JP2003073302A - 肛門疾患を治療するｎｏ供与体及び方法 - Google Patents
肛門疾患を治療するｎｏ供与体及び方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 容易に肛門疾患およびそれに伴う疼痛を処置
すること。 【解決手段】 従来は投与することが回避されていた領
域にＮＯ供与体を投与するに適した組成物。本発明のこ
れらおよび他の関連の目的を達成するために、本発明
は、担体、任意にコルチコステロイドおよび／または局
所麻酔薬と共に有機ＮＯ供与体を含み、衰弱性の副作用
なしに、肛門疾患の治療に有効な製薬組成物を１つの局
面において提供する。一実施態様において、本発明は、
適切な肛門部分に有効量のＮＯ、望ましくは有機ＮＯ供
与体からの放出により送出されるＮＯを接触させること
を含む肛門疾患を治療する方法に関する。
すること。 【解決手段】 従来は投与することが回避されていた領
域にＮＯ供与体を投与するに適した組成物。本発明のこ
れらおよび他の関連の目的を達成するために、本発明
は、担体、任意にコルチコステロイドおよび／または局
所麻酔薬と共に有機ＮＯ供与体を含み、衰弱性の副作用
なしに、肛門疾患の治療に有効な製薬組成物を１つの局
面において提供する。一実施態様において、本発明は、
適切な肛門部分に有効量のＮＯ、望ましくは有機ＮＯ供
与体からの放出により送出されるＮＯを接触させること
を含む肛門疾患を治療する方法に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、肛門裂傷、肛門
潰瘍、痔疾および挙筋痙縮のような肛門疾患を冒された
部分またはその近傍に局所塗布することによって治療す
る組成物及び方法に関する。 【０００２】 【従来の技術】一般に、肛門裂傷（肛門内裂傷）、肛門
潰瘍、急性痔疾および挙筋痙縮（一過性直腸瘤）は、全
ての年令、人種および性のヒトに影響を与える肛門管の
良性状態である。しかしながら、これらの状態は治療す
るには問題があり得、我慢できない痛みの場合は不便で
あリ得る。肛門裂傷または潰瘍は末端肛門管の粘膜また
は内層組織の裂傷または潰瘍である。肛門裂傷／潰瘍は
他の全身性または局部的疾患と関係し得るが、しばしば
孤立したものとして存在する。代表的な特発性の裂傷ま
たは潰瘍は肛門粘膜に限定され、一般に後部正中線の鋸
歯状線の末端に存在する。肛門裂傷または潰瘍をもった
人はしばしば肛門痛と出血を経験する。そしてその痛み
は通じの時およびその後に著しい。 【０００３】痔疾は肛門粘膜の下の特定の血管領域であ
る。徴候的な痔疾患は出血、血栓および／または痔組織
の脱出症を特徴とする。一般に、痔内部組織が排便中に
肛門管に張り出て、出血と痛みをもたらす。その組織が
大きくなるに伴い、出血と痛みが強くなり、脱出症と血
栓が起こり得る。痔の血栓は出血と痛みの別の原因であ
る。 【０００４】挙筋痙縮は、男性より女性に多く影響を与
える状態である。この症候群は肛門挙筋、肛門括約筋錯
体の一部の痙性を特徴とする。挙筋痙縮を受ける患者は
激しい偶発的な直腸痛を感じ得る。身体検査は恥骨直腸
筋の痙縮を示し得、その痛みはこの筋を直接圧迫すると
再生し得る。この状態に出血は伴わない。 【０００５】これら肛門疾患の根本的原因は殆んどわか
っていないが、これらの状態の全てが括約筋高張性の相
対度または絶体度に関係する。肛門裂傷／潰瘍の場合、
その異常性は肛門内部括約筋の未不詳問題にあると思わ
れる。その内部括約筋は直腸の内円形筋肉層から生じる
特殊な不随意筋である。典型的な肛門裂傷／潰瘍疾患に
苦しむ人から得た肛門内圧測定は種々の刺激に対応して
拡大された圧力を示す。その異常に高い肛門内圧は内部
括約筋によって生じ、裂傷または潰瘍の非治癒およびそ
れに伴う痛みの原因となる。 【０００６】肛門管における異常圧レスポンスは症候性
痔疾患に苦しむ人にも見られる。高い肛門内圧はこの状
態の発生の主要因であり得る。急性の痔疾に伴う痛みは
一部肛門内部括約筋の痙縮に起因するといわれている。
同様に、挙筋痙縮に伴う痛みは筋痙縮身体により誘導さ
れる。 【０００７】これらの肛門疾患の治療に種々の治療法が
工案されている。典型的な非手術治療はバルク緩下薬お
よび坐浴を含む。坐浴は肛門括約筋機構の弛緩を誘導す
るので有用である。これに関しては、Ｓｈａｆｉｋ，
「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｗａｒｍ−ｗａｔｅｒ ｂａｔｈ
ｉｎ ａｎｏｒｅｃｔａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：Ｔ
ｈｅｔｈｅｒｍｏｓｐｈｉｎｃｔｅｒｉｃ ｒｅｆｌｅ
ｘ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，
１６：３０４−３０８，１９９３を参照されたい。 【０００８】肛門局部治療も治癒の促進、痛みの軽減、
および腫脹並びに炎症の低減に用いられている。局部麻
酔薬、コルチコステロイド、収れん薬、等を含む多くの
製剤が研究されてきた。しかしながら、これらの製剤は
いずれも治癒の時間を短縮したり、伴う痛みを信頼性高
く改善したことを確証的に示していない。 【０００９】場合によって、手術によって肛門疾患を治
療することができる。薬剤治療ができない肛門裂傷／潰
瘍または痔疾の場合はしばしば外科治療と呼ぶ。肛門裂
傷／潰瘍の提案された病因と一致して、それに対する最
近の標準外科処置は側方内部肛門括約筋切開である。こ
の処置において、肛門内部括約筋は部分的に切断され、
それによって肛門内圧を下げる。低下した圧力によって
裂傷／潰瘍を治癒させると共に伴う痛みを除去する。痔
の外科手術は余分の痔組織を除去し、多くの外科医は肛
門管圧を下げるために付随する制限された肛門内部括約
筋切除を行なうが、挙筋痙縮の外科治療は成功していな
い。 【００１０】最近、腸神経系（ＥＮＳ）として知られる
自立神経の第３成分が記載説明されている。それは腸神
経からなり、従来の自律系の外因性輸出入神経のプロセ
スからなる。この神経網は、食道から肛門まで連続的に
腸を神経支配する。この系は腸の運動と分泌機能を調節
する。ＥＮＳの注目される特徴は、腸神経が含有し放出
する種々の化学メッセンジャーであることである。アセ
チルクロリンおよびノルエピネフイリンの外に、種々の
ペプチドおよび非ペプチド物質が確認されており、それ
らはＥＮＳにおける神経伝達物質と考えられる。そこで
は、非アドレナリン、非コリン（ＮＡＮＣ）神経抑制作
用が重要であるとして機能すると考えられる。 【００１１】さらに最近、ＮＯ（一酸化窒素）が筋肉へ
の抑制伝達物質として確認された。ＮＯは動物および人
間における肛門直腸の抑制反射を仲介することが示され
た。例えば、次の刊行物を参照されたい：Ｒａｔｔａｎ
ｅｔ ａｌ．，「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐａｔ
ｈｗａｙｉｎ ｒｅｃｔｏａｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｙ ｒｅｆｌｅｘ ｏｆ ｏｐｏｓｓｕｍ ｉｎｔｅ
ｒｎａｌ ａｎａｌ ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ，」Ｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０３：４３−５０，１９
９２；Ｃｈａｋｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，「Ｒｅｌｅａｓ
ｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｂｙ ａｃｔｉ
ｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｎ
ｏｎｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｏｆ
ｉｎｔｅｒｎａｌ ａｎａｌ ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ，」
Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６４：Ｇ７−Ｇ１２，
１９９３；Ｏ’Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｎｅｒ
ｖｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｏｆ
ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ａｎａｌ ｓｐｈｉｎｃ
ｔｅｒ：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘ
ｉｄｅ，」Ｇｕｔ，３４：６８９−６９３，１９９３。
また、Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｆｌ
ｕｅｎｃｅ ｏｆ ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ａｎｄ
ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃ
ｔｓ ｏｆ ＥＤＲＦ，ａ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌ
ｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ，ａｎｄ ｎ
ｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｏｎ ｖａｓｃｕｌｅｒ ａ
ｎｄ ｎｏｎ−ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕ
ｓｃｌｅ，」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９５：
１１５１−１１５６，１９８８；Ｉｇｎａｒｒｏ ｅｔ
ａｌ．，「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｃｙ
ｃｌｉｃ ＧＭＰ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｕｐｏｎ ｅ
ｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｆｉｅｌｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉ
ｏｎ ｃａｕｓｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏ
ｒｐｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕ
ｓｃｌｅ，」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７０：８４３−８５０，１９９
０；Ｂｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，「Ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄ
ｅ ａｓ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｎｏｎ−ａｄ
ｒｅｎｅｒｇｉｃ ｎｏｎ−ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ
ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ，」Ｎａｔｕｒｅ，
３４５：３４６−３４７１９９０を参照のこと。システ
インの存在下で触媒される種々の有機ニトレートからの
非酵素的ＮＯ放出に基づくＮＯの生成が可溶性グアニル
酸シクラーゼの直接または間接活性化をもたらし、最終
的に生体における脈管平滑筋の弛緩をもたらすと提案さ
れている。例えば、次の刊行物を参照：Ｆｅｅｌｉｓｃ
ｈ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔ
ｗｅｅｎ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｆｏｒｍａｔｉ
ｏｎ ｄｕｒｉｎｇｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｏ
ｒｇａｎｉｃ ｎｉｔｒａｔｅｓ ａｎｄａｃｔｉｖａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓ
