CN103980278B - 右佐匹克隆微晶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了右佐匹克隆微晶及其制备方法。该制备方法包括如下步骤：（1）将右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到含药溶液；或者；将右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到含药溶液；其中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为溶剂A和/或水；所述的溶剂A为能与水任意比例混溶的有机溶剂；（2）在搅拌条件下，将上述的含药溶液中加入碱化剂即可。该方法制得的右佐匹克隆微晶没有有机溶剂残留，微晶的粒径和粒径分布可控，产品无需进一步粉碎、可直接用于制备药物制剂，使制得的药物制剂产品的溶出度和含量均匀度提高，有助于提高生物利用度并减小了个体差异。

Description

右佐匹克隆微晶及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种右佐匹克隆微晶及其制备方法。

背景技术

现代社会存在比较严重的睡眠障碍问题，全球有近1/4的人受到失眠困扰，失眠的发生随着年龄增大而增加，有50%以上的老年人都抱怨易醒和早醒，失眠及其治疗越来越受到人们的关注。

右佐匹克隆（Eszopiclone）是佐匹克隆（zopiclone）的单一异构体，由美国Sepracor公司开发的快速短效非苯二氮卓类镇静***。2005年右佐匹克隆在美国上市，当时已完成的临床试验涉及2000多人，用于短期及慢性失眠的治疗，临床前及临床研究表明右佐匹克隆对苯二氮唑受体的亲和力是左佐匹克隆的50倍，右佐匹克隆的LD₅₀为1500mg/kg，左旋体为300mg/kg，而消旋体为850mg/kg。右佐匹克隆具有疗效强、毒性低等优势。右佐匹克隆制剂为个体化给药，成年人推荐起始剂量为入睡前2mg，而3mg可以更有效的延长睡眠时间。

右佐匹克隆和佐匹克隆属于水难溶性药物，在制备右佐匹克隆或佐匹克隆（称为药物）的固体制剂时需要将药物粉碎和过筛到一定的细度，以保证固体制剂的溶出度和含量均匀度。目前，一般采用机械粉碎和过筛的方法来减小药物粒径。

US20030119841公开了以佐匹克隆为原料制备右佐匹克隆的方法。先制得右佐匹克隆D-苹果酸盐，加热右佐匹克隆D-苹果酸盐、水和乙酸乙酯混合液，加入碳酸钾中和后继续加热，使右佐匹克隆溶于乙酸乙酯层，经浓缩、冷却、过滤、洗涤和干燥后得到右佐匹克隆。

该方法是产业化生产右佐匹克隆的主要方法之一，由于最后从有机溶剂中结晶，产品存在有机溶剂残留的缺陷，并且得到的右佐匹克隆粒径较大，在进一步制备药物制剂时还需要进一步粉碎以减小药物粒径。

CN101426794公开了一种采用多种有机溶剂进行结晶，制备低有机溶剂残留的右佐匹克隆A晶型的方法。

CN102232953公开了一种含有右佐匹克隆组合物的预混方法及辅料配方，将过筛后50～250微米粒径的右佐匹克隆与糊精等量递加进行混合，过120目筛分散3次，以获得具有高溶出度及含量均匀度的药物组合物，按照本领域常规理解该发明中的右佐匹克隆一般通过机械粉碎获得。

由于该类药物的活性比较高，吸入较低剂量的药物粉末即可快速产生催眠效果，在进行机械粉碎和过筛处理时，极易发生吸入药物粉末致操作人员快速催眠的不良反应，引发安全事故。在进行机械粉碎和过筛处理时还会产生粉尘多、污染环境和损耗大等诸多问题。另外，由于在合成该药物的最后结晶阶段都使用了各种有机溶剂，普遍存在有机溶剂残留问题，需要采取各种措施去除有机溶剂残留，否则会影响药品质量并涉及用药安全。因此，有必要研究能克服上述缺陷的制备右佐匹克隆药物微晶的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中为减小右佐匹克隆药物粒径而需要进行机械粉碎和过筛处理会造成操作人员快速催眠的不良反应，以及现有制备方法存在有机溶剂残留而影响药品安全等的缺陷，而提供了一种右佐匹克隆微晶及其制备方法，该方法制得的右佐匹克隆微晶没有有机溶剂残留，微晶的粒径和粒径分布可控，产品无需进一步粉碎、可直接用于制备药物制剂，进一步使制得的药物制剂产品的溶出度和含量均匀度提高，有助于提高生物利用度并减小了个体差异。

