JPH0912577A - Carbapenem compound, its production and preparation therefrom - Google Patents

Carbapenem compound, its production and preparation therefrom

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JPH0912577A
JPH0912577A JP8104992A JP10499296A JPH0912577A JP H0912577 A JPH0912577 A JP H0912577A JP 8104992 A JP8104992 A JP 8104992A JP 10499296 A JP10499296 A JP 10499296A JP H0912577 A JPH0912577 A JP H0912577A
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JP8104992A
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Tetsuo Miwa
哲生 三輪
Katsunori Nagai
克典 永井
Kenji Okonogi
研二 小此木
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a carbapenem compound which shows excellent antimicrobial action against a wide range of pathogenic microbes and is useful as an antimicrobial showing chemical stability, in vivo stability, especially stability to renal dehydropeptidase I. SOLUTION: This carbapenem compound is represented by formula I [R<1> is a (substituted) lower alkyl; R<2> is H, a lower alkyl; R<3> is H, R<1> ; G is -CO-; B is a (substituted) heterocyclic group; ring A may have a substituent; m and n are each 1-3 where m+n>=3], its ester or salt, for example, (4R,5S,6S)-6-[(R)-1- hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-3- [(3S, 5S)-5- [4-(thiazol-2-yl)piperazin-1- yl]carbonyl}-pyrrolidin-3-yl]thio}-1-azabicyclo[3.2.0]hepta-2-ene-2-ca rboxylic acid. A compound of formula I is prepared by reaction of a compound of formula II (L is an eliminating group) with a compound of formula III.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌作用を有す
る新規カルバペネム化合物、その製造法および抗菌剤に
関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a novel carbapenem compound having an excellent antibacterial action, a process for producing the same and an antibacterial agent.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来より、チエナマイシンに代表される
カルバペネム系抗生物質については多数の報告がある。
チエナマイシンは優れた抗菌活性を持つものの、生体内
に存在する分解酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉ
（ＤＨＰ−Ｉ）に対して不安定であるなどの問題がある
ため、臨床適用されることがなかった。チエナマイシン
の類縁体であるイミペネムはＤＨＰ−Ｉの阻害剤である
シラスタチンと併用することによって臨床効果を現わす
ことが知られている。その後、数多くの研究がなされ、
カルバペネムの１β位にメチル基を、２位に３−ピロリ
ジニルチオ基を導入すると抗菌活性、ＤＨＰ−Ｉ安定性
ともに改善されたカルバペネム化合物が得られることが
明らかにされている（特開昭６０−２３３０７６、特開
平５−４９８８など）。しかし、これらの化合物も抗菌
活性、ＤＨＰ−Ｉ安定性において十分であるとはいえ
ず、さらに優れた抗菌活性、ＤＨＰ−Ｉ安定性を示すカ
ルバペネム誘導体の出現が望まれていた。また、カルバ
ペネムの２位に、［５−（１−ピペラジニルカルボニ
ル）ピロリジン−２−イル］チオ基を持つ化合物が特開
昭６０−２３３０６７、特開平４−３６２８２、特開平
４−３６８３８６、特開平５−３３９２６９、特開平６
−１６６７１、ＷＯ９３／００３４４、Ｋｏｒｅａｎ
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４巻、１０１頁、１９９４年に
開示されている。しかし、該化合物のピペラジンの置換
基としては、単に置換されていてもよい低級アルキル
基、イミノ基の保護基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6基（Ｒ6はＨなど）、置換ア
ルカノイル基、置換フェニル基が開示されているだけで
あり、これらの置換基とは化学構造が全く異なるところ
の複素環基が結合した化合物およびその効果については
全く開示されていない。2. Description of the Related Art There have been many reports on carbapenem antibiotics represented by thienamycin.
Although thienamycin has excellent antibacterial activity, it is dehydropeptidase-I, a degrading enzyme present in the body.
Due to problems such as instability to (DHP-I), it was not applied clinically. It is known that imipenem, an analog of thienamycin, exhibits a clinical effect when used in combination with cilastatin, an inhibitor of DHP-I. After that, a lot of research was done,
It has been shown that a carbapenem compound having improved antibacterial activity and DHP-I stability can be obtained by introducing a methyl group at the 1β-position and a 3-pyrrolidinylthio group at the 2-position of the carbapenem (Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 60). 233076, JP-A-5-4988, etc.). However, it cannot be said that these compounds are sufficient in antibacterial activity and DHP-I stability, and it has been desired to develop a carbapenem derivative exhibiting further excellent antibacterial activity and DHP-I stability. Further, compounds having a [5- (1-piperazinylcarbonyl) pyrrolidin-2-yl] thio group at the 2-position of carbapenem are disclosed in JP-A-60-233067, JP-A-4-36282, and JP-A-4-368386, JP-A-5-339269, JP-A-6-36
-16671, WO93 / 00344, Korean
J. Med. Chem. Volume 4, page 101, 1994. However, as the substituent of piperazine of the compound, an optionally substituted lower alkyl group, an imino group protecting group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a -C (= NH) R 6 group (R 6 is H, etc.), a substituted alkanoyl group and a substituted phenyl group are only disclosed, and a compound to which a heterocyclic group having a chemical structure completely different from these substituents is bonded and its effect are not disclosed at all. .

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】カルバペネム化合物
は、一般にグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し優れ
た抗菌活性を示すが、その抗菌活性が十分でなかった
り、物理化学的性質や体内での安定性特に腎デヒドロペ
プチダーゼ−1（ＤＨＰ−1）等に対する安定性に問題が
あったりする。そのため優れた抗菌活性を持つとともに
生体内で安定で優れた体内動態を示し、場合によっては
経口的に用いることも可能なカルバペネム化合物の出現
が強く望まれていた。Carbapenem compounds generally show excellent antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, but their antibacterial activity is not sufficient, their physicochemical properties and their stability in the body are high. In particular, there is a problem in stability against renal dehydropeptidase-1 (DHP-1) and the like. Therefore, it has been strongly desired to develop a carbapenem compound which has an excellent antibacterial activity, exhibits stable in vivo and excellent pharmacokinetics, and can be orally used in some cases.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意種々
検討を加えた結果、カルバペネムの２位の［５−（１−
ピペラジニルカルボニル）ピロリジン−２−イル］チオ
基におけるピペラジン環の４位に複素環基が直接結合し
ていることに化学構造上の特徴を持つ化合物を初めて合
成し、このカルバペネム化合物がその特異な化学構造に
基づいて予想外にもグラム陽性菌からグラム陰性菌（耐
性緑膿菌を含む）に至る幅広い病原菌に対し優れた抗菌
作用を示すとともに、化学的安定性及び生体内安定性特
にＤＨＰ−Ｉに対する安定性を示すことを見いだし、こ
れらに基づいて本発明を完成した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies, the present inventors have found that the 2-position of carbapenem [5- (1-
For the first time, we synthesized a compound with a chemical structure characterized in that the heterocyclic group is directly bonded to the 4-position of the piperazine ring in the piperazinylcarbonyl) pyrrolidin-2-yl] thio group. Unexpectedly exhibits excellent antibacterial activity against a wide range of pathogens ranging from Gram-positive bacteria to Gram-negative bacteria (including resistant Pseudomonas aeruginosa) based on its chemical structure, as well as chemical stability and in vivo stability, especially DHP. It was found that they showed stability to -I, and based on these, the present invention was completed.

【０００５】すなわち、本発明は （１）式（Ｉ）：That is, according to the present invention, the formula (I):

【化４】 〔式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはアミ
ノ基の保護基を、Ｇは−ＣＯ−または−ＣＨ(Ｒ)−（式
中、Ｒは水素原子または置換されていてもよい低級アル
キル基を示す。）を、Ｂは置換されていてもよい複素環
基を示し、環Ａはさらに置換基を有していてもよい。ｍ
およびｎはそれぞれ１、２または３を示すが、ｍ＋ｎ≧
３である。〕で表されるカルバペネム化合物もしくはそ
のエステルまたはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略称す
ることもある）、 （２）式（II）：Embedded image [Wherein R 1 is an optionally substituted lower alkyl group, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an amino group-protecting group. , G is —CO— or —CH (R) — (in the formula, R represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group), and B is an optionally substituted heterocyclic group. As shown, ring A may further have a substituent. m
And n are 1, 2 or 3, respectively, and m + n ≧
3. ] The carbapenem compound represented by these, its ester, or its salt (it may be abbreviated as compound (I) hereafter), (2) Formula (II):

【化５】 〔式中、Ｌは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を
示す。〕で表される化合物もしくはそのエステルまたは
その塩と、式（III）：Embedded image [Wherein, L represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above. ] The compound or its ester represented by these, or its salt, and formula (III):

【化６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩とを反応させることを特徴とする前記
（１）記載の化合物の製造方法、 （３）前記（１）記載の化合物を含有する医薬組成物等
に関する。[Chemical 6] [The symbols in the formula are as defined above. ] The compound or its salt represented by these are made to react, The manufacturing method of the compound of the said (1) description, (3) The pharmaceutical composition etc. which contain the compound of the said (1).

【０００６】本発明の化合物（Ｉ）はグラム陽性菌から
グラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対し優れた抗菌作用
を示し、しかも優れた化学的および対ＤＨＰ−１安定性
等を持ち、皮下注射または経口的投与により抗細菌活性
を示す。The compound (I) of the present invention has an excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria ranging from Gram-positive bacteria to Gram-negative bacteria, and has excellent chemical and stability against DHP-1 and can be injected subcutaneously or Shows antibacterial activity by oral administration.

【０００７】上記式中、Ｒ1で示される置換されていて
もよい低級アルキル基の低級アルキル基としては、例え
ば直鎖状または分枝状のＣ1-4アルキル基等が用いら
れ、その置換基としては、たとえばシアノ基、アミノ
基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、ヒドロキシ
ル基、Ｃ1-4アルキルオキシ基、カルバモイルオキシ
基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル
基、ハロゲン、スルファモイル基、Ｃ1-4アルキル−オ
キシカルボニル基、スルホオキシ基などをあげることが
できる。このような置換基の数は好ましくは１ないし３
個であって、複数の置換基の場合はそれらは同一であっ
ても異なっていてもよい。低級アルキル基がアミノ基、
ヒドロキシル基で置換されている場合、これらは容易に
除去可能な保護基で保護されていてもよい。そのような
保護基としてはトリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル基、アリルオキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルな
どが好ましい。In the above formula, as the lower alkyl group of the optionally substituted lower alkyl group represented by R 1 , for example, a linear or branched C 1-4 alkyl group and the like are used. Examples of the group include cyano group, amino group, mono- or di-C 1-4 alkylamino group, hydroxyl group, C 1-4 alkyloxy group, carbamoyloxy group, C 1-4 alkylthio group, C 1-4 alkylsulfonyl group. Group, halogen, sulfamoyl group, C 1-4 alkyl-oxycarbonyl group, sulfooxy group and the like. The number of such substituents is preferably 1 to 3
In the case of multiple substituents, they may be the same or different. The lower alkyl group is an amino group,
If substituted with hydroxyl groups, these may be protected with readily removable protecting groups. Such protecting groups include trimethylsilyl, triethylsilyl,
A silyl group such as t-butyldimethylsilyl, allyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and the like are preferable.

【０００８】Ｒ1としてさらに好ましくは式More preferably, R 1 is of the formula

【化７】 くはヒドロキシル基などである。Ｒ1として特に好まし
いのは（１Ｒ）−ヒドロキシエチル基などである。上記
式のＲ2としては水素原子または低級アルキル基が用い
られる。低級アルキル基としては、好ましくはＣ1-3ア
ルキル基などが用いられる。そのようなＣ1-3アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロ
ピルを用いることができ、特にメチル基が好ましい。Embedded image For example, hydroxyl group. Particularly preferred as R 1 is a (1R) -hydroxyethyl group. A hydrogen atom or a lower alkyl group is used as R 2 in the above formula. As the lower alkyl group, a C 1-3 alkyl group or the like is preferably used. As such a C 1-3 alkyl group, methyl, ethyl, propyl or isopropyl can be used, and a methyl group is particularly preferable.

【０００９】上記式のＲ3としては水素原子、置換され
ていてもよい低級アルキル基またはアミノ基の保護基が
用いられる。Ｒ3で示される置換されていてもよい低級
アルキル基としては、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシ
基、カルボキシ基、カルバモイル基、カルバモイルオキ
シ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ1-6アルキルオキシ基、
アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、
イミノ基、Ｃ1-4アルキルイミノ基などから選ばれる１
ないし３個の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル
基などをあげることができる。Ｒ3で示される置換され
ていてもよい低級アルキル基としては、イミノ基（＝Ｎ
Ｈ）またはメチルイミノ基（＝ＮＣＨ3）などで置換さ
れていてもよいメチル基、エチル基、プロピル基などの
Ｃ1-3アルキル基などが好ましい。As R 3 in the above formula, a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an amino-protecting group is used. Examples of the optionally substituted lower alkyl group represented by R 3 include halogen, hydroxy group, carboxy group, carbamoyl group, carbamoyloxy group, cyano group, oxo group, C 1-6 alkyloxy group,
Amino group, mono- or di-C 1-4 alkylamino group,
1 selected from imino group, C 1-4 alkylimino group, etc.
To C 1-4 alkyl group which may have 3 to 3 substituents. The optionally substituted lower alkyl group represented by R 3 is an imino group (= N
H) or a C 1-3 alkyl group such as a methyl group, an ethyl group or a propyl group which may be substituted with a methylimino group (═NCH 3 ) or the like is preferable.

【００１０】Ｒ3で示されるアミノ基の保護基として
は、β−ラクタム系抗菌剤およびペプチドの分野におい
て繁用されている保護基が用いられる。そのようなアミ
ノ基の保護基としてはたとえば、置換オキシカルボニル
基，置換されていてもよいＣ6- 10アリール−メチル基，
置換されていてもよいジＣ6-10アリール−メチル基，置
換されていてもよいトリＣ6-10アリール−メチル基など
が用いられる。「置換オキシカルボニル基」としてはた
とえば、Ｃ1-10アルキル−オキシカルボニル基，Ｃ3-10
シクロアルキル−オキシカルボニル基，Ｃ5-10架橋環式
炭化水素−オキシカルボニル基，Ｃ2-10アルケニル−オ
キシカルボニル基，Ｃ6-10アリール−オキシカルボニル
基またはＣ7-19アラルキル−オキシカルボニル基のほ
か、それらがさらにＣ1-4アルキルオキシ基，Ｃ1-6アル
カノイル基，Ｃ1-10アルカノイルオキシ基，Ｃ1-10アル
キルオキシ−カルボニルオキシ基，Ｃ3-10シクロアルキ
ルオキシ−カルボニルオキシ基，置換シリル基，Ｃ1-4
アルキルスルホニル基，ハロゲン，シアノ，Ｃ1-4アル
キル基，ニトロ等から選ばれる置換基を１〜３個有して
いるものも含まれる。具体的には例えばメトキシメチル
オキシカルボニル，２−トリメチルシリルエトキシカル
ボニル，２−メタンスルホニルエトキシカルボニル，
２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル，２−シアノ
エトキシカルボニル，アリルオキシカルボニル，ｐ−メ
チルフエノキシカルボニル，ｐ−メトキシフエノキシカ
ルボニル，ｐ−クロロフエノキシカルボニル，ｍ−ニト
ロフェノキシカルボニル，ｐ−メチルベンジルオキシカ
ルボニル，ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル，ｐ
−クロロベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル，ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル，３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシ
カルボニルなどが用いられる。As the protecting group for the amino group represented by R 3 , a protecting group which is commonly used in the field of β-lactam type antibacterial agents and peptides is used. The protecting group of such amino groups for example, a substituted oxycarbonyl group, an optionally substituted C 6- 10 aryl - methyl,
An optionally substituted di C 6-10 aryl-methyl group, an optionally substituted tri C 6-10 aryl-methyl group and the like are used. Examples of the “substituted oxycarbonyl group” include C 1-10 alkyl-oxycarbonyl group, C 3-10
Cycloalkyl-oxycarbonyl group, C 5-10 bridged cyclic hydrocarbon-oxycarbonyl group, C 2-10 alkenyl-oxycarbonyl group, C 6-10 aryl-oxycarbonyl group or C 7-19 aralkyl-oxycarbonyl group In addition to these, C 1-4 alkyloxy group, C 1-6 alkanoyl group, C 1-10 alkanoyloxy group, C 1-10 alkyloxy-carbonyloxy group, C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyloxy group Group, substituted silyl group, C 1-4
Those having 1 to 3 substituents selected from alkylsulfonyl group, halogen, cyano, C 1-4 alkyl group, nitro and the like are also included. Specifically, for example, methoxymethyloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-methanesulfonylethoxycarbonyl,
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-cyanoethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, p-methylphenoxycarbonyl, p-methoxyphenoxycarbonyl, p-chlorophenoxycarbonyl, m-nitrophenoxycarbonyl, p -Methylbenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p
-Chlorobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyloxycarbonyl and the like are used.

【００１１】「置換されていてもよいＣ6-10アリール−
メチル基」としてはたとえば、ハロゲン、ニトロ、Ｃ
1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ等から選ばれた１〜
３個の置換基で置換されていてもよいＣ6-10アリール−
メチル基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンジル、
４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジルなどが用い
られる。「置換されていてもよいジＣ6-10アリール−メ
チル基」としてはたとえば、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ等から選ばれた１〜３
個の置換基で置換されていてもよいジＣ6-10アリール−
メチル基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンズヒド
リルなどが用いられる。「置換されていてもよいトリＣ
6-10アリール−メチル基」としてはたとえば、ハロゲ
ン，ニトロ，Ｃ1-6アルキル，Ｃ1-6アルキルオキシなど
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい
トリＣ6-10アリール−メチル基が用いられ、具体的には
たとえば、トリチル，トリ（ｐ−トリル）メチルなどが
用いられる。置換オキシカルボニルの置換基である「置
換シリル基」の置換基としては、それぞれ同一または異
なってＣ1-6アルキル基またはＣ6-10アリール基をあげ
ることができる。「置換シリル基」の好ましい例として
はたとえば、トリメチルシリル，tert−ブチルジメチル
シリルなどが用いられる。“Optionally substituted C 6-10 aryl-
Examples of the “methyl group” include halogen, nitro, C
1 to 6 selected from 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, etc.
C 6-10 aryl-, which may be substituted with 3 substituents
A methyl group is used, and specifically, for example, benzyl,
4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl and the like are used. Examples of the “ optionally substituted di C 6-10 aryl-methyl group” include halogen, nitro and C 1-6.
1-3 selected from alkyl, C 1-6 alkyloxy, etc.
DiC 6-10 aryl-, which may be substituted with one substituent
A methyl group is used, and specifically, for example, benzhydryl or the like is used. "Tri-C optionally substituted
As the “6-10 aryl-methyl group”, for example, tri-C 6 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy and the like. -10 aryl-methyl group is used, and specifically, for example, trityl, tri (p-tolyl) methyl and the like are used. Examples of the substituent of the “substituted silyl group” which is the substituent of the substituted oxycarbonyl include the same or different C 1-6 alkyl group or C 6-10 aryl group. Preferred examples of the “substituted silyl group” include trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and the like.

【００１２】Ｒ3で示されるアミノ基の保護基としては
たとえば、アリルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルなどが好ましい。Ｒ3は水素原子な
どが好ましい。Ｒで示される置換されていてもよい低級
アルキル基の低級アルキル基としては、たとえばメチ
ル，エチル，プロピルなど炭素数１〜６のものが挙げら
れる。この低級アルキル基はたとえばハロゲン，ヒドロ
キシル基，カルバモイル基，カルバモイルオキシ基，シ
アノ基，オキソ基，Ｃ1-6アルキルオキシ基，アミノ
基，モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基などから選ば
れる１ないし３個の置換基を有していてもよい。Ｇは−
ＣＯ−であるのがよい。As the protecting group for the amino group represented by R 3 , for example, allyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and the like are preferable. R 3 is preferably a hydrogen atom or the like. Examples of the lower alkyl group of the optionally substituted lower alkyl group represented by R include those having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl and propyl. This lower alkyl group is selected from halogen, hydroxyl group, carbamoyl group, carbamoyloxy group, cyano group, oxo group, C 1-6 alkyloxy group, amino group, mono- or di-C 1-4 alkylamino group, etc. It may have 3 to 3 substituents. G is-
It is preferably CO-.

【００１３】Ｂで示される置換されていてもよい複素環
基における複素環基としては、窒素原子（オキシド化さ
れていてもよい），酸素原子，硫黄原子などのヘテロ原
子を１〜４個含む４〜８員環等が用いられ、該複素環基
はさらにベンゼン環または窒素原子，酸素原子，硫黄原
子などのヘテロ原子を１〜４個含む５または６員複素環
で縮合されていてもよい。このような複素環基としては
具体的にはアゼチル，ピロリル，ピラゾリル，イミダゾ
リル，トリアゾリル，テトラゾリル，フリル，チエニ
ル，オキサゾリル，イソキサゾリル，オキサジアゾリ
ル，チアゾリル，イソチアゾリル，チアジアゾリル，ピ
ロリジニル，ピリジル，ピリジル−Ｎ−オキシド，ピリ
ダジニル，ピリダジニル−Ｎ−オキシド，ピリミジニ
ル，ピリミジニル−Ｎ−オキシド，ピラジニル，ピペリ
ジニル，ピペラジニル，インドリル，ピラニル，チオピ
ラニル，ベンゾピラニル，キノリル，ピリド〔２,３−
ｄ〕ピリミジル，ナフチリジル，チエノ〔２,３−ｄ〕
ピリジル，ピリミドピリジル，ピラジノキノリル，ベン
ゾピラニル、およびこれらの構造的に可能な水素化体な
どがあげられ、これらの環上の炭素原子または窒素原子
で環Ａに結合している。The heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by B includes 1 to 4 heteroatoms such as nitrogen atom (which may be oxidized), oxygen atom and sulfur atom. A 4- to 8-membered ring or the like is used, and the heterocyclic group may be further condensed with a benzene ring or a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. . Specific examples of such a heterocyclic group include azetyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, pyridyl-N-oxide, Pyridazinyl, pyridazinyl-N-oxide, pyrimidinyl, pyrimidinyl-N-oxide, pyrazinyl, piperidinyl, piperazinyl, indolyl, pyranyl, thiopyranyl, benzopyranyl, quinolyl, pyrido [2,3-
d] pyrimidyl, naphthyridyl, thieno [2,3-d]
Examples include pyridyl, pyrimidopyridyl, pyrazinoquinolyl, benzopyranyl, and structurally possible hydrogenated forms thereof, which are bonded to ring A at a carbon atom or a nitrogen atom on these rings.