ｅ，」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３９：１
９−３０，１９８７；およびＦｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，
「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ
ｏｒｇａｎｉｃ ｎｉｔｒａｔｅ ａｃｔｉｏｎ，」
Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７０：４Ｂ−１０Ｂ．１
９９２。 【００１２】ニトログリセリン（ＧＴＮ）、イソソルビ
ドジニトレート（ＩＳＤＮ）、イソソルビドモノニトレ
ート（ＩＳＭＮ）、エリトリチルテトラニトレート（Ｅ
ＴＮ）、ペンタエリトリチルテトラニトレート（ＰＥＴ
Ｎ）のような有機ニトレートは血管拡張をすることが知
られ、数十年の間狭心症の治療に使用されてきた。例え
ば、次の刊行物を参照：Ｈｕｆｆ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ
ｓ．），「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅ
ｒｅｎｃｅ，」４１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｃ
ａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｏｒａｄ
ｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．，１９８７，ａｔ ｐａｇｅｓ ７８
０，１１７６−７８，１５３３ ａｎｄ １９８４−８
５；Ｒｕｂｉｎ，Ｕ．Ｓ．ｐａｔｅｎｔ ５，０５９，
６０３（Ｏｃｔ．１９９１）；Ｂｕｄａｖａｒｉ ｅｔ
ａｌ．（Ｅｄｓ．），「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄ
ｅｘ，」１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃ
ｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９８９，ｐ．８２１
（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｎｉｔｒａｔｅ）；Ｆｕｎｇｅ
ｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎ
ｉｓｍ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｎｉｔｒａｔｅ ａｃ
ｔｉｏｎ，」Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７０：４Ｂ
−１０Ｂ，１９９２．ヒドロコルチゾンのようなコルチ
コステロイドが種々の良性肛門疾患の治療に長年使用さ
れてきた。この治療の研究は若干の利点を示したが、再
現性高い方法も有意な方法も示されていない。 【００１３】ジブカイン、リドカイン、プラモキシン、
等のような局所麻酔薬が肛門痛の治療に使用されてきた
が、いずれも短時間の軽減であった。 【００１４】種々の他の調製物が公知である。例えば、
次の刊行物を参照：Ｓｕｚｕｋｉｅｔ ａｌ．，Ｕ．
Ｓ．ｐａｔｅｎｔ ４，２９２，２９９（Ｓｅｐ．１９
８１），ｎｏｔｅ ｃｏｌｕｍｎ ５ ｌｉｎｅｓ １
８−２０＆２６−２８；Ｒｕｂｉｎ ６０３．ｎｏｔｅ
ｃｏｌｕｍｎ ７，ｌｉｎｅｓ ６１−６５＆ｅｘａ
ｍｐｌｅ １；Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｕ．Ｓ．ｐａｔｅｎｔ
５，１８３，６６３（Ｆｅｂ．１９９３）；Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓ，Ｕ．Ｓ ｐａｔｅｎｔ ４，１１８，４８０
（Ｏｃｔ．１９７８）；Ｈｕｆｆ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ
ｓ．），「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，」１１ｔ
ｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ １９８． 【００１５】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、肛門
裂傷、肛門潰瘍、痔疾および挙筋痙縮のような肛門疾患
の有効治療並びに該疾患に伴う痛みの迅速軽減をするこ
とである。 【００１６】本発明の別の目的は、かかる肛門疾患の治
療に使用できる有機ＮＯ供与体化合物を含有する組成物
の提供にある。 【００１７】また、本発明の目的は、冒された部分に有
機ニトレートからの放出によって送出される有効量のＮ
Ｏを接触させることによって、かかる肛門疾患を治療す
る方法を提供することにある。 【００１８】本発明の別の目的は、かかる肛門疾患の治
療に使用できるコルチコステロイドおよび／または局所
麻酔薬と共に有機ＮＯ供与体化合物を含有する組成物の
提供にある。 【００１９】さらに、本発明の目的は、冒された部分に
有機ニトレートからの放出によって送出される有効量の
ＮＯとコルチコステロイドおよび／または局所麻酔薬を
接触させることによって、かかる肛門疾患を治療する方
法を提供することにある。 【００２０】 【課題を解決するための手段】本発明のこれらおよび他
の関連の目的を達成するために、本発明は、担体、任意
にコルチコステロイドおよび／または局所麻酔薬と共に
有機ＮＯ供与体を含み、衰弱性の副作用なしに、肛門疾
患の治療に有効な製薬組成物を１つの局面において提供
する。一実施態様において、有機ＮＯ供与体がニトログ
リセリンのみであって組成物が軟質パラフィンまたは石
油をベースにした軟膏の場合には、ニトログリセリンは
０．５重量％を除く量、そして任意に０．２、１および
／または２重量％を除く量で存在する。ここでの重量％
は全て組成物の全重量を基準にしている。別の面におけ
る本発明は、適切な肛門部分に有効量のＮＯ、望ましく
は有機ＮＯ供与体からの放出により送出されるＮＯを接
触させることを含む肛門疾患を治療する方法に関する。
該方法は、コルチコステロイドおよび／または局所麻酔
薬を肛門部分に任意に塗布することも含み得る。本発明
は、肛門疾患、特に肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾および挙
筋痙縮の治療に有効である。多くの患者において、衰弱
性の副作用なく治療をすることができる。顕著には、お
よびおそらく本発明の組成物によって肛門痛が迅速かつ
効果的に押えることができる。 【００２１】1つの局面において、本発明は、担体と組
み合わせた有機ＮＯ供与体からなり、粉末、エーロゾ
ル、増粘液体を含む液体、軟膏および坐薬からなる群か
ら選んだ形態の組成物であって、該有機ＮＯ供与体がニ
トログリセリンのみであって該組成物が軟質パラフィン
または石油をベースにした軟膏の場合には、前記ニトロ
グリセリンは２．０重量％を除いた量で存在することを
特徴とする肛門の局部治療に有効な薬剤組成物に関す
る。１つの実施態様において、前記有機ＮＯ供与体がニ
トログリセリンである。別の実施態様において、前記組
成物は軟膏である。別の実施態様において、前記ニトロ
ソグリセリンは、前記軟膏に０．２５−０．４５重量％
の量で存在する。別の実施態様において、前記ニトログ
リセリンが、前記軟膏に０．２５−０．１５重量％の量
で存在する。別の実施態様において、前記組成物が坐薬
である。別の実施態様において、前記有機ＮＯ供与体
は、次の一般式によって表される少なくとも一つの有機
ニトレートを含む： Ｒ（−ＣＲ’Ｒ”−Ｏ−ＮＯ”2）x 但し、式中のＲ、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ有機または
Ｈ成分または共有結合であり、ｘは１〜１２の整数であ
る。 【００２２】別の実施態様において、Ｒは、炭素原子数
が２〜１２の炭化水素または酸素を置換した炭化水素で
あり；Ｒ’は２〜６の炭素および０〜２の酸素、Ｈ成分
または共有結合であり；Ｒ”はＨ成分であり；ｘは２〜
６である。別の実施態様において、ニトログリセリン；
エチレングリコールジニトレート；イソプロピルニトレ
ート；グリセリル−１−モノニトレート；グリセリル−
１，２−ジニトレート；グリセリル−１，３−ジニトレ
ート；ブタン−１，２，４−トリオール−トリニトレー
ト；エリトリチルテトラニトレート；ベンタエリトリチ
ルテトラニトレート；イソソルビドモノニトレート；お
よびイソソルビドジニトレートが除かれる。別の実施態
様において、有機ＮＯ供与体が、エチレングリコールジ
ニトレート；イソプロピルニトレート；グリセリル−１
−モノニトレート；グリセリル−１，２−ジニトレー
ト；グリセリル−１，３−ジニトレート；ブタン−１，
２，４−トリオール−トリニトレート；エリトリチルテ
トラニトレート；ペンタエリトリチルテトラニトレー
ト；イソソルビドモノニトレート；およびイソソルビド
ジニトレートからなる群から選んだ少なくとも一つの有
機ニトレートを軟膏または坐薬の形態で含む。有機ＮＯ
供与体は、エリトリチルテトラニトレート；ペンタエリ
トリチルテトラニトレート；およびイソソルビドジニト
レートの一つ以上からなる群から選ばれる。別の実施態
様において、コルチコステロイドおよび薬剤的に許容さ
れる局所担体とを組み合わせた有機ＮＯ供与体からな
る。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体がニトログ
リセリンである。別の実施態様において、コルチコステ
ロイドがヒドロコルチゾンである。別の実施態様におい
て、局所麻酔薬も存在する。別の実施態様において、局
所麻酔薬および担体と組み合わせた有機ＮＯ供与体から
なる。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体がニトロ
グリセリンである。別の実施態様において、局所麻酔薬
はジブカインである。 【００２３】１つの局面において、本発明は、適当な肛
門領域に有効量のＮＯを接触させることからなることを
特徴をする肛門疾患の治療方法に関する。１つの実施態
様において、ＮＯは有機ＮＯ供与体からの放出によって
送出される。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体が
次の一般式によって表される有機ニトレートである： Ｒ（−ＣＲ’Ｒ”−Ｏ−ＮＯ”2）x 但し、式中のＲ、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ有機または
Ｈ成分または共有結合であり、ｘは１〜１２の整数であ
る。 【００２４】別の実施態様において、Ｒは、炭素原子数
が２〜１２の炭化水素または酸を置換した炭化水素であ
り；Ｒ’は２〜６の炭素および０〜２の酸素、Ｈ成分ま
たは共有結合であり；Ｒ”はＨ成分であり；ｘは２〜６
である。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体がニト
ログリセリンである。別の実施態様において、コルチコ
ステロイドがヒドロコルチゾンおよび局所麻酔薬からな
る群から選んだ少なくとも一つの剤が、有機ＮＯ供与体
と共に使用される。別の実施態様において、コルチコス
テロイドおよび局所麻酔薬からなる群から選んだ少なく
とも一つの剤が、有機ＮＯ供与体と共に使用される。別
の実施態様において、コルチコステロイドがヒドロコル
チゾンであり、局所麻酔薬がジブカインである。別の実
施態様において、肛門の痛みを押さえる。別の実施態様
において、肛門疾患が肛門裂傷または潰瘍である。別の
実施態様において、肛門疾患が痔疾患である。別の実施
態様において、肛門疾患が挙筋痙縮である。別の実施態
様において、ニトログリセリンを使用する。別の実施態
様において、ニトログリセリンが使用される。別の実施
態様において、肛門の痛みが抑えられる。 【００２５】 【発明の実施の形態】本明細書中に引用される全ての文
献は、本明細書において参考として援用される。 【００２６】本願明細書において概して、用語「肛門」
は、肛門および／または下部腸近傍の筋系および血管系
組織を含む。用語「肛門疾患」は、肛門および／または
下部腸近傍の筋系および／または血管系を含む組織の障
害を意味する。用語「有機ＮＯ供与体」は、生理的また
は肛門疾患治療条件下でＮＯを放出できる有機化合物ま