本发明人经过大量的实验研究，本发明人意外发现使用“酸-碱溶析微晶法”制备右佐匹克隆，可以直接制得右佐匹克隆的微晶，制得的产品粒径和粒径分布可控，无需粉碎而特别适合直接制备相应的药物制剂，可使制得的药物制剂产品的溶出度和含量均匀度提高。进一步地，本发明人还惊奇地发现在制备过程中添加一定的助剂，结合一定的工艺步骤和相关工艺条件，可进一步调节制得的右佐匹克隆微晶的表面性质，以实现更好的技术效果。

最终本发明通过下述技术方案解决上述技术问题。

本发明的右佐匹克隆微晶的制备方法包括如下步骤：

（1）将右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到含药溶液；或者；将右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到含药溶液；其中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为溶剂A和/或水；所述的溶剂A为能与水任意比例混溶的有机溶剂；

（2）在搅拌条件下，将上述的含药溶液中加入碱化剂即可。

本发明中，所述的右佐匹克隆为本领域常规所说的右佐匹克隆，可为各种晶型或无定形态。

本发明中，用于溶解所述的右佐匹克隆的水溶性盐的水的用量，以至少能使药物完全溶解于水中为准，一般为右佐匹克隆的水溶性盐质量的50倍以下，较佳的为30倍以下，更佳的为15倍以下。

本发明中，所述的右佐匹克隆的水溶性盐为本领域常规的所说的右佐匹克隆的水溶性盐，较佳的为右佐匹克隆盐酸盐和/或右佐匹克隆D-有机酸盐。其中，所述的右佐匹克隆D-有机酸盐较佳的为右佐匹克隆D-苹果酸盐。

本发明中，所述的右佐匹克隆D-苹果酸盐优选使用在合成右佐匹克隆过程中产生的中间体右佐匹克隆D-苹果酸盐，较佳的由下述方法制得：按照US20030119841公开的方法制备右佐匹克隆D-苹果酸盐，以佐匹克隆和D-苹果酸为原料制备右佐匹克隆D-苹果酸盐。

本发明中，所述的酸化剂是指能使药物完全溶解于含酸化剂的溶液中或是与药物成盐后能使之溶于水的酸性物质。根据本领域的常识，所述的酸化剂应为药学上可以被接受的，且与药物相配伍的酸性物质。其中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可选自各种酸，例如无机强酸、无机中强酸或有机弱酸，较佳的为苹果酸、盐酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸和醋酸中的一种或多种，更佳的为苹果酸、枸橼酸、盐酸和酒石酸中的一种或多种，最佳为苹果酸。

本发明中，所述的酸化剂的量至少为能使药物完全溶解的最小量，较佳的为该最小量的1～1.2倍，更佳的为1～1.05倍。可溶解药物酸化剂的量与诸多因素有关，如酸化剂种类、酸化剂中可与药物的碱性中心相结合的氢离子数、溶剂量、以及在溶解过程的体系条件（如温度、配制方法）等等。其中，所述的碱性中心是指右佐匹克隆中可与酸化剂分子中氢离子结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药酸性液配置条件下，某种酸化剂可将药物完全溶解的最小量。通过简单的常规方法即可确定该最小量：在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，采用逐渐增大该酸化剂的用量溶解右佐匹克隆，刚好完全溶解时，即为最小量。本发明人经大量实验摸索得出，具体而言，酸化剂与右佐匹克隆的摩尔比值一般为0.8～1.5，较佳的为0.9～1.2。

本发明中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂特别优选水，使产品中没有有机溶剂残留而提高了用药安全性。所述的有机溶剂较佳地为药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇和乙二醇中的一种或多种，优选乙醇。水与溶剂A的混合液中，溶剂A的用量可任意选择。所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的量以至少能使药物完全溶解于含酸化剂的溶液中为准，一般为右佐匹克隆质量的50倍以下，较佳的为30倍以下，更佳的为15倍以下。