【００１４】Ｂで示される複素環基は１ないし４個の窒
素原子以外に、硫黄原子、酸素原子から選ばれる１ない
し３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４ないし６員の
含窒素複素環基等が好ましい。Ｂで示される複素環基の
置換基としては、たとえば上記Ｒ3で示される置換され
ていてもよい低級アルキル基の他、ハロゲン、ヒドロキ
シ基、カルボキシ基、カルバモイル基、カルバモイルオ
キシ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ1-6アルキルオキシ
基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ
基などが用いられ、その数は１ないし３個が好ましい。
Ｂとしては４−ピリジル，１−メチル−４−ピリジニ
オ，２−ピリジル，１−メチル−２−ピリジニオ，２−
チアゾリン−２−イル，２−チアゾリル，２−イミダゾ
リル，３−メチル−２−イミダゾリルなどが好ましい。The heterocyclic group represented by B is a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain, in addition to 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 3 hetero atoms selected from sulfur atom and oxygen atom. A cyclic group or the like is preferable. Examples of the substituent of the heterocyclic group represented by B include, for example, an optionally substituted lower alkyl group represented by R 3 above, a halogen, a hydroxy group, a carboxy group, a carbamoyl group, a carbamoyloxy group, a cyano group, An oxo group, a C 1-6 alkyloxy group, an amino group, a mono- or di-C 1-4 alkylamino group and the like are used, and the number thereof is preferably 1 to 3.
B is 4-pyridyl, 1-methyl-4-pyridinio, 2-pyridyl, 1-methyl-2-pyridinio, 2-
Thiazolin-2-yl, 2-thiazolyl, 2-imidazolyl, 3-methyl-2-imidazolyl and the like are preferable.

【００１５】上記式の環ＡはＢが置換する窒素以外の置
換可能な位置にさらに置換基を有していてもよい。その
ような置換基としては、置換されていてもよい低級アル
キル基（たとえば、上記Ｒ3で示される置換されていて
もよい低級アルキル基と同様のもの）、Ｃ6-10アリール
基、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモ
イル基、カルバモイルオキシ基、シアノ基、Ｃ1-6アル
キルオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アル
キルアミノ基、オキソ基、チオキソ基などがあげられ、
置換基の数は１ないし４個である。ｍおよびｎはそれぞ
れ１、２または３を示すがｍとｎの和は３以上である。
ｍおよびｎはそれぞれ２である場合が好ましい。Ring A in the above formula may further have a substituent at a substitutable position other than the nitrogen substituted by B. Examples of such a substituent include an optionally substituted lower alkyl group (for example, the same as the optionally substituted lower alkyl group represented by R 3 above), a C 6-10 aryl group, halogen, Examples thereof include a hydroxy group, a carboxy group, a carbamoyl group, a carbamoyloxy group, a cyano group, a C 1-6 alkyloxy group, an amino group, a mono- or di-C 1-4 alkylamino group, an oxo group and a thioxo group.
The number of substituents is 1 to 4. m and n each represent 1, 2 or 3, but the sum of m and n is 3 or more.
It is preferred that m and n are each 2.

【００１６】カルバペネム３位のカルボキシル基または
他の置換基中にカルボキシル基が存在するときは、それ
らはエステル化されていてもよい。エステル化されたカ
ルボキシル基をＣＯＯＲ4と表す。カルボキシル基のエ
ステル残基、つまりＲ4としては、例えばセファロスポ
リンなどのβ−ラクタム系抗菌剤の分野において用いら
れるエステル残基などであり、合成中間体として用いら
れるエステル残基のほか、例えばセファロスポリン骨格
の４位において生体内で脱離容易なエステル（いわゆる
プロドラッグとなり得るエステル）を形成する基として
繁用されているエステル残基及び医薬分野でカルボン酸
のエステル残基として慣用される基などが挙げられる。
具体的には、たとえば、それぞれ置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール
基、もしくはＣ7-20アラルキル基などが用いられる。When a carboxyl group at the 3-position of the carbapenem or other substituent is present, they may be esterified. The esterified carboxyl group is represented by COOR 4 . The ester residue of a carboxyl group, that is, R 4 is, for example, an ester residue used in the field of β-lactam antibacterial agents such as cephalosporins, and in addition to the ester residue used as a synthetic intermediate, At the 4-position of the cephalosporin skeleton, an ester residue that is commonly used as a group that forms an easily removable ester in vivo (so-called prodrug ester) and an ester residue of a carboxylic acid in the pharmaceutical field are commonly used. Group.
Specifically, for example, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 6-10 aryl group, C 7-20 aralkyl group, or the like is used.

【００１７】さらにＲ4としては、式：Further, as R 4 , the formula:

【化８】 〔式中Ｒ5は水素原子またはそれぞれ置換されていても
よいＣ1-6アルキル基もしくはＣ3-6シクロアルキル基
を、Ｒ6はそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキ
ル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-10アルキルオキシ
基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-10シクロアル
キルＣ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アル
キルオキシ基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール
基、もしくはＣ7-12アラルキル基を示す〕で表される基
などを有利に用いることもできる。Ｒ4で示されるそれ
ぞれ置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アル
ケニル基、Ｃ6-10アリール基、もしくはＣ7-20アラルキ
ル基、Ｒ5で示されるそれぞれ置換されていてもよいＣ
1-6アルキル基もしくはＣ3-6シクロアルキル基、Ｒ6で
示されるそれぞれ置換されていてもよいＣ1-10アルキル
基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ1-10アルキルオキシ
基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ3-10シクロアル
キルＣ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アル
キルオキシ基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリール
基、もしくはＣ7-12アラルキル基における置換基として
は、たとえばシアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ
1-4アルキルオキシ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4ア
ルキルチオ基、ハロゲンなどをあげることができる。こ
のような置換基の数は好ましくは１ないし３個であっ
て、複数の置換基の場合はそれらは同一であっても異な
っていてもよい。Embedded image [In the formula, R 5 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group each of which may be substituted, and R 6 is a C 1-10 alkyl group each of which may be substituted; 3-10 cycloalkyl group, C 1-10 alkyloxy group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyl group, C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyloxy group , A C 2-6 alkenyl group, a C 6-10 aryl group, or a C 7-12 aralkyl group]. R 4 at each optionally substituted C 1-6 alkyl group represented, C 2-6 alkenyl group, C 6-10 aryl group or C 7-20 aralkyl group, each optionally substituted represented by R 5 May be C
1-6 alkyl group or C 3-6 cycloalkyl group, optionally substituted C 1-10 alkyl group represented by R 6 , C 3-10 cycloalkyl group, C 1-10 alkyloxy group, C 3-10 cycloalkyloxy group, C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyl group, C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyloxy group, C 2-6 alkenyl group, C 6-10 aryl group, or Examples of the substituent in the C 7-12 aralkyl group include cyano group, nitro group, hydroxyl group, C
1-4 alkyloxy group, carbamoyloxy group, C 1-4 alkylthio group, halogen and the like can be mentioned. The number of such substituents is preferably 1 to 3, and in the case of a plurality of substituents, they may be the same or different.

【００１８】特に好ましいＲ4で表わされるエステル残
基としては、医薬品の製造過程でしばしば用いられる基
（例えば、メトキシエトキシメチル基、メトキシメチル
基、メチルチオメチル基、ｔ−ブチル基、２,２,２−ト
リクロロエチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル
基、p−ニトロベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、フ
ェネチル基、ビス（メトキシフェニル）メチル基、p−
メトキシベンジル基、３,４−ジメトキシベンジル基、
ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、
２−トリメチルシリルエチル基、もしくはアリル基な
ど）、または、経口投与に適した、生物学的に不安定な
エステル誘導体を与える基（たとえば、アセトキシメチ
ル基、１−アセトキシエチル基、１−アセトキシプロピ
ル基、ピバロイルオキシメチル基、イソプロピルオキシ
カルボニルオキシメチル基、１−（イソプロピルオキシ
カルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオキ
シメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
基、フタリジル基、(２−オキソ−５−メチル−１,３−
ジオキソール−４−イル)メチル基など）が挙げられ
る。The particularly preferred ester residue represented by R 4 is a group often used in the production of pharmaceuticals (for example, methoxyethoxymethyl group, methoxymethyl group, methylthiomethyl group, t-butyl group, 2,2, 2-trichloroethyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-nitrobenzyl group, phenethyl group, bis (methoxyphenyl) methyl group, p-
Methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group,
Benzhydryl group, trityl group, trimethylsilyl group,
2-trimethylsilylethyl group, or allyl group) or a group which gives a biologically unstable ester derivative suitable for oral administration (for example, acetoxymethyl group, 1-acetoxyethyl group, 1-acetoxypropyl group) , Pivaloyloxymethyl group, isopropyloxycarbonyloxymethyl group, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl group, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl group, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, phthalidyl group, (2-oxo-5-methyl-1,3-
Dioxol-4-yl) methyl group and the like).

【００１９】上記式（Ｉ）で表される化合物もしくはそ
のエステルの塩としては好ましくは薬理学的あるいは合
成化学的に受容される塩が用いられる。そのような塩と
しては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との
塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩な
どが用いられる。これらの塩類を生成させうる無機塩基
としてはアルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムな
ど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウ
ムなど）などが、有機塩基としては例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）メタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、無機酸
としては 例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸などが、有機酸としては例えばギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など
が用いられ、塩基性または酸性アミノ酸としては例えば
アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基と
の塩（すなわち無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基
性アミノ酸との塩）は化合物（Ｉ）のＣＯＯＨで表され
るカルボキシル基または化合物（Ｉ）のエステル残基ま
たは置換基にカルボキシル基などの酸性基が存在する場
合に形成しうる塩を意味し、酸との塩（すなわち無機酸
との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩）は化合物
（Ｉ）もしくはそのエステルにアミノ基などの塩基性基
が存在する場合に形成しうる塩を意味する。As the salt of the compound represented by the above formula (I) or its ester, a salt that is pharmacologically or synthetically acceptable is preferably used. Examples of such salts include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids. Inorganic bases that can form these salts include alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.), and organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N,
N'-dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethylamino) methane, dicyclohexylamine and the like, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and organic acids For example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. are used, and as the basic or acidic amino acid, For example, arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, glutamic acid, etc. are used. Among these salts, a salt with a base (that is, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with a basic amino acid) is a carboxyl group represented by COOH of compound (I) or an ester of compound (I). A salt that can be formed when an acidic group such as a carboxyl group is present in a residue or a substituent means a salt with an acid (that is, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an acidic amino acid). It means a salt which can be formed when a basic group such as an amino group is present in the compound (I) or its ester.

【００２０】本願明細書において特に明記されていない
場合の各置換基の具体例は次の通りである。 ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモなど； Ｃ1-4アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど； Ｃ1-6アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
２，２−ジメチルプロピル、ヘキシルなど； Ｃ1-10アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
２,２−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、デシ
ルなど； Ｃ3-6シクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど； Ｃ3-10シクロアルキル基：シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロデシルなど； Ｃ2-6アルケニル基：ビニル、アリル、クロチルなど； Ｃ6-10アリール基：フェニル、ナフチルなど； Ｃ7-12アラルキル基：ベンジル、フェネチル； Ｃ7-20アラルキル基：ベンジル、フェネチル、ベンズヒ
ドリル、トリチルなど； Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキル基：シクロプロピ
ルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シ
クロオクチルメチル、シクロデシルメチルなど； Ｃ1-4アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシなど； Ｃ1-6アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキ
シなど； Ｃ1-10アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、デシルオキシなど； Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基：シクロプロピルオキ
シ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シク
ロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオク
チルオキシ、シクロデシルオキシなど； Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-6アルキルオキシ基：シクロ
プロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シ
クロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキ
シ、シクロヘプチルメチルオキシ、シクロオクチルメチ
ルオキシ、シクロデシルメチルオキシなど； Ｃ1-4アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オなど； Ｃ1-4アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニルなど； モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基：メチルアミノ、
ジメチルアミノなど； Ｃ1-4アルキルイミノ基：メチルイミノ、エチルイミ
ノ、プロピルイミノなど； Ｃ1-6アルカノイル基：ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、バレリル、ピバロイルなど； Ｃ1-10アルカノイルオキシ基：アセチルオキシ、プロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバ
ロイルオキシなど； Ｃ6-10アリール−カルボニル基：ベンゾイル、ナフトイ
ルなど； Ｃ1-4アルキル−オキシカルボニル基：メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルメトキシカルボニルなど； Ｃ1-10アルキル−オキシカルボニル基：メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、２,
２−ジメチルプロピルオキシカルボニル、ヘキシルオキ
シカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、デシルオキ
シカルボニルなど； Ｃ1-10アルキルオキシ−カルボニルオキシ基：メチルオ
キシカルボニルオキシ、エチルオキシカルボニルオキ
シ、プロピルオキシカルボニルオキシ、イソプロピルオ
キシカルボニルオキシ、ブチルオキシカルボニルオキ
シ、イソブチルオキシカルボニルオキシ、ｔ−ブチルオ
キシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキ
シ、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニルオキ
シ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ、ヘプチルオキシ
カルボニルオキシ、デシルオキシカルボニルオキシな
ど； Ｃ3-10シクロアルキル−オキシカルボニル基：シクロプ
ロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニ
ル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシル
オキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、
シクロオクチルオキシカルボニル、シクロデシルオキシ
カルボニルなど； Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基：シ
クロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオ
キシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シ
クロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シクロオクチル
オキシカルボニルオキシ、シクロデシルオキシカルボニ
ルオキシなど； Ｃ5-10架橋環式炭化水素−オキシカルボニル基：ノルボ
ルニルオキシカルボニル，アダマンチルオキシカルボニ
ルなど； Ｃ2-10アルケニル−オキシカルボニル基：アリルオキシ
カルボニルなど； Ｃ6-10アリール−オキシカルボニル基：フェノキシカル
ボニル、ナフチルオキシカルボニルなど； Ｃ7-19アラルキル−オキシカルボニル基：ベンジルオキ
シカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニルなどSpecific examples of each substituent unless otherwise specified in the present specification are as follows. Halogen: fluoro, chloro, bromo, etc .; C 1-4 alkyl group: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, etc .; C 1-6 alkyl group: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc. Isobutyl, t-butyl, pentyl,
2,2-dimethylpropyl, hexyl and the like; C 1-10 alkyl group: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl,
2,2-Dimethylpropyl, hexyl, heptyl, decyl, etc .; C 3-6 cycloalkyl group: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc .; C 3-10 cycloalkyl group: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo Heptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, etc .; C 2-6 alkenyl groups: vinyl, allyl, crotyl, etc .; C 6-10 aryl groups: phenyl, naphthyl, etc .; C 7-12 aralkyl groups: benzyl, phenethyl; C 7-20 aralkyl. group: benzyl, phenethyl, benzhydryl, trityl, etc.; C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyl group: cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclooctylmethyl, cyclodecyl Chill like; C 1-4 alkyl group: methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, iso-butyloxy, t-butyloxy, etc.; C 1-6 alkyl group: methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy , Butyloxy, isobutyloxy, t-butyloxy, pentyloxy, 2,2-dimethylpropyloxy, hexyloxy, etc .; C 1-10 alkyloxy group: methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, t - butyloxy, pentyloxy, 2,2-dimethyl propyloxy, hexyloxy, heptyloxy, decyloxy, etc.; C 3-10 cycloalkyloxy group: cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, shea Ropenchiruokishi, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy, cycloalkyl decyloxycarbonyl like; C 3-10 cycloalkyl C 1-6 alkyl group: cyclopropylmethyloxy, cyclobutylmethyl oxy, cyclopentylmethyl oxy, cyclohexylmethyl Oxy, cycloheptylmethyloxy, cyclooctylmethyloxy, cyclodecylmethyloxy, etc .; C 1-4 alkylthio group: methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, isobutylthio, t-butylthio, etc .; C 1-4 alkylsulfonyl group: methyl Sulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, t
-Butylsulfonyl, etc .; Mono or di C 1-4 alkylamino group: methylamino,
Dimethylamino, etc .; C 1-4 alkylimino group: methylimino, ethylimino, propylimino, etc .; C 1-6 alkanoyl group: formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl, etc .; C 1-10 alkanoyloxy group: acetyloxy , Propionyloxy, butyryloxy, valeryloxy, pivaloyloxy, etc .; C 6-10 aryl-carbonyl group: benzoyl, naphthoyl, etc .; C 1-4 alkyl-oxycarbonyl group: methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl , butyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, t-like-butyloxycarbonyl methoxycarbonyl; C 1-10 alkyl - oxycarbonyl group: methyloxy carbonyl, ethyl Alkoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, isobutyl, t- butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, 2,
2-dimethylpropyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl and the like; C 1-10 alkyloxy-carbonyloxy group: methyloxycarbonyloxy, ethyloxycarbonyloxy, propyloxycarbonyloxy, isopropyloxycarbonyloxy , Butyloxycarbonyloxy, isobutyloxycarbonyloxy, t-butyloxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, 2,2-dimethylpropyloxycarbonyloxy, hexyloxycarbonyloxy, heptyloxycarbonyloxy, decyloxycarbonyloxy and the like; C 3-10 cycloalkyl-oxycarbonyl group: cyclopropyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycarbonyl,
Cyclooctyloxycarbonyl, cyclodecyloxycarbonyl, etc .; C 3-10 cycloalkyloxy-carbonyloxy groups: cyclopropyloxycarbonyloxy, cyclobutyloxycarbonyloxy, cyclopentyloxycarbonyloxy, cyclohexyloxycarbonyloxy, cycloheptyloxycarbonyloxy , Cyclooctyloxycarbonyloxy, cyclodecyloxycarbonyloxy, etc .; C 5-10 bridged cyclic hydrocarbon-oxycarbonyl group: norbornyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, etc .; C 2-10 alkenyl-oxycarbonyl group: allyl such as oxycarbonyl; C 6-10 aryl - oxycarbonyl group: phenoxycarbonyl, etc. naphthyloxycarbonyl; C 7-19 aralkyloxy - oxy Carbonyl group: benzyloxycarbonyl, benzhydryloxy carbonyl, etc.

【００２１】製造法１−１ 本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、式（II）、Production Method 1-1 The compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the formula (II):

【化９】 ［式中、Ｌは脱離基を、その他の記号は（Ｉ）と同意義
を示す。］で表される化合物もしくはそのエステルまた
はその塩［エステルまたは塩も（Ｉ）と同様のものを用
いることができる。］と、式（III）、Embedded image [In the formula, L represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as (I). Or an ester or salt thereof [the same ester or salt as in (I)] can be used. ] And the formula (III),

【化１０】 ［式中の記号は（Ｉ）と同意義を示す。］で表わされる
化合物またはその塩を反応させることによって製造する
ことができる。Embedded image [The symbols in the formulas have the same meaning as in (I). ] It can manufacture by making the compound or its salt represented by these react.

【００２２】化合物（II）においてＬで表わされる脱離
基は、有機合成化学の分野において通常用いられる脱離
基を採用することができる［たとえば、コンペンディウ
ムオブ オルガニック シンセティック メソッヅ（Co
mpendium of Organic Synthetic Methods）、第１巻〜
第７巻、John Wely & Sons Inc.、 New York (１９７１
〜１９９２年)、およびＲ．Ｃ．ラロック（Larock）、
コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフォーメイ
ション（Comprehensive Organic Transformation）、VC
H、New York（１９８９年）などに記載の脱離基］。具
体的なＬとしては、たとえばヒドロキシル基の反応性エ
ステル［たとえば、Ｃ1-6アルカンもしくはＣ6-10アレ
ーンスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシなど）
またはジＣ1-6アルキルもしくはジＣ6-10アリールホス
ホノオキシ基（例、ジフェニルホスホノオキシな
ど）］、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ）またはＣ1-6
アルカン、Ｃ2-6アルケンもしくはＣ6-10アレーンスル
フィニル基などをあげることができる。より好ましいＬ
はジフェニルホスホノオキシ基である。化合物（III）
の塩としては、たとえばアルカリ金属（例、ナトリウ
ム、カリウムなど）塩、アルカリ土類金属（例、カルシ
ウム、マグネシウムなど）塩、アンモニウム塩などが用
いられる。As the leaving group represented by L in the compound (II), a leaving group usually used in the field of synthetic organic chemistry can be adopted [for example, Compendium of Organic Synthetic Methods (Co.
mpendium of Organic Synthetic Methods), Volume 1-
Volume 7, John Wely & Sons Inc., New York (1971
-1992), and R.C. C. Larock,
Comprehensive Organic Transformation, VC
H, New York (1989) and the like]. Specific examples of L include, for example, a reactive ester of a hydroxyl group [for example, C 1-6 alkane or C 6-10 arenesulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy). Such)
Or a di C 1-6 alkyl or di C 6-10 arylphosphonooxy group (eg, diphenylphosphonooxy etc.)], halogen (eg, chloro, bromo) or C 1-6
Examples thereof include alkane, C 2-6 alkene, C 6-10 arenesulfinyl group and the like. More preferred L
Is a diphenylphosphonooxy group. Compound (III)
As the salt of, for example, an alkali metal (eg, sodium, potassium, etc.) salt, an alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.) salt, an ammonium salt, etc. are used.

【００２３】化合物（II）と化合物（III）の間の反応
は、通常、塩基の存在下で有利に進行する。そのような
塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンなどの有機アミン類、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウムなどの塩基性無機塩などをあげる
ことができる。同反応はまた、通常不活性溶媒中撹拌す
ることによって行なわれる。反応に用いられる不活性溶
媒としては、反応に差し障りのない限り特に限定されな
いが、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、たとえばジオキサン、ジエトキシエタ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、たとえばジ
クロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロアルカン
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
のアミド類が好ましい。反応温度は原料化合物、添加し
た塩基の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通常は
−４０℃ないし１００℃、好ましくは−３０℃ないし５
０℃である。反応時間は通常１分ないし４８時間、好ま
しくは１５分ないし２４時間程度である。化合物（II）
もしくはそのエステルまたはその塩の製造法はカルバペ
ネムの分野において公知である（例、特開昭５７−１２
３１８、特開昭６４−２５７８０など）。The reaction between compound (II) and compound (III) normally proceeds advantageously in the presence of a base. Examples of such a base include organic amines such as triethylamine and diisopropylethylamine, and basic inorganic salts such as sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate. The reaction is usually carried out by stirring in an inert solvent. The inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, but is, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, diethoxyethane and tetrahydrofuran, such as dichloromethane. Preferred are halogenated hydrocarbons such as chloroform, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitroalkanes such as nitromethane and nitroethane, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide. The reaction temperature depends on the starting compound, the type of base added, the type of solvent, and the like, but is usually -40 ° C to 100 ° C, preferably -30 ° C to 5 ° C.
0 ° C. The reaction time is generally about 1 minute to 48 hours, preferably about 15 minutes to 24 hours. Compound (II)
Alternatively, a method for producing an ester or a salt thereof is known in the field of carbapenem (eg, JP-A-57-12).
318, JP-A-64-25780, etc.).

