ES2292402T3 - Composicion de donador de oxido nitrico y metodo para el tratamiento de afecciones anales. - Google Patents

Abstract

El uso de nitroglicerina en la fabricación de un medicamento para el alivio inmediato del dolor asociado a la fisura anal, en el que el medicamento es una pomada que se aplica en el canal anal distal.

Description

Composición de donador de óxido nítrico y método para el tratamiento de afecciones anales.

Antecedentes de la invención

Esta invención está dirigida al tratamiento del dolor asociado a las fisuras anales, mediante la aplicación tópica de una composición.

En general, la fisura anal (fisura dentro del ano), la úlcera anal, la enfermedad hemorroidal aguda, y el espasmo del elevador (proctalgia fugax), son situaciones normales, benignas, del canal anal, las cuales afectan a los humanos de todas las edades, razas y sexos. Sin embargo, estas situaciones pueden ser problemáticas de tratar e incómodas, si no dolorosas de soportar. Una fisura o úlcera anal es un desgarro o úlcera de la mucosa o tejido de revestimiento del canal anal distal. La fisura/úlcera anal puede estar asociada con otras enfermedades sistémicas o locales, si bien se presenta más frecuentemente como un hecho aislado. La fisura o úlcera idiopática típica está limitada a la mucosa anal, y normalmente se encuentra en la línea media posterior, distal respecto a la línea dentada. La persona con una fisura o úlcera anal con frecuencia sufre dolor y hemorragia anal, siendo más el dolor pronunciado durante y después de los movimientos intestinales.

Las causas subyacentes de estos trastornos anales son poco entendidas, si bien todas estas situaciones están asociadas con un grado relativo o absoluto de hipertonicidad del esfínter anal. En el caso de la fisura/úlcera anal, la anormalidad parece ser un problema, hasta el momento no identificado, del músculo interno del esfínter anal. El esfínter interno es un músculo involuntario, especializado, que se deriva de la capa muscular circular interna del recto. Las medidas de presión intra-anal obtenidas de personas que padecen una típica enfermedad de fisura/úlcera anal, muestran una respuesta de presión exagerada frente a una variedad de estímulos. La anormalmente elevada presión intra-anal es generada por el músculo interno del esfínter, y es responsable de la no curación de la fisura/úlcera y del dolor asociado.

Se han ideado diversas terapias para tratar estos trastornos anales. Típicamente, la terapia no quirúrgica incluye laxantes de volumen y baños de asiento. Los baños de asiento son útiles porque inducen la relajación del mecanismo del esfínter anal. Véase, p.e., Shafik, "Role of warm-water bath in anorectal conditions: The ``thermosphincteric reflex''" J. Clin. Gastroenterol., 16: 304-308, 1993.

También se utiliza la terapia anal tópica en un esfuerzo de promover la curación, aliviar el dolor, y reducir la hinchazón e inflamación. Se han probado muchas preparaciones incluyendo las que contienen anestésicos locales, corticosteroides, astringentes y otros agentes. Sin embargo, no se ha visto de forma conclusiva que ninguna de estas preparaciones reduzca el tiempo de curación o mejore con seguridad el dolor asociado.

En determinados casos, se puede emplear la cirugía para tratar los trastornos anales. Los casos de fisura/úlcera anal o hemorroides recalcitrantes a la terapia médica con frecuencia se remiten a tratamiento quirúrgico. De acuerdo con la etiología propuesta de la fisura/úlcera anal, el método quirúrgico estándar actual para la misma es la esfinteroctomía anal lateral interna. En este método, se corta parcialmente el músculo interno del esfínter anal, reduciéndose de esta forma la presión intra-anal. La presión disminuida permite que se cure la fisura/úlcera y también alivia el dolor asociado.

Recientemente, se ha descrito y elucidado un tercer componente del sistema nervioso autonómico, conocido como el sistema nervioso entérico (ENS). Esta red nerviosa inerva el intestino de forma continua desde el esófago al ano. Se compone de neuronas entéricas, y los procesos de neuronas extrínsecas eferentes y aferentes del sistema autonómico tradicional. Este sistema regula la función motora y secretora del intestino. Una característica notable del ENS es la diversidad de los mensajeros químicos que contienen y liberan sus neuronas entéricas. Además de la acetilcolina y norepinefrina, se han identificado varias sustancias peptídicas y no peptídicas, las cuales parecen funcionar como neurotransmisores en el ENS. Se cree que los nervios inhibidores no adrenérgicos y no colinérgicos (NANC) son importantes en el mismo.

