JP2002542209A - 喘息検出用製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
剤による喘息検出法に関する。好ましくは、同製剤は活性成分としてメタコリン
またはヒスタミンを含む。
、断続呼吸、咳、気道炎症、および、多くの刺激に対する過敏性によって特徴づ
けられる。喘息の診断は、既往歴、検診およびいくつかの検査室試験に基づいて
なされる。非特異的気管支性過敏症を診断するための、最も重要な検査室におけ
る試験はメタコリン・チャレンジである。
要な試験であり、喘息診断用の重要な検査室試験である。メタコリンは非喘息患
者に比べて、喘息患者により高度の気道狭さくをもたらす気管支収縮剤である。
各投与後に、呼吸機能(例えば、FEVI)の低下がある限度(例えば、FEV
Iにおける20%低下)を越えるまで、またはMCの最大投与量の投下後に患者
の呼吸機能を測定する。しかし、このMCを広く使用することは、下記を含むい
くつかの理由から制限される。 1.MCは技術的に実施することが難しい。(a)この試験は、噴霧器によっ
て、被験者に最大約10種類の異なる濃度のメタコリン(通常は、倍増の用量)
を吸引させることによって実施される。メタコリンは溶液状であって、技術者は
様々の濃度を調製しなければならない。これは時間がかかり、誤り易く、コスト
がかかる。(b)必要な装置が比較的大掛かりになる。例えば、噴霧器には、コ
ンプレッサーまたは圧搾ガスタンクが必要となる。さらに、この装置は使い捨て
ではないので、毎使用後に洗浄し、滅菌しなければならない。さらに、噴霧器の
出力を定期的にチェックしなければならない。(c)吸入されるメタコリンの適
正量を搬送するためには、噴霧器に取り付ける装置(例えば、用量測定装置)が
必要である。このような問題全てによって、MCを実施することは比較的困難と
なる。したがって、この試験は通常、内科医の診察室ではなく、装置が完備され
た検査室で行われる。さらに、必要となる装置に起因して、多数の患者のスクリ
ーニングには適しない。 2.品質管理:様々の濃度のメタコリンを調製する必要があるため、溶液調製
時における間違い、および適正な用量投与の順番を間違えるなどの可能性がある
。 3.安全性:溶液の調製において間違いが生じる可能性があるために、患者が
高用量の投与を受け、それが重度の気管支狭さくを招く可能性がある。
ている。
な製剤は、喘息の診断となる気道狭さくを試験するために、吸入器によって直接
吸入可能な粉末製剤として使用する、メタコリンまたはヒスタミンを容易に提供
するものである。吸入器から放出される用量を変えることによって、様々の濃度
で試験を実施することが可能である。これは、様々の濃度でいくつかの異なるメ
タコリン溶液を調製しなければならない、従来のメタコリンチャレンジ試験の欠
点を解消するものである。従来の方法では時間がかかり、間違いが起きやすく、
かつ、コストがかかる。それとは対照的に、本発明の方法では、自分で投与する
か、あるいは、ほんのわずか指示してもらうことで投与が可能である。
ンからなる喘息検出用製剤を提供する。本製剤は、メタコリンまたはヒスタミン
および担体の混合物である不連続粒子からなる複合材料である。本発明の好まし
い実施形態において本製剤の粒子は、メタコリンまたはヒスタミン/糖複合粒子
(この場合、糖が担体である)である。一つの好ましい実施形態においては、メ
タコリンまたはヒスタミンは、薬学的に許容し得る糖、好ましくは、製薬級の糖
と混合される。糖は、標準等級および製薬級の糖であることが好ましい。
送されるように、メタコリンまたはヒスタミンは担体と混合される。本製剤の複
合粒子は、吸入によってメタコリンがヒトの肺胞および下側の気道に搬送される
のが可能となる平均粒径を有するように形成される。本製剤における粒子の大き
さは、好ましくは0.1μmから10μm、さらに好ましくは2μmから8μm
、最も好ましくは2μmから5μmである。
製造方法であって、 (a)メタコリンまたはヒスタミン、製薬級の糖および液状の担体を混合して
流動性混合物を製造し、 (b)ヒトの肺胞や下側の気道に搬送するのに好適な、メタコリンまたはヒス
タミン/糖複合粒子を含む複合材料を製造する条件下において、前記流動性混合