【００２４】式（III）で表わされる化合物は、そのほ
とんどが新規物質であるが、その製造は文献記載の類似
の化合物の製造方法に準じて行なうことができる。その
ような文献としてたとえば、特開昭６０−２３３０７
６、特開昭６２−１５５２７９、コンペンディウム オ
ブ オルガニック シンセティック メソッヅ（Compen
dium of Organic Synthetic Methods）、第１巻〜第７
巻、John Wely & Sons Inc.、 New York (１９７１〜１
９９２年)、コンプレヘンシブ ヘテロサイクリック
ケミストリー（Comprehensive Heterocyclic Chemistr
y）、第１−８巻、Pergamon Press、Oxford（１９８４
年）、コンプレヘンシブ オルガニック シンセシス
（Comprehensive Organic Synthesis）、第１−９巻、P
ergamon Press、Oxford（１９９１年）およびＲ．Ｃ．
ラロック（Larock）、コンプレヘンシブ・オルガニック
・トランスフォーメイション（Comprehensive Organic
Transformation）、VCH、New York（１９８９年）など
をあげることができる。Most of the compounds represented by the formula (III) are novel substances, but their production can be carried out according to the production methods of similar compounds described in the literature. As such a document, for example, JP-A-60-23307.
6, JP-A-62-155279, Compendium of Organic Synthetic Methods
dium of Organic Synthetic Methods), Volumes 1-7
Vol., John Wely & Sons Inc., New York (1971-1)
992), Comprehensive heterocyclic
Chemistry (Comprehensive Heterocyclic Chemistr
y), Volumes 1-8, Pergamon Press, Oxford (1984)
,) Comprehensive Organic Synthesis, Volume 1-9, P
ergamon Press, Oxford (1991) and R.M. C.
Larock, Comprehensive Organic Transformation
Transformation), VCH, New York (1989), and the like.

【００２５】製造法１−２ また本発明の化合物（Ｉ）のうちＧが−ＣＯ−で表わさ
れるものは、たとえば式（IV）、Production Method 1-2 In the compound (I) of the present invention, G is represented by --CO--.

【化１１】 ［式中、Ｒ4はカルボキシル基の保護基を、その他の記
号は（Ｉ）と同意義を示す。］で表される化合物あるい
はその反応性誘導体と、式（V）、Embedded image [In the formula, R 4 represents a protecting group for a carboxyl group, and other symbols have the same meanings as (I). ] The compound or its reactive derivative represented by the formula (V),

【化１２】 ［式中の記号は（Ｉ）と同意義を示す。］で表わされる
化合物を反応させた後、必要に応じて保護基を除去する
ことにより製造することもできる。Embedded image [The symbols in the formulas have the same meaning as in (I). It can also be produced by reacting the compound represented by the formula [1] and then removing the protecting group if necessary.

【００２６】上記の化合物（IV）の反応性誘導体として
は、通常のペプチド合成に用いられるカルボキシル基の
反応性誘導体が採用される。そのような反応性誘導体と
してはたとえば、酸無水物、活性エステル、酸アジド、
酸ハライドなどをあげることができ、それらは化合物
（IV）から公知の方法で製造できる（例、ペプチド合成
の基礎と実験、泉屋・加藤・青柳・脇、丸善（東京）、
１９８５年）。化合物（IV）あるいはその反応性誘導体
と化合物（V）の反応は通常のペプチド合成に用いられ
る反応条件を採用できる（例、ペプチド合成の基礎と実
験、泉屋・加藤・青柳・脇、丸善（東京）、１９８５
年）。すなわち、化合物（IV）と化合物（V）の反応に
は、通常のペプチド合成に用いられる脱水縮合剤が採用
される。そのような脱水縮合剤としてはたとえば、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｄ
ＣＣと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）、ＤＣＣとＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳ
ｕ）、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリ
ルアジドあるいはシアノリン酸ジエチルなどをあげるこ
とができる。同反応はまた、通常不活性溶媒中撹拌する
ことによって行なわれる。反応に用いられる不活性溶媒
としては、反応に差し障りのない限り特に限定されない
が、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、たとえばジオキサン、ジエトキシエタ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、たとえばジ
クロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロアルカン
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
のアミド類が好ましい。また用いる原料化合物（IV）も
しくはその反応性誘導体、または脱水縮合剤の種類によ
っては水を反応溶媒に用いることもできる。反応温度は
原料化合物（IV）またはその反応性誘導体、化合物
（V）、脱水縮合剤の種類、溶媒の種類などにより異な
るが、通常は−８０℃ないし１００℃、好ましくは−４
０℃ないし５０℃である。反応時間は通常１分ないし７
２時間好ましくは１５分ないし４８時間程度である。Ｒ
4で表わされるカルボキシル基の保護基としては、T. W.
グリーン（Greene）と P. G. M. ワッツ（Wuts）、プ
ロテクティブ グループス イン オルガニック シン
セシス （Protective Groups in Organic Synthesi
s）、第二版、John Wely & Sons Inc. New York (１９
９１年)等に記載のβ−ラクタム系抗生物質の製造過程
などで用いられる基を採用することができ、その保護基
の導入や除去も同文献記載の方法などで行なうことがで
きる。化合物（IV）も公知のカルバペネム化合物の製造
法に準じた方法で製造することができる。化合物（V）
はたとえば、Ｈ．Ｌ．ハワード（Howard）ら、J．Org．
Chem.，１８，１４８４（１９５３）や特開平６−１９
２２２５、あるいはコンプレヘンシブ ヘテロサイクリ
ック ケミストリー（Comprehensive Heterocyclic Che
mistry）、第１−８巻、Pergamon Press、Oxford（１９
８４年）などに記載の方法あるいは類似の方法で製造で
きる。As the reactive derivative of the above-mentioned compound (IV), a reactive derivative of a carboxyl group used in ordinary peptide synthesis is adopted. Examples of such reactive derivatives include acid anhydrides, active esters, acid azides,
Acid halide and the like can be mentioned, which can be produced from compound (IV) by a known method (eg, basics and experiments of peptide synthesis, Izumiya / Kato / Aoyagi / Waki, Maruzen (Tokyo),
1985). For the reaction of compound (IV) or its reactive derivative with compound (V), reaction conditions used in ordinary peptide synthesis can be adopted (eg, basics and experiments of peptide synthesis, Izumiya / Kato / Aoyagi / Waki, Maruzen (Tokyo). ), 1985
Year). That is, for the reaction of compound (IV) and compound (V), a dehydration condensing agent used in ordinary peptide synthesis is adopted. Examples of such dehydration condensing agent include N,
N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), D
CC and 1-hydroxybenzotriazole (HOB
t), DCC and N-hydroxysuccinimide (HOS
u), carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide, diethyl cyanophosphate and the like can be mentioned. The reaction is usually carried out by stirring in an inert solvent. The inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, but is, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, diethoxyethane and tetrahydrofuran, such as dichloromethane. Preferred are halogenated hydrocarbons such as chloroform, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitroalkanes such as nitromethane and nitroethane, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide. Water may also be used as a reaction solvent depending on the type of the raw material compound (IV) or its reactive derivative or the dehydration condensing agent used. The reaction temperature will differ depending on the starting compound (IV) or its reactive derivative, compound (V), the type of dehydration condensing agent, the type of solvent, etc., but it is usually -80 ° C to 100 ° C, preferably -4 ° C.
It is 0 ° C to 50 ° C. Reaction time is usually 1 minute to 7
It is 2 hours, preferably 15 minutes to 48 hours. R
The protective group for the carboxyl group represented by 4 is TW
Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesi
s), 2nd edition, John Wely & Sons Inc. New York (19)
1991) and the like used in the production process of β-lactam antibiotics and the like, and the introduction or removal of the protecting group can be carried out by the method described in the same literature. Compound (IV) can also be produced by a method similar to the known method for producing a carbapenem compound. Compound (V)
Is, for example, H.264. L. Howard et al., J. Org.
Chem., 18, 1484 (1953) and JP-A-6-19.
2225, or Comprehensive Heterocyclic Che
mistry), Volumes 1-8, Pergamon Press, Oxford (19
1984) or the like or a similar method.

【００２７】製造法１−３ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば式（VI）、Production Method 1-3 Further, the compound (I) of the present invention can be prepared by, for example, the formula (VI),

【化１３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物もしくはそのエステルまたはその塩［エステルまた
は塩も前記と同様のものを用いることができる。］と、
式（VII）、 Ｂ−Ｘ （VII） ［式中、Ｂは前記と同意義を、Ｘは脱離基を示す。］で
表わされる化合物を反応させることによって製造するこ
ともできる。Ｘで表わされる脱離基としては通常有機合
成化学の分野で用いられる脱離基を採用することができ
るが、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモなどのハロ
ゲン、p-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニル
オキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの置
換スルホニルオキシ基などをあげることができる。反応
は必要に応じ添加物の存在下で行なうことができる。こ
のような添加物としては、たとえば、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチ
ジンなどの脂肪族もしくは芳香族アミン類、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性
塩類などをあげることができる。この反応は通常不活性
溶媒中撹拌することによって行なわれる。反応に用いら
れる不活性溶媒としては、反応に差し障りのない限り特
に限定されないが、たとえばベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、たとえばジオキサン、ジ
エトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、たとえばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル
などのニトリル類、ニトロメタン、ニトロエタンなどの
ニトロアルカン類が好ましい。反応温度は原料化合物、
溶媒の種類などにより異なるが、通常は−４０℃ないし
１００℃、好ましくは０℃ないし５０℃である。反応時
間は通常１分ないし４８時間好ましくは１５分ないし２
４時間程度である。化合物（VI）も公知のカルバペネム
化合物の製造法に準じた方法で製造することができる。Embedded image [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. ] The compound represented by these, its ester, or its salt [Ester or salt can also use the same thing as the above. ]When,
Formula (VII), BX (VII) [In the formula, B represents the same meaning as described above, and X represents a leaving group. ] It can also manufacture by making the compound represented by these react. As the leaving group represented by X, a leaving group usually used in the field of synthetic organic chemistry can be adopted, and examples thereof include halogen such as fluoro, chloro and bromo, p-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy, Examples thereof include substituted sulfonyloxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy. The reaction can be carried out in the presence of additives as necessary. Examples of such additives include aliphatic or aromatic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and 2,6-lutidine, and basic salts such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate. You can This reaction is usually performed by stirring in an inert solvent. The inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, but is, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, diethoxyethane and tetrahydrofuran, such as dichloromethane. Preferred are halogenated hydrocarbons such as chloroform, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and nitroalkanes such as nitromethane and nitroethane. The reaction temperature is the raw material compound,
The temperature is usually -40 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C, though it varies depending on the type of solvent. The reaction time is usually 1 minute to 48 hours, preferably 15 minutes to 2
It is about 4 hours. Compound (VI) can also be produced by a method similar to the known method for producing a carbapenem compound.

【００２８】製造法１−４ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば式（VI）、Production Method 1-4 The compound (I) of the present invention can be prepared, for example, by the formula (VI),

【化１４】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表される化
合物もしくはそのエステルまたはその塩［エステルまた
は塩も前記と同様のものを用いることができる。］と、
二つの親電子性官能基を分子内に持ち、求核剤と反応し
て複素環を形成しうる化合物との反応により製造するこ
ともできる。そのような親電子性官能基としては、たと
えば、シアノ基、イミノ基、エステル基、ケト基もしく
はその等価体、アルデヒド基もしくはその等価体、ハロ
ゲン（例：クロロ、ブロモ）、イソシアナト基、イソチ
オシアナト基などをあげることができる。具体的な二つ
の親電子性官能基を分子内に持ち、求核剤と反応して複
素環を形成しうる化合物としてはたとえば、α-チオシ
アノアセトフェノン、α-チオシアノアセトン、2-クロ
ロエチルイソチオシアナート、3-クロロプロピルイソチ
オシアナートなどをあげることができる。反応は必要に
応じ添加物の存在下で行なうことができる。このような
添加物としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの
脂肪族もしくは芳香族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性塩類などを
あげることができる。この反応は通常不活性溶媒中撹拌
することによって行なわれる。反応に用いられる不活性
溶媒としては、反応に差し障りのない限り特に限定され
ないが、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、たとえばジオキサン、ジエトキシエ
タン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、たとえば
ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類が好ましい。反応温度は原料化合物、溶媒の種類な
どにより異なるが、通常は−５０℃ないし１００℃、好
ましくは−２０℃ないし５０℃である。反応時間は通常
１分ないし４８時間好ましくは１５分ないし２４時間程
度である。Embedded image [In the formula, each symbol has the same meaning as described above. ] The compound represented by these, its ester, or its salt [Ester or salt can also use the same thing as the above. ]When,
It can also be produced by reacting with a compound having two electrophilic functional groups in the molecule and capable of reacting with a nucleophile to form a heterocycle. Examples of such electrophilic functional groups include cyano group, imino group, ester group, keto group or its equivalent, aldehyde group or its equivalent, halogen (eg, chloro, bromo), isocyanato group, isothiocyanato group. And so on. Specific examples of the compound having two electrophilic functional groups in the molecule and capable of reacting with a nucleophile to form a heterocycle include, for example, α-thiocyanoacetophenone, α-thiocyanoacetone, and 2-chloroethyl. Examples thereof include isothiocyanate and 3-chloropropyl isothiocyanate. The reaction can be carried out in the presence of additives as necessary. Examples of such additives include aliphatic or aromatic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and 2,6-lutidine, and basic salts such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate. You can This reaction is usually performed by stirring in an inert solvent. The inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, but is, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as dioxane, diethoxyethane and tetrahydrofuran, such as dichloromethane. , Halogenated hydrocarbons such as chloroform are preferred. The reaction temperature will differ depending on the types of starting compounds and solvent, but is usually -50 ° C to 100 ° C, preferably -20 ° C to 50 ° C. The reaction time is generally about 1 minute to 48 hours, preferably about 15 minutes to 24 hours.

【００２９】製造法２ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、式（VII）、Production Method 2 The compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the formula (VII),

【化１５】 ［式中、Ｍ、Ｑは互いに反応して二重結合を形成する
基、言い換えればＭとＱとが反応、脱離して二重結合を
形成する基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物もしくはそのエステルまたはその塩
［エステルまたは塩も前記と同様のものを用いることが
できる。］を閉環反応に付すことによっても製造するこ
とができる。具体的なＭ、Ｑとしては、たとえば、=O、
=S、=Seなどのほか、特開平４−１７９３８９号に記載
されているものなどが用いられる。閉環反応は自体公知
の反応〔たとえば、アニュアル レポーツ イン オー
ガニック シンセシス（Annual Reports in Organic Sy
thesis）１９７５−１９９３, Academic Press, Inc、S
an Diego 〕、アドバンスド オーガニック ケミスト
リー第２版（Advanced Organic Chemistry Second Edit
ion）Plenum PressNew York and London（１９８３）な
ど〕を採用することができる。具体的には、ウィテッヒ
型反応（ウィテッヒ、ホーナー、エモンズ 反応）、ピ
ーターソン型反応、脱水をともなうアルドール型反応、
低電子価金属を用いるマクマリー型反応などを用いるこ
とができる。より望ましくは、たとえば式（VII）のう
ちEmbedded image [In the formula, M and Q are groups which react with each other to form a double bond, in other words, a group in which M and Q react with each other and are eliminated to form a double bond, and other symbols have the same meanings as described above. Show. ]
Or a salt thereof or a salt thereof [the same as the above can be used as the ester or salt. ] Can also be produced by subjecting the compound to a ring-closing reaction. As specific M and Q, for example, = O,
In addition to = S, = Se, etc., those described in JP-A-4-179389 are used. The ring-closing reaction is a reaction known per se [for example, Annual Reports in Organic Synthesis].
thesis) 1975-1993, Academic Press, Inc, S
an Diego], Advanced Organic Chemistry Second Edit
ion) Plenum Press New York and London (1983), etc.] can be adopted. Specifically, the Wittig type reaction (Wittig, Horner, Emmons reaction), Peterson type reaction, aldol type reaction with dehydration,
A McMurley type reaction using a low-electron metal can be used. More preferably, for example, in formula (VII)

【化１６】 示す。］で表わされる化合物などを、またＱとして、
Ｏ，Ｓ，Ｓｅなどを持つ化合物（VII）を用いるウィテ
ッヒ型反応があげられる。より具体的方法としては例え
ば次のような製造法をあげることができる。Embedded image Show. ] The compound etc.
A Wittig type reaction using a compound (VII) having O, S, Se and the like can be mentioned. More specific methods include, for example, the following production methods.

【００３０】製造法２−１ 化合物（Ｉ）は、式（VII−１）：Production Method 2-1 Compound (I) has the formula (VII-1):

【化１７】 エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどＣ1-6アルコキシ
基などが、低級アルキル基としてはメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチルなどＣ1-6アルキル基など
が、そしてアリール基としてはフェニルなどＣ6-10アリ
ール基などが用いられる。これらの反応は通常 無溶媒
あるいは不活性溶媒中加熱することによって行なわれ
る。反応に用いられる不活性溶媒としては、反応に支障
のない限り特に限定されないが、たとえばベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサ
ン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエー
テル類またはジクロロメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類が好ましい。化合物（VIII）または
（VIII′）は化合物（VII−１）の２モル当量以上好ま
しくは２〜１０モル当量用いるのが好ましい。反応の温
度は、原料化合物（VII−１）、（VIII）、（VIII′）
溶媒の種類などによって異なるが、通常約２０ないし１
６０℃好ましくは約８０ないし１４０℃である。反応時
間は通常３０分ないし１００時間好ましくは１ないし７
２時間程度である。Embedded image Ethoxy, propoxy, C 1-6 alkoxy groups such as butoxy, methyl Examples of the lower alkyl groups include ethyl, propyl, butyl, a C 1-6 alkyl group such as pentyl and phenyl such as C 6-10 The aryl group, An aryl group or the like is used. These reactions are usually carried out by heating in a solvent-free or inert solvent. The inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. Halogenated hydrocarbons such as The compound (VIII) or (VIII ') is used in an amount of 2 molar equivalents or more, preferably 2 to 10 molar equivalents, of the compound (VII-1). The temperature of the reaction is the starting compounds (VII-1), (VIII), (VIII ')
Usually about 20 to 1 though it depends on the type of solvent.
60 ° C, preferably about 80 to 140 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 100 hours, preferably 1 to 7
It takes about 2 hours.

【００３１】製造法２−２ 化合物（Ｉ）は、式（VII−２）：Process 2-2 Compound (I) has the formula (VII-2):

【化１８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる化
合物もしくはそのエステルまたはその塩［エステルまた
は塩も前記と同様のものを用いることができる。］を閉
環反応に付し、さらに必要に応じて保護基を除去するこ
とにより製造される。製造法２−１と同様に、化合物
（VII−２）の構造式中、アミノ基、ヒドロキシル基又
はカルボキシル基などの反応性基が含まれる場合には、
これらの基は常法にしたがって下記する保護基によって
保護されていてもよく、反応後常法にしたがって除去さ
れてもよい。閉環反応は不活性溶媒中でおこなわれる。
好ましい不活性溶媒としては、前記製造法２−１で用い
られるような芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン
化炭化水素類が用いられる。反応は約０ないし１６０
℃、好ましくは約３０ないし１４０℃の温度範囲で加熱
することによって行われる。反応時間は化合物（VII−
２）の種類、反応温度にもよるが通常約３０分ないし１
００時間、好ましくは１時間ないし７２時間程度であ
る。製造法２、２−１および２−２において用いられる
原料、すなわち式（VII）、（VII−１）および（VII−
２）で表わされる化合物は、式（III）で表わされる化
合物などを用い、公知の方法［たとえば、特開昭５９−
５１２８６、特開昭６０−１９７６４、あるいはコンプ
レヘンシブ オルガニック シンセシス（Comprehensiv
e Organic Synthesis）、第１巻〜第９巻、Pergamon Pr
ess、Oxford（１９９１年）など］またはこれと類似か
同様の方法で製造することができる。Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] The compound or its ester represented by these, or its salt [Ester or salt can also use the same thing as the above. ] Is subjected to a ring-closing reaction, and further, if necessary, the protecting group is removed. In the same manner as in Production method 2-1, in the structural formula of compound (VII-2), when a reactive group such as an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group is contained,
These groups may be protected by the following protecting groups according to a conventional method, or may be removed after the reaction according to a conventional method. The ring closure reaction is performed in an inert solvent.
As preferred inert solvents, aromatic hydrocarbons, ethers, and halogenated hydrocarbons as used in the above-mentioned Production Method 2-1 are used. The reaction is about 0 to 160
C., preferably at a temperature in the range of about 30 to 140.degree. The reaction time depends on the compound (VII-
Although it depends on the type of 2) and the reaction temperature, it usually takes about 30 minutes to 1 minute.
00 hours, preferably about 1 hour to 72 hours. The raw materials used in the production methods 2, 2-1 and 2-2, that is, the formulas (VII), (VII-1) and (VII-
As the compound represented by 2), a compound represented by the formula (III) or the like is used, and a known method [eg, JP-A-59-
51286, Japanese Patent Laid-Open No. 60-19764, or Comprehensiv Organic Synthesis.
e Organic Synthesis), Volumes 1-9, Pergamon Pr
ess, Oxford (1991)] or similar or similar methods.

【００３２】上記式（II）、（IV）、（VI）、（VI
I）、（VII−１）および（VII−２）で表わされる化合
物もしくはそのエステルまたはその塩［エステルまたは
塩も（Ｉ）と同様のものを用いることができる。］、
（III）または（V）で表わされる化合物において、直接
目的の反応に関係する反応性基以外に、アミノ基、ヒド
ロキシル基又はカルボキシル基などの反応性基が含まれ
る場合には、これらの基は常法にしたがって下記する保
護基によって保護されていてもよい。反応後常法にした
がってこれらの保護基を除去することができる。たとえ
ばその構造中にアミノ基が存在する場合、このアミノ基
は保護基で保護されていてもよく このようなアミノ基
の保護基としては例えばβ−ラクタム系抗菌剤およびペ
プチドの分野で使用されるものが適宜に採用されうる
が、なかでもたとえばホルミル、クロロアセチル、フェ
ニルアセチル、フェノキシアセチル、t−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、
２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、トリチル、
アリルオキシカルボニルなどが好ましい。また、同様の
化合物の構造中にヒドロキシル基の存在する場合、この
ヒドロキシル基は保護されていてもよく、このようなヒ
ドロキシル基の保護基としては、例えばβ−ラクタム系
抗菌剤およびペプチドの分野で使用されるものが適宜に
採用されうるが、なかでもたとえばクロロアセチル、ベ
ンジル、p−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、メ
チルチオメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシ
リル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−
テトラヒドロピラニル ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニルなどが用いられ、さらに同様の化合物
の構造中にカルボキシル基が存在する場合、このカルボ
キシル基は保護されていることが好ましくこのカルボキ
シル基の保護基としては、例えばβ−ラクタム系抗菌剤
およびペプチドの分野で使用されるものが適宜に採用さ
れうるが、なかでもたとえばベンジル、ベンツヒドリ
ル、トリチル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、フェネチル、２−トリメチル
シリルエチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、
ｔ−ブチル、アリルなどが用いられる。The above formulas (II), (IV), (VI) and (VI
I), compounds represented by (VII-1) and (VII-2), their esters or salts thereof [the same as (I) can be used as the ester or salt. ],
In the compound represented by (III) or (V), when a reactive group such as an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group is contained in addition to the reactive group directly involved in the target reaction, these groups are It may be protected by the following protecting group according to a conventional method. After the reaction, these protecting groups can be removed according to a conventional method. For example, when an amino group is present in the structure, this amino group may be protected by a protecting group, and such an amino group protecting group is used, for example, in the fields of β-lactam type antibacterial agents and peptides. Among them, for example, formyl, chloroacetyl, phenylacetyl, phenoxyacetyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxy are preferable. Carbonyl,
2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, trityl,
Allyloxycarbonyl and the like are preferable. Further, when a hydroxyl group is present in the structure of a similar compound, this hydroxyl group may be protected, and examples of such a protecting group for the hydroxyl group include those in the field of β-lactam type antibacterial agents and peptides. Those used may be appropriately adopted, but among them, for example, chloroacetyl, benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, methylthiomethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, 2-tetrahydropyranyl, 4-methoxy-4-
Tetrahydropyranyl p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl and the like are used, and when a carboxyl group is present in the structure of a similar compound, the carboxyl group may be protected. As the protective group for the carboxyl group, for example, those used in the field of β-lactam antibacterial agents and peptides can be appropriately adopted, and among them, for example, benzyl, benzhydryl, trityl, p-methoxybenzyl, p- Nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, phenethyl, 2-trimethylsilylethyl, bis (p-methoxyphenyl) methyl,
t-Butyl, allyl, etc. are used.

