH)NH2
238 CH3 2 H H -CH2CH2- H C(=NH)H
239 CH3 2 H H -CH2CH2- H C(=NH)CH3
240 CH3 2 H H -CH2CH2- H C(=NH)NH2
241 CH3 2 H H -CH2CH2- CH3 C(=NH)H
242 CH3 2 H H -CH2CH2- CH3 C(=NH)CH3
243 CH3 2 H H -CH2CH2- CH3 C(=NH)NH2
244 CH3 2 H H -CH2CH2CH2- H C(=NH)H
245 CH3 2 H H -CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
246 CH3 2 H H -CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
247 CH3 2 H H -CH2CH2CH2- CH3 C(=NH)H
248 CH3 2 H H -CH2CH2CH2- CH3 C(=NH)CH3
249 CH3 2 H H -CH2CH2CH2- CH3 C(=NH)NH2
250 CH3 2 H H -CH(CH3)CH2- H C(=NH)H
251 CH3 2 H H -CH(CH3)CH2- H C(=NH)CH3
252 CH3 2 H H -CH(CH3)CH2- H C(=NH)NH2
253 CH3 2 H H -CH2CH2CH2CH2- H C(=NH)H
254 CH3 2 H H -CH2CH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
255 CH3 2 H H -CH2CH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
256 CH3 2 H H -CH2CH(OH)CH2- H C(=NH)H
257 CH3 2 H H -CH2CH(OH)CH2- H C(=NH)CH3
258 CH3 2 H H -CH2CH(OH)CH2- H C(=NH)NH2
259 CH3 2 H H -CH2OCH2CH2- H C(=NH)H
260 CH3 2 H H -CH2OCH2CH2- H C(=NH)CH3
261 CH3 2 H H -CH2OCH2CH2- H C(=NH)NH2
262 CH3 2 H H -CH2SCH2CH2- H C(=NH)H
263 CH3 2 H H -CH2SCH2CH2- H C(=NH)CH3
264 CH3 2 H H -CH2SCH2CH2- H C(=NH)NH2
265 CH3 2 H H -CH(CH3)OCH2CH2- H C(=NH)H
266 CH3 2 H H -CH(CH3)OCH2CH2- H C(=NH)CH3
267 CH3 2 H H -CH(CH3)OCH2CH2- H C(=NH)NH2
268 CH3 2 H H -CH(CH3)SCH2CH2- H C(=NH)H
269 CH3 2 H H -CH(CH3)SCH2CH2- H C(=NH)CH3
270 CH3 2 H H -CH(CH3)SCH2CH2- H C(=NH)NH2
271 CH3 2 H H -CH2OCH2CH2CH2- H C(=NH)H
272 CH3 2 H H -CH2OCH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
273 CH3 2 H H -CH2OCH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
274 CH3 2 H H -CH2SCH2CH2CH2- H C(=NH)H
275 CH3 2 H H -CH2SCH2CH2CH2- H C(=NH)CH3
276 CH3 2 H H -CH2SCH2CH2CH2- H C(=NH)NH2
--------------------------------------------------------------------
また、上記の表に例示した化合物のうち、好適には2-[2
-[4-(2-グアニジノアセチル)ピペラジン-1-イルカルボ
ニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]
-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番
号３の化合物）、2-[2-[4-[2-(1-メチルグアニジノ)ア
セチル]ピペラジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イ
ルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペ
ン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号１５の化合物）、2-
[2-[4-(2-グアニジノ-2-メチルアセチル)ピペラジン-1-
イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
ン酸（例示番号１８の化合物）、2-[2-[4-(3-グアニジ
ノプロパノイル)ピペラジン-1-イルカルボニル]ピロリ
ジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1
-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号３３の化
合物）、2-[2-[4-(2-グアニジノアセチル)-3-メチルピ
ペラジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6
-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム
-3-カルボン酸（例示番号９の化合物）、2-[2-[4-(2-グ
アニジノアセチル)ホモピペラジン-1-イルカルボニル]
ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メ
チル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号９
０の化合物）、2-[2-[4-(2-グアニジノアセチル)ピペラ
ジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチ
オ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2
-エム-3-カルボン酸（例示番号１４１の化合物）、2-[2
-[4-[2-(1-メチルグアニジノ)アセチル]ピペラジン-1-
イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-
[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-
3-カルボン酸（例示番号１５３の化合物）、2-[2-[4-(2
-グアニジノ-2-メチルアセチル)ピペラジン-1-イルカル
ボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
ン酸（例示番号１５６の化合物）、2-[2-[4-(3-グアニ
ジノプロパノイル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-1-メ
チルピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-
1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番
号１７１の化合物）、2-[2-[4-(2-グアニジノアセチル)
-3-メチルピペラジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロ
リジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル
-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号１４７
の化合物）、2-[2-[4-(2-グアニジノアセチル)ホモピペ
ラジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イル
チオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン
-2-エム-3-カルボン酸（例示番号２２８の化合物）であ
る。--------------------------------------------------------------- --------------------- Cpd No. R 1 n R 2 R 3 AR 4 R 5 --------------- -------------------------------------------------- --- 1 H 1 HH -CH 2 -HC (= NH) H 2 H 1 HH -CH 2 -HC (= NH) CH 3 3 H 1 HH -CH 2 -HC (= NH) NH 2 4 H 1 2-CH 3 H -CH 2 -HC (= NH) H 5 H 1 2-CH 3 H -CH 2 -HC (= NH) CH 3 6 H 1 2-CH 3 H -CH 2 -HC (= NH ) NH 2 7 H 1 3-CH 3 H -CH 2 -HC (= NH) H 8 H 1 3-CH 3 H -CH 2 -HC (= NH) CH 3 9 H 1 3-CH 3 H -CH 2 -HC (= NH) NH 2 10 H 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 -HC (= NH) H 11 H 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 -HC (= NH) CH 3 12 H 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 -HC (= NH) NH 2 13 H 1 HH -CH 2 -CH 3 C (= NH) H 14 H 1 HH -CH 2 -CH 3 C (= NH) CH 3 15 H 1 HH -CH 2 -CH 3 C (= NH) NH 2 16 H 1 HH -CH (CH 3 )-HC (= NH) H 17 H 1 HH -CH (CH 3 )-HC (= NH) CH 3 18 H 1 HH -CH (CH 3 )-HC (= NH) NH 2 19 H 1 2-CH 3 H -CH (CH 3 )-HC (= NH) H 20 H 1 2-CH 3 H -CH (CH 3 )-HC (= NH) CH 3 21 H 1 2-CH 3 H -CH (CH 3 )-HC (= NH) NH 2 22 H 1 3-CH 3 H -CH (CH 3 )-HC (= NH) H 23 H 1 3-CH 3 H -CH (CH 3 )-HC (= NH) CH 3 24 H 1 3-CH 3 H -CH (CH 3 )-HC (= NH) NH 2 25 H 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH (CH 3 )-HC (= NH) H 26 H 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH (CH 3 )-HC (= NH) CH 3 27 H 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH (CH 3 )-HC (= NH) NH 2 28 H 1 HH -CH (CH 3 ) -CH 3 C (= NH) H 29 H 1 HH -CH (CH 3 )-CH 3 C (= NH) CH 3 30 H 1 HH -CH (CH 3 )-CH 3 C (= NH) NH 2 31 H 1 HH -CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 32 H 1 HH -CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 33 H 1 HH -CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 34 H 1 2-CH 3 H -CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 35 H 1 2-CH 3 H -CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 36 H 1 2-CH 3 H -CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 37 H 1 3-CH 3 H -CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 38 H 1 3-CH 3 H -CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 39 H 1 3-CH 3 H -CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 40 H 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 41 H 1 2 -CH 3 5-CH 3 -CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 42 H 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 43 H 1 HH -CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) H 44 H 1 HH -CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) CH 3 45 H 1 HH -CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) NH 2 46 H 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 47 H 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 48 H 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 49 H 1 2-CH 3 H -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 50 H 1 2-CH 3 H -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 51 H 1 2-CH 3 H -CH 2 CH 2 CH 2- HC (= NH) NH2 52 H 1 3-CH 3 H -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 53 H 1 3-CH 3 H -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 54 H 1 3-CH 3 H -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 55 H 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 56 H 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 57 H 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 58 H 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) H 59 H 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) CH 3 60 H 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) NH 2 61 H 1 HH -CH (CH 3 ) CH 2 -HC (= NH) H 62 H 1 HH -CH (CH 3 ) CH 2 -HC (= NH) CH 3 63 H 1 HH -CH (CH 3 ) CH 2 -HC (= NH) NH 2 64 H 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 65 H 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 66 H 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 67 H 1 HH -CH 2 CH (OH) CH 2 -HC ( = NH) H 68 H 1 HH -CH 2 CH (OH) CH 2 -HC (= NH) CH 3 69 H 1 HH -CH 2 CH (OH) CH 2 -HC (= NH) NH 2 70 H 1 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 71 H 1 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 72 H 1 HH -CH 2 OCH 2 CH 2- HC (= NH) NH 2 73 H 1 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 74 H 1 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 75 H 1 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 76 H 1 HH -CH (CH 3 ) OCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 77 H 1 HH -CH (CH 3 ) OCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 78 H 1 HH -CH (CH 3 ) OCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 79 H 1 HH -CH (CH 3 ) SCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 80 H 1 HH -CH (CH 3 ) SCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 81 H 1 HH -CH (CH 3 ) SCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 82 H 1 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 83 H 1 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 84 H 1 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -HC ( = NH) NH 2 85 H 1 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 86 H 1 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 87 H 1 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 88 H 2 HH -CH 2 -HC (= NH) H 89 H 2 HH -CH 2 -HC (= NH) CH 3 90 H 2 HH -CH 2 -HC (= NH) NH 2 91 H 2 HH -CH 2 -CH 3 C (= NH) H 92 H 2 HH -CH 2 -CH 3 C (= NH) CH 3 93 H 2 HH -CH 2 -CH 3 C (= NH) NH 2 94 H 2 HH -CH (CH 3 )-HC (= NH) H 95 H 2 HH -CH (CH 3 )-HC (= NH) CH 3 96 H 2 HH -CH (CH 3 )-HC (= NH) NH 2 97 H 2 HH -CH (CH 3 )-CH 3 C (= NH) H 98 H 2 HH -CH (CH 3 )-CH 3 C (= NH) CH 3 99 H 2 HH -CH (CH 3 )-CH 3 C (= NH) NH 2 100 H 2 HH -CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 101 H 2 HH -CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 102 H 2 HH -CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 103 H 2 HH -CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH ) H 104 H 2 HH -CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) CH 3 105 H 2 HH -CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) NH 2 106 H 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 107 H 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 108 H 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 109 H 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) H 110 H 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) CH 3 111 H 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) NH 2 112 H 2 HH -CH (CH 3 ) CH 2 -HC (= NH) H 113 H 2 HH -CH (CH 3 ) CH 2 -HC (= NH) CH 3 114 H 2 HH -CH (CH 3 ) CH 2 -HC (= NH) NH 2 115 H 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 116 H 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 117 H 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 118 H 2 HH -CH 2 CH (OH) CH 2 -HC (= NH) H 119 H 2 HH -CH 2 CH (OH) CH 2 -HC (= NH) CH 3 120 H 2 HH -CH 2 CH (OH) CH 2 -HC (= NH) NH 2 121 H 2 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 122 H 2 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 123 H 2 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 124 H 2 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 125 H 2 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 -HC (= NH ) CH 3 126 H 2 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 127 H 2 HH -CH (CH 3 ) OCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 128 H 2 HH -CH ( CH 3 ) OCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 129 H 2 HH -CH (CH 3 ) OCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 130 H 2 HH -CH (CH 3 ) SCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 131 H 2 HH -CH (CH 3 ) SCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 132 H 2 HH -CH (CH 3 ) SCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 133 H 2 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 134 H 2 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 135 H 2 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 136 H 2 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 137 H 2 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 CH 2 -HC ( = NH) CH 3 138 H 2 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 139 CH 3 1 HH -CH 2 -HC (= NH) H 140 CH 3 1 HH -CH 2- HC (= NH) CH 3 141 CH 3 1 HH -CH 2 -HC (= NH) NH 2 142 CH 3 1 2-CH 3 H -CH 2 -HC (= NH) H 143 CH 3 1 2-CH 3 H -CH 2 -HC (= NH) CH 3 144 CH 3 1 2-CH 3 H -CH 2 -HC (= NH) NH 2 145 CH 3 1 3-CH 3 H -CH 2 -HC (= NH) H 146 CH 3 1 3-CH 3 H -CH 2 -HC (= NH) CH 3 147 CH 3 1-CH 3 H -CH 2 -HC (= NH) NH 2 148 CH 3 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 -HC (= NH) H 149 CH 3 1 2-CH 3 5 -CH 3 -CH 2 -HC (= NH) CH 3 150 CH 3 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 -HC (= NH) NH 2 151 CH 3 1 HH -CH 2 -CH 3 C ( = NH) H 152 CH 3 1 HH -CH 2 -CH 3 C (= NH) CH 3 153 CH 3 1 HH -CH 2 -CH 3 C (= NH) NH 2 154 CH 3 1 HH -CH (CH 3 )-HC (= NH) H 155 CH 3 1 HH -CH (CH 3 )-HC (= NH) CH 3 156 CH 3 1 HH -CH (CH 3 )-HC (= NH) NH 2 157 CH 3 1 2-CH 3 H -CH (CH 3 )-HC (= NH) H 158 CH 3 1 2-CH 3 H -CH (CH 3 )-HC (= NH) CH 3 159 CH 3 1 2-CH 3 H -CH (CH 3 )-HC (= NH) NH 2 160 CH 3 1 3-CH 3 H -CH (CH 3 )-HC (= NH) H 161 CH 3 1 3-CH 3 H -CH (CH 3 )-HC (= NH) CH 3 162 CH 3 1 3-CH 3 H -CH (CH 3 )-HC (= NH) NH 2 163 CH 3 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH (CH 3 ) -HC (= NH) H 164 CH 3 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH (CH 3 )-HC (= NH) CH 3 165 CH 3 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH (CH 3 )-HC (= NH) NH 2 166 CH 3 1 HH -CH (CH 3 )-CH 3 C (= NH) H 167 CH 3 1 HH -CH (CH 3 )-CH 3 C (= NH) CH 3 168 CH 3 1 HH -CH (CH 3 )-CH 3 C (= NH) NH 2 169 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 170 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 171 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 172 CH 3 1 2-CH 3 H -CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 173 CH 3 1 2-CH 3 H -CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 174 CH 3 1 2-CH 3 H -CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 175 CH 3 1 3-CH 3 H -CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 176 CH 3 1 3-CH 3 H -CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 177 CH 3 1 3-CH 3 H -CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 178 CH 3 1 2 -CH 3 5-CH 3 -CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 179 CH 3 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 180 CH 3 1 2- CH 3 5-CH 3 -CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 181 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) H 182 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) CH 3 183 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) NH 2 184 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 185 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 186 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 187 CH 3 1 2-CH 3 H -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 188 CH 3 1 2-CH 3 H -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 189 CH 3 1 2-CH 3 H -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 190 CH 3 1 3-CH 3 H -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 191 CH 3 1 3-CH 3 H -CH 2 CH 2 CH 2 -HC ( = NH) CH 3 192 CH 3 1 3-CH 3 H -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 193 CH 3 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 194 CH 3 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 195 CH 3 1 2-CH 3 5-CH 3 -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 196 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) H 197 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) CH 3 198 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) NH 2 199 CH 3 1 HH -CH (CH 3 ) CH 2 -HC (= NH) H 200 CH 3 1 HH -CH (CH 3 ) CH 2 -HC (= NH) CH 3 201 CH 3 1 HH -CH (CH 3 ) CH 2 -HC (= NH ) NH 2 202 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 203 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 204 CH 3 1 HH -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 205 CH 3 1 HH -CH 2 CH (OH) CH 2 -HC (= NH) H 206 CH 3 1 HH -CH 2 CH (OH ) CH 2 -HC (= NH) CH 3 207 CH 3 1 HH -CH 2 CH (OH) CH 2 -HC (= NH) NH 2 208 CH 3 1 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 -HC (= NH ) H 209 CH 3 1 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 210 CH 3 1 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 211 CH 3 1 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 212 CH 3 1 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 213 CH 3 1 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 214 CH 3 1 HH -CH (CH 3 ) OCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 215 CH 3 1 HH -CH (CH 3 ) OCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 216 CH 3 1 HH -CH (CH 3 ) OCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 217 CH 3 1 HH -CH (CH 3 ) SCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 218 CH 3 1 HH -CH (CH 3 ) SCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 219 CH 3 1 HH- CH (CH 3 ) SCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 220 CH 3 1 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 221 CH 3 1 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 222 CH 3 1 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 223 CH 3 1 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 224 CH 3 1 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 225 CH 3 1 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 226 CH 3 2 HH -CH 2 -HC (= NH) H 227 CH 3 2 HH -CH 2 -HC (= NH) CH 3 228 CH 3 2 HH -CH 2 -HC (= NH) NH 2 229 CH 3 2 HH- CH 2 -CH 3 C (= NH) H 230 CH 3 2 HH -CH 2 -CH 3 C (= NH) CH 3 231 CH 3 2 HH -CH 2 -CH 3 C (= NH) NH 2 232 CH 3 2 HH -CH (CH 3 )-HC (= NH) H 233 CH 3 2 HH -CH (CH 3 )-HC (= NH) CH 3 234 CH 3 2 HH -CH (CH 3 )-HC (= NH ) NH 2 235 CH 3 2 HH -CH (CH 3 )-CH 3 C (= NH) H 236 CH 3 2 HH -CH (CH 3 )-CH 3 C (= NH) CH 3 237 CH 3 2 HH- CH (CH 3 )-CH 3 C (= NH) NH 2 238 CH 3 2 HH- CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 239 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 240 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 241 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) H 242 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) CH 3 243 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) NH 2 244 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 245 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 246 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 247 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) H 248 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) CH 3 249 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 -CH 3 C (= NH) NH 2 250 CH 3 2 HH -CH (CH 3 ) CH 2 -HC (= NH) H 251 CH 3 2 HH -CH (CH 3 ) CH 2 -HC (= NH) CH 3 252 CH 3 2 HH -CH (CH 3 ) CH 2 -HC (= NH) NH 2 253 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 254 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 255 CH 3 2 HH -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2- HC (= NH) NH 2 256 CH 3 2 HH -CH 2 CH (OH) CH 2 -HC (= NH) H 257 CH 3 2 HH -CH 2 CH (OH) CH 2 -HC (= NH) CH 3 258 CH 3 2 HH -CH 2 CH (OH) CH 2 -HC (= NH) NH 2 259 CH 3 2 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 260 CH 3 2 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 261 CH 3 2 HH -C H 2 OCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 262 CH 3 2 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 263 CH 3 2 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 -HC (= NH ) CH 3 264 CH 3 2 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 265 CH 3 2 HH -CH (CH 3 ) OCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 266 CH 3 2 HH -CH (CH 3 ) OCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 267 CH 3 2 HH -CH (CH 3 ) OCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 268 CH 3 2 HH -CH (CH 3 ) SCH 2 CH 2 -HC (= NH) H 269 CH 3 2 HH -CH (CH 3 ) SCH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 270 CH 3 2 HH -CH (CH 3 ) SCH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 271 CH 3 2 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 272 CH 3 2 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 273 CH 3 2 HH -CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 274 CH 3 2 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) H 275 CH 3 2 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) CH 3 276 CH 3 2 HH -CH 2 SCH 2 CH 2 CH 2 -HC (= NH) NH 2 ----------- -------------------------------------------------- ------- In addition, among the compounds exemplified in the above table, 2- [2
-[4- (2-guanidinoacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl]
-1-Methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (compound of example number 3), 2- [2- [4- [2- (1-methylguanidino) acetyl] piperazin-1-ylcarbonyl ] Pyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (compound of Exemplification No. 15), 2-
[2- [4- (2-guanidino-2-methylacetyl) piperazine-1-
Ilcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (compound of Example No. 18), 2- [2- [4 -(3-guanidinopropanoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1
-Carbapen-2-em-3-carboxylic acid (compound of example number 33), 2- [2- [4- (2-guanidinoacetyl) -3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6
-[1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em
-3-carboxylic acid (compound of example number 9), 2- [2- [4- (2-guanidinoacetyl) homopiperazin-1-ylcarbonyl]
Pyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (Ex. 9
0 compound), 2- [2- [4- (2-guanidinoacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl- 1-carbapene-2
-Em-3-carboxylic acid (compound of Example No. 141), 2- [2
-[4- [2- (1-Methylguanidino) acetyl] piperazine-1-
Ilcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6-
[1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-
3-carboxylic acid (compound of example number 153), 2- [2- [4- (2
-Guanidino-2-methylacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic Acid (Compound No. 156), 2- [2- [4- (3-guanidinopropanoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -
1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (compound of Exemplification No. 171), 2- [2- [4- (2-guanidinoacetyl)
-3-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl
-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (exemplification number 147
Compound), 2- [2- [4- (2-guanidinoacetyl) homopiperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl- 1-carbapene
2-m-3-carboxylic acid (compound of Exemplified No. 228).
【００４３】更に好適には、2-[2-[4-(2-グアニジノア
セチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イ
ルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペ
ン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号３の化合物）、2-[2
-[4-[2-(1-メチルグアニジノ)アセチル]ピペラジン-1-
イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロ
キシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボ
ン酸（例示番号１５の化合物）、2-[2-[4-(2-グアニジ
ノ-2-メチルアセチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]ピ
ロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチ
ル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号１８
の化合物）、2-[2-[4-(3-グアニジノプロパノイル)ピペ
ラジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-
[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-
3-カルボン酸（例示番号３３の化合物）、2-[2-[4-(2-
グアニジノアセチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-1-
メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチ
ル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例
示番号１４１の化合物）、2-[2-[4-[2-(1-メチルグアニ
ジノ)アセチル]ピペラジン-1-イルカルボニル]-1-メチ
ルピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-
メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号
１５３の化合物）、2-[2-[4-(2-グアニジノ-2-メチルア
セチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリ
ジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1
-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号１５６の
化合物）、及び、2-[2-[4-(3-グアニジノプロパノイル)
ピペラジン-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-
イルチオ]-6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバ
ペン-2-エム-3-カルボン酸（例示番号１７１の化合
物）、である。More preferably, 2- [2- [4- (2-guanidinoacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1. -Carbapene-2-em-3-carboxylic acid (compound of example number 3), 2- [2
-[4- [2- (1-Methylguanidino) acetyl] piperazine-1-
Ilcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (compound of Exemplification No. 15), 2- [2- [4 -(2-guanidino-2-methylacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (Example number 18
Compound), 2- [2- [4- (3-guanidinopropanoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6-
[1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-
3-carboxylic acid (compound of example number 33), 2- [2- [4- (2-
Guanidinoacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1-
Methylpyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (compound of Exemplification No. 141), 2- [2- [4- [ 2- (1-Methylguanidino) acetyl] piperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-
Methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (compound of Exemplification No. 153), 2- [2- [4- (2-guanidino-2-methylacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1- Methylpyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1
-Carbapene-2-em-3-carboxylic acid (compound of Exemplified No. 156) and 2- [2- [4- (3-guanidinopropanoyl)
Piperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidine-4-
Ilthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (compound of Example No. 171).
