JP2003073394A - エリスロマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】抗菌剤として有用な化合物を提供する。 【解決手段】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ¹
はアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，飽和もし
くは不飽和の同素環又は複素環基，あるいは飽和もしく
は不飽和の同素環置換アルキル又は複素環置換アルキル
基を表し、Ｒ²はアシル基を表し、Ｒ³は水素原子，置換
基を有するメチル基，炭素数２以上のアルキル基，アル
ケニル基，アルキニル基，シクロアルキル基，又は飽和
もしくは不飽和の同素環置換アルキル又は複素環置換ア
ルキル基を表す。）で示される新規なエリスロマイシン
誘導体又はその塩は、多剤耐性菌を含む非定型抗酸菌に
対して優れた抗菌力を有し、抗菌剤として極めて有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌剤として、特
に多剤耐性菌を含む抗酸菌に対して抗菌作用を有する新
規なエリスロマイシン誘導体又はその塩、並びにそれら
を有効成分として含有する医薬品に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】本発明の化合物と類似の適応を有する化
合物としては、リファンピシン［rifampicin；ザ・メル
ク・インデックス（The Merck Index），１２版，８３
８２］等が、又、本発明の化合物と近似の化学構造を有
するマクロライド誘導体としては、クラリスロマイシン
（clarithromycin；The Merck Index，１２版，２４０
０），９位オキシム型化合物のロキシスロマイシン（ro
xithromycin；The MerckIndex，１２版，８４３３）等
が抗菌剤として知られ、更に、特開昭６３−１０７９２
１号公報に４”−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ ９
−（Ｏ−メチルオキシム）等がウイルス複製阻害作用を
有することが報告されている。又、近年本出願人の発明
にかかるエリスロマイシン誘導体として特開平１１−２
３６３９５号公報，特開２０００−３５１７９３号公
報，特開２０００−３５１７９４号公報，特開２００１
−１８１２９４号公報に抗菌作用を有する類似化合物が
開示されている。しかしながら、本発明に係る新規なエ
リスロマイシン誘導体が抗酸菌、特に非定型抗酸菌に対
して抗菌作用を有することはこれまで全く知られていな
い。一方マクロライド誘導体の中で現在最も優れた非定
型抗酸菌感染症治療剤として有望視されているクラリス
ロマイシンが米国等においては臨床適応が承認された
が、このクラリスロマイシンの抗菌力でさえ十分とはい
えず、より優れた抗菌剤の開発が課題とされている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、日和見感染症の
増加が社会的に大きな問題となってきている。この日和
見感染症の増加の原因として挙げられるヒト免疫不全ウ
イルス（ＨＩＶ）感染者，がん患者，糖尿病患者や老人
等の生体内防御機構の衰えた易感染者の増加，メチシリ
ン耐性黄色ブドウ球菌（Methicillin-resistant Staphy
lococcus aureus）等に代表される多剤耐性菌の増加、
あるいはこれらの菌による患者の菌交代症等が日和見感
染症の化学療法をより困難なものにしている。これら問
題となってきている日和見感染症の一つに抗酸菌による
感染症が挙げられる。この感染症の起因菌である抗酸菌
は増殖速度が遅く、かつ貪食細胞に飽食されても該細胞
中で長期間生存するため、この細菌による感染症には長
期間の化学療法が必要である。特に、抗酸菌の中でも非
定型抗酸菌に属するマイコバクテリウム・アビウム・コ
ンプレックス（Mycobacterium avium complex；ＭＡ
Ｃ）に対しては有効な抗菌剤が乏しいため、現在この感
染症の治療には外科療法も検討されている。又、先に記
載したクラリスロマイシンでさえ、非定型抗酸菌感染症
治療剤としての選択性に欠け、かつクラリスロマイシン
耐性のＭＡＣも既に知られている。このように、非定型
抗酸菌感染症の化学療法には、薬剤の感受性に乏しいこ
と、菌交代症あるいは耐性菌が出現しやすい環境下にあ
ること等の種々の問題点がある。本発明の課題は抗酸
菌、特に非定型抗酸菌に選択的で、かつ優れた抗菌活性
を有する化合物を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究してきた結果、本発明に係る新規
なエリスロマイシン誘導体又はその塩が抗菌剤として有
用であること、特に、多剤耐性菌を含む抗酸菌や非定型
抗酸菌に対して優れた抗菌力を有する化合物であること
を見い出し、本発明を完成させた。

【０００５】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化２】 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ¹
は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有しても
よいアルケニル基，置換基を有してもよいアルキニル
基，置換基を有してもよい飽和もしくは不飽和の同素環
又は複素環基，あるいは置換基を有してもよい飽和もし
くは不飽和の同素環置換アルキル又は複素環置換アルキ
ル基を表し、Ｒ²は置換基を有してもよいアシル基を表
し、Ｒ³は水素原子，置換基を有するメチル基，置換基
を有してもよい炭素数２個以上のアルキル基，置換基を
有してもよいアルケニル基，置換基を有してもよいアル
キニル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基，あ
るいは置換基を有してもよい飽和もしくは不飽和の同素
環置換アルキル又は複素環置換アルキル基を表す。）で
示される新規なエリスロマイシン誘導体又はその塩に関
するものである。

【０００６】本発明の第二の態様によれば、前記一般式
（Ｉ）で示される化合物中、Ｒが水素原子である化合物
又はその塩が提供される。

【０００７】更に本発明の別の態様によれば、前記一般
式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を有効成分とする
医薬が提供される。本発明により提供される医薬は、例
えば、抗菌剤、特に抗酸菌感染症治療剤又は非定型抗酸
菌感染症治療剤として好適に用いることができる。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下、本発明に係る前記一般式
（Ｉ）で示される新規なエリスロマイシン誘導体につい
て具体的に説明する。

【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）において、Ｒで
示される低級アルキル基は、炭素数１〜４個の直鎖状又
は分枝鎖状のアルキル基を表し、例えば、メチル基，エ
チル基，n-プロピル基，イソプロピル基，n-ブチル基，
イソブチル基，sec-ブチル基，tert-ブチル基等が挙げ
られる。

【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹
で示される置換基を有してもよいアルキル基のアルキル
基は、炭素数１〜１２個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキ
ル基を、又、Ｒ³で示される置換基を有してもよい炭素
数２個以上のアルキル基のアルキル基は、炭素数２〜１
２個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基をそれぞれ表
し、例えば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，イソ
プロピル基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチル
基，tert-ブチル基，n-ペンチル基，イソペンチル基，
ネオペンチル基，tert-ペンチル基，１−メチルブチル
基，２−メチルブチル基，１−エチルプロピル基，n-ヘ
キシル基，１−メチルペンチル基，２−メチルペンチル
基，３−メチルペンチル基，４−メチルペンチル基，
２，３−ジメチルブチル基，１，３−ジメチルブチル
基，１，２−ジメチルブチル基，１−エチルブチル基，
２−エチルブチル基，１−（１’−メチル）エチルプロ
ピル基，n-ヘプチル基，n-オクチル基，n-ノニル基，n-
デシル基，n-ウンデシル基，n-ドデシル基等が挙げられ
る。

【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹
又はＲ³で示される置換基を有してもよいアルケニル基
のアルケニル基は、炭素数２〜１２個の直鎖状もしくは
分枝鎖状で任意の位置に１個以上の二重結合を有するア
ルケニル基又はアルカポリエニル基を表し、例えば、ビ
ニル基，アリル基，１−メチルビニル基，プロペニル
基，ブテニル基，ブタジエニル基，ペンテニル基，イソ
プレニル基，４−メチルペンテニル基，ヘキセニル基，
ヘキサジエニル基，ヘキサトリエニル基，ヘプテニル
基，オクテニル基，ノネニル基，デセニル基，ウンデセ
ニル基，ドデセニル基，ゲラニル基，ミルセニル基，オ
シメニル基，ネリル基，リナロイル基，シトロネリル基
等が挙げられる。Ｒ¹又はＲ³で示される置換基を有して
もよいアルキニル基のアルキニル基は、炭素数２〜１２
個の直鎖状もしくは分枝鎖状で任意の位置に１個以上の
三重結合を有するアルキニル基又はアルカポリイニル基
を表し、例えば、エチニル基，プロピニル基，ブチニル
基，ペンチニル基，ヘキシニル基，ヘキサジイニル基，
ヘプチニル基，オクチニル基，ノニニル基，デシニル
基，ウンデシニル基，ドデシニル基等が挙げられる。

【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹
で示される置換基を有してもよい飽和もしくは不飽和の
同素環又は複素環基の飽和もしくは不飽和の同素環又は
複素環基は、単環又は多環の基いずれでもよく、例え
ば、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチ
ル基，シクロヘキシル基，ビシクロ［３．２．１］オク
チル基，ビシクロ［５．２．０］ノニル基，アジリジニ
ル基，アゼチジニル基，ピロリジニル基，ピペリジニル
基，ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基，ピペラジニル
基，ピラゾリジニル基，イミダゾリジニル基，モルホリ
ニル基，チオモルホリニル基，テトラヒドロピラニル
基，テトラヒドロチオピラニル基，フェニル基，ナフチ
ル基，ピリジル基，ピリミジル基，ピラジニル基，イミ
ダゾリル基，オキサゾリル基，イソオキサゾリル基，チ
アゾリル基，イソチアゾリル基，フリル基，チエニル
基，ピロリル基，ベンゾフラニル基，ベンゾ［ｂ］チエ
ニル基，ベンゾイミダゾリル基，インドリル基，キノリ
ル基，イソキノリル基，１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチル基等が挙げられる。