Más recientemente, el óxido nítrico (NO) se ha identificado como un transmisor inhibidor para el músculo. Se ha demostrado que el NO media en el reflejo inhibidor anorrectal en animales y en el hombre. Véase, p.e., Rattan y col., "Nitric oxide pathway in rectoanal inhibitory reflex of opossum internal anal sphincter" Gastroenterology, 103: 43-50, 1992; Chakder y col., "Release of nitric oxide by activation of nonadrenergic noncholinergic neurons of internal anal sphincter" Am. J. Physiol., 264: G7-G12, 1993; O'Kelley y col., "Nerve mediated relaxation of the internal anal sphincter: The role of nitric oxide", Gut, 34: 689-693, 1993. Véase también, Gillespie y col., "Influence of haemoglobin and erythrocites on the effects of EDFR, a smooth muscle inhibitory factor, and nitric oxide on vascular and non-vascular smooth muscle", Br. J. Pharmacol., 95: 1151-1156, 1988; Ignarro y col., "Nitric oxide and cyclic GMP formation upon electrical field stimulation cause relaxation of corpus cavernosum smooth muscle", Biochem. Biophys. Res. Commun., 170: 843-850, 1990; Bult y col., "Nitric oxide as an inhibitory non-adrenergic non-cholinergic neurotransmitter" Nature, 345: 346-347, 1990. Se ha propuesto que la formación de NO, en base a la liberación no enzimática de NO a partir de diversos nitratos orgánicos catalizada en presencia de cisteína, provoca la activación directa e indirecta de la guanilato ciclasa soluble, dando como resultado la relajación del músculo liso vascular in vivo. Véase, Feelisch y col., "Correlation between nitric oxide formation during degradation of organic nitrates and activation of guanylate cyclase", Eur. J. Pharmacol., 139: 19-30, 1987. Véase también Fung y col., "Biochemical mechanism of organic nitrate action" Am. J. Cardiol., 70: 4B-10B, 1992.

Se sabe que los nitratos orgánicos tales como la nitroglicerina (GTN), dinitrato de isosórbido (ISDN), mononitrato de isosórbido (ISMN), tetranitrato de eritritilo (ETN), tetranitrato de pentaeritritilo (PETN), provocan vasodilatación y se han utilizado durante décadas en el tratamiento de la angina de pecho. Véase, p.e., Huff y col., (Eds.) "Physicians' Desk Reference" 41ª Edición, Medical Economics Company, Oradell, N.J, 1987, en las páginas 780, 1176-78, 1533 y 1984-85; Rubin, patente estadounidense 5.059.603 (Oct. 1991); Budavari y col., (Eds.), "The Merck Index", 11ª Edición, Merck & Co., Rahway, N.J., 1989, p. 821 (nitrato de isopropilo); Fung y col., "Biochemical mechanism of organic nitrate action" Am. J. Cardiol., 70: 4B-10B, 1992.

Se han utilizado corticosteroides tales como la hidrocortisona para el tratamiento de varios trastornos anales benignos durante muchos años. Los estudios de este tratamiento han mostrado algún beneficio, pero no de forma reproducible ni significativa.

Se han utilizado anestésicos tópicos tales como dibucaína, lidocaína, pramoxina y otros, para el tratamiento del dolor anal. Sin embargo, cualquier alivio ha sido relativamente efímero.

Se conocen otras diversas preparaciones. Véase, p.e., Suzuki y col., patente estadounidense 4.292.299 (Sep. 1981), columna de anotaciones 5, líneas 18-20 y 26-28, Rubin 603, columna de notas 7, líneas 61-65 y ejemplo 1; Greiner, patente estadounidense 5.183.663 (Feb. 1993). Véase también, Williams, patente estadounidense 4.118.480 (Oct. 1978); Huff y col., (Eds.), "The Merck Index", 11ª Edición, página 198.

Sumario de la invención

Es un objetivo de la presente invención proporcionar un rápido alivio del dolor asociado a la fisura anal.