本发明中，所述的碱化剂是指能在体系中发生中和反应而使药物形成游离状态并从水中析出的物质。例如无机强碱（如氢氧化钠），弱酸强碱盐（如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾等等），以及有机弱酸的共轭碱（如枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和醋酸钠等）。根据本领域的常识，所述的碱化剂应为药学上可以接受并与药物相配伍的碱性物质。所述的碱化剂可为单一的碱化剂，也可为两种以上成分组成的复合碱化剂，较佳的为碳酸钾与碳酸氢钾、碳酸钠与碳酸氢钠、氢氧化钠与碳酸氢钠、氢氧化钠与苹果酸钠、氢氧化钠与碳酸钾、或者，氢氧化钠与枸橼酸钠，等等。

本发明中，当含药溶液为右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到时，进一步优选下述酸化剂和碱化剂的组合：

酸化剂为盐酸，碱化剂为氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠；其中，碱化剂与盐酸的摩尔比较佳的为0.95～1.2，更佳的为0.99～1.1。

酸化剂为苹果酸，碱化剂为碳酸钾或碳酸钠；其中，碳酸钾或碳酸钠与苹果酸的摩尔比较佳的为0.95～1.2，更佳的为0.99～1.1；

酸化剂为苹果酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠；其中，氢氧化钠和碳酸钠与苹果酸的摩尔比较佳的为0.95～1.2，更佳的为0.99～1.1；

酸化剂为苹果酸或酒石酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钾；其中，碱化剂与酸化剂的摩尔比较佳的为1.0～1.20；

酸化剂为枸橼酸，碱化剂为枸橼酸钠；其中，碱化剂与酸化剂的摩尔比较佳的为1.0～1.20，更佳的为1.17。

本发明中，当含药溶液为右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到时，碱化剂优选为氢氧化钠和碳酸钠的组合、碳酸钾或碳酸钠；其中，所述的碱化剂与右佐匹克隆的水溶性盐的摩尔比较佳的为0.95～1.2，更佳的为0.99～1.1。

本发明中，所述的含药溶液中较佳的还含助剂，所述的助剂为水溶性载体、表面活性剂和增溶剂中的一种或多种，更好的适用于增溶、稳定和控制析出的微晶、改善微晶的表面现象的作用（如粒径、形态等）和收率等。所述的助剂的用量一般为右佐匹克隆的0.1～10倍，较佳的为右佐匹克隆质量的0.5～5倍。较佳的，所述的助剂的加入较佳的为在所述的溶解的同时或者在得到所述的含药溶液之后加入。

其中，所述的水溶性载体较佳的包括甘露醇、聚维酮、蔗糖、聚乙二醇、乳糖、羟丙基-β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的聚乙二醇优选聚乙二醇数均分子量范围400-8000。

其中，所述的表面活性剂和增溶剂是药学上可接受的，较佳的包括泊洛沙姆、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种。

本发明人经过大量实验研究发现，当助剂为表面活性剂和/或增溶剂时，有效增加右佐匹克隆在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续步骤的操作。

本发明中，所述的溶解可在需要的情况下对体系进行加热，以使溶解过程更迅速和减少溶剂量。当所述的溶剂为水时，所述的溶解的条件较佳的为30℃～70℃。当所述的溶剂为乙醇水溶液时，所述的溶解的条件较佳的为30℃～60℃。

本发明中，所述的搅拌的条件一般指较快的搅拌速度，较佳的为线速度≥30米/分钟，更佳的为线速度50～150米/分钟。

本发明中，所述的碱化剂优选将碱化剂溶解于水后使用。根据碱化剂的种类不同，所述的碱化剂的水溶液浓度较佳的为1%～30%，更佳的为5%～20%，所述的百分比为碱化剂占碱化剂的水溶液总量的质量百分比。

本发明中，所述的碱化剂的加入方式可一次加入，也可分两次以上加入，加入的速度不受限制，可为快速加入、慢速加入或少量间隔加入等方式。

本发明中，所述的加入碱化剂之后还按照本领域常规进行固液分离、洗涤并固液分离、干燥，较佳的为抽滤、洗涤、抽滤和干燥。

其中，所述的洗涤的溶剂按本领域一般用碱化剂的水溶液或水。所述的碱化剂的水溶液中的碱化剂为步骤（2）中的碱化剂。所述的碱化剂的水溶液浓度较佳的为0.1%～2%，优选0.5%～1%，所述的百分比为碱化剂占碱化剂的水溶液总量的质量百分比。所述的洗涤的溶剂的用量较佳的为制得的右佐匹克隆微晶质量的1～5倍。