【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹
又はＲ³で示される置換基を有してもよい飽和もしくは
不飽和の同素環置換アルキル又は複素環置換アルキル基
の飽和もしくは不飽和の同素環置換アルキル又は複素環
置換アルキル基は、上述の炭素数１〜１２個の直鎖状又
は分枝鎖状のアルキル基に上述の飽和もしくは不飽和の
同素環又は複素環基が任意の位置で置換／結合した基を
表し、例えば、シクロプロピルメチル基，シクロブチル
メチル基，シクロペンチルメチル基，シクロヘキシルメ
チル基，シクロヘキシルエチル基，シクロヘキシルプロ
ピル基，シクロヘキシルブチル基，シクロヘキシルペン
チル基，シクロヘキシルヘキシル基，シクロヘキシルヘ
プチル基，シクロヘキシルオクチル基，シクロヘキシル
ノニル基，シクロヘキシルデシル基，シクロヘキシルウ
ンデシル基，シクロヘキシルドデシル基，ビシクロ
［３．２．１］オクチルメチル基，ビシクロ［５．２．
０］ノニルメチル基，アジリジニルメチル基，アゼチジ
ニルメチル基，ピロリジニルメチル基，ピロリジニルエ
チル基，ピロリジニルプロピル基，ピロリジニルヘキシ
ル基，ピロリジニルドデシル基，ピペリジニルメチル
基，ピペリジニルエチル基，ピペリジニルプロピル基，
ピペリジニルヘキシル基，ピペリジニルドデシル基，ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピニルメチル基，イミダゾリジ
ニルエチル基，ピペラジニルメチル基，ピペラジニルエ
チル基，ピペラジニルプロピル基，ペルヒドロピリミジ
ルエチル基，モルホリニルメチル基，モルホリニルエチ
ル基，モルホリニルプロピル基，チオモルホリニルメチ
ル基，チオモルホリニルエチル基，テトラヒドロピラニ
ルメチル基，テトラヒドロピラニルエチル基，テトラヒ
ドロチオピラニルメチル基，テトラヒドロチオピラニル
エチル基，（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イ
ル）メチル基，（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−
イル）エチル基，（３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラ
ン−２−イル）メチル基，（３，４-ジヒドロベンゾ
［ｂ］ピラン−２−イル）エチル基，（２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル基，
（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−
イル）エチル基，イソインドリルメチル基，イソインド
リルエチル基，ベンジル基，フェネチル基，α−メチル
ベンジル基，フェニルプロピル基，フェニルブチル基，
フェニルペンチル基，フェニルヘキシル基，フェニルド
デシル基，ナフチルメチル基，ナフチルエチル基，テト
ラヒドロナフチルメチル基，テトラヒドロナフチルエチ
ル基，ピリジルメチル基，ピリジルエチル基，ピリジル
ブチル基，ピリジルドデシル基，ピリミジルメチル基，
ピリミジルエチル基，ピラジニルメチル基，イミダゾリ
ルメチル基，イミダゾリルエチル基，イミダゾリルブチ
ル基，オキサゾリルメチル基，オキサゾリルエチル基，
イソオキサゾリルメチル基，イソオキサゾリルエチル
基，チアゾリルメチル基，チアゾリルエチル基，チアゾ
リルブチル基，イソチアゾリルメチル基，イソチアゾリ
ルエチル基，フルフリル基，フリルエチル基，テニル
基，チエニルエチル基，ピロリルメチル基，ピロリルエ
チル基，ベンゾフラニルメチル基，ベンゾフラニルエチ
ル基，ベンゾ［ｂ］チエニルメチル基，ベンゾ［ｂ］チ
エニルエチル基，ベンゾイミダゾリルメチル基，ベンゾ
イミダゾリルエチル基，インドリルメチル基，インドリ
ルエチル基，キノリルメチル基，キノリルエチル基，イ
ソキノリルメチル基，イソキノリルエチル基，シクロヘ
キセニルエチル基等が挙げられる。

【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）において、Ｒ²
で示される置換基を有してもよいアシル基は、ホルミル
基、あるいは置換基を有してもよいアルキル基，置換基
を有してもよいアルケニル基，置換基を有してもよいア
ルキニル基，置換基を有してもよい飽和もしくは不飽和
の同素環又は複素環基，あるいは置換基を有してもよい
飽和もしくは不飽和の同素環置換アルキル又は複素環置
換アルキル基の任意の位置にカルボニル基が置換／結合
した基を表し、例えば、アセチル基，プロピオニル基，
ブチリル基，イソブチリル基，n-バレリル基，イソバレ
リル基，ピバロイル基，n-ヘキサノイル基，n-ヘプタノ
イル基，n-オクタノイル基，n-ノナノイル基，n-デカノ
イル基，n-ウンデカノイル基，n-ドデカノイル基，n-ト
リデカノイル基，アクリロイル基，ペンテニルカルボニ
ル基，プロピオロイル基，ペンチニルカルボニル基，メ
トキシアセチル基，メチルチオアセチル基，フェニルチ
オアセチル基，Ｎ−メチルアミノアセチル基，カルバモ
イルアセチル基，Ｎ−（ヒドロキシカルボニルメチル）
カルバモイルプロピオニル基，Ｎ−（カルバモイルメチ
ル）カルバモイルプロピオニル基，Ｎ−（アミノエチ
ル）カルバモイルプロピオニル基，フルオロアセチル
基，トリフルオロアセチル基，ベンゾイルアセチル基，
２−ヒドロキシカルボニルプロピオニル基，６−アミノ
−２−ヒドロキシカルボニルヘキサノイル基，シクロプ
ロピルカルボニル基，シクロブチルカルボニル基，シク
ロペンチルカルボニル基，シクロヘキシルカルボニル
基，シクロプロピルアセチル基，シクロブチルアセチル
基，シクロペンチルアセチル基，シクロへキシルアセチ
ル基，シクロへキシルプロピオニル基，シクロへキシル
ブチリル基，シクロへキシルペンタノイル基，シクロへ
キシルヘキサノイル基，シクロへキシルヘプタノイル
基，シクロへキシルオクタノイル基，シクロへキシルノ
ナノイル基，シクロへキシルデカノイル基，シクロへキ
シルウンデカノイル基，シクロへキシルドデカノイル
基，シクロへキシルトリデカノイル基，アジリジニルカ
ルボニル基，アゼチジニルカルボニル基，ピロリジニル
カルボニル基，ピロリジニルアセチル基，ピロリジニル
ヘキサノイル基，ピロリジニルトリデカノイル基，ピペ
リジニルカルボニル基，ピペリジニルアセチル基，ピペ
リジニルプロパノイル基，ピペリジニルヘキサノイル
基，ピペリジニルトリデカノイル基，ヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピニルカルボニル基，ピペラジニルカルボニル
基，ピペラジニルアセチル基，ピペラジニルプロパノイ
ル基，ピラゾリジニルカルボニル基，ピラゾリジニルア
セチル基，イミダゾリジニルカルボニル基，イミダゾリ
ジニルアセチル基，モルホリニルカルボニル基，モルホ
リニルアセチル基，モルホリニルプロパノイル基，チオ
モルホリニルカルボニル基，チオモルホリニルアセチル
基，テトラヒドロピラニルカルボニル基，テトラヒドロ
ピラニルアセチル基，テトラヒドロチオピラニルカルボ
ニル基，テトラヒドロチオピラニルアセチル基，ベンゾ
イル基，ナフトイル基，ニコチノイル基，イソニコチノ
イル基，ピリダゾリルカルボニル基，ピラジニルカルボ
ニル基，イミダゾリルカルボニル基，フロイル基，テノ
イル基，オキサゾリルカルボニル基，イソオキサゾリル
カルボニル基，チアゾリルカルボニル基，イソチアゾリ
ルカルボニル基，ピロリルカルボニル基，ベンゾフラニ
ルカルボニル基，ベンゾ［ｂ］チエニルカルボニル基，
ベンゾイミダゾリルカルボニル基，インドリルカルボニ
ル基，キノリルカルボニル基，イソキノリルカルボニル
基，フェニルアセチル基，ナフチルアセチル基，ピリジ
ルアセチル基，フリルアセチル基，チエニルアセチル
基，ピロリルアセチル基，フェニルプロピオニル基，フ
ェニルブチリル基，フェニルペンタノイル基，フェニル
ヘキサノイル基，フェニルヘプタノイル基，フェニルオ
クタノイル基，フェニルノナノイル基，フェニルデカノ
イル基，フェニルウンデカノイル基，フェニルドデカノ
イル基，フェニルトリデカノイル基，２−フェニルプロ
ピオニル基等が挙げられる。