【００３３】目的化合物（Ｉ）のＣＯＯＨで示されるカ
ルボキシル基は前述したようにエステル化されていても
よい。ＣＯＯＲ4で示されるエステル化されたカルボキ
シル基のＲ4は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造
するに至る段階で、または一般式（Ｉ）で表される化合
物の段階で、必要に応じて異なるＲ4に変換してもよ
い。この変換には、β−ラクタム系抗菌剤の分野で同様
の目的で通常採用される反応を用いることができる。The carboxyl group represented by COOH of the target compound (I) may be esterified as described above. R 4 of the esterified carboxyl group represented by COOR 4 is necessary at the stage leading to the production of the compound represented by the general formula (I) or at the stage of the compound represented by the general formula (I). May be converted into different R 4 depending on For this conversion, a reaction usually employed for the same purpose in the field of β-lactam antibacterial agents can be used.

【００３４】このようにして得られる目的化合物（Ｉ）
は公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩
析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単
離精製することができる。また反応生成物中に保護基が
含まれている場合には、必要ならばその保護基を通常の
方法により除去することによって化合物（Ｉ）が得られ
る。従来よりβ−ラクタム、ペプチド合成の分野ではア
ミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルの保護基は十分
研究され、保護の方法及び脱保護の方法は確立されてお
り、これらの方法を本発明の目的物およびその合成中間
体の製造法で利用することができる。たとえば該保護基
を除去する方法としては、酸による方法、塩基による方
法、０価パラジウムを用いる方法、塩化アルミニウムに
よる方法、亜鉛末による方法、ヒドラジンによる方法、
還元による方法、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウムによる方法などの公知の手段を適宜選択して用いる
ことができる。The target compound (I) thus obtained
Can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, salting out, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. When the reaction product contains a protecting group, the compound (I) can be obtained by removing the protecting group by a conventional method, if necessary. Amino, hydroxyl or carboxyl protecting groups have been well studied in the field of β-lactam and peptide synthesis, and methods for protection and deprotection have been established. It can be used in the production of intermediates. For example, as a method for removing the protecting group, a method using an acid, a method using a base, a method using 0-valent palladium, a method using aluminum chloride, a method using zinc dust, a method using hydrazine,
Known means such as a reduction method and a sodium N-methyldithiocarbamate method can be appropriately selected and used.

【００３５】化合物(Ｉ)は、臨床分離株菌を含むグラム
陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示し
かつ極めて低毒性で、経口吸収性もよく、物理化学的お
よび生化学的に安定（特にDHP-Iに対して安定）な価値
ある抗生物質であるので、人及び家畜の医薬として利用
され、種々の細菌によって引きおこされる感染症を治療
及び予防する抗菌剤として安全に使用できる。さらに本
発明の化合物(Ｉ)は、たとえば飼料を防腐するために殺
菌剤として動物用飼料に添加することもできる。また医
科及び歯科装置上の有害な細菌を除去するための殺菌剤
として用いることができる。本発明の化合物(Ｉ)は、単
独でまたは他の活性成分（他の抗菌剤、抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤など）と組合せて、必要により医薬として許
容される担体のほか、たとえば安定化剤,分散剤などの
補助剤を適宜加えて、常法により例えば注射剤、カプセ
ル剤、錠剤、液剤（たとえば懸濁液、乳濁液など）など
の製剤として使用することができる。これらは、非経口
的に(例えば静脈または筋肉内に注射)または経口的に投
与することができる。注射用製剤は、アンプルまたは防
腐剤を添加した容器の使用形態で提供し得る。該製剤
は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液
であってもよく、公知の懸濁剤、安定化剤及び(または)
分散剤などの補助剤を適宜含有していてもよい。また、
化合物(Ｉ)は、粉末剤、散剤として使用直前に適当な溶
媒、たとえば殺菌した発熱性物質を含有していない水で
溶解したのち使用に供することもできる。The compound (I) exhibits excellent antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria including clinical isolates, has extremely low toxicity, is well absorbed orally, and is physicochemically and biochemically. Since it is a stable (especially stable against DHP-I) valuable antibiotic, it is used as a medicine for humans and livestock, and can be safely used as an antibacterial agent for treating and preventing infectious diseases caused by various bacteria. . Further, the compound (I) of the present invention can also be added to animal feed as a bactericide for preserving the feed. It can also be used as a disinfectant to remove harmful bacteria on medical and dental equipment. The compound (I) of the present invention is used alone or in combination with other active ingredients (other antibacterial agents, anti-inflammatory agents, antipyretics, analgesics, etc.), if necessary, in addition to a pharmaceutically acceptable carrier, for example, a stabilizing agent. Auxiliaries such as agents and dispersants can be appropriately added and used in the form of injections, capsules, tablets, solutions (such as suspensions and emulsions) and the like according to a conventional method. They can be administered parenterally (eg injected intravenously or intramuscularly) or orally. Formulations for injection may be presented in ampoules or in use in containers with added preservatives. The formulations may be suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous solvents, known suspensions, stabilizers and / or
An auxiliary agent such as a dispersant may be appropriately contained. Also,
The compound (I) can be used as a powder or powder immediately after use by dissolving it in a suitable solvent, for example, sterilized and pyrogen-free water.

【００３６】化合物(Ｉ)は結合剤（たとえばシロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴ
ム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなど）、
充填剤（たとえばラクトース、糖類、とうもろこし澱
粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシンなど）、
かったく剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、崩かい
剤（たとえば馬鈴著澱粉など）または湿潤剤（たとえば
ナトリウムラウリルサルフェートなど）と適宜混合した
のち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、粉末とす
ることができる。錠剤、散剤などは自体公知の方法によ
ってフィルムコーティングすることもできる。経口用製
剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロッ
プ、エリキシルなどの液状製剤として用いてもよい。ま
た、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止剤、防腐
剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘稠剤または風味剤など
の成分を混合してもよい。さらに、製剤に他の活性成分
（例えば他のβ−ラクタム系抗生物質）を混合してより
広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることもでき
る。Compound (I) is a binder (eg syrup,
Gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth gum, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, etc.),
Fillers (eg lactose, sugars, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine, etc.),
Tablets for oral administration after properly mixed with a hardening agent (eg magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.), a disintegrating agent (eg starch by Starch etc.) or a wetting agent (eg sodium lauryl sulphate etc.) , Capsules, powders and powders. Tablets, powders and the like can also be film-coated by a method known per se. Oral preparations may be used as liquid preparations such as aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups and elixirs. In addition, components such as known antioxidants, preservatives, binders, wetting agents, lubricants, thickeners, flavoring agents and the like may be mixed with these preparations. In addition, other active ingredients (eg, other β-lactam antibiotics) can be mixed into the formulation to provide a formulation with a broader spectrum of antimicrobial activity.

【００３７】化合物（I）を含む医薬組成物全体に対す
る化合物（I）の配合割合は、その形態によっても異な
るが、抗菌剤一般に用いられている割合でよく、たとえ
ばカプセル剤、錠剤、顆粒剤などの固形製剤においては
約３０ないし９５重量％である。化合物(Ｉ)は、細菌感
染症治療剤として、例えば人や他の哺乳動物（たとえば
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタな
ど）におけるたとえば呼吸器感染症、***症、化膿
性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染症、耳
鼻科感染症、外科感染症などの治療及び予防に用いるこ
とができる。化合物(Ｉ)の１日投与量は、患者の状態や
体重、投与の方法などにより異なるが、非経口投与で
は、成人体重１kg当り活性成分(すなわち化合物(Ｉ))と
して約０.５ないし８０mg、好ましくは約２ないし４０m
gであり、毎日１ないし４回に分けて静脈または筋肉内
注射により投与するのが適当である。また経口投与量
は、１日当り１ないし３回に分けて成人の体重１kg当り
活性成分として約１ないし５００mg、好ましくは約１０
ないし１００mgが適当である。The compounding ratio of the compound (I) to the whole pharmaceutical composition containing the compound (I) varies depending on its form, but it may be a ratio which is generally used as an antibacterial agent, such as capsules, tablets and granules. It is about 30 to 95% by weight in the solid preparation. Compound (I) is used as a therapeutic agent for bacterial infection, for example, in humans and other mammals (eg, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, pig, etc.), for example, respiratory infection, urinary tract infection, suppuration. It can be used for the treatment and prevention of sexually transmitted diseases, biliary tract infections, intestinal infections, obstetrics and gynecology infections, otolaryngology infections, surgical infections and the like. The daily dose of compound (I) will vary depending on the patient's condition, body weight, administration method, etc., but in parenteral administration, the active ingredient (ie, compound (I)) is about 0.5 to 80 mg per 1 kg of adult body weight. , Preferably about 2 to 40 m
g, which is suitably administered by intravenous or intramuscular injection in 1 to 4 divided doses daily. The oral dose is about 1 to 500 mg, preferably about 10 as an active ingredient per 1 kg of adult body weight divided into 1 to 3 times per day.
To 100 mg is suitable.

【００３８】以下に参考例,実施例で本発明をさらに詳
しく説明する。しかしこれらは単なる例であって本発明
を何ら限定するものではない。以下の参考例、実施例の
カラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（薄層
クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬ
Ｃ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merc
k）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカラムクロマ
トグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出
法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは
同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜２３０ま
たは２３０〜４００メッシュ）を用いた。ＣＨＰ−２０
Ｐ樹脂は三菱化学製である。溶媒は必要に応じ、精製、
乾燥して用いた。ＩＲスペクトルは日本分光社製のＩＲ
−８１０または堀場製作所製のＦＴ−２００を用いて測
定した。ＮＭＲスペクトルは内部または外部基準として
テトラメチルシランまたは３−（トリメチルシリル）プ
ロピオン酸ナトリウムを用いてバリアン（Varian）社製
ＧＥＭＩＮＩ２００（２００ＭＨｚ）スペクトロメータ
ーで測定し、全δ値をppmで示した。混合溶媒において
（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。混
合溶媒における％は容量パーセントを示す。参考例、実
施例中の記号は次のような意味を有する。 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット dd :ダブル ダブレット m :マルチプレット br :幅広い Ｊ :カップリング定数 また参考例、実施例中の略号は次の意味を表わす。 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＰＮＢ：４−ニトロベンジル ＰＮＺ：４−ニトロベンジルオキシカルボニルHereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Examples. However, these are merely examples and do not limit the present invention in any way. Elution by column chromatography in the following Reference Examples and Examples was carried out under the observation by TLC (thin layer chromatography). TL
In observation C, Merck (Merc) was used as a TLC plate.
k) 60F 254 manufactured by K.K., a solvent used as an elution solvent in column chromatography as a developing solvent, and a UV detector as a detection method. Kieselgel 60 (70 to 230 or 230 to 400 mesh) also manufactured by Merck was used as the silica gel for the column. CHP-20
P resin is manufactured by Mitsubishi Chemical. If necessary, the solvent may be purified,
It was dried and used. IR spectrum is IR manufactured by JASCO Corporation
-810 or FT-200 manufactured by Horiba Ltd. was used. The NMR spectrum was measured with a Garian II200 (200 MHz) spectrometer manufactured by Varian using tetramethylsilane or sodium 3- (trimethylsilyl) propionate as an internal or external standard, and all δ values are shown in ppm. In the mixed solvents, the numerical values shown in parentheses are the volume mixing ratios of the respective solvents. % In the mixed solvent indicates percent by volume. The symbols in Reference Examples and Examples have the following meanings. s: singlet d: doublet t: triplet dd: double doublet m: multiplet br: wide range J: coupling constant The abbreviations in Reference Examples and Examples have the following meanings. THF: Tetrahydrofuran DMF: Dimethylformamide PNB: 4-Nitrobenzyl PNZ: 4-Nitrobenzyloxycarbonyl

【００３９】参考例１ (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-[[4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イ
ル]カルボニル]ピロリジン 1-(チアゾール-2-イル)ピペラジン(1.69 g)の乾燥DMF溶
液に、氷冷下(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(3.10
g)、95％シアノリン酸ジエチル(1.9 ml)、及びトリエチ
ルアミン(1.7 ml)を順次加え、同温で3時間撹拌した。
反応液を酢酸エチル(100 ml)で薄め、5％炭酸水素ナト
リウム水溶液(150 ml×3)、飽和食塩水(150 ml)で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
留去して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(担体: シリカゲル, 100 g, 展開溶媒: 酢酸エチ
ル−エタノール, 4:1)で精製し、表題化合物（3.62 g）
を黄色固形物として得た。 IR (KBr) : 3430, 3100, 2930, 1710, 1640 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.80 (1H, brs), 2.0-2.4 (2H,
m), 3.2-3.9 (10H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 4.8-5.4 (3
H, m), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.4-7.6
(2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).Reference Example 1 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-[[4- (thiazol-2-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] pyrrolidine 1 In a dry DMF solution of-(thiazol-2-yl) piperazine (1.69 g), under ice-cooling (2S, 4R) -4-hydroxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (3.10
g), 95% diethyl cyanophosphate (1.9 ml), and triethylamine (1.7 ml) were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours.
The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 ml), washed successively with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (150 ml × 3) and saturated brine (150 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 100 g, developing solvent: ethyl acetate-ethanol, 4: 1) to give the title compound (3.62 g)
Was obtained as a yellow solid. IR (KBr):. 3430, 3100, 2930, 1710, 1640 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.80 (1H, brs), 2.0-2.4 (2H,
m), 3.2-3.9 (10H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 4.8-5.4 (3
H, m), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.4-7.6
(2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).

【００４０】参考例２ (2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(4-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-[[4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-
イル]カルボニル]ピロリジン トリフェニルホスフィン(2.0 g)の乾燥THF(12 ml)溶液
に、-20℃でアゾジカルボン酸ジエチル(1.2 ml)を加
え、次いで参考例１の方法で得られた化合物 (2.31g)と
チオ安息香酸(0.88 ml)の乾燥THF(20 ml)溶液を滴下し
た。室温で1時間撹拌後、反応溶媒を減圧下に留去し
た。トルエン共沸を2回行った後、得られた残さにトル
エンを加えた。不溶物を濾去し、トルエンで洗浄後、濾
液と洗液を集めて減圧下に溶媒留去した。得られた残さ
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（担体：シリカ
ゲル, 100 g、展開溶媒：酢酸エチル）に供した。溶出
液を集め、減圧下に溶媒を留去して得られた残さを酢酸
エチル(20 ml)に溶解し、エーテル(20 ml)を加えて撹拌
した。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄、真空乾
燥することにより表題化合物（1.75 g）を淡黄色針状結
晶として得た。 IR (KBr) : 2930, 2860, 1710, 1660 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.0-2.2 (1H, m), 2.8-3.9 (10H,
m), 4.1-4.3 (2H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 5.0-5.4 (2H,
m), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.4-7.7 (5
H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).Reference Example 2 (2S, 4S) -4-Benzoylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-[[4- (thiazol-2-yl) piperazine-1-
To a solution of [yl] carbonyl] pyrrolidine triphenylphosphine (2.0 g) in dry THF (12 ml) was added diethyl azodicarboxylate (1.2 ml) at −20 ° C., and then the compound (2.31) obtained by the method of Reference Example 1 A solution of g) and thiobenzoic acid (0.88 ml) in dry THF (20 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solvent was distilled off under reduced pressure. After performing azeotropic distillation with toluene twice, toluene was added to the obtained residue. The insoluble material was filtered off, washed with toluene, the filtrate and the washing solution were collected, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 100 g, developing solvent: ethyl acetate). The eluates were collected, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate (20 ml). Ether (20 ml) was added and the mixture was stirred. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether and dried in vacuo to give the title compound (1.75 g) as pale yellow needle crystals. IR (KBr):. 2930, 2860, 1710, 1660 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.0-2.2 (1H, m), 2.8-3.9 (10H,
m), 4.1-4.3 (2H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 5.0-5.4 (2H,
m), 6.6-6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.4-7.7 (5
H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).

【００４１】参考例３ (2S,4S)-4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-[[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]
カルボニル]ピロリジン 4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン (1.63 g)を参考例１と
同様に反応させることによって、表題化合物（3.40 g）
を淡黄色結晶として得た。 IR (KBr) : 3450, 2950, 1705, 1650, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.0-2.4 (2H, m), 3.2-4.1 (10H,
m), 4.5-4.7 (1H, m), 4.8-5.4 (3H, m), 6.6-6.7 (2H,
m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.1-8.3 (4H, m).Reference Example 3 (2S, 4S) -4-Hydroxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-[[4- (pyridin-4-yl) piperazin-1-yl]
Carbonyl] pyrrolidin-4- (pyridin-4-yl) piperazine (1.63 g) was reacted in the same manner as in Reference Example 1 to give the title compound (3.40 g)
Was obtained as pale yellow crystals. IR (KBr):. 3450, 2950, 1705, 1650, 1600 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.0-2.4 (2H, m), 3.2-4.1 (10H,
m), 4.5-4.7 (1H, m), 4.8-5.4 (3H, m), 6.6-6.7 (2H,
m), 7.4-7.5 (2H, m), 8.1-8.3 (4H, m).

【００４２】参考例４ (2S,4R)-4-ベンゾイルチオ-1-(4-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-[[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イ
ル]カルボニル]ピロリジン 参考例３の方法で得られた化合物 (1.52 g)を参考例２
と同様に反応させることによって、表題化合物（1.72
g）を黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr) : 2990, 2940, 1710, 1660, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.0-2.2 (1H, m), 2.7-2.9 (1H,
m), 3.2-4.3 (11H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 5.0-5.4 (2
H, m), 6.6-6.7 (2H, m), 7.3-8.0 (7H, m), 8.1-8.4
(4H, m).Reference Example 4 (2S, 4R) -4-Benzoylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2-[[4- (pyridin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] pyrrolidine The compound (1.52 g) obtained by the method of Reference Example 3 was used as Reference Example 2.
The title compound (1.72
g) was obtained as a yellow amorphous material. IR (KBr):. 2990, 2940, 1710, 1660, 1600 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.0-2.2 (1H, m), 2.7-2.9 (1H,
m), 3.2-4.3 (11H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 5.0-5.4 (2
H, m), 6.6-6.7 (2H, m), 7.3-8.0 (7H, m), 8.1-8.4
(4H, m).

【００４３】参考例５ 1-(アリルオキシカルボニル)ピペラジン塩酸塩 ピペラジン (4.3 g) のジクロロメタン溶液 (200 ml)
に -78 ℃ でクロロギ酸アリル (5.3 ml) を 10 分間か
けて滴下した後、-78 ℃ で 1 時間、さらに 0℃ で 30
分間撹拌した。反応溶液の白色沈殿物を濾別して、濾
液の溶媒を減圧下留去した。残渣にエーテル 20 ml を
加えて不溶物を濾取してエーテルで洗浄した後、真空乾
燥し、表題化合物 (1.74 g) を白色固体として得た。 IR (KBr): 1693, 1433, 1416, 1263 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 3.21 (2 H, t, d = 5.0 Hz), 3.87
(2 H, t, d = 5.0 Hz),4.62 (2 H, m), 5.23-5.36 (2
H, m), 5.83-6.00 (1 H, m), 10.00 (2 H, brs).Reference Example 5 1- (Allyloxycarbonyl) piperazine Hydrochloride Piperazine (4.3 g) in dichloromethane (200 ml)
Allyl chloroformate (5.3 ml) was added dropwise to the flask at -78 ° C over 10 minutes, then at -78 ° C for 1 hour, then at 0 ° C for 30 hours.
Stirred for minutes. The white precipitate of the reaction solution was filtered off, and the solvent of the filtrate was evaporated under reduced pressure. 20 ml of ether was added to the residue, the insoluble material was collected by filtration, washed with ether, and dried in vacuo to give the title compound (1.74 g) as a white solid. IR (KBr):. 1693, 1433, 1416, 1263 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 3.21 (2 H, t, d = 5.0 Hz), 3.87
(2 H, t, d = 5.0 Hz), 4.62 (2 H, m), 5.23-5.36 (2
H, m), 5.83-6.00 (1 H, m), 10.00 (2 H, brs).

【００４４】参考例６ (2S,4R)-2-[[4-(アリルオキシカルボニル)ピペラジン-1
-イル]カルボニル]-4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)ピロリジン (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (2.61 g) と1-(アリ
ルオキシカルボニル)ピペラジン塩酸塩 (1.74 g) の DM
F 溶液 (30 ml) に 0 ℃ で 95％ シアノリン酸ジエチ
ル (1.73 g) 及びトリエチルアミン (2.35 ml) を加
え、0 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液に酢酸エチル 100
ml を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％
クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得
られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担
体: シリカゲル, 100 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-エタノ
ール, 4 : 1) で精製し、表題化合物 (3.26 g) を無色
油状物として得た。 IR (KBr): 3386, 1718, 1711, 1687, 1286 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.00-2.35 (3 H, m), 3.27-3.74
(10 H, m), 4.55 (1 H, m), 4.60 (2 H, m), 4.80-4.92
(1 H, m), 5.03-5.21 (2 H, m), 5.22-5.35 (2 H, m),
5.85-6.01 (1 H, m), 7.5-7.44 (2 H, m), 8.19-8.21
(2 H, m).Reference Example 6 (2S, 4R) -2-[[4- (allyloxycarbonyl) piperazine-1
-Yl] carbonyl] -4-hydroxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (2S, 4R) -4-hydroxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid (2.61 g ) And 1- (allyloxycarbonyl) piperazine hydrochloride (1.74 g) in DM
To the F solution (30 ml), 95% diethyl cyanophosphate (1.73 g) and triethylamine (2.35 ml) were added at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. Ethyl acetate 100 in the reaction solution
ml, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 10%
The extract was washed successively with an aqueous citric acid solution, water and saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 100 g, developing solvent: ethyl acetate-ethanol, 4: 1) to give the title compound (3.26 g) as a colorless oil. I got it as a thing. IR (KBr):. 3386, 1718, 1711, 1687, 1286 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.00-2.35 (3 H, m), 3.27-3.74
(10 H, m), 4.55 (1 H, m), 4.60 (2 H, m), 4.80-4.92
(1 H, m), 5.03-5.21 (2 H, m), 5.22-5.35 (2 H, m),
5.85-6.01 (1 H, m), 7.5-7.44 (2 H, m), 8.19-8.21
(2 H, m).