物を乾燥させること からなる製造方法を提供する。
態においては、流動性混合物を乾燥前に霧状にする。流動性混合物をスプレー乾
燥するための条件は、所望の粒径が生成されるように調節される。一つの実施形
態では、流動性混合物を実質的に球形の粒子が形成される条件下で乾燥すること
が好ましい。流動性混合物を、くぼんだ面を有する球形粒子が形成される条件下
で乾燥することがさらに好ましい。
吸い込める大きさの粒子を含む、本発明の乾燥した粒状形態のメタコリンまたは
ヒスタミンの有効量をヒトに吸入させ、(b)気道狭さくを測定し、この気道狭
さくが喘息の診断となることを特徴とする喘息検出法を提供する。
胞や肺の小気道に搬送されるのによく適合しており、ヒトの咽喉または上側の気
道にほとんど、もしくは、全く衝撃を与えないので、好ましくも刺激作用をもた
らさないことである。
ろう。しかし、詳細な説明や特定の実施例は本発明の好ましい実施形態を示すも
のではあるが、説明のためにのみ示されているものであることを理解しなければ
ならない。なぜならば、本発明の精神や範囲内における各種の変更、修正が、こ
の詳細な説明から、当業者には明らかになるからである。
リンからなるメタコリン製剤を提供する。このメタコリン製剤は、ユーザーが吸
入するのに好適な形態のメタコリンまたはヒスタミンおよび担体の混合物である
、不連続粒子からなる複合材料である。本発明の好ましい実施形態では、本製剤
の粒子は、メタコリンまたはヒスタミン/糖複合粒子(この場合、糖が担体であ
る)である。好ましくは、糖はラクトースである。特に、本製剤は、肺の肺胞や
比較的小さい気道でも運ばれるように、ヒトが吸引した空気中で移動する固形の
、不連続な流動性粒子からなる。
搬送されるのに十分な大きさである、「吸い込むことのできる粒径」である。こ
の粒子は患者の咽喉に停滞したり衝撃を与えたりしないことが好ましく、さもな
ければ咽喉に刺激を与えてしまうことになる。好ましくは、本製剤における粒子
の大きさは、質量中央流体力学的直径(MMADD)に基づいて、0.1μmか
ら10μmであり、さらに好ましくは2μmから8μm、最も好ましくは2μm
から5μmである。
る。当業者であれば、選択される糖は吸入して安全でなければならないことが理
解されよう。糖は、ラクトース、デキストロース、グルコース、マルトース、ト
レハロース、または、これらの混合物から選択されることが好ましく、最も好ま
しいのはラクトースである。糖は天然または合成の糖であってもよく、また、糖
の類似体または誘導体を含んでいてもよい。糖は担体として作用するため、賦形
剤として許容し得る糖であれば、いかなる形態のものでも使用可能である。糖は
CP、USP、NF、BP、EP、またはBPCなどの製薬級のものが好ましい
。また、糖は所望の製剤の形成を実現する等級のものでなければならない。糖は
前処理やスプレー乾燥されていないことが好ましい。糖は「標準等級」の糖であ
ることが好ましく、例えば、Formostから市販されている$130のRe
gular NF ラクトースモノハイドレートのような等級が好ましい。従っ
て、原料として使用される糖は、水に容易に溶解する乾燥粉末の形態を有してい
るものである。
ること、および、 (b)該流動性混合物を、ヒトの肺胞や下気道に搬送するのに好適なメタコリ
ン/糖複合粒子を含む複合材料を製造し得る条件下において乾燥させること を含む方法によって調製することができる。
態のメタコリンであってもよい。例えば、メタコリンはメタコリン塩基であって
もよい。あるいは、または上記に加えて、メタコリンは塩であってもよい。メタ
コリンは、薬理学的に活性を有するメタコリン類縁体またはメタコリン誘導体で
あってもよく、あるいは、単独または他の活性物質との併用でメタコリンの作用
を模倣する物質であってもよい。
混合し得る薬剤である。液体担体は、全体が均一組成であることが好ましい流動
性混合物が形成されるようにメタコリンに混合し、さらに糖を溶解し得るあらゆ
る単独の液体または複数の液体であることができる。メタコリン塩基は一般に水
との混合が可能であり、メタコリン塩製剤は一般に水に溶解可能である。さらに
、ラクトースのような糖類は水に溶解が可能である。従って、メタコリンの塩基