【００１５】本発明の前記一般式（Ｉ）において、Ｒ³
で示される置換基を有してもよいシクロアルキル基のシ
クロアルキル基は、炭素数３〜６個のシクロアルキル基
を表し、例えば、シクロプロピル基，シクロブチル基，
シクロペンチル基，シクロへキシル基が挙げられる。

【００１６】本発明の前記一般式（Ｉ）において、ある
官能基について「置換基を有してもよい」という場合に
は、これらの基に置換可能な基ならばいかなるものでも
よい。又、置換基の個数，種類及び置換位置は特に限定
されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それら
は同一でも異なっていてもよい。これら置換基として
は、例えば、オキソ基，保護基を有してもよい水酸基，
置換基を有してもよいアルコキシ基，アルキルチオ基，
置換基を有してもよいアミノ基，置換基を有してもよい
カルバモイル基，置換基を有してもよいアリールオキシ
基，アリールチオ基，アラルキルオキシ基，アラルキル
チオ基，ハロゲン原子，アルキル基，トリフルオロメチ
ル基，アシル基，シクロアルキル基，置換基を有しても
よい飽和の複素環基，置換基を有してもよいアリール
基，置換基を有してもよいアラルキル基，シアノ基，ニ
トロ基，グアニジノ基，アミジノ基，Ｎ−ヒドロキシグ
アニジノ基，Ｎ−ヒドロキシアミジノ基，スルファモイ
ル基，カルボキシル基，アルコキシカルボニル基，アリ
ールオキシカルボニル基，アラルキルオキシカルボニル
基，アルキルスルフィニル基，アリールスルフィニル
基，アラルキルスルフィニル基，アルキルスルホニル
基，アリールスルホニル基，アラルキルスルホニル基等
が挙げられる。

【００１７】上記の保護基を有してもよい水酸基の保護
基としては、水酸基が反応に関与すべきでない系におい
て実質的に不活性であって、且つ特定の脱保護反応の条
件下で容易に開裂できるものならばいかなるものを用い
てもよく、例えば、アルカノイル基，トリアルキルシリ
ル基，ベンジル基，ベンジルオキシカルボニル基等が挙
げられる。水酸基の保護基であるアルカノイル基として
は、例えば、ホルミル基，アセチル基，プロピオニル
基，ブチリル基，ピバロイル基等が、水酸基の保護基で
あるトリアルキルシリル基としては、例えば、トリメチ
ルシリル基，トリエチルシリル基等が挙げられる。上記
の置換基を有してもよいアルコキシ基は直鎖状又は分枝
鎖状の置換基を有してもよいアルコキシ基を表し、例え
ば、メトキシ基，エトキシ基，n-プロポキシ基，イソプ
ロポキシ基，n-ブトキシ基，イソブトキシ基，sec-ブト
キシ基，tert-ブトキシ基，n-ペンチルオキシ基，イソ
ペンチルオキシ基，ネオペンチルオキシ基，tert-ペン
チルオキシ基，n-ヘキシルオキシ基，n-ヘプチルオキシ
基，n-オクチルオキシ基，n-ノニルオキシ基，n-デシル
オキシ基，n-ウンデシルオキシ基，n-ドデシルオキシ
基，２−メトキシエトキシ基等が挙げられる。上記のア
ルキルチオ基は直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ基を
表し、例えば、メチルチオ基，エチルチオ基，n-プロピ
ルチオ基，イソプロピルチオ基，n-ブチルチオ基，イソ
ブチルチオ基，sec-ブチルチオ基，tert-ブチルチオ
基，n-ペンチルチオ基，イソペンチルチオ基，ネオペン
チルチオ基，tert-ペンチルチオ基，n-ヘキシルチオ
基，n-ヘプチルチオ基，n-オクチルチオ基，n-ノニルチ
オ基，n-デシルチオ基，n-ウンデシルチオ基，n-ドデシ
ルチオ基等が挙げられる。

【００１８】上記の置換基を有してもよいアミノ基とし
ては、例えば、アミノ基，メチルアミノ基，エチルアミ
ノ基，n-プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，n-
ブチルアミノ基，イソブチルアミノ基，sec-ブチルアミ
ノ基，tert-ブチルアミノ基，n-ペンチルアミノ基，イ
ソペンチルアミノ基，ネオペンチルアミノ基，tert-ペ
ンチルアミノ基，n-ヘキシルアミノ基，n-ドデシルアミ
ノ基，アニリノ基，ベンジルアミノ基，フェネチルアミ
ノ基，フェニルプロピルアミノ基，フェニルヘキシルア
ミノ基，フェニルドデシルアミノ基，ピリジルメチルア
ミノ基，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジベン
ジルアミノ基，Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基，Ｎ−
メチルアニリノ基，Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
基，アセチルアミノ基，プロピオニルアミノ基，tert-
ブトキシカルボニルアミノ基，ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基等が挙げられ、置換基を有してもよいカルバ
モイル基としては、例えば、カルバモイル基，Ｎ−メチ
ルカルバモイル基，Ｎ−エチルカルバモイル基，Ｎ−n-
プロピルカルバモイル基，Ｎ−イソプロピルカルバモイ
ル基，Ｎ−n-ブチルカルバモイル基，Ｎ−イソブチルカ
ルバモイル基，Ｎ−sec-ブチルカルバモイル基，Ｎ−te
rt-ブチルカルバモイル基，Ｎ−n-ペンチルカルバモイ
ル基，Ｎ−イソペンチルカルバモイル基，Ｎ−ネオペン
チルカルバモイル基，Ｎ−tert-ペンチルカルバモイル
基，Ｎ−n-ヘキシルカルバモイル基，Ｎ−n-ドデシルカ
ルバモイル基，Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル基，
Ｎ−カルバモイルメチルカルバモイル基，Ｎ−アミノエ
チルカルバモイル基，Ｎ−ジメチルアミノメチルカルバ
モイル基，Ｎ−フェニルカルバモイル基，Ｎ−ピリジル
カルバモイル基，Ｎ−ベンジルカルバモイル基，Ｎ−ピ
リジルメチルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル基，Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基，Ｎ，Ｎ−
ジベンジルカルバモイル基，Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカ
ルバモイル基等が挙げられる。

【００１９】上記の置換基を有してもよいアリールオキ
シ基としては、アリール基の任意の位置に置換基を有し
てもよいアリールオキシ基を表し、例えば、フェノキシ
基，メチルフェノキシ基，ニトロフェノキシ基，クロロ
フェノキシ基，ナフチルオキシ基，ピリジルオキシ基，
ピリミジルオキシ基，ピラジニルオキシ基，イミダゾリ
ルオキシ基，オキサゾリルオキシ基，イソオキサゾリル
オキシ基，チアゾリルオキシ基，イソチアゾリルオキシ
基，フリルオキシ基，チエニルオキシ基，ピロリルオキ
シ基，ベンゾフラニルオキシ基，ベンゾ［ｂ］チエニル
オキシ基，ベンゾイミダゾリルオキシ基，インドリルオ
キシ基，キノリルオキシ基，イソキノリルオキシ基等が
挙げられ、アリールチオ基としては、例えば、フェニル
チオ基，ナフチルチオ基，ピリジルチオ基，ピリミジル
チオ基，ピラジニルチオ基，イミダゾリルチオ基，オキ
サゾリルチオ基，イソオキサゾリルチオ基，チアゾリル
チオ基，イソチアゾリルチオ基，フリルチオ基，チエニ
ルチオ基，ピロリルチオ基，ベンゾフラニルチオ基，ベ
ンゾ［ｂ］チエニルチオ基，ベンゾイミダゾリルチオ
基，インドリルチオ基，キノリルチオ基，イソキノリル
チオ基等が挙げられる。上記のアラルキルオキシ基とし
ては、例えば、ベンジルオキシ基，フェネチルオキシ
基，フェニルプロピルオキシ基，フェニルヘキシルオキ
シ基，フェニルドデシルオキシ基，ピリジルメチルオキ
シ基等が挙げられ、アラルキルチオ基としては、例え
ば、ベンジルチオ基，フェネチルチオ基，フェニルプロ
ピルチオ基，フェニルヘキシルチオ基，フェニルドデシ
ルチオ基，ピリジルメチルチオ基等が挙げられ、ハロゲ
ン原子としては、例えば、フッ素原子，塩素原子，臭素
原子又はヨウ素原子が挙げられる。