【００４４】最も好適には(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4
-(2-グアニジノアセチル)ピペラジン-1-イルカルボニ
ル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸（実
施例１の化合物）、(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-(2-グ
アニジノアセチル)-3-メチルピペラジン-1-イルカルボ
ニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
（実施例３の化合物）、(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-
(2-グアニジノアセチル)ホモピペラジン-1-イルカルボ
ニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキシエ
チル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン酸
（実施例５の化合物）、(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-
(2-グアニジノアセチル)ピペラジン-1-イルカルボニル]
-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-[(1R)-1-ヒドロキ
シエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン
酸（実施例２の化合物）、(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4
-(2-グアニジノアセチル)-3-メチルピペラジン-1-イル
カルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-[(1R)
-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-
3-カルボン酸（実施例４の化合物）、(1R,5S,6S)-2-[(2
S,4S)-2-[4-(2-グアニジノアセチル)ホモピペラジン-1-
イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-
[(1R)-1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-
エム-3-カルボン酸（実施例６の化合物）、である。Most preferably (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- [4
-(2-guanidinoacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (Compound of Example 1), (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- [4- (2-guanidinoacetyl) -3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidine-4 -Ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (compound of Example 3), (1R, 5S, 6S) -2 -[(2S, 4S) -2- [4-
(2-guanidinoacetyl) homopiperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (Compound of Example 5), (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- [4-
(2-guanidinoacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl]
-1-Methylpyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid (Compound of Example 2), (1R , 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2- [4
-(2-guanidinoacetyl) -3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R)
-1-Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-
3-carboxylic acid (compound of Example 4), (1R, 5S, 6S) -2-[(2
S, 4S) -2- [4- (2-Guanidinoacetyl) homopiperazine-1-
Ilcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6-
[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-
Em-3-carboxylic acid (compound of Example 6).
【００４５】[0045]
【発明の実施の形態】本発明の一般式(I)を有する１-メ
チルカルバペネム誘導体は下記の方法で製造することが
できるが、以下の説明において一般式(I)のカルバペネ
ム化合物の２位側鎖の硫黄原子の置換基をＲで示し、一
般式(I)を次のように略記する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The 1-methylcarbapenem derivative having the general formula (I) of the present invention can be produced by the following method. In the following description, the 2-position of the carbapenem compound of the general formula (I) is used. The substituent of the sulfur atom in the chain is represented by R, and the general formula (I) is abbreviated as follows.
【００４６】[0046]
【化５】 [Chemical 5]
【００４７】本発明の一般式(I)を有する化合物は、以
下の方法に従って製造することができる。
[Ａ法]Ａ法は、一般式(II)と一般式(III)の化合物を縮
合し、必要に応じて保護基を除去することにより一般式
(I)を有する１-メチルカルバペネム誘導体を製造する方
法である。The compound having the general formula (I) of the present invention can be produced according to the following method. [Method A] In method A, the compound of the general formula (II) is condensed with the compound of the general formula (III), and the protective group is removed as necessary to give a compound of the general formula
A method for producing a 1-methylcarbapenem derivative having (I).
【００４８】[0048]
【化６】 [Chemical 6]
【００４９】上記式中、Ｒ10はカルボキシル基の保護基
を示し、Ｌは脱離基を示し、Ｒpは保護基を有していて
もよいＲを示す。In the above formula, R 10 represents a carboxyl group-protecting group, L represents a leaving group, and R p represents R which may have a protecting group.
【００５０】Ｒ10の「カルボキシ基の保護基」として
は、例えばメチル、エチル、ｔ-ブチルのようなC1-4ア
ルキル基；ベンジル、4-メトキシベンジル、4-ニトロベ
ンジル、2-ニトロベンジルのような置換基を有してもよ
いベンジル基；ベンズヒドリル基；アリル、2-クロロア
リル、2-メチルアリルのような２位に置換基を有しても
よいアリル基；2,2,2-トリクロロエチル、2,2-ジブロモ
エチル、2,2,2-トリブロモエチルのようなハロゲノエチ
ル基；及び2-トリメチルシリルエチル基を挙げることが
でき、好適には4-ニトロベンジル又はベンジル基であ
る。Examples of the "carboxy-protecting group" for R 10 include C 1-4 alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl; benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl and 2-nitrobenzyl. A benzyl group which may have a substituent such as; a benzhydryl group; an allyl group which may have a substituent at the 2-position such as allyl, 2-chloroallyl and 2-methylallyl; 2,2,2-trichloro Mention may be made of halogenoethyl groups such as ethyl, 2,2-dibromoethyl, 2,2,2-tribromoethyl; and 2-trimethylsilylethyl groups, preferably 4-nitrobenzyl or benzyl groups.
【００５１】Ｌの「脱離基」は、例えば式-ＯＲ11又は-
Ｓ(Ｏ)Ｒ12を有する基である。The "leaving group" for L is, for example, the formula --OR 11 or-
It is a group having S (O) R 12 .
【００５２】Ｒ11は、メタンスルホニル、トリフルオロ
メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホ
ニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル基の
ようなC1-4アルカンスルホニル基；フェニルスルホニ
ル、トリルスルホニル、ナフチルスルホニルのようなC
6-10アリールスルホニル基；ジメチルホスホリル、ジエ
チルホスホリル、ジプロピルホスホリル、ジイソプロピ
ルホスホリル、ジブチルホスホリル、ジペンチルホスホ
リル、ジヘキシルホスホリルのようなジ−C1-6アルキル
ホスホリル基；及びジフェニルホスホリル、ジトリルホ
スホリルのようなジ-C6-10アリールホスホリル基を挙げ
ることができ、好適にはジフェニルホスホリル基であ
る。R 11 is C 1-4 alkanesulfonyl group such as methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, butanesulfonyl group; C such as phenylsulfonyl, tolylsulfonyl, naphthylsulfonyl group
6-10 arylsulfonyl group; di-C 1-6 alkylphosphoryl group such as dimethylphosphoryl, diethylphosphoryl, dipropylphosphoryl, diisopropylphosphoryl, dibutylphosphoryl, dipentylphosphoryl, dihexylphosphoryl; and diphenylphosphoryl, ditolylphosphoryl a di -C 6-10 can be mentioned aryl phosphoryl group, preferably a diphenylphosphoryl group.
【００５３】Ｒ12は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルのようなC1-4アルキル基；フルオロメチル、ク
ロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロ
プロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジク
ロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル
のようなハロゲノ-C1-4アルキル基；2-アセチルアミノ
エチル基；2-アセチルアミノビニル基；置換基を有して
もよいフェニル及びナフチルのようなC6-10アリール基
（該アリール基は同一又は異なる１乃至３個の置換基を
有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のような
ハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルのようなC1-4アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシのようなC1-4アルコキシ基；メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ-ブトキシ
カルボニルのような（C1-4アルコキシ）カルボニル基；
カルバモイル、モノ-若しくはジ-(C1-4アルキル）カル
バモイル基；ニトロ基；水酸基及びシアノ基が挙げられ
る。）；並びに置換基を有してもよいピリジル及びピリ
ミジニルのような窒素原子を１乃至２個有してもよいヘ
テロアリール基（該ヘテロアリール基は同一又は異なる
１乃至３個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗
素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルのようなC1-4アルキル基；
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのよ
うなC1-4アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔ-ブトキシカルボニルのような（C1-4ア
ルコキシ）カルボニル基；カルバモイル、モノ-若しく
はジ-（C1-4アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水
酸基及びシアノ基が挙げられる。）を挙げることができ
る。R 12 is a C 1-4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl; fluoromethyl, chloromethyl, fluoroethyl, chloroethyl, fluoropropyl, difluoromethyl, difluoroethyl, dichloroethyl, trifluoromethyl. , Halogeno-C 1-4 alkyl group such as trifluoroethyl; 2-acetylaminoethyl group; 2-acetylaminovinyl group; C 6-10 aryl group such as phenyl and naphthyl which may have a substituent (The aryl group may have 1 to 3 substituents which are the same or different. The substituent is a halogen atom such as fluorine, chlorine or bromine; C 1 such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl. -4 alkyl group; C 1-4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy; methoxycarbonyl, etoxy (C 1-4 alkoxy) carbonyl group such as cycarbonyl and t-butoxycarbonyl;
Carbamoyl, mono- or di- (C 1-4 alkyl) carbamoyl group; nitro group; hydroxyl group and cyano group. ); And a heteroaryl group which may have 1 or 2 nitrogen atoms such as pyridyl and pyrimidinyl which may have a substituent (the heteroaryl group has 1 to 3 substituents which are the same or different. The substituent may be a halogen atom such as fluorine, chlorine or bromine; a C 1-4 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or isopropyl;
C 1-4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy; (C 1-4 alkoxy) carbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl; carbamoyl, mono- or di- (C 1-4 alkyl) carbamoyl group; nitro group; hydroxyl group and cyano group. ) Can be mentioned.
【００５４】Ｒpが有していてもよい保護基は、水酸
基、アミノ基又はイミノ基の保護基である。The protective group which Rp may have is a hydroxyl group, an amino group or an imino group.
【００５５】Ｒpに含まれる「水酸基の保護基」として
は、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ-
ブチルジメチルシリルのようなトリ-C1-4アルキルシリ
ル基；ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、
4-メトキシベンジルオキシカルボニルのような置換され
ていてもよいベンジルオキシカルボニル基（該置換基
は、ニトロ、メチル、塩素又はメトキシである）；アリ
ルオキシカルボニル、2-クロロアリルオキシカルボニ
ル、2-メチルアリルオキシカルボニルのような２位が置
換されていてもよいアリルオキシカルボニル基（該置換
基は、塩素又はメチルである）；トリメチルシリルエチ
ルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエチルオキシカ
ルボニルのような２位がトリ-C1-4アルキルシリル若し
くは塩素で置換されたエチルオキシカルボニル基を挙げ
ることができ、好適には4-ニトロベンジル又は4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基である。The "hydroxyl protecting group" contained in Rp is, for example, trimethylsilyl, triethylsilyl, t-.
Tri-C 1-4 alkylsilyl groups such as butyldimethylsilyl; benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-chlorobenzyloxycarbonyl,
An optionally substituted benzyloxycarbonyl group such as 4-methoxybenzyloxycarbonyl (wherein the substituent is nitro, methyl, chlorine or methoxy); allyloxycarbonyl, 2-chloroallyloxycarbonyl, 2-methyl An allyloxycarbonyl group which may be substituted at the 2-position such as allyloxycarbonyl (the substituent is chlorine or methyl); such as trimethylsilylethyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl Mention may be made of tri-C 1-4 alkylsilyl at the 2-position or an ethyloxycarbonyl group substituted with chlorine, preferably 4-nitrobenzyl or 4-nitrobenzyloxycarbonyl group.
【００５６】Ｒpに含まれる「イミノ又はアミノ基の保
護基」としては、例えば、アリルオキシカルボニル、2-
クロロアリルオキシカルボニル、2-メチルアリルオキシ
カルボニルのような２位が置換されていてもよいアリル
オキシカルボニル基（該置換基は、塩素又はメチルであ
る）；ベンジルオキシカルボニル、4-メチルベンジルオ
キシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベン
ジルオキシカルボニルのような置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニル基（該置換基は、メチル、メト
キシ、塩素又はニトロである。）を挙げることができ、
好適にはアリルオキシカルボニル基又は4-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基であり、更に好適には4-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基である。The "imino- or amino-group-protecting group" contained in Rp is, for example, allyloxycarbonyl, 2-
Allyloxycarbonyl group optionally substituted at the 2-position such as chloroallyloxycarbonyl and 2-methylallyloxycarbonyl (the substituent is chlorine or methyl); benzyloxycarbonyl, 4-methylbenzyloxycarbonyl Optionally substituted benzyloxycarbonyl group such as 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-chlorobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl (the substituent is methyl, methoxy, chlorine or nitro. ),
An allyloxycarbonyl group or a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group is preferred, and a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group is more preferred.
【００５７】Ａ法は、式(II)を有する化合物を塩基の存
在下に式(III)を有する化合物と反応させて式(IV)を有
する化合物を製造し（第Ａ１工程）、次いで保護基の除
去反応に付して化合物(I)を製造する（第Ａ２工程）方
法である。また、得られた化合物(I)は、必要に応じて
当業者自明の方法により薬理上許容できる塩若しくは誘
導体に変換することができる。以下、各工程について説
明する。Method A is the reaction of a compound of formula (II) with a compound of formula (III) in the presence of a base to produce a compound of formula (IV) (step A1), followed by a protecting group. To remove compound (I) to produce compound (I) (step A2). Further, the obtained compound (I) can be converted into a pharmacologically acceptable salt or derivative by a method obvious to those skilled in the art, if necessary. Hereinafter, each step will be described.
【００５８】（第Ａ１工程）第Ａ１工程は、一般式(IV)
を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基
の存在下、化合物(II)と一般式(III)を有するメルカプ
タン誘導体とを反応させることによって達成される。
尚、Ｌが式-ＯＲ11で表わされる基である場合、出発原
料となる式(II)を有する化合物は、D.H.Shih ら., Hete
rocycles 21, 29 (1984) に記載された方法で製造され
る。Ｌが式−Ｓ(Ｏ)Ｒ12で表わされる基である場合、原
料化合物(II)は、特開昭62-30781号公報において開示さ
れている方法に従って製造される。合成中間体である一
般式(III)を有するメルカプタン誘導体は、後述するＢ
法により製造することができる。(Step A1) Step A1 is a process represented by the general formula (IV)
In the step of producing the compound having the formula, it is achieved by reacting the compound (II) with the mercaptan derivative having the general formula (III) in the presence of a base in an inert solvent.
When L is a group represented by the formula —OR 11 , a compound having the formula (II) as a starting material is DH Shih et al., Hete
It is manufactured by the method described in rocycles 21, 29 (1984). When L is a group represented by the formula —S (O) R 12 , the starting compound (II) is produced according to the method disclosed in JP-A-62-30781. The mercaptan derivative having the general formula (III), which is a synthetic intermediate, is described in B below.
It can be manufactured by the method.
【００５９】（１）Ｌが、式−ＯＲ11で表わされる基で
ある場合
使用される溶剤は、本反応を阻害するのものでなければ
特に限定はなく、例えば塩化メチレン、1,2-ジクロロエ
タン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ア
セトニトリルのようなニトリル類；N,N-ジメチルホルム
アミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類；
酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類；ジエチル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類を挙げることができ、好適にはアセトニトリ
ル、N,N-ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン
であり、更に好適にはアセトニトリルである。(1) When L is a group represented by the formula --OR 11 , the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction, and examples thereof include methylene chloride and 1,2-dichloroethane. , Halogenated hydrocarbons such as chloroform; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide;
Esters such as ethyl acetate and methyl acetate; ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane can be mentioned, preferably acetonitrile, N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, and more preferably acetonitrile. Is.
【００６０】本工程において使用される塩基は、有機合
成において一般に使用されるものであれば特に限定はな
いが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミンのような有機アミン類；及び炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好
適にはジイソプロピルエチルアミンである。The base used in this step is not particularly limited as long as it is commonly used in organic synthesis, but preferably organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine; and potassium carbonate and sodium carbonate. Such an inorganic base can be mentioned, and diisopropylethylamine is preferable.
【００６１】反応温度には特に限定はないが、通常−２
０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で行わ
れる。The reaction temperature is not particularly limited, but is usually -2.
It is performed at 0 ° C to 40 ° C (preferably -10 ° C to 20 ° C).
【００６２】反応時間は３０分乃至１０８時間（好適に
は１時間乃至１８時間）である。The reaction time is 30 minutes to 108 hours (preferably 1 hour to 18 hours).
【００６３】（２）Ｌが、式-Ｓ(Ｏ)Ｒ12で表わされる
基である場合
使用される溶剤は、本反応を阻害するのものでなければ
特に限定なく、例えばテトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
水及びこれらの混合溶剤を挙げることができ、好適には
アセトニトリルである。(2) When L is a group represented by the formula --S (O) R 12 , the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction, and examples thereof include tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethyl. Formamide, dimethyl sulfoxide,
Water and mixed solvents thereof can be mentioned, and acetonitrile is preferable.
【００６４】使用される塩基は、化合物の他の部分、特
にβ-ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリ
エチルアミン、N-メチルピペリジン、4-ジメチルアミノ
ピリジンのような有機塩基；及び炭酸カリウム、重炭酸
ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適
にはジイソプロピルエチルアミンである。The base used is not particularly limited as long as it does not affect other parts of the compound, particularly the β-lactam ring, and examples thereof include diisopropylethylamine, triethylamine, N-methylpiperidine, 4-dimethylamino. Mention may be made of organic bases such as pyridine; and inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate, with diisopropylethylamine being preferred.
【００６５】反応温度は、特に限定はないが、副反応を
抑えるためには比較的低温で行うのが望ましく、通常は
−２０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で
行われる。The reaction temperature is not particularly limited, but it is desirable to carry out at a relatively low temperature in order to suppress side reactions, usually at -20 ° C to 40 ° C (preferably -10 ° C to 20 ° C). Be seen.
【００６６】反応時間は、主に反応温度、反応試薬の種
類によって異なるが、通常１５分間乃至７５時間（好適
には３０分乃至１８時間）である。The reaction time is usually 15 minutes to 75 hours (preferably 30 minutes to 18 hours), varying mainly depending on the reaction temperature and the type of reaction reagent.
【００６７】（１）又は（２）の反応終了後、本工程の
目的化合物(IV)は常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して
得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗
後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目
的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿又は
クロマトグラフィーなどによって更に精製することがで
きる。また所望に応じて目的化合物(IV)を単離すること
なく次の工程に付すこともできる。After completion of the reaction of (1) or (2), the target compound (IV) of this step is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by adding an organic solvent immiscible with water to the reaction mixture or the residue obtained by distilling off the solvent of the reaction mixture, washing with water and distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography. If desired, the desired compound (IV) can be subjected to the next step without isolation.
【００６８】（第Ａ２工程）第Ａ２工程は、化合物(IV)
を化合物(I)に変換する工程であり、化合物の保護基を
除去することによって達成される。(Step A2) Step A2 is carried out by using compound (IV)
Is converted to compound (I) and is accomplished by removing the protecting group of the compound.
【００６９】保護基の除去はその種類によって異なる
が、一般に有機合成化学の分野において使用される方法
によって除去される（Greene & Wuts, Protective Grou
ps inOrganic Synthesis, 2nd Edition, 1991, John Wi
ley & Sons,Inc.参照）。The removal of the protecting group depends on its type, but it is generally removed by the method used in the field of synthetic organic chemistry (Greene & Wuts, Protective Grou.
ps in Organic Synthesis, 2nd Edition, 1991, John Wi
ley & Sons, Inc.).
【００７０】（１） 保護基Ｒ10が、ベンジル、4-ニト
ロベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基又
はベンズヒドリル基である場合、並びに、Ｒpに含まれ
る水酸基、アミノ基及びイミノ基の保護基がベンジル、
4-ニトロベンジルのような置換基を有してもよいベンジ
ル基又はベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジル
オキシカルボニルのような置換基を有してもよいベンジ
ルオキシカルボニル基である場合、水素及び接触還元触
媒又はアルカリ金属硫化物を用いる還元剤と反応させる
ことにより保護基を除去することができる。(1) When the protecting group R 10 is a benzyl group or a benzhydryl group which may have a substituent such as benzyl and 4-nitrobenzyl, and a hydroxyl group, an amino group and an imino group contained in Rp. The protecting group for the group is benzyl,
In the case of a benzyl group which may have a substituent such as 4-nitrobenzyl or a benzyloxycarbonyl group which may have a substituent such as 4-nitrobenzyloxycarbonyl, hydrogen and a contact The protecting group can be removed by reacting with a reducing catalyst or a reducing agent using an alkali metal sulfide.
【００７１】還元剤は、例えば水素及びパラジウム-炭
素のような接触還元触媒；及び硫化ナトリウム若しくは
硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物を挙げること
ができ、好適には水素及びパラジウム-炭素触媒であ
る。The reducing agent may include, for example, catalytic reduction catalysts such as hydrogen and palladium-carbon; and alkali metal sulfides such as sodium sulfide or potassium sulfide, preferably hydrogen and palladium-carbon catalysts. .
【００７２】使用される溶剤は、本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エ
タノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類；又はこれらの有機溶剤
と水との混合溶剤である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but preferably alcohols such as methanol and ethanol; tetrahydrofuran,
Ethers such as dioxane; or a mixed solvent of these organic solvents and water.
【００７３】反応温度は通常０℃乃至５０℃（好適には
１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は原料化合物及び
還元剤の種類によって異なるが、通常５分間乃至１２時
間（好適には３０分乃至４時間）である。The reaction temperature is usually 0 ° C. to 50 ° C. (preferably 10 ° C. to 40 ° C.), and the reaction time is usually 5 minutes to 12 hours (preferably 30 ° C.), depending on the kinds of the raw material compounds and the reducing agent. Minutes to 4 hours).
【００７４】（２） 保護基Ｒ10がアリル、2-クロロア
リル、2-メチルアリルのような２位が置換されていても
よいアリル基である場合、並びに、Ｒpに含まれる水酸
基、アミノ基及びイミノ基の保護基がアリルオキシカル
ボニル、2-クロロアリルオキシカルボニル、2-メチルア
リルオキシカルボニルのような２位が置換されていても
よいアリルオキシカルボニル基である場合、ビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムクロリド-トリブチル
チンハイドライド、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム-トリブチルチンハイドライドのような
パラジウム類-トリアルキルチンハイドライド類又はテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム-2-エ
チルヘキサン酸カリ若しくは2-エチルヘキサン酸ナトリ
ウムのようなパラジウム類−有機カルボン酸アルカリ金
属塩類のような脱保護剤と反応させることにより保護基
を除去することができる。(2) When the protecting group R 10 is an allyl group which may be substituted at the 2-position, such as allyl, 2-chloroallyl and 2-methylallyl, and the hydroxyl group, amino group and imino contained in Rp. When the protecting group for the group is an allyloxycarbonyl group which may be substituted at the 2-position, such as allyloxycarbonyl, 2-chloroallyloxycarbonyl and 2-methylallyloxycarbonyl, bis (triphenylphosphine) palladium chloride -Palladium such as tributyltin hydride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium-tributyltin hydride-trialkyltin hydrides or tetrakis (triphenylphosphine) palladium-2-ethylhexanoate potassium or sodium 2-ethylhexanoate Palladium-like It is possible to remove the protecting group by reaction with a deprotecting agent such as a carboxylic acid alkali metal salts.
【００７５】脱保護剤は、好適にはビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムクロリド-トリブチルチンハイ
ドライド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム-2-エチルヘキサン酸カリである。The deprotecting agent is preferably bis (triphenylphosphine) palladium chloride-tributyltin hydride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium-2-ethylhexanoate potassium.
【００７６】使用される溶剤は、本反応を阻害しないも
のであれば特に限定はないが、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、1,2-ジクロルエタンのようなハロゲン化炭
化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンのような
エーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；メタ
ノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール
類；水；及びこれらの混合溶剤が挙げられ、好適には塩
化メチレン、酢酸エチル又はこれらの混合溶剤である。The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane; esters such as ethyl acetate. Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane; nitriles such as acetonitrile; alcohols such as methanol, ethanol and propanol; water; and mixed solvents thereof, and preferably, It is methylene chloride, ethyl acetate or a mixed solvent thereof.
【００７７】反応温度は特に限定はないが通常−２０℃
乃至１００℃（好適には０℃乃至６０℃）で行われ、反
応時間は通常３０分乃至４８時間（好適には３０分乃至
１２時間）である。The reaction temperature is not particularly limited, but is usually -20 ° C.
To 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 60 ° C.), and the reaction time is generally 30 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 12 hours).