および/または塩製剤のいかんに拘わらず、液体担体は水を含んでいてよい。塩
を使用する場合、液体担体はメタコリンと糖を溶解する。メタコリン塩基を使用
する場合は、液体担体は糖を溶解し、液相塩基と混合し、全体に均一な溶液を作
る(例えば、液体担体は液体塩基と混合が可能である)。水は好ましい液体担体
であるが、水と併用して、または、水に代えて他の液体を使用してもよい。例え
ば、代わりの液体を単独で使用または水と併用して、液体担体中に固相物質を溶
解させ、またはメタコリン塩基を分散させるのに用いてもよい。例えば、代わり
の液体を単独で使用または水と併用して、液体担体中に固相物質を溶解させ、ま
たはニコチン塩基を分散させるのに用いてもよい。
を含んでいてよい。この水とアルコールとは、共沸混合物を形成する。メタコリ
ン塩基製剤は、アルコールに簡単に溶解する。しかしながら、ラクトースはアル
コールに可溶ではない。本実施形態に関連して、流動性混合物は比較的少ない水
を含むが、それによって流動性混合物の乾燥速度および/または乾燥製剤中の水
分量の乾燥速度を助長するようになっていてもよい。
くは低級アルキルアルコール(すなわち、C1〜C5)である。メタコリン塩基
溶液用溶媒として使用することができる特に好ましいアルコールはエタノールで
ある。エタノールはCP級であってもよいが、好ましくはUSP級である。しかしな
がら、できれば塩基性溶液中におけるアルコールの使用は回避することが好まし
いことが理解されよう。
の水を含むことが好ましい。このような形態においては、混合物は小さい割合の
アルコールと大きい割合の水とを含むことが好ましい。アルコールが必要な場合
、液体担体におけるアルコールの水に対する比は約1:1〜1:10であり、好
ましくは約1:2〜1:8であり、さらに好ましくは約
混合物に糖を添加することができる。従って、糖とメタコリン塩とを水(または
他の適当な液体担体)に溶解して流動性混合物を形成することができる。別法と
して、糖を水に溶解し、メタコリン塩基をその水と混合して流動性混合物を形成
してもよい。前記乾燥、流動性混合物を生成するために、メタコリン、液体担体
および糖はどのような順序で合体してもよいことが理解されよう。
的均一な溶液になるまで混合する。糖は水に溶解する。その後、水に溶解させた
メタコリンから成る混合物をこの糖水溶液に添加し、流動性製剤が生成されるま
で混合する。混合は、従来技術で既知の如何なる手段で実行してもよい。
い実施形態に関して言えば、この混合物はBuchi-B191 Spray Dryerのような噴霧
乾燥機に投入直前に微細に分割する(例えば、この流動性混合物を小孔を通過さ
せる)。この小孔は、粒径の形成が本発明の好ましい範囲内で起こることを可能
にする大きさを有する。望ましい孔径は当業者には直ちに明らかであろう。
等のような形態である。ある実施形態では、この流動性混合物は、乾燥前に微粒
噴霧器(好ましくは、回転式微粒噴霧器)を通過させることによって微細に分割
することが可能である。
メタコリンの濃度に応じて変動する。製剤処理上の制限から、この分野では、通
常は担体が活性成分に比べて粉末製剤重量の実質的部分を占める。使用される糖
の量はメタコリンの量に比べ、飛沫乾燥製剤が従来技術で既知の乾燥粉末吸引器
を使用することが可能となる程度に十分なものでなければならない。従って、流
動性混合物におけるメタコリンの糖に対する比は変化させることができるが、重
量部で、好ましくは約0.001:10〜約10:0.001、さらに好ましく
は約0.005:10〜約1.5:10、もっとも好ましくは約0.05:10
〜約1:10である。さらに、流動性混合物におけるメタコリンの濃度は変化さ
せることができるが、重量/体積(w/v)(すなわちg/100mL)として
、好ましくは約0.005〜約1、さらに好ましくは約0.01〜約0.6、も
っとも好ましくは約0.01〜約0.3である。
生成するよう乾燥させる。粒子は、粒子の流体力学的直径中央値(MMAD)に基づ
いて、好ましくは約0.1μm〜約10μm、さらに好ましくは約2μm〜約8
μm、もっとも好ましくは約2.0μm〜約5μmの粒径を有する。この流動性
混合物は、噴霧乾燥機を用いるなどして急速に乾燥させるのが好ましい。しかし