其中，所述的洗涤的次数较佳的为1～3次。

本发明中，所述的干燥可采用本领域常规的干燥方法进行，如静态干燥或动态干燥。其中，所述的静态干燥较佳的为40～80℃、优选55～65℃，减压干燥3～12小时、优选6～8小时。所述的减压干燥的真空条件较佳地为450mmHg～76mmHg，更佳地为150mmHg～76mmHg。所述的动态干燥较佳的为在40～70℃、优选50～60℃下于双锥真空干燥混合机中干燥3～8小时、优选5～6小时。

本发明中，在所述的加入碱化剂的步骤之后，在所述的固液分离的步骤之前，还可用胶体磨或均质机进行分散处理，以进一步减小和控制药物的粒径。

本发明还提供前述右佐匹克隆微晶的制备方法制得的右佐匹克隆微晶。

本发明中，上述各优选条件可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。

本发明所用原料可以自行制备或市售得到，载体等材料市售可得。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

1、本发明的右佐匹克隆微晶的制备方法制得的右佐匹克隆微晶平均粒径D[4，3]达50微米以下，还可控制得平均体积粒径D[4，3]小于20微米，甚至小于10微米的右佐匹克隆微晶，能够直接使用避免了制备后续制剂时机械粉碎处理所带来的缺陷，同时提高了制剂产品的溶出度和含量均匀度，有助于提高生物利用度和减小个体差异。

2、本发明制得的右旋佐匹克隆微晶无有机溶剂残留，质量优安全性高。

3、本发明制备右佐匹克隆微晶的方法工序少，操作简便，成本低，污染和损耗小，避免了加热、浓缩、回收处理溶剂的繁琐操作，彻底杜绝了该工序的劳防和安全隐患，彻底解决了原料中的乙酸乙酯等有机溶剂残留问题，易应用于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。室温为10-30℃。

对比例1制备右佐匹克隆

按US20030119841所公布的方法，在2L的反应瓶中投入40g佐匹克隆、D-苹果酸13.4g、406ml甲醇、754ml丙酮，油浴加热至56℃反应30分钟，然后缓慢降温至45-47℃保温30分钟，并投入0.1g右佐匹克隆D苹果酸盐作为晶种，降温至40℃保温1小时，再冷却至10-15℃保温3小时，关闭搅拌，在10-15℃静置30分钟，抽滤，用甲醇（2*50ml，0-5℃）洗涤滤饼，减压干燥得到右佐匹克隆D苹果酸盐（22.1g，收率41.1%，97.2%ee）。

于250ml反应瓶中投入右佐匹克隆D苹果酸盐10g、20ml水和150ml乙酸乙酯，油浴加热至30-40℃。于5分钟内缓慢加入40wt%碳酸钾溶液8g，再将溶液加热至60-65℃，分离有机相，并用100ml水洗涤有机相，用20ml乙酸乙酯洗涤水相，并将有机相浓缩至70-80ml，冷却至0-5℃保温2小时，抽滤，并用乙酸乙酯（20ml，0-5℃）洗涤滤饼，减压干燥，得右佐匹克隆（6.3g，收率84.7%）。

取样分析：右佐匹克隆含量99.5%，总杂质0.05%，乙酸乙酯残留0.2%。

对比例2制备右佐匹克隆

在反应瓶中投入40g佐匹克隆、D-苹果酸13.4g、243g甲醇、413g丙酮，油浴加热至回流（56℃）反应30分钟，然后缓慢降温至10-15℃，静置8小时，抽滤，得到粗盐，将上步所得粗盐、168g甲醇、247g丙酮投入反应瓶中，油浴加热至回流（56℃）反应30分钟，然后缓慢降温至10-15℃，静置8小时，抽滤，用丙酮（2*20ml，0-5℃）洗涤滤饼，减压干燥得到右佐匹克隆D苹果酸精盐（21.9g，40.7%，99.0%ee）。