【００７８】（３） 保護基Ｒ10が、2,2-ジブロモエチ
ル、2,2,2-トリクロロエチルのようなハロゲノエチル基
である場合、亜鉛のような金属類と酢酸若しくは塩酸の
ような酸類を用いた還元剤と反応させることにより保護
基を除去することができる。(3) When the protecting group R 10 is a halogenoethyl group such as 2,2-dibromoethyl and 2,2,2-trichloroethyl, a metal such as zinc and acetic acid or hydrochloric acid such as The protecting group can be removed by reacting with a reducing agent using an acid.
【００７９】還元剤は、亜鉛及び酢酸が好適である。Zinc and acetic acid are preferable as the reducing agent.
【００８０】使用される溶剤は、本反応を阻害しないも
のであれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エ
タノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類；酢酸のような脂肪酸；
及びこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit this reaction, but preferably alcohols such as methanol and ethanol; tetrahydrofuran,
Ethers such as dioxane; fatty acids such as acetic acid;
And a mixed solvent of these organic solvents and water.
【００８１】反応温度は通常０℃乃至４０℃（好適には
１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は原料化合物及び
還元剤の種類によって異なるが、通常は５分間乃至１２
時間（好適には３０分乃至４時間）である。The reaction temperature is usually 0 ° C. to 40 ° C. (preferably 10 ° C. to 30 ° C.), and the reaction time is usually 5 minutes to 12 though it varies depending on the kinds of the raw material compound and the reducing agent.
Time (preferably 30 minutes to 4 hours).
【００８２】上記（１）〜（３）の反応終了後、目的化
合物(I)は常法に従って反応混合物から採取される。例
えば反応混合物から不溶物を濾去した後、溶剤を留去す
ることによって得ることができる。After completion of the above reactions (1) to (3), the desired compound (I) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off the insoluble matter from the reaction mixture and then distilling off the solvent.
【００８３】このようにして得られた目的化合物(I)
は、必要ならば常法例えば再結晶法、分取用薄膜クロマ
トグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって
精製することができる。The target compound (I) thus obtained
If necessary, it can be purified by a conventional method such as a recrystallization method, preparative thin film chromatography, column chromatography and the like.
【００８４】このようにして得られた一般式(I)を有す
る１−メチルカルバペネム化合物は、必要に応じて、医
薬品化学、特にβ-ラクタム系抗生物質の分野で知られ
ている方法又は技術に従って、薬理上許容されるプロド
ラッグとして生体内で加水分解を受けるエステル等の誘
導体に変換することができ、また薬理学的に許容される
塩として精製することができる。また、薬理上許容され
るプロドラッグは、出発原料である化合物(II)としてカ
ルボキシル基の保護基であるＲ10基の代わりに所望の保
護基（例えば、ピバロイルオキシメチル基等）で保護さ
れた化合物を用いて化合物(IV)としても得ることができ
る。The 1-methylcarbapenem compound having the general formula (I) thus obtained is, if necessary, subjected to a method or technique known in the field of medicinal chemistry, particularly β-lactam antibiotics. It can be converted into a derivative such as an ester which is hydrolyzed in vivo as a pharmacologically acceptable prodrug, and can be purified as a pharmacologically acceptable salt. In addition, a pharmacologically acceptable prodrug is protected by a desired protecting group (for example, pivaloyloxymethyl group) in place of the carboxyl group-protecting group R 10 as the starting compound (II). It is also possible to obtain the compound (IV) by using the obtained compound.
【００８５】合成中間体である一般式(III)を有するメ
ルカプタン誘導体は、次のＢ法により製造することがで
きる。
[Ｂ法]The mercaptan derivative having the general formula (III), which is a synthetic intermediate, can be produced by the following Method B. [Method B]
【００８６】[0086]
【化７】 [Chemical 7]
【００８７】上記式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＡは、
前述と同義を示す。Ｒ5pは保護基を有していてもよいＲ
5を示し、Ｒ13はメルカプト基の保護基を示し、Ｒ1pは
アミノ基の保護基又はC1-6アルキル基を示す。In the above formula, R 2 , R 3 , R 4 , n and A are
This is synonymous with the above. R 5 p is R which may have a protecting group
5 , R 13 represents a mercapto group protecting group, and R 1 p represents an amino group protecting group or a C 1-6 alkyl group.
【００８８】Ｒ5pにおける保護基は、Ｒpの保護基であ
るイミノ又はアミノ基の保護基と同義である。The protecting group for R 5 p has the same meaning as the protecting group for the imino or amino group which is the protecting group for R p.
【００８９】Ｒ13のメルカプト基の保護基は、Ｒ5p及び
Ｒ1pの保護基を維持したまま選択的に除去できるような
保護基を示す。このような保護基としては、例えば4-メ
トキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル
基；及びホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチルのような置換されていてもよいアルカノイ
ル基を挙げることができ、好適には4-メトキシベンジル
又はアセチルである。The protecting group for the mercapto group for R 13 is a protecting group that can be selectively removed while maintaining the protecting groups for R 5 p and R 1 p. Such protecting groups include, for example, an optionally substituted benzyl group such as 4-methoxybenzyl; and an optionally substituted alkanoyl group such as formyl, acetyl, chloroacetyl and trichloroacetyl. Yes, it is preferably 4-methoxybenzyl or acetyl.
【００９０】Ｒ1pにおけるアミノ基の保護基は、Ｒpの
保護基であるアミノ基の保護基と同義である。The amino-protecting group for R 1 p has the same meaning as the amino-protecting group for R p.
【００９１】Ｂ法は、式(VI)を有する化合物と式(VII)
を有する化合物を縮合させることにより式(V)を有する
化合物を製造し（第Ｂ１工程）、次いでメルカプト基の
保護基を選択的に除去することにより一般式(III)を有
する化合物を製造する（第Ｂ２工程）方法である。以
下、各工程について説明する。Method B comprises the compound of formula (VI) and the compound of formula (VII)
The compound having the formula (V) is produced by condensing the compound having the formula (Step B1), and then the protecting group of the mercapto group is selectively removed to produce the compound having the general formula (III) ( Step B2) method. Hereinafter, each step will be described.
【００９２】（第Ｂ１工程）第Ｂ１工程は、式(V)を有
する化合物を製造する工程であり、不活性溶剤中、好適
には塩基の存在下、縮合剤により化合物(VI)と一般式(V
II)とを反応させることによって達成される。尚、化合
物(VI)は、川本 勲 ら., Synlett, pp575-577 (1995)又
は特開平2-3687号公報に記載された方法又は記載された
方法に準じた方法で製造される。化合物(VII)は、後述
するＣ法により製造することができる。(Step B1) Step B1 is a step for producing a compound having the formula (V), which is carried out in the presence of a base in an inert solvent, preferably in the presence of a base, with a compound of the general formula (VI). (V
II) is achieved by reacting with. The compound (VI) is produced by Isao Kawamoto et al., Synlett, pp575-577 (1995) or the method described in JP-A-2-3687 or a method similar to the method described. Compound (VII) can be produced by method C described later.
【００９３】使用される不活性溶媒は、反応を阻害しな
いものであれば特に制限はないが、例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセト
ン、2-プロパノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミド等のア
ミド類；アセトニトリル等のニトリル類；及びジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-
ジメトキシエタン等のエーテル類を挙げることができ、
好適にはスルホキシド類又はニトリル類であり、更に好
適にはジメチルスルホキシド又はアセトニトリルであ
る。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; ketones such as acetone and 2-propanone; dimethyl sulfoxide and the like. Sulfoxides; amides such as N, N-dimethylformamide; nitriles such as acetonitrile; and diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-
There can be mentioned ethers such as dimethoxyethane,
Preferred are sulfoxides or nitriles, and more preferred are dimethyl sulfoxide or acetonitrile.
【００９４】使用される縮合剤は、有機合成においてア
ミド結合の形成に使用されるものであれば特に制限され
ないが、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイ
ソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N'-(3-ジメチル
アミノプロピル)カルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール、塩化ピバロイル等を挙げることができ、好適に
はカルボニルジイミダゾール又は塩化ピバロイルであ
る。The condensing agent used is not particularly limited as long as it is used for forming an amide bond in organic synthesis. For example, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl). ) Carbodiimide, carbonyldiimidazole, pivaloyl chloride and the like can be mentioned, with preference given to carbonyldiimidazole and pivaloyl chloride.
【００９５】使用される塩基としては、例えばトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、ピリジン、ルチジン、4-(ジメチルアミノ)
ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロ
ノネン等の有機アミン類を挙げることができ、好適には
トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであ
る。Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, pyridine, lutidine, 4- (dimethylamino)
Examples thereof include organic amines such as pyridine, diazabicycloundecene, diazabicyclononene, and triethylamine or diisopropylethylamine is preferable.
【００９６】反応温度は通常０℃乃至４０℃（好適には
１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は原料化合物及び
還元剤の種類によって異なるが、通常は５分間乃至１２
時間（好適には３０分乃至４時間）である。The reaction temperature is usually 0 ° C. to 40 ° C. (preferably 10 ° C. to 30 ° C.), and the reaction time is usually 5 minutes to 12 although it varies depending on the kinds of the raw material compound and the reducing agent.
Time (preferably 30 minutes to 4 hours).
【００９７】反応終了後、化合物(V)は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば溶媒を減圧留去し、残
さに酢酸エチル等の水と混合しない溶媒を加えて水洗し
た後、溶媒を留去することによって得ることができる。
このようにして得られた目的化合物(V)は、必要ならば
常法例えば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、
カラムクロマトグラフィーなどによって精製することが
できる。After completion of the reaction, compound (V) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the solvent can be obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, adding a solvent such as ethyl acetate which is immiscible with water to the residue and washing with water, and then distilling off the solvent.
The desired compound (V) thus obtained is, if necessary, a conventional method such as recrystallization, preparative thin film chromatography,
It can be purified by column chromatography or the like.
【００９８】（第Ｂ２工程）第Ｂ１工程は、化合物(II
I)を製造する工程であり、不活性溶媒中、脱保護化試薬
を作用させることによりメルカプト基の保護基を選択的
に除去することにより達成される。(Step B2) Step B1 is the same as compound (II
This is a step of producing I), which is achieved by selectively removing the protecting group of the mercapto group by allowing a deprotecting reagent to act in an inert solvent.
【００９９】保護基の除去はその種類によって異なる
が、一般に有機合成化学の分野において使用される方法
によって除去される（Greene & Wuts, Protective Grou
ps inOrganic Synthesis, 2nd Edition, 1991, John Wi
ley & Sons,Inc.参照）。The removal of the protecting group depends on its type, but it is generally removed by the method used in the field of synthetic organic chemistry (Greene & Wuts, Protective Grou.
ps in Organic Synthesis, 2nd Edition, 1991, John Wi
ley & Sons, Inc.).
【０１００】（１） 保護基Ｒ13が、4-メトキシベンジ
ルのような置換基を有してもよいベンジル基である場
合、不活性溶媒中、酸により保護基を除去することがで
きる。(1) When the protecting group R 13 is a benzyl group which may have a substituent such as 4-methoxybenzyl, the protecting group can be removed with an acid in an inert solvent.
【０１０１】使用される溶媒は、反応を阻害するのもで
なければ特に制限されないが、例えばベンゼン、トルエ
ン、アニソール等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を挙げることがで
きる。The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include hydrocarbons such as benzene, toluene and anisole; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane. .
【０１０２】使用される酸としては、例えば塩酸、硫酸
等の鉱酸類；p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホ
ン酸等のスルホン酸類；トリフルオロ酢酸等のカルボン
酸類；及びこれらの混合酸を挙げることができ、好適に
はトリフルオロメタンスルホン酸とトリフルオロ酢酸と
の混合酸である。Examples of the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and camphorsulfonic acid; carboxylic acids such as trifluoroacetic acid; And mixed acids thereof can be mentioned, and a mixed acid of trifluoromethanesulfonic acid and trifluoroacetic acid is preferable.
【０１０３】反応温度は通常０℃乃至５０℃（好適には
０℃乃至室温）であり、反応時間は原料化合物及び還元
剤の種類によって異なるが、通常３０分間乃至１２時間
（好適には３０分乃至４時間）である。The reaction temperature is usually 0 ° C. to 50 ° C. (preferably 0 ° C. to room temperature), and the reaction time is usually 30 minutes to 12 hours (preferably 30 minutes, depending on the kinds of the raw material compound and the reducing agent). To 4 hours).
【０１０４】（２） 保護基Ｒ13が、アセチルのような
アルカノイル基である場合、不活性溶媒中、ヒドラジン
化合物の塩又は塩基により保護基を除去することができ
る。(2) When the protecting group R 13 is an alkanoyl group such as acetyl, the protecting group can be removed with a salt of a hydrazine compound or a base in an inert solvent.
【０１０５】ヒドラジン化合物の塩としては、例えばヒ
ドラジン・酢酸、N,N-ジメチルヒドラジン・酢酸を使用
することができ、好適にはヒドラジン・酢酸である。こ
の場合に使用される溶媒は、反応を阻害するのもでなけ
れば特に制限されないが、例えばジクロロメタン、ジク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホ
キシド等のスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミ
ド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類を挙げるこ
とができ、好適にはアミド類である。As the salt of the hydrazine compound, for example, hydrazine / acetic acid and N, N-dimethylhydrazine / acetic acid can be used, and hydrazine / acetic acid is preferable. The solvent used in this case is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but examples thereof include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; N, N-dimethylformamide, N Examples thereof include amides such as N-dimethylacetamide, and amides are preferable.
【０１０６】反応温度は、特に限定されないが、通常は
０℃乃至室温（好適には室温）であり、反応時間は溶
剤、反応温度及び反応試薬の種類によって異なるが、通
常は３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至８時
間）である。Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually 0 ° C. to room temperature (preferably room temperature), and the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, varying depending on the solvent, the reaction temperature and the kind of the reaction reagent. (Preferably 1 to 8 hours).
【０１０７】使用される塩基としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バ
リウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物類；及びナ
トリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコラートを挙
げることができ、好適にはナトリウムメトキシドであ
る。この場合に使用される溶媒は、メタノール、エタノ
ール等のアルコール類を挙げることができ、好適にはメ
タノールである。Examples of the base used include metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide and calcium hydroxide; and alkali metal alcoholates such as sodium methoxide. And is preferably sodium methoxide. Examples of the solvent used in this case include alcohols such as methanol and ethanol, and preferably methanol.
【０１０８】反応温度は、特に限定されないが、通常は
-１０℃乃至室温（好適には０℃）であり、反応時間は
溶剤、反応温度及び反応試薬の種類によって異なるが、
通常は３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至８時
間）である。Although the reaction temperature is not particularly limited, it is usually
-10 ° C to room temperature (preferably 0 ° C), and the reaction time varies depending on the solvent, the reaction temperature and the kind of the reaction reagent,
Usually, it is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 8 hours).
【０１０９】反応終了後、メルカプトピロリジン化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物から溶媒を減圧留去することによって得ること
ができる。得られた化合物は、必要ならば常法例えば再
結晶法、カラムクロマトグラフィーなどによって精製す
ることができる。尚、本法によって得られるメルカプト
ピロリジン化合物(III)は、反応液から単離することな
く前述の第Ａ１工程の原料として使用することもでき
る。After completion of the reaction, the mercaptopyrrolidine compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by distilling off the solvent from the reaction mixture under reduced pressure. If necessary, the obtained compound can be purified by a conventional method such as recrystallization or column chromatography. The mercaptopyrrolidine compound (III) obtained by this method can also be used as a raw material in the above-mentioned Step A1 without isolation from the reaction solution.
【０１１０】合成中間体である化合物(VII)は、次のＣ
法により製造することができる。
[Ｃ法]Compound (VII), which is a synthetic intermediate, has the following C
It can be manufactured by the method. [C method]
【０１１１】[0111]
【化８】 [Chemical 8]
【０１１２】上記式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5p、ｎ及び
Ａは、前述と同義を示す。Ｒ14及びＲ15はアミノ基の保
護基を示し、Ｌ1は脱離基を示す。In the above formula, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 p, n and A have the same meanings as described above. R 14 and R 15 represent a protecting group for an amino group, and L 1 represents a leaving group.
【０１１３】Ｒ14はアミノ基の保護基であり、かつ２級
アミノ基の保護基であるＲ15を維持したまま選択的に除
去できるような保護基を示す。このような保護基として
は、例えばアリルオキシカルボニル、2-クロロアリルオ
キシカルボニル、2-メチルアリルオキシカルボニルのよ
うな２位が置換されていてもよいアリルオキシカルボニ
ル基（該置換基は、塩素又はメチルである）；ベンジル
オキシカルボニル、4-メチルベンジルオキシカルボニ
ル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-クロロベ
ンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカル
ボニルのような置換されていてもよいベンジルオキシカ
ルボニル基（該置換基は、メチル、メトキシ、塩素又は
ニトロである。）を挙げることができ、好適には置換さ
れていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり、更
に好適にはベンジルオキシカルボニル基である。R 14 is an amino-protecting group and is a protecting group which can be selectively removed while maintaining R 15 which is a secondary amino-protecting group. Examples of such a protecting group include an allyloxycarbonyl group which may be substituted at the 2-position, such as allyloxycarbonyl, 2-chloroallyloxycarbonyl, and 2-methylallyloxycarbonyl (wherein the substituent is chlorine or An optionally substituted benzyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl, 4-methylbenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-chlorobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl ( The substituent is methyl, methoxy, chlorine or nitro.), Preferably a benzyloxycarbonyl group which may be substituted, and more preferably a benzyloxycarbonyl group.
【０１１４】Ｒ15は環内２級アミノ基の保護基であり、
かつＲ5pの保護基を維持したまま選択的に除去できるよ
うな保護基を示す。このような保護基としては、例えば
2,2,2,-トリクロロエチルオキシカルボニル、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル、ｔ-ブチルオキシカルボニ
ルのような置換されていてもよいアルキルオキシカルボ
ニル基（該置換基は、ハロゲン原子又はフェニル基であ
る。）であり、好適にはｔ-ブチルオキシカルボニルで
ある。R 15 is a protective group for the secondary amino group in the ring,
Further, a protecting group which can be selectively removed while maintaining the protecting group of R 5 p is shown. As such a protecting group, for example,
An optionally substituted alkyloxycarbonyl group such as 2,2,2, -trichloroethyloxycarbonyl, diphenylmethyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl (the substituent is a halogen atom or a phenyl group). And preferably t-butyloxycarbonyl.
【０１１５】Ｌ1における脱離基は、主にＲ5中Ｒ6の種
類によって異なるが有機合成化学において通常用いられ
るものであれば特に制限はなく、例えばピラゾール、メ
チルチオ、メトキシ、アミノ等を挙げることができ、好
適にはピラゾール又はメチルチオである。The leaving group in L 1 mainly depends on the type of R 6 in R 5 , but is not particularly limited as long as it is one usually used in synthetic organic chemistry, and examples thereof include pyrazole, methylthio, methoxy, amino and the like. It is preferably pyrazole or methylthio.
【０１１６】Ｃ法は、化合物(VIII)と化合物(IX)とを縮
合させることにより化合物(X)を製造し（第Ｃ１工
程）、末端アミノ基の保護基を選択的に除去することに
より化合物(XI)を製造し（第Ｃ２工程）、化合物(XI)に
化合物(XII)を反応させることにより化合物(XIII)を製
造し（第Ｃ３工程）、次いで環内２級アミノ基の保護基
を選択的に除去することにより化合物(VII)を製造する
（第Ｃ４工程）方法である。以下、各工程について説明
する。The method C is a method in which the compound (X) is produced by condensing the compound (VIII) with the compound (IX) (step C1), and the protecting group of the terminal amino group is selectively removed to give the compound (X). (XI) is produced (step C2), compound (XII) is reacted with compound (XI) to produce compound (XIII) (step C3), and then a protecting group for the secondary amino group in the ring is added. This is a method for producing compound (VII) by selective removal (step C4). Hereinafter, each step will be described.
【０１１７】（第Ｃ１工程）第Ｃ１工程は、化合物(X)
を製造する工程であり、不活性溶剤中、縮合剤を用い
て、化合物(VIII)と化合物(IX)とを縮合することによっ
て達成される。尚、化合物(VIII)は、市販のものを用い
るか又は当業者自明の方法により製造することができ
る。例えば、保護基を有しないアミノ酸である化合物(V
III)の前駆体はガブリエル合成法により得ることができ
（J.W.Lownら, J.Org.Chem., 47, pp2027-2033(1982年)
参照）、次いで当業者自明の方法によりアミノ基に保護
基であるＲ 14を導入することにより化合物(VIII)が得ら
れ（C.H.Kruseら, J.Org.Chem., 50, pp2792-2794(1985
年)参照）、必要に応じて当業者自明の方法によりＲ4と
してアルキル基を導入することができる。化合物(IX)
も、市販のものを用いるか又は当業者自明の方法により
製造することができる。例えば、アルキレンジアミン誘
導体及びアルキルジオン化合物を縮合させて得た環状ジ
イミン化合物を還元するか（D.Giardinaら, J.Med.Che
m., 36, pp690-698(1993年)参照）、ピリダジン誘導体
等を臭化水素酸中ニッケル-アルミニウム合金で還元す
ることにより（G.Lunn, J.Org.Chem., 52, pp1043-1046
(1987年)参照）、化合物(IX)の脱保護体が得られ、これ
を当業者自明の方法により一方の環内２級アミンに選択
的に保護基を導入することにより（D.Giardinaら, J.Me
d.Chem., 36, pp690-698(1993年)参照）、化合物(IX)は
得られる。(Step C1) The step C1 is carried out by using the compound (X)
Is a process for producing a solvent, using a condensing agent in an inert solvent.
By condensing the compound (VIII) with the compound (IX).
Will be achieved. A commercially available compound (VIII) is used.
Or can be manufactured by methods obvious to those skilled in the art.
It For example, a compound that is an amino acid having no protecting group (V
The precursor of III) can be obtained by the Gabriel synthesis method.
(J.W.Lown et al., J.Org.Chem., 47, pp2027-2033 (1982)
), And then protected to the amino group by methods apparent to those skilled in the art.
The base R 14Compound (VIII) was obtained by introducing
(C.H.Kruse et al., J. Org. Chem., 50, pp2792-2794 (1985
Year)), and if necessary, R by a method obvious to those skilled in the art.FourWhen
And an alkyl group can be introduced. Compound (IX)
Also, use a commercially available product or by a method obvious to those skilled in the art.
It can be manufactured. For example, alkylenediamine
Cyclic diene obtained by condensing a conductor and an alkyldione compound
Reduce imine compounds (D. Giardina et al., J. Med. Che
m., 36, pp690-698 (1993)), pyridazine derivatives
Etc. are reduced with nickel-aluminum alloy in hydrobromic acid.
(G.Lunn, J.Org.Chem., 52, pp1043-1046
(1987)), a deprotected form of compound (IX) was obtained.
Selected as one of the secondary amines in the ring by a method obvious to those skilled in the art.
By introducing a protective group (D. Giardina et al., J. Me.
d.Chem., 36, pp690-698 (1993)), compound (IX) is
can get.
【０１１８】使用される不活性溶媒は、反応を阻害しな
いものであれば特に制限はないが乾燥溶媒が望ましく、
例えばアセトニトリル等のニトリル類；ヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ジク
ロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類
の乾燥溶媒を挙げることができ、好適には乾燥アセトニ
トリルである。The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but a dry solvent is preferable,
Examples thereof include dry solvents of nitriles such as acetonitrile; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane, and dry acetonitrile is preferable.