たは該化合物の少なくとも１つの化合物の混合物を意味
する。 【００２７】本発明は、例えば、肛門裂傷、肛門潰瘍、
痔および／または挙筋痙縮を含む肛門疾患の根本原因の
治療に関する。一般に、これら疾患の原因は肛門括約筋
の不詳異常であると考えられる。 【００２８】本発明による治療に有効な組成物は、坐剤
の形態を含む適切な局所的形態にすることができる。生
理的に許容される適切な担体を利用して、任意にコルチ
コステロイドおよび／または局所麻酔薬のような他の薬
剤と共に有機ＮＯ供与体を含有させる。本発明による肛
門疾患の治療法は適切な源からの任意のＮＯを利用し得
る。 【００２９】本発明は患者の治療薬に使用され得る。好
ましくは、有機ＮＯ供与体は、硝酸エステルを含み、次
の一般式によって表されるような非環式または環式化合
物を含む少なくとも１つの有機窒化物を含む： Ｒ（−ＣＲ’Ｒ”−Ｏ−ＮＯ2）x 但し、式中のＲは、有機またはＨ（ヒドロ）成分または
共有結合、望ましくは炭素原子数が２〜約１２の炭化水
素または酸素置換炭化水素、特に２〜６の炭素と０〜２
の酸素を有するもの；Ｒ’は、有機またはＨ成分または
共有結合、望ましくはメチル；エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチルおよびヘキシルを含む低級アルキル；メト
キシ；低級アルコキシ；またはヒドロ（Ｈ）である；
Ｒ”は、有機またはヒドロ成分または共有結合、望まし
くはメチル、低級アルキル、メトキシ、低級アルコキ
シ、またはヒドロ、特にヒドロ；およびｘは、１〜約１
２の整数で、２〜６が望ましい。 【００３０】例えば、有機硝酸エステルはエチレングリ
コールジニトレート；イソプロピルニトレート；グリセ
リル−１−モノニトレート；グリセリル−１，２−ジニ
トレート；グリセリル−１，３−ジニトレート；ニトロ
グリセリン（ＧＴＮ）；ブタン−１，２，４−トリオー
ル−トリニトレート；エリトリチルテトラニトレート
（ＥＴＮ）；ペンタエリトリチルテトラニトレート（Ｐ
ＥＴＮ）；イソソルビドモノニトレート（ＩＳＭＮ）
（これはイソソルビド−２−モノニトレート（ＩＳ２
Ｎ）および／またはイソソルビド−５−モノニトレート
（ＩＳ５Ｎ）を含む；および／またはイソソルビドジニ
トレート（ＩＳＤＮ）、等にすることができる。望まし
い有機硝酸エステルはＧＴＮ、および有利な他の硝酸塩
エステルはＩＳＤＮ、ＥＴＮ、ＰＥＴＮ、等であって、
それらは他のヒト用薬剤の分野における治療用に規制認
可されている。 【００３１】一般に、有機硝酸エステルを含む有機ＮＯ
供与体は肛門疾患の治療に有効な量で存在する。本発明
の典型的な実施における有機ＮＯ供与体は約０．０１〜
１０重量％の濃度で存在し得る。本明細書における重量
％は全て組成物の全重量を基準にしている。ＧＴＮが有
機硝酸エステルの場合、望ましい濃度は約０．０１〜５
重量％の範囲である。次の表は、本発明の組成物におけ
る他の有機硝酸エステルのより特定の一般的範囲のいく
つかを示す。 【００３２】 化合物 およその重量％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ＩＳＤＮ ０．０１〜７．５（望ましくは、０．３〜３） ＥＴＮ ０．０１〜４（望ましくは、０．１〜１．５） ＰＥＴＮ ０．０１〜４（望ましくは、０．１〜１．５） 任意に、コルチコステロイドを本発明の組成物に存在さ
せることができる。例えば、そのコルチコステロイドは
ヒドロコルチゾン、すなわち、１１−１７−２１−トリ
ヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン、ま
たは、コルチゾール、コルチゾールアセテート、ヒドロ
コルチゾンホスフェート、ヒドロコルチゾン２１−ナト
リウムサクシネート、ヒドロコルチゾンテブテート、コ
スチコステロン、コルチコステロンアセテート、コルチ
ゾン、コルチゾンアセテート、コルチゾン２１Ｂ−シク
ロペンタンプロピオネート、コルチゾンホスフェート、
トリアミノロンヘキサアセトニド、デキサメタゾンホス
フェート、デソニド、ベータメタゾンジプロピオネー
ト、モメタゾンフラート、等を含み得る。 【００３３】一般に、コルチコステロイドは肛門疾患の
治療の実施において任意の有効な量存在し得る。本発明
の典型的な実施において、コルチコステロイドは約０．
００１〜１０重量％、望ましくは約０．１〜５重量％の
濃度で存在し得る。コルチゾールがそのコルチコステロ
イドの場合の望ましい濃度は約０．５〜２．５重量％の
範囲にある。ヒドロコルチゾンがそのコルチコステロイ
ドである場合の所望の濃度は約０．５〜５重量％の範囲
にある。デキサメタゾンがコルチコステロイドの場合の
所望の濃度は約０．００５〜０．０３重量％の範囲にあ
る。 【００３４】任意に、本発明の組成物に局所麻酔薬を存
在させることができる。例えば、その局部麻酔薬はジブ
カイン、リドカイン、プラモキシン、ベンゾカイン、テ
トラカイン等を含み得る。一般に、局部麻酔薬は肛門疾
患の治療の実施に有効な任意の量で存在し得る。本発明
の代表的な実施における局部麻酔薬は、組成物の全重量
を基準にして約０．１〜５重量％、そして望ましくは約
０．５〜４重量％の濃度で存在し得る。局部麻酔薬がジ
ブカインの場合の好適濃度は約０．２５〜２重量％の範
囲にある。ベンゾカインが局所麻酔薬である場合の望ま
しい濃度は約１０〜２０重量％の範囲にある。テトラカ
インが局所麻酔薬である場合の好適な濃度は約１〜２重
量％の範囲にある。 【００３５】コルチコステロイドおよび局部麻酔薬は本
発明の実施に一緒に使用され得る。当業者は、本発明の
組成物が局部投与に適切な調剤状態、例えば液体、エー
ロゾル、増粘液体、エマルジョン、半固体、粉末、およ
び錠剤またはカプセル（それは肛門に挿入するためにな
めらかにされ得る）等の状態で処方され得ることを理解
し得る。本発明の方法は、特定の場合の治療に適切にし
得るような任意のこのような処方を使用し得る。組成物
は非常に便利な投与形態、例えば増粘溶液またはローシ
ョンを含む増粘剤、クリームおよびゲルを含む軟膏等中
に処方することができる。 【００３６】増粘溶液またはローションおよび軟膏は、
活性成分と種々のゲル化剤や他の濃圧剤（増粘剤）を混
和することによって生成され得る、そしてそれらは塗布
時または塗布後に活性成分を皮膚や組織に放出させる。
これらの形態は、さらに流動性（低粘度）の処方物の場
合に生じ得る皮膚または組織からの流出を少なくするた
めに使用するのに有利である。重要なことに、それらは
また活性成分および浸透促進剤の処理表面とのより長期
に接触をさせ、従って活性成分の皮下への送出速度を高
めてより正確かつ制御自在の投与をすることを可能にす
る。かかるタイプの処方物によって溢流および組成物と
の望ましくない接触も最少限にすることができる。 【００３７】水分散性増粘剤、すなわち、ポリエチレン
グリコールおよび類似剤のような水に分散して均一な分
散液または溶液を生成する剤（それらは組成物に処方さ
れ得る水または他の希釈剤と容易に相容性である）を使
用することが有利である。あるいは、エマルジョン基剤
を用いて、そのエマルジョン基剤のそのリポイド相の柔
軟化作用と共に所望の増粘作用を与えることができる。 【００３８】水溶性または水分散性増粘用基剤または物
質は、組成物に混和され得る活性剤の所望の稠度および
濃度に依存して種々の粘度のポリエチレングリコール、
等を使用する。本明細書中で使用に適し得る他の増粘剤
は、水分散性ガム、カルボキシビニルポリマー、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお
よびアルギン酸塩を含むがこれらに限定されない。 【００３９】エマルジョン基剤を混合するローションお
よび軟膏は、普通の成分を含んで、アセチルアルコール
のような脂肪アルコール、例えば、硫酸ラウリルのよう
な乳化剤、および水を含む基剤を提供し得る。また、局
部配合剤の残部は、一種以上の通常の軟膏成分、例えば
ホワイトペトロラタム、ラノリン、蒸留水、および鉱物
油を通常の量含有する。坐薬の残部は、例えば、酸化亜
鉛および／またはココアバターのような既知坐薬成分を
通常の量含有し得る。 【００４０】注入できる調剤投与量を用意して目盛容器
または一定の容積、例えば５または１０ｃｃ等の容器に
分配し得る。さらに大きい容積、例えば、２０ｃｃ以上
の容器は便利な多重回投与形態を与えることができる。
典型的に１回の投与量、例えば約０．５〜１０ｇの活性
成分を含有する容器は便利な投与形態を与えることがで
きる。ローションおよび軟膏の絞り出しチューブおよび
綿棒塗布体を用いて、水状の粘度からさらに粘性の増粘
処方物に及ぶ液体および粉末などの組成物の局部塗布を
することができる。 【００４１】微粉も使用できる。例えば、デンプンおよ
び／またはタルクのような不活性成分を用いて活性成分
を粉末状に希釈することができる。 【００４２】本発明の組成物および方法における成分は
また、シエーカー、ダスチング装置、ミスチング装置お
よびエーロゾルボトルからのようにダスチング、噴霧ま
たはミスチングによって投与できる。組成物の容器は適
切な量および濃度の成分を装てんし得る。前記のよう
に、容器は水性希釈剤、任意の増粘剤、生理的食塩水、
等と共に活性剤の混合体の少なくとも約１０重量％を含
有する流体処方物を装てんし得る。液体組成物は、例え
ばゲル化剤および／または界面活性剤の任意の量に依存
して低粘度物質の半固体ゲルまたはムースとして投与さ
れ得る。このような組成物は、その容器からの噴霧また
はミスト形成によるそれらの分配を可能にするに十分流
動性であり得、そしてまた浸透性の基準を満たし得る。 【００４３】本発明による治療において、本発明の活性
成分または組成物の所定量が、望ましくは有機ＮＯ供与
体からの放出により送出される有効量のＮＯが投与され
るように、冒された肛門部分またはその近傍に接触また
は塗布される。使用される活性成分または組成物の量
は、肛門疾患の回復、管理および／または治癒、および
その疾患またはそれに伴う痛みの迅速かつ劇的な制御ま
たは軽減に有効でなければならない。例えば、本発明の
軟膏組成物は外部肛門および末端の肛門管の各々の適用
において指または塗布体で局部的に塗布することができ
る。あるいは、例えば、その薬剤を坐薬として直腸内に
送出させることができる。該薬剤は、このように、例え
ば軟膏の場合に日に３回以上、または坐薬の場合に日に
１回以上投与することができる。 【００４４】本発明の実施に任意のコルチコステロイド
および／または局部麻酔薬の使用は決定的に有利な結果
を与え得る。活性治療剤として有機硝酸エステル単独で
の治療が痛みの軽減および／または治癒に失敗する場合
には、しばしば有機硝酸エステルと共にコルチコステロ
イドおよび／または局部麻酔薬の使用によって痛みの完
全軽減がない場合に効果を提供し得、そして完全治癒が
ない場合に効果を提供することが特に注目される。 【００４５】本発明による痛みの軽減は迅速かつしばし
ば劇的である。 【００４６】 【実施例】次の実施例は本発明をさらに説明する。実施
例における全ての部およびパーセント（％）は特にこと
わらない限り重量表示である。 【００４７】（実施例１）ホワイト・ペトロラタム、ラ
ノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリセリン
（Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ＆Ｃｏ．Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ
製のニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％）１５．５ｇ
と、ホワイト・ペトロラタム３７．５ｇ（ＵＳＰ．ワセ
リン，Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ ＵＳＡ
Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ Ｃｏｎｎ．製）を研究室
の混合容器内で室温において混合することによって軟膏
を調製した。得られた混合物は０．５％ニトログリセリ
ン軟膏５０ｇであった。 【００４８】（実施例２）ホワイト・ペテロラタム、ラ
ノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリセリン
（Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ＆Ｃｏ．Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ
製のニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％）１２．５ｇの
軟膏を、ホワイト・ペトロラタムおよび軽鉱物油中の濃
度が２．５％のヒドロコルチゾン（Ｃｌａｙ−Ｐａｒｋ
Ｌａｂｓ．、Ｂｒｏｎｘ、Ｎ．Ｙ．製のヒドロコルチ
ゾン軟膏、ＵＳＰ ２％）２０ｇおよびホワイト・ペト
ロラタム（ＵＳＰ，ワセリン、Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ
−Ｐｏｎｄｓ ＵＳＡ Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ
Ｃｏｎｎ．製）１７．５ｇとを研究室の混合容器内で室
温において混合した。得られた混合物は０．５％ニトロ
グリセリンおよび１％ヒドロコルチゾン軟膏５０ｇであ
った。 【００４９】（実施例３）ホワイトペトロラタム、ラノ
リン、および蒸留水中の２％ニトログリセリン（Ｅ．Ｆ
ｏｕｇｅｒａ＆Ｃｏ．Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ製のニト
ログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％）１２．５ｇの軟膏を、
ホワイト・ペトロラタム、軽鉱物油、アセトン重亜硫酸
ナトリウム、ラノリン、および蒸留水中の濃度が１％の
ジブカイン（ＵＳＰ，Ｃｉｂａ Ｃｏｎｓｎｍｅｒ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社の商品名ＮＵＰＥＲＣ
ＡＩＮＡＬ）２５ｇおよびホワイト・ペトロラタム（Ｕ
ＳＰ，ワセリン、Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ
ＵＳＡ Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ Ｃｏｎｎ．
製）１２．５ｇとを研究室用混合容器内で室温において
混合した。得られた混合物は０．５％ニトログリセリン
−０．５％ジブカイン軟膏５０ｇであった。 【００５０】（実施例４）ホワイト・ペトロラタム、ラ
ノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリセリン
（Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ＆Ｃｏ．Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ
製のニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％）の２．５ｇの
軟膏を、ホワイト・ペトロラタムおよび軽鉱物油中の濃
度が２．５％の２．５％ヒドロコルチゾン（Ｃｌａｙ−
ＰａｒｋＬａｂｓ．、Ｂｒｏｎｘ、Ｎ．Ｙ．製のヒドロ
コルチゾン軟膏、ＵＳＰ ２％）の２０ｇ、ホワイト・
ペトロラタム、軽鉱物油、アセトン重亜硫酸ナトリウ
ム、ラノリン、および蒸留水中の濃度が１％の１％のジ
ブカイン（ＵＳＰ，ＣｉｂａＣｏｎｓｎｍｅｒ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社の商品名ＮＵＰＥＲＣＡＩ
ＮＡＬ）の２５ｇ、および実施例１と同一のホワイト・
ペトロラタム２．５ｇとを研究室用混合容器内で室温に
おいて混合した。得られた混合物は０．５％ニトログリ
セリン、１％ヒドロコルチゾンおよび０．５％ジブカイ
ン軟膏の５０ｇであった。 【００５１】（実施例５）ある２９才の女性患者は、肛
門の痛みおよび通じに伴う出血が７日間という病歴を有
した。身体検査の結果、後正中線肛門裂傷であった。そ
の患者の治療前の痛みは７／１０と診断された。その患
者に実施例１で調合した軟膏約５００ｍｇを毎日３回お
よび通じの後塗布した。患者は、痛みは最初の塗布後に
とれたと報告した。２週間の治療後、その裂傷は完全に
治癒した。 【００５２】（実施例６）ある４０才の女性患者は３ケ
月間の肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。身体
検査結果は、表面の後正中線肛門裂傷であった。患者の
治療前の痛みは７／１０と評価された。その患者に実施
例１で調合した軟膏約５００ｍｇを毎日に３回通じの後
塗布した。１週間の治療後、患者の痛みは持続したが、
痛みは２／１０と評価された。３週間の治療後、その裂
傷は治癒し、痛みもなくなった。 【００５３】（実施例７）ある３６才の男性は２年間の
肛門と通じ後の出血という病歴を有した。検査は後正中
線肛門潰瘍と診断された。治療前の痛みは９／１０であ
った。その患者をヒドロコルチゾン／プラモキシン・ク
リーム（商品名ＡＮＡＬＰＲＡＭ−ＨＣ，２．５％、Ｆ
ｅｒｎｄａｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 社、Ｆｅ
ｒｎｄａｌｅ、Ｍｉｃｈ．製品）で毎日に３回通じ後に
治療した。１週間の治療後、患者の痛みは６／１０とな
ったが、身体の状態は本質的に変らなかった。その患者
に次に実施例２で調剤した軟膏約５００ｍｇで毎日３回
通じ後に治療した。患者は塗布毎に痛みが直ちに軽減し
たと報告した。該治療の１週間後、潰瘍は小さくなった
が、未だ完全に治癒しなかった。 【００５４】（実施例８）ある２３才の女性は１ケ月間
の肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。検査結果
は、表面後正中線肛門裂傷であった。彼女は前にヒドロ
コルチゾン治療コースに失敗している。治療前の痛みは
９／１０であった。その患者を実施例１で調剤した約５
００ｍｇの軟膏で通じ後毎日３回治療した。１週間の治
療後、裂傷はなお存在したが、痛みは８／１０であっ
た。次にその患者を実施例２で調剤した軟膏約５００ｍ
ｇで通じ後毎日３回治療した。実施例２の軟膏で１週間
治療後、患者は痛みも出血もなくなった。検査結果、裂
傷は治癒していた。 【００５５】（実施例９）ある２７才の女性は３日間の
肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。身体検査結
果は表面の後正中線肛門裂傷であった。治療前の痛みは
４／１０と評価された。その患者を実施例２で調剤した
軟膏約５００ｍｇで毎日３回通じ後に治療した。１週間
の治療後、患者の痛みは消減し、２／１０と評価され
た。実験は改善を示した。さらに１５日間の治療後、患
者の痛みはなくなり裂傷は治癒した。 【００５６】（実施例１０）ある２７才の男性は５日間
の肛門痛の病歴を示した。身体検査の結果、肛門の左前
外側１／４円に１ｃｍの血栓のできた外痔であった。そ
の患者を実施例３の軟膏約５００ｍｇで毎日３回通じ後
に治療した。彼に３日後に肛門痛の著しい減少とずきず
きを報告した。 【００５７】（実施例１１）ある５７才の男性が２年前
に下部脊髄手術の後に生じた挙筋痙縮治療について述べ
た。その患者を実施例１の軟膏約５００ｍｇで肛門内を
毎日３回通じ後に治療した。彼は１日以内に肛門直腸痙
縮の改善を報告した。次に治療を実施例３の調剤に切替
えて、約５００ｍｇで肛門内を毎日３回通じ後に治療し
た。痛みの軽減は余り大きくなかったので、実施例１の
調剤での治療を再開した。 【００５８】（実施例１２−グループ研究） 方法 ＴＥＨグループ：５人の患者（女性３名、男性２名）を
募って急性血栓外痔（ＴＥＨ）の局所ニトログリセリン
治療の実験に参加させた。彼等の年齢は２３〜５１才で
あった。彼等の症状の持続期間は２〜４日であった。こ
れらの患者全ての肛門および直腸の検査は、肛門の１／
４区（３人の患者）および肛門の２／４区（２人の患
者）に、ＴＥＨを示した。これらの患者はいずれも内痔
血栓、裂傷、膿瘍またはフィステルの形跡を示さなかっ
た。これらの患者の全てに１種以上の局所調剤（Ｐａｒ
ｋｅ−Ｄａｖｉｓ社の商品名ＡＮＵＳＯＬまたはＡＮＵ
ＳＯＬ−ＨＣ；Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓの商品名ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ Ｈ：Ｒｅｅ
ｄ＆Ｃａｒｎｒｉｃｋ社の商品名ＰＲＯＣＴＯＣＲＥＡ
Ｍ−ＨＣ）を使用したが症状の軽減は見られなかった。 裂傷グループ：１５人の患者（女性１０人と男性５人）
を募集して肛門裂傷または潰瘍の局所ニトログリセリン
治療の実験に参加させた。彼等の年令は２３〜６１才で
あった。彼等の症状の持続期間は２日〜２年に及んだ。
３人の患者は後正中線肛門潰瘍；１１人の患者は急性の
後正中線裂傷し；１人の患者は急性の前正中線肛門裂傷
であった。２人の患者はクローン回腸炎の病歴を有し
た。これらの患者はいずれも最近の肛門手術の病歴をも
たなかった。 【００５９】それぞれの参加者から告知承認を得た後で
治療のプログラムを開始した。治療は車前子（毎日１２
ｇ）と必要な坐浴を含んだ。実施例１の０．５％ニトロ
グリセリン軟膏約５００〜１０００ｍｇを指で外肛門部
と遠位肛門管に毎日４回以上通じ後に塗布した。その治
療開始後、全ての患者と面接して１週間検査した。裂傷
グループの患者は治療開始後３週間再検査し、その後裂
傷が治癒するまでまたは８週間の治療が終る１週間また
は２週間毎に再検査した。 【００６０】（結果） ＴＥＨグループ：全ての患者がニトログリセリンの塗布
後２〜３分以内に肛門痛の完全またはほゞ完全除去を報
告した。ニトログリセリンは特に排便後に典型的に生じ
る痛みの除去に有効である。ニトログリセリンの軟膏の
各塗布は全ての患者に４〜６時間で肛門の痛を除去し
た。全ての患者が少しの坐浴の必要性を報告した。ニト
ログリセリン軟膏を平均して３日間（２〜６日間）使用
した。通常の時間経過に従って血栓の消散が見られた。
副作用は２人の患者（グループ母集団の４０％）一時間
頭痛に限定された。 【００６１】裂傷グループ：全ての患者がニトログリセ
リン軟膏の塗布の３〜４分以内に肛門痛の劇的軽減を報
告し、痛み軽減の効果は２〜６時間持続した。大部分の
患者が、排便後の痛みの軽減に特にニトログリセリン軟
膏が有効であると報告した。１４人の患者は起きている
間４〜６時間毎に軟膏を塗布した。１人の患者は満足な
痛みを押さえるのに２〜３時間毎の塗布を要した。表面
の肛門裂傷の１２人の中１０人（この組の８３％）は２
週間以内に治癒した。そしてこの組はクローン病の２人
の患者を含んだ。２週間で完全治癒後に治療を中断した
２人の患者は裂傷が再発した。さらに２週間の治療に応
じた２人は再発の症状を示さなかった。肛門裂傷をもっ
た残りの２人の患者は４週間の連続治療後に治癒した。
後部肛門潰瘍の１人の患者は改善されたが、２週間の治
療後に完全治癒しなかった。彼女は括約筋切開を求め
た、その結果さらに１ケ月以内に完治した。後部肛門潰
瘍の２人の患者は改善されたが、２ケ月の治療後にも完
全治癒しなかった、両方の場合に括約切開を拒否した。
副作用は５人の患者（グループ母集団の３３％）に一時
的な軽い頭痛に限定された。 【００６２】この研究で２０人の患者が局所塗布のニト
ログリセリン軟膏の初投与後に痛みの劇的軽減を経験し
た、そして治癒が顕著であった。肛門および直腸部分に
局所的に塗布したニトログリセリン軟膏は、この研究に
おいて大部分の患者によって許容された。２０人の患者
の中の７人（グループ母集団の３５％）が、ニトログリ
セリン軟膏の局所塗布後に頭痛を経験した。その頭痛は
一般に自己限定性であって約１５分後に軽減された。 【００６３】（実施例１３）ホワイト・ペテロラタム、
ラノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリセリ
ン（実施例１と同じもの）８．７５ｇとホワイト・ペト
ロラタム４１．２５ｇ（実施例１と同じもの）を研究室
用混合容器で室温において混合することによって軟膏を
調製する。得られた混合物は０．３５％ニトログリセリ
ン軟膏５０ｇである。 【００６４】その軟膏は、冒された部分またはその近傍
に局所的に塗布したとき肛門疾患の治療に有効である。
それによる痛みの軽減および治癒は顕著であり、頭痛の
ような副作用は少ないまたは弱い。その軟膏はヒトに使
用できる。 【００６５】（結論）以上のことから、本発明は前記発
明の目的を達成するのに適していることがわかる。 【００６６】発明の範囲を逸脱することなく発明の多く
の実施態様が可能であるから、ここに記載した全ての事
柄は説明のためであって限定を意味するものではない。 【００６７】（発明の要旨）本発明の薬剤組成物は、Ｎ
Ｏ供与体と、望ましくは、任意成分のコルチコステロイ
ドおよび／または局所麻酔剤を含有する。該組成物は、
肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾患、挙筋痙縮、等のような肛
門疾患をその疾患部分またはその近傍に局所塗布するこ
とによって治療する方法に有効である。 【００６８】 【発明の効果】本発明の組成物は、従来は投与すること
が回避されていた領域にＮＯ供与体を投与することによ
って、従来技術から予想外に、容易に肛門疾患およびそ
れに伴う疼痛を処置することが可能であることを初めて
達成する。
潰瘍、痔疾および挙筋痙縮のような肛門疾患を冒された
部分またはその近傍に局所塗布することによって治療す
る組成物及び方法に関する。 【０００２】 【従来の技術】一般に、肛門裂傷（肛門内裂傷）、肛門
潰瘍、急性痔疾および挙筋痙縮（一過性直腸瘤）は、全
ての年令、人種および性のヒトに影響を与える肛門管の
良性状態である。しかしながら、これらの状態は治療す
るには問題があり得、我慢できない痛みの場合は不便で
あリ得る。肛門裂傷または潰瘍は末端肛門管の粘膜また
は内層組織の裂傷または潰瘍である。肛門裂傷／潰瘍は
他の全身性または局部的疾患と関係し得るが、しばしば
孤立したものとして存在する。代表的な特発性の裂傷ま
たは潰瘍は肛門粘膜に限定され、一般に後部正中線の鋸
歯状線の末端に存在する。肛門裂傷または潰瘍をもった
人はしばしば肛門痛と出血を経験する。そしてその痛み
は通じの時およびその後に著しい。 【０００３】痔疾は肛門粘膜の下の特定の血管領域であ
る。徴候的な痔疾患は出血、血栓および／または痔組織
の脱出症を特徴とする。一般に、痔内部組織が排便中に
肛門管に張り出て、出血と痛みをもたらす。その組織が
大きくなるに伴い、出血と痛みが強くなり、脱出症と血
栓が起こり得る。痔の血栓は出血と痛みの別の原因であ
る。 【０００４】挙筋痙縮は、男性より女性に多く影響を与
える状態である。この症候群は肛門挙筋、肛門括約筋錯
体の一部の痙性を特徴とする。挙筋痙縮を受ける患者は
激しい偶発的な直腸痛を感じ得る。身体検査は恥骨直腸
筋の痙縮を示し得、その痛みはこの筋を直接圧迫すると
再生し得る。この状態に出血は伴わない。 【０００５】これら肛門疾患の根本的原因は殆んどわか
っていないが、これらの状態の全てが括約筋高張性の相
対度または絶体度に関係する。肛門裂傷／潰瘍の場合、
その異常性は肛門内部括約筋の未不詳問題にあると思わ
れる。その内部括約筋は直腸の内円形筋肉層から生じる
特殊な不随意筋である。典型的な肛門裂傷／潰瘍疾患に
苦しむ人から得た肛門内圧測定は種々の刺激に対応して
拡大された圧力を示す。その異常に高い肛門内圧は内部
括約筋によって生じ、裂傷または潰瘍の非治癒およびそ
れに伴う痛みの原因となる。 【０００６】肛門管における異常圧レスポンスは症候性
痔疾患に苦しむ人にも見られる。高い肛門内圧はこの状
態の発生の主要因であり得る。急性の痔疾に伴う痛みは
一部肛門内部括約筋の痙縮に起因するといわれている。
同様に、挙筋痙縮に伴う痛みは筋痙縮身体により誘導さ
れる。 【０００７】これらの肛門疾患の治療に種々の治療法が
工案されている。典型的な非手術治療はバルク緩下薬お
よび坐浴を含む。坐浴は肛門括約筋機構の弛緩を誘導す
るので有用である。これに関しては、Ｓｈａｆｉｋ，
「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｗａｒｍ−ｗａｔｅｒ ｂａｔｈ
ｉｎ ａｎｏｒｅｃｔａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：Ｔ
ｈｅｔｈｅｒｍｏｓｐｈｉｎｃｔｅｒｉｃ ｒｅｆｌｅ
ｘ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，
１６：３０４−３０８，１９９３を参照されたい。 【０００８】肛門局部治療も治癒の促進、痛みの軽減、
および腫脹並びに炎症の低減に用いられている。局部麻
酔薬、コルチコステロイド、収れん薬、等を含む多くの
製剤が研究されてきた。しかしながら、これらの製剤は
いずれも治癒の時間を短縮したり、伴う痛みを信頼性高
く改善したことを確証的に示していない。 【０００９】場合によって、手術によって肛門疾患を治
療することができる。薬剤治療ができない肛門裂傷／潰
瘍または痔疾の場合はしばしば外科治療と呼ぶ。肛門裂
傷／潰瘍の提案された病因と一致して、それに対する最
近の標準外科処置は側方内部肛門括約筋切開である。こ
の処置において、肛門内部括約筋は部分的に切断され、
それによって肛門内圧を下げる。低下した圧力によって
裂傷／潰瘍を治癒させると共に伴う痛みを除去する。痔
の外科手術は余分の痔組織を除去し、多くの外科医は肛
門管圧を下げるために付随する制限された肛門内部括約
筋切除を行なうが、挙筋痙縮の外科治療は成功していな
い。 【００１０】最近、腸神経系（ＥＮＳ）として知られる
自立神経の第３成分が記載説明されている。それは腸神
経からなり、従来の自律系の外因性輸出入神経のプロセ
スからなる。この神経網は、食道から肛門まで連続的に
腸を神経支配する。この系は腸の運動と分泌機能を調節
する。ＥＮＳの注目される特徴は、腸神経が含有し放出
する種々の化学メッセンジャーであることである。アセ
チルクロリンおよびノルエピネフイリンの外に、種々の
ペプチドおよび非ペプチド物質が確認されており、それ
らはＥＮＳにおける神経伝達物質と考えられる。そこで
は、非アドレナリン、非コリン（ＮＡＮＣ）神経抑制作
用が重要であるとして機能すると考えられる。 【００１１】さらに最近、ＮＯ（一酸化窒素）が筋肉へ
の抑制伝達物質として確認された。ＮＯは動物および人
間における肛門直腸の抑制反射を仲介することが示され
た。例えば、次の刊行物を参照されたい：Ｒａｔｔａｎ
ｅｔ ａｌ．，「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐａｔ
ｈｗａｙｉｎ ｒｅｃｔｏａｎａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｙ ｒｅｆｌｅｘ ｏｆ ｏｐｏｓｓｕｍ ｉｎｔｅ
ｒｎａｌ ａｎａｌ ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ，」Ｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０３：４３−５０，１９
９２；Ｃｈａｋｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，「Ｒｅｌｅａｓ
ｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｂｙ ａｃｔｉ
ｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｎ
ｏｎｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｏｆ
ｉｎｔｅｒｎａｌ ａｎａｌ ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ，」
Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６４：Ｇ７−Ｇ１２，
１９９３；Ｏ’Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｎｅｒ
ｖｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｏｆ
ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｌ ａｎａｌ ｓｐｈｉｎｃ
ｔｅｒ：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘ
ｉｄｅ，」Ｇｕｔ，３４：６８９−６９３，１９９３。
また、Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｆｌ
ｕｅｎｃｅ ｏｆ ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ａｎｄ
ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃ
ｔｓ ｏｆ ＥＤＲＦ，ａ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌ
ｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ，ａｎｄ ｎ
ｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｏｎ ｖａｓｃｕｌｅｒ ａ
ｎｄ ｎｏｎ−ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕ
ｓｃｌｅ，」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，９５：
１１５１−１１５６，１９８８；Ｉｇｎａｒｒｏ ｅｔ
ａｌ．，「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｃｙ
ｃｌｉｃ ＧＭＰ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｕｐｏｎ ｅ
ｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｆｉｅｌｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉ
ｏｎ ｃａｕｓｅ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏ
ｒｐｕｓ ｃａｖｅｒｎｏｓｕｍ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕ
ｓｃｌｅ，」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１７０：８４３−８５０，１９９
０；Ｂｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，「Ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄ
ｅ ａｓ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｎｏｎ−ａｄ
ｒｅｎｅｒｇｉｃ ｎｏｎ−ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ
ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ，」Ｎａｔｕｒｅ，
３４５：３４６−３４７１９９０を参照のこと。システ
インの存在下で触媒される種々の有機ニトレートからの
非酵素的ＮＯ放出に基づくＮＯの生成が可溶性グアニル
酸シクラーゼの直接または間接活性化をもたらし、最終
的に生体における脈管平滑筋の弛緩をもたらすと提案さ
れている。例えば、次の刊行物を参照：Ｆｅｅｌｉｓｃ
ｈ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔ
ｗｅｅｎ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｆｏｒｍａｔｉ
ｏｎ ｄｕｒｉｎｇｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｏ
ｒｇａｎｉｃ ｎｉｔｒａｔｅｓ ａｎｄａｃｔｉｖａ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓ
ｅ，」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３９：１
９−３０，１９８７；およびＦｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，
「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ
ｏｒｇａｎｉｃ ｎｉｔｒａｔｅ ａｃｔｉｏｎ，」
Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７０：４Ｂ−１０Ｂ．１
９９２。 【００１２】ニトログリセリン（ＧＴＮ）、イソソルビ
ドジニトレート（ＩＳＤＮ）、イソソルビドモノニトレ
ート（ＩＳＭＮ）、エリトリチルテトラニトレート（Ｅ
ＴＮ）、ペンタエリトリチルテトラニトレート（ＰＥＴ
Ｎ）のような有機ニトレートは血管拡張をすることが知
られ、数十年の間狭心症の治療に使用されてきた。例え
ば、次の刊行物を参照：Ｈｕｆｆ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ
ｓ．），「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅ
ｒｅｎｃｅ，」４１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｃ
ａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｏｒａｄ
ｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．，１９８７，ａｔ ｐａｇｅｓ ７８
０，１１７６−７８，１５３３ ａｎｄ １９８４−８
５；Ｒｕｂｉｎ，Ｕ．Ｓ．ｐａｔｅｎｔ ５，０５９，
６０３（Ｏｃｔ．１９９１）；Ｂｕｄａｖａｒｉ ｅｔ
ａｌ．（Ｅｄｓ．），「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄ
ｅｘ，」１１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃ
ｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，１９８９，ｐ．８２１
（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ｎｉｔｒａｔｅ）；Ｆｕｎｇｅ
ｔ ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｃｈａｎ
ｉｓｍ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｎｉｔｒａｔｅ ａｃ
ｔｉｏｎ，」Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，７０：４Ｂ
−１０Ｂ，１９９２．ヒドロコルチゾンのようなコルチ
コステロイドが種々の良性肛門疾患の治療に長年使用さ
れてきた。この治療の研究は若干の利点を示したが、再
現性高い方法も有意な方法も示されていない。 【００１３】ジブカイン、リドカイン、プラモキシン、
等のような局所麻酔薬が肛門痛の治療に使用されてきた
が、いずれも短時間の軽減であった。 【００１４】種々の他の調製物が公知である。例えば、
次の刊行物を参照：Ｓｕｚｕｋｉｅｔ ａｌ．，Ｕ．
Ｓ．ｐａｔｅｎｔ ４，２９２，２９９（Ｓｅｐ．１９
８１），ｎｏｔｅ ｃｏｌｕｍｎ ５ ｌｉｎｅｓ １
８−２０＆２６−２８；Ｒｕｂｉｎ ６０３．ｎｏｔｅ
ｃｏｌｕｍｎ ７，ｌｉｎｅｓ ６１−６５＆ｅｘａ
ｍｐｌｅ １；Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｕ．Ｓ．ｐａｔｅｎｔ
５，１８３，６６３（Ｆｅｂ．１９９３）；Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓ，Ｕ．Ｓ ｐａｔｅｎｔ ４，１１８，４８０
（Ｏｃｔ．１９７８）；Ｈｕｆｆ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄ
ｓ．），「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，」１１ｔ
ｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ １９８． 【００１５】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、肛門
裂傷、肛門潰瘍、痔疾および挙筋痙縮のような肛門疾患
の有効治療並びに該疾患に伴う痛みの迅速軽減をするこ
とである。 【００１６】本発明の別の目的は、かかる肛門疾患の治
療に使用できる有機ＮＯ供与体化合物を含有する組成物
の提供にある。 【００１７】また、本発明の目的は、冒された部分に有
機ニトレートからの放出によって送出される有効量のＮ
Ｏを接触させることによって、かかる肛門疾患を治療す
る方法を提供することにある。 【００１８】本発明の別の目的は、かかる肛門疾患の治
療に使用できるコルチコステロイドおよび／または局所
麻酔薬と共に有機ＮＯ供与体化合物を含有する組成物の
提供にある。 【００１９】さらに、本発明の目的は、冒された部分に
有機ニトレートからの放出によって送出される有効量の
ＮＯとコルチコステロイドおよび／または局所麻酔薬を
接触させることによって、かかる肛門疾患を治療する方
法を提供することにある。 【００２０】 【課題を解決するための手段】本発明のこれらおよび他
の関連の目的を達成するために、本発明は、担体、任意
にコルチコステロイドおよび／または局所麻酔薬と共に
有機ＮＯ供与体を含み、衰弱性の副作用なしに、肛門疾
患の治療に有効な製薬組成物を１つの局面において提供
する。一実施態様において、有機ＮＯ供与体がニトログ
リセリンのみであって組成物が軟質パラフィンまたは石
油をベースにした軟膏の場合には、ニトログリセリンは
０．５重量％を除く量、そして任意に０．２、１および
／または２重量％を除く量で存在する。ここでの重量％
は全て組成物の全重量を基準にしている。別の面におけ
る本発明は、適切な肛門部分に有効量のＮＯ、望ましく
は有機ＮＯ供与体からの放出により送出されるＮＯを接
触させることを含む肛門疾患を治療する方法に関する。
該方法は、コルチコステロイドおよび／または局所麻酔
薬を肛門部分に任意に塗布することも含み得る。本発明
は、肛門疾患、特に肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾および挙
筋痙縮の治療に有効である。多くの患者において、衰弱
性の副作用なく治療をすることができる。顕著には、お
よびおそらく本発明の組成物によって肛門痛が迅速かつ
効果的に押えることができる。 【００２１】1つの局面において、本発明は、担体と組
み合わせた有機ＮＯ供与体からなり、粉末、エーロゾ
ル、増粘液体を含む液体、軟膏および坐薬からなる群か
ら選んだ形態の組成物であって、該有機ＮＯ供与体がニ
トログリセリンのみであって該組成物が軟質パラフィン
または石油をベースにした軟膏の場合には、前記ニトロ
グリセリンは２．０重量％を除いた量で存在することを
特徴とする肛門の局部治療に有効な薬剤組成物に関す
る。１つの実施態様において、前記有機ＮＯ供与体がニ
トログリセリンである。別の実施態様において、前記組
成物は軟膏である。別の実施態様において、前記ニトロ
ソグリセリンは、前記軟膏に０．２５−０．４５重量％
の量で存在する。別の実施態様において、前記ニトログ
リセリンが、前記軟膏に０．２５−０．１５重量％の量
で存在する。別の実施態様において、前記組成物が坐薬
である。別の実施態様において、前記有機ＮＯ供与体
は、次の一般式によって表される少なくとも一つの有機
ニトレートを含む： Ｒ（−ＣＲ’Ｒ”−Ｏ−ＮＯ”2）x 但し、式中のＲ、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ有機または
Ｈ成分または共有結合であり、ｘは１〜１２の整数であ
る。 【００２２】別の実施態様において、Ｒは、炭素原子数
が２〜１２の炭化水素または酸素を置換した炭化水素で
あり；Ｒ’は２〜６の炭素および０〜２の酸素、Ｈ成分
または共有結合であり；Ｒ”はＨ成分であり；ｘは２〜
６である。別の実施態様において、ニトログリセリン；
エチレングリコールジニトレート；イソプロピルニトレ
ート；グリセリル−１−モノニトレート；グリセリル−
１，２−ジニトレート；グリセリル−１，３−ジニトレ
ート；ブタン−１，２，４−トリオール−トリニトレー
ト；エリトリチルテトラニトレート；ベンタエリトリチ
ルテトラニトレート；イソソルビドモノニトレート；お
よびイソソルビドジニトレートが除かれる。別の実施態
様において、有機ＮＯ供与体が、エチレングリコールジ
ニトレート；イソプロピルニトレート；グリセリル−１
−モノニトレート；グリセリル−１，２−ジニトレー
ト；グリセリル−１，３−ジニトレート；ブタン−１，
２，４−トリオール−トリニトレート；エリトリチルテ
トラニトレート；ペンタエリトリチルテトラニトレー
ト；イソソルビドモノニトレート；およびイソソルビド
ジニトレートからなる群から選んだ少なくとも一つの有
機ニトレートを軟膏または坐薬の形態で含む。有機ＮＯ
供与体は、エリトリチルテトラニトレート；ペンタエリ
トリチルテトラニトレート；およびイソソルビドジニト
レートの一つ以上からなる群から選ばれる。別の実施態
様において、コルチコステロイドおよび薬剤的に許容さ
れる局所担体とを組み合わせた有機ＮＯ供与体からな
る。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体がニトログ
リセリンである。別の実施態様において、コルチコステ
ロイドがヒドロコルチゾンである。別の実施態様におい
て、局所麻酔薬も存在する。別の実施態様において、局
所麻酔薬および担体と組み合わせた有機ＮＯ供与体から
なる。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体がニトロ
グリセリンである。別の実施態様において、局所麻酔薬
はジブカインである。 【００２３】１つの局面において、本発明は、適当な肛
門領域に有効量のＮＯを接触させることからなることを
特徴をする肛門疾患の治療方法に関する。１つの実施態
様において、ＮＯは有機ＮＯ供与体からの放出によって
送出される。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体が
次の一般式によって表される有機ニトレートである： Ｒ（−ＣＲ’Ｒ”−Ｏ−ＮＯ”2）x 但し、式中のＲ、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ有機または
Ｈ成分または共有結合であり、ｘは１〜１２の整数であ
る。 【００２４】別の実施態様において、Ｒは、炭素原子数
が２〜１２の炭化水素または酸を置換した炭化水素であ
り；Ｒ’は２〜６の炭素および０〜２の酸素、Ｈ成分ま
たは共有結合であり；Ｒ”はＨ成分であり；ｘは２〜６
である。別の実施態様において、有機ＮＯ供与体がニト
ログリセリンである。別の実施態様において、コルチコ
ステロイドがヒドロコルチゾンおよび局所麻酔薬からな
る群から選んだ少なくとも一つの剤が、有機ＮＯ供与体
と共に使用される。別の実施態様において、コルチコス
テロイドおよび局所麻酔薬からなる群から選んだ少なく
とも一つの剤が、有機ＮＯ供与体と共に使用される。別
の実施態様において、コルチコステロイドがヒドロコル
チゾンであり、局所麻酔薬がジブカインである。別の実
施態様において、肛門の痛みを押さえる。別の実施態様
において、肛門疾患が肛門裂傷または潰瘍である。別の
実施態様において、肛門疾患が痔疾患である。別の実施
態様において、肛門疾患が挙筋痙縮である。別の実施態
様において、ニトログリセリンを使用する。別の実施態
様において、ニトログリセリンが使用される。別の実施
態様において、肛門の痛みが抑えられる。 【００２５】 【発明の実施の形態】本明細書中に引用される全ての文
献は、本明細書において参考として援用される。 【００２６】本願明細書において概して、用語「肛門」
は、肛門および／または下部腸近傍の筋系および血管系
組織を含む。用語「肛門疾患」は、肛門および／または
下部腸近傍の筋系および／または血管系を含む組織の障
害を意味する。用語「有機ＮＯ供与体」は、生理的また
は肛門疾患治療条件下でＮＯを放出できる有機化合物ま
たは該化合物の少なくとも１つの化合物の混合物を意味
する。 【００２７】本発明は、例えば、肛門裂傷、肛門潰瘍、
痔および／または挙筋痙縮を含む肛門疾患の根本原因の
治療に関する。一般に、これら疾患の原因は肛門括約筋
の不詳異常であると考えられる。 【００２８】本発明による治療に有効な組成物は、坐剤
の形態を含む適切な局所的形態にすることができる。生
理的に許容される適切な担体を利用して、任意にコルチ
コステロイドおよび／または局所麻酔薬のような他の薬
剤と共に有機ＮＯ供与体を含有させる。本発明による肛
門疾患の治療法は適切な源からの任意のＮＯを利用し得
る。 【００２９】本発明は患者の治療薬に使用され得る。好
ましくは、有機ＮＯ供与体は、硝酸エステルを含み、次
の一般式によって表されるような非環式または環式化合
物を含む少なくとも１つの有機窒化物を含む： Ｒ（−ＣＲ’Ｒ”−Ｏ−ＮＯ2）x 但し、式中のＲは、有機またはＨ（ヒドロ）成分または
共有結合、望ましくは炭素原子数が２〜約１２の炭化水
素または酸素置換炭化水素、特に２〜６の炭素と０〜２
の酸素を有するもの；Ｒ’は、有機またはＨ成分または