Para llevar a cabo este y otros objetivos de la invención relacionados, la presente invención es tal como se define en las reivindicaciones. En una realización, si el donador de óxido nítrico es únicamente nitroglicerina y la composición es una parafina suave o una pomada basada en vaselina, entonces la nitroglicerina se encuentra presente en una cantidad excluyente del 0,5 por ciento en peso, y también opcionalmente 0,2, 1 y/o 2 por ciento en peso. Todos los porcentajes en peso expresados en la presente memoria son en base al peso total de la composición. El uso también puede incluir una aplicación opcional de un corticosteroide y/o un analgésico tópico en la zona anal. En muchos pacientes, el tratamiento se puede obtener sin que se produzcan efectos secundarios debilitantes. El dolor anal se puede controlar rápida y eficazmente con la composición de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

En general aquí, el término "anal" incluye tejido muscular y vascular del ano y/o del intestino delgado, o próximo a los mismos. El término "enfermedad anal" significa un trastorno del tejido el cual incluye musculatura y/o tejido vascular del ano y/o del intestino delgado, o próximo a los mismos.

Las composiciones útiles para el tratamiento de acuerdo con la presente invención pueden estar en una forma tópica adecuada, incluyendo supositorios. Se emplea un vehículo fisiológicamente aceptable adecuado para que contenga la nitroglicerina, opcionalmente con otro(s) agente(s) tales como corticosteroides y/o anestésicos tópicos.

La invención se puede utilizar en medicina terapéutica con pacientes humanos.

En general, la nitroglicerina se encuentra presente en cualquier cantidad que sea eficaz en la práctica del tratamiento de la enfermedad anal. En la práctica típica de la invención la nitroglicerina puede estar presente en una concentración del 0,01 a aproximadamente el 10 por ciento en peso. Todos los porcentajes en peso aquí son en base al peso total de la composición. Las concentraciones preferidas se encuentran en el intervalo de 0,01 a alrededor de 0,5 por ciento en peso.

Opcionalmente, en las composiciones de la presente invención puede estar presente un corticosteroide. Por ejemplo, el corticosteroide puede incluir hidrocortisona, es decir, 11-17-21-trihidroxipregn-4-eno-3,20-diona o cortisol, acetato de cortisol, fosfato de hidrocortisona, hidrocortisona-21-succinato sódico, tebutato de hidrocortisona, corticosterona, acetato de corticosterona, cortisona, acetato de cortisona, 21B-ciclopentanopropionato de cortisona, fosfato de cortisona, hexacetonida de triamcinolona, fosfato de dexametasona, desonida, dipropionato de betametasona, furato de mometasona, etc. y similares.

En general, el corticosteroide puede estar presente en cualquier cantidad que sea efectiva en la práctica del tratamiento de una enfermedad anal. En una práctica típica de la invención, el corticosteroide puede estar presente en una concentración de 0,001 a 10 por ciento en peso y preferiblemente de 0,1 a 5 por ciento en peso. Si el costicosteroide es cortisol, las concentraciones preferidas se encuentran en el intervalo de 0,5 a 2,5 por ciento en peso. Si el corticosteroide es hidrocortisona, las concentraciones preferidas se encuentran en el intervalo de 0,5 a 5 por ciento en peso. Si el corticosteroide es fosfato de dexametasona, las concentraciones preferidas se encuentran en el intervalo de 0,005 a 0,03 por ciento en peso.

Opcionalmente, en la composición de la invención puede estar presente un anestésico tópico. Por ejemplo, el anestésico tópico puede incluir dibucaína, lidocaína, pramoxina, benzocaína, tetracaína, etc. y similares. En general, el anestésico tópico puede estar presente en cualquier cantidad que sea efectiva en la práctica del tratamiento de una enfermedad anal. En una práctica típica de la invención, el anestésico tópico puede estar presente en una concentración de 0,1 a 5 por ciento en peso, y preferiblemente de 0,5 a 4 por ciento en peso, en base al peso total de la composición. Si el anestésico tópico es dibucaína, las concentraciones preferidas se encuentran en el intervalo de 0,25 a 2 por ciento en peso. Si el anestésico tópico es benzocaína, las concentraciones preferidas se encuentran en el intervalo de 10 a 20 por ciento en peso. Si el anestésico tópico es tetracaína, las concentraciones preferidas se encuentran en el intervalo de 1 a 2 por ciento en peso.