【００２０】上記の置換基を有してもよい飽和の複素環
基としては、例えば、アジリジニル基，アゼチジニル
基，ピロリジニル基，ピペリジニル基，ヘキサヒドロ−
１Ｈ−アゼピニル基，ピペラジニル基，モルホリニル
基，チオモルホリニル基，テトラヒドロピラニル基，テ
トラヒドロチオピラニル基，オキソピロリジニル基，メ
チルピペラジニル基等が挙げられる。上記の置換基を有
してもよいアリール基としては、例えば、フェニル基，
ヒドロキシフェニル基，メトキシフェニル基，アミノフ
ェニル基，アセトアミドフェニル基，カルバモイルフェ
ニル基，フルオロフェニル基，クロロフェニル基，ブロ
モフェニル基，ジクロロフェニル基，トリル基，n-ヘプ
チルフェニル基，n-ドデシルフェニル基，トリフルオロ
メチルフェニル基，ビフェニル基，シアノフェニル基，
ニトロフェニル基，アミジノフェニル基，グアニジノフ
ェニル基，スルファモイルフェニル基，ナフチル基，ピ
リジル基，ピリミジル基，ピラジニル基，イミダゾリル
基，フリル基，チエニル基，ピロリル基，ベンゾフラニ
ル基，ベンゾ［ｂ］チエニル基，ベンゾイミダゾリル
基，インドリル基，キノリル基，イソキノリル基等が挙
げられる。上記の置換基を有してもよいアラルキル基と
しては、アリール基の任意の位置に置換基を有してもよ
いアラルキル基を表し、例えば、ベンジル基，フェネチ
ル基，フルオロフェネチル基，フェニルプロピル基，フ
ェニルブチル基，フェニルペンチル基，フェニルヘキシ
ル基，フェニルヘプチル基，フェニルオクチル基，フェ
ニルノニル基，フェニルデシル基，フェニルウンデシル
基，フェニルドデシル基，ナフチルメチル基，ナフチル
エチル基，ナフチルプロピル基，ナフチルブチル基，ピ
リジルメチル基，ピリジルエチル基，ピリジルプロピル
基，ピリミジルエチル基，ピリミジルプロピル基，ピラ
ジニルエチル基，ピラジニルプロピル基，イミダゾリル
エチル基，イミダゾリルプロピル基，イミダゾリルブチ
ル基，４−ピリジルイミダゾリルブチル基，オキサゾリ
ルエチル基，オキサゾリルプロピル基，イソオキサゾリ
ルエチル基，イソオキサゾリルプロピル基，チアゾリル
エチル基，チアゾリルプロピル基，イソチアゾリルエチ
ル基，イソチアゾリルプロピル基，フリルエチル基，フ
リルプロピル基，チエニルエチル基，チエニルプロピル
基，ピロリルエチル基，ピロリルプロピル基，ベンゾフ
ラニルエチル基，ベンゾフラニルプロピル基，ベンゾ
［ｂ］チエニルエチル基，ベンゾ［ｂ］チエニルプロピ
ル基，ベンゾイミダゾリルエチル基，ベンゾイミダゾリ
ルプロピル基，インドリルエチル基，インドリルプロピ
ル基，キノリルエチル基，キノリルプロピル基，キノリ
ルブチル基，イソキノリルエチル基，イソキノリルプロ
ピル基，イソキノリルブチル基等が挙げられる。

【００２１】上記のアルコキシカルボニル基としては、
例えば、メトキシカルボニル基，エトキシカルボニル
基，n-プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボ
ニル基，n-ブトキシカルボニル基，イソブトキシカルボ
ニル基，sec-ブトキシカルボニル基，tert-ブトキシカ
ルボニル基，n-ペンチルオキシカルボニル基，イソペン
チルオキシカルボニル基，ネオペンチルオキシカルボニ
ル基，tert-ペンチルオキシカルボニル基，n-ヘキシル
オキシカルボニル基，n-ヘプチルオキシカルボニル基，
n-オクチルオキシカルボニル基，n-ノニルオキシカルボ
ニル基，n-デシルオキシカルボニル基，n-ウンデシルオ
キシカルボニル基，n-ドデシルオキシカルボニル基等が
挙げられ、アリールオキシカルボニル基としては、例え
ば、フェノキシカルボニル基，ナフチルオキシカルボニ
ル基，ピリジルオキシカルボニル基，ピリミジルオキシ
カルボニル基，ピラジニルオキシカルボニル基，イミダ
ゾリルオキシカルボニル基，オキサゾリルオキシカルボ
ニル基，イソオキサゾリルオキシカルボニル基，チアゾ
リルオキシカルボニル基，イソチアゾリルオキシカルボ
ニル基，フリルオキシカルボニル基，チエニルオキシカ
ルボニル基，ピロリルオキシカルボニル基，ベンゾフラ
ニルオキシカルボニル基，ベンゾ［ｂ］チエニルオキシ
カルボニル基，ベンゾイミダゾリルオキシカルボニル
基，インドリルオキシカルボニル基，キノリルオキシカ
ルボニル基，イソキノリルオキシカルボニル基等が挙げ
られ、アラルキルオキシカルボニル基としては、例え
ば、ベンジルオキシカルボニル基，フェネチルオキシカ
ルボニル基，フェニルヘキシルオキシカルボニル基，フ
ェニルドデシルオキシカルボニル基，ナフチルメチルオ
キシカルボニル基，ピリジルメチルオキシカルボニル
基，ピリミジルメチルオキシカルボニル基，ピラジニル
メチルオキシカルボニル基，イミダゾリルメチルオキシ
カルボニル基，オキサゾリルメチルオキシカルボニル
基，イソオキサゾリルメチルオキシカルボニル基，チア
ゾリルメチルオキシカルボニル基，イソチアゾリルメチ
ルオキシカルボニル基，フリルメチルオキシカルボニル
基，チエニルメチルオキシカルボニル基，ピロリルメチ
ルオキシカルボニル基，ベンゾフラニルメチルオキシカ
ルボニル基，ベンゾ［ｂ］チエニルメチルオキシカルボ
ニル基，ベンゾイミダゾリルメチルオキシカルボニル
基，インドリルメチルオキシカルボニル基，キノリルメ
チルオキシカルボニル基，イソキノリルメチルオキシカ
ルボニル基等が挙げられる。

【００２２】上記のアルキルスルフィニル基としては、
例えば、メチルスルフィニル基，エチルスルフィニル
基，n-プロピルスルフィニル基，イソプロピルスルフィ
ニル基，n-ブチルスルフィニル基，イソブチルスルフィ
ニル基，sec-ブチルスルフィニル基，tert-ブチルスル
フィニル基，n-ペンチルスルフィニル基，イソペンチル
スルフィニル基，ネオペンチルスルフィニル基，tert-
ペンチルスルフィニル基，n-ヘキシルスルフィニル基，
n-ヘプチルスルフィニル基，n-オクチルスルフィニル
基，n-ノニルスルフィニル基，n-デシルスルフィニル
基，n-ウンデシルスルフィニル基，n-ドデシルスルフィ
ニル基等が挙げられ、アリールスルフィニル基として
は、例えば、フェニルスルフィニル基，ナフチルスルフ
ィニル基，ピリジルスルフィニル基，ピリミジルスルフ
ィニル基，ピラジニルスルフィニル基，イミダゾリルス
ルフィニル基，オキサゾリルスルフィニル基，イソオキ
サゾリルスルフィニル基，チアゾリルスルフィニル基，
イソチアゾリルスルフィニル基，フリルスルフィニル
基，チエニルスルフィニル基，ピロリルスルフィニル
基，ベンゾフラニルスルフィニル基，ベンゾ［ｂ］チエ
ニルスルフィニル基，ベンゾイミダゾリルスルフィニル
基，インドリルスルフィニル基，キノリルスルフィニル
基，イソキノリルスルフィニル基等が挙げられ、アラル
キルスルフィニル基としては、例えば、ベンジルスルフ
ィニル基，フェネチルスルフィニル基，フェニルヘキシ
ルスルフィニル基，フェニルドデシルスルフィニル基，
ナフチルメチルスルフィニル基，ピリジルメチルスルフ
ィニル基，ピリミジルメチルスルフィニル基，ピラジニ
ルメチルスルフィニル基，イミダゾリルメチルスルフィ
ニル基，オキサゾリルメチルスルフィニル基，イソオキ
サゾリルメチルスルフィニル基，チアゾリルメチルスル
フィニル基，イソチアゾリルメチルスルフィニル基，フ
リルメチルスルフィニル基，チエニルメチルスルフィニ
ル基，ピロリルメチルスルフィニル基，ベンゾフラニル
メチルスルフィニル基，ベンゾ［ｂ］チエニルメチルス
ルフィニル基，ベンゾイミダゾリルメチルスルフィニル
基，インドリルメチルスルフィニル基，キノリルメチル
スルフィニル基，イソキノリルメチルスルフィニル基等
が挙げられる。