共有結合、望ましくはメチル；エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチルおよびヘキシルを含む低級アルキル；メト
キシ；低級アルコキシ；またはヒドロ（Ｈ）である；
Ｒ”は、有機またはヒドロ成分または共有結合、望まし
くはメチル、低級アルキル、メトキシ、低級アルコキ
シ、またはヒドロ、特にヒドロ；およびｘは、１〜約１
２の整数で、２〜６が望ましい。 【００３０】例えば、有機硝酸エステルはエチレングリ
コールジニトレート；イソプロピルニトレート；グリセ
リル−１−モノニトレート；グリセリル−１，２−ジニ
トレート；グリセリル−１，３−ジニトレート；ニトロ
グリセリン（ＧＴＮ）；ブタン−１，２，４−トリオー
ル−トリニトレート；エリトリチルテトラニトレート
（ＥＴＮ）；ペンタエリトリチルテトラニトレート（Ｐ
ＥＴＮ）；イソソルビドモノニトレート（ＩＳＭＮ）
（これはイソソルビド−２−モノニトレート（ＩＳ２
Ｎ）および／またはイソソルビド−５−モノニトレート
（ＩＳ５Ｎ）を含む；および／またはイソソルビドジニ
トレート（ＩＳＤＮ）、等にすることができる。望まし
い有機硝酸エステルはＧＴＮ、および有利な他の硝酸塩
エステルはＩＳＤＮ、ＥＴＮ、ＰＥＴＮ、等であって、
それらは他のヒト用薬剤の分野における治療用に規制認
可されている。 【００３１】一般に、有機硝酸エステルを含む有機ＮＯ
供与体は肛門疾患の治療に有効な量で存在する。本発明
の典型的な実施における有機ＮＯ供与体は約０．０１〜
１０重量％の濃度で存在し得る。本明細書における重量
％は全て組成物の全重量を基準にしている。ＧＴＮが有
機硝酸エステルの場合、望ましい濃度は約０．０１〜５
重量％の範囲である。次の表は、本発明の組成物におけ
る他の有機硝酸エステルのより特定の一般的範囲のいく
つかを示す。 【００３２】 化合物 およその重量％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ＩＳＤＮ ０．０１〜７．５（望ましくは、０．３〜３） ＥＴＮ ０．０１〜４（望ましくは、０．１〜１．５） ＰＥＴＮ ０．０１〜４（望ましくは、０．１〜１．５） 任意に、コルチコステロイドを本発明の組成物に存在さ
せることができる。例えば、そのコルチコステロイドは
ヒドロコルチゾン、すなわち、１１−１７−２１−トリ
ヒドロキシプレグン−４−エン−３，２０−ジオン、ま
たは、コルチゾール、コルチゾールアセテート、ヒドロ
コルチゾンホスフェート、ヒドロコルチゾン２１−ナト
リウムサクシネート、ヒドロコルチゾンテブテート、コ
スチコステロン、コルチコステロンアセテート、コルチ
ゾン、コルチゾンアセテート、コルチゾン２１Ｂ−シク
ロペンタンプロピオネート、コルチゾンホスフェート、
トリアミノロンヘキサアセトニド、デキサメタゾンホス
フェート、デソニド、ベータメタゾンジプロピオネー
ト、モメタゾンフラート、等を含み得る。 【００３３】一般に、コルチコステロイドは肛門疾患の
治療の実施において任意の有効な量存在し得る。本発明
の典型的な実施において、コルチコステロイドは約０．
００１〜１０重量％、望ましくは約０．１〜５重量％の
濃度で存在し得る。コルチゾールがそのコルチコステロ
イドの場合の望ましい濃度は約０．５〜２．５重量％の
範囲にある。ヒドロコルチゾンがそのコルチコステロイ
ドである場合の所望の濃度は約０．５〜５重量％の範囲
にある。デキサメタゾンがコルチコステロイドの場合の
所望の濃度は約０．００５〜０．０３重量％の範囲にあ
る。 【００３４】任意に、本発明の組成物に局所麻酔薬を存
在させることができる。例えば、その局部麻酔薬はジブ
カイン、リドカイン、プラモキシン、ベンゾカイン、テ
トラカイン等を含み得る。一般に、局部麻酔薬は肛門疾
患の治療の実施に有効な任意の量で存在し得る。本発明
の代表的な実施における局部麻酔薬は、組成物の全重量
を基準にして約０．１〜５重量％、そして望ましくは約
０．５〜４重量％の濃度で存在し得る。局部麻酔薬がジ
ブカインの場合の好適濃度は約０．２５〜２重量％の範
囲にある。ベンゾカインが局所麻酔薬である場合の望ま
しい濃度は約１０〜２０重量％の範囲にある。テトラカ
インが局所麻酔薬である場合の好適な濃度は約１〜２重
量％の範囲にある。 【００３５】コルチコステロイドおよび局部麻酔薬は本
発明の実施に一緒に使用され得る。当業者は、本発明の
組成物が局部投与に適切な調剤状態、例えば液体、エー
ロゾル、増粘液体、エマルジョン、半固体、粉末、およ
び錠剤またはカプセル（それは肛門に挿入するためにな
めらかにされ得る）等の状態で処方され得ることを理解
し得る。本発明の方法は、特定の場合の治療に適切にし
得るような任意のこのような処方を使用し得る。組成物
は非常に便利な投与形態、例えば増粘溶液またはローシ
ョンを含む増粘剤、クリームおよびゲルを含む軟膏等中
に処方することができる。 【００３６】増粘溶液またはローションおよび軟膏は、
活性成分と種々のゲル化剤や他の濃圧剤（増粘剤）を混
和することによって生成され得る、そしてそれらは塗布
時または塗布後に活性成分を皮膚や組織に放出させる。
これらの形態は、さらに流動性（低粘度）の処方物の場
合に生じ得る皮膚または組織からの流出を少なくするた
めに使用するのに有利である。重要なことに、それらは
また活性成分および浸透促進剤の処理表面とのより長期
に接触をさせ、従って活性成分の皮下への送出速度を高
めてより正確かつ制御自在の投与をすることを可能にす
る。かかるタイプの処方物によって溢流および組成物と
の望ましくない接触も最少限にすることができる。 【００３７】水分散性増粘剤、すなわち、ポリエチレン
グリコールおよび類似剤のような水に分散して均一な分
散液または溶液を生成する剤（それらは組成物に処方さ
れ得る水または他の希釈剤と容易に相容性である）を使
用することが有利である。あるいは、エマルジョン基剤
を用いて、そのエマルジョン基剤のそのリポイド相の柔
軟化作用と共に所望の増粘作用を与えることができる。 【００３８】水溶性または水分散性増粘用基剤または物
質は、組成物に混和され得る活性剤の所望の稠度および
濃度に依存して種々の粘度のポリエチレングリコール、
等を使用する。本明細書中で使用に適し得る他の増粘剤
は、水分散性ガム、カルボキシビニルポリマー、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースお
よびアルギン酸塩を含むがこれらに限定されない。 【００３９】エマルジョン基剤を混合するローションお
よび軟膏は、普通の成分を含んで、アセチルアルコール
のような脂肪アルコール、例えば、硫酸ラウリルのよう
な乳化剤、および水を含む基剤を提供し得る。また、局
部配合剤の残部は、一種以上の通常の軟膏成分、例えば
ホワイトペトロラタム、ラノリン、蒸留水、および鉱物
油を通常の量含有する。坐薬の残部は、例えば、酸化亜
鉛および／またはココアバターのような既知坐薬成分を
通常の量含有し得る。 【００４０】注入できる調剤投与量を用意して目盛容器
または一定の容積、例えば５または１０ｃｃ等の容器に
分配し得る。さらに大きい容積、例えば、２０ｃｃ以上
の容器は便利な多重回投与形態を与えることができる。
典型的に１回の投与量、例えば約０．５〜１０ｇの活性
成分を含有する容器は便利な投与形態を与えることがで
きる。ローションおよび軟膏の絞り出しチューブおよび
綿棒塗布体を用いて、水状の粘度からさらに粘性の増粘
処方物に及ぶ液体および粉末などの組成物の局部塗布を
することができる。 【００４１】微粉も使用できる。例えば、デンプンおよ
び／またはタルクのような不活性成分を用いて活性成分
を粉末状に希釈することができる。 【００４２】本発明の組成物および方法における成分は
また、シエーカー、ダスチング装置、ミスチング装置お
よびエーロゾルボトルからのようにダスチング、噴霧ま
たはミスチングによって投与できる。組成物の容器は適
切な量および濃度の成分を装てんし得る。前記のよう
に、容器は水性希釈剤、任意の増粘剤、生理的食塩水、
等と共に活性剤の混合体の少なくとも約１０重量％を含
有する流体処方物を装てんし得る。液体組成物は、例え
ばゲル化剤および／または界面活性剤の任意の量に依存
して低粘度物質の半固体ゲルまたはムースとして投与さ
れ得る。このような組成物は、その容器からの噴霧また
はミスト形成によるそれらの分配を可能にするに十分流
動性であり得、そしてまた浸透性の基準を満たし得る。 【００４３】本発明による治療において、本発明の活性
成分または組成物の所定量が、望ましくは有機ＮＯ供与
体からの放出により送出される有効量のＮＯが投与され
るように、冒された肛門部分またはその近傍に接触また
は塗布される。使用される活性成分または組成物の量
は、肛門疾患の回復、管理および／または治癒、および
その疾患またはそれに伴う痛みの迅速かつ劇的な制御ま
たは軽減に有効でなければならない。例えば、本発明の
軟膏組成物は外部肛門および末端の肛門管の各々の適用
において指または塗布体で局部的に塗布することができ
る。あるいは、例えば、その薬剤を坐薬として直腸内に
送出させることができる。該薬剤は、このように、例え
ば軟膏の場合に日に３回以上、または坐薬の場合に日に
１回以上投与することができる。 【００４４】本発明の実施に任意のコルチコステロイド
および／または局部麻酔薬の使用は決定的に有利な結果
を与え得る。活性治療剤として有機硝酸エステル単独で
の治療が痛みの軽減および／または治癒に失敗する場合
には、しばしば有機硝酸エステルと共にコルチコステロ
イドおよび／または局部麻酔薬の使用によって痛みの完
全軽減がない場合に効果を提供し得、そして完全治癒が
ない場合に効果を提供することが特に注目される。 【００４５】本発明による痛みの軽減は迅速かつしばし
ば劇的である。 【００４６】 【実施例】次の実施例は本発明をさらに説明する。実施
例における全ての部およびパーセント（％）は特にこと
わらない限り重量表示である。 【００４７】（実施例１）ホワイト・ペトロラタム、ラ
ノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリセリン
（Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ＆Ｃｏ．Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ
製のニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％）１５．５ｇ
と、ホワイト・ペトロラタム３７．５ｇ（ＵＳＰ．ワセ
リン，Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ ＵＳＡ
Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ Ｃｏｎｎ．製）を研究室
の混合容器内で室温において混合することによって軟膏
を調製した。得られた混合物は０．５％ニトログリセリ
ン軟膏５０ｇであった。 【００４８】（実施例２）ホワイト・ペテロラタム、ラ
ノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリセリン
（Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ＆Ｃｏ．Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ
製のニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％）１２．５ｇの
軟膏を、ホワイト・ペトロラタムおよび軽鉱物油中の濃
度が２．５％のヒドロコルチゾン（Ｃｌａｙ−Ｐａｒｋ
Ｌａｂｓ．、Ｂｒｏｎｘ、Ｎ．Ｙ．製のヒドロコルチ
ゾン軟膏、ＵＳＰ ２％）２０ｇおよびホワイト・ペト
ロラタム（ＵＳＰ，ワセリン、Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ
−Ｐｏｎｄｓ ＵＳＡ Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ
Ｃｏｎｎ．製）１７．５ｇとを研究室の混合容器内で室
温において混合した。得られた混合物は０．５％ニトロ
グリセリンおよび１％ヒドロコルチゾン軟膏５０ｇであ
った。 【００４９】（実施例３）ホワイトペトロラタム、ラノ
リン、および蒸留水中の２％ニトログリセリン（Ｅ．Ｆ
ｏｕｇｅｒａ＆Ｃｏ．Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ製のニト
ログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％）１２．５ｇの軟膏を、