El corticosteriode y el anestésico tópico se pueden utilizar juntos en la práctica de la invención.

Como apreciarán los expertos en la técnica, las composiciones se pueden formular en cualquier estado farmacéutico adecuado para su aplicación tópica, ejemplos de las cuales incluyen líquido, aerosol, líquido espeso, emulsión, semisólido, polvo, y un comprimido o cápsula, los cuales pueden estar lubricados para su inserción en el ano. El método de la invención puede utilizar cualquiera de dichas formulaciones, según sea adecuado para el tratamiento en casos concretos. De forma ventajosa, la composición se puede formular en formas de dosificación altamente convenientes, con agentes espesantes para incluir soluciones o lociones espesas, pomadas para incluir cremas y geles, etc.

Las disoluciones y lociones espesas y las pomadas se pueden formar incorporando con los ingredientes activos varios agentes de formación de geles u otros espesantes (que incrementan la viscosidad), los cuales permiten la liberación de los ingredientes activos a la piel o tejido mediante, o después de, su aplicación. Estas formas se utilizan de forma ventajosa para disminuir el derrame de la piel o tejido que puede ocurrir con formulaciones más fluidas (menos viscosas). De forma destacada, también permiten un contacto más prolongado de el(los) ingrediente(s) activo(s) y de cualquier potenciador de la penetración con las superficies tratadas, permitiendo de esta forma una potenciación de la velocidad de liberación de el(los) ingrediente(s) activo(s) subcutáneamente, y proporcionando una dosificación más precisa y controlable. El vertido accidental y el contacto indeseable con la composición también pueden minizarse con dichos tipos de formulaciones.

Puede ser ventajoso utilizar agentes espesantes dispersables en agua, es decir, agentes dispersables en agua para formar una distribución homogénea o incluso una disolución, tales como los polietilenglicoles y agentes similares, ya que son fácilmente compatibles con agua u otros diluyentes los cuales se pueden formular en la composición. Por otra parte, se puede utilizar una base emulsionante para impartir el efecto espesante deseado, junto con el efecto emoliente de la fase lipoide de la base emulsionante.

Las sustancias o bases espesantes solubles en agua, o dispersables en agua, pueden utilizar polietilenglicoles, y similares, de diferentes viscosidades, dependiendo de la consistencia y concentración deseadas de el(los) ingrediente(s) activo(s), los cuales se pueden incorporar en la composición. Otros agentes espesantes que pueden resultar adecuados para su utilización aquí incluyen, pero no están limitados a, gomas dispersables en agua, polímeros de carboxivinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y alginatos.

Las lociones y pomadas que incorporan bases emulsionantes pueden contener los ingredientes normales para proporcionar la base, incluyendo alcoholes grasos tales como alcohol acetílico, un emulsionante tal como, por ejemplo, lauril-sulfato, y agua. También, el resto de una preparación tópica puede contener uno o más de los componentes de pomadas convencionales tales como, por ejemplo, vaselina blanca, lanolina, agua destilada, y aceite mineral en las cantidades convencionales. El resto de un supositorio puede contener cantidades convencionales de componentes de supositorio conocidos tales como, por ejemplo, óxido de zinc, y/o mantequilla de coco.

Las dosificaciones farmacéuticas que se pueden verter se pueden proporcionar y dispensar en recipientes graduados, o en recipientes que contienen un volumen dado, por ejemplo, 5 ó 10 cm^{3}, etc. Los recipientes con mayores volúmenes, por ejemplo, de 20 cm^{3} o superiores, pueden proporcionar múltiples formas de dosificación adecuadas. Los recipientes que contienen una típica dosis individual, por ejemplo, de 0,5 g a 10 g de ingrediente(s) activo(s), pueden proporcionar formas de dosificación adecuadas. Se pueden utilizar tubos que se aprietan mediante presión para lociones y pomadas y aplicadores con bastoncillo de algodón para la aplicación tópica de la composición, para líquidos que varían de los de viscosidad semejante al agua, a las formulaciones más viscosas de las composiciones espesas, y para polvos.