【００２３】上記のアルキルスルホニル基としては、例
えば、メシル基，エチルスルホニル基，n-プロピルスル
ホニル基，イソプロピルスルホニル基，n-ブチルスルホ
ニル基，イソブチルスルホニル基，sec-ブチルスルホニ
ル基，tert-ブチルスルホニル基，n-ペンチルスルホニ
ル基，イソペンチルスルホニル基，ネオペンチルスルホ
ニル基，tert-ペンチルスルホニル基，n-ヘキシルスル
ホニル基，n-ヘプチルスルホニル基，n-オクチルスルホ
ニル基，n-ノニルスルホニル基，n-デシルスルホニル
基，n-ウンデシルスルホニル基，n-ドデシルスルホニル
基等が挙げられ、アリールスルホニル基としては、例え
ば、フェニルスルホニル基，ナフチルスルホニル基，ピ
リジルスルホニル基，ピリミジルスルホニル基，ピラジ
ニルスルホニル基，イミダゾリルスルホニル基，オキサ
ゾリルスルホニル基，イソオキサゾリルスルホニル基，
チアゾリルスルホニル基，イソチアゾリルスルホニル
基，フリルスルホニル基，チエニルスルホニル基，ピロ
リルスルホニル基，ベンゾフラニルスルホニル基，ベン
ゾ［ｂ］チエニルスルホニル基，ベンゾイミダゾリルス
ルホニル基，インドリルスルホニル基，キノリルスルホ
ニル基，イソキノリルスルホニル基等が挙げられ、アラ
ルキルスルホニル基としては、例えば、ベンジルスルホ
ニル基，フェネチルスルホニル基，フェニルヘキシルス
ルホニル基，フェニルドデシルスルホニル基，ナフチル
メチルスルホニル基，ピリジルメチルスルホニル基，ピ
リミジルメチルスルホニル基，ピラジニルメチルスルホ
ニル基，イミダゾリルメチルスルホニル基，オキサゾリ
ルメチルスルホニル基，イソオキサゾリルメチルスルホ
ニル基，チアゾリルメチルスルホニル基，イソチアゾリ
ルメチルスルホニル基，フリルメチルスルホニル基，チ
エニルメチルスルホニル基，ピロリルメチルスルホニル
基，ベンゾフラニルメチルスルホニル基，ベンゾ［ｂ］
チエニルメチルスルホニル基，ベンゾイミダゾリルメチ
ルスルホニル基，インドリルメチルスルホニル基，キノ
リルメチルスルホニル基，イソキノリルメチルスルホニ
ル基等が挙げられる。又、上記の置換可能なアルキル
基，アシル基又はシクロアルキル基は、例えば、前述に
例記したような基が挙げられる。

【００２４】尚、本発明の前記一般式（Ｉ）で示される
化合物において、定義された基又は置換基、あるいは定
義された基又は置換基の一部が、「飽和の同素環基」，
「飽和の複素環基」，「不飽和の同素環基」又は「不飽
和の複素環基」に該当する基又は置換基である時、この
環状の基は、特に置換／結合部位を指定しない限り、環
上の置換／結合可能な元素であればいかなる位置で置換
／結合してもよい基を表す。

【００２５】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は不斉炭素を有し、光学異性体，ジアステレオ異性
体，幾何異性体などの立体異性体が存在しうるが、これ
ら異性体及びその混合物並びにそれらの塩も本発明の範
囲に包含される。

【００２６】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望により塩、好ましくは薬理学的に許容しうる
塩に変換することができ、又、生成した塩から遊離形態
の化合物に変換することもできる。本発明の前記一般式
（Ｉ）で示される化合物の塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、例えば、
塩酸塩，臭化水素酸塩，硝酸塩，硫酸塩，ヨウ化水素酸
塩，燐酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩，プロピオン酸塩，酪酸
塩，イソ酪酸塩，ギ酸塩，吉草酸塩，イソ吉草酸塩，ピ
バル酸塩，トリフルオロ酢酸塩，アクリル酸塩，マレイ
ン酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，オレイン酸塩，ラウリ
ン酸塩，ステアリン酸塩，エナント酸塩，カプリル酸
塩，カプリン酸塩，パルミチン酸塩，ミリスチン酸塩，
ヘプタデカン酸塩，コハク酸塩，ラクトビオン酸塩，グ
ルタル酸塩，セバシン酸塩，グルコン酸塩，グリコール
酸塩，ソルビン酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸
塩，エタンスルホン酸塩，２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，フタル酸塩，ケイ皮酸
塩，p-トルエンスルホン酸塩，ラウリル硫酸塩，グルセ
プト酸塩，リンゴ酸塩，マロン酸塩，アスパラギン酸
塩，グルタミン酸塩，アジピン酸塩，シュウ酸塩，ニコ
チン酸塩，ピクリン酸塩，チオシアン酸塩，ウンデカン
酸塩，マンデル酸塩，フマル酸塩，１０−カンファース
ルホン酸塩，乳酸塩，５−オキソテトラヒドロフラン−
２−カルボン酸塩，２−ヒドロキシグルタル酸塩等の有
機酸塩が、アルカリ付加塩としては、例えば、ナトリウ
ム塩，カリウム塩，カルシウム塩，マグネシウム塩，ア
ンモニウム塩等の無機アルカリ塩、エタノールアミン
塩，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタノールアミン塩等の有機塩
基の塩、及びこれらの光学活性体の塩が挙げられる。

【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物又はその塩は、製造条件により任意の結晶形として存
在することができ、又、任意の水和物又は有機溶媒の溶
媒和物として存在することもできるが、これらの結晶
形，水和物，及び溶媒和物、並びにそれらの混合物も本
発明の範囲に包含される。

【００２８】本発明の好ましい化合物としては、以下に
記載する化合物が挙げられるが、本発明はこれらに限定
されるものではない。尚、表中に示したMeはメチル基，
Etはエチル基，n-Prはn-プロピル基，i-Prはイソプロピ
ル基，n-Buはn-ブチル基，i-Buはイソブチル基，sec-Bu
はsec-ブチル基，tert-Buはtert-ブチル基，n-Pentはn-
ペンチル基，i-Pentはイソペンチル基，neo-Pentはネオ
ペンチル基，tert-Pentはtert-ペンチル基，n-Hexはn-
ヘキシル基，n-Heptはn-ヘプチル基，n-Octはn-オクチ
ル基，n-Nonはn-ノニル基，n-Decはn-デシル基，n-Unde
cはn-ウンデシル基，n-Dodecはn-ドデシル基，Acはアセ
チル基を表す。

【００２９】

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】

【００３２】

【表４】

【００３３】

【表５】

【００３４】

【表６】

【００３５】

【表７】

【００３６】

【表８】

【００３７】

【表９】

【００３８】

【表１０】

【００３９】

【表１１】

【００４０】

【表１２】

【００４１】

【表１３】

【００４２】

【表１４】

【００４３】

【表１５】

【００４４】

【表１６】

【００４５】

【表１７】

【００４６】

【表１８】

【００４７】

【表１９】

【００４８】

【表２０】

【００４９】

【表２１】

【００５０】

【表２２】

【００５１】

【表２３】

【００５２】

【表２４】

【００５３】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
なエリスロマイシン誘導体は、例えば、以下の方法又は
実施例に開示する方法により製造することができるが、
本発明化合物の製造方法はこれらの方法に限定されるわ
けではない。

【００５４】本発明化合物の製造方法の第一の様式によ
れば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ³
が水素原子である化合物は、次の一般式（II）

【化３】 （式中、Ｒ，Ｒ¹及びＲ²は前述と同意義を表す。）で示
される化合物と、ヨウ素及び酢酸ナトリウムを、光照射
下又は非照射下、無溶媒又は溶媒中で反応することによ
り製造することができる。

【００５５】本製造方法において使用される溶媒は、そ
れ自体反応において不活性であって、かつ反応を阻害し
ないものであればいかなるものでもよく、例えば、水、
メタノール，エタノール，n-プロパノール等のアルコー
ル系溶媒、ジクロロメタン，１，２−ジクロロエタン，
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼ
ン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン，ア
セトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，テトラ
メチレンスルホラン，テトラメチレンスルホキシド，ヘ
キサメチレンホスホリックトリアミド等の非プロトン性
極性溶媒、酢酸メチル，酢酸エチル等のエステル系溶
媒、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，１，４−
ジオキサン等のエーテル系溶媒、ピリジン，ピコリン，
ルチジン，コリジン等の有機塩基系溶媒あるいはこれら
の混合溶媒等が挙げられる。又、反応は氷冷下から２０
０℃までの範囲で行われる。

【００５６】本発明化合物の製造方法の第二の様式によ
れば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ²
がアセチル基である化合物は、次の一般式（III）

【化４】 （式中、Ｒ及びＲ¹は前述と同意義を表し、Ｒ⁴は置換基
を有するメチル基，置換基を有してもよい炭素数２個以
上のアルキル基，置換基を有してもよいアルケニル基，
置換基を有してもよいアルキニル基，置換基を有しても
よいシクロアルキル基，置換基を有してもよい飽和もし
くは不飽和の同素環置換アルキル又は複素環置換アルキ
ル基を表す。）で示される化合物と塩化アセチル又は無
水酢酸を、塩基の存在下又は非存在下、無溶媒又は溶媒
中で反応させた後、２’位に置換したアセチル基を除去
することにより製造することができる。

【００５７】本製造方法において使用される塩基として
は、例えば、トリエチルアミン，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジ
ン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセン，１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン
等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭
酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無機塩基が挙
げられる。本製造方法において使用される溶媒は、それ
自体反応において不活性であって、かつ反応を阻害しな
いものであればいかなるものでもよく、例えば、ジクロ
ロメタン，１，２−ジクロロエタン，クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳
香族炭化水素系溶媒、アセトン，アセトニトリル，Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレンスルホラ
ン，テトラメチレンスルホキシド，ヘキサメチレンホス
ホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸メ
チル，酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフ
ラン，ジエチルエーテル，１，４−ジオキサン等のエー
テル系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン
等の有機塩基系溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げら
れる。又、反応は氷冷下から２００℃までの範囲で行わ
れる。