【００４５】参考例７ (2S,4S)-2-[[4-(アリルオキシカルボニル)ピペラジン-1
-イル]カルボニル]-4-ベンゾイルチオ-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン トリフェニルホスフィン (2.72 g) の THF 溶液 (30 m
l) に -20 ℃ でアゾジカルボン酸ジエチル (1.63 ml)
を滴下すると、白色結晶が析出した。反応溶液に参考例
６の方法で得られた化合物 (3.20 g) 及びチオ安息香酸
(1.22 ml) のTHF 溶液 (20 ml) を徐々に滴下し、室温
で 14 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: シリ
カゲル, 120 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 1 :
2 → 2 : 1) で精製し、表題化合物 (2.02 g) を橙色ア
モルファス状物として得た。 IR (KBr): 2750, 1707, 1660 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-1.21 (1 H, m), 2.75-3.00
(1 H, m), 3.35-3.70 (9H, m), 4.13-4.30 (2 H, m),
4.61 (2 H, m), 4.70-4.84 (1 H, m), 5.00-5.34(4 H,
m), 5.81-6.00 (1 H, m), 7.41-7.73 (5 H, m), 7.91
(2 H, m), 8.20 (2H, m).Reference Example 7 (2S, 4S) -2-[[4- (allyloxycarbonyl) piperazine-1
-Yl] carbonyl] -4-benzoylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine Triphenylphosphine (2.72 g) in THF (30 m
l) Diethyl azodicarboxylate (1.63 ml) at -20 ° C
Was added dropwise, white crystals were deposited. The compound (3.20 g) obtained by the method of Reference Example 6 and thiobenzoic acid were added to the reaction solution.
A THF solution (20 ml) of (1.22 ml) was gradually added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 120 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1:
2 → 2: 1) to give the title compound (2.02 g) as an orange amorphous substance. IR (KBr):. 2750, 1707, 1660 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.80-1.21 (1 H, m), 2.75-3.00
(1 H, m), 3.35-3.70 (9H, m), 4.13-4.30 (2 H, m),
4.61 (2 H, m), 4.70-4.84 (1 H, m), 5.00-5.34 (4 H,
m), 5.81-6.00 (1 H, m), 7.41-7.73 (5 H, m), 7.91
(2 H, m), 8.20 (2 H, m).

【００４６】参考例８ (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[4-(アリルオキシカルボニ
ル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]-1-(4-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-
1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジ
ル 参考例７の方法で得られた化合物 (2.02 g) の THF-メ
タノール溶液 (50 ml)に 0 ℃ でナトリウムメトキシド
(227 mg) を加え、同温度で 1.5 時間撹拌した。 反応
液を 1 N 塩酸水溶液で中和し、溶媒を減圧下留去した
後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担
体: シリカゲル, 65 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサ
ン, 1 : 1) で精製した。こうして得られた精製物をア
セトニトリル溶液 (10 ml) とし、(4R,5R,6S)-3-[(ジフ
ェニルホスホノ)オキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-
4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル (2.50 g) 及びジイ
ソプロピルエチルアミン (0.73 ml) のアセトニトリル
溶液 (80 ml) に 0 ℃ で滴下し、同温度で 1.5 時間撹
拌した。 反応液に酢酸エチルを加え、pH 7 リン酸緩衝
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 100 g,
展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン = 2 : 1 → 酢酸エチ
ル-メタノール = 10 : 1) で精製し、表題化合物 (2.56
g) を薄黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3446, 1772, 1706, 1695, 1652, 1522, 134
6, 1209 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.38
(3 H, d, J = 6.2 Hz),1.66 (1 H, s), 1.89-2.10 (1
H, m), 2.60-2.85 (1 H, m), 3.29 (1 H, dd, J= 7.0,
2.6 Hz), 3.31-3.80 (11 H, m), 4.01-4.32 (2 H, m),
4.27 (1 H, dd,J = 9.6, 2.6 Hz), 4.63 (2 H, m), 4.6
6-4.90 (1 H, m), 5.05-5.55 (6 H, m), 5.85-6.10 (1
H, m), 7.41-7.69 (4 H, m), 8.22-8.26 (4 H, m).Reference Example 8 (4R, 5S, 6S) -3-[[(3S, 5S) -5-[[4- (allyloxycarbonyl) piperazin-1-yl] carbonyl] -1- (4-nitro Benzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl] thio] -6-[(R)-
4-Nitrobenzyl 1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate Compound obtained by the method of Reference Example 7 (2.02 g) Solution of sodium methoxide in THF-methanol solution (50 ml) at 0 ° C.
(227 mg) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hr. The reaction solution was neutralized with a 1 N aqueous hydrochloric acid solution, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 65 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 1). . The purified product thus obtained was used as an acetonitrile solution (10 ml), and (4R, 5R, 6S) -3-[(diphenylphosphono) oxy] -6-[(R) -1-hydroxyethyl]-
4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl (2.50 g) and diisopropylethylamine (0.73 ml) in acetonitrile (80 ml) 0 The mixture was added dropwise at ° C and stirred at the same temperature for 1.5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed with a pH 7 phosphate buffer solution and saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 100 g,
Developing solvent: ethyl acetate-hexane = 2: 1 → purified with ethyl acetate-methanol = 10: 1) to give the title compound (2.56
g) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr): 3446, 1772, 1706, 1695, 1652, 1522, 134
. 6, 1209 cm -1 1 H -NMR (CDCl 3) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.38
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.66 (1 H, s), 1.89-2.10 (1
H, m), 2.60-2.85 (1 H, m), 3.29 (1 H, dd, J = 7.0,
2.6 Hz), 3.31-3.80 (11 H, m), 4.01-4.32 (2 H, m),
4.27 (1 H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 4.63 (2 H, m), 4.6
6-4.90 (1 H, m), 5.05-5.55 (6 H, m), 5.85-6.10 (1
H, m), 7.41-7.69 (4 H, m), 8.22-8.26 (4 H, m).

【００４７】参考例９ (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イルカ
ルボニル]ピロリジン 1-(ピリジン-2-イル)ピペラジン (1.63 g) を参考例１
と同様に反応させることによって、表題化合物 (4.38
g) を淡黄色結晶として得た。 IR (KBr): 3500, 2950, 2850, 1700, 1620, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.76 (1H, brs), 2.0-2.5 (2H,
m), 3.2-3.9 (10H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 4.92 (1H,
q, J = 7.8 Hz), 5.18 (1H, ABq, J = 13.4 Hz), 5.23
(1H, s), 6.5-6.7 (2H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 8.1-8.3
(3H, m).Reference Example 9 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [4- (pyridin-2-yl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidine 1- ( Pyridine-2-yl) piperazine (1.63 g) in Reference Example 1
The title compound (4.38
g) was obtained as pale yellow crystals. IR (KBr):. 3500, 2950, 2850, 1700, 1620, 1600 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.76 (1H, brs), 2.0-2.5 (2H,
m), 3.2-3.9 (10H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 4.92 (1H,
q, J = 7.8 Hz), 5.18 (1H, ABq, J = 13.4 Hz), 5.23
(1H, s), 6.5-6.7 (2H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 8.1-8.3
(3H, m).

【００４８】参考例１０ (2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(4-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イ
ルカルボニル]ピロリジン トリフェニルホスフィン (1.31 g) の乾燥 THF (8 ml)
溶液に、 -20 ℃ でアゾジカルボン酸ジイソプロピル
(0.98 ml) を加え、次いで参考例９の方法で得られた化
合物 (1.52 g) とチオ安息香酸 (0.59 ml) の乾燥 THF-
DMF (1:1, 15 ml) 溶液を滴下した。室温で 2 時間撹拌
後、THF を減圧下に留去した。得られた生成物に酢酸エ
チルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒留去して得られた残さをフラッシュカラムクロ
マトグラフィー (担体: シリカゲル, 100 g, 展開溶媒:
酢酸エチル−ヘキサン 2 : 1 → 酢酸エチル) で精製
後、酢酸エチル−エーテル(1:1) より再結晶することに
より表題化合物 (1.38 g) を淡黄色結晶として得た。 IR (KBr): 2930, 2860, 1710, 1660, 1595 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.0-2.2 (1H, m), 2.8-3.0 (1H,
m), 3.2-3.9 (9H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 4.7-4.9 (1H,
m), 5.21 (1H, ABq, J = 13.6 Hz), 5.25 (1H, s), 6.
6-6.8 (2H, m), 7.4-7.7 (6H, m), 7.9-8.0 (2H, m).Reference Example 10 (2S, 4S) -4-Benzoylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [4- (pyridin-2-yl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidine triphenyl Phosphine (1.31 g) in dry THF (8 ml)
Add the solution to diisopropyl azodicarboxylate at -20 ° C.
(0.98 ml) was added, and then the compound (1.52 g) obtained by the method of Reference Example 9 and thiobenzoic acid (0.59 ml) in dry THF-
A DMF (1: 1, 15 ml) solution was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, THF was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained product, and the product was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 100 g, developing solvent:
After purification with ethyl acetate-hexane 2: 1 → ethyl acetate) and recrystallization from ethyl acetate-ether (1: 1), the title compound (1.38 g) was obtained as pale yellow crystals. IR (KBr):. 2930, 2860, 1710, 1660, 1595 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.0-2.2 (1H, m), 2.8-3.0 (1H,
m), 3.2-3.9 (9H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 4.7-4.9 (1H,
m), 5.21 (1H, ABq, J = 13.6 Hz), 5.25 (1H, s), 6.
6-6.8 (2H, m), 7.4-7.7 (6H, m), 7.9-8.0 (2H, m).

【００４９】参考例１１ (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-[4-(1-メチルイミダゾール-2-
イル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン 1-(1-メチルイミダゾール-2-イル)ピペラジン (3.32 g)
を参考例１と同様に反応させることによって、表題化
合物 (7.45 g) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3430, 2950, 1705, 1650 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ 1.90 (1H, brs), 2.1-2.4 (1H, m),
2.8-4.1 (14H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 4.8-5.0 (1H,
m), 5.0-5.4 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.7
7 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.4-7.6 (2H, m), 8.21 (2H,
d, J = 8.6 Hz).Reference Example 11 (2S, 4R) -4-hydroxy-2- [4- (1-methylimidazol-2-
(Il) piperazine-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine 1- (1-methylimidazol-2-yl) piperazine (3.32 g)
Was reacted in the same manner as in Reference Example 1 to obtain the title compound (7.45 g) as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3430, 2950, 1705, 1650 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.90 (1H, brs), 2.1-2.4 (1H, m),
2.8-4.1 (14H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 4.8-5.0 (1H,
m), 5.0-5.4 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.7
7 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.4-7.6 (2H, m), 8.21 (2H,
d, J = 8.6 Hz).

【００５０】参考例１２ (2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-2-[4-(1-メチルイミダゾー
ル-2-イル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-1-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例１１の方法で得られた化合物 (3.67 g) を参考例
１０と同様に反応させることによって、表題化合物 (4.
34 g) を黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2940, 2850, 1710, 1660 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.9-2.1 (1H, m), 2.8-4.3 (15H,
m), 4.7-5.0 (1H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 6.69 (1H, d,
J = 1.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.3-7.7 (5
H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.2-8.3 (2H, m).Reference Example 12 (2S, 4S) -4-Benzoylthio-2- [4- (1-methylimidazol-2-yl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) Pyrrolidine The compound (3.67 g) obtained by the method of Reference Example 11 was reacted in the same manner as in Reference Example 10 to give the title compound (4.
34 g) was obtained as a yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2940, 2850, 1710, 1660 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.9-2.1 (1H, m), 2.8-4.3 (15H,
m), 4.7-5.0 (1H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 6.69 (1H, d,
J = 1.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.3-7.7 (5
H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.2-8.3 (2H, m).

【００５１】参考例１３ 1-アリルオキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン 4-ヒドロキシピペリジン塩酸塩 (13.8 g) の THF -水
(1:1, 200 ml) 溶液に、氷冷下炭酸水素ナトリウム (1
6.8 g) とクロロギ酸アリル (12.7 ml) を順次加え、同
温で 2 時間撹拌した。減圧下 THF を留去して得られた
残さより酢酸エチルで 3 回抽出した。抽出液を集め、
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残さを真空下に
乾燥し、表題化合物 (18.2 g) を無色油状物として得
た。 IR (neat): 3420, 2950, 2870, 1680 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ １．４−１．９ （５Ｈ，
ｍ）， ３．１４ （２Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．
２， ９．６， ａｎｄ １３．２Ｈｚ）， ３．８−
４．０ （３Ｈ， ｍ）， ４．５−４．６ （２Ｈ，
ｍ）， ５．２−５．４ （２Ｈ， ｍ）， ５．８
−６．１ （１Ｈ， ｍ）．Reference Example 13 1-Allyloxycarbonyl-4-hydroxypiperidine 4-hydroxypiperidine hydrochloride (13.8 g) in THF-water
(1: 1, 200 ml), add sodium hydrogencarbonate (1
6.8 g) and allyl chloroformate (12.7 ml) were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. THF was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was extracted with ethyl acetate three times. Collect the extract,
The organic layer was washed with water and saturated saline solution in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was dried under vacuum to give the title compound (18.2 g) as a colorless oil. IR (neat):. 3420, 2950, 2870, 1680 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.4-1.9 (5H,
m), 3.14 (2H, ddd, J = 3.
2, 9.6, and 13.2 Hz), 3.8-
4.0 (3H, m), 4.5-4.6 (2H,
m), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8
-6.1 (1H, m).

【００５２】参考例１４ １−（１−アリルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)
-4-ホルミルピペラジン 参考例１３の方法で得られた化合物 (3.70 g) の乾燥ジ
クロロメタン (100 ml) 溶液に、-78 ℃でジイソプロピ
ルエチルアミン (10.4 ml) とトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物 (3.5 ml) を順次加え、同温で 1 時間撹
拌した。反応液に 1-ホルミルピペラジン (2.5 ml) を
加え、0 ℃で 1 時間、室温で 42 時間撹拌した。反応
終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒留去して得られた残さをフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 150 g, 展
開溶媒:酢酸エチル-メタノール, 4 : 1 → 1 : 1) で精
製し、表題化合物 (2.54 g) を赤褐色油状物として得
た。 IR (neat): 2950, 2860, 1660 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-3.0 (7H,
m), 3.3-3.8 (6H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.5-4.6 (2H,
m), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 8.02 (1H,
s).Reference Example 14 1- (1-allyloxycarbonylpiperidin-4-yl)
-4-Formylpiperazine To a solution of the compound (3.70 g) obtained by the method of Reference Example 13 in dry dichloromethane (100 ml) was added at -78 ° C diisopropylethylamine (10.4 ml) and trifluoromethanesulfonic anhydride (3.5 ml). Were sequentially added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. 1-Formylpiperazine (2.5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hr and at room temperature for 42 hr. After completion of the reaction, the reaction solution was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporation of the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 150 g, developing solvent: ethyl acetate-methanol, 4: 1 → 1: 1) to give the title compound (2.54 g) Was obtained as a reddish brown oil. IR (neat):. 2950, 2860, 1660 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-3.0 (7H,
m), 3.3-3.8 (6H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.5-4.6 (2H,
m), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 8.02 (1H,
s).

【００５３】参考例１５ 1-(1-アリルオキシカルボニルピペリジン-4-イル)ピペ
ラジン 参考例１４の方法で得られた化合物 (2.25 g) の THF
(16 ml) 溶液に、1 N水酸化ナトリウム水溶液 (16 ml)
を加え、室温で 29 時間撹拌した。反応液をジクロロメ
タンで 5 回抽出後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得
られた残さを真空乾燥し、表題化合物(1.14 g) を黄色
油状物として得た。 IR (neat): 2950, 2860, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ 1.2-2.9 (16H, m), 4.1-4.3 (2H,
m), 4.58 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8
-6.1 (1H, m).Reference Example 15 1- (1-allyloxycarbonylpiperidin-4-yl) piperazine Compound (2.25 g) obtained by the method of Reference Example 14 in THF
(16 ml) solution, 1 N aqueous sodium hydroxide solution (16 ml)
Was added and the mixture was stirred at room temperature for 29 hours. The reaction mixture was extracted 5 times with dichloromethane, the extract was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was dried under vacuum to give the title compound (1.14 g) as a yellow oil. IR (neat):. 2950, 2860, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.2-2.9 (16H, m), 4.1-4.3 (2H,
m), 4.58 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8
-6.1 (1H, m).

【００５４】参考例１６ (2S,4R)-2-[4-(1-アリルオキシカルボニルピペリジン-4
-イル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-ヒドロキシ-1-
(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例１５の方法で得られた化合物 (1.255 g) を参考
例１と同様に反応させることによって、表題化合物 (1.
66 g) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3430, 2930, 1695, 1640 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ 1.3-2.9 (17H, m), 3.4-3.9 (4H,
m), 4.1-4.3 (2H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 4.86 (1H, q,
J = 8.4 Hz), 5.0-5.4 (4H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 7.
4-7.6 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).Reference Example 16 (2S, 4R) -2- [4- (1-allyloxycarbonylpiperidine-4
-Yl) piperazin-1-ylcarbonyl] -4-hydroxy-1-
(4-Nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine The compound (1.255 g) obtained by the method of Reference Example 15 was reacted in the same manner as in Reference Example 1 to give the title compound (1.
66 g) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3430, 2930, 1695, 1640 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.3-2.9 (17H, m), 3.4-3.9 (4H,
m), 4.1-4.3 (2H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 4.86 (1H, q,
J = 8.4 Hz), 5.0-5.4 (4H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 7.
4-7.6 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).

【００５５】参考例１７ (2S,4S)-2-[4-(1-アリルオキシカルボニルピペリジン-4
-イル)ピペラジン-1-イルカルボニル]-4-ベンゾイルチ
オ-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン 参考例１６の方法で得られた化合物 (1.64 g) を参考例
１０と同様に反応させることによって、表題化合物 (1.
68 g) を黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2940, 2850, 1700, 1660 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.2-2.9 (13H, m), 3.4-3.7 (5H,
m), 4.1-4.3 (4H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 4.7-4.9 (1H,
m), 5.0-5.4 (4H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 7.4-7.7 (5
H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).Reference Example 17 (2S, 4S) -2- [4- (1-allyloxycarbonylpiperidine-4
-Yl) piperazin-1-ylcarbonyl] -4-benzoylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine The compound (1.64 g) obtained by the method of Reference Example 16 is reacted in the same manner as in Reference Example 10. The title compound (1.
68 g) was obtained as a yellow amorphous material. IR (KBr):. 2940, 2850, 1700, 1660 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.2-2.9 (13H, m), 3.4-3.7 (5H,
m), 4.1-4.3 (4H, m), 4.5-4.6 (2H, m), 4.7-4.9 (1H,
m), 5.0-5.4 (4H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 7.4-7.7 (5
H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).

【００５６】参考例１８ (2S,4R)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-[4-(ピリジン-4-イル)
ピペラジン-1-イルメチル]ピロリジン (2S,4R)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(メタン
スルホニルオキシメチル)-1-(4-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン (1.22 g) の DMF (12 ml) 溶液
に、 1-(ピリジン-4-イル)ピペラジン (816 mg) とヨウ
化ナトリウム (750 mg) を加え、80 ℃で 15 時間撹拌
した。室温まで冷却後、反応液に酢酸エチルを加え、炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して得ら
れた溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担
体: シリカゲル, 100 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-エタノ
ール,1 : 1 → エタノール) で精製し、表題化合物 (63
6 mg) を黄色油状物として得た。 IR (neat): 2960, 2840, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.8
7 (9H, s), 2.0-2.8 (8H, m), 3.2-3.6 (6H, m), 4.1-
4.2 (1H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.1-5.3 (2H, m), 6.6
6 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz),
8.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (2H, d, J = 6.6 H
z).Reference Example 18 (2S, 4R) -4- (t-Butyldimethylsilyloxy) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [4- (pyridin-4-yl)
DMF of piperazin-1-ylmethyl] pyrrolidine (2S, 4R) -4- (t-butyldimethylsilyloxy) -2- (methanesulfonyloxymethyl) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.22 g) To the (12 ml) solution, 1- (pyridin-4-yl) piperazine (816 mg) and sodium iodide (750 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 15 hr. After cooling to room temperature, ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The desiccant was filtered off and the resulting solution was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 100 g, developing solvent: ethyl acetate-ethanol, 1: 1 → ethanol) to give the title compound (63
6 mg) was obtained as a yellow oil. IR (neat):. 2960, 2840, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.8
7 (9H, s), 2.0-2.8 (8H, m), 3.2-3.6 (6H, m), 4.1-
4.2 (1H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.1-5.3 (2H, m), 6.6
6 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz),
8.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (2H, d, J = 6.6 H
z).

【００５７】参考例１９ (2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(4-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イ
ルメチル]ピロリジン (2S,4R)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-[4-(ピリジン-4-イル)
ピペラジン-1-イルメチル]ピロリジン(1.45 g)のメタノ
ール (12 ml) 溶液に 6N 塩酸 (1.5 ml) を加えて室温
で 2 時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を集めて減
圧下溶媒留去して得られた残さに THF - DMF (2 : 1, 1
8 ml)を加えて懸濁液を調製した。一方、トリフェニル
ホスフィン (1.03 g) の乾燥 THF(6 ml) 溶液に、 -20
℃ でアゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.77 ml) を加
え、次いで先に調製した懸濁液とチオ安息香酸 (0.46 m
l) を加えた。室温で 1時間撹拌後、THF を減圧下に留
去した。得られた残さに酢酸エチルを加え、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得られた残さ
をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: シリカ
ゲル, 100 g, 展開溶媒: 酢酸エチル → 酢酸エチル-エ
タノール,1 : 1 → エタノール) で精製し、表題化合物
(1.03 g) を黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2920, 2840, 1700, 1655, 1590 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.1-3.0 (8H, m), 3.2-3.4 (7H,
m), 4.1-4.3 (1H, m), 5.24 (2H, s), 6.6-6.7 (2H,
m), 7.4-7.7 (6H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.2-8.3 (4H,
m).Reference Example 19 (2S, 4S) -4-Benzoylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [4- (pyridin-4-yl) piperazin-1-ylmethyl] pyrrolidine (2S, 4R) -4- (t-Butyldimethylsilyloxy) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [4- (pyridin-4-yl)
6N Hydrochloric acid (1.5 ml) was added to a solution of piperazin-1-ylmethyl] pyrrolidine (1.45 g) in methanol (12 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extracts were collected and the solvent was distilled off under reduced pressure.The residue obtained was subjected to THF-DMF (2: 1, 1
8 ml) was added to prepare a suspension. Meanwhile, in a solution of triphenylphosphine (1.03 g) in dry THF (6 ml), add -20
Diisopropyl azodicarboxylate (0.77 ml) was added at ℃, then the suspension prepared above and thiobenzoic acid (0.46 m
l) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, THF was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 100 g, developing solvent: ethyl acetate → ethyl acetate-ethanol, 1: 1 → ethanol) to give the title compound.
(1.03 g) was obtained as a yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2920, 2840, 1700, 1655, 1590 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.1-3.0 (8H, m), 3.2-3.4 (7H,
m), 4.1-4.3 (1H, m), 5.24 (2H, s), 6.6-6.7 (2H,
m), 7.4-7.7 (6H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.2-8.3 (4H,
m).