Se pueden utilizar polvos. Se puede utilizar un ingrediente inerte tal como, por ejemplo, almidón y/o talco para diluir el(los) ingrediente(s) activo(s) en forma de polvo.

La composición de la invención también se puede administrar mediante espolvoreo, pulverización o nebulización, tal como a partir de agitadores, dispositivos de espolvoreo, dispositivos de nebulización y botes en aerosol. Se pueden cargar los recipientes de la composición con cualquier cantidad y concentración adecuada de el(los) ingrediente(s). A modo de ilustración, se puede cargar un recipiente con una formulación fluida que contiene al menos alrededor del 10 por ciento en peso de una combinación de ingredientes activos, junto con un diluyente acuoso, opcionalmente con agente(s) espesante(s), sal(es) fisiológica(s), etc. Las composiciones líquidas, por ejemplo, se pueden administrar como sustancias de baja viscosidad a geles o espumas semisólidas, dependiendo de la cantidad de agente(s) para formación de geles y/o tensioactivo(s) incluida en las mismas. Dichas composiciones pueden ser lo suficientemente fluidas como para permitir su aplicación mediante pulverización o nebulización desde el recipiente y también pueden cumplir los criterios para penetrabilidad.

De acuerdo con la invención, una cantidad de ingrediente(s) activo(s) o composición se pone en contacto con, o se aplica en, la zona anal afectada o próxima a la misma, de forma que se administra una cantidad efectiva de óxido nítrico, suministrada mediante liberación a partir de nitroglicerina. La cantidad de ingrediente(s) activo(s) o composición que se utiliza debe ser efectiva para el rápido y drástico control, o alivio, del dolor que resulta de, o está asociado a, la enfermedad. Por ejemplo, una composición de pomada se puede aplicar tópicamente en cada aplicación en el ano externo y en el canal anal distal con el dedo o con un aplicador. Como ejemplo de alternativa, la medicación se puede suministrar intrarrectalmente en forma de supositorio. La medicación se puede aplicar de esta forma, por ejemplo, tres o más veces al día en el caso de la pomada, o una o más veces al día en el caso del supositorio.

El empleo opcional del corticosteroide y/o del anestésico tópico en la práctica de la invención puede proporcionar decididamente resultados ventajosos. En los casos en los que el tratamiento con un nitrato orgánico como único agente de tratamiento activo no proporcione alivio del dolor y/o curación, muy especialmente, el empleo del corticosteroide y/o anestésico tópico en combinación con el nitrato orgánico con frecuencia puede proporcionar un alivio significativo, si no completo, del dolor, y proporcionar asimismo una curación significativa, si no total.

El alivio del dolor de la invención es rápido y con frecuencia drástico.

Los siguientes ejemplos ilustran con más detalle la presente invención. Todas las partes y porcentajes (por ciento o %) en la presente memoria se expresan en peso, si no se especifica de otra manera.

Ejemplo 1

Se preparó una pomada mezclando 12,5 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina y agua destilada (pomada de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) con 37,5 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.), en un vaso para mezclas de laboratorio a temperatura ambiente. La mezcla resultante fueron 50 g de una pomada de nitroglicerina al 0,5 por ciento.

Ejemplo 2

Se mezcló una pomada de 12,5 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina, y agua destilada (pomada de nitroglicerina, USP al 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) con 20 g de hidrocortisona al 2,5% en vaselina blanca y aceite mineral ligero (pomada de hidrocortisona, USP 2,5%; Clay-Park Labs, Inc., Bronx, N.Y.) y con 17,5 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) en un vaso para mezclas de laboratorio a temperatura ambiente. La mezcla resultante fueron 50 g de una pomada de nitroglicerina al 0,5 por ciento y 1 por ciento de hidrocortisona.

Ejemplo 3

Se mezcló una pomada de 12,5 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina, y agua destilada (pomada de nitroglicerina, USP al 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) con 25 g de dibucaína al 1 por ciento, USP, aceite mineral ligero, acetona-bisulfito sódico, lanolina y agua purificada (NUPERCAINAL; Ciba Consumers Pharmaceuticals, Edison, N.J.) y con 12,5 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.), en vaso de laboratorio para mezclas a temperatura ambiente. La mezcla resultante fueron 50 g de una pomada de 0,5 por ciento de nitroglicerina y 0,5 por ciento de dibucaína.