【０１１９】使用される縮合剤としては、例えば1,1'-
カルボニルジイミダゾ−ル、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、ジイソプロピルカルボジイミド、トリフェニル
ホスフィン-四塩化炭素を挙げることができ、好適には
1,1'-カルボニルジイミダゾ−ルである。Examples of the condensing agent used include 1,1'-
Carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, triphenylphosphine-carbon tetrachloride can be mentioned, and preferably
It is 1,1'-carbonyldiimidazole.
【０１２０】反応温度は、特に限定されないが、通常は
−１０℃乃至４０℃（好適には１０℃乃至室温℃）であ
り、反応時間は溶剤、反応温度及び反応試薬の種類によ
って異なるが、通常は３０分間乃至２４時間（好適には
１時間乃至９時間）である。The reaction temperature is not particularly limited, but is usually -10 ° C to 40 ° C (preferably 10 ° C to room temperature), and the reaction time varies depending on the solvent, the reaction temperature and the kind of the reaction reagent, but it is usually Is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 to 9 hours).
【０１２１】反応終了後、化合物(X)は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば、反応混合物から溶媒
を減圧留去した後、水と混合しない酢酸エチル等を加え
て飽和食塩水等で洗浄し有機溶媒を濃縮することによっ
て得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常
法例えば再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどによ
って精製することができる。After completion of the reaction, compound (X) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by distilling off the solvent from the reaction mixture under reduced pressure, adding ethyl acetate or the like that is immiscible with water, and washing with saturated saline or the like to concentrate the organic solvent. If necessary, the obtained compound can be purified by a conventional method such as recrystallization or column chromatography.
【０１２２】（第Ｃ２工程）第Ｃ２工程は、化合物(XI)
を製造する工程であり、溶媒中、触媒と水素供与体の共
存下、化合物(X)の構造中末端アミノ基の保護基である
Ｒ14を選択的に除去することにより達成される。(Step C2) The step C2 is carried out by using the compound (XI)
In the presence of a catalyst and a hydrogen donor in a solvent, by selectively removing R 14 which is a protective group for the terminal amino group in the structure of compound (X).
【０１２３】使用される溶媒は、例えば、水；メタノー
ル、エタノール等のアルコール類；ヘキサン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；又は、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられ、
好適にはアルコール類である。The solvent used is, for example, water; alcohols such as methanol and ethanol; hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene and toluene; or diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2 -Ethers such as dimethoxyethane,
Alcohols are preferred.
【０１２４】触媒としては、例えば、パラジウム炭素、
パラジウムブラック、水酸化パラジウム等のパラジウム
触媒；酸化白金等の白金触媒；又は、ロジウムアルミナ
等のロジウム触媒等が挙げられ、好適にはパラジウム触
媒（特にパラジウム炭素）である。As the catalyst, for example, palladium carbon,
Examples thereof include palladium catalysts such as palladium black and palladium hydroxide; platinum catalysts such as platinum oxide; and rhodium catalysts such as rhodium alumina. Palladium catalysts (particularly palladium carbon) are preferable.
【０１２５】水素供与体としては、例えば、水素ガス、
ギ酸、ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモニウム等を挙げるこ
とができるが、好適には水素ガスである。As the hydrogen donor, for example, hydrogen gas,
Formic acid, sodium formate, ammonium formate and the like can be mentioned, but hydrogen gas is preferable.
【０１２６】加水素分解の反応温度は、通常０℃乃至室
温（好適には室温）であり、反応時間は、主に除去しよ
うとしている保護基によって異なるが、通常１０分間乃
至８時間（好適には３０乃至２時間）である。The reaction temperature for hydrogenolysis is usually from 0 ° C. to room temperature (preferably room temperature), and the reaction time is usually from 10 minutes to 8 hours (preferably, depending on the protecting group to be removed). Is 30 to 2 hours).
【０１２７】反応終了後、化合物(XI)は常法に従って反
応混合物から採取される。例えば、触媒を濾別し、濾液
を減圧濃縮して得ることができる。得られた化合物(XI)
は、それ以上の精製をすることなく第Ｃ３工程の出発物
質として用いることができる。After completion of the reaction, compound (XI) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by filtering off the catalyst and concentrating the filtrate under reduced pressure. Obtained compound (XI)
Can be used as the starting material for step C3 without further purification.
【０１２８】（第Ｃ３工程）第Ｃ３工程は、化合物(XII
I)を製造する工程であり、溶媒中、化合物(XI)と化合物
(XII)を縮合することにより達成される。(Step C3) In step C3, compound (XII
I) is a process for producing, in a solvent, compound (XI) and compound
This is achieved by condensing (XII).
【０１２９】使用される溶媒は、例えば、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセト
ン、2-プロパノン等のケトン類；ジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類；N,N-ジメチルホルムアミド等のア
ミド類；アセトニトリル等のニトリル類；及び、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,
2-ジメトキシエタン等のエーテル類等を挙げることがで
き、好適にはエーテル類であり、更に好適にはテトラヒ
ドロフランである。Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; ketones such as acetone and 2-propanone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; Nitriles such as acetonitrile; and diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,
Examples thereof include ethers such as 2-dimethoxyethane, preferably ethers, and more preferably tetrahydrofuran.
【０１３０】反応温度は、通常０℃乃至室温（好適には
室温）であり、反応時間は、主に反応試薬によって異な
るが、通常１０分間乃至８時間（好適には３０乃至２時
間）である。The reaction temperature is usually 0 ° C. to room temperature (preferably room temperature), and the reaction time is usually 10 minutes to 8 hours (preferably 30 to 2 hours), although it depends mainly on the reaction reagent. .
【０１３１】反応終了後、化合物(XIII)は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば、溶媒を減圧留去
し、残さを酢酸エチル等の水と混合しない溶媒を加えて
水系溶媒で洗浄して得ることができる。得られた化合物
(XIII)は、必要ならば常法例えば再結晶法、カラムクロ
マトグラフィーなどによって精製することができる。After completion of the reaction, compound (XIII) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, adding a solvent such as ethyl acetate that is immiscible with water and washing the residue with an aqueous solvent. Obtained compound
If necessary, (XIII) can be purified by a conventional method such as recrystallization or column chromatography.
【０１３２】（第Ｃ４工程）第Ｃ４工程は、化合物(VI
I)を製造する工程であり、溶媒中、脱保護化試薬を作用
させることにより化合物(XIII)の環内２級アミノ基の保
護基を選択的に除去することにより達成される。(Step C4) The step C4 was carried out by using the compound (VI
This is a step of producing I), which is achieved by selectively removing the protecting group for the secondary amino group in the ring of compound (XIII) by reacting with a deprotection reagent in a solvent.
【０１３３】使用される溶媒は、例えば、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセト
ン、2-プロパノン等のケトン類；酢酸エチル等のエステ
ル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；及
び、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオ
キサン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類等を挙げ
ることができ、好適にはジクロロメタン又は酢酸エチル
である。Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane; ketones such as acetone and 2-propanone; esters such as ethyl acetate; alcohols such as methanol and ethanol; and diethyl. Examples thereof include ethers such as ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane. Dichloromethane or ethyl acetate is preferable.
【０１３４】使用される脱保護化試薬としては、例え
ば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；メタンスルホン酸エステ
ル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、トルエン
スルホン酸エステル等のスルホン酸エステル類；トリフ
ルオロ酢酸等のカルボン酸類を挙げることができ、好適
には塩酸又はトリフルオロ酢酸であり、更に好適には塩
酸である。Examples of the deprotecting reagent used include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; sulfonic acid esters such as methanesulfonic acid ester, trifluoromethanesulfonic acid ester and toluenesulfonic acid ester; trifluoroacetic acid and the like. Examples thereof include carboxylic acids, preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, and more preferably hydrochloric acid.
【０１３５】反応温度は、通常０℃乃至室温（好適には
室温）であり、反応時間は、主に反応試薬によって異な
るが、通常１０分間乃至８時間（好適には３０乃至２時
間）である。The reaction temperature is usually 0 ° C. to room temperature (preferably room temperature), and the reaction time is usually 10 minutes to 8 hours (preferably 30 to 2 hours), varying mainly depending on the reaction reagent. .
【０１３６】反応終了後、化合物(VII)は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば、溶媒を減圧留去
し、酢酸エチルやエーテル等の化合物(VII)を溶解しな
い溶媒で洗浄することにより得ることができる。得られ
た化合物(VII)は、それ以上の精製をすることなく第Ｂ
１工程の出発物質として用いることができる。After completion of the reaction, compound (VII) is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, it can be obtained by distilling off the solvent under reduced pressure and washing with a solvent that does not dissolve the compound (VII) such as ethyl acetate or ether. The obtained compound (VII) was treated with the B-compound without further purification.
It can be used as starting material in one step.
【０１３７】本発明の一般式(I)を有する化合物又はそ
の薬理上許容される塩は、例えば黄色ブドウ球菌、枯草
菌などのグラム陽性菌、大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変
形菌、セラチア、エンテロバクター、緑膿菌などのグラ
ム陰性菌及びバクテロイデスフラジリスなどの嫌気性菌
を包含する広範囲な病原菌に対して強力でバランスのと
れた抗菌活性を示し、カルバペネム系抗菌剤であるメロ
ペネム耐性の緑膿菌等に対しても優れた抗菌活性を示
す。また、本発明の化合物(I)は、血中半減期が長いな
ど優れた体内動態を示し、腎臓に対する毒性も弱い。従
って、本発明の前記一般式(I)を有する化合物若しくは
その薬理上許容されるプロドラッグ又はそれらの薬理上
許容される塩は医薬として有用であり、特に種々の病原
菌による細菌感染症を治療若しくは予防（好適には治
療）する抗菌剤として有用である。The compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, Gram-positive bacteria such as Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Mycobacterium, Serratia, A carbapenem antibiotic, meropenem-resistant green, showing potent and balanced antibacterial activity against a wide range of pathogens including enterobacter, gram-negative bacteria such as Pseudomonas aeruginosa and anaerobic bacteria such as Bacteroides fragilis. It also shows excellent antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa. In addition, the compound (I) of the present invention exhibits excellent pharmacokinetics such as a long half-life in blood, and has low renal toxicity. Therefore, the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful as a medicine, particularly for treating bacterial infections caused by various pathogenic bacteria or It is useful as an antibacterial agent for prevention (preferably treatment).
【０１３８】化合物(I)若しくはその薬理上許容される
プロドラッグ又はそれらの薬理上許容される塩を医薬、
特に抗菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは
適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合
し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ
剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与す
ることができる。Compound (I), a pharmacologically acceptable prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a medicine,
In particular, when used as an antibacterial agent, it is orally mixed with an appropriate pharmacologically acceptable excipient, diluent or the like, and is orally administered by tablets, capsules, granules, powders or syrups. Alternatively, it can be administered parenterally by injection or the like.
【０１３９】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘
導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デ
ンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよ
うなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメ
チルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチル
セルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体；アラ
ビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合
成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム
のような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン
酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫
酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例え
ば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；
マクロゴ−ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；ク
ロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−
チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学
修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤
（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸
金属塩；コロイドシリカ；ビ−ガム；ビーズワックス、
ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコ−ル；フマ
ル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナト
リウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウ
ムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形
剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチ
ルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息
香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−
ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；
塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのよう
なフェノ−ル類；チメロサ−ル；無水酢酸；ソルビン酸
等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、
酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ−ト
８０、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等）、希
釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノ−ル、グリセリ
ン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。These formulations include excipients such as lactose,
Sugar derivatives such as sucrose, glucose, mannitol and sorbitol; corn starch, potato starch, α-starch, dextrin, starch derivatives such as carboxymethyl starch; crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxy. Cellulose derivatives such as propylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked carboxymethylcellulose sodium; gum arabic; dextran; pullulan; light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, Silicate derivatives such as magnesium aluminometasilicate; Phosphate derivatives such as calcium phosphate; Carbonate derivatives such as calcium carbonate; Sulfate derivatives such as calcium sulfate, etc.), binders (for example, the above-mentioned shaping agents) Agent Gelatin; polyvinylpyrrolidone;
Macrogol, etc.), disintegrating agents (for example, the above-mentioned excipients; croscarmellose sodium, carboxymethyl star)
Tisodium, chemically modified starches such as cross-linked polyvinylpyrrolidone, starch, cellulose derivatives, etc., lubricants (eg, talc; stearic acid; metal stearates such as calcium stearate, magnesium stearate; colloidal silica) Bean gum; beeswax,
Waxes such as gay wax; boric acid; glycols; carboxylic acids such as fumaric acid and adipic acid; carboxylic acid sodium salts such as sodium benzoate; sulfuric acid salts such as sodium sulfate; leucine; sodium lauryl sulfate, Lauryl sulfate such as magnesium lauryl sulfate; silicic acid anhydride, silicic acid such as silicic acid hydrate; starch derivatives in the above-mentioned excipients), stabilizers (eg, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben) Kinds; Chlorobutanol, benzyl alcohol
Alcohols such as phenyl and phenylethyl alcohol;
Benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; acetic anhydride; sorbic acid, etc., flavoring agents (eg, commonly used sweeteners,
Additives such as sour agents, flavors, etc., suspending agents (eg, polysorbate 80, sodium carboxymethylcellulose, etc.), diluents, formulation solvents (eg, water, ethanol, glycerin, etc.) Is manufactured by a known method.
【０１４０】その使用量は、患者（温血動物、特に人
間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合に
は、１回当り下限１０ｍｇ（好適には、５０ｍｇ）、上
限２０００ｍｇ（好適には、１０００ｍｇ）を、静脈内
投与の場合には、１回当たり下限１０ｍｇ（好適には１
００ｍｇ）、上限３０００ｍｇ（好適には、２０００ｍ
ｇ）を、成人に対して１日当り１乃至６回症状に応じて
投与することが望ましい。The amount used depends on the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, especially human), but in the case of oral administration, the lower limit is 10 mg (preferably 50 mg) and the upper limit is 2000 mg (preferably). , 1000 mg), and for intravenous administration, the lower limit is 10 mg (preferably 1 mg) per dose.
00 mg), upper limit 3000 mg (preferably 2000 m
It is desirable to administer g) to an adult 1 to 6 times daily depending on the condition.
【０１４１】[0141]
【実施例】以下本発明を実施例、参考例、試験例及び製
剤例をあげてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は
これに限定されるものではない。尚、実施例及び参考例
中の核磁気共鳴スペクトルについては重水中の測定には
特に断りのない限りトリメチルシリルプロピオン酸ナト
リウム−ｄ4を内部標準に用い、その他の溶剤ではテト
ラメチルシランを内部標準に用いて測定した。また、以
下において、ＰＭＺは4-メトキシベンジル基を、ＰＮＺ
は4-ニトロベジルオキシカルボニル基を、ＣＢＺはベン
ジルオキシカルボニル基を示すものとする。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Test Examples and Formulation Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto. Regarding the nuclear magnetic resonance spectra in Examples and Reference Examples, sodium trimethylsilylpropionate-d 4 was used as an internal standard for measurement in heavy water unless otherwise specified, and tetramethylsilane was used as an internal standard for other solvents. It was measured using. Further, in the following, PMZ is a 4-methoxybenzyl group,
Represents a 4-nitrobedyloxycarbonyl group, and CBZ represents a benzyloxycarbonyl group.
【０１４２】実施例１
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［4−（２−グアニジノアセチル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Example 1 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[4- (2-guanidinoacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6-
[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1
-Carbapene-2-em-3-carboxylic acid
【０１４３】[0143]
【化９】 [Chemical 9]
【０１４４】（１） （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２
−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチル］ピペラジン−１−イルカル
ボニル］−４−（４−メトキシベンジル）チオ−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（１．６４ｇ）とアニソール（１．３８ｍｌ）の混合物
に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（６．４７ｍｌ）及びト
リフルオロメタンスルフォン酸（２９５μｌ）を滴下
し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に１，２−
ジクロロエタンを加え減圧濃縮した。残留物をエーテル
とヘキサンで洗浄した後、ジクロロメタンに溶解した。
溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮して、無色アモルファス状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）グアニジノ］アセチル］ピペラジン−１
−イルカルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（１．３９
ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3317, 1737, 17
10, 1648, 1608, 1554,1522, 1495, 1432, 1407, 1347.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3)δppm：1.54-
1.73 (1H, m), 1.83-2.03(1H, m), 2.53-2.83 (1H, m),
3.21-4.03 (11H, m), 4.05-4.35 (2H, m), 4.61-4.76
(1H, m), 5.01-5.38 (6H, m), 7.40-7.62 (6H, m), 8.1
3-8.30 (6H, m).ＭＳスペクトル m/z : 852 (M+1)+.
（２） （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニルホス
ホリルオキシ−１−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸 ４−ニトロベンジルエステル（１．００ｇ）の乾
燥アセトニトリル（１２ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９４μｌ）及び実
施例１−（１）で得られた化合物（１．３７ｇ）の乾燥
アセトニトリル（１８ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（３ｍｌ）溶液を滴下した後、０℃で一夜反応し
た。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
えて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（ベンゼン：アセトニトリル＝６：４、ベンゼン：アセ
トニトリル＝１：１続いてアセトニトリル）に付し、淡
黄色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［２，３−ビス
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］
アセチル］ピペラジン−１−イルカルボニル］−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（９１０ｍｇ）
を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3337, 1775, 17
12, 1648, 1608, 1554,1522,1495, 1432, 1407, 1377,
1347.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3)δppm： 1.28
(3H, d, J=7.2 Hz), 1.37 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.86-2.
08 (1H, m), 2.60-2.82 (1H, m), 3.23-3.98 (11H, m),
4.02-4.10 (1H, m), 4.13-4.35 (5H, m), 4.67-4.82
(1H, m), 5.03-5.53 (8H, m), 7.39-7.71 (8H, m), 8.1
4-8.31 (8H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 1196 (M+1)+.
（３） 実施例１−（２）で得られた化合物（８８８ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）−水（１２ｍ
ｌ）溶液に、７．５％パラジウム−炭素触媒（６５０ｍ
ｇ）を加え、３０℃、常圧で撹拌しながら水素を２時間
吸収させた。触媒を濾別し、濾液をエ−テルで洗浄した
後、減圧濃縮した（２０ｍｌ）。残留物を逆相シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−［コスモシ−ル７５Ｃ１８
ＰＲＥＰ（ナカライテスク）、］に付し、アセトニトリ
ル-水で溶出した。所望の化合物を含む画分を合わせて
減圧濃縮した後、凍結乾燥して粉末状の標記目的化合物
（１５３ｍｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3337, 1754, 16
46, 1437, 1387, 1284,1247.
紫外線吸収スペクトル λmax(H2O) nm: 229.7 (ε=940
0).
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O)δppm： 1.22 (3
H, d, J=7.2 Hz), 1.30(3H, d, J=6.2 Hz), 1.60-1.69
(1H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 3.05-3.22 (2H,m), 3.36
-3.46 (2H, m), 3.51-3.88 (9H, m), 4.12-4.32 (5H,
m).
ＭＳスペクトル m/z : 524 (M+1)+.
元素分析（C22H33N7O6S・3/2H2Oとして計算）
計算値： C, 47.99%; H, 6.59%; N, 17.81%; S, 5.82%.
実測値： C, 47.73%; H, 6.28%; N, 17.71%; S, 5.96
%。(1) (2S, 4S) -2- [4- [2
-[2,3-Bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] piperazin-1-ylcarbonyl] -4- (4-methoxybenzyl) thio-1-
To a mixture of (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.64 g) and anisole (1.38 ml), under cooling with ice, trifluoroacetic acid (6.47 ml) and trifluoromethanesulfonic acid (295 μl) were added dropwise at room temperature. It was stirred for 1.5 hours. 1,2-
Dichloroethane was added and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ether and hexane and then dissolved in dichloromethane.
The solution was washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to give colorless amorphous (2S, 4S) -2-
[4- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] piperazine-1
-Ylcarbonyl] -4-mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.39
g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3317, 1737, 17
10, 1648, 1608, 1554,1522, 1495, 1432, 1407, 1347. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.54-
1.73 (1H, m), 1.83-2.03 (1H, m), 2.53-2.83 (1H, m),
3.21-4.03 (11H, m), 4.05-4.35 (2H, m), 4.61-4.76
(1H, m), 5.01-5.38 (6H, m), 7.40-7.62 (6H, m), 8.1
3-8.30 (6H, m). MS spectrum m / z: 852 (M + 1) + . (2) (1R, 5R, 6S) -6-[(1R) -1-
Hydroxyethyl] -1-methyl-2-diphenylphosphoryloxy-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.00 g) suspended in dry acetonitrile (12 ml) under ice cooling. , N,
A solution of N-diisopropylethylamine (294 μl) and the compound (1.37 g) obtained in Example 1- (1) in dry acetonitrile (18 ml) and N, N-dimethylformamide (3 ml) was added dropwise, and then at 0 ° C. Reacted overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
(Benzene: acetonitrile = 6: 4, benzene: acetonitrile = 1: 1 followed by acetonitrile) to give a pale yellow amorphous (1R, 5S, 6S) -2-
[(2S, 4S) -2- [4- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino]]
Acetyl] piperazin-1-ylcarbonyl] -1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-
4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (910 mg)
Got Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3337, 1775, 17
12, 1648, 1608, 1554,1522,1495, 1432, 1407, 1377,
1347. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.28
(3H, d, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.86-2.
08 (1H, m), 2.60-2.82 (1H, m), 3.23-3.98 (11H, m),
4.02-4.10 (1H, m), 4.13-4.35 (5H, m), 4.67-4.82
(1H, m), 5.03-5.53 (8H, m), 7.39-7.71 (8H, m), 8.1
4-8.31 (8H, m). MS spectrum m / z: 1196 (M + 1) + . (3) Compound obtained in Example 1- (2) (888m
g) Tetrahydrofuran (24 ml) -water (12 m
l) In the solution, 7.5% palladium-carbon catalyst (650 m
g) was added, and hydrogen was absorbed for 2 hours while stirring at 30 ° C. and normal pressure. The catalyst was filtered off, the filtrate was washed with ether and then concentrated under reduced pressure (20 ml). The residue was subjected to reversed-phase silica gel column chromatography [Cosmosyl 75C18.
PREP (Nacalai Tesque),] and eluted with acetonitrile-water. Fractions containing the desired compound were combined, concentrated under reduced pressure, and then lyophilized to obtain the title target compound (153 mg) as a powder. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3337, 1754, 16
46, 1437, 1387, 1284, 1247. UV absorption spectrum λmax (H 2 O) nm: 229.7 (ε = 940)
0). Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, D 2 O) δppm: 1.22 (3
H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.69
(1H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 3.05-3.22 (2H, m), 3.36
-3.46 (2H, m), 3.51-3.88 (9H, m), 4.12-4.32 (5H,
m). MS spectrum m / z: 524 (M + 1) + . Elemental analysis (calculated as C 22 H 33 N 7 O 6 S.3 / 2H 2 O) Calculated value: C, 47.99%; H, 6.59% N, 17.81%; S, 5.82%. Actual value: C, 47.73%; H, 6.28%; N, 17.71%; S, 5.96
%.
