CN105101955B - 至少包含两种通过喷雾干燥以增加制剂稳定性而得到的干粉的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及干粉形式的药物的可吸入制剂，其照此可以使用吸入器递送的方式进行吸入施用并且拥有高递送性、可呼吸性和稳定性。特别地，本发明涉及用于以干粉形式吸入的药物组合物，其至少包含第一种和第二种粉末，其中至少所述第一种粉末包含占所述第一种粉末重量大于1％重量的用量的活性剂。两种粉末均包含含量为每种粉末的重量5～70％重量的亮氨酸和含量为每种粉末的重量20～90％重量的糖。该组合物具有大于60％的细颗粒部分(FPF)和大于80的递送部分(DF)。

Description

至少包含两种通过喷雾干燥以增加制剂稳定性而得到的干粉 的组合物
本发明涉及干粉形式的药物吸入制剂，其供用吸入器原样吸入施用并且具有高的可递送性、可呼吸性和稳定性。
使用气雾剂制剂的吸入疗法用于将活性剂施用至呼吸道、粘膜中、气管和支气管区域中。术语气雾剂描述由气体(通常是空气)携带至治疗作用部位的颗粒或微细液滴组成的制剂。当治疗作用部位牵涉肺泡和小支气管时，药物必须以空气动力学直径小于5.0微米的液滴或颗粒形式分散。
当靶标是咽区域时，较大的颗粒更适合。
适用于这些治疗的病症以支气管痉挛、炎症、粘膜水肿、肺部感染等为代表。
-目前，通过吸入装置得到深肺部区域中的药物施用，所述吸入装置例如：
-喷雾器，其中药物溶解或以混悬液形式分散并且以雾化液滴的形式被携带至肺；
-粉末吸入装置，其能够将存在于吸入器中的药物以干燥微粉化颗粒的形式递送；或
-加压吸入器，通过它药物-再次以溶液或混悬液液滴的形式-由加压罐通过在空气中快速膨胀的惰性气体携带至深肺部区域。
在所有这些情况中，在开发有效产品中均遇到了技术问题，它们仍然限制了药物通过吸入施用。
从临床观点来看，理想的吸入产品应允许患者使用不同的施用方法，因为所述吸入器一般适合于不同类型的患者和施用状况。一般地说，喷雾器疗法普遍地为老年或儿科患者所使用，而使用干粉或加压吸入器的疗法更适合于成年人。然而，喷雾器的应用目前仍然被视为有效的，因为患者在休息的条件下吸入药物并且无需用力吸入，而吸入粉末需要用力吸入。相反，在加压吸入器的情况中，必须在使吸气与装置的激活协调时服用产品，以防止递送的颗粒对咽喉底部造成影响和无法达到肺部深处。
由于这些原因，所以这三种类型的吸入装置中使用的吸入制剂通常基本上彼此极为不同。
在用于喷雾器的产品的情况中，制剂基本上由包含作为赋形剂的盐、表面活性剂和防腐剂的溶液或混悬液构成，以确保制剂的等渗性、混悬液情况中的粒度分布的均匀性和防止微生物污染。
在加压制剂的情况中，组合物通常包含表面活性剂、推进剂和共溶剂。在粉末形式的吸入制剂中，赋形剂基本上由用作载体的具有不同粒度的乳糖组成。
一些制剂或在一些情况中稳定性约束限制了吸入产品的工业化开发，并且除皮质类固醇以外，它们基本上以全吸入形式存在，在一些支气管扩张药和抗胆碱能活性物质中，一些施用形式在市场上无法得到。这些局限是特别重要的，因为目前的呼吸疗法利用不同种类药物的组合作为最有效的技术，且在这方面，开发仅少量皮质类固醇-支气管扩张药组合(其普遍以吸入粉末的形式)一直是可能的。
关于雾化形式，让患者临时合并不同的配制的产品，它们甚至可能彼此不相容。
从治疗观点来看，它因此受限，因为患者不能在不同条件下服用相同的药物，例如在家中、工作中，同时在旅行和紧急情况中。在所示的不同情况中，患者可能被迫使用包含不同活性剂的不同制剂。
吸入产品开发过程中遇到的制剂问题中最重要的涉及与大气物质相关的化学稳定性，其导致吸入制剂快速降解，由此减少了包含这种制剂的产品的贮存期限。
吸入产品的稳定性特别重要，因为必须将其施用于肺部深处，同时维持其颗粒或液滴定量渗透至其最深部区域的物理特征。对此所增加的事实是目前经批准用于吸入施用并因此在毒性方面可被肺部组织接受的赋形剂的数量极为有限。
文献报道了因低密度而在空气中具有高可分散性的干燥吸入粉末的实例。这些粉末通常被配制成具有高含量的磷脂类，特别是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)。
这种类型的粉末描述在专利申请US2005/0074498 A1中，其涉及低密度颗粒，具有内部中空的形态特征，通过使用由与发泡剂组合的磷脂类构成的表面活性剂喷雾干燥而得到)。所述中空结构被描述为发泡剂与表面活性剂磷脂的精确组合得到。该文件未描述不使用磷脂类而得到的类似形态特征的实例。磷脂类作为表面活性剂的应用决定了得到的产品的主要特征且尤其是与大气物质相关的敏感性和稳定性，在这种情况中它们特别受湿度影响。此外，专利文献(US 2001/0036481 A1)显示了在一定湿度下的磷脂转化温度(Tg)值，DPPC 41℃，二硬脂酰卵磷脂(DSPC)55℃和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)63℃，这三种磷脂类与肺部施用最相容。