于250ml反应瓶中投入右佐匹克隆D苹果酸盐10g、40ml水和142g乙酸乙酯，缓慢加入碳酸钾2.8g，将溶液加热至回流反应30分钟，分离有机相，并用2*40ml饱和食盐水（70-80℃）洗涤有机相，并将有机相浓缩至60-70ml，冷却至5-10℃静置8小时，抽滤，并用乙酸乙酯（20ml，0-5℃）洗涤滤饼，减压干燥，得右佐匹克隆（6.4g，收率86.1%）。

取样分析：右佐匹克隆含量99.6%，总杂质0.04%，乙酸乙酯残留0.2%。

实施例1制备右佐匹克隆微晶

取按对比例1制备方法制得的右佐匹克隆D-苹果酸盐中间体30g（57.4mmol），投入反应瓶中，加入水700g，开启搅拌，待右佐匹克隆D-苹果酸盐全溶后，调整搅拌转速至60米/分钟，倒入10wt%碳酸钾水溶液85g（61.6mmol，药物的1.07倍），继续搅拌1小时，过滤，用1wt%碳酸钾水溶液洗涤滤饼数次，将所得湿晶60℃减压静态干燥8小时后得白色微晶固体19.83g，收率88.9%。

取样分析：右佐匹克隆含量为99.5%，总杂质0.03%，无乙酸乙酯残留。

实施例2制备右佐匹克隆微晶

将右佐匹克隆30g（77.2mmol）投入反应瓶中，加入370g水和10%盐酸水溶液30g（84.5mmol，药物的1.10倍），开启搅拌，水浴加热至60℃，待右旋佐匹克隆全溶后，移除水浴加热，调整搅拌转速至50米/分钟，10%氢氧化钠水溶液34g（85mmol，酸的1.01倍），继续搅拌1小时，过滤，用0.1wt%氢氧化钠水溶液60g洗涤滤饼2次，得湿晶若干，60℃减压静态干燥8小时后得白色微晶固体26.42g，收率88.1%。

取样分析：含量为98.8%，总杂质0.09%，无乙酸乙酯残留。

实施例3制备右佐匹克隆微晶

取按对比实施例2制备方法制得的右佐匹克隆D-苹果酸精盐中间体30g（57.4mmol），投入反应瓶中，加入水450g，开启搅拌，待右佐匹克隆D-苹果酸盐全溶后，投入15g聚维酮K30，继续搅拌至固体全溶，调整搅拌转速至80米/分钟，倒入10wt%碳酸钾水溶液95g（68.8mmol，药物的1.20倍），继续搅拌1小时，过滤，用1%碳酸钾水溶液90g洗涤滤饼3次，将所得湿晶于60℃、150mmHg减压静态干燥8小时后得白色微晶固体20.45g，收率：91.7%。

取样分析：右佐匹克隆含量为99.6%，总杂质0.04%，无乙酸乙酯残留。

实施例4制备右佐匹克隆微晶

将30g（57.4mmol）右佐匹克隆D-苹果酸盐投入反应瓶中，加入水600g，开启搅拌，待右佐匹克隆D-苹果酸盐全溶后，投入300g蔗糖，继续搅拌至固体全溶，调整搅拌转速至50米/分钟，倒入20%碳酸钠水溶液33g（62.3mmol，药物的1.09倍），继续搅拌1小时，过滤，用2wt%碳酸钾水溶液150g洗涤滤饼3次，将所得湿晶于80℃、76mmHg减压静态干燥3小时后得白色微晶固体20.1g，收率90.1%。

取样分析：右佐匹克隆含量为99.1%，总杂质0.06%，无乙酸乙酯残留。

实施例5制备右佐匹克隆微晶

将30g（57.4mmol）右佐匹克隆D-苹果酸盐投入反应瓶中，加入水150g，开启搅拌，加热溶液至70℃，待右佐匹克隆D-苹果酸盐全溶后，移除水浴加热，投入3g泊洛沙姆和3g吐温80，继续搅拌至固体全溶，调整搅拌转速至60米/分钟，缓慢加入10wt%碳酸钾水溶液76g（55.1mmol，药物的0.96倍），继续搅拌1小时，过滤，用1%碳酸钾水溶液30g洗涤滤饼1次，将所得湿晶于60℃、450mmHg减压静态干燥12小时后得白色微晶固体20.3g，收率91.0%。