【００５８】本製造方法における２’位に置換したアセ
チル基の除去反応は、無溶媒又は溶媒中、酸もしくは塩
基の存在下又は非存在下、加水分解することにより行わ
れる。加水分解はそれ自体公知の方法で、酸性加水分解
には、例えば、塩酸，硫酸等を用いることができ、塩基
性加水分解には、例えば、炭酸水素ナトリウム，炭酸ナ
トリウム，水酸化ナトリウム，水酸化リチウム，水酸化
バリウム，メトキシナトリウム，エトキシナトリウム，
tert-ブトキシナトリウム，tert-ブトキシカリウム等を
用いることができる。使用される溶媒としては、例え
ば、メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソプ
ロピルアルコール，n-ブタノール，sec-ブチルアルコー
ル，tert-ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ア
セトン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド，テトラメチレンスルホラ
ン，テトラメチレンスルホキシド，ヘキサメチレンホス
ホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、テトラ
ヒドロフラン，ジエチルエーテル，１，４−ジオキサン
等のエーテル系溶媒又はこれらの含水溶媒等が挙げられ
る。又、反応は氷点下から２００℃までの範囲で行われ
る。

【００５９】本発明化合物の製造方法の第三の様式によ
れば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般
式（IV）

【化５】 （式中、Ｒ，Ｒ¹及びＲ⁴は前述と同意義を表し、Acはア
セチル基を表す。）で示される化合物の４”位をアシル
化した後、２’位のアセチル基を脱保護することにより
製造することができる。４”位がアシル化された化合物
は、例えば、前記一般式（IV）で示される化合物とギ酸
を、過塩素酸の存在下又は非存在下、無溶媒又は溶媒中
で反応させるか、あるいは、前記一般式（IV）で示され
る化合物と次の一般式（Ｖ） Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＸ （Ｖ） （式中、Ｒ⁵は置換基を有してもよいアルキル基，置換
基を有してもよいアルケニル基，置換基を有してもよい
アルキニル基，置換基を有してもよい飽和もしくは不飽
和の同素環又は複素環基，あるいは置換基を有してもよ
い飽和もしくは不飽和の同素環置換アルキル又は複素環
置換アルキル基を表し、Ｘは酸無水物残基を表す。）で
示される酸無水物、又は次の一般式（VI） Ｒ⁵−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ （VI） （式中、Ｒ⁵は前述と同意義を表し、Ｙはハロゲン原子
を表す。）で示される酸ハライド誘導体を、塩基の存在
下又は非存在下、無溶媒又は溶媒中で反応させることに
より製造することができる。次いで得られた４”位がア
シル化された化合物を、第二の製造様式のアセチル基の
除去方法に準じて、２’位のアセチル基を脱保護するこ
とにより、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を製造す
ることができる。

【００６０】本製造方法において使用される塩基として
は、例えば、トリエチルアミン，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジ
ン，１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウン
デセン，１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン
等の有機塩基、又は炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭
酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無機塩基が挙
げられる。本製造方法において使用される溶媒は、それ
自体反応において不活性であって、かつ反応を阻害しな
いものであればいかなるものでもよく、例えば、ジクロ
ロメタン，１，２−ジクロロエタン，クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳
香族炭化水素系溶媒、アセトン，アセトニトリル，Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレンスルホラ
ン，テトラメチレンスルホキシド，ヘキサメチレンホス
ホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸メ
チル，酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフ
ラン，ジエチルエーテル，１，４−ジオキサン等のエー
テル系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチジン，コリジン
等の有機塩基系溶媒あるいはこれらの混合溶媒が挙げら
れる。又、反応は氷冷下から２００℃までの範囲で行わ
れる。

【００６１】本発明化合物の製造方法の第四の様式によ
れば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、第一の製
造様式により得られた次の一般式（VII）

【化６】 （式中、Ｒ，Ｒ¹及びＲ²は前述と同意義を表す。）で示
される化合物と、次の一般式（VIII） Ｒ⁴−Ｑ （VIII） （式中、Ｒ⁴は前述と同意義を表し、Ｑはハロゲン原子
を表す。）で示される化合物を、塩基の存在下又は非存
在下、無溶媒又は溶媒中で反応させることにより製造す
るか、又は次の一般式（IX） Ｒ⁶−ＣＨＯ （IX） （式中、Ｒ⁶は置換基を有してもよいアルキル基，Ｒ³で
定義された置換基を有するメチル基の置換基，置換基を
有してもよいアルケニル基，置換基を有してもよいアル
キニル基，置換基を有してもよい飽和もしくは不飽和の
同素環又は複素環基，あるいは置換基を有してもよい飽
和もしくは不飽和の同素環置換アルキル又は複素環置換
アルキル基を表す。）で示される化合物を、無溶媒又は
溶媒中で反応させ、次いで無溶媒又は溶媒中、ギ酸又は
水素化ホウ素化合物で還元することにより製造すること
ができる。

【００６２】本製造方法において、使用される塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジン，１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン，
１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン等の有機
塩基、又は炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナ
トリウム，炭酸水素カリウム等の無機塩基が挙げられ
る。使用される溶媒は、それ自体反応において不活性で
あって、且つ反応を阻害しないものであればいかなるも
のでもよく、例えば、ジクロロメタン，１，２−ジクロ
ロエタン，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶
媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ア
セトン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキシ
ド，テトラメチレンスルホラン，テトラメチレンスルホ
キシド，ヘキサメチレンホスホリックトリアミド等の非
プロトン性極性溶媒、酢酸メチル，酢酸エチル等のエス
テル系溶媒、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，
１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ピリジン，ピ
コリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基系溶媒又はこ
れらの混合溶媒等が挙げられる。又、反応は氷冷下から
２００℃までの範囲で行われる。

【００６３】本製造の還元反応において、使用される水
素化ホウ素化合物としては、例えば、水素化ホウ素ナト
リウム，トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム，シアン
化水素化ホウ素ナトリウム，トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素カ
リウム等が挙げられる。使用される溶媒は、それ自体反
応において不活性であって、且つ反応を阻害しないもの
であればいかなるものでもよく、例えば、水、酢酸、メ
タノール，エタノール，n-プロパノール，イソプロピル
アルコール，n-ブタノール，sec-ブチルアルコール，te
rt-ブチルアルコール等のアルコール系溶媒、ジクロロ
メタン，１，２−ジクロロエタン，クロロホルム等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香
族炭化水素系溶媒、アセトン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン，ジメチルスルホキシド，テトラメチレンスルホラ
ン，テトラメチレンスルホキシド，ヘキサメチレンホス
ホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸メ
チル，酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフ
ラン，ジエチルエーテル，１，４−ジオキサン等のエー
テル系溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。又、
反応は氷冷下から２００℃の範囲で行われる。

【００６４】本発明化合物の製造方法の第五の様式によ
れば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般
式（Ｘ）

【化７】 （式中、Ｒ，Ｒ²及びＲ³は前述と同意義を表す。）で示
される化合物と、次の一般式（XI） Ｒ¹−Ｔ （XI） （式中、Ｒ¹は前述と同意義を、Ｔはハロゲン原子，メ
タンスルホニルオキシ基又はp-トルエンスルホニルオキ
シ基を表す。）で示される化合物、及びヨウ化テトラブ
チルアンモニウムを、ヨウ化ナトリウムもしくは塩基の
存在下又は非存在下、無溶媒又は溶媒中で反応すること
により製造することができる。

【００６５】本製造方法において使用される塩基として
は、例えば、トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジン，１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン，
１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン等の有機
塩基、あるいは炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水
素ナトリウム，炭酸水素カリウム，水素化ナトリウム，
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等の無機塩基が挙げ
られる。使用される溶媒は、それ自体反応において不活
性であって、かつ反応を阻害しないものであればいかな
るものでもよく、例えば、ジクロロメタン，１，２−ジ
クロロエタン，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系
溶媒、ベンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、
アセトン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキ
シド，テトラメチレンスルホラン，テトラメチレンスル
ホキシド，ヘキサメチレンホスホリックトリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、酢酸メチル，酢酸エチル等のエ
ステル系溶媒、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテ
ル，１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ピリジ
ン，ピコリン，ルチジン，コリジン等の有機塩基系溶媒
あるいはこれらの混合溶媒等が挙げられる。又、反応は
氷冷下から２００℃までの範囲で行われる。

【００６６】本発明化合物の製造方法の第六の様式によ
れば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ¹
が置換基を有してもよい飽和の同素環基である化合物
は、例えば、前記一般式（Ｘ）で示される化合物と次の
一般式（XII）

【化８】 （式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は各々独立してアルコキシ基を、ｍ
は１〜４の整数を表す。）で示されるシクロアルキル化
合物、又は次の一般式（XIII）

【化９】 （式中、Ｒ⁹はアルコキシ基を、ｋは１〜４の整数を表
す。）で示されるシクロアルケン化合物とを、酸触媒の
存在下又は非存在下、無溶媒又は溶媒中で反応させるこ
とにより製造することができる。