【０１４５】実施例２
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［4−（２−グアニジノアセチル）ピペラジン−１−イ
ルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Example 2 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[4- (2-guanidinoacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-
Methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid
【０１４６】[0146]
【化１０】 [Chemical 10]
【０１４７】（１） （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２
−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチル］ピペラジン−１−イルカル
ボニル］−４−アセチルチオ−１−メチルピロリジン
（８２２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６
ｍｌ）溶液にヒドラジン・酢酸（１２５ｍｇ）を加え室
温で４時間撹拌した。反応混合物に（１Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジル
エステル（６７２ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．６２ｍｌ）を加え−３０℃で３日間反応
した。反応混合物を１％炭酸水素ナトリウム水溶液に加
え、析出した結晶を濾取、水洗した。得られた粉末を、
テトラヒドロフラン：酢酸エチル＝３：７に溶解し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタ
ノール/酢酸エチル、１０％メタノール/酢酸エチル、続
いて２０％メタノール/酢酸エチル）に付し、淡黄色ア
モルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，
４Ｓ）−２−［４−［２−［２，３−ビス（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチル］ピ
ペラジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジ
ン−４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（０．８１
ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3314, 1771, 17
40, 1710, 1645, 1609,1554, 1522, 1494, 1433, 1378,
1347.
核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3)δppm： 1.18-
1.43 (6H, m), 1.76-1.92 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.6
0-2.77 (2H, m), 3.07-4.33 (18H, m), 5.14-5.63 (6H,
m), 7.56 (4H, d, J=8.7 Hz), 7.60-7.74 (2H, m), 8.
13-8.30 (6H, m),9.30-9.50 (1H, br), 11.66 (1H, s).
ＭＳスペクトル m/z : 1031 (M+1)+.
（２） 実施例２−（１）で得られた化合物（０．７９
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−水（１２ｍ
ｌ）溶液に、７．５％パラジウム−炭素触媒（０．７９
ｇ）を加え、３５℃、常圧で撹拌しながら水素を２時間
吸収させた。触媒を濾別し、濾液をエ−テルで洗浄した
後、減圧濃縮した（２０ｍｌ）。残留物を逆相シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−［コスモシ−ル７５Ｃ１８
ＰＲＥＰ（ナカライテスク）］に付し、アセトニトリル
-水で溶出した。所望の化合物を含む画分を合わせて減
圧濃縮した後、凍結乾燥して粉末状の標記目的化合物
（２５６ｍｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3347, 1755, 16
48, 1439, 1386, 1312,1284, 1245.
紫外線吸収スペクトル λmax(H2O) nm: 300.3 (ε=930
0).
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O) δppm： 1.21
(3H, d, J=7.2 Hz), 1.30(3H, d, J=6.2 Hz), 1.60-1.7
5 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m),3.13 (1
H, d=106 Hz), 3.30-3.46 (2H, m), 3.48-3.93 (10H,
m), 4.16-4.35 (4H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 538 (M+1)+.
元素分析（C23H35N7O6S・17/6H2Oとして計算）
計算値： C, 46.93%; H, 6.96%; N, 16.66%; S, 5.45%.
実測値： C, 46.71%; H, 6.60%; N, 16.54%; S, 5.59
%。(1) (2S, 4S) -2- [4- [2
-[2,3-Bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] piperazin-1-ylcarbonyl] -4-acetylthio-1-methylpyrrolidine (822 mg) in N, N-dimethylformamide (16
ml) solution was added with hydrazine / acetic acid (125 mg) and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture (1R, 5R, 6
S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-
Methyl-2-diphenylphosphoryloxy-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (672 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.62 ml) were added and reacted at -30 ° C for 3 days. . The reaction mixture was added to a 1% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The obtained powder is
Dissolved in tetrahydrofuran: ethyl acetate = 3: 7, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, and saturated saline,
The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (5% methanol / ethyl acetate, 10% methanol / ethyl acetate, and then 20% methanol / ethyl acetate) to give a pale yellow amorphous (1R, 5S, 6S) -2- [(2S,
4S) -2- [4- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] piperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6- [ (1R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3
-Carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (0.81
g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3314, 1771, 17
40, 1710, 1645, 1609, 1554, 1522, 1494, 1433, 1378,
1347. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.18-
1.43 (6H, m), 1.76-1.92 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.6
0-2.77 (2H, m), 3.07-4.33 (18H, m), 5.14-5.63 (6H,
m), 7.56 (4H, d, J = 8.7 Hz), 7.60-7.74 (2H, m), 8.
13-8.30 (6H, m), 9.30-9.50 (1H, br), 11.66 (1H, s). MS spectrum m / z: 1031 (M + 1) + . (2) In Example 2- (1) Obtained compound (0.79
g) Tetrahydrofuran (20 ml) -water (12 m
l) In solution, 7.5% palladium-carbon catalyst (0.79
g) was added, and hydrogen was absorbed for 2 hours with stirring at 35 ° C. and normal pressure. The catalyst was filtered off, the filtrate was washed with ether and then concentrated under reduced pressure (20 ml). The residue was subjected to reversed-phase silica gel column chromatography [Cosmosyl 75C18.
PREP (Nacalai Tesque)], acetonitrile
-Elute with water. Fractions containing the desired compound were combined, concentrated under reduced pressure, and then freeze-dried to obtain the title object compound (256 mg) as a powder. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3347, 1755, 16
48, 1439, 1386, 1312, 1284, 1245. UV absorption spectrum λmax (H 2 O) nm: 300.3 (ε = 930)
0). Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, D 2 O) δppm: 1.21
(3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.7
5 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.13 (1
H, d = 106 Hz), 3.30-3.46 (2H, m), 3.48-3.93 (10H,
m), 4.16-4.35 (4H, m ) MS spectrum m / z:.. 538 ( M + 1) + Elementary analysis (C 23 H 35 N 7 O 6 S · 17 / 6H calculated as 2 O) Calculated: C, 46.93%; H, 6.96%; N, 16.66%; S, 5.45%. Found: C, 46.71%; H, 6.60%; N, 16.54%; S, 5.59
%.
【０１４８】実施例３
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［4−（２−グアニジノアセチル）−３−メチルピペラ
ジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Example 3 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[4- (2-guanidinoacetyl) -3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-
Methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid
【０１４９】[0149]
【化１１】 [Chemical 11]
【０１５０】（１） （１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２
−ジフェニルホスホリルオキシ−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（１．６８ｇ）と（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−
［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチル］−３−メチルピペラジン−
１−イルカルボニル］−４−メルカプト−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（２．４６
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍ
ｌ）を加え、−３０℃で３日間反応した。反応混合物を
１％炭酸水素ナトリウム水溶液に注加し、析出した粉末
を濾取、水洗した後、酢酸エチルに溶解した。次に、酢
酸エチル溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（５％メタノ−ル／酢酸エチル、続いて１０
％メタノ−ル／酢酸エチル）に付し、淡黄色アモルファ
ス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−
２−［４−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）グアニジノ］アセチル］−３−メチ
ルピペラジン−１−イルカルボニル］−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチ
オ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（３．０９ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3316, 1774, 17
38, 1712, 1647, 1608,1553, 1552, 1496, 1431, 1407,
1378, 1347, 1286.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6) δppm： 0.
71-1.35 (9H, m), 1.52-2.02 (2H, m), 2.47-3.43 (6H,
m), 3.70-4.62 (10H, m), 4.68-5.53 (10H, m),7.41-
7.79 (8H, m), 8.15-8.32 (8H, m), 8.93-9.08 (1H, b
r), 11.55 (1H, s).
ＭＳスペクトル m/z : 1209 (M+1)+.
（２） 実施例３−（１）で得られた化合物（１．５０
ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）−水（３０ｍ
ｌ）溶液に、７．５％パラジウム−炭素触媒（１．５０
ｇ）を加え、３０℃、常圧で撹拌しながら水素を２時間
吸収させた後、実施例１−（３）と同様の方法で処理し
て、淡黄色粉末状の標記目的化合物（３８８ｍｇ）を得
た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3342, 1753, 16
45, 1415, 1386.
紫外線吸収スペクトル λmax(H2O) nm: 299.8 (ε=970
0).
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O)δppm： 1.10-1.
36 (9H, m), 1.50-1.75(1H, m), 2.68-2.98 (1H, m),
3.03-4.46 (17H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 538 (M+1)+.
元素分析（C23H35N7O6S・3H2Oとして計算）
計算値： C, 46.69%; H, 6.98%; N, 16.57%; S, 5.42%.
実測値： C, 46.52%; H, 6.34%; N, 16.65%; S, 5.58
%。(1) (1R, 5R, 6S) -6-
[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-2
-Diphenylphosphoryloxy-1-carbapene-2-
Em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.68 g) and (2S, 4S) -2- [4- [2-
[2,3-Bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] -3-methylpiperazine-
1-ylcarbonyl] -4-mercapto-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2.46
g) in N, N-dimethylformamide (40 ml) solution, N, N-diisopropylethylamine (0.59 m)
1) was added and reacted at -30 ° C for 3 days. The reaction mixture was poured into a 1% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the precipitated powder was collected by filtration, washed with water, and then dissolved in ethyl acetate. Next, the ethyl acetate solution was added to water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate,
The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (5% methanol / ethyl acetate, followed by 10%).
% Methanol / ethyl acetate) to give a pale yellow amorphous (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S)-
2- [4- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] -3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine- 4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-
Methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid
4-Nitrobenzyl ester (3.09 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3316, 1774, 17
38, 1712, 1647, 1608, 1553, 1552, 1496, 1431, 1407,
1378, 1347, 1286. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 0.
71-1.35 (9H, m), 1.52-2.02 (2H, m), 2.47-3.43 (6H,
m), 3.70-4.62 (10H, m), 4.68-5.53 (10H, m), 7.41-
7.79 (8H, m), 8.15-8.32 (8H, m), 8.93-9.08 (1H, b
r), 11.55 (1H, s). MS spectrum m / z: 1209 (M + 1) + . (2) Compound obtained in Example 3- (1) (1.50
g) Tetrahydrofuran (50 ml) -water (30 m
l) solution, 7.5% palladium-carbon catalyst (1.50
g) was added, and hydrogen was absorbed for 2 hours with stirring at 30 ° C. and normal pressure, and then treated in the same manner as in Example 1- (3) to give the title object compound (388 mg) as a pale yellow powder. Got Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3342, 1753, 16
45, 1415, 1386. Ultraviolet absorption spectrum λmax (H 2 O) nm: 299.8 (ε = 970
0). Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, D 2 O) δppm: 1.10-1.
36 (9H, m), 1.50-1.75 (1H, m), 2.68-2.98 (1H, m),
3.03-4.46 (17H, m). MS spectrum m / z: 538 (M + 1) + . Elemental analysis (calculated as C 23 H 35 N 7 O 6 S.3H 2 O) Calculated value: C, 46.69%; H, 6.98%; N, 16.57%; S, 5.42%. Found: C, 46.52%; H, 6.34%; N, 16.65%; S, 5.58
%.
【０１５１】実施例４
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［4−（２−グアニジノアセチル）−３−メチルピペラ
ジン−１−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−
４−イルチオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸Example 4 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[4- (2-guanidinoacetyl) -3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidine-
4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid
【０１５２】[0152]
【化１２】 [Chemical 12]
【０１５３】（１） （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２
−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチル］−３−メチルピペラジン−
１−イルカルボニル］−４−アセチルチオ−１−メチル
ピロリジン（１．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３０ｍｌ）溶液にヒドラジン・酢酸（２２３ｍ
ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル（１．２０ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（０．４６ｍｌ）を加え−３０℃
で２日間反応した後、実施例２−（１）と同様の方法で
処理して淡黄色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［２，３−
ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジ
ノ］アセチル］−３−メチルピペラジン−１−イルカル
ボニル］−１−メチルピロリジン−４−イルチオ］−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジルエステル（１．７０ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3315, 1772, 17
39, 1645, 1609, 1552,1522, 1495, 1432, 1378, 1347,
1325, 1286.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3)δppm： 1.07-
1.47 (9H, m), 1.67-1.95 (2H, m), 2.29-2.43 (3H,
m), 2.55-3.80 (10H, m), 3.90-5.06 (8H, m), 5.15-5.
55 (6H, m), 7.48-7.73 (6H, m), 8.15-8.30 (6H, m),
9.45 (1H, s), 11.66 (1H, s).
ＭＳスペクトル m/z : 1045 (M+1)+.
（２） 実施例４−（１）で得られた化合物（１．６８
ｇ）のテトラヒドロフラン（４２ｍｌ）−水（３４ｍ
ｌ）溶液に、７．５％パラジウム−炭素触媒（１．６８
ｇ）を加え、３５℃、常圧で撹拌しながら水素を２時間
吸収させた後、実施例１−（２）と同様の方法で処理し
て、淡黄色粉末状の標記目的化合物（５９３ｍｇ）を得
た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3337, 1756, 16
46, 1450, 1436, 1384,1308, 1277, 1246, 1219, 1179,
1149.
紫外線吸収スペクトル λmax(H2O) nm: 301.3 (ε=104
00).
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O)δppm： 1.07-1.
38 (9H, m), 1.52-1.80(1H, m), 2.20-2.47 (3H, m),
2.73-2.95 (2H, m), 3.00-3.73 (8H, m), 3.80-3.98 (1
H, m), 4.03-4.47 (6H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 552 (M+1)+.
元素分析（C24H37N7O6S・3/2H2Oとして計算）
計算値： C, 49.81%; H, 6.97%; N, 16.94%; S, 5.54%.
実測値： C, 49.48%; H, 6.43%; N, 17.00%; S, 5.24
%。(1) (2S, 4S) -2- [4- [2
-[2,3-Bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] -3-methylpiperazine-
1-ylcarbonyl] -4-acetylthio-1-methylpyrrolidine (1.50 g) in N, N-dimethylformamide (30 ml) was added to hydrazine acetic acid (223 m
g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. In the reaction mixture (1
R, 5R, 6S) -6-[(1R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-diphenylphosphoryloxy-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1. 20 g) and N, N-diisopropylethylamine (0.46 ml) were added at -30 ° C.
After reacting for 2 days in the same manner as in Example 2- (1), a pale yellow amorphous substance (1R, 5S, 6S) was obtained.
-2-[(2S, 4S) -2- [4- [2- [2,3-
Bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] -3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6
-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-
1-Carbapene-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (1.70 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3315, 1772, 17
39, 1645, 1609, 1552,1522, 1495, 1432, 1378, 1347,
1325, 1286. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.07-
1.47 (9H, m), 1.67-1.95 (2H, m), 2.29-2.43 (3H,
m), 2.55-3.80 (10H, m), 3.90-5.06 (8H, m), 5.15-5.
55 (6H, m), 7.48-7.73 (6H, m), 8.15-8.30 (6H, m),
9.45 (1H, s), 11.66 (1H, s). MS spectrum m / z: 1045 (M + 1) + . (2) The compound (1.68) obtained in Example 4- (1)
g) Tetrahydrofuran (42 ml) -water (34 m)
1) The solution was added with 7.5% palladium-carbon catalyst (1.68).
g) was added, and hydrogen was absorbed for 2 hours with stirring at 35 ° C. and normal pressure, and then treated in the same manner as in Example 1- (2), to give the title object compound (593 mg) as a pale yellow powder. Got Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3337, 1756, 16
46, 1450, 1436, 1384, 1308, 1277, 1246, 1219, 1179,
1149. Ultraviolet absorption spectrum λmax (H 2 O) nm: 301.3 (ε = 104
00). Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, D 2 O) δppm: 1.07-1.
38 (9H, m), 1.52-1.80 (1H, m), 2.20-2.47 (3H, m),
2.73-2.95 (2H, m), 3.00-3.73 (8H, m), 3.80-3.98 (1
H, m), 4.03-4.47 (6H, m). MS spectrum m / z: 552 (M + 1) + . Elemental analysis (calculated as C 24 H 37 N 7 O 6 S ・ 3 / 2H 2 O) Calculation Value: C, 49.81%; H, 6.97%; N, 16.94%; S, 5.54%. Found: C, 49.48%; H, 6.43%; N, 17.00%; S, 5.24
%.
【０１５４】実施例５
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［4−（２−グアニジノアセチル）ホモピペラジン−１
−イルカルボニル］ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Example 5 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[4- (2-guanidinoacetyl) homopiperazine-1
-Ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6-
[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1
-Carbapene-2-em-3-carboxylic acid
【０１５５】[0155]
【化１３】 [Chemical 13]
【０１５６】（１） （２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２
−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチル］ホモピペラジン−１−イル
カルボニル］−４−（４−メトキシベンジル）チオ−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン
（９００ｍｇ）とアニソール（０．９９ｍｌ）の混合物
に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（４．９６ｍｌ）及びト
リフルオロメタンスルフォン酸（０．１６ｍｌ）を滴下
し、室温で１時間撹拌した。反応混合物にキシレンを加
え減圧濃縮した。残留物をエーテルとヘキサンで粉末
化、洗浄した後、減圧乾燥した。得られた粉末と（１
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ
−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニ
トロベンジルエステル（５４１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ）を加え、０℃で一
夜反応した。反応混合物を１％炭酸水素ナトリウム水溶
液に注加し、析出した粉末を濾取、水洗した後、ＴＨＦ
に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（アセトニトリル）に付し、淡黄色アモルファス状の
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［４−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）グアニジノ］アセチル］ホモピペラジン
−１−イルカルボニル］−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ］−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロ
ベンジルエステル（６０５ｍｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3341, 1773, 17
38, 1711, 1647, 1608,1553, 1522, 1493, 1431, 1406,
1377, 1347, 1286, 1210.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6)δppm： 1.1
5 (6H, d, J=5.8 Hz), 1.46-1.88 (3H, m), 2.72-2.93
(1H, m), 3.06-4.28 (17H, m), 4.55-4.85 (1H,m), 4.9
5-5.50 (8H, m), 7.38-7.76 (8H, m), 8.10-8.30 (8H,
m).
ＭＳスペクトル m/z : 1210 (M+1)+.
（２） 実施例５−（１）で得られた化合物（６００ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）−水（１２ｍ
ｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウム−炭素触媒（６０
０ｍｇ）を加え、３５℃、常圧で撹拌しながら水素を２
時間吸収させた後、実施例１−（２）と同様の方法で処
理して、粉末状の標記目的化合物（１２９ｍｇ）を得
た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3343, 1753, 16
46, 1482, 1430, 1387,1281, 1262, 1225, 1183, 1151.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O)δppm： 1.21 (3
H, dd, J=7.2, 1.0 Hz),1.30 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.35
-1.65 (1H, m), 1.73-2.00 (2H, m), 2.65-2.82(1H,
m), 3.03-3.23 (2H, m), 3.33-4.35 (16H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 538 (M+1)+.
元素分析（C23H35N7O6S・2H2Oとして計算）
計算値： C, 48.16%; H, 6.85%; N, 17.09%.
実測値： C, 48.25%; H, 6.89%; N, 17.28%。(1) (2S, 4S) -2- [4- [2
-[2,3-Bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] homopiperazin-1-ylcarbonyl] -4- (4-methoxybenzyl) thio-1
To a mixture of-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (900 mg) and anisole (0.99 ml) was added trifluoroacetic acid (4.96 ml) and trifluoromethanesulfonic acid (0.16 ml) dropwise under ice cooling. Stirred at room temperature for 1 hour. Xylene was added to the reaction mixture and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with ether and hexane, washed, and then dried under reduced pressure. The obtained powder and (1
R, 5R, 6S) -6-[(1R) -1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-diphenylphosphoryloxy-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (541 mg) N, N-Dimethylethylamide (10 ml) was added with N, N-diisopropylethylamine (0.16 ml), and the mixture was reacted at 0 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into a 1% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the precipitated powder was collected by filtration, washed with water, and then with THF.
, Dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue
(1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[4- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] homopiperazin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-4-ylthio]- 6-
[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-1
-Carbapen-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (605 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3341, 1773, 17
38, 1711, 1647, 1608, 1553, 1522, 1493, 1431, 1406,
1377, 1347, 1286, 1210. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 1.1
5 (6H, d, J = 5.8 Hz), 1.46-1.88 (3H, m), 2.72-2.93
(1H, m), 3.06-4.28 (17H, m), 4.55-4.85 (1H, m), 4.9
5-5.50 (8H, m), 7.38-7.76 (8H, m), 8.10-8.30 (8H, m
m). MS spectrum m / z: 1210 (M + 1) + . (2) The compound (600 m) obtained in Example 5- (1)
g) Tetrahydrofuran (12 ml) -water (12 m
l) In the solution, 20% palladium hydroxide-carbon catalyst (60
0 mg) was added, and hydrogen was added to the mixture while stirring at 35 ° C. and normal pressure.
After being allowed to absorb for a period of time, it was treated in the same manner as in Example 1- (2) to give the title object compound (129 mg) as a powder. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3343, 1753, 16
46, 1482, 1430, 1387, 1281, 1262, 1225, 1183, 1151. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, D 2 O) δppm: 1.21 (3
H, dd, J = 7.2, 1.0 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.35
-1.65 (1H, m), 1.73-2.00 (2H, m), 2.65-2.82 (1H,
m), 3.03-3.23 (2H, m), 3.33-4.35 (16H, m). MS spectrum m / z: 538 (M + 1) + . Elemental analysis (C 23 H 35 N 7 O 6 S ・ 2H 2 Calculated as O) Calculated: C, 48.16%; H, 6.85%; N, 17.09%. Found: C, 48.25%; H, 6.89%; N, 17.28%.
【０１５７】実施例６
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−
［4−（２−グアニジノアセチル）ホモピペラジン−１
−イルカルボニル］−１−メチルピロリジン−４−イル
チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸Example 6 (1R, 5S, 6S) -2-[(2S, 4S) -2-
[4- (2-guanidinoacetyl) homopiperazine-1
-Ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1
-Methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid
【０１５８】[0158]
【化１４】 [Chemical 14]
【０１５９】（１） （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチ
オ−１−メチル−２−［4−［２−［３−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチル］ホ
モピペラジン−１−イルカルボニル］ピロリジン（９０
０ｍｇ）のメタノール（９ｍｌ）溶液に、氷冷下ナトリ
ウムメトキシド（８４．６ｍｇ）を加え０℃で１時間撹
拌した。さらにナトリウムメトキシド（１６９．２ｍ
ｇ）を加え０℃で３時間撹拌した。反応混合物に４Ｎ−
塩化水素／酢酸エチル（１．６ｍｌ）を加え減圧濃縮し
た。残留物、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−ジフェニル
ホスホリルオキシ−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（９５１ｍｇ）
とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）溶液を
０℃で一夜反応した。反応混合物を１％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に加え、析出した結晶を濾取、水洗した後、
ＴＨＦに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（アセトニトリル：メタノ−ル＝３：１）に付した
後、アセトニトリル−イソプロピルエ−テルで粉末化し
て、淡黄色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−
２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［３−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチ
ル］ホモピペラジン−１−イルカルボニル］−１−メチ
ルピロリジン−４−イルチオ］−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル
（４５０ｍｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3385, 1768, 17
04, 1647, 1608, 1522,1489, 1454, 1435, 1378, 1347,
1279, 1210, 1182, 1135, 1104.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6)δppm： 1.0
0-1.27 (6H, m), 1.47-1.98 (3H, m), 2.03-4.25 (22H,
m), 5.05-5.50 (4H, m), 6.90-7.28 (4H, m), 7.53-7.
78 (2H, m), 8.16-8.20 (2H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 866 (M+1)+.
（２） 実施例６−（１）で得られた化合物（４００ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−水（２０ｍ
ｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウム−炭素触媒（４０
０ｍｇ）を加え、３５℃、常圧で撹拌しながら水素を４
時間吸収させた後、実施例１−（２）と同様の方法で処
理して、粉末状の標記目的化合物（１２２ｍｇ）を得
た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3350, 1755, 16
48, 1487, 1454, 1434,1385, 1256, 1221, 1182, 1148,
1095.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O)δppm： 1.20 (3
H, dd, J=7.1, 3.8 Hz),1.30 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.43
-1.61 (1H, m), 1.71-2.03 (2H, m), 2.15-2.44(2H,
m), 2.70-4.00 (16H, m), 4.10-4.32 (4H, m).