取样分析：右佐匹克隆含量为99.1%，总杂质0.02%，无乙酸乙酯残留。

实施例6制备右佐匹克隆微晶

将30g（70.7mmol）右佐匹克隆盐酸盐投入烧杯中，加入水450g，开启搅拌，待右佐匹克隆D-苹果酸盐全溶后，投入30g聚乙二醇6000和3g十二烷基硫酸钠，继续搅拌至固体全溶，调整搅拌转速至150米/分钟，分3次间隔倒入10wt%碳酸钾水溶液103g（74.6mmol，药物的1.06倍），继续搅拌1小时，停止搅拌，过滤，用1wt%碳酸钾水溶液60g洗涤滤饼2次，将所得湿晶70℃于双锥真空干燥混合机动态干燥3小时，得白色微晶固体25.3g，收率91.9%。

取样分析：右佐匹克隆含量为99.9%，总杂质0.04%，无乙酸乙酯残留。

实施例7制备佐匹克隆微晶

将30g（77.2mmol）佐匹克隆投入反应瓶中，加入5wt%枸橼酸水溶液280g（72.9mmol，药物的0.95），开启搅拌，水浴加热至30℃，待佐匹克隆全溶后，移除水浴加热，加入60g乳糖和15g羟丙基-β-环糊精，调整搅拌转速至50米/分钟，缓慢加入10wt%枸橼酸钠水溶液220g（85.3mmol，酸的1.17倍），继续搅拌1小时，过滤，用1wt%枸橼酸钠水溶液60g洗涤滤饼2次，得湿晶若干，60℃减压静态干燥8小时后得白色微晶固体26.17g，收率87.2%。

取样分析：右佐匹克隆含量为99.0%，总杂质0.06%，无乙酸乙酯残留。

实施例8制备右佐匹克隆微晶

将30g（77.2mmol）右佐匹克隆投入反应瓶中，加入水150g、乙醇45g和10wt%盐酸水溶液33g（93.0mmol，药物的1.20），开启搅拌，水浴加热至60℃，待右佐匹克隆全溶后，移除水浴加热，溶入10g聚乙二醇8000和6g聚氧乙烯蓖麻油，调整搅拌转速至100米/分钟，倒入30wt%碳酸钠水溶液31g（87.7mmol，酸的0.94倍），继续搅拌1小时，将混合液用均质机均质5分钟，过滤，用1wt%碳酸钠水溶液45g洗涤滤饼1次，将所得湿晶60℃于双锥真空干燥混合机动态干燥6小时，得白色微晶固体26.81g，收率89.4%。

取样分析：右佐匹克隆含量为99.2%，总杂质0.06%，无乙酸乙酯残留。

实施例9制备右佐匹克隆微晶

将30g（77.2mmol）右佐匹克隆投入反应瓶中，加入水200g和D-苹果酸11g（82.1mmol，药物的1.06倍），开启搅拌，水浴加热至40℃，待右佐匹克隆全溶后，移除水浴加热，溶入15g聚维酮K30，调整搅拌转速至80米/分钟，分2次间隔倒入含5wt%氢氧化钠和5wt%碳酸钾的水溶液51g（63.8mmol+18.5mmol，酸的1.00倍），继续搅拌1小时，过滤，用1wt%碳酸钾水溶液60g洗涤滤饼2次，将所得湿晶于60℃、225mmHg减压静态干燥8小时后得白色微晶固体27.03g，收率90.1%。

取样分析：右佐匹克隆含量为99.0%，总杂质0.03%，无乙酸乙酯残留。

实施例10制备右佐匹克隆微晶

将30g（77.2mmol）右佐匹克隆投入反应瓶中，加入水480g和酒石酸11.5g（76.7mmol，药物的0.99倍），开启搅拌，水浴加热至30℃，待右佐匹克隆全溶后，溶入90g甘露醇、6g聚乙二醇400和6g硬脂酸聚烃氧40酯，调整搅拌转速至135米/分钟，倒入含8wt%氢氧化钠和8wt%碳酸钾的水溶液36g（72.0mmol+20.8mmol，酸的1.21倍），继续搅拌1小时，将混合液用胶体磨处理10分钟，过滤，用0.5wt%氢氧化钠水溶液90g洗涤滤饼3次，