ながら、適当な大きさの粒子を生成することが可能な他の乾燥法(例えば、流動
床乾燥の使用等)を用いることも可能である。
に乾燥させる。このような粒子は、回転式微粒噴霧器を用いて、流動性液体を噴
霧乾燥機に投入することによって、または流動性液体を、Buchi-B191 Spray Dry
erのような回転式微粒噴霧器を有さない噴霧乾燥機の適当な大きさの小孔を通過
させることによって形成することができる。
を生成するように調節される。回転式微粒噴霧器を用いる場合、回転式微粒噴霧
器は、液体供給速度を約2〜約20mL/分、さらに好ましくは2〜約10mL
/分、もっとも好ましくは約2〜約5mL/分とするよう作動させることができ
る。回転式微粒噴霧器は、約10,000〜約30,000rpm、さらに好ま
しくは約15,000〜約25,000rpm、もっとも好ましくは約20,0
00〜約25,000rpmで作動させることができる。
リンの温度をこれら化合物が分解し始める温度までは上昇させることのないよう
な温度で作動させる。従って、噴霧乾燥機は、好ましくは約120〜約210℃
、より好ましくは約120〜約170℃、さらに好ましくは約160℃の入口温
度において、かつ、好ましくは約50〜約130℃、さらに好ましくは約50〜
約100℃、さらに好ましくは約70〜約100℃、もっとも好ましくは約81
℃の出口温度にて作動させる。
、バルクで保存された場合に凝集する傾向を有さない。さらに、噴霧乾燥工程時
において液体担体を十分急速に放出することによって平坦でない、あるいは「凹
(窪み)付き」表面を有する製剤粒子を生成してもよい。この非平坦表面は粒子
が空中を移動中に渦を起こし、それによって粒子に流体力学的浮遊力を供給する
。これはユーザーが吸引する空気中における粒子の浮遊、滞在を助長することに
なり、その結果、本製剤粒子の、肺胞、小気道への移動能力を向上させる。
を含む。その濃度は、好ましくは約0.1〜約20%(重量/重量)、さらに好
ましくは約0.1〜約10.5%、もっとも好ましくは約0.5〜約10%であ
る。
能である。
可能である。従って、本発明は、ヒトにおける喘息検出法であって、(a)ヒト
に吸引可能な大きさの粒子を含む乾燥粒状剤形のメタコリンまたはヒスタミンの
有効量を気道に吸引させること、および(b)気道狭さくを測定することを含み
、気道の狭さくが喘息の診断となることを特徴とする喘息検出法を提供する。
であるが、ヒトの口内や咽喉には付着しない粒子を意味する。この粒子は、MMAD
に基づいて規定すると、好ましくは0.1μm〜10μm、さらに好ましくは2
μm〜8μm、もっとも好ましくは2μm〜5μmである。好ましくは、このメ
タコリンまたはヒスタミン製剤は製薬級の糖、さらに好ましくはラクトースを含
む。
粉末吸引器によって投与が可能である。筐体、患者に空気流を供給するよう設計
された空気導管および薬剤を空気導管へ導く導入手段を有する呼吸活性化吸引器
が一般に従来技術において既知のものであるが、これらについては、Wetterlin
の米国特許第4,524,769号、Bell et al., J. Pharmaceut. Sci. 60:1559, 1971
、およびNewman et al., Eur. Res. J. 2:247, 1989を参照されたい。適当な吸
引器の実例としては、SPINHALER(商品名)、TURHALER(同)、ROTAHALER(同)
、CYCLOHALER(同)、INHALATOR(同)、および、DISKHALER(同)が挙げられる
。呼吸活性化吸引器は、加圧式エロゾール吸引器とは以下の点で異なる。すなわ
ち、呼吸活性化吸引器はユーザーの吸気によって活性化されることによって薬剤
が安定的に肺の深部領域にまで引き込まれるという点である。
コリンまたはヒスタミン製剤を吸引する。好ましくは、被験者は一連の試験を受
け、その各試験においてメタコリンまたはヒスタミンの用量が次第に高められる
。各試験後に被験者は、好ましくは従来技術で既知の技法により1秒当り強制呼
気容量(FEV1)を測定することによって気道狭さくを検出される。気道狭さくが
検出された場合、その被験者は喘息にかかっていることになる。一般に、基礎コ