【００５８】参考例２０ (2S,4R)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-[4-(ピリジン-2-イル)
ピペラジン-1-イルメチル]ピロリジン (2S,4R)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(メタン
スルホニルオキシメチル)-1-(4-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)ピロリジン (1.47 g) の DMF (15 ml) 溶液
に、 1-(ピリジン-2-イル)ピペラジン (0.98 g) とヨウ
化ナトリウム (0.90 g) を加え、80 ℃で 10 時間撹拌
した。室温まで冷却後、反応液にエーテルを加え、炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去して得られた
溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: シ
リカゲル, 100 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 1
: 2→ 酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 1) で精製し、表題
化合物 (1.18 g) を黄色油状物として得た。 IR (neat): 2920, 2850, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.8
7 (9H, s), 2.0-2.1 (2H, m), 2.3-2.8 (6H, m), 3.4-
3.6 (6H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.1
-5.3 (2H, m), 6.6-6.7 (2H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 8.
1-8.3 (3H, m).Reference Example 20 (2S, 4R) -4- (t-butyldimethylsilyloxy) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [4- (pyridin-2-yl)
DMF of piperazin-1-ylmethyl] pyrrolidine (2S, 4R) -4- (t-butyldimethylsilyloxy) -2- (methanesulfonyloxymethyl) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidine (1.47 g) 1- (Pyridin-2-yl) piperazine (0.98 g) and sodium iodide (0.90 g) were added to the (15 ml) solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 hr. After cooling to room temperature, ether was added to the reaction solution, which was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline in this order, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solution obtained by filtering off the desiccant was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 100 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1
: 2 → ethyl acetate-hexane, 1: 1) to give the title compound (1.18 g) as a yellow oil. IR (neat):. 2920, 2850, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.8
7 (9H, s), 2.0-2.1 (2H, m), 2.3-2.8 (6H, m), 3.4-
3.6 (6H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.4-4.5 (1H, m), 5.1
-5.3 (2H, m), 6.6-6.7 (2H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 8.
1-8.3 (3H, m).

【００５９】参考例２１ (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)-2-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イルメ
チル]ピロリジン (2S,4R)-4-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-ニト
ロベンジルオキシカルボニル)-2-[4-(ピリジン-2-イル)
ピペラジン-1-イルメチル]ピロリジン(1.17 g)のメタノ
ール (10 ml) 溶液に 6N 塩酸 (1.2 ml) を加えて室温
で 3 時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒留去して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー (担体: シリカゲル, 50g, 展開溶媒: 酢酸エ
チル → 酢酸エチル-エタノール, 4 : 1) で精製し、表
題化合物 (861 mg) を淡黄色アモルファス状物として得
た。 IR (KBr): 3400, 2930, 2825, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (1H, brs), 2.1-2.2 (2H,
m), 2.4-2.8 (6H, m), 3.4-3.7 (6H, m), 4.2-4.3 (1H,
m), 4.5-4.6 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.6-6.7 (2H,
m), 7.4-7.6 (3H, m), 8.1-8.3 (3H, m).Reference Example 21 (2S, 4R) -4-Hydroxy-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [4- (pyridin-2-yl) piperazin-1-ylmethyl] pyrrolidine (2S, 4R) ) -4- (t-Butyldimethylsilyloxy) -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [4- (pyridin-2-yl)
6N Hydrochloric acid (1.2 ml) was added to a solution of piperazin-1-ylmethyl] pyrrolidine (1.17 g) in methanol (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was neutralized with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 50 g, developing solvent: ethyl acetate → ethyl acetate-ethanol, 4: 1) to give the title compound (861 mg) as a pale product. Obtained as a yellow amorphous material. IR (KBr):. 3400, 2930, 2825, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.79 (1H, brs), 2.1-2.2 (2H,
m), 2.4-2.8 (6H, m), 3.4-3.7 (6H, m), 4.2-4.3 (1H,
m), 4.5-4.6 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.6-6.7 (2H,
m), 7.4-7.6 (3H, m), 8.1-8.3 (3H, m).

【００６０】参考例２２ (2S,4S)-4-ベンゾイルチオ-1-(4-ニトロベンジルオキシ
カルボニル)-2-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イ
ルメチル]ピロリジン トリフェニルホスフィン (1.03 g) の乾燥 THF (6 ml)
溶液に、 -20 ℃ でアゾジカルボン酸ジイソプロピル
(0.77 ml) を加え、次いで(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-
ニトロベンジルオキシカルボニル)-2-[4-(ピリジン-2-
イル)ピペラジン-1-イルメチル]ピロリジン(848 mg)と
チオ安息香酸 (0.35 ml) の乾燥 THF (9 ml) 溶液を加
えた。室温で 1 時間撹拌後、反応液に酢酸エチルを加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去
して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー (担体: シリカゲル, 80 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-
ヘキサン, 1 : 1) で精製し、表題化合物 (816 mg) を
淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2940, 2830, 1700, 1660 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 2.1-2.3 (1H, m), 2.5-2.8 (7H,
m), 3.3-3.6 (6H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 5.24 (2H,
s), 6.5-6.7 (2H, m), 7.4-7.7 (6H, m), 7.9-8.0 (2H,
m), 8.1-8.3 (3H, m).Reference Example 22 (2S, 4S) -4-Benzoylthio-1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [4- (pyridin-2-yl) piperazin-1-ylmethyl] pyrrolidine triphenylphosphine (1.03 g) dry THF (6 ml)
Add the solution to diisopropyl azodicarboxylate at -20 ° C.
(0.77 ml) was added, and then (2S, 4R) -4-hydroxy-1- (4-
Nitrobenzyloxycarbonyl) -2- [4- (pyridine-2-
A solution of (yl) piperazin-1-ylmethyl] pyrrolidine (848 mg) and thiobenzoic acid (0.35 ml) in dry THF (9 ml) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 80 g, developing solvent: ethyl acetate-
Purification with hexane, 1: 1) gave the title compound (816 mg) as a pale-yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2940, 2830, 1700, 1660 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.1-2.3 (1H, m), 2.5-2.8 (7H,
m), 3.3-3.6 (6H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 5.24 (2H,
s), 6.5-6.7 (2H, m), 7.4-7.7 (6H, m), 7.9-8.0 (2H,
m), 8.1-8.3 (3H, m).

【００６１】実施例１ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[4-(チアゾール-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニ
ル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例２の方法で得られた化合物 (1.16 g) のメタノー
ル−THF(1:1, 36 ml)溶液に、氷冷下ナトリウムメトキ
シドのメタノール溶液(28％, 0.53 ml)を加えて同温で3
0分間撹拌した。反応液に1規定塩酸(3.5 ml)を加えた後
減圧濃縮して得られた残さに酢酸エチル(30 ml)を加
え、水(30 ml)、飽和食塩水(30 ml)で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去して得ら
れた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー(100
g、 酢酸エチル−エタノール 9:1)に供した。溶出液を
集め、減圧下に溶媒を留去して得られた残さをアセトニ
トリル(15 ml)に溶解した。得られた溶液を、(4R,5S,6
S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ]-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル (1.16
g)とジイソプロピルエチルアミン(0.41 ml)のアセトニ
トリル(35 ml)溶液中に氷冷下で滴下し、室温で3時間撹
拌した。反応溶媒を減圧下に留去して得られた残さに酢
酸エチル(50 ml)を加え、水(50 ml)、飽和食塩水(50 m
l)で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒留去して得られた残さをフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(50 g, 酢酸エチル−エタノール 9:1)で精
製し、表題化合物（1.44 g）を淡黄色固形物として得
た。 IR (KBr): 3120, 3080, 2980, 2880, 1770, 1710, 1655
cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.2-1.3 (3H, m), 1.37 (3H, d, J
=6.2 Hz), 1.9-2.1 (1H,m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.1-4.3
(15H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 5.0-5.6 (4H, m), 6.6-
6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.4-7.7 (4H, m), 8.1
-8.3 (4H, m).Example 1 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[[4- (Thiazol-2-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] pyrrolidin-3-yl] thio] -7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0] 4-Nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate A solution of the compound (1.16 g) obtained by the method of Reference Example 2 in methanol-THF (1: 1, 36 ml) was ice-cooled. Add lower sodium methoxide in methanol (28%, 0.53 ml) at the same temperature and
Stirred for 0 minutes. 1N Hydrochloric acid (3.5 ml) was added to the reaction mixture, which was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (30 ml) was added to the residue, and the mixture was washed successively with water (30 ml) and saturated brine (30 ml), It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (100
g, ethyl acetate-ethanol 9: 1). The eluates were collected, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in acetonitrile (15 ml). The resulting solution is (4R, 5S, 6
S) -3-[(Diphenylphosphono) oxy] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.
0] 4-nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate (1.16
g) and diisopropylethylamine (0.41 ml) were added dropwise to a solution of acetonitrile (35 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solvent was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate (50 ml) was added to the residue, and water (50 ml) and saturated saline (50 m) were added.
It was washed successively with l) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by flash column chromatography (50 g, ethyl acetate-ethanol 9: 1) to obtain the title compound (1.44 g) as a pale yellow solid. IR (KBr): 3120, 3080, 2980, 2880, 1770, 1710, 1655
. cm -1 1 H-NMR ( CDCl 3) δ: 1.2-1.3 (3H, m), 1.37 (3H, d, J
= 6.2 Hz), 1.9-2.1 (1H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.1-4.3
(15H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 5.0-5.6 (4H, m), 6.6-
6.7 (1H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.4-7.7 (4H, m), 8.1
-8.3 (4H, m).

【００６２】実施例２ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[(3S,5S)-5-[[4-(チアゾール-2-イル)ピペラ
ジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン-3-イル]チオ]-1-
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１で得られた化合物 (200 mg)のTHF(7 ml)溶液に
pH7リン酸緩衝液(0.1M, 7 ml)を加え、10％パラジウム
−炭素(364 mg)を添加して水素雰囲気下で2.5時間激し
く撹拌した。反応終了後パラジウム−炭素を濾去し、水
で洗浄した。濾液と洗液を集めて減圧下約30 mlまで濃
縮して得られた溶液を酢酸エチル(30 ml)で洗浄後、0.1
規定塩酸で水溶液のpHを5.5に調整した。減圧濃縮して
得られた残さをカラムクロマトグラフィー（担体：CHP-
20P, 40 ml、展開溶媒：水→20％エタノール→30％エタ
ノール）で精製し、凍結乾燥することにより表題化合物
(62 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3420, 2960, 2930, 1750, 1650, 1600 c
m-1．1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.30 (3H,
d, J=6.4 Hz), 1.8-2.0(1H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.
3-3.8 (12H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.2-4.3 (2H, m),
4.6-4.7 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.21 (1H,
d, J=3.6 Hz).Example 2 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[(3S, 5S) -5-[[4- (thiazol-2-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] pyrrolidin-3-yl] thio] -1-
Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid was added to a solution of the compound (200 mg) obtained in Example 1 in THF (7 ml).
A pH7 phosphate buffer solution (0.1 M, 7 ml) was added, 10% palladium-carbon (364 mg) was added, and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 2.5 hours. After completion of the reaction, palladium-carbon was filtered off and washed with water. The filtrate and washings were collected and concentrated under reduced pressure to about 30 ml, and the resulting solution was washed with ethyl acetate (30 ml), then washed with 0.1 ml of water.
The pH of the aqueous solution was adjusted to 5.5 with normal hydrochloric acid. The residue obtained by concentration under reduced pressure was subjected to column chromatography (carrier: CHP-
20P, 40 ml, developing solvent: water → 20% ethanol → 30% ethanol) and lyophilize the title compound.
(62 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr): 3420, 2960, 2930, 1750, 1650, 1600 c
m -1 . 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.4 Hz), 1.8-2.0 (1H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.
3-3.8 (12H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.2-4.3 (2H, m),
4.6-4.7 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.21 (1H,
d, J = 3.6 Hz).

【００６３】実施例３ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]カルボニル]
ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例４の方法で得られた化合物 (1.5 g)を実施例１と
同様に反応させることによって、表題化合物のリン酸ジ
フェニル塩 (1.37 g) を淡黄色アモルファス状物として
得た。 IR (KBr): 2970, 1770, 1705, 1650, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.2-1.4 (6H, m), 1.9-2.1 (1H,
m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.2-4.3 (15H, m), 4.7-4.9 (1
H, m), 5.0-5.6 (2H, m), 6.6-6.7 (2H, m), 6.8-7.3
(10H, m), 7.4-7.7 (4H, m), 8.1-8.3 (6H, m).Example 3 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[[4- (Pyridin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl]
Pyrrolidin-3-yl] thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.
2.0] 4-Nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate The compound (1.5 g) obtained by the method of Reference Example 4 was reacted in the same manner as in Example 1 to give the diphenyl phosphate salt of the title compound ( 1.37 g) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2970, 1770, 1705, 1650, 1600 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.2-1.4 (6H, m), 1.9-2.1 (1H,
m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.2-4.3 (15H, m), 4.7-4.9 (1
H, m), 5.0-5.6 (2H, m), 6.6-6.7 (2H, m), 6.8-7.3
(10H, m), 7.4-7.7 (4H, m), 8.1-8.3 (6H, m).

【００６４】実施例４−１ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[(3S,5S)-5-[[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジ
ン-1-イル]カルボニル]ピロリジン-3-イル]チオ]-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例３で得られた化合物 (300 mg)を実施例２と同様
に反応させることによって、表題化合物のリン酸ジフェ
ニル塩 (123 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 2970, 2930, 1755, 1640, 1595 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J=7.2 Hz), 1.30 (3H,
d, J=6.4 Hz), 1.8-2.0(1H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.
3-3.6 (4H, m), 3.7-3.9 (8H, m), 4.0-4.1 (1H, m),
4.2-4.3 (2H, m), 4.64 (1H, t, J=8.5Hz), 7.06 (2H,
d, J=7.8 Hz), 7.2-7.5 (10H, m), 8.11 (2H, d, J=7.8
Hz).Example 4-1 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[(3S, 5S) -5-[[4- (pyridin-4-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] pyrrolidin-3-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid The compound (300 mg) obtained in Example 3 was reacted in the same manner as in Example 2 to give the phosphoric acid diphenyl salt (123 mg) of the title compound as a white solid. Obtained. IR (KBr):. 2970, 2930, 1755, 1640, 1595 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.4 Hz), 1.8-2.0 (1H, m), 2.9-3.1 (1H, m), 3.
3-3.6 (4H, m), 3.7-3.9 (8H, m), 4.0-4.1 (1H, m),
4.2-4.3 (2H, m), 4.64 (1H, t, J = 8.5Hz), 7.06 (2H,
d, J = 7.8 Hz), 7.2-7.5 (10H, m), 8.11 (2H, d, J = 7.8
Hz).

【００６５】実施例４−２ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン
-1-イルカルボニル]ピロリジン-3-イルチオ]-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例４−１の方法で得られた化合物 (80 mg) をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー (担体: Dowex 1×8,
Cl型, 5 ml, 展開溶媒: 水) で精製した。減圧濃縮して
得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー
(担体: CHP-20P,40 ml, 展開溶媒: 水 → 10% エタノー
ル → 20% エタノール → 40% エタノール) で精製し、
0.1 N 塩酸を加えて pH を 6.0 に調整後、減圧濃縮、
凍結乾燥することにより表題化合物の塩酸塩 (52 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3450, 3100, 2960, 1755, 1640, 1590 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.9-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.3-3.5 (4H, m), 3.7-3.9 (8H, m), 4.0-4.1(1H,
m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 7.09 (2H, d,
J = 7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.8 Hz).Example 4-2 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[(3S, 5S) -5- [4- (pyridin-4-yl) piperazine
-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-3-ylthio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid The compound (80 mg) obtained by the method of Example 4-1 was flash columned. Chromatography (Carrier: Dowex 1 × 8,
It was purified with Cl type, 5 ml, developing solvent: water). The residue obtained after concentration under reduced pressure was subjected to flash column chromatography.
Purify with (carrier: CHP-20P, 40 ml, developing solvent: water → 10% ethanol → 20% ethanol → 40% ethanol),
After adjusting the pH to 6.0 by adding 0.1 N hydrochloric acid, concentrate under reduced pressure,
Hydrochloride of the title compound by freeze-drying (52 mg)
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3450, 3100, 2960, 1755, 1640, 1590 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.9-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.3-3.5 (4H, m), 3.7-3.9 (8H, m), 4.0-4.1 (1H,
m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 7.09 (2H, d,
J = 7.8 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.8 Hz).

【００６６】実施例５−１ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[[(3S,5S)-5-[[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)ピペラジン-
1-イル]カルボニル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ
-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシラ
ート 実施例３で得られた化合物 (300 mg) のアセトン溶液
(15 ml) にヨウ化メチル (1.1 ml) を加えて室温で1時
間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残さに
THF-0.1M MOPS緩衝液 (pH7) (1:1, 20 ml)を加え、10％
パラジウム−炭素 (293 mg) を添加して水素雰囲気下で
1.5時間激しく撹拌した。反応終了後パラジウムー炭素
を濾去し、水で洗浄した。濾液と洗液を集めて減圧下約
30 mlまで濃縮して得られた溶液を酢酸エチル(30 ml)で
洗浄後、0.2規定塩酸で水溶液のpHを5.5に調整した。減
圧濃縮して得られた残さをカラムクロマトグラフィー
（担体：CHP-20P, 40 ml、展開溶媒：水→10％エタノー
ル→20-25％エタノール）で精製し、凍結乾燥すること
により表題化合物のリン酸ジフェニル塩 (126 mg)を白
色固形物として得た。 IR (KBr): 2970, 1755, 1650, 1595 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J=7.4 Hz), 1.30 (3H,
d, J=6.6 Hz), 1.9-2.1(1H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.
3-3.5 (3H, m), 3.7-3.8 (9H, m), 3.94 (3H, s), 4.0-
4.3 (3H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 7.03 (2H, d, J=7.8 H
z), 7.2-7.5 (10H, m), 8.04 (2H, d, J=7.8 Hz).Example 5-1 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[[(3S, 5S) -5-[[4- (1-Methyl-4-pyridinio) piperazine-
1-yl] carbonyl] pyrrolidin-3-yl] thio] -7-oxo
-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate Acetone solution of the compound (300 mg) obtained in Example 3
Methyl iodide (1.1 ml) was added to (15 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue.
Add 10% THF-0.1M MOPS buffer (pH7) (1: 1, 20 ml)
Palladium-carbon (293 mg) was added under a hydrogen atmosphere.
Stir vigorously for 1.5 hours. After completion of the reaction, palladium-carbon was filtered off and washed with water. Collect the filtrate and washing solution and under reduced pressure
The solution obtained by concentrating to 30 ml was washed with ethyl acetate (30 ml), and the pH of the aqueous solution was adjusted to 5.5 with 0.2 N hydrochloric acid. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by column chromatography (carrier: CHP-20P, 40 ml, developing solvent: water → 10% ethanol → 20-25% ethanol) and freeze-dried to give the title compound phosphorus. The acid diphenyl salt (126 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 2970, 1755, 1650, 1595 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.6 Hz), 1.9-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.
3-3.5 (3H, m), 3.7-3.8 (9H, m), 3.94 (3H, s), 4.0-
4.3 (3H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 7.8 H
z), 7.2-7.5 (10H, m), 8.04 (2H, d, J = 7.8 Hz).

【００６７】実施例５−２ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-5-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)ピペラジン-1-
イルカルボニル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシラー
ト 実施例５−１の方法で得られた化合物 (73 mg) をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー (担体: Dowex 1×8,
Cl型, 6 ml, 展開溶媒: 水) で精製し、減圧濃縮、凍結
乾燥することにより表題化合物の塩酸塩 (51 mg) を白
色固形物として得た。 IR (KBr): 3450, 2960, 1750, 1650, 1595 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.9-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.7-3.9 (9H, m), 3.95 (3H,
s), 4.0-4.3 (3H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 7.06 (2H, d,
J = 7.8 Hz), 8.07(2H, d, J = 7.8 Hz).Example 5-2 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -5- [4- (1-Methyl-4-pyridinio) piperazine-1-
Ilcarbonyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-
Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate The compound (73 mg) obtained by the method of Example 5-1 was subjected to flash column chromatography (carrier: Dowex 1 × 8,
It was purified with Cl type, 6 ml, developing solvent: water), concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the hydrochloride of the title compound (51 mg) as a white solid. IR (KBr):. 3450, 2960, 1750, 1650, 1595 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.9-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.7-3.9 (9H, m), 3.95 (3H,
s), 4.0-4.3 (3H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 7.06 (2H, d,
J = 7.8 Hz), 8.07 (2H, d, J = 7.8 Hz).

【００６８】実施例６ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[4-(2-チアゾリン-2-イル)ピペラジン-1-イル]カルホ゛ニル]
ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例８で得られた化合物 (200 mg) の THF 溶液 (4 m
l) に -78 ℃ で水素化トリブチルスズ (0.14 ml) 及び
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (2
7.7 mg, 24 μmol) を加えた。0 ℃ で 45 分間撹拌
後、トリエチルアミン (66 μl) 及びクロロエチルチオ
イソシアナート (23.7 μl) を滴下し、0 ℃ で 1 時
間、さらに室温で 1 時間撹拌した。反応液に pH 7 リ
ン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー (担体: シリカゲル, 10 g, 展開溶媒: 酢酸エチ
ル-エタノール = 2 : 1) で精製し、表題化合物 (170 m
g) を薄黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3433, 1770, 1709, 1652, 1606, 1521, 1344
cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.4 Hz),1.70-2.10 (2 H, m), 2.61-2.8
2 (1 H, m), 3.28 (1 H, dd, J = 2.4，6.8 Hz), 3.40
(2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.11-3.82 (11 H, m), 4.04 (2
H, t, J = 7.4Hz), 4.11-4.30 (3 H, m), 4.65-4.85
(1 H, m), 5.05-5.54 (4 H, m), 7.43-7.68 (4 H, m),
8.19-8.27 (4 H, m).Example 6 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5-
[[4- (2-thiazolin-2-yl) piperazin-1-yl] carbenyl]
Pyrrolidin-3-yl] thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.
2.0] 4-nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate solution of the compound (200 mg) obtained in Reference Example 8 in THF (4 m
l) Tributyltin hydride (0.14 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (2) at -78 ° C
7.7 mg, 24 μmol) was added. After stirring at 0 ° C for 45 minutes, triethylamine (66 µl) and chloroethylthioisocyanate (23.7 µl) were added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and further at room temperature for 1 hour. A pH 7 phosphate buffer was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 10 g, developing solvent: ethyl acetate-ethanol = 2: 1) to give the title compound (170 m
g) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr): 3433, 1770, 1709, 1652, 1606, 1521, 1344
. cm -1 1 H-NMR ( CDCl 3) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.70-2.10 (2 H, m), 2.61-2.8
2 (1 H, m), 3.28 (1 H, dd, J = 2.4, 6.8 Hz), 3.40
(2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.11-3.82 (11 H, m), 4.04 (2
H, t, J = 7.4Hz), 4.11-4.30 (3 H, m), 4.65-4.85
(1 H, m), 5.05-5.54 (4 H, m), 7.43-7.68 (4 H, m),
8.19-8.27 (4 H, m).