【００６７】本製造方法において使用される酸として
は、例えば、ピリジン塩酸塩，ピリジントリフルオロ酢
酸塩，ピリジンp-トルエンスルホン酸塩等が挙げられ、
使用される溶媒は、それ自体反応において不活性であっ
て、かつ反応を阻害しないものであればいかなるもので
もよく、例えば、ジクロロメタン，１，２−ジクロロエ
タン，クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベ
ンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセト
ン，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジメチルスルホキシド，
テトラメチレンスルホラン，テトラメチレンスルホキシ
ド，ヘキサメチレンホスホリックトリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒、酢酸メチル，酢酸エチル等のエステル
系溶媒、テトラヒドロフラン，ジエチルエーテル，１，
４−ジオキサン等のエーテル系溶媒あるいはこれらの混
合溶媒等が挙げられる。又、反応は氷冷下から２００℃
までの範囲で行われる。

【００６８】尚、本発明化合物の製造方法において出発
原料となった前記一般式（II），（III），（IV）及び
（Ｘ）で示される化合物は、例えば、以下の文献に記載
の方法を参考にして製造することができる。製造方法の
参考となる文献としては、例えば、ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー（Journal of MedicinalCh
emistry），第３８巻，１７９３頁（１９９５年），特
開昭６３−１０７９２１号公報，特開平１０−６７７９
５号公報，特開平１１−１１６５９３号公報，特開２０
００−３５１７９４号公報，特開２００１−１８１２９
４号公報又は米国特許第６０３４０６９号公報等が挙げ
られ、それらに記載の方法等に従い、それぞれ以下のス
キーム中の化合物を製造することができる。

【化１０】 （式中、Ｒ，Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴は前述と同意義を表
し、Acはアセチル基を表す。）

【００６９】このようにして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規なエリスロマイシン誘導体又はそ
の塩の少なくとも１つを有効成分として含有する医薬
は、通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，散剤，
シロップ剤，ドライシロップ剤，液剤等の経口剤、ある
いは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏剤，点耳剤，点鼻
剤，吸入剤又は外皮用剤として投与される。これらの製
剤は、薬理学的，製剤学的に許容しうる添加剤を加え、
常法により製造することができる。即ち経口剤及び坐剤
にあっては、賦形剤（乳糖，Ｄ−マンニトール，トウモ
ロコシデンプン，結晶セルロース等），崩壊剤（カルボ
キシメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム，部分アルファー化デンプン，クロスカルメロ
ースナトリウム，クロスポビドン等），結合剤（ヒドロ
キシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース，ポリビニルピロリドン等），滑沢剤（ステア
リン酸マグネシウム，タルク，硬化油，ジメチルポリシ
ロキサン，含水二酸化ケイ素，軽質無水ケイ酸，カルナ
ウバロウ等），コーティング剤（ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース，白糖，酸化チタン等），可塑剤（ポリ
エチレングリコール，クエン酸トリエチル，グリセリン
脂肪酸エステル等），基剤（ポリエチレングリコール，
ハードファット等）等の製剤用成分が使用される。又、
注射剤，点眼剤，点耳剤等にあっては水性もしくは用時
溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないしは溶解補助剤（注
射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等），
ｐＨ調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基等），等張
化剤（食塩，ブドウ糖，グリセリン等），安定化剤（安
息香酸，クエン酸，亜硫酸水素ナトリウム等）等の製剤
用成分が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっては、軟膏
剤，クリーム剤，貼付剤として適切な製剤用成分（白色
ワセリン，マクロゴール，グリセリン，流動パラフィ
ン，高級アルコール，脂肪酸エステル，グリセリン脂肪
酸エステル，ポリエチレングリコール脂肪酸エステル，
カルボキシビニルポリマー，アクリル系粘着剤，ゴム系
粘着剤，シリコン樹脂，綿布等）が使用される。又、吸
入剤にあっては噴射剤（二酸化炭素，プロパン，窒素
等），溶解補助剤（エタノール，プロピレングリコール
等），界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン等），賦
形剤（乳糖等）等が使用される。

【００７０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物又はその塩を患者へ投与する場合は、患者の症状や投
与経路により適宜選択可能であるが、例えば、通常成人
の場合、１日量として経口投与で１０〜２０００mg程
度、非経口投与で１〜１０００mg程度を１日１回ないし
数回に分けて投与することができる。もっとも、その投
与量は治療又は予防の目的、感染の部位や病原菌の種
類、患者の年齢や症状などに応じて、適宜増減すること
が望ましい。

【００７１】

【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではな
い。尚、表中に示したEtはエチル基，n-Prはn-プロピル
基，i-Prはイソプロピル基，n-Hexはn-ヘキシル基，Ac
はアセチル基を表す。

【００７２】参考例１ ２’−Ｏ−アセチル−３’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−
エチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−シクロヘ
キシルプロピル）オキシム］ ３’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−エチルエリスロマイシ
ンＡ ９−［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オキ
シム］４．０ｇのアセトン４０ml溶液に無水酢酸０．５
５mlを滴下し、室温で４．５時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗後飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、無色固体４．４ｇを
得た。酢酸エチル及びジイソプロピルエーテルの混合溶
媒から再結晶し、融点１０８〜１０９．５℃の無色固体
を得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm:0.79-1.82(42H,m),0.8
4(3H,t,J=7.5Hz),0.94(3H,d,J=7.5Hz),0.99(3H,t,J=7H
z),1.03(3H,d,J=6.5Hz),1.77(1H,brs),1.87-2.00(2H,
m),2.03(3H,s),2.15(1H,d,J=10.5Hz),2.21(3H,s),2.30-
2.41(1H,m),2.36(1H,d,J=15.5Hz),2.48-2.69(3H,m),2.8
2-2.94(1H,m),3.04(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,s),3.36(3H,
s),3.43-3.56(2H,m),3.60-3.74(1H,m),3.65(1H,s),3.91
-4.06(4H,m),4.47(1H,s),4.58(1H,d,J=8Hz),4.75(1H,d
d,J=10.5,7.5Hz),4.93(1H,d,J=5Hz),5.12(1H,dd,J=11,2
Hz)

【００７３】参考例１と同様にして、参考例２の化合物
を得た。

【００７４】

【表２５】

【００７５】参考例３ ２’，４”−Ｏ−ジアセチル−３’−Ｎ−デメチル−
３’−Ｎ−エチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３
−シクロヘキシルプロピル）オキシム］ ２’−Ｏ−アセチル−３’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−
エチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−シクロヘ
キシルプロピル）オキシム］３．９ｇのピリジン４０ml
溶液に氷冷攪拌下、塩化アセチル０．９０mlを滴下し、
氷冷下２時間攪拌した後、室温で４時間攪拌した。更に
氷冷攪拌下、塩化アセチル０．３０mlを加え、氷冷下３
０分攪拌した後、室温で１７時間攪拌した。反応液に氷
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、淡黄色固体３．３ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm:0.78-1.73(42H,m),0.8
4(3H,t,J=7.5Hz),0.95(3H,d,J=8Hz),1.00(3H,t,J=7Hz),
1.03(3H,d,J=7.5Hz),1.83(1H,brs),1.88-2.01(2H,m),2.
03(3H,s),2.09(3H,s),2.23(3H,s),2.34-2.45(1H,m),2.4
0(1H,d,J=14.5Hz),2.50-2.60(1H,m),2.61-2.74(1H,m),
2.76-2.80(1H,m),2.86-2.95(1H,m),3.11(1H,s),3.34(3
H,s),3.50(1H,d,J=6Hz),3.59-3.80(2H,m),3.63(1H,s),
3.93-4.04(3H,m),4.27-4.38(1H,m),4.46(1H,s),4.67(1
H,d,J=10Hz),4.70(1H,d,J=8Hz),4.76(1H,dd,J=10.5,7.5
Hz),4.98(1H,d,J=5Hz),5.13(1H,dd,J=11,2Hz)

【００７６】参考例３と同様にして、参考例４の化合物
を得た。

【００７７】

【表２６】

【００７８】実施例１ ４”−Ｏ−アセチル−３’−Ｎ−デメチルエリスロマイ
シンＡ ９−［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オ
キシム］ ４”−Ｏ−アセチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−
（３−シクロヘキシルプロピル）オキシム］２．０ｇと
酢酸ナトリウム・３水和物１．５ｇのメタノール−水混
合溶媒８０ml溶液にレフランプ照射下、ヨウ素０．５８
ｇを加え、４０℃で２時間攪拌した。反応液にチオ硫酸
ナトリウムを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸
エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液，水，飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣をシクロヘキサンから固化
し、融点１４１〜１４３℃の淡褐色固体０．８２ｇを得
た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm:0.80-1.73(49H,m),0.8
4(3H,t,J=7.5Hz),1.80-1.98(1H,m),1.87(1H,brs),2.00-
2.13(2H,m),2.10(3H,s),2.40(1H,d,J=15.5Hz),2.60-2.7
0(1H,m),2.68(3H,s),2.85-2.95(2H,m),3.11(1H,brs),3.
30(3H,s),3.47-3.52(1H,m),3.57(1H,d,J=6.5Hz),3.61-
3.73(1H,m),3.65(1H,s),3.75-3.85(1H,m),3.95-4.01(3
H,m),4.23-4.31(1H,m),4.44(1H,s),4.60(1H,d,J=7.5H
z),4.68(1H,d,J=10Hz),4.98(1H,d,J=5.5Hz),5.14(1H,d
d,J=11,2Hz)