ントロール値と比較してFEV1値において20%以上の減少がある場合、その被験
者は喘息にかかっている。
のものである。
。これによって、噴霧乾燥による好適な複合剤形成条件を定めるのに有用な情報
が得られた。 2) 2−5μm粒子のメタコリン/ラクトース複合粉末を生成するための実行
試験 a)ラクトースに対し5重量%メタコリンの薬剤粉末 初期の実験から、噴霧乾燥法によって水溶液から2〜5μmの粒径範囲を有する
球状薬剤粒子を生成することが可能であることが示された。噴霧操作条件の調節
は、粒径範囲の厳密な規定を可能にする。寸法要求を満たすためには、小滴の大
きさ分布は狭く、かつ乾燥前の凝集を防ぐために滞在時間は短くなければならな
い。回転式微粒噴霧器を備えた検査室球体器を用いて実験を行った。結果を表1
に示す。粒径はSEMによる推定値であることに注意されたい。熱重量分析(TGA)
またはX線分析またはレーザー回折を用いたならばさらに厳密な分析が実行可能
であろう。 3) 適切な噴霧乾燥条件の決定 乾燥温度、微粒噴霧器回転輪の回転速度、溶液の供給速度、および溶質の濃度
を要求される仕様に従った複合粉末を生成するよう実験的に定めた。結果を表1
と2にまとめる。
メタコリンとラクトースを、485グラムの水に加えた。この混合物を、溶液が
透明になるまで攪拌した(約5分)。この混合物をBuchi Mini Spray Dryer-B19
1により気流速度600ml/分において噴霧乾燥した。入口、出口の温度は表
3に示す通りである。このメタコリンとラクトースの溶液を表3に示す流速設定
で乾燥器に供給した。結果を、表3に挙げる。
で既知の標準法を用いて毛管電気泳動にて行った(検出波長=214nm)。ラ
クトース メタコリンにおけるアセチル-β-メタコリン・クロリドを下記のパラ
メータを用いて定量した。 カラム:97cm長の被覆されていない内径50μmのカラム 波長:214nm 間接検出 注入:5秒 電圧:30kV 緩衝液:20mMイミダゾール、pH3.0
イミダゾールを溶解して調製した。次に、pHを0.5N HClによって3.
0に調整した。次に、容積を水によって100mlに調整した。次に、この緩衝
液を0.45μmフィルターを用いて濾過した。アセチル-β-メタコリン・クロ
リド標準液(1mg/mL)を、1000mLの水に100mgの標準物を投入
することによって調製した。
径は製剤中の全ての粒径がこれ以下であるという値の推定値を示すものである。
レーザー回折法を用いたさらに厳密な測定を行ったならば、粒子の流体力学的直
径の中央値(MMAD)は、約2ミクロンと約5ミクロンの間にあることが示される
であろう。
よび10%重量/重量となるよう調製した(表3の実施例番号13-16を参照
)。これらの製剤は全て良好な流動性を示した。メタコリン・ラクトース複合製
剤において、約10%よりも多い量(すなわち、約10.25%を越える量)の
メタコリン含有量を有する実施例12は、表3に示す条件下で、湿っているか、
あるいは極めて湿っている化合物を生成した。これは、乾燥粉末吸引器に対する
望ましい流動性を有していなかった。条件を変えることによって、それより高濃
度のメタコリンにおいても、乾燥した最終製剤を生成することが可能である。
供給速度においては、噴霧乾燥機の最適入口温度は160℃であり、一方、最適
出口温度は81℃であった。
明してきたが、本発明は上に開示された実施例に限定されるものではないことは
理解されるべきである。逆に、本発明は、請求の範囲の精神と範囲内に含まれる
様々の修正や等価的な配置をも包含カバーするものである。
て、それら刊行物、特許または特許出願それぞれの全体が特異的ならびに個別的
に含められることを意図した場合と同程度に本出願に含められるものとする。
Claims (32)
- 【請求項1】 メタコリンと製薬級糖との複合粒子からなることを特徴とす
る乾燥粉末メタコリン製剤。 - 【請求項2】 前記糖がラクトースである請求項1に記載の製剤。
- 【請求項3】 前記粒子が約0.1μm〜約10μmの径を有する請求項2
に記載の製剤。 - 【請求項4】 前記粒子が約2μm〜約8μmの径を有する請求項3に記載
の製剤。 - 【請求項5】 前記粒子が約2μm〜約5μmの径を有する請求項4に記載