【００６９】実施例７ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[(3S,5S)-5-[[4-(2-チアゾリン-2-イル)ピペ
ラジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン-3-イル]チオ]-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例６で得られた化合物 (170 mg) を THF (7 ml) お
よび pH 7 MOPS 緩衝液 (0.1 M, 7 ml) に溶かし、10％
パラジウム炭素 (180 mg) を加え、室温下、常圧で 2
時間水素添加を行った。触媒を濾別して水で洗い込み、
この濾液をジクロロメタン、酢酸エチルで順次洗浄し
た。水層を減圧下濃縮して、カラムクロマトグラフィー
(担体: CHP-20P, 45 ml, 展開溶媒: 水 → 40％ エタ
ノール-水) で精製した後、凍結乾燥し、表題化合物 (5
0 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3446, 1757, 1653, 1645, 1600 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.68-1.85 (1 H, m), 2.85-3.0
0 (1 H, m), 3.21 (1 H, dd, J = 12.4，3.4 Hz),3.32-
3.48 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.66-3.8
1 (8 H, m), 3.82-3.98 (1 H, m), 4.03 (2 H,t, J =
7.4 Hz), 4.20-4.41 (3 H, m).Example 7 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[(3S, 5S) -5-[[4- (2-thiazolin-2-yl) piperazin-1-yl] carbonyl] pyrrolidin-3-yl] thio] -1
-Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid The compound (170 mg) obtained in Example 6 was dissolved in THF (7 ml) and pH 7 MOPS buffer (0.1 M, 7 ml). ,Ten%
Palladium on carbon (180 mg) was added, and at room temperature at atmospheric pressure, 2
Hydrogenation was carried out for an hour. The catalyst is filtered off and rinsed with water,
The filtrate was washed successively with dichloromethane and ethyl acetate. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography.
(Carrier: CHP-20P, 45 ml, developing solvent: water → 40% ethanol-water), lyophilize and purify the title compound (5
0 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3446, 1757, 1653, 1645, 1600 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.68-1.85 (1 H, m), 2.85-3.0
0 (1 H, m), 3.21 (1 H, dd, J = 12.4, 3.4 Hz), 3.32-
3.48 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J = 7.4 Hz), 3.66-3.8
1 (8 H, m), 3.82-3.98 (1 H, m), 4.03 (2 H, t, J =
7.4 Hz), 4.20-4.41 (3 H, m).

【００７０】実施例８ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[4-(1-カルバモイルメチル-4
-ピリジニオ)ピペラジン-1-イルカルボニル]ピロリジン
-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボキシラート 実施例３の方法で得られた化合物 (300 mg) のアセトン
(3 ml) 溶液に、ヨードアセトアミド (156 mg) を加え
て室温で 1.5 時間撹拌した。反応液に THF (10 ml)とp
H7 リン酸緩衝液 (0.1M, 10 ml) を加え、 10% パラジ
ウム炭素 (1.2 g) を添加して水素雰囲気下で 1.5 時間
激しく撹拌した。反応終了後パラジウム炭素を濾去し、
水で洗浄した。濾液と洗液を集めて減圧下約 30 ml ま
で濃縮して得られた溶液を酢酸エチル (30 ml) で洗浄
した。減圧濃縮して得られた残さをフラッシュカラムク
ロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒:
水→ 20% エタノール → 20% エタノール → 30% エタ
ノール) で精製した。減圧下約 5 ml まで濃縮後、残さ
をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: Dowex
1×8, Cl型, 5 ml, 展開溶媒: 水)で精製し、凍結乾燥
することにより表題化合物の塩酸塩 (32 mg) を白色固
形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2970, 1750, 1690, 1650 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.9-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.7-3.9 (9H, m), 4.0-4.1(1H,
m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.8-4.9 (1H, m), 5.05 (2H,
s), 7.11 (2H, d, J= 7.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.8
Hz).Example 8 (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5- [4- (1-carbamoylmethyl-4
-Pyridinio) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidine
-3-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7
-Oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate The compound (300 mg) obtained by the method of Example 3 in acetone
Iodoacetamide (156 mg) was added to the (3 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hr. Add THF (10 ml) and p to the reaction mixture.
H7 phosphate buffer (0.1 M, 10 ml) was added, 10% palladium carbon (1.2 g) was added, and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 1.5 hours. After the reaction is completed, palladium carbon is filtered off,
Washed with water. The filtrate and washings were collected and concentrated under reduced pressure to about 30 ml, and the resulting solution was washed with ethyl acetate (30 ml). The residue obtained by concentration under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: CHP-20P, 40 ml, developing solvent:
Water → 20% ethanol → 20% ethanol → 30% ethanol). After concentration under reduced pressure to approximately 5 ml, the residue was subjected to flash column chromatography (carrier: Dowex
The product was purified with 1 × 8, Cl type, 5 ml, developing solvent: water) and lyophilized to give the hydrochloride of the title compound (32 mg) as a white solid. IR (KBr):. 3400, 2970, 1750, 1690, 1650 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.9-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.7-3.9 (9H, m), 4.0-4.1 (1H,
m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.8-4.9 (1H, m), 5.05 (2H,
s), 7.11 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 7.8
Hz).

【００７１】実施例９−１ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-[4
-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イルカルボニル]ピロ
リジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例１０の方法で得られた化合物 (1.15 g) を実施例
１と同様に反応させることによって、表題化合物 (1.44
g) を黄色結晶として得た。 IR (KBr): 3440, 2930, 2850, 1770, 1710, 1650, 1600
cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ 1.29 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.8-2.0 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.28 (1H, dd, J = 2.4 and 7.0 Hz), 3.3-3.8 (1
1H, m), 4.0-4.3 (3H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 5.0-5.3
(2H, m), 5.37 (2H, ABq, J = 13.6 Hz), 6.5-6.7 (2H,
m), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.5-7.7(4H, m), 8.1
2 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.2-8.3 (4H, m).Example 9-1 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5- [4
-(Pyridin-2-yl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]
4-Nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate The compound (1.15 g) obtained by the method of Reference Example 10 was reacted in the same manner as in Example 1 to give the title compound (1.44
g) was obtained as yellow crystals. IR (KBr): 3440, 2930, 2850, 1770, 1710, 1650, 1600
cm -1. 1 H-NMR ( CDCl 3) δ 1.29 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.8-2.0 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.28 (1H, dd, J = 2.4 and 7.0 Hz), 3.3-3.8 (1
1H, m), 4.0-4.3 (3H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 5.0-5.3
(2H, m), 5.37 (2H, ABq, J = 13.6 Hz), 6.5-6.7 (2H,
m), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.1
2 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.2-8.3 (4H, m).

【００７２】実施例９−２ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン
-1-イルカルボニル]ピロリジン-3-イルチオ]-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例９−１の方法で得られた化合物 (250 mg) の THF
(8 ml) 溶液に、pH7MOPS 緩衝液 (0.1M, 8 ml) を加
え、 10% パラジウム炭素 (227 mg) を添加して水素雰
囲気下で 2 時間激しく撹拌した。反応終了後パラジウ
ム炭素を濾去し、水で洗浄した。濾液と洗液を集めて減
圧下約 30 ml まで濃縮して得られた溶液を酢酸エチル
(30 ml) で洗浄した。減圧濃縮して得られた残さをフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 40
ml, 展開溶媒: 水 → 20% エタノール → 20% エタノー
ル → 30% エタノール) で精製した。減圧下約 30 ml
まで濃縮後、0.1 N 塩酸を加えて pH を 6.0 に調整
後、濃縮、凍結乾燥することにより表題化合物の塩酸塩
(116 mg) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2960, 1750, 1645, 1595 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ： １．２２ （３Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．４ Ｈｚ）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．０−２．１ （１Ｈ，
ｍ）， ３．０−３．２ （１Ｈ， ｍ）， ３．３−
３．９ （１２Ｈ， ｍ）， ４．０−４．３ （３
Ｈ， ｍ）， ４．８−５．０ （１Ｈ， ｍ），
６．９−７．０ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５ （１
Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．７−７．
９ （１Ｈ， ｍ）， ８．１−８．２ （１Ｈ，
ｍ）．Example 9-2 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[(3S, 5S) -5- [4- (pyridin-2-yl) piperazine
1-ylcarbonyl] pyrrolidin-3-ylthio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid The compound (250 mg) obtained in the method of Example 9-1 in THF
To the (8 ml) solution, pH7MOPS buffer (0.1M, 8 ml) was added, 10% palladium carbon (227 mg) was added, and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. After completion of the reaction, palladium carbon was filtered off and washed with water. The filtrate and washings are combined and concentrated under reduced pressure to about 30 ml, and the resulting solution is diluted with ethyl acetate.
It was washed with (30 ml). The residue obtained by concentration under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: CHP-20P, 40
ml, developing solvent: water → 20% ethanol → 20% ethanol → 30% ethanol). About 30 ml under reduced pressure
After concentrating to 0.1%, add 0.1 N hydrochloric acid to adjust the pH to 6.0, then concentrate and freeze-dry to give the hydrochloride of the title compound.
(116 mg) was obtained as a yellow solid. IR (KBr):. 3430, 2960, 1750, 1645, 1595 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3H, d, J
= 7.4 Hz), 1.30 (3H, d, J
= 6.2 Hz), 2.0-2.1 (1H,
m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.3-.
3.9 (12H, m), 4.0-4.3 (3
H, m), 4.8-5.0 (1H, m),
6.9-7.0 (1H, m), 7.05 (1
H, d, J = 8.8 Hz), 7.7-7.
9 (1H, m), 8.1-8.2 (1H,
m).

【００７３】実施例９−３ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-3-[(3S,5S)-5-[4-(1-メチル-2-ピリ
ジニオ)ピペラジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-3-イ
ルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボキシラート 実施例９−１の方法で得られた化合物 (250 mg) の乾燥
ジクロロメタン (2 ml) 溶液にトリフルオロメタンスル
ホン酸メチル (84 μl) の乾燥ジクロロメタン(1 ml)
溶液を加えて室温で 5 時間撹拌した。反応液に pH7 リ
ン酸緩衝液 (0,1 M, 20 ml) を加え、 減圧下約 20 ml
まで濃縮後、THF (20 ml)と 10% パラジウム炭素 (300
mg) を添加して水素雰囲気下で 1 時間激しく撹拌し
た。反応終了後パラジウム炭素を濾去し、水で洗浄し
た。濾液と洗液を集めて減圧下約 30mlまで濃縮して得
られた溶液を酢酸エチル (30 ml) で洗浄後、減圧濃縮
して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー (担体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒: 水 → 10% エタ
ノール → 20% エタノール → 30% エタノール) で精製
し、0.1 N 塩酸を加えて pH を 6.0 に調整した。減圧
濃縮して得られた残さをカラムクロマトグラフィー (担
体: LH-20, 200 ml, 展開溶媒: 水) で精製し、凍結乾
燥することにより表題化合物の塩酸塩 (21 mg) を淡黄
色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2980, 1750, 1630, 1600 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.3-3.9 (12H, m), 4.0-4.3 (3H, m), 4.20 (3H,
s), 4.7-4.9 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.64 (1H, d,
J = 8.4 Hz), 8.3-8.4 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m).Example 9-3 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-[(3S, 5S) -5- [4- (1- Methyl-2-pyridinio) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate By the method of Example 9-1 To a solution of the obtained compound (250 mg) in dry dichloromethane (2 ml) was added methyl trifluoromethanesulfonate (84 μl) in dry dichloromethane (1 ml).
The solution was added and stirred at room temperature for 5 hours. Add pH 7 phosphate buffer (0,1 M, 20 ml) to the reaction mixture, and add about 20 ml under reduced pressure.
After concentrated to THF (20 ml) and 10% palladium on carbon (300
mg) was added and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. After completion of the reaction, palladium carbon was filtered off and washed with water. The filtrate and washings were collected and concentrated under reduced pressure to about 30 ml, and the resulting solution was washed with ethyl acetate (30 ml) and concentrated under reduced pressure.The residue obtained was subjected to flash column chromatography (carrier: CHP-20P, 40 ml, developing solvent: water → 10% ethanol → 20% ethanol → 30% ethanol), and the pH was adjusted to 6.0 by adding 0.1 N hydrochloric acid. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by column chromatography (carrier: LH-20, 200 ml, developing solvent: water) and freeze-dried to give the hydrochloride of the title compound (21 mg) as a pale yellow solid. Got as. IR (KBr):. 3400, 2980, 1750, 1630, 1600 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.3-3.9 (12H, m), 4.0-4.3 (3H, m), 4.20 (3H,
s), 4.7-4.9 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.64 (1H, d,
J = 8.4 Hz), 8.3-8.4 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m).

【００７４】実施例１０−１ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-5-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)ピペラ
ジン-1-イルカルボニル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベ
ンジル 参考例１２の方法で得られた化合物 (2.31 g) を実施例
１と同様に反応させることによって、表題化合物 (2.26
g) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3430, 2970, 2860, 1770, 1710, 1650 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.36
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-2.1 (2H, m), 2.7-4.3 (19
H, m), 4.78 (1H, q, J = 7.8 Hz), 5.1-5.5 (4H,m),
6.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 H
z), 7.50 (2H, dd, J= 8.6 and 10.8 Hz), 7.65 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 8.22 (4H, d, J = 8.6 Hz)．Example 10-1 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -5- [4- (1-Methylimidazol-2-yl) piperazin-1-ylcarbonyl] -1- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo 4-nitrobenzyl-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate The compound (2.31 g) obtained by the method of Reference Example 12 was reacted in the same manner as in Example 1 to give the title compound. Compound (2.26
g) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3430, 2970, 2860, 1770, 1710, 1650 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.28 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.36
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-2.1 (2H, m), 2.7-4.3 (19
H, m), 4.78 (1H, q, J = 7.8 Hz), 5.1-5.5 (4H, m),
6.70 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 H
z), 7.50 (2H, dd, J = 8.6 and 10.8 Hz), 7.65 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 8.22 (4H, d, J = 8.6 Hz).

【００７５】実施例１０−２ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-5-[4-(1-メチルイミダゾール-2-イル)ピペラ
ジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 実施例１０−１の方法で得られた化合物 (300 mg) を実
施例９−２と同様に反応させることによって表題化合物
の塩酸塩 (109 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1750, 1640, 1620 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.9-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.3-3.5 (7H, m), 3.65 (3H, s), 3.7-3.9 (5H,
m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.7-4.9 (1H,
m), 6.99 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.0
Hz).Example 10-2 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -5- [4- (1-Methylimidazol-2-yl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept- 2-ene-2-carboxylic acid The compound (300 mg) obtained by the method of Example 10-1 was reacted in the same manner as in Example 9-2 to give the hydrochloride of the title compound (109 mg) as a white solid. Got as. IR (KBr):. 3400, 2960, 1750, 1640, 1620 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.9-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.3-3.5 (7H, m), 3.65 (3H, s), 3.7-3.9 (5H,
m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.7-4.9 (1H,
m), 6.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.0
Hz).

【００７６】実施例１０−３ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[4-(1,3-ジメチル-2-イミダ
ゾリオ)ピペラジン-1-イルカルボニル]ピロリジン-3-イ
ルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキ
ソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボキシ
ラート 実施例１０−１の方法で得られた化合物 (300 mg) のア
セトン (3 ml) 溶液にヨウ化メチル (3 ml) を加えて室
温で 8 時間撹拌した。減圧下溶媒留去して得られた残
さに THF (10 ml) と pH7 MOPS 緩衝液 (0.1 M, 10 ml)
を加え、 10%パラジウム炭素 (626 mg) を添加して水
素雰囲気下で 1 時間激しく撹拌した。反応終了後パラ
ジウム炭素を濾去し、水で洗浄した。濾液と洗液を集め
て減圧下約 30 mlまで濃縮して得られた溶液を酢酸エチ
ル (30 ml) で洗浄後、減圧濃縮して得られた残さをフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 4
0ml, 展開溶媒: 水 → 10% エタノール → 20% エタノ
ール → 30% エタノール)で精製した。0.1 N 塩酸を加
えて pH を 5.5 に調整し、凍結乾燥することにより表
題化合物の塩酸塩 (63 mg) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3420, 2960, 1750, 1650, 1590 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.3-3.9 (12H, m), 3.74 (6H, s), 4.0-4.1 (1H,
m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.8-4.9 (1H, m), 7.17 (2H,
s).Example 10-3 (4R, 5S, 6S) -3-[(3S, 5S) -5- [4- (1,3-Dimethyl-2-imidazolio) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidine- 3-ylthio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate Example 10-1 Methyl iodide (3 ml) was added to an acetone (3 ml) solution of the compound (300 mg) obtained by the method, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was added with THF (10 ml) and pH7 MOPS buffer (0.1 M, 10 ml).
Was added, 10% palladium-carbon (626 mg) was added, and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. After completion of the reaction, palladium carbon was filtered off and washed with water. The filtrate and washings are collected and concentrated under reduced pressure to approximately 30 ml, and the resulting solution is washed with ethyl acetate (30 ml) and then concentrated under reduced pressure.The residue obtained is subjected to flash column chromatography (carrier: CHP-20P , Four
0 ml, developing solvent: water → 10% ethanol → 20% ethanol → 30% ethanol). The pH was adjusted to 5.5 by adding 0.1 N hydrochloric acid, and freeze-dried to obtain the hydrochloride of the title compound (63 mg) as a yellow solid. IR (KBr):. 3420, 2960, 1750, 1650, 1590 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (1H,
m), 3.3-3.9 (12H, m), 3.74 (6H, s), 4.0-4.1 (1H,
m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.8-4.9 (1H, m), 7.17 (2H,
s).

【００７７】実施例１１−１ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-[4
-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イルカルボニル]ピ
ロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例１７の方法で得られた化合物 (1.66 g) を実施例
１と同様に反応させることによって、表題化合物 (1.32
g) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3440, 2960, 2850, 1770, 1700, 1640 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ 1.28 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.4-2.0 (7H, m), 2.3-2.9 (8H,
m), 3.27 (1H, dd, J = 2.4 and 6.8 Hz), 3.3-3.7 (7
H, m), 4.1-4.3 (4H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz),
4.6-4.8 (1H, m),5.0-5.6 (6H, m), 5.8-6.1 (1H, m),
7.48 (2H, dd, J = 8.6 and 16.2 Hz), 7.66 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 8.23 (4H, d, J = 8.6 Hz).Example 11-1 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5- [4
-(Piperidin-4-yl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.
0] 4-Nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate The compound (1.66 g) obtained by the method of Reference Example 17 was reacted in the same manner as in Example 1 to give the title compound (1.32
g) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 3440, 2960, 2850, 1770, 1700, 1640 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ 1.28 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.4-2.0 (7H, m), 2.3-2.9 (8H,
m), 3.27 (1H, dd, J = 2.4 and 6.8 Hz), 3.3-3.7 (7
H, m), 4.1-4.3 (4H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz),
4.6-4.8 (1H, m), 5.0-5.6 (6H, m), 5.8-6.1 (1H, m),
7.48 (2H, dd, J = 8.6 and 16.2 Hz), 7.66 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 8.23 (4H, d, J = 8.6 Hz).

【００７８】実施例１１−２ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジ
ン-1-イルカルボニル]ピロリジン-3-イルチオ]-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１１−１の方法で得られた化合物 (300 mg) の乾
燥 THF (6 ml) 溶液に、-78 ℃で水素化トリブチルスズ
(0.42 ml) とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0) (25 mg)を加えて氷冷下で 1 時間撹拌し
た。反応液に THF(14 ml) と pH7 MOPS 緩衝液 (0.1 M,
20 ml) を加え、10% パラジウム炭素 (620 mg) を添加
して水素雰囲気下で 2 時間激しく撹拌した。反応終了
後パラジウム炭素を濾去し、水で洗浄した。濾液と洗液
を集めて減圧下約 30 mlまで濃縮して得られた溶液を酢
酸エチルで 2 回洗浄し、減圧濃縮して得られた残さを
フラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P,
40 ml, 展開溶媒: 水 → 10% エタノール → 20% エタ
ノール → 25% エタノール) で精製した。0.1 N 塩酸を
加えて pH を 6.0 に調整後、減圧濃縮、凍結乾燥する
ことにより表題化合物の二塩酸塩 (56 mg) を白色固形
物として得た。 IR (KBr): 3420, 2960, 1750, 1650, 1590 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.6-2.3 (5H, m), 2.6-3.1 (8H,
m), 3.3-3.8 (10H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.2-4.3 (2
H, m), 4.7-4.8 (1H, m).Example 11-2 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[(3S, 5S) -5- [4- (piperidin-4-yl) piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-3-ylthio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene -2-Carboxylic acid To a solution of the compound (300 mg) obtained by the method of Example 11-1 in dry THF (6 ml) was added tributyltin hydride at -78 ° C.
(0.42 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (25 mg) were added, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hr. Add THF (14 ml) and pH7 MOPS buffer (0.1 M,
20 ml) was added, 10% palladium carbon (620 mg) was added, and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. After completion of the reaction, palladium carbon was filtered off and washed with water. The filtrate and washings were collected and concentrated under reduced pressure to about 30 ml, and the resulting solution was washed twice with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure.The residue obtained by flash column chromatography (carrier: CHP-20P,
40 ml, developing solvent: water → 10% ethanol → 20% ethanol → 25% ethanol). The pH was adjusted to 6.0 by adding 0.1 N hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the dihydrochloride salt (56 mg) of the title compound as a white solid. IR (KBr):. 3420, 2960, 1750, 1650, 1590 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.6-2.3 (5H, m), 2.6-3.1 (8H,
m), 3.3-3.8 (10H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.2-4.3 (2
H, m), 4.7-4.8 (1H, m).