Ejemplo 4

Se mezcló una pomada de 2,5 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina, y agua destilada (pomada de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) con 20 g de hidrocortisona al 2,5 por ciento en vaselina blanca y aceite mineral ligero (pomada de hidrocortisona, USP 2,5%; Clay-Park Labs, Inc., Bronx, N.Y.) y con 25 g de dibucaína al 1 por ciento, USP, en vaselina blanca, aceite mineral ligero, acetona-bisulfito sódico, lanolina y agua purificada (NUPERCAINAL; Ciba Consumers Pharmaceuticals, Edison, N.J.) y con 2,5 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.), en vaso de laboratorio para mezclas a temperatura ambiente. La mezcla resultante fueron 50 g de una pomada de 0,5 por ciento de nitroglicerina, 1 por ciento de hidrocortisona y 0,5 por ciento de dibucaína.

Ejemplo 5

Una mujer de 29 años de edad tenía un historial de 7 días de dolor anal y hemorragia con los movimientos intestinales. El examen físico mostró una fisura anal de línea media posterior. Al paciente se le estimó un dolor previo al tratamiento de 7/10. La paciente se aplicó aproximadamente 500 mg de la pomada preparada como en el Ejemplo 1, tres veces al día y después de los movimientos intestinales. La paciente describió que su dolor había desaparecido después de la aplicación inicial. Después de dos semanas de tratamiento, la fisura se había curado por completo.

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Ejemplo 6

Una mujer de 40 años de edad tenía un historial de tres meses de dolor anal y hemorragia con los movimientos intestinales. El examen físico mostró una fisura anal de línea media posterior superficial. La paciente estimó su dolor previo al tratamiento en 7/10. La paciente se aplicó aproximadamente 500 mg de la pomada preparada como en el Ejemplo 1, tres veces al día y después de los movimientos intestinales. Después de una semana de tratamiento, la paciente observaba una hemorragia persistente, pero su dolor se estimaba en 2/10. Después de tres semanas de tratamiento, la fisura se había curado y el dolor había desaparecido.

Ejemplo 7

Un hombre de 36 años de edad tenía un historial de 2 años de dolor anal y hemorragia con los movimientos intestinales. El examen mostró una úlcera anal de línea media posterior. El dolor previo al tratamiento se estimó en 9/10. El paciente se trató con pomada de hidrocortisona/pramoxina (ANALPRAM-HC, 2,5%; Ferndale Laboratories, Inc. Ferndale, Mich.) tres veces al día y después de los movimientos intestinales. Después de una semana de tratamiento, el paciente estimó su dolor en 6/10, y la situación física no había cambiado sustancialmente. Entonces el paciente se trató con aproximadamente 500 mg de la pomada preparada como en el Ejemplo 2, dos veces al día y después de los movimientos intestinales. Él describió un alivio "inmediato" del dolor con cada aplicación. Después de una semana con dicha terapia, la úlcera se hizo más pequeña, si bien no se había curado por completo.

Ejemplo 8

Una mujer de 23 años de edad tenía un historial de un mes de dolor anal y hemorragia con los movimientos intestinales. El examen mostró una fisura anal de línea media posterior superficial. Anteriormente no le había funcionado un tratamiento de terapia con hidrocortisona. El dolor previo al tratamiento se estimó en 9/10. La paciente se trató con aproximadamente 500 mg de la preparación del Ejemplo 1, tres veces al día y después de los movimientos intestinales. Después de una semana de tratamiento, la fisura todavía estaba presente y el dolor se estimaba en 8/10. A continuación se trató a la paciente con aproximadamente 500 mg de la preparación del Ejemplo 2, tres veces al día y después de los movimientos intestinales. Después de una semana de terapia con la pomada según el Ejemplo 2, la paciente no presentaba ni dolor ni hemorragia. El examen posterior mostró que la fisura se había curado.

Ejemplo 9

Una mujer de 27 años de edad tenía un historial de tres días de dolor anal y hemorragia con los movimientos intestinales. El examen físico mostró una fisura anal de la línea media anterior superficial. El dolor previo al tratamiento se estimó en 4/10. La paciente se trató con la pomada según el Ejemplo 2, aproximadamente 500 mg tres veces al día y después de los movimientos intestinales. Después de una semana de terapia, la paciente informó que su dolor había disminuido y se estimó en 2/10. El examen mostró una mejora. Después de otros quince días de terapia, la paciente no sufría dolor y la fisura se había curado.