将所得湿晶于60℃、150mmHg减压静态干燥7小时后得白色微晶固体26.56g，收率88.5%。

取样分析：右佐匹克隆含量为99.4%，总杂质0.07%，无乙酸乙酯残留。

实施例11制备右佐匹克隆微晶

将30g（77.2mmol）右佐匹克隆投入反应瓶中，加入水150g和10%盐酸27g（76.1mmol，药物的0.99倍），开启搅拌，加热溶液至60℃，待右佐匹克隆全溶后，移除水浴加热，投入5g泊洛沙姆，继续搅拌至固体全溶，调整搅拌转速至120米/分钟，缓慢加入1wt%碳酸钠水溶液960g（90.6mmol，酸的1.19倍），继续搅拌1小时，过滤，用1wt%碳酸钾水溶液90g洗涤滤饼2次，将所得湿晶于60℃、150mmHg减压静态干燥6小时后得白色微晶固体24.75g，收率82.5%。

取样分析：右佐匹克隆含量为99.6%，总杂质0.02%，无乙酸乙酯残留。

效果实施例

将实施例6制备的右佐匹克隆微晶制备右佐匹克隆片，同时使用常规右佐匹克隆制备右佐匹克隆片作为对比例3（3mg/片）（单位：克）

效果实施例1粒径测试结果相对比较

测定仪器：仪器BT-9300S型激光粒度分布仪和BT-800型自动循环进样***（丹东市百特仪器有限公司）。

测定方法：取样品适量，加入循环进样***（分散介质为1%碳酸钾水溶液，体积约为570ml，相对离心力为143×g），使***吸光度达到（15±10）%，超声波分散3min，连续6次采样测试和计算，得到D[4，3]、D₁₀、D₅₀和D₉₀。

粒径测试相对结果表：

效果实施例2溶出度比较实验

溶出度测定方法：样品照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第三法），以200ml水为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。按紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IV A），在304nm的波长处测定吸光度；另配制对照溶液。同法测定，计算溶出量。

Claims (23)

1.一种右佐匹克隆微晶的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

(1)将右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到含药溶液；或者；将右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到含药溶液；其中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为溶剂A和/或水；所述的溶剂A为乙醇、丙二醇、丙三醇和乙二醇中的一种或多种；所述的右佐匹克隆的水溶性盐为右佐匹克隆盐酸盐和/或右佐匹克隆D-苹果酸盐；

(2)在搅拌条件下，将上述的含药溶液中加入碱化剂即可；所述的搅拌的条件为线速度50～150米/分钟；所述的碱化剂为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和醋酸钠中的一种或多种；所述的碱化剂为将碱化剂溶解于水后使用；所述的碱化剂的水溶液浓度为1％～30％，所述的百分比为碱化剂占碱化剂的水溶液总量的质量百分比；

当含药溶液为右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到时，所述的酸化剂和碱化剂的组合为下述任一组：

酸化剂为盐酸，碱化剂为氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠；其中，碱化剂与盐酸的摩尔比为0.95～1.2；

酸化剂为苹果酸，碱化剂为碳酸钾或碳酸钠；其中，碳酸钾或碳酸钠与苹果酸的摩尔比为0.95～1.2；

酸化剂为苹果酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠；其中，氢氧化钠和碳酸钠与苹果酸的摩尔比为0.95～1.2；

酸化剂为苹果酸或酒石酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钾；其中，碱化剂与酸化剂的摩尔比为1.0～1.20；