ホワイト・ペトロラタム、軽鉱物油、アセトン重亜硫酸
ナトリウム、ラノリン、および蒸留水中の濃度が１％の
ジブカイン（ＵＳＰ，Ｃｉｂａ Ｃｏｎｓｎｍｅｒ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社の商品名ＮＵＰＥＲＣ
ＡＩＮＡＬ）２５ｇおよびホワイト・ペトロラタム（Ｕ
ＳＰ，ワセリン、Ｃｈｅｓｅｂｒｏｕｇｈ−Ｐｏｎｄｓ
ＵＳＡ Ｃｏ．、Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ Ｃｏｎｎ．
製）１２．５ｇとを研究室用混合容器内で室温において
混合した。得られた混合物は０．５％ニトログリセリン
−０．５％ジブカイン軟膏５０ｇであった。 【００５０】（実施例４）ホワイト・ペトロラタム、ラ
ノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリセリン
（Ｅ．Ｆｏｕｇｅｒａ＆Ｃｏ．Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ
製のニトログリセリン軟膏、ＵＳＰ２％）の２．５ｇの
軟膏を、ホワイト・ペトロラタムおよび軽鉱物油中の濃
度が２．５％の２．５％ヒドロコルチゾン（Ｃｌａｙ−
ＰａｒｋＬａｂｓ．、Ｂｒｏｎｘ、Ｎ．Ｙ．製のヒドロ
コルチゾン軟膏、ＵＳＰ ２％）の２０ｇ、ホワイト・
ペトロラタム、軽鉱物油、アセトン重亜硫酸ナトリウ
ム、ラノリン、および蒸留水中の濃度が１％の１％のジ
ブカイン（ＵＳＰ，ＣｉｂａＣｏｎｓｎｍｅｒ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社の商品名ＮＵＰＥＲＣＡＩ
ＮＡＬ）の２５ｇ、および実施例１と同一のホワイト・
ペトロラタム２．５ｇとを研究室用混合容器内で室温に
おいて混合した。得られた混合物は０．５％ニトログリ
セリン、１％ヒドロコルチゾンおよび０．５％ジブカイ
ン軟膏の５０ｇであった。 【００５１】（実施例５）ある２９才の女性患者は、肛
門の痛みおよび通じに伴う出血が７日間という病歴を有
した。身体検査の結果、後正中線肛門裂傷であった。そ
の患者の治療前の痛みは７／１０と診断された。その患
者に実施例１で調合した軟膏約５００ｍｇを毎日３回お
よび通じの後塗布した。患者は、痛みは最初の塗布後に
とれたと報告した。２週間の治療後、その裂傷は完全に
治癒した。 【００５２】（実施例６）ある４０才の女性患者は３ケ
月間の肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。身体
検査結果は、表面の後正中線肛門裂傷であった。患者の
治療前の痛みは７／１０と評価された。その患者に実施
例１で調合した軟膏約５００ｍｇを毎日に３回通じの後
塗布した。１週間の治療後、患者の痛みは持続したが、
痛みは２／１０と評価された。３週間の治療後、その裂
傷は治癒し、痛みもなくなった。 【００５３】（実施例７）ある３６才の男性は２年間の
肛門と通じ後の出血という病歴を有した。検査は後正中
線肛門潰瘍と診断された。治療前の痛みは９／１０であ
った。その患者をヒドロコルチゾン／プラモキシン・ク
リーム（商品名ＡＮＡＬＰＲＡＭ−ＨＣ，２．５％、Ｆ
ｅｒｎｄａｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 社、Ｆｅ
ｒｎｄａｌｅ、Ｍｉｃｈ．製品）で毎日に３回通じ後に
治療した。１週間の治療後、患者の痛みは６／１０とな
ったが、身体の状態は本質的に変らなかった。その患者
に次に実施例２で調剤した軟膏約５００ｍｇで毎日３回
通じ後に治療した。患者は塗布毎に痛みが直ちに軽減し
たと報告した。該治療の１週間後、潰瘍は小さくなった
が、未だ完全に治癒しなかった。 【００５４】（実施例８）ある２３才の女性は１ケ月間
の肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。検査結果
は、表面後正中線肛門裂傷であった。彼女は前にヒドロ
コルチゾン治療コースに失敗している。治療前の痛みは
９／１０であった。その患者を実施例１で調剤した約５
００ｍｇの軟膏で通じ後毎日３回治療した。１週間の治
療後、裂傷はなお存在したが、痛みは８／１０であっ
た。次にその患者を実施例２で調剤した軟膏約５００ｍ
ｇで通じ後毎日３回治療した。実施例２の軟膏で１週間
治療後、患者は痛みも出血もなくなった。検査結果、裂
傷は治癒していた。 【００５５】（実施例９）ある２７才の女性は３日間の
肛門痛と通じ後の出血という病歴を有した。身体検査結
果は表面の後正中線肛門裂傷であった。治療前の痛みは
４／１０と評価された。その患者を実施例２で調剤した
軟膏約５００ｍｇで毎日３回通じ後に治療した。１週間
の治療後、患者の痛みは消減し、２／１０と評価され
た。実験は改善を示した。さらに１５日間の治療後、患
者の痛みはなくなり裂傷は治癒した。 【００５６】（実施例１０）ある２７才の男性は５日間
の肛門痛の病歴を示した。身体検査の結果、肛門の左前
外側１／４円に１ｃｍの血栓のできた外痔であった。そ
の患者を実施例３の軟膏約５００ｍｇで毎日３回通じ後
に治療した。彼に３日後に肛門痛の著しい減少とずきず
きを報告した。 【００５７】（実施例１１）ある５７才の男性が２年前
に下部脊髄手術の後に生じた挙筋痙縮治療について述べ
た。その患者を実施例１の軟膏約５００ｍｇで肛門内を
毎日３回通じ後に治療した。彼は１日以内に肛門直腸痙
縮の改善を報告した。次に治療を実施例３の調剤に切替
えて、約５００ｍｇで肛門内を毎日３回通じ後に治療し
た。痛みの軽減は余り大きくなかったので、実施例１の
調剤での治療を再開した。 【００５８】（実施例１２−グループ研究） 方法 ＴＥＨグループ：５人の患者（女性３名、男性２名）を
募って急性血栓外痔（ＴＥＨ）の局所ニトログリセリン
治療の実験に参加させた。彼等の年齢は２３〜５１才で
あった。彼等の症状の持続期間は２〜４日であった。こ
れらの患者全ての肛門および直腸の検査は、肛門の１／
４区（３人の患者）および肛門の２／４区（２人の患
者）に、ＴＥＨを示した。これらの患者はいずれも内痔
血栓、裂傷、膿瘍またはフィステルの形跡を示さなかっ
た。これらの患者の全てに１種以上の局所調剤（Ｐａｒ
ｋｅ−Ｄａｖｉｓ社の商品名ＡＮＵＳＯＬまたはＡＮＵ
ＳＯＬ−ＨＣ；Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓの商品名ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮ Ｈ：Ｒｅｅ
ｄ＆Ｃａｒｎｒｉｃｋ社の商品名ＰＲＯＣＴＯＣＲＥＡ
Ｍ−ＨＣ）を使用したが症状の軽減は見られなかった。 裂傷グループ：１５人の患者（女性１０人と男性５人）
を募集して肛門裂傷または潰瘍の局所ニトログリセリン
治療の実験に参加させた。彼等の年令は２３〜６１才で
あった。彼等の症状の持続期間は２日〜２年に及んだ。
３人の患者は後正中線肛門潰瘍；１１人の患者は急性の
後正中線裂傷し；１人の患者は急性の前正中線肛門裂傷
であった。２人の患者はクローン回腸炎の病歴を有し
た。これらの患者はいずれも最近の肛門手術の病歴をも
たなかった。 【００５９】それぞれの参加者から告知承認を得た後で
治療のプログラムを開始した。治療は車前子（毎日１２
ｇ）と必要な坐浴を含んだ。実施例１の０．５％ニトロ
グリセリン軟膏約５００〜１０００ｍｇを指で外肛門部
と遠位肛門管に毎日４回以上通じ後に塗布した。その治
療開始後、全ての患者と面接して１週間検査した。裂傷
グループの患者は治療開始後３週間再検査し、その後裂
傷が治癒するまでまたは８週間の治療が終る１週間また
は２週間毎に再検査した。 【００６０】（結果） ＴＥＨグループ：全ての患者がニトログリセリンの塗布
後２〜３分以内に肛門痛の完全またはほゞ完全除去を報
告した。ニトログリセリンは特に排便後に典型的に生じ
る痛みの除去に有効である。ニトログリセリンの軟膏の
各塗布は全ての患者に４〜６時間で肛門の痛を除去し
た。全ての患者が少しの坐浴の必要性を報告した。ニト
ログリセリン軟膏を平均して３日間（２〜６日間）使用
した。通常の時間経過に従って血栓の消散が見られた。
副作用は２人の患者（グループ母集団の４０％）一時間
頭痛に限定された。 【００６１】裂傷グループ：全ての患者がニトログリセ
リン軟膏の塗布の３〜４分以内に肛門痛の劇的軽減を報
告し、痛み軽減の効果は２〜６時間持続した。大部分の
患者が、排便後の痛みの軽減に特にニトログリセリン軟
膏が有効であると報告した。１４人の患者は起きている
間４〜６時間毎に軟膏を塗布した。１人の患者は満足な
痛みを押さえるのに２〜３時間毎の塗布を要した。表面
の肛門裂傷の１２人の中１０人（この組の８３％）は２
週間以内に治癒した。そしてこの組はクローン病の２人
の患者を含んだ。２週間で完全治癒後に治療を中断した
２人の患者は裂傷が再発した。さらに２週間の治療に応
じた２人は再発の症状を示さなかった。肛門裂傷をもっ
た残りの２人の患者は４週間の連続治療後に治癒した。
後部肛門潰瘍の１人の患者は改善されたが、２週間の治
療後に完全治癒しなかった。彼女は括約筋切開を求め
た、その結果さらに１ケ月以内に完治した。後部肛門潰
瘍の２人の患者は改善されたが、２ケ月の治療後にも完
全治癒しなかった、両方の場合に括約切開を拒否した。
副作用は５人の患者（グループ母集団の３３％）に一時
的な軽い頭痛に限定された。 【００６２】この研究で２０人の患者が局所塗布のニト
ログリセリン軟膏の初投与後に痛みの劇的軽減を経験し
た、そして治癒が顕著であった。肛門および直腸部分に
局所的に塗布したニトログリセリン軟膏は、この研究に
おいて大部分の患者によって許容された。２０人の患者
の中の７人（グループ母集団の３５％）が、ニトログリ
セリン軟膏の局所塗布後に頭痛を経験した。その頭痛は
一般に自己限定性であって約１５分後に軽減された。 【００６３】（実施例１３）ホワイト・ペテロラタム、
ラノリンおよび蒸留水中の濃度が２％のニトログリセリ
ン（実施例１と同じもの）８．７５ｇとホワイト・ペト
ロラタム４１．２５ｇ（実施例１と同じもの）を研究室
用混合容器で室温において混合することによって軟膏を
調製する。得られた混合物は０．３５％ニトログリセリ
ン軟膏５０ｇである。 【００６４】その軟膏は、冒された部分またはその近傍
に局所的に塗布したとき肛門疾患の治療に有効である。
それによる痛みの軽減および治癒は顕著であり、頭痛の
ような副作用は少ないまたは弱い。その軟膏はヒトに使
用できる。 【００６５】（結論）以上のことから、本発明は前記発
明の目的を達成するのに適していることがわかる。 【００６６】発明の範囲を逸脱することなく発明の多く
の実施態様が可能であるから、ここに記載した全ての事
柄は説明のためであって限定を意味するものではない。 【００６７】（発明の要旨）本発明の薬剤組成物は、Ｎ
Ｏ供与体と、望ましくは、任意成分のコルチコステロイ
ドおよび／または局所麻酔剤を含有する。該組成物は、
肛門裂傷、肛門潰瘍、痔疾患、挙筋痙縮、等のような肛
門疾患をその疾患部分またはその近傍に局所塗布するこ
とによって治療する方法に有効である。 【００６８】 【発明の効果】本発明の組成物は、従来は投与すること
が回避されていた領域にＮＯ供与体を投与することによ
って、従来技術から予想外に、容易に肛門疾患およびそ
れに伴う疼痛を処置することが可能であることを初めて
達成する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１
// Ａ６１Ｋ 31/21 Ａ６１Ｋ 31/21
(72)発明者 ステフェン アール． ジョルフィン
アメリカ合衆国 ニューヨーク州10029
ニューヨーク シティ フィフス ストリ
ート 1215
Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA02 MA28 MA31 MA60
MA63 NA14 NA20 ZA44 ZA66
4C206 AA01 AA02 EA07 MA02 MA05
MA48 MA51 MA80 MA83 NA14
ZA44 ZA66
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 肛門疾患の処置および肛門疾患に伴う疼
痛を軽減するのに有用な薬学的組成物であって、該処置
および該軽減が、肛門疾患に罹患している被験体の罹患
した肛門領域またはその近傍への該組成物の局所投与に
よって達成され、そして該組成物が担体と組み合わせた
有機ＮＯ供与体を含有し、ここで、該領域が肛門管を含
まない、薬学的組成物。
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