【００７９】実施例１２−１ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-[4
-[1-(チアゾリン-2-イル)ピペリジン-4-イル]ピペラジ
ン-1-イルカルボニル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキ
ソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸
4-ニトロベンジル 実施例１１−１の方法で得られた化合物 (120 mg) を実
施例６と同様に反応させることによって表題化合物 (50
mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3450, 2930, 2850, 1770, 1710, 1645, 1600
cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.35
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.4-2.0 (5H, m), 2.3-3.0 (7H,
m), 3.2-4.3 (14H, m), 3.31 (2H, t, J = 7.6Hz), 4.
01 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.74 (1H, q, J = 9.4 Hz),
5.0-5.6 (4H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.65 (2H, d, J =
8.8 Hz), 8.1-8.3 (4H, m).Example 12-1 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5- [4
-[1- (Thiazolin-2-yl) piperidin-4-yl] piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2 -carboxylic acid
4-Nitrobenzyl The title compound (50 mg) was prepared by reacting the compound (120 mg) obtained by the method of Example 11-1 in the same manner as in Example 6.
(mg) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr): 3450, 2930, 2850, 1770, 1710, 1645, 1600
. cm -1 1 H-NMR ( CDCl 3) δ: 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.35
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.4-2.0 (5H, m), 2.3-3.0 (7H,
m), 3.2-4.3 (14H, m), 3.31 (2H, t, J = 7.6Hz), 4.
01 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.74 (1H, q, J = 9.4 Hz),
5.0-5.6 (4H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.65 (2H, d, J =
8.8 Hz), 8.1-8.3 (4H, m).

【００８０】実施例１２−２ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-[4-[1-(チアゾリン-2-イル)ピペ
リジン-4-イル]ピペラジン-1-イルカルボニル]ピロリジ
ン-3-イルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-
2-カルボン酸 実施例１２−１の方法で得られた化合物 (135 mg) を実
施例９−２と同様に反応させることによって表題化合物
の二塩酸塩 (49 mg) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1750, 1630, 1600 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.5-2.2 (5H, m), 2.6-3.1 (7H,
m), 3.3-4.1 (12H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.
03 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.2-4.3 (2H, m), 4.7-4.9
(1H, m).Example 12-2 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[(3S, 5S) -5- [4- [1- (thiazolin-2-yl) piperidin-4-yl] piperazin-1-ylcarbonyl] pyrrolidin-3-ylthio] -1-azabicyclo [ 3.2.0] Hept-2-ene-
2-Carboxylic acid The compound (135 mg) obtained by the method of Example 12-1 was reacted in the same manner as in Example 9-2 to obtain the dihydrochloride salt (49 mg) of the title compound as a yellow solid. . IR (KBr):. 3400, 2960, 1750, 1630, 1600 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.5-2.2 (5H, m), 2.6-3.1 (7H,
m), 3.3-4.1 (12H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.
03 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.2-4.3 (2H, m), 4.7-4.9
(1H, m).

【００８１】実施例１３−１ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-[4
-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イルメチル]ピロリジ
ン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例１９の方法で得られた化合物 (1.03 g) のメタノ
ール- THF (1:1, 32 ml) 溶液に、氷冷下 28% ナトリウ
ムメトキシドメタノール溶液 (0.45 ml) を加えて同温
で 1 時間撹拌した。反応液に 1 規定塩酸 (3.5 ml) を
加えた後減圧濃縮して得られた残さに酢酸エチルを加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し
て得られた残さを乾燥アセトニトリル (46 ml) に溶解
し、氷冷下に ジイソプロピルエチルアミン 0.38 ml)
と (4R,5S,6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ-6-[(R)
-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベン
ジル (1.09 g) を加え、室温で 8 時間撹拌した。反応
液をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: シリ
カゲル, 100 g, 展開溶媒: アセトニトリル → アセト
ニトリル-エタノール, 1 : 1) で精製し、表題化合物の
ジフェニルリン酸塩 (1.35 g) を黄色アモルファス状物
として得た。 IR (KBr): 3430, 2930, 1765, 1700, 1640, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.7-2.2 (2H, m), 2.4-2.8 (7H,
m), 3.2-4.3 (12H, m), 5.22 (2H, s), 5.36 (2H, AB
q, J = 13.6 Hz), 6.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.51 (2
H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.2-
8.3 (6H, m).Example 13-1 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5- [4
4- (Pyridin-4-yl) piperazin-1-ylmethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl Reference Example 19 To a methanol-THF (1: 1, 32 ml) solution of the compound (1.03 g) obtained by the method described above, 28% sodium methoxide methanol solution (0.45 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. . 1N Hydrochloric acid (3.5 ml) was added to the reaction mixture, which was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in dry acetonitrile (46 ml), and diisopropylethylamine 0.38 ml under ice cooling.
And (4R, 5S, 6S) -3-[(diphenylphosphono) oxy-6-[(R)
1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl (1.09 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. . The reaction solution was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 100 g, developing solvent: acetonitrile → acetonitrile-ethanol, 1: 1) to obtain the title compound diphenyl phosphate (1.35 g) as a yellow amorphous substance. It was IR (KBr):. 3430, 2930, 1765, 1700, 1640, 1600 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.7-2.2 (2H, m), 2.4-2.8 (7H,
m), 3.2-4.3 (12H, m), 5.22 (2H, s), 5.36 (2H, AB
q, J = 13.6 Hz), 6.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.51 (2
H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.2-
8.3 (6H, m).

【００８２】実施例１３−２ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン
-1-イルメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１３−１の方法で得られた化合物 (300 mg) の T
HF (8.5 ml) 溶液に pH7 リン酸緩衝液 (0.2M, 8.5 ml)
を加え、 10% パラジウム炭素 (621 mg) を添加して水
素雰囲気下で 3 時間激しく撹拌した。反応終了後パラ
ジウム炭素を濾去し、水で洗浄した。濾液と洗液を集め
て減圧下約 30 ml まで濃縮して得られた溶液を酢酸エ
チルで洗浄した。減圧濃縮して得られた残さをフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 40 ml,
展開溶媒: 水 → 30% エタノール→ 40% エタノール →
40% アセトニトリル) で精製した。溶出液を減圧濃縮
して得られた残さを フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー (担体: Dowex 1×8 (Cl型), 10 ml) に付し、水で
溶出した。溶出液を減圧濃縮して得られた残さを再びフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 2
0 ml, 展開溶媒: 水→ 20% アセトニトリル → 30% ア
セトニトリル → 40% アセトニトリル) で精製した。減
圧下約 30 ml まで濃縮後、 0.1N 塩酸で pH を 6.0 に
調整し、減圧濃縮、凍結乾燥することにより表題化合物
の二塩酸塩 (46 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3320, 2960, 1960, 1755, 1635 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ： １．２４ （３Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ６．４ Ｈｚ）， １．６−１．８ （１Ｈ，
ｍ）， ２．６−３．０ （７Ｈ， ｍ）， ３．３−
３．５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４９ （１Ｈ， ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ２．８ ａｎｄ ６．２ Ｈｚ），
３．６−３．８ （５Ｈ， ｍ）， ４．０−４．２
（２Ｈ， ｍ）， ４．２−４．３ （２Ｈ， ｍ），
７．０７ （２Ｈ，ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ），
８．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈ
ｚ）．Example 13-2 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[(3S, 5S) -5- [4- (pyridin-4-yl) piperazine
1-ylmethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid T of the compound (300 mg) obtained by the method of Example 13-1
PH7 phosphate buffer (0.2M, 8.5 ml) in HF (8.5 ml) solution
Was added, 10% palladium carbon (621 mg) was added, and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hours. After completion of the reaction, palladium carbon was filtered off and washed with water. The filtrate and washings were collected and concentrated under reduced pressure to about 30 ml, and the resulting solution was washed with ethyl acetate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: CHP-20P, 40 ml,
Developing solvent: Water → 30% ethanol → 40% ethanol →
Purified with 40% acetonitrile). The residue obtained by concentrating the eluate under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: Dowex 1 × 8 (Cl type), 10 ml) and eluted with water. The residue obtained by concentrating the eluate under reduced pressure was again subjected to flash column chromatography (carrier: CHP-20P, 2
It was purified with 0 ml, a developing solvent: water → 20% acetonitrile → 30% acetonitrile → 40% acetonitrile). The mixture was concentrated under reduced pressure to about 30 ml, the pH was adjusted to 6.0 with 0.1N hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the dihydrochloride salt (46 mg) of the title compound as a white solid. IR (KBr):. 3320, 2960, 1960, 1755, 1635 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3H, d, J
= 7.0 Hz), 1.30 (3H, d, J
= 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H,
m), 2.6-3.0 (7H, m), 3.3-.
3.5 (2H, m), 3.49 (1H, d
d, J = 2.8 and 6.2 Hz),
3.6-3.8 (5H, m), 4.0-4.2
(2H, m), 4.2-4.3 (2H, m),
7.07 (2H, d, J = 7.6 Hz),
8.06 (2H, d, J = 7.6H
z).

【００８３】実施例１３−３ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-3-[(3S,5S)-5-[4-(1-メチル-4-ピリ
ジニオ)ピペラジン-1-イルメチル]ピロリジン-3-イルチ
オ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 実施例１３−１の方法で得られた化合物 (300 mg) の
アセトン (15 ml) 溶液に、ヨウ化メチル (1.1 ml) を
加え、室温で 30 分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して
得られた残さに THF (8.5 ml) と pH7 リン酸緩衝液
(0.2M, 8.5 ml) を加え、 10% パラジウム炭素 (420 m
g) を添加して水素雰囲気下で 3 時間激しく撹拌した。
反応終了後パラジウム炭素を濾去し、水で洗浄した。濾
液と洗液を集めて減圧下約 30 ml まで濃縮して得られ
た溶液を酢酸エチルで洗浄した。減圧濃縮して得られた
残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: CH
P-20P,40 ml, 展開溶媒: 水 → 20% エタノール → 40%
エタノール → 40% アセトニトリル) で精製した。溶
出液を減圧濃縮して得られた残さを フラッシュカラム
クロマトグラフィー (担体: Dowex 1×8 (Cl型), 10 m
l) に付し、水で溶出した。溶出液を減圧濃縮して得ら
れた残さを再びフラッシュカラムクロマトグラフィー
(担体: CHP-20P, 20 ml, 展開溶媒: 水 → 20% アセト
ニトリル → 40% アセトニトリル) で精製した。減圧下
約 30 ml まで濃縮後、 0.1N 塩酸で pH を 6.0 に調整
し、減圧濃縮、凍結乾燥することにより表題化合物の二
塩酸塩 (50 mg)を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2960, 2920, 1750, 1650, 1590 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ 1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-3.0 (7H,
m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.49 (1H, dd, J = 2.8 and6.2
Hz), 3.6-3.8 (5H, m), 3.92 (3H, s), 3.9-4.1 (2H,
m), 4.2-4.3 (2H, m), 7.04 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.0
0 (2H, d, J = 7.8 Hz).Example 13-3 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-[(3S, 5S) -5- [4- (1- Methyl-4-pyridinio) piperazin-1-ylmethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-
Carboxylic Acid Compound (300 mg) obtained by the method of Example 13-1
Methyl iodide (1.1 ml) was added to an acetone (15 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was mixed with THF (8.5 ml) and pH 7 phosphate buffer.
(0.2M, 8.5 ml) and 10% palladium on carbon (420 m
g) was added and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hours.
After completion of the reaction, palladium carbon was filtered off and washed with water. The filtrate and washings were collected and concentrated under reduced pressure to about 30 ml, and the resulting solution was washed with ethyl acetate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: CH
P-20P, 40 ml, Developing solvent: Water → 20% Ethanol → 40%
Purified with ethanol → 40% acetonitrile). The residue obtained by concentrating the eluate under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: Dowex 1 × 8 (Cl type), 10 m
l) and eluted with water. The residue obtained by concentrating the eluate under reduced pressure was again subjected to flash column chromatography.
(Carrier: CHP-20P, 20 ml, developing solvent: water → 20% acetonitrile → 40% acetonitrile). The mixture was concentrated under reduced pressure to about 30 ml, the pH was adjusted to 6.0 with 0.1N hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the dihydrochloride salt (50 mg) of the title compound as a pale-yellow solid. IR (KBr):. 2960, 2920, 1750, 1650, 1590 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ 1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-3.0 (7H,
m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.49 (1H, dd, J = 2.8 and6.2
Hz), 3.6-3.8 (5H, m), 3.92 (3H, s), 3.9-4.1 (2H,
m), 4.2-4.3 (2H, m), 7.04 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.0
0 (2H, d, J = 7.8 Hz).

【００８４】実施例１４−１ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-[4
-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イルメチル]ヒ゜ロリシ゛ン-3-
イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例２２の方法で得られた化合物 (806 mg) のメタノ
ール- THF (1:1, 34 ml) 溶液に、氷冷下 28% ナトリウ
ムメトキシドメタノール溶液 (0.35 ml) を加えて同温
で 1 時間撹拌した。反応液に 1 規定 塩酸 (2.2 ml)
を加えた後減圧濃縮して得られた残さに酢酸エチルを加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去
して得られた残さを乾燥アセトニトリル (30 ml) に溶
解し、氷冷下に ジイソプロピルエチルアミン 0.30 ml)
と (4R,5S,6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ-6-
[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロ
ベンジル (1.09 g) を加え、室温で 3 時間撹拌した。
反応液の溶媒を減圧下留去して得られた残さに酢酸エチ
ルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒留去して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー (担体: シリカゲル, 100 g, 展開溶媒: 酢酸
エチル → 酢酸エチル-エタノール, 4 : 1)で精製し、
表題化合物 (982 mg) を淡黄色アモルファス状物として
得た。 IR (KBr): 2930, 2840, 1765, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.8 (7H,
m), 3.2-3.8 (8H, m), 4.0-4.3 (4H, m), 5.22(2H,
s), 5.37 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 6.6-6.7 (2H, m),
7.4-7.6 (3H, m),7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.1-8.3
(5H, m).Example 14-1 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3S, 5S) -1- (4-Nitrobenzyloxycarbonyl) -5- [4
-(Pyridin-2-yl) piperazin-1-ylmethyl] prologin-3-
Ilthio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-
4-Nitrobenzyl ene-2-carboxylate A solution of the compound (806 mg) obtained by the method of Reference Example 22 in methanol-THF (1: 1, 34 ml) was added to a 28% sodium methoxide methanol solution ( 0.35 ml) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Add 1N hydrochloric acid (2.2 ml) to the reaction mixture.
Was added and ethyl acetate was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was dissolved in dry acetonitrile (30 ml), and diisopropylethylamine 0.30 ml under ice cooling.
And (4R, 5S, 6S) -3-[(diphenylphosphono) oxy-6-
[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl (1.09 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 3 hours.
The solvent of the reaction solution was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 100 g, developing solvent: ethyl acetate → ethyl acetate-ethanol, 4: 1),
The title compound (982 mg) was obtained as a pale yellow amorphous substance. IR (KBr):. 2930, 2840, 1765, 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.29 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.8 (7H,
m), 3.2-3.8 (8H, m), 4.0-4.3 (4H, m), 5.22 (2H,
s), 5.37 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 6.6-6.7 (2H, m),
7.4-7.6 (3H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.1-8.3
(5H, m).

【００８５】実施例１４−２ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-[4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン
-1-イルメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１４−１の方法で得られた化合物 (350 mg) の T
HF (12 ml) 溶液に pH7 リン酸緩衝液 (0.1M, 12 ml)
を加え、 10% パラジウム炭素 (643 mg) を添加して水
素雰囲気下で 1.5 時間激しく撹拌した。反応終了後パ
ラジウム炭素を濾去し、水で洗浄した。濾液と洗液を集
めて減圧下約 30 ml まで濃縮して得られた溶液を酢酸
エチルで洗浄した。減圧濃縮して得られた残さをフラッ
シュカラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 40 m
l, 展開溶媒: 水 → 20% エタノール→ 30% エタノー
ル) で精製した。減圧下約 30 ml まで濃縮後、 0.1N
塩酸でpH を 6.5 に調整し、減圧濃縮、凍結乾燥するこ
とにより表題化合物の二塩酸塩(96 mg) を白色固形物と
して得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 2830, 1750 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-3.0 (7H,
m), 3.3-3.8 (8H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 4.2-4.3(2H,
m), 6.92 (1H, dd, J = 5.0 and 7.2 Hz), 7.04 (1H,
d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.8, 7.2, and
9.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 1.8 and 5.0 Hz).Example 14-2 (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[(3S, 5S) -5- [4- (pyridin-2-yl) piperazine
1-ylmethyl] pyrrolidin-3-ylthio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid Compound T (350 mg) obtained by the method of Example 14-1
PH7 phosphate buffer (0.1M, 12 ml) in HF (12 ml) solution
Was added, 10% palladium carbon (643 mg) was added, and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 1.5 hours. After completion of the reaction, palladium carbon was filtered off and washed with water. The filtrate and washings were collected and concentrated under reduced pressure to about 30 ml, and the resulting solution was washed with ethyl acetate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: CHP-20P, 40 m
l, developing solvent: water → 20% ethanol → 30% ethanol). After concentrating to about 30 ml under reduced pressure, 0.1N
The pH was adjusted to 6.5 with hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure and lyophilized to give the dihydrochloride salt of the title compound (96 mg) as a white solid. IR (KBr):. 3400, 2960, 2830, 1750 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-3.0 (7H,
m), 3.3-3.8 (8H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 4.2-4.3 (2H,
m), 6.92 (1H, dd, J = 5.0 and 7.2 Hz), 7.04 (1H,
d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.8, 7.2, and
9.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 1.8 and 5.0 Hz).

【００８６】各実施例の化合物の化学構造式はつぎのと
おりである。The chemical structural formulas of the compounds of each example are as follows.

【化１９】 Embedded image

【００８７】［試験例］本発明の化合物（Ｉ）およびそ
の塩はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人および動物
における病原性細菌により生ずる種々の疾病の予防なら
びに治療のために使用されうる。 〔測定方法〕 試験例 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度〔ＭＩＣ：minimal inh
ibitory concentration)（単位：μｇ／ｍｌ）〕は寒
天希釈法 (agar dilution method) により決定され
た。即ち、段階希釈法により希釈した試験化合物の水溶
液０.２５mlをシャーレ(petridish)に注ぎ、次にミュー
ラーヒントン アガー（Muller−Hintonagar）９.７５m
lを注いで混ぜる（ＭＨ培地）。あるいは、段階希釈法
により希釈した試験化合物の水溶液０.２５mlをシャー
レ(petridish)に注ぎ、次に馬血清、ヘミンおよびニコ
チンアミドアデニンジヌクレオチドを含むミューラーヒ
ントン アガー（Muller−Hinton agar）９.７５mlを注
いで混ぜる［Ｓ−ＭＨ培地。馬血清（５％）、ヘミン
（１０μｇ／ｍｌ）およびニコチンアミドアデニンジヌ
クレオチド（２０μｇ／ｍｌ）］。その混合寒天プレー
ト上に、試験菌の懸濁液(約１０6 ＣＦＵ／ml)を塗沫
する。３７℃で一夜培養(incubation)した後、試験菌の
増殖 を完全に阻止する試験化合物の最低濃度を、ＭＩ
Ｃとする。TEST EXAMPLE The compound (I) of the present invention and a salt thereof have a broad spectrum of antibacterial activity and can be used for the prevention and treatment of various diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals. [Measurement method] Test example Minimum growth inhibitory concentration (MIC) Minimum growth inhibitory concentration of test compound [MIC: minimal inh
ibitory concentration) (unit: μg / ml)] was determined by the agar dilution method. That is, 0.25 ml of an aqueous solution of the test compound diluted by the serial dilution method was poured into a petridish, and then 9.75 m of Muller-Hintonagar.
Pour and mix (MH medium). Alternatively, 0.25 ml of an aqueous solution of the test compound diluted by the serial dilution method was poured into a petridish, and then 9.75 ml of Muller-Hinton agar containing horse serum, hemin and nicotinamide adenine dinucleotide was added. Pour and mix [S-MH medium. Horse serum (5%), hemin (10 μg / ml) and nicotinamide adenine dinucleotide (20 μg / ml)]. A suspension of the test strain (about 10 6 CFU / ml) is spread on the mixed agar plate. After incubation at 37 ° C. overnight, the minimum concentration of the test compound that completely inhibits the growth of the test strain was determined to be MI.
C.

【表１】 以上の結果から、本発明のカルバペネム化合物が臨床上
重要視されている菌株に対して優れた抗菌作用を持つこ
とは明らかである。[Table 1] From the above results, it is clear that the carbapenem compound of the present invention has excellent antibacterial activity against strains that are regarded as clinically important.

【００８７】[0087]

【発明の効果】本発明で得られる新規なカルバペネム化
合物（Ｉ）は、たとえばスペクトルの広い抗菌活性を有
するなどの抗菌剤として優れた性質を有するので、本発
明は臨床上有用な新しい抗菌剤を提供することができ
る。The novel carbapenem compound (I) obtained by the present invention has excellent properties as an antibacterial agent having, for example, a broad spectrum antibacterial activity. Can be provided.

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式： 【化１】 〔式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはアミ
ノ基の保護基を、Ｇは−ＣＯ−または−ＣＨ(Ｒ)−（式
中、Ｒは水素原子または置換されていてもよい低級アル
キル基を示す。）を、Ｂは置換されていてもよい複素環
基を示し、環Ａはさらに置換基を有していてもよい。ｍ
およびｎはそれぞれ１、２または３を示すが、ｍ＋ｎ≧
３である。〕で表されるカルバペネム化合物もしくはそ
のエステルまたはその塩。[Claim 1] The formula: [Wherein R 1 is an optionally substituted lower alkyl group, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group or an amino group-protecting group. , G is —CO— or —CH (R) — (in the formula, R represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group), and B is an optionally substituted heterocyclic group. As shown, ring A may further have a substituent. m
And n are 1, 2 or 3, respectively, and m + n ≧
3. A carbapenem compound represented by the formula: or an ester or a salt thereof. 【請求項２】Ｒ1が１−ヒドロキシエチル基である請求
項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein R 1 is a 1-hydroxyethyl group. 【請求項３】ｍおよびｎがそれぞれ２である請求項１記
載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein m and n are each 2. 【請求項４】Ｂが置換されていてもよい含窒素複素環基
である請求項１記載の化合物。4. The compound according to claim 1, wherein B is an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group. 【請求項５】式： 【化２】 〔式中、Ｌは脱離基を、その他の記号は請求項１記載と
同意義を示す。〕で表される化合物もしくはそのエステ
ルまたはその塩と、式： 【化３】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わ
される化合物またはその塩とを反応させることを特徴と
する請求項１記載の化合物の製造方法。5. The formula: [In the formula, L represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as in claim 1. ] The compound or its ester represented by these, or its salt, and a formula: [The symbols in the formula are as defined in claim 1. ] The compound of Claim 1 or its salt is made to react, The manufacturing method of the compound of Claim 1 characterized by the above-mentioned. 【請求項６】請求項１記載の化合物を含有する医薬組成
物。6. A pharmaceutical composition containing the compound according to claim 1. 【請求項７】抗菌剤である請求項６記載の医薬組成物。7. The pharmaceutical composition according to claim 6, which is an antibacterial agent.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6809093B2 (en) 2000-10-17 2004-10-26 H. Lee Moffitt Cancer & Research Institute, Inc. 2-substituted heterocyclic compounds

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