の製剤。 - 【請求項6】 前記粒子が球状である請求項5に記載の製剤。
- 【請求項7】 前記粒子が、小さい凹部がある表面を有する請求項6に記載
の製剤。 - 【請求項8】 メタコリンの量が約0.1〜約10.5%重量である請求項
5に記載の製剤。 - 【請求項9】 ヒトにおける喘息検出方法であって、 (a)ヒトに対して請求項1〜8のいずれか一項によるメタコリン製剤の有効
量をヒトの気道に吸引させること、および (b)喘息の診断となる気道狭さくを測定すること からなることを特徴とする喘息検出方法。 - 【請求項10】 気道狭さくが、1秒当り強制呼気容量(FEV1)を測定
することによって測定される請求項9に記載の方法。 - 【請求項11】 メタコリン製剤の調製方法であって、 (a)メタコリン、製薬級糖および液体担体を混合して、流動性混合物を生成
すること、および (b)該流動性混合物を乾燥して、ヒトの肺胞および下部気道へ送達するのに
好適なメタコリン/糖複合粒子を生成する条件において複合材料を生成すること
からなることを特徴とするメタコリン製剤の調製方法。 - 【請求項12】 前記製薬級糖がラクトースである請求項11に記載の方法
。 - 【請求項13】 前記液体担体が水である請求項12に記載の方法。
- 【請求項14】 前記流動性混合物中のラクトース対メタコリンの比率が、
約0.001:10〜約10:0.0001重量部であり、かつメタコリン濃度
が約0.005〜約1%重量/容量まで変化する請求項13に記載の方法。 - 【請求項15】 前記流動性混合物が噴霧乾燥される請求項11に記載の方
法。 - 【請求項16】 入口における噴霧乾燥機の温度が約120〜約170℃の
間にあり、かつ出口の温度が約50〜約100℃の間にある請求項15に記載の
方法。 - 【請求項17】 ヒスタミンと製薬級糖との複合粒子からなることを特徴と
する乾燥粉末ヒスタミン製剤。 - 【請求項18】 前記糖がラクトースである請求項17に記載の製剤。
- 【請求項19】 前記粒子が約0.1μm〜約10μmの径を有する請求項
18に記載の製剤。 - 【請求項20】 前記粒子が約2μm〜約8μmの径を有する請求項19に
記載の製剤。 - 【請求項21】 前記粒子が約2μm〜約5μmの径を有する請求項20に
記載の製剤。 - 【請求項22】 前記粒子が球状である請求項21に記載の製剤。
- 【請求項23】 前記粒子が、小さい凹部がある表面を有する請求項22に
よる製剤。 - 【請求項24】 ヒスタミンの量が約0.1〜約10.5%重量である請求
項20に記載の製剤。 - 【請求項25】 ヒトにおける喘息検出方法であって、 (a)ヒトに対して請求項17〜24のいずれか一項によるヒスタミン製剤の
有効量をヒトの気道に吸引させること、および (b)喘息の診断となる気道狭さくを測定すること からなることを特徴とする喘息検出方法。 - 【請求項26】 気道狭さくが、1秒当り強制呼気容量(FEV1)を測定
することによって測定される請求項25に記載の方法。 - 【請求項27】 ヒスタミン製剤の調製方法であって、 (a)ヒスタミン、製薬級糖および液体担体を混合して、流動性混合物を生成
すること、および (b)該流動性混合物を乾燥して、ヒトの肺胞および下部気道へ送達するのに
好適なヒスタミン/糖複合粒子を生成する条件において複合材料を生成すること
からなることを特徴とするヒスタミン製剤の調製方法。 - 【請求項28】 前記製薬級糖がラクトースである請求項27に記載の方法
。 - 【請求項29】 前記液体担体が水である請求項28に記載の方法。
- 【請求項30】 前記流動性混合物中のラクトース対メタコリンの比率が約
0.001:10〜約10:0.0001重量部であり、かつメタコリン濃度が
約0.005〜約1%重量/容量まで変化する請求項29に記載の方法。 - 【請求項31】 前記流動性混合物が噴霧乾燥される請求項27に記載の方
法。 - 【請求項32】 入口における噴霧乾燥機の温度が約120〜約170℃の
間にあり、かつ出口の温度が約50〜約100℃の間にある請求項31に記載の
方法。
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