元素分析（C24H37N7O6S・1.5H2Oとして計算）
計算値： C, 49.81%; H, 6.97%; N, 16.94%; S, 5.54%.
実測値： C, 49.82%; H, 6.72%; N, 15.81%; S, 5.27
%。(1) (2S, 4S) -4-Acetylthio-1-methyl-2- [4- [2- [3- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] homopiperazin-1-ylcarbonyl ] Pyrrolidine (90
To a solution of 0 mg) in methanol (9 ml) was added sodium methoxide (84.6 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. Further sodium methoxide (169.2m
g) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. 4N- in the reaction mixture
Hydrogen chloride / ethyl acetate (1.6 ml) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Residue, (1R, 5R, 6S) -6-[(1R)-
1-Hydroxyethyl] -1-methyl-2-diphenylphosphoryloxy-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (951 mg)
And N, N-diisopropylethylamine (0.56 m
A solution of l) in N, N-dimethylformamide (9 ml) was reacted overnight at 0 ° C. The reaction mixture was added to a 1% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water,
It was dissolved in THF, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (acetonitrile: methanol = 3: 1) and pulverized with acetonitrile-isopropyl ether to give a pale yellow amorphous (1R, 5S, 6S) -6.
-[(1R) -1-hydroxyethyl] -1-methyl-
2-[(2S, 4S) -2- [4- [2- [3- (4-
Nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] homopiperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -1-carbapen-2-
Obtained em-3-carboxylic acid 4-nitrobenzyl ester (450 mg). Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3385, 1768, 17
04, 1647, 1608, 1522,1489, 1454, 1435, 1378, 1347,
1279, 1210, 1182, 1135, 1104. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 1.0
0-1.27 (6H, m), 1.47-1.98 (3H, m), 2.03-4.25 (22H,
m), 5.05-5.50 (4H, m), 6.90-7.28 (4H, m), 7.53-7.
78 (2H, m), 8.16-8.20 (2H, m). MS spectrum m / z: 866 (M + 1) + . (2) The compound (400 m obtained in Example 6- (1))
g) Tetrahydrofuran (20 ml) -water (20 m
l) In the solution, 20% palladium hydroxide-carbon catalyst (40
0 mg) was added, and hydrogen was added while stirring at 35 ° C. and normal pressure.
After being absorbed for a period of time, it was treated in the same manner as in Example 1- (2) to give the title object compound (122 mg) as a powder. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3350, 1755, 16
48, 1487, 1454, 1434,1385, 1256, 1221, 1182, 1148,
1095. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, D 2 O) δppm: 1.20 (3
H, dd, J = 7.1, 3.8 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43
-1.61 (1H, m), 1.71-2.03 (2H, m), 2.15-2.44 (2H, m
m), 2.70-4.00 (16H, m), 4.10-4.32 (4H, m). Elemental analysis (calculated as C 24 H 37 N 7 O 6 S ・ 1.5H 2 O) Calculated value: C, 49.81%; H , 6.97%; N, 16.94%; S, 5.54%. Actual value: C, 49.82%; H, 6.72%; N, 15.81%; S, 5.27
%.
【０１６０】参考例１
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チル］ピペラジン−１−イルカルボニル］−４−（４−
メトキシベンジル）チオ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジンReference Example 1 (2S, 4S) -2- [4- [2- [2,3-bis (4
-Nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] piperazin-1-ylcarbonyl] -4- (4-
Methoxybenzyl) thio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine
【０１６１】[0161]
【化１５】 [Chemical 15]
【０１６２】（１） Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（１．１０
ｇ）の乾燥アセトニトリル（１３ｍｌ）溶液に１，１’
−カルボニルジイミダゾ−ル（８９２ｍｇ）を加え室温
で３０分間撹拌した。反応混合物にＮ−Ｂｏｃ−ピペラ
ジン（９３１ｍｇ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）
溶液を加え１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残留物に酢酸エチルを加え溶解し、水、飽和硫酸水
素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
＝１：１、続いてヘキサン:酢酸エチル＝３：７）に付
し、無色粉末の４−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）アセチル−１−（ｔ‐ブチルオキシカルボニル）
ピペラジン（１．７ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3324, 1719, 16
99, 1643, 1514, 1482,1455, 1447, 1408, 1367.
核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3)δppm： 1.47
(9H, s), 3.22-3.50 (6H, m), 3.53-3.66 (2H, m), 4.0
3 (2H, d, J=4.2 Hz), 5.13 (2H, s), 5.71-5.83(1H, b
r), 7.28-7.42 (5H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 377 (M+1)+.
（２） 参考例１−（１）で得られた化合物（１．６８
ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）とメタノール（８ｍｌ）
溶液に７．５％パラジウム−炭素触媒（０．８ｇ）を加
え、常温、常圧で撹拌しながら水素を１０分間吸収させ
た。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して無色粉末の１−
（２−アミノアセチル）−４−（ｔ‐ブチルオキシカル
ボニル）ピペラジン（９８０ｍｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3352, 1689, 16
58, 1604, 1465, 1427,1364, 1331, 1288, 1240, 1177,
1134.
核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3)δppm： 1.47
(9H, s), 3.28-3.50 (8H, m), 3.55-3.77 (2H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 244 (M+1)+.
（３） 窒素気流中、参考例１−（２）で得られた化合
物（７３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶
液に１−[Ｎ1，Ｎ2−ビス（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）]アミジノ−１Ｈ−ピラゾール（１．２７
ｇ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応混合物を
減圧濃縮し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）を加え溶解
し、水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン:酢酸エチル＝１：１、ヘキサン:酢酸エチル＝
４：６、続いてヘキサン:酢酸エチル＝２：８）に付
し、無色アモルファスの４−[２−[2,3−ビス（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ]アセチル]
−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン（１．
６８ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3308, 1740, 16
97, 1647, 1627, 1553,1524, 1458, 1416, 1378, 1367,
1347.
核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, CDCl3)δppm： 1.47
(9H, s), 3.30-3.50 (6H, m), 3.57-3.70 (2H, m), 4.1
7-4.28 (2H, m), 5.23 (2H, s), 5.31 (2H, s),7.55 (4
H, d, J=8.6 Hz), 8.14-8.28 (4H, m), 9.36-9.47 (1H,
br), 11.55-11.70 (1H, br).
ＭＳスペクトル m/z : 644 (M+1)+.
（４） 窒素気流中、氷冷下、参考例１−（３）で得ら
れた化合物（１．６６ｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）
溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加え、氷冷下で１
時間撹拌した。反応混合物に１，２−ジクロロエタンを
加え減圧濃縮し、残留物をエーテルで粉末化した後、デ
カンテーションにより分離、減圧乾燥して、１−［２−
［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ］アセチル］ピペラジン トリフルオロ
酢酸塩（２．２６ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 1735, 1671, 16
48, 1627, 1611, 1557,1524.
核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, DMSO-d6)δppm： 3.0
0-3.26 (4H, m), 3.48-3.76 (4H, m), 4.27 (2H, d, J=
3.9 Hz), 5.21 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.62 (2H, d,
J=8.7 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.17-8.32 (4H,
m), 8.74-9.07 (3H, m), 11.30-11.70 (1H, br).
ＭＳスペクトル m/z : 544 (M+1)+.
（５） （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル
チオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−２−カルボン酸（１．２１ｇ）の乾燥アセ
トニトリル（１２ｍｌ）懸濁液に１，１’−カルボニル
ジイミダゾール（４５９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹
拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４
９μｌ）及び、参考例１−（４）で得られた化合物
（２．２６ｇ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を加え
室温で一夜反応した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物
に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル、続
いて５％メタノール/酢酸エチル）に付し、無色アモル
ファス状の標記目的化合物（１．６５ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3308, 1737, 17
11, 1648, 1609, 1553,1521.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3)δppm： 1.73-
1.93 (1H, m), 2.38-2.53 (1H, m), 3.03-3.17 (1H,
m), 3.21-3.93 (15H, m), 4.15-4.32 (2H, m), 4.51-4.
66 (1H, m), 5.00-5.38 (6H, m), 6.82-6.90 (2H, m),
7.18-7.28 (2H, m),7.38-7.50 (2H, m), 7.55 (4H, d,
J=8.6 Hz), 8.18-8.30 (6H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 972 (M+1)+。(1) N-CBZ-glycine (1.10)
g) in a dry acetonitrile (13 ml) solution
-Carbonyldiimidazole (892 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. N-Boc-piperazine (931 mg) in dry acetonitrile (15 ml) was added to the reaction mixture.
The solution was added and stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue to dissolve it, washed with water, a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1, then hexane: ethyl acetate = 3: 7), and colorless powder of 4- (2-benzyloxycarbonylamino) acetyl-1- ( t-butyloxycarbonyl)
Piperazine (1.7 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3324, 1719, 16
99, 1643, 1514, 1482, 1455, 1447, 1408, 1367. Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.47
(9H, s), 3.22-3.50 (6H, m), 3.53-3.66 (2H, m), 4.0
3 (2H, d, J = 4.2 Hz), 5.13 (2H, s), 5.71-5.83 (1H, b
r), 7.28-7.42 (5H, m). MS spectrum m / z: 377 (M + 1) + . (2) Compound obtained in Reference Example 1- (1) (1.68
g) ethanol (25 ml) and methanol (8 ml)
7.5% Palladium-carbon catalyst (0.8 g) was added to the solution, and hydrogen was absorbed for 10 minutes while stirring at room temperature and atmospheric pressure. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1-colorless powder.
(2-Aminoacetyl) -4- (t-butyloxycarbonyl) piperazine (980 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3352, 1689, 16
58, 1604, 1465, 1427,1364, 1331, 1288, 1240, 1177,
1134. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.47
(9H, s), 3.28-3.50 (8H, m), 3.55-3.77 (2H, m). MS spectrum m / z: 244 (M + 1) + . (3) In a nitrogen stream, Reference Example 1- ( To a solution of the compound (730 mg) obtained in 2) in tetrahydrofuran (15 ml) was added 1- [N 1 , N 2 -bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl)] amidino-1H-pyrazole (1.27).
g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (1000 ml) was added and dissolved, washed with water, a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue (hexane: ethyl acetate = 1: 1, hexane: ethyl acetate =
4: 6, followed by hexane: ethyl acetate = 2: 8) to give colorless amorphous 4- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl].
-1- (t-butyloxycarbonyl) piperazine (1.
68 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3308, 1740, 16
97, 1647, 1627, 1553, 1524, 1458, 1416, 1378, 1367,
1347. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.47
(9H, s), 3.30-3.50 (6H, m), 3.57-3.70 (2H, m), 4.1
7-4.28 (2H, m), 5.23 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.55 (4
H, d, J = 8.6 Hz), 8.14-8.28 (4H, m), 9.36-9.47 (1H,
br), 11.55-11.70 (1H, br). MS spectrum m / z: 644 (M + 1) + . (4) Compound obtained in Reference Example 1- (3) in a nitrogen stream under ice cooling ( 1.66 g) of dichloromethane (8 ml)
Trifluoroacetic acid (4 ml) was added to the solution, and the mixture was cooled with ice to 1
Stir for hours. 1,2-Dichloroethane was added to the reaction mixture and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with ether, separated by decantation, and dried under reduced pressure to give 1- [2-
[2,3-Bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] piperazine trifluoroacetic acid salt (2.26 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 1735, 1671, 16
48, 1627, 1611, 1557, 1524. Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 3.0
0-3.26 (4H, m), 3.48-3.76 (4H, m), 4.27 (2H, d, J =
3.9 Hz), 5.21 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.62 (2H, d,
J = 8.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.17-8.32 (4H,
m), 8.74-9.07 (3H, m), 11.30-11.70 (1H, br). MS spectrum m / z: 544 (M + 1) + . (5) (2S, 4S) -4- (4-methoxy) Benzylthio) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)
1,1′-Carbonyldiimidazole (459 mg) was added to a suspension of pyrrolidine-2-carboxylic acid (1.21 g) in dry acetonitrile (12 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, and then N, N-diisopropylethylamine ( 44
9 μl) and a solution of the compound (2.26 g) obtained in Reference Example 1- (4) in dry acetonitrile (15 ml) and N, N-dimethylformamide (20 ml) were added, and the mixture was reacted overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate, then 5% methanol / ethyl acetate) to give the title object compound (1.65 g) as a colorless amorphous form. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3308, 1737, 17
11, 1648, 1609, 1553, 1521. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.73-
1.93 (1H, m), 2.38-2.53 (1H, m), 3.03-3.17 (1H,
m), 3.21-3.93 (15H, m), 4.15-4.32 (2H, m), 4.51-4.
66 (1H, m), 5.00-5.38 (6H, m), 6.82-6.90 (2H, m),
7.18-7.28 (2H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.55 (4H, d,
J = 8.6 Hz), 8.18-8.30 (6H, m). MS spectrum m / z: 972 (M + 1) + .
【０１６３】参考例２
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チル］ピペラジン−１−イルカルボニル］−４−アセチ
ルチオ−１−メチルピロリジンReference Example 2 (2S, 4S) -2- [4- [2- [2,3-bis (4
-Nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] piperazin-1-ylcarbonyl] -4-acetylthio-1-methylpyrrolidine
【０１６４】[0164]
【化１６】 [Chemical 16]
【０１６５】（１） 窒素気流中、氷冷下、参考例１‐
（３）で得られた化合物（１．２８６ｇ）のテトラヒド
ロフラン（３．２ｍｌ）とアセトニトリル（３．２ｍ
ｌ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（６．４ｍｌ）を
加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物にエーテルを
加え、析出した粉末を濾取、エーテルで洗浄して、無色
粉末の１−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）グアニジノ］アセチル］ピペラジン
塩酸塩（１．１０ｇ）を得た。
核磁気共鳴スペクトル (270 MHz, DMSO-d4)δppm： 3.0
0-3.20 (4H, m), 3.56-3.77 (4H, m), 4.27 (2H, d, J=
4.0 Hz), 5.21 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.62 (2H, d,
J=8.3 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.20-8.32 (4H,
m), 8.97 (1H, s), 9.32 (2H, s), 11.53 (1H, s).
ＭＳスペクトル m/z : 524 (M+1)+.
（２） 窒素気流中、氷冷下、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ア
セチルチオ−１−メチル−２−ピロリジンカルボン酸
（５０８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０
ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．４４ｍｌ）、塩化ピバロイル（０．２５ｍｌ）を
滴下し、３０分間撹拌した。参考例２‐（１）で得られ
た化合物（１．１０ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（１．１ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（１０ｍｌ）溶液を加え、２時間撹拌した。反応混合
物に酢酸エチルを加え、有機層を５％食塩水、及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（５％メタノ−ル／酢酸エチル、続いて１０％
メタノ−ル／酢酸エチル）に付し、淡黄色アモルファス
状の標記目的化合物（８４８ｍｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3307, 1739, 16
46, 1553, 1522, 1432,1378, 1347.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3)δppm： 1.80-
1.90 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.67-2.8
2 (2H, m), 2.98-3.10 (1H, m), 3.15-3.27 (1H,m), 3.
34-4.03 (9H, m), 4.26 (2H, d, J=3.6 Hz), 5.23 (2H,
s), 5.32 (2H,s), 7.56 (4H, d, J=8.7 Hz), 8.18-8.2
7 (4H, m), 9.30-9.50 (1H, br), 11.66(1H, s).
ＭＳスペクトル m/z : 729 (M+1)+。(1) Reference example 1-in a nitrogen stream under ice cooling
Tetrahydrofuran (3.2 ml) of the compound (1.286 g) obtained in (3) and acetonitrile (3.2 m)
l) 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (6.4 ml) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Ether was added to the reaction mixture, the precipitated powder was collected by filtration, washed with ether, and colorless powder of 1- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] piperazine hydrochloride ( 1.10 g) was obtained. Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, DMSO-d 4 ) δppm: 3.0
0-3.20 (4H, m), 3.56-3.77 (4H, m), 4.27 (2H, d, J =
4.0 Hz), 5.21 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.62 (2H, d,
J = 8.3 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.20-8.32 (4H,
m), 8.97 (1H, s), 9.32 (2H, s), 11.53 (1H, s). MS spectrum m / z: 524 (M + 1) + . (2) In a nitrogen stream under ice cooling, ( 2S, 4S) -4-Acetylthio-1-methyl-2-pyrrolidinecarboxylic acid (508 mg) in N, N-dimethylformamide (10
ml) solution, N, N-diisopropylethylamine (0.44 ml) and pivaloyl chloride (0.25 ml) were added dropwise, and the mixture was stirred for 30 minutes. A solution of the compound (1.10 g) obtained in Reference Example 2- (1) and N, N-diisopropylethylamine (1.1 ml) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, the organic layer was washed with 5% brine and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate,
It was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (5% methanol / ethyl acetate, followed by 10%
It was subjected to methanol / ethyl acetate) to give the title object compound (848 mg) as a pale yellow amorphous substance. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3307, 1739, 16
46, 1553, 1522, 1432, 1378, 1347. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.80-
1.90 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.67-2.8
2 (2H, m), 2.98-3.10 (1H, m), 3.15-3.27 (1H, m), 3.
34-4.03 (9H, m), 4.26 (2H, d, J = 3.6 Hz), 5.23 (2H,
s), 5.32 (2H, s), 7.56 (4H, d, J = 8.7 Hz), 8.18-8.2
7 (4H, m), 9.30-9.50 (1H, br), 11.66 (1H, s). MS spectrum m / z: 729 (M + 1) + .
【０１６６】参考例３
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チル］−３−メチルピペラジン−１−イルカルボニル］
−４−（４−メトキシベンジル）チオ−１−（４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ピロリジンReference Example 3 (2S, 4S) -2- [4- [2- [2,3-bis (4
-Nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] -3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl]
-4- (4-methoxybenzyl) thio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine
【０１６７】[0167]
【化１７】 [Chemical 17]
【０１６８】（１） Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（４．３３
ｇ）の乾燥アセトニトリル（９０ｍｌ）溶液に１，１’
−カルボニルジイミダゾ−ル（４．０３ｇ）を加え５０
℃で３０分間撹拌した。反応混合物にＮ−Ｂｏｃ−３−
メチルピペラジン（４．１４ｇ）を加え５０℃で７時
間、７０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残留物に酢酸エチルを加え溶解し、飽和クエン酸水
溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン:酢酸エチル＝１：１、続いて酢酸エチル）
に付し、無色油状の４−（２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）アセチル−１−（ｔ‐ブチルオキシカルボニ
ル）−３−メチルピペラジン（４．５２ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3410, 3323, 17
23, 1698, 1653, 1587,1500, 1456, 1426, 1394.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3)δppm： 1.06-
1.34 (3H, m), 1.47 (9H, s), 2.67-3.09 (3H, m), 3.2
2-3.49 (1H, m), 3.70-4.78 (5H, m), 5.13 (2H,s), 5.
82 (1H, s), 7.25-7.42 (5H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 392 (M+1)+.
（２） 参考例３−（１）で得られた化合物（４．５０
ｇ）のエタノール（４５ｍｌ）溶液に７．５％パラジウ
ム−炭素触媒（１．３５ｇ）を加え、３０℃、常圧で撹
拌しながら水素を３０分間吸収させた。触媒を濾別し、
濾液を減圧濃縮して無色油状の４−（２−アミノアセチ
ル）−１−（ｔ‐ブチルオキシカルボニル）−３−メチ
ルピペラジン（３．１３ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3372, 1697, 16
49, 1463, 1427, 1393,1367, 1344, 1328, 1307, 1270.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3)δppm： 1.08-
1.33 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, s), 2.68-3.1
0 (2H, m), 3.20-3.63 (3H, m), 3.76-4.85 (4H,m).
ＭＳスペクトル m/z : 258 (M+1)+.
（３） 窒素気流中、参考例３−（２）で得られた化合
物（３．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶
液に１−[Ｎ1，Ｎ2−ビス（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）]アミジノ−１Ｈ−ピラゾール（４．８３
ｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物
から析出した粉末を濾取、酢酸エチル−エ−テルで洗浄
した。濾液は、水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−エ−テルで粉末化、
エーテルにて洗浄した。粉末状の４−[２−[2,3−ビス
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ]
アセチル]−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)−３−
メチルピペラジンを合せて（６．０８ｇ）得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3434, 3323, 17
40, 1697, 1647, 1553,1524, 1495, 1463, 1426, 1367,
1348, 1310, 1286.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6)δppm： 0.9
5-1.26 (3H, m), 1.41 (9H, s), 2.60-4.60 (9H, m),
5.20 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.62 (2H, d, J=8.6 H
z), 7.71 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.6 H
z), 8.26 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.01 (1H, s), 11.55 (1
H, s).
ＭＳスペクトル m/z : 658 (M+1)+.
（４） 窒素気流中、氷冷下、参考例３−（３）で得ら
れた化合物（２．００ｇ）のジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２０ｍｌ）を加
え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物から析出した
粉末を濾取、エ−テルにて洗浄した後、減圧乾燥して、
無色粉末の１−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチル］−２−
メチルピペラジン ２塩酸塩（２．１３ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3410, 1753, 16
65, 1625, 1606, 1589,1522, 1463, 1428, 1384, 1348,
1324, 1286, 1237, 1210.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6)δppm： 1.2
0-1.50 (3H, m), 2.65-3.83 (5H, m), 4.08-4.83 (4H,
m), 5.22 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.63 (2H, d,J=8.6
Hz), 7.71 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.17-8.33 (4H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 558 (M+1)+.
（５） （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル
チオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−２−カルボン酸（１．３５７ｇ）とＮ，Ｎ
−ジイソプピルエチルアミン（０．６３５ｍｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍｌ）溶液に氷冷下、
塩化ピバロイル（０．３７５ｍｌ）を滴下し、０℃で３
０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプピルエチルアミン
（２．２ｍｌ）と参考例３−（４）で得られた化合物
（２．１３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２
ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌した。反応混合
物に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（酢酸エチル）に付し、無色アモル
ファス状の標記目的化合物（２．８５ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 :3430, 3316, 173
7, 1710, 1649, 1609, 1584, 1552, 1521, 1497, 1430,
1407, 1378, 1347, 1323, 1286.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3)δppm： 0.85-
1.45 (3H, m), 1.55-2.00 (1H, m), 2.31-4.87 (19H,
m), 4.96-5.38 (6H, m), 6.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.1
9-7.28 (2H, m), 7.32-7.61 (4H, m) 8.13-8.24 (6H,
m), 9.32-9.52 (1H,b), 11.65 (1H, s).
ＭＳスペクトル m/z : 986 (M+1)+。(1) N-CBZ-glycine (4.33)
1) in a dry acetonitrile (90 ml) solution of g)
-Carbonyldiimidazole (4.03 g) was added to 50
Stirred at 30 ° C. for 30 minutes. N-Boc-3- was added to the reaction mixture.
Methylpiperazine (4.14 g) was added and the mixture was stirred at 50 ° C for 7 hours and at 70 ° C for 7 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue to dissolve it, washed with saturated aqueous citric acid solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue (hexane: ethyl acetate = 1: 1, followed by ethyl acetate)
To give 4- (2-benzyloxycarbonylamino) acetyl-1- (t-butyloxycarbonyl) -3-methylpiperazine (4.52 g) as a colorless oil. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3410, 3323, 17
23, 1698, 1653, 1587, 1500, 1456, 1426, 1394. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.06-
1.34 (3H, m), 1.47 (9H, s), 2.67-3.09 (3H, m), 3.2
2-3.49 (1H, m), 3.70-4.78 (5H, m), 5.13 (2H, s), 5.