Ejemplo 10

Un hombre de 27 años de edad presentaba un historial de 5 días de dolor anal. El examen físico reveló una hemorroide externa trombosada de 1 cm en el cuadrante anal anterolateral izquierdo. El paciente se trató con la pomada según el Ejemplo 3, aproximadamente 500 mg tres veces al día y después de los movimientos intestinales. Él describió una reducción significativa del dolor anal y las punzadas tres días más tarde.

Ejemplo 11

A un hombre de 27 años de edad se le remitió a un tratamiento de espasmo del elevador documentado, el cual se desarrolló después de una operación de espina inferior dos años antes. El paciente se trató con la pomada según el Ejemplo 1, aproximadamente 500 mg intra-analmente tres veces al día y después de los movimientos intestinales. Él describió una mejora del espasmo anorrectal en una semana. A continuación el tratamiento cambió a la preparación del Ejemplo 3, aproximadamente 500 mg intra-analmente tres veces al día y después de los movimientos intestinales. El alivio del dolor no fue tan grande, y por lo tanto se restauró el tratamiento con la preparación según el
Ejemplo 1.

Ejemplo 12

Estudios de grupos Métodos

Grupo de TEH (hemorroides externas trombosadas): Se reclutaron cinco pacientes (tres mujeres y dos hombres) para participar en un ensayo de tratamiento tópico con nitroglicerina para hemorroides externas trombosadas (TEH) de forma aguda. Sus edades oscilaban entre los 23 y los 51 años. La duración de sus síntomas oscilaba de 2 a 4 días. El examen anorrectal de todos estos pacientes reveló TEH en un cuadrante anal (tres pacientes) y en dos cuadrantes anales (dos pacientes). Ninguno de estos pacientes presentaba evidencia de trombosis hemorroidal interna, fisura, abscesos, o fístula. Todos estos pacientes habían utilizado una o más preparaciones tópicas (ANUSOL o ANUSOL-HC, Parke Davis, Morris Plains, N.J.; Whitehall Laboratories, Madison, N.J.; PROTOCREAM-HC, Reed & Carnrick, Jersey City, N.J.), sin un alivio de los síntomas.

Grupo de fisuras: Se reclutaron quince pacientes (diez mujeres y cinco hombres) para participar en un ensayo de tratamiento tópico con nitroglicerina para fisura o úlcera anal. Sus edades oscilaban entre los 23 y los 61 años. La duración de sus síntomas oscilaba de 2 días a 2 años. Tres pacientes tenían úlceras anales de la línea media posterior; once tenían fisuras de la línea media posterior, agudas; y uno tenía una fisura anal de línea media anterior aguda. Dos pacientes tenían un historial de ileítis de Crohn. Ninguno de estos pacientes tenía un historial de operación anal reciente.

Después de obtener el consentimiento informado de cada paciente, comenzó un programa de terapia. El tratamiento incluyó semillas de zaragatona (12 g al día) y baños de asiento según se necesitara. Se aplicaron aproximadamente de 500 a 1000 mg de pomada de nitroglicerina al 0,5 por ciento según el Ejemplo 1, con el dedo, en el ano externo y el canal anal distal, cuatro o más veces al día y después de los movimientos intestinales. Se entrevistó y examinó a todos los pacientes una semana después de comenzar la terapia. Se volvió a examinar a los pacientes del grupo de fisuras tres semanas después de comenzar la terapia, y de ahí en adelante cada semana, o cada dos semanas, hasta que la fisura se hubiera curado, o hasta completar ocho semanas de terapia.

Resultados

Grupo de TEH: Todos los pacientes describieron un alivio total, o casi total, del dolor anal de 2 a 3 minutos después de la aplicación de nitroglicerina. La nitroglicerina fue especialmente útil en el alivio del dolor que típicamente se produce después de la defecación. Cada aplicación de la pomada de nitroglicerina alivió el dolor anal de 4 a 6 horas en todos los pacientes. Todos los pacientes describieron la necesidad de menos baños de asiento. La pomada de nitroglicerina se utilizó durante una media de tres días (entre dos y seis días). La resolución del trombo parecía seguir el curso normal del tiempo. Los efectos secundarios se limitaron a un dolor de cabeza transitorio en dos pacientes (el 40 por ciento de la población del grupo).