酸化剂为枸橼酸，碱化剂为枸橼酸钠；其中，碱化剂与酸化剂的摩尔比为1.0～1.20；

当含药溶液为右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到时，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠的组合、碳酸钾或碳酸钠，其中，所述的碱化剂与右佐匹克隆的水溶性盐的摩尔比为0.95～1.2。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸化剂的量为使右佐匹克隆完全溶解的最小量的1～1.2倍；酸化剂与右佐匹克隆的摩尔比值为0.8～1.5；用于溶解所述的右佐匹克隆的水溶性盐的水的用量为右佐匹克隆的水溶性盐质量的50倍以下。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的酸化剂的量为使右佐匹克隆完全溶解的最小量的1～1.05倍；和/或，所述的酸化剂与右佐匹克隆的摩尔比值为0.9～1.2；和/或，所述的用于溶解所述的右佐匹克隆的水溶性盐的水的用量为右佐匹克隆的水溶性盐质量的30倍以下。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的用于溶解所述的右佐匹克隆的水溶性盐的水的用量为右佐匹克隆的水溶性盐质量的15倍以下。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的量为右佐匹克隆质量的50倍以下。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的量为右佐匹克隆质量的30倍以下。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的量为右佐匹克隆质量的15倍以下。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱化剂为碳酸钾与碳酸氢钾、氢氧化钠与苹果酸钠、氢氧化钠与碳酸钾、或者，氢氧化钠与枸橼酸钠。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当含药溶液为右佐匹克隆溶解于含酸化剂的酸性溶液中得到时，所述的酸化剂和碱化剂的组合为下述任一组：

酸化剂为盐酸，碱化剂为氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠；其中，碱化剂与盐酸的摩尔为0.99～1.1；

酸化剂为苹果酸，碱化剂为碳酸钾或碳酸钠；其中，碳酸钾或碳酸钠与苹果酸的摩尔比为0.99～1.1；

酸化剂为苹果酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠；其中，氢氧化钠和碳酸钠与苹果酸的摩尔比为0.99～1.1；

酸化剂为枸橼酸，碱化剂为枸橼酸钠；其中，碱化剂与酸化剂的摩尔比为1.17；

当含药溶液为右佐匹克隆的水溶性盐溶解于水中得到时，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠的组合、碳酸钾或碳酸钠；其中，所述的碱化剂与右佐匹克隆的水溶性盐的摩尔比为0.99～1.1。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的含药溶液中还含助剂，所述的助剂为水溶性载体、表面活性剂和增溶剂中的一种或多种；所述的助剂的用量为右佐匹克隆质量的0.1～10倍。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的助剂的用量为右佐匹克隆质量的0.5～5倍；和/或，所述的助剂的加入为在所述的溶解的同时或者在得到所述的含药溶液之后加入；和/或，所述的水溶性载体包括甘露醇、聚维酮、蔗糖、聚乙二醇、乳糖、羟丙基-β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种；和/或，所述的表面活性剂和增溶剂包括泊洛沙姆、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种。

12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇选择聚乙二醇数均分子量范围400-8000。

13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水时，所述的溶解的条件为30℃～70℃；当所述的溶剂为乙醇水溶液时，所述的溶解的条件为30℃～60℃。

14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱化剂的水溶液浓度为5％～20％，所述的百分比为碱化剂占碱化剂的水溶液总量的质量百分比。

15.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的加入碱化剂之后还进行固液分离、洗涤并固液分离、干燥；所述的洗涤的溶剂为碱化剂的水溶液或水；所述的洗涤的溶剂的用量为制得的右佐匹克隆微晶质量的1～5倍；所述的碱化剂的水溶液中的碱化剂为步骤(2)中的碱化剂。

16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，当所述的洗涤的溶剂为碱化剂的水溶液时，所述的碱化剂的水溶液浓度为0.1％～2％，所述的百分比为碱化剂占碱化剂的水溶液总量的质量百分比；所述的洗涤的次数为1～3次。

17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，当所述的洗涤的溶剂为碱化剂的水溶液时，所述的碱化剂的水溶液浓度为0.5％～1％，所述的百分比为碱化剂占碱化剂的水溶液总量的质量百分比。

18.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述的干燥为静态干燥或动态干燥。

19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述的静态干燥为40～80℃，减压干燥3～12小时；和/或，所述的动态干燥为40～70℃下于双锥真空干燥混合机中干燥3～8小时。

20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述的静态干燥的温度为55～65℃；和/或，所述的静态干燥的减压干燥的时间为6～8小时；和/或，所述的动态干燥的温度为50～60℃；和/或，所述的动态干燥于双锥真空干燥混合机中干燥的时间为5～6小时。

21.如权利要求19或20所述的制备方法，其特征在于，所述的减压干燥的真空条件为450mmHg～76mmHg。

22.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述的减压干燥的真空条件为150mmHg～76mmHg。

23.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，在所述的加入碱化剂的步骤之后，在所述的固液分离的步骤之前，还用胶体磨或均质机进行分散处理。