82 (1H, s), 7.25-7.42 (5H, m). MS spectrum m / z: 392 (M + 1) + . (2) Compound obtained in Reference Example 3- (1) (4.50)
7.5% Palladium-carbon catalyst (1.35 g) was added to a solution of g) in ethanol (45 ml), and hydrogen was absorbed for 30 minutes while stirring at 30 ° C. and normal pressure. The catalyst is filtered off,
The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4- (2-aminoacetyl) -1- (t-butyloxycarbonyl) -3-methylpiperazine (3.13 g) as a colorless oil. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3372, 1697, 16
49, 1463, 1427, 1393, 1367, 1344, 1328, 1307, 1270. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.08-
1.33 (3H, m), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, s), 2.68-3.1
0 (2H, m), 3.20-3.63 (3H, m), 3.76-4.85 (4H, m). MS spectrum m / z: 258 (M + 1) + . (3) In nitrogen stream, Reference Example 3- A solution of the compound (3.13 g) obtained in (2) in tetrahydrofuran (60 ml) was added with 1- [N 1 , N 2 -bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl)] amidino-1H-pyrazole (4.83).
g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The powder precipitated from the reaction mixture was collected by filtration and washed with ethyl acetate-ether. The filtrate was washed with water, a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. Triturate the residue with ethyl acetate-ether,
It was washed with ether. 4- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] powder
Acetyl] -1- (t-butyloxycarbonyl) -3-
Methylpiperazine was combined and obtained (6.08 g). Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3434, 3323, 17
40, 1697, 1647, 1553, 1524, 1495, 1463, 1426, 1367,
1348, 1310, 1286. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 0.9
5-1.26 (3H, m), 1.41 (9H, s), 2.60-4.60 (9H, m),
5.20 (2H, s), 5.39 (2H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.6 H
z), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.6 H
z), 8.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.01 (1H, s), 11.55 (1
H, s). MS spectrum m / z: 658 (M + 1) + . (4) Under a nitrogen stream under ice cooling, the compound (2.00 g) of the compound (2.00 g) obtained in Reference Example 3- (3) in dichloromethane ( 10m
l) 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (20 ml) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The powder precipitated from the reaction mixture was collected by filtration, washed with ether, and dried under reduced pressure.
Colorless powder of 1- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] -2-
Methylpiperazine dihydrochloride (2.13 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3410, 1753, 16
65, 1625, 1606, 1589,1522, 1463, 1428, 1384, 1348,
1324, 1286, 1237, 1210. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 1.2
0-1.50 (3H, m), 2.65-3.83 (5H, m), 4.08-4.83 (4H,
m), 5.22 (2H, s), 5.40 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.17-8.33 (4H, m). MS spectrum m / z: 558 (M + 1) + . (5) (2S, 4S) -4- ( 4-methoxybenzylthio) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl)
Pyrrolidine-2-carboxylic acid (1.357 g) and N, N
-Diisoopyrethylamine (0.635 ml) N,
To an N-dimethylformamide (27 ml) solution under ice cooling,
Add pivaloyl chloride (0.375 ml) dropwise and stir at 0 ° C for 3
After stirring for 0 minutes, N, N-diisopropyl pyramine (2.2 ml) and N, N-dimethylformamide (12) of the compound (2.13 g) obtained in Reference Example 3- (4) were used.
(ml) solution was added dropwise and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate) to give the title object compound (2.85 g) as a colorless amorphous substance. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3430, 3316, 173
7, 1710, 1649, 1609, 1584, 1552, 1521, 1497, 1430,
1407, 1378, 1347, 1323, 1286. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δppm: 0.85-
1.45 (3H, m), 1.55-2.00 (1H, m), 2.31-4.87 (19H,
m), 4.96-5.38 (6H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.1
9-7.28 (2H, m), 7.32-7.61 (4H, m) 8.13-8.24 (6H,
m), 9.32-9.52 (1H, b), 11.65 (1H, s). MS spectrum m / z: 986 (M + 1) + .
【０１６９】参考例４
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チル］−３−メチルピペラジン−１−イルカルボニル］
−４−アセチルチオ−１−メチルピロリジンReference Example 4 (2S, 4S) -2- [4- [2- [2,3-bis (4
-Nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] -3-methylpiperazin-1-ylcarbonyl]
-4-acetylthio-1-methylpyrrolidine
【０１７０】[0170]
【化１８】 [Chemical 18]
【０１７１】（１） 窒素気流中、氷冷下、参考例３−
（３）で得られた化合物（２．００ｇ）のジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２０
ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに、４Ｎ塩
化水素／酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間
撹拌した。反応混合物にエーテルを加え析出した粉末を
濾取、エ−テルにて洗浄した後、減圧乾燥して、無色粉
末の１−［２−［２，３−ビス（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）グアニジノ］アセチル］−２−メチル
ピペラジン ２塩酸塩（２．１６ｇ）を得た。
（２） （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチ
ルピロリジン−２−カルボン酸（６１８ｍｇ）とＮ，Ｎ
−ジイソプピルエチルアミン（０．６３５ｍｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液に氷冷下、
塩化ピバロイル（０．３７５ｍｌ）を滴下し、０℃で３
０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプピルエチルアミン
（２．２ｍｌ）と参考例４−（２）で得られた化合物
（２．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２
ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で２時間撹拌した。反応混合
物に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ−（１０％メタノール/酢酸エチル）
に付し、淡黄色アモルファス状の標記目的化合物（１．
５３ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3432, 1739, 16
84, 1646, 1552, 1523,1495, 1464, 1431, 1378, 1347,
1325, 1310, 1286.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CDCl3)δppm： 1.10-
1.35 (3H, m), 1.76-1.98 (1H, m), 2.26-2.43 (3H,
m), 2.57-3.65 (9H, m), 3.86-4.90 (8H, m), 5.23(2H,
s), 5.31 (2H, m), 7.56 (4H, d, J=8.6 Hz), 8.18-8.
28 (4H, m) 9.39-9.55 (1H, b), 11.66 (1H, s).
ＭＳスペクトル m/z : 743 (M+1)+。(1) Reference example 3 in a nitrogen stream under ice cooling
A solution of the compound (2.00 g) obtained in (3) in dichloromethane (10 ml) was added with 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (20
ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Further, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Ether was added to the reaction mixture, and the precipitated powder was collected by filtration, washed with ether and dried under reduced pressure to give 1- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino as colorless powder. ] Acetyl] -2-methylpiperazine dihydrochloride (2.16 g) was obtained. (2) (2S, 4S) -4-Acetylthio-1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid (618 mg) and N, N
-Diisoopyrethylamine (0.635 ml) N,
To an N-dimethylformamide (12 ml) solution under ice cooling,
Add pivaloyl chloride (0.375 ml) dropwise and stir at 0 ° C for 3
After stirring for 0 minutes, N, N-diisoformylethylamine (2.2 ml) and the N, N-dimethylformamide (12) of the compound (2.16 g) obtained in Reference Example 4- (2) were used.
(ml) solution was added dropwise and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Silica gel column chromatography of the residue (10% methanol / ethyl acetate)
And a pale yellow amorphous target compound (1.
53 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3432, 1739, 16
84, 1646, 1552, 1523,1495, 1464, 1431, 1378, 1347,
1325, 1310, 1286. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δppm: 1.10-
1.35 (3H, m), 1.76-1.98 (1H, m), 2.26-2.43 (3H,
m), 2.57-3.65 (9H, m), 3.86-4.90 (8H, m), 5.23 (2H,
s), 5.31 (2H, m), 7.56 (4H, d, J = 8.6 Hz), 8.18-8.
28 (4H, m) 9.39-9.55 (1H, b), 11.66 (1H, s). MS spectrum m / z: 743 (M + 1) + .
【０１７２】参考例５
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［4−［２−［２，３−ビス（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセ
チル］ホモピペラジン−１−イルカルボニル］−４−
（４−メトキシベンジル）チオ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピロリジンReference Example 5 (2S, 4S) -2- [4- [2- [2,3-bis (4
-Nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] homopiperazin-1-ylcarbonyl] -4-
(4-Methoxybenzyl) thio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine
【０１７３】[0173]
【化１９】 [Chemical 19]
【０１７４】（１） Ｎ−ＣＢＺ−グリシン（５４７ｍ
ｇ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に１，１’
−カルボニルジイミダゾ−ル（４４５ｍｇ）を加え室温
で１．５時間撹拌した。反応混合物にＮ−Ｂｏｃ−ホモ
ピペラジン（５００ｍｇ）を加え室温で１時間撹拌した
後、参考例２−（１）と同様に処理して無色油状の４−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル−１
−（ｔ‐ブチルオキシカルボニル）ホモピペラジン（８
４９ｍｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 :3567, 3409, 332
3, 1724, 1693, 1653, 1587, 1498, 1480, 1455, 1435,
1416, 1393, 1367.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD3OD)δppm： 1.40-
1.52 (9H, m), 1.69-1.94 (2H, m), 3.33-3.67 (8H,
m), 3.96-4.05 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.25-4.42(5H,
m).
ＭＳスペクトル m/z : 392 (M+1)+.
（２） 参考例５−（１）で得られた化合物（８０９ｍ
ｇ）のエタノール（１６ｍｌ）溶液に７．５％パラジウ
ム−炭素触媒（４０５ｍｇ）を加え、３０℃、常圧で撹
拌しながら水素を１時間吸収させた後、参考例２−
（２）と同様に処理して無色油状の４−（２−アミノア
セチル）−１−（ｔ‐ブチルオキシカルボニル）ホモピ
ペラジン（４９１ｍｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3432, 3370, 33
07, 1692, 1650, 1481,1418, 1392, 1367, 1336, 1305,
1271, 1245, 1169.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD3OD)δppm： 1.40-
1.50 (9H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 3.37-3.69 (10H,
m).
ＭＳスペクトル m/z : 258 (M+1)+.
（３） 窒素気流中、参考例５−（２）で得られた化合
物（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶
液に１−[Ｎ1，Ｎ2−ビス（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）]アミジノ−１Ｈ−ピラゾール（２．１９
ｇ）を加え、室温にて５．５時間撹拌した。反応混合物
から析出した粉末を濾取、テトラヒドロフランで洗浄し
た後シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ジクロロメ
タン：メタノ−ル＝１００：３）に付し、粉末状の４−
[２−[2,3−ビス（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）グアニジノ]アセチル]−１−(ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル)ホモピペラジン（２．８０ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3306, 1740, 16
93, 1647, 1627, 1553,1347, 1286, 1244, 1212, 1163.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD3OD+DMSO-d6)δpp
m： 1.35-1.49 (9H, m),1.73-1.95 (2H, m), 3.33-3.68
(8H, m), 4.18-4.33 (2H, m), 5.18-5.30 (2H,m), 5.3
9 (2H, s), 7.63 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=
8.6 Hz), 8.18-8.30 (4H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 658 (M+1)+.
（４） 窒素気流中、氷冷下、参考例５−（３）で得ら
れた化合物（２．５０ｇ）のジクロロメタン（２５ｍ
ｌ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（１４．３ｍｌ）
を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃
縮した後、残留物をメタノ−ルに懸濁し酢酸エチルにて
粉末化、洗浄して、無色粉末の１−［２−［２，３−ビ
ス（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジ
ノ］アセチル］ホモピペラジン ９／４塩酸塩（１．７
４ｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 1759, 1743, 16
56, 1625, 1606, 1591,1522, 1494, 1459, 1428, 1398,
1377, 1349.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O+DMSO-d6)δppm：
2.12-2.23 (2H, m), 3.42-3.90 (8H, m), 4.28-4.38
(2H, m), 5.25 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.56-7.71 (2
H, m), 8.18-8.33 (4H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 558 (M+1)+.
（５） （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル
チオ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピロリジン−２−カルボン酸（３７５ｍｇ）とＮ，Ｎ−
ジイソプピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化ピ
バロイル（０．１ｍｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌
した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプピルエチルアミン（０．７５
ｍｌ）と参考例５−（４）で得られた化合物（５２９ｍ
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を
滴下し、０℃で３時間撹拌した後、参考例３−（５）と
同様に処理して、アモルファス状の標記目的化合物（８
６９ｍｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3306, 1739, 17
10, 1647, 1627, 1609,1552, 1521, 1429, 1406, 1346,
1286, 1246, 1204.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6)δppm： 1.3
8-1.85 (3H, m), 2.54-2.75 (1H, m), 2.94-4.32 (18H,
m), 4.48-4.82 (1H, m), 4.92-5.43 (6H, m), 6.82-6.
92 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.37-7.75 (6H, m),
8.09-8.31 (6H, m).
ＭＳスペクトル m/z : 986 (M+1)+。(1) N-CBZ-glycine (547 m
g) in a dry acetonitrile (10 ml) solution
-Carbonyldiimidazole (445 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. N-Boc-homopiperazine (500 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, and treated in the same manner as in Reference Example 2- (1) to give colorless oily 4-.
(2-benzyloxycarbonylamino) acetyl-1
-(T-Butyloxycarbonyl) homopiperazine (8
49 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3567, 3409, 332
3, 1724, 1693, 1653, 1587, 1498, 1480, 1455, 1435,
1416, 1393, 1367. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD 3 OD) δppm: 1.40-
1.52 (9H, m), 1.69-1.94 (2H, m), 3.33-3.67 (8H,
m), 3.96-4.05 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.25-4.42 (5H,
m). MS spectrum m / z: 392 (M + 1) + . (2) Compound obtained in Reference Example 5- (1) (809 m
7.5% palladium-carbon catalyst (405 mg) was added to an ethanol (16 ml) solution of g), and hydrogen was absorbed for 1 hour while stirring at 30 ° C. and normal pressure, and then Reference Example 2-.
The same treatment as in (2) was performed to obtain 4- (2-aminoacetyl) -1- (t-butyloxycarbonyl) homopiperazine (491 mg) as a colorless oil. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3432, 3370, 33
07, 1692, 1650, 1481,1418, 1392, 1367, 1336, 1305,
1271, 1245, 1169. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD 3 OD) δppm: 1.40-
1.50 (9H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 3.37-3.69 (10H,
m). MS spectrum m / z: 258 (M + 1) + . (3) 1-to a tetrahydrofuran (20 ml) solution of the compound (1.00 g) obtained in Reference Example 5- (2) in a nitrogen stream. [N 1, N 2 - bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl)] amidino -1H- pyrazole (2.19
g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hours. The powder precipitated from the reaction mixture was collected by filtration, washed with tetrahydrofuran and then subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 100: 3) to give 4-
[2- [2,3-Bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] -1- (t-butyloxycarbonyl) homopiperazine (2.80 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3306, 1740, 16
93, 1647, 1627, 1553, 1347, 1286, 1244, 1212, 1163. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD 3 OD + DMSO-d 6 ) δpp
m: 1.35-1.49 (9H, m), 1.73-1.95 (2H, m), 3.33-3.68
(8H, m), 4.18-4.33 (2H, m), 5.18-5.30 (2H, m), 5.3
9 (2H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J =
8.6 Hz), 8.18-8.30 (4H, m). MS spectrum m / z: 658 (M + 1) + . (4) Compound obtained in Reference Example 5- (3) in a nitrogen stream under ice cooling. (2.50 g) of dichloromethane (25 m
l) 4N hydrogen chloride / ethyl acetate (14.3 ml) in the solution
Was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was suspended in methanol, triturated with ethyl acetate and washed to give colorless powder of 1- [2- [2,3-bis (4-nitrobenzyloxycarbonyl)]. Guanidino] acetyl] homopiperazine 9/4 hydrochloride (1.7
4 g) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 1759, 1743, 16
56, 1625, 1606, 1591,1522, 1494, 1459, 1428, 1398,
1377, 1349. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, D 2 O + DMSO-d 6 ) δppm:
2.12-2.23 (2H, m), 3.42-3.90 (8H, m), 4.28-4.38
(2H, m), 5.25 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.56-7.71 (2
H, m), 8.18-8.33 (4H, m). MS spectrum m / z: 558 (M + 1) + . (5) (2S, 4S) -4- (4-methoxybenzylthio) -1- ( 4-nitrobenzyloxycarbonyl)
Pyrrolidine-2-carboxylic acid (375 mg) and N, N-
N, N- of diisoopyrethylamine (0.15 ml)
Pivaloyl chloride (0.1 ml) was added dropwise to a dimethylformamide (5 ml) solution under ice-cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, and then N, N-diisopropyl pyramine (0.75) was added.
ml) and the compound (529 m) obtained in Reference Example 5- (4).
A solution of g) in N, N-dimethylformamide (5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, and then treated in the same manner as in Reference Example 3- (5) to give the amorphous title compound (8).
69 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3306, 1739, 17
10, 1647, 1627, 1609, 1552, 1521, 1429, 1406, 1346,
1286, 1246, 1204. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 1.3
8-1.85 (3H, m), 2.54-2.75 (1H, m), 2.94-4.32 (18H,
m), 4.48-4.82 (1H, m), 4.92-5.43 (6H, m), 6.82-6.
92 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.37-7.75 (6H, m),
8.09-8.31 (6H, m). MS spectrum m / z: 986 (M + 1) + .
【０１７５】参考例６
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチル−２−
［4−［２−［３−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）グアニジノ］アセチル］ホモピペラジン−１−イ
ルカルボニル］ピロリジンReference Example 6 (2S, 4S) -4-Acetylthio-1-methyl-2-
[4- [2- [3- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] homopiperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidine
【０１７６】[0176]
【化２０】 [Chemical 20]
【０１７７】（１） 窒素気流中、参考例５−（２）で
得られた化合物（５００ｍｇ）、Ｎ−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（６
２８ｍｇ）とメタノ−ル（０．１ｍｌ）の混合物を８０
℃、２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）と１Ｎ塩酸（２５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾
取、水―酢酸エチルで洗浄して、粉末状の４−[２−[3
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）グアニジ
ノ]アセチル]−１−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)ホモ
ピペラジン ５／３塩酸塩（４６０ｍｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 1750, 1689, 16
55, 1615, 1588, 1525,1482, 1424, 1390, 1367, 1347,
1301, 1239, 1166.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD3OD)δppm： 1.35-
1.52 (9H, m), 1.74-1.94 (2H, m), 3.37-3.93 (8H,
m), 4.22-4.41 (2H, m), 5.43 (2H, s), 7.68 (2H,d, J
=8.7 Hz), 8.27 (2H, d, J=8.7 Hz).
ＭＳスペクトル m/z : 479 (M+1)+.
（２） 窒素気流中、氷冷下、参考例６−（１）で得ら
れた化合物（４６０ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）
溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３．３ｍｌ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にエーテルを加
え析出した粉末を濾取、エ−テルにて洗浄した後、減圧
乾燥して、無色粉末の１−［２−［３−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）グアニジノ］アセチル］ホモ
ピペラジン２塩酸塩（４０５ｍｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 1747, 1685, 16
64, 1607, 1583, 1520,1482, 1466, 1426, 1380, 1349,
1298, 1243.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, D2O)δppm： 2.06-2.
37 (2H, m), 3.32-3.94(8H, m), 4.40 (2H, s), 5.42
(2H, s), 7.66 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.26-8.33 (2H,
m).
ＭＳスペクトル m/z : 379 (M+1)+.
（３） （２Ｓ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−メチ
ルピロリジン−２−カルボン酸（１７０ｍｇ）とＮ，Ｎ
−ジイソプピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化
ピバロイル（０．１ｍｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹
拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプピルエチルアミン（０．３
ｍｌ）と参考例６−（２）で得られた化合物（３８０ｍ
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を
氷冷下し、０℃で１．５時間撹拌した後、参考例４−
（２）と同様に処理して、アモルファス状の標記目的化
合物（２９３ｍｇ）を得た。
赤外線吸収スペクトル (KBr) νcm-1 : 3371, 3309, 17
48, 1686, 1649, 1575,1521, 1481, 1432, 1347, 1290,
1262, 1180, 1109.
核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, DMSO-d6)δppm： 1.5
0-1.85 (1H, m), 2.15-4.15 (23H, m), 5.05-5.25 (2H,
m), 7.55-7.65 (2H, m), 8.23 (2H, d, J=8.6 Hz).
ＭＳスペクトル m/z : 564 (M+1)+。(1) In a nitrogen stream, the compound (500 mg) obtained in Reference Example 5- (2) and N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -S-methylisothiourea (6
80 mg of a mixture of 28 mg) and methanol (0.1 ml).
The mixture was stirred at ℃ for 2 hours. Ethyl acetate (25m in the reaction mixture
l) and 1N hydrochloric acid (25 ml) were added, and the precipitated powder was collected by filtration and washed with water-ethyl acetate to give powdered 4- [2- [3
-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] -1- (t-butyloxycarbonyl) homopiperazine 5/3 hydrochloride (460 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 1750, 1689, 16
55, 1615, 1588, 1525,1482, 1424, 1390, 1367, 1347,
1301, 1239, 1166. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CD 3 OD) δppm: 1.35-
1.52 (9H, m), 1.74-1.94 (2H, m), 3.37-3.93 (8H,
m), 4.22-4.41 (2H, m), 5.43 (2H, s), 7.68 (2H, d, J
= 8.7 Hz), 8.27 (2H, d, J = 8.7 Hz). MS spectrum m / z: 479 (M + 1) + . (2) In a nitrogen stream under ice cooling, in Reference Example 6- (1). Acetonitrile (5 ml) of the obtained compound (460 mg)
4N Hydrogen chloride / ethyl acetate (3.3 ml) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Ether was added to the reaction mixture, and the precipitated powder was collected by filtration, washed with ether, and dried under reduced pressure to give 1- [2- [3- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) guanidino] acetyl] as a colorless powder. Homopiperazine dihydrochloride (405 mg) was obtained. Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 1747, 1685, 16
64, 1607, 1583, 1520,1482, 1466, 1426, 1380, 1349,
1298, 1243. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, D 2 O) δppm: 2.06-2.
37 (2H, m), 3.32-3.94 (8H, m), 4.40 (2H, s), 5.42
(2H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.26-8.33 (2H,
m). MS spectrum m / z: 379 (M + 1) + . (3) (2S, 4S) -4-acetylthio-1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid (170 mg) and N, N
-N, N of diisoopyrethylamine (0.15 ml)
-Pivaloyl chloride (0.1 ml) was added dropwise to a dimethylformamide (5 ml) solution under ice-cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 min, and then N, N-diisopropylpyramine (0.3
ml) and the compound obtained in Reference Example 6- (2) (380 m
A solution of g) in N, N-dimethylformamide (5 ml) was cooled with ice and stirred at 0 ° C. for 1.5 hours, and then Reference Example 4-.
Treatment in the same manner as (2) gave an amorphous title compound (293 mg). Infrared absorption spectrum (KBr) νcm -1 : 3371, 3309, 17
48, 1686, 1649, 1575,1521, 1481, 1432, 1347, 1290,
1262, 1180, 1109. Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm: 1.5
0-1.85 (1H, m), 2.15-4.15 (23H, m), 5.05-5.25 (2H,
m), 7.55-7.65 (2H, m), 8.23 (2H, d, J = 8.6 Hz). MS spectrum m / z: 564 (M + 1) + .
【０１７８】試験例１ In vitro活性試験
抗菌活性は寒天平板希釈法により測定し、種々の病原菌
に対する最小発育阻止濃度（μg/ml）を求めた。Test Example 1 In vitro activity test The antibacterial activity was measured by the agar plate dilution method to determine the minimum inhibitory concentration (μg / ml) against various pathogenic bacteria.