【００７９】実施例１と同様にして、実施例２の化合物
を得た。

【００８０】

【表２７】

【００８１】実施例３ ４”−Ｏ−アセチル−３’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−
エチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−シクロヘ
キシルプロピル）オキシム］ ａ法）４”−Ｏ−アセチル−３’−Ｎ−デメチルエリス
ロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピ
ル）オキシム］０．５０ｇのアセトニトリル５ml溶液
に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．９７ml及
びヨウ化エチル０．４４mlを加えて、外温８０℃で３時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢
酸エチル）で精製し、無色無晶形固体を得た。得られた
固体をn-ヘプタンから再結晶し、融点１６４．５〜１６
６℃の無色針状晶０．３０ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm:0.80-1.75(45H,m),0.8
4(3H,t,J=7.5Hz),0.88(3H,t,J=7Hz),1.02(3H,d,J=6.5H
z),1.83(1H,brs),1.86-1.96(1H,m),1.98-2.06(1H,m),2.
10(3H,s),2.25(3H,s),2.33-2.42(1H,m),2.41(1H,d,J=1
4.5Hz),2.56-2.68(3H,m),2.88-2.96(1H,m),3.09(1H,s),
3.22(1H,dd,J=10.5,7.5Hz),3.31(3H,s),3.59(1H,d,J=7.
5Hz),3.61-3.78(2H,m),3.64(1H,brs),3.67(1H,s),3.98
(2H,t,J=6.5Hz),4.03(1H,dd,J=10,1Hz),4.31-4.39(1H,
m),4.44(1H,s),4.58(1H,d,J=7.5Hz),4.67(1H,d,J=10H
z),4.98(1H,d,J=5Hz),5.13(1H,dd,J=11,2.5Hz)

【００８２】ｂ法）２’，４”−Ｏ−ジアセチル−３’
−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−エチルエリスロマイシンＡ
９−［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オキシ
ム］２．８ｇのメタノール３０ml溶液を室温で８８時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
して淡褐色無晶形固体２．５ｇを得た。得られた固体は
ａ法で得られたものとＴＬＣ（Ｒｆ値）及びＮＭＲスペ
クトルが一致した。

【００８３】実施例３と同様にして、実施例４〜実施例
１６の化合物を得た。

【００８４】

【表２８】

【００８５】

【表２９】

【００８６】

【表３０】

【００８７】

【表３１】

【００８８】実施例１７ ４”−Ｏ−アセチル−３’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−
［（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）メチル］エリスロマイシ
ンＡ ９−［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オキ
シム］ ４”−Ｏ−アセチル−３’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−
シアノメチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−シ
クロヘキシルプロピル）オキシム］０．５０ｇのエタノ
ール２．５ml溶液に、室温撹拌下水０．５ml及び５０％
ヒドロキシルアミン水溶液０．０４mlを加え、室温で２
４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水，飽和
食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル，酢酸エチル）で精製し、無色無晶形固体０．４
７ｇを得た。得られた固体をイソプロピルアルコールか
ら再結晶し、融点１２９〜１３２℃の無色固体を得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm:0.80-1.75(46H,m),0.8
4(3H,t,J=7.5Hz),1.04(3H,d,J=7.5Hz),1.80-1.96(1H,
m),1.86(1H,brs),2.00-2.08(1H,m),2.11(3H,s),2.31(3
H,s),2.40(1H,d,J=15.5Hz),2.61-2.73(2H,m),2.87-2.95
(1H,m),3.05(1H,d,J=14Hz),3.12(1H,s),3.22-3.34(1H,
m),3.27(1H,d,J=14Hz),3.29(3H,s),3.59(1H,d,J=6.5H
z),3.62-3.80(2H,m),3.66(1H,s),3.95-4.03(3H,m),4.28
-4.35(1H,m),4.44(1H,s),4.56(1H,d,J=6.5Hz),4.67(1H,
d,J=10Hz),4.95(2H,s),4.98(1H,d,J=5.5Hz),5.14(1H,d
d,J=10.5,2Hz),6.46(1H,brs)

【００８９】実施例１８ ４”−Ｏ−アセチル−３’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−
（２−アミノエチル）エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−
（３−シクロヘキシルプロピル）オキシム］ ４”−Ｏ−アセチル−３’−Ｎ−デメチル−３’−Ｎ−
（２−フタルイミドエチル）エリスロマイシンＡ ９−
［Ｏ−（３−シクロヘキシルプロピル）オキシム］０．
５０ｇのエタノール８ml溶液に、室温撹拌下抱水ヒドラ
ジン２５μlを加え、室温で４時間攪拌した。更に外温
６０℃で１時間撹拌後、外温８０℃で２時間攪拌した。
反応液に更に抱水ヒドラジン２５μlを加え、外温８０
℃で１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルで溶解し、不溶物を濾去した。得られた濾液を
水洗後飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル，酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール：
アンモニア水＝１００：２：１）で精製し、無色無晶形
固体０．２４ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル δ(CDCl₃)ppm:0.80-1.72(49H,m),0.8
4(3H,t,J=7.5Hz),1.03(3H,d,J=7.5Hz),1.80-2.06(2H,
m),1.84(1H,brs),2.10(3H,s),2.31(3H,s),2.36-2.44(1
H,m),2.41(1H,d,J=15.5Hz),2.55-2.67(3H,m),2.79(2H,
t,J=6Hz),2.87-2.95(1H,m),3.26(1H,dd,J=10,7.5Hz),3.
31(3H,s),3.59(1H,d,J=7.5Hz),3.62-3.79(2H,m),3.66(1
H,s),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.04(1H,d,J=10Hz),4.31-4.4
0(1H,m),4.45(1H,brs),4.57(1H,d,J=7.5Hz),4.68(1H,d,
J=10Hz),4.98(1H,d,J=5Hz),5.13(1H,dd,J=11,2Hz)

【００９０】以下、本発明化合物の優れた効果を確認す
るために、非定型抗酸菌に対する抗菌スペクトルの測定
を行った。尚、対照化合物としてはクラリスロマイシ
ン，リファンピシン，及び４”−Ｏ−アセチルエリスロ
マイシンＡ ９−（Ｏ−メチルオキシム）（特開昭６３
−１０７９２１号公報記載化合物）を用いた。尚、式中
Acはアセチル基を表す。

【００９１】

【化１１】

【００９２】非定型抗酸菌に対する抗菌力 臨床分離株の非定型抗酸菌に対する抗菌力（最小発育阻
止濃度）を寒天平板希釈法（日本化学療法学会標準法に
準ずる）にて測定した。即ち、１０⁶CFU/mlに調整した
菌液（約５μl）を薬剤含有７Ｈ１１寒天培地上にスポ
ットし、３７℃、７日間培養後における菌発育の有無か
ら最小発育阻止濃度を求めた。結果を下表に示す。尚、
表中の菌名の略記 M.は、Mycobacteriumを表す。本発明
化合物は、クラリスロマイシン耐性非定型抗酸菌（M.av
ium 20092等）を含めた非定型抗酸菌に対して、対照化
合物に比べて優れた抗菌力を示した。

【００９３】

【表３２】

【００９４】

【発明の効果】本発明に係る新規なエリスロマイシン誘
導体又はその塩は、多剤耐性菌を含む非定型抗酸菌に対
して優れた抗菌作用を有し、抗菌剤として極めて有用で
ある。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ¹
   は置換基を有してもよいアルキル基，置換基を有しても
   よいアルケニル基，置換基を有してもよいアルキニル
   基，置換基を有してもよい飽和もしくは不飽和の同素環
   又は複素環基，あるいは置換基を有してもよい飽和もし
   くは不飽和の同素環置換アルキル又は複素環置換アルキ
   ル基を表し、Ｒ²は置換基を有してもよいアシル基を表
   し、Ｒ³は水素原子，置換基を有するメチル基，置換基
   を有してもよい炭素数２個以上のアルキル基，置換基を
   有してもよいアルケニル基，置換基を有してもよいアル
   キニル基，置換基を有してもよいシクロアルキル基，あ
   るいは置換基を有してもよい飽和もしくは不飽和の同素
   環置換アルキル又は複素環置換アルキル基を表す。）で
   示されるエリスロマイシン誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】Ｒが水素原子である請求項１に記載の化合
   物又はその塩。
3. 【請求項３】請求項１又は２に記載の化合物又はその塩
   を有効成分とする医薬。
4. 【請求項４】請求項１又は２に記載の化合物又はその塩
   を有効成分とする抗菌剤。
5. 【請求項５】請求項１又は２に記載の化合物又はその塩
   を有効成分とする抗酸菌感染症治療剤。
6. 【請求項６】請求項１又は２に記載の化合物又はその塩
   を有効成分とする非定型抗酸菌感染症治療剤。