Grupo de fisuras: Todos los pacientes describieron un drástico alivio del dolor anal en 3 a 4 minutos de la aplicación de la pomada de nitroglicerina, y el efecto del alivio del dolor se mantuvo de 2 a 6 horas. La mayoría de los pacientes describieron que la pomada de nitroglicerina fue especialmente útil en el alivio del dolor que se produce después de la defecación. Catorce pacientes se aplicaron la pomada cada cuatro a seis horas mientras estaban despiertos. Un paciente requirió la aplicación cada dos a tres horas para conseguir un control satisfactorio del dolor. De los doce con fisuras anales superficiales, diez (83 por ciento de este grupo) se curaron en dos semanas, y dicho grupo incluía los dos pacientes con enfermedad de Crohn. Dos pacientes que habían interrumpido el tratamiento después de una curación completa en dos semanas, tuvieron recurrencias de sus fisuras. Ambos respondieron a otras dos semanas de terapia sin más recurrencia de los síntomas. Los dos pacientes restantes con fisura anal se curaron después de cuatro semanas de tratamiento continuo. Un paciente con una úlcera anal posterior mejoró, pero no se curó completamente, después de dos semanas de terapia. Requirió una esfinteroctomía que dio por resultado una curación completa en otro mes. Dos pacientes con úlceras anales posteriores mejoraron, pero no se curaron por completo, después de dos meses de terapia, y rechazaron la esfinteroctomía en ambos casos. Los efectos secundarios se limitaron a dolores de cabezas suaves, transitorios en cinco pacientes (33 por ciento de la población del grupo).

Los veinte pacientes de este estudio experimentaron un sorprendente alivio del dolor después de la primera dosis de la pomada de nitroglicerina aplicada tópicamente, y la curación fue significativa. La pomada de nitroglicerina aplicada tópicamente en el ano y la zona rectal fue bien tolerada por la mayoría de los pacientes en este estudio. Siete de los veinte sujetos humanos (35 por ciento de la población de los grupos) experimentaron dolores de cabeza después de la aplicación tópica de la pomada de nitroglicerina. Los dolores de cabeza con frecuencia terminaban por sí mismos y se calmaban después de alrededor de quince minutos.

Ejemplo 13

Se preparó una pomada mezclando 8,75 g de nitroglicerina al 2 por ciento en vaselina blanca, lanolina y agua destilada (pomada de nitroglicerina, USP 2%; E. Fougera & Co., Melville, N.Y.) con 41,25 g de vaselina blanca, USP (VASELINE; Chesebrough-Ponds USA Co., Greenwich, Conn.) en un vaso para mezclas de laboratorio a temperatura ambiente. La mezcla resultante fueron 50 g de una pomada de nitroglicerina al 0,35 por ciento.

La pomada es efectiva en el tratamiento de la enfermedad anal cuando se aplica tópicamente en, o cerca de, la zona afectada. Con la misma, el alivio del dolor y la curación son significativos, y los efectos secundarios tales como el dolor de cabeza, son escasos y/o leves. La pomada se puede utilizar en humanos.

Conclusión

De lo anteriormente expuesto, se apreciará que esta invención está bien adaptada a lograr todos los fines y objetivos fijados en la presente memoria.

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Cabe destacar que determinadas características y sub-combinaciones son de utilidad y pueden emplearse sin referencia a otras características y sub-combinaciones. Esto queda contemplado dentro del alcance de las reivindica-
ciones.

Puesto que pueden hacerse muchas realizaciones posibles de la invención sin alejarse del alcance de la misma, debe entenderse que toda la información incluida en la presente memoria debe interpretarse como ilustrativa, y no en un sentido limitante.

Claims (4)

1. El uso de nitroglicerina en la fabricación de un medicamento para el alivio inmediato del dolor asociado a la fisura anal, en el que el medicamento es una pomada que se aplica en el canal anal distal.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la pomada se aplica en el canal anal distal y en el ano externo.

3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el medicamento se aplica tres o más veces al día.

4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el dolor está asociado al movimiento intestinal.