【０１７９】接種菌液の調整方法：培地はトリプトソイ
ブイヨン培地(栄研化学(株)製)を用い、下記Ａ〜Ｃの３
菌種を３７℃で１８〜２０時間培養した。この培養菌液
を10 7 cfu/mlに調整し、これを接種菌液とした。Preparation method of inoculum: The culture medium is tryptosoy
Using broth medium (Eiken Chemical Co., Ltd.), the following 3
The bacterial strain was cultured at 37 ° C. for 18 to 20 hours. This culture fluid
A 10 7 It was adjusted to cfu / ml and used as the inoculum.
【０１８０】試験方法：被験化合物を滅菌蒸留水で2000
μg/mlになるように調整し、これを更に２倍ずつ希釈し
て各希釈段階溶液を調整した。この各希釈段階溶液を滅
菌プラスチックシャーレ(テルモ製)に1 ml分注後、普通
寒天培地(栄研化学(株)製) 9mlを加えて混合し、平板と
した。これに接種菌液をニクロム線ループを用いて１ス
ポット接種した。これを３７℃で１８〜２０時間培養し
て、発育阻害する薬剤の最小濃度を最小発育阻止濃度
（μg/ml）とした。得られた結果を表２に示す。表中、
比検菌Ａ、Ｂ及びＣは以下の通りである。
Ａ： 黄色ブドウ球菌 ２０９Ｐ株
Ｂ： 大腸菌 ＮＩＨＪ株
Ｃ： 緑膿菌 １００１株Test method: Test compound 2000 in sterile distilled water
It was adjusted to be μg / ml, and this was further diluted 2-fold to prepare each dilution step solution. 1 ml of each of these dilution step solutions was dispensed into a sterilized plastic petri dish (made by Terumo), and then 9 ml of ordinary agar medium (made by Eiken Chemical Co., Ltd.) was added and mixed to form a plate. This was inoculated with the inoculum solution in one spot using a nichrome wire loop. This was cultured at 37 ° C. for 18 to 20 hours, and the minimum concentration of the drug that inhibits growth was defined as the minimum inhibitory concentration (μg / ml). The obtained results are shown in Table 2. In the table,
The comparative bacteria A, B and C are as follows. A: Staphylococcus aureus 209P strain B: Escherichia coli NIHJ strain C: Pseudomonas aeruginosa 1001 strain
【０１８１】[0181]
【表２】
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
最小発育阻止濃度（μｇ／ｍｌ）
化合物 比検菌
Ａ Ｂ Ｃ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例１の化合物 ≦0.01 ≦0.01 0.05
実施例２の化合物 ≦0.01 ≦0.01 0.2
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
試験例２ In vivo活性
下記Ｄ〜Ｆの３菌種それぞれ 0.2 ml (Ｄ:1.0×107 CFU
/マウス、Ｅ:2.1×106 CFU/マウス、Ｆ:9.2×105 CFU/
マウス) をマウス（ddY、SPF、雄性、4週齢、日本SLC）
の腹腔内に接種して感染を惹起した。なお、Ｄ の菌液
には 5%濃度となるように gastric mucin (東京化成)
を添加した。感染させたマウス（1群７匹）に、0 およ
び 4 時間後、滅菌生理食塩水に溶解した被研化合物
（最高用量 6.25 mg/kg から2 倍段階希釈した溶液）0.
1 ml を皮下投与した。感染7 日後のマウスの生存率か
ら Probit 法 (SAS 前臨床パッケージ ver. 4.1、SASイ
ンスティチュートジャパン) によって得られた ED50 値
を表２に示す。表中、比検菌Ｄ〜Ｆは以下の通りであ
る。
Ｄ： 黄色ブドウ球菌 Smith株
Ｅ： 大腸菌 ７０４株
Ｆ： 緑膿菌 １００８株Table 2 ------------------ Minimum growth inhibitory concentration (μg / ml) Compound ratio test Bacteria A B C ------------------------------------------ Compound of Example 1 ≤0.01 ≤0.01 0.05 Example Compound of 2 ≦ 0.01 ≦ 0.01 0.2 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Test Example 2 In vivo activity 0.2 ml (D: 1.0 × 10 7 CFU)
/ Mouse, E: 2.1 x 10 6 CFU / mouse, F: 9.2 x 10 5 CFU /
Mouse) to mouse (ddY, SPF, male, 4 weeks old, Japan SLC)
Was inoculated intraperitoneally to induce infection. In addition, gastric mucin (Tokyo Kasei)
Was added. Infected mice (7 mice per group), 0 and 4 hours later, the compound to be polished dissolved in sterile physiological saline (maximum dose 6.25 mg / kg, 2-fold serially diluted solution).
1 ml was subcutaneously administered. Table 2 shows the ED 50 values obtained by the Probit method (SAS preclinical package ver. 4.1, SAS Institute Japan) from the survival rate of mice 7 days after infection. In the table, the comparative test bacteria D to F are as follows. D: Staphylococcus aureus Smith strain E: Escherichia coli 704 strain F: Pseudomonas aeruginosa 1008 strain
【０１８２】[0182]
【表３】
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ED50値（mg/kg/dose）
化合物 比検菌
Ｄ Ｅ Ｆ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例２ 1.00 0.915 0.184
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
試験例１及び２より、本発明の化合物は、耐性が問題と
なっている緑膿菌を含んだ広範囲の細菌に対して優れた
抗菌活性を有することが明らかとなった。[Table 3] ------------------ ED 50 value (mg / kg / dose) Compound Ratio Test D EF −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Example 2 1.00 0.915 0.184 −−−−−−−−−−−− From Test Examples 1 and 2, the compound of the present invention can be used in a wide range of bacteria including Pseudomonas aeruginosa whose resistance is a problem. On the other hand, it was revealed that it has excellent antibacterial activity.
【０１８３】試験例３ 血中濃度半減期及び血中濃度
実施例２の化合物（10mg/kg）をマウス（1群3匹、ddY雄
性、日本SLC製）、ラット（1群3匹、SD雄性、チャール
スリバー製）、イヌ（1群3匹、雄性、日本農産工業(株)
製）、ウサギ（1群3匹、JW雄性、舟橋農場(株)製）、カ
ニクイサル（1群3匹、雄性）に静脈内投与し、投与後各
採血時点における血漿中薬物濃度を次に示すバイオアッ
セイ法により測定した。
バイオアッセイ法：得られた血漿試料を500mM MOPS(4-
モルホリンプロパンスルホン酸水溶液、pH7)で２倍希釈
したものを測定用試料とした。試験菌としてEscherichi
a coli NIHJを、培地としてAntibiotic Medium 1(Difco
製)をそれぞれ用い、測定用試料をペーパーディスク(直
径6mm)に約30μl添加し、培地にペーパーディスクをの
せ、37℃で18時間培養し、発育阻止帯を測定した。別に
作成した標準液系列の阻止帯と試料液の阻止帯とを比較
して試料液濃度を計算した。各種の投与後採血時点は以
下の通りである。
マウス 2、5、15、30分、1時間（5時点）
ラット 5，15、30分、1、1.5、2時間（6時点）
イヌ 5，15、30分、1、1.5、2、3、4時間（8時
点）
ウサギ 5，15、30分、1、2、3、4時間（7時点）
サル Pre（検量線用）、5，15、30分、1、2、3、4
時間（8時点）
得られた薬動力学パラメータを表４に示す。表中、Ｔ
1/2は血漿中濃度半減時間、ＡＵＣINFは無限大時間まで
を外挿した血漿中濃度-時間曲線下面積を示す。Test Example 3 Blood Concentration Half-life and Blood Concentration The compound of Example 2 (10 mg / kg) was used as a mouse (1 group 3 animals, ddY male, Japan SLC), rat (1 group 3 animals, SD male). , Charles River), dogs (3 per group, male, Nippon Agricultural Industry Co., Ltd.)
Manufactured), rabbits (3 animals per group, JW male, manufactured by Funabashi Farm Co., Ltd.), and cynomolgus monkey (3 animals per group, male), and the drug concentration in plasma at each blood sampling point after administration is shown below. It was measured by a bioassay method. Bioassay method: The obtained plasma sample was treated with 500 mM MOPS (4-
A two-fold dilution with an aqueous solution of morpholine propane sulfonic acid, pH 7) was used as a measurement sample. Escherichi as a test bacterium
Using a coli NIHJ as a culture medium, Antibiotic Medium 1 (Difco
Each) was added to a paper disc (diameter 6 mm) in an amount of about 30 μl, the paper disc was placed on the medium, and the mixture was incubated at 37 ° C. for 18 hours, and the growth inhibition zone was measured. The concentration of the sample solution was calculated by comparing the inhibition zone of the standard solution series prepared separately with the inhibition zone of the sample solution. The time points of blood sampling after various administrations are as follows. Mouse 2, 5, 15, 30 minutes, 1 hour (5 time points) Rat 5, 15, 30 minutes, 1, 1.5, 2 hours (6 time points) Dog 5, 15, 30 minutes, 1, 1.5, 2, 3, 4 hours (8 points) Rabbits 5, 15, 30 minutes, 1, 2, 3, 4 hours (7 points) Monkey Pre (for calibration curve), 5, 15, 30 minutes, 1, 2, 3, 4
Time (8 time points) The obtained pharmacokinetic parameters are shown in Table 4. T in the table
1/2 shows the plasma concentration half-life, and AUC INF shows the area under the plasma concentration-time curve extrapolated to infinity time.
【０１８４】[0184]
【表４】
---------------------------------------------------------
動物 Ｔ1/2(hr) ＡＵＣINF (μg・hr/ml)
---------------------------------------------------------
マウス 0.192 8.15
ラット 0.265 11.5
ウサギ 0.653 29.8
イヌ 1.017 46.4
サル 1.503 53.9
---------------------------------------------------------
試験例３により、本発明の化合物は血中濃度の半減期が
長いため薬効が長時間持続されることが示唆され、優れ
た薬剤となり得ることが明らかとなった。[Table 4] ---------------------------------------------- ----------- Animal T 1/2 (hr) AUC INF (μg ・ hr / ml) ---------------------- ----------------------------------- Mouse 0.192 8.15 Rat 0.265 11.5 Rabbit 0.653 29.8 Dog 1.017 46.4 Monkey 1.503 53.9 -------------------------------------------------- ------- From Test Example 3, it was revealed that the compound of the present invention has a long half-life in blood concentration, and therefore, the drug effect is long-lasting, and it has been clarified that it can be an excellent drug.
【０１８５】試験例４ ウサギ腎皮質中への蓄積性
実施例２の化合物をウサギ（1群3匹、雄性、船橋農場
(株)製）に麻酔下にて静脈内瞬時投与（5mg/kg）後、直
ちに持続注入(0.5mg/min)を開始し、投与開始後0.5及び
1時間後の血漿及び腎皮質中薬物濃度をHPLCで測定し
た。その結果を表５に記す。Test Example 4 Accumulation in Rabbit Renal Cortex The compound of Example 2 was used for rabbits (1 group, 3 animals, male, Funabashi Farm).
(Manufactured by K.K.) under anesthesia, followed by immediate intravenous administration (5 mg / kg), immediately followed by continuous infusion (0.5 mg / min).
The drug concentration in plasma and renal cortex after 1 hour was measured by HPLC. The results are shown in Table 5.
【０１８６】[0186]
【表５】
---------------------------------------------------------
試料 時間(hr) 薬物濃度
=========================================================
血漿 0.5 22.5（μg/ml）
1.0 31.8（μg/ml）
---------------------------------------------------------
腎皮質 0.5 22.8（μg/g-tissue）
1.0 22.8（μg/g-tissue）
=========================================================
（腎皮質／血漿）比 0.5 1.4
1.0 0.7
---------------------------------------------------------
試験例４により、本発明の化合物は血漿から腎皮質への
著しい移行は認められず腎蓄積性は見られないことから
腎毒性を発現しないことが示唆されるため、安全な薬剤
であることが明らかとなった。[Table 5] ---------------------------------------------- ----------- Sample time (hr) Drug concentration ================================ ========================= Plasma 0.5 22.5 (μg / ml) 1.0 31.8 (μg / ml) ---------- ----------------------------------------------- Renal cortex 0.5 22.8 (μg / g-tissue) 1.0 22.8 (μg / g-tissue) ================================== ======================== (renal cortex / plasma) ratio 0.5 1.4 1.0 0.7 --------------- ------------------------------------------ Test Example 4 It was revealed that the compound is a safe drug, because no significant transfer from plasma to renal cortex was observed and no renal accumulation was observed, suggesting that it does not cause nephrotoxicity.
【０１８７】製剤例１（注射剤）
実施例１の化合物５００ｍｇを注射用蒸留水５ｍｌに溶
解し滅菌用フィルターを通した後凍結乾燥し、注射用凍
結乾燥製剤とする。Formulation Example 1 (Injection) 500 mg of the compound of Example 1 is dissolved in 5 ml of distilled water for injection, passed through a sterilizing filter and freeze-dried to obtain a freeze-dried preparation for injection.
【０１８８】
製剤例２（カプセル剤）
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通し
た後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とする。Formulation Example 2 (Capsule) Compound of Example 1 50 mg Lactose 128 mg Corn starch 70 mg Magnesium stearate 2 mg 250 mg The powders of the above formulation were mixed and passed through a 60 mesh sieve, and this powder was then dissolved in 250 mg of No. 3 powder. Put in a gelatin capsule to make a capsule.
【０１８９】
製剤例３（錠剤）
実施例１の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用
いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一
錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖
衣を施することができる。Formulation Example 3 (Tablets) Compound of Example 1 50 mg Lactose 126 mg Corn starch 23 mg Magnesium stearate 1 mg 200 mg Powders of the above formulation were mixed, wet granulated with corn starch paste and dried, and then tableting machine. The tablets are compressed into tablets of 200 mg each. This tablet can be sugar-coated if necessary.
【０１９０】[0190]
【発明の効果】本発明の前記一般式(I)を有する１-メチ
ルカルバペネム化合物若しくはその薬理上許容されるプ
ロドラッグ又はそれらの薬理上許容される塩は、優れた
抗菌活性を有し、血中半減期が長いなどの優れた体内動
態を示し、腎毒性も低いので、医薬（特に抗菌剤）とし
て有用である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The 1-methylcarbapenem compound having the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent antibacterial activity and It exhibits excellent pharmacokinetics such as a long middle half-life, and has low nephrotoxicity, making it useful as a drug (particularly an antibacterial agent).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３４ (72)発明者 大屋 哲 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C050 KA18 KB05 KB13 KB16 KC03 KC04 4C086 AA01 AA02 CC08 MA01 MA04 NA05 NA06 NA07 NA14 NA15 ZB35 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 7 identification code FI theme code (reference) // C07M 7:00 C07D 487/04 134 (72) Inventor Satoshi Oya 1-2 chome, Hiromachi, Shinagawa-ku, Tokyo No. 58 Sankyo stock company F-term (reference) 4C050 KA18 KB05 KB13 KB16 KC03 KC04 4C086 AA01 AA02 CC08 MA01 MA04 NA05 NA06 NA07 NA14 NA15 ZB35
Claims (14)
示し、 Ｒ4は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、 Ｒ5は、式−Ｃ(=ＮＨ)Ｒ6を有する基[式中、Ｒ6は水素
原子、C1-6アルキル基又は式-ＮＲ7Ｒ8で表される基(式
中、Ｒ7及びＲ8は独立して水素原子又はC1-6アルキル基
を示す。)を示す。]を示し、 ｎは、０、１又は２を示し、 Ａは、C1-8アルキレン基(該アルキレン基は、酸素原子
又は硫黄原子を介していてもよく、アミノ基、水酸基又
はフェニル基で置換されていてもよい。)を示す。]で表
される１-メチルカルバペネム化合物、その薬理上許容
される塩又はプロドラッグを有効成分として含有する抗
菌剤。1. A compound represented by the general formula (I): [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and R 4 represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group, R 5 is a group having the formula —C (═NH) R 6 , where R 6 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a formula —NR 7 R 8. (In the formula, R 7 and R 8 independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group). ], N represents 0, 1 or 2, A is a C 1-8 alkylene group (the alkylene group may be through an oxygen atom or a sulfur atom, and is an amino group, a hydroxyl group or a phenyl group. May be substituted). ] An antibacterial agent containing a 1-methylcarbapenem compound represented by the following, a pharmacologically acceptable salt or a prodrug thereof as an active ingredient.
ネム化合物、その薬理上許容される塩又はプロドラッグ
を有効成分として含有する抗菌剤。2. An antibacterial agent according to claim 1, wherein R 1 is a hydrogen atom or a methyl group, a 1-methylcarbapenem compound, a pharmacologically acceptable salt or a prodrug thereof as an active ingredient.
その薬理上許容される塩又はプロドラッグを有効成分と
して含有する抗菌剤。3. The 1-methylcarbapenem compound according to claim 1, wherein R 1 is a methyl group,
An antibacterial agent containing a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof as an active ingredient.
れか１項において、 Ｒ2及びＲ3が、独立して水素原子又はメチル基である１
-メチルカルバペネム化合物、その薬理上許容される塩
又はプロドラッグを有効成分として含有する抗菌剤。4. The method according to claim 1, wherein R 2 and R 3 are independently a hydrogen atom or a methyl group.
-An antibacterial agent containing a methylcarbapenem compound, a pharmacologically acceptable salt or a prodrug thereof as an active ingredient.
れか１項において、 Ｒ2及びＲ3が、共に水素原子である１-メチルカルバペ
ネム化合物、その薬理上許容される塩又はプロドラッグ
を有効成分として含有する抗菌剤。5. The 1-methylcarbapenem compound according to claim 1, wherein R 2 and R 3 are both hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. An antibacterial agent containing as an active ingredient.
れか１項において、 Ｒ4が、水素原子又はメチル基である１-メチルカルバペ
ネム化合物、その薬理上許容される塩又はプロドラッグ
を有効成分として含有する抗菌剤。6. A 1-methylcarbapenem compound, wherein R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, a pharmacologically acceptable salt or a prodrug thereof according to any one of claims 1 to 5. Antibacterial agent contained as an active ingredient.
れか１項において、 Ｒ4が、水素原子である１-メチルカルバペネム化合物、
その薬理上許容される塩又はプロドラッグを有効成分と
して含有する抗菌剤。7. The 1-methylcarbapenem compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R 4 is a hydrogen atom,
An antibacterial agent containing a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof as an active ingredient.
れか１項において、 Ｒ5が、ホルムイミドイル、アセトイミドイル又はアミ
ジノ基である１-メチルカルバペネム化合物、その薬理
上許容される塩又はプロドラッグを有効成分として含有
する抗菌剤。8. The 1-methylcarbapenem compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R 5 is formimidoyl, acetimidoyl or amidino group, and a pharmacologically acceptable thereof. An antibacterial agent containing a salt or a prodrug as an active ingredient.
れか１項において、 Ｒ5が、アミジノ基である１-メチルカルバペネム化合
物、その薬理上許容される塩又はプロドラッグを有効成
分として含有する抗菌剤。9. The 1-methylcarbapenem compound according to claim 1, wherein R 5 is an amidino group, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof as an active ingredient. Antibacterial agent contained.
ずれか１項において、 ｎが、１又は２である１-メチルカルバペネム化合物、
その薬理上許容される塩又はプロドラッグを有効成分と
して含有する抗菌剤。10. A 1-methylcarbapenem compound according to any one of claims 1 to 9, wherein n is 1 or 2.
An antibacterial agent containing a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof as an active ingredient.
いずれか１項において、 Ａが、メチレン(-CH2-)、メチルメチレン(-CH(CH3)-)、
エチレン(-CH2CH2-)、トリメチレン(-CH2CH2CH2-)又は2
-ヒドロキシトリメチレン(-CH2CH(OH)CH2-)基である１-
メチルカルバペネム化合物、その薬理上許容される塩又
はプロドラッグを有効成分として含有する抗菌剤。11. In any one of claims 1 to 10, A is methylene (-CH 2- ), methylmethylene (-CH (CH 3 )-),
Ethylene (-CH 2 CH 2- ), trimethylene (-CH 2 CH 2 CH 2- ) or 2
-Hydroxytrimethylene (-CH 2 CH (OH) CH 2- ) group 1-
An antibacterial agent containing a methylcarbapenem compound, a pharmacologically acceptable salt thereof or a prodrug as an active ingredient.
いずれか１項において、 Ａが、メチレン(-CH2-)、メチルメチレン(-CH(CH3)-)又
はエチレン(-CH2CH2-)基である１-メチルカルバペネム
化合物、その薬理上許容される塩又はプロドラッグを有
効成分として含有する抗菌剤。12. In any one of claims 1 to 10, A is methylene (—CH 2 —), methylmethylene (—CH (CH 3 ) —) or ethylene (—CH 2 —). An antibacterial agent containing a 1-methylcarbapenem compound having a CH 2- ) group, a pharmacologically acceptable salt or a prodrug thereof as an active ingredient.
いずれか１項において、 Ａが、メチレン(-CH2-)基である１-メチルカルバペネム
化合物、その薬理上許容される塩又はプロドラッグを有
効成分として含有する抗菌剤。13. The 1-methylcarbapenem compound according to any one of claims 1 to 10, wherein A is a methylene (—CH 2 —) group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. An antibacterial agent containing a drug as an active ingredient.
ジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-
ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボン酸、 2-[2-[4-[2-(1-メチルグアニジノ)アセチル]ピペラジン
-1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒド
ロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カル
ボン酸、 2-[2-[4-(2-グアニジノ-2-メチルアセチル)ピペラジン-
1-イルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒド
ロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カル
ボン酸、 2-[2-[4-(3-グアニジノプロパノイル)ピペラジン-1-イ
ルカルボニル]ピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒドロキ
シエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カルボン
酸、 2-[2-[4-(2-グアニジノアセチル)ピペラジン-1-イルカ
ルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-ヒド
ロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-カル
ボン酸、 2-[2-[4-[2-(1-メチルグアニジノ)アセチル]ピペラジン
-1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-
6-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エ
ム-3-カルボン酸、 2-[2-[4-(2-グアニジノ-2-メチルアセチル)ピペラジン-
1-イルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6
-[1-ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム
-3-カルボン酸、及び、 2-[2-[4-(3-グアニジノプロパノイル)ピペラジン-1-イ
ルカルボニル]-1-メチルピロリジン-4-イルチオ]-6-[1-
ヒドロキシエチル]-1-メチル-1-カルバペン-2-エム-3-
カルボン酸、からなる群から選択される１-メチルカル
バペネム化合物、その薬理上許容される塩又はプロドラ
ッグを有効成分として含有する抗菌剤。14. 2- [2- [4- (2-guanidinoacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-
Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-
Carboxylic acid, 2- [2- [4- [2- (1-methylguanidino) acetyl] piperazine
-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid, 2- [2- [4- (2- Guanidino-2-methylacetyl) piperazine-
1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid, 2- [2- [4- (3-guanidino Propanoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid, 2- [2- [4 -(2-guanidinoacetyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid , 2- [2- [4- [2- (1-methylguanidino) acetyl] piperazine
-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio]-
6- [1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-carboxylic acid, 2- [2- [4- (2-guanidino-2-methylacetyl) piperazine-
1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6
-[1-hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em
-3-carboxylic acid and 2- [2- [4- (3-guanidinopropanoyl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1-methylpyrrolidin-4-ylthio] -6- [1-
Hydroxyethyl] -1-methyl-1-carbapene-2-em-3-
An antibacterial agent containing a 1-methylcarbapenem compound selected from the group consisting of carboxylic acids, a pharmacologically acceptable salt or a prodrug thereof as an active ingredient.
Priority Applications (1)
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| JP2002215922A JP2003104893A (en) | 2001-07-27 | 2002-07-25 | Antimicrobial agent containing 1-methylcarbapenem |
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