将所述转化温度定义为导致脂质物理状态改变所需的温度，所述的物理状态改变为从其中烃链是平坦横卧和密集堆积的有序凝胶相到其中烃链是随机定向和流动的无序液晶相。
这些Tg值均远低于无定形乳糖的特征性Tg值。
已知，Tg越接近贮存制剂的环境的温度，所述转化就越容易。还已知，在主要赋形剂是流动且疏松填充的***中，成分的分子流动性极高，且由此具有导致不同化学反应和活性剂降解的倾向。
因此，使用磷脂类生产用于吸入施用的多孔颗粒的解决方案似乎未得到与产品的长期稳定性相关的合理科学评估的支持。
上述专利申请，除作为吸入粉末的应用外，还描述了这些颗粒在使用推进剂气体的吸入器装置中的应用。使用常规的喷雾器通过将颗粒分散于水或水溶液中进行这种施用是不可能的，因为所述物质与水不相容，尤其是因其漂浮于液体表面上或缓慢地溶于其中的倾向性。
在所引述的专利申请中以基本上等效的方式使用“高多孔性”或“低密度”的概念。
特别是，使用术语“密度”不是指颗粒的绝对密度，因为使用氦比重计测量的这一结果将根据以下等式鉴定形成粉末和颗粒的固体材料的密度：
ρ＝P/V(g/cc)
而是指颗粒的表观密度(在一些文件中被其他人描述为“外壳密度”)，考虑到了其总体积。
由于测量每种单个颗粒的这种总体积的技术困难，所引述的专利申请涉及作为松散体积和拍实体积的粉末体积(且随后是指密度)参数。
专利申请WO 03/0350030 A1描述了用于吸入施用的药盒的制备，其考虑到了包含通过冷冻干燥溶液制备的药物的固体干燥形式的制备。还通过实施例描述的该方法提出了与工业化生产相关的巨大困难，尤其是不能保证活性剂的稳定性随时间的实质改善。实际上，在冷冻干燥后，添加到制剂中的药物分散于特征在于高多孔性的赋形剂网状构造中，其不能通过所述方法调节或改变。尽管从固体形式的快速溶出的观点来看它是有用的，但是这种多孔性增加了药物暴露于大气物质并且损害了其稳定性。在特殊情况中，未提供有关实施例中得到的冷冻干燥的产品的多孔性的数据，而通过间接测量得到的文献数据将包含糖和表面活性剂的配制的冷冻干燥的片剂的表观密度(相当于粉末的堆密度)评定为在0.05和0.2g/cc之间。
专利申请CA2536319描述了通过喷雾干燥得到的药物组合物，其具有低于1％的含水量。根据所显示的，这种极低的含水量是确保组合物的稳定性所必需的，因为粉末中超过1％的含水量将导致药理学活性物质降解，造成组合物的效能丧失。为了降低湿度水平，用大量甘露糖醇构成组合物，然而，其相当程度地损害了粉末的物理特征，增加了粒度并且降低了从所用吸入装置的接口管递送的粉末的剂量。
生产具有高可分散性的吸入粉末的问题已经通过改造包含尽可能分散的药物的颗粒得以解决。
简言之，所用的技术是生产基本上微细颗粒(大于4.0微米的几何平均直径)的技术，所述微细颗粒由在分子水平上分散于适合的赋形剂基质内部的少量活性剂构成，通过喷雾干燥制备技术所述赋形剂基质能够确保形成低密度粗颗粒。
这种制剂方法需要在配制中使用高百分比的赋形剂，但能够使组合物中包含少量活性剂。
由于这一原因，尽管这些组合物解决了空气动力学性能问题，但是它们没有解决化学稳定性方面的显著问题。
相反，使用喷雾干燥技术生产其中活性剂百分比含量高的吸入粉末在化学稳定性方面必须被认为是有利的。在大部分情况中，考虑到呼吸疗法的常用活性剂，活性剂的这种百分比含量太高以至于不能生产吸入粉末形式，因为构成产品的单独剂量的粉末的用量有限。
实际上，这种粉末用量太小以至于无法通过用于产生吸入粉末的单独剂量的任意工业装置可再现地给药。
因此，从化学和物理学观点来看是稳定的吸入粉末的生产一定必须使所用活性剂稳定性的需求与确保在沉积在肺部深处方面的足够气雾剂性能的需求一致。
从化学稳定性的观点来看，理想的方法以生产包含与糖和疏水性赋形剂组合的大量活性剂的干粉为代表，所述糖能够减少粉末颗粒中的分子流动性，且所述疏水性赋形剂能够限制与外部环境的相互作用和粉末吸收水。
从气雾剂性能的观点来看，相同的粉末必须以用于吸入施用的足够颗粒直径和能够在吸入时促进颗粒解聚的组成为特征。
同时，粉末的物理组成特征的集中必须与使用装置均匀分开粉末的能力一致，所述装置用于工业化制备单个剂量的吸入粉末形式的产品或能够从其中所包含的储存室中抽出相对大剂量的多剂量吸入器形式的产品。
根据所有上述考量，有利的是能够生产用于吸入应用的干粉形式的药物组合物，其是稳定的且易于使用常用的吸入粉末用调配器施用，同时保持易于生产。
还有利的是得到干粉形式的固体组合物，其可以用作吸入粉末的稀释剂以便能够正确地混合包含也是少量的不同活性剂的粉末，同时维持制剂的高度稳定性，防止活性剂降解。
然而，提供稳定且可使用常用的吸入粉末调配器施用的药物吸入制剂的问题目前仍然未得到解决或令人满意地得到解决，所述吸入粉末具有高递送性和可呼吸性，且可以使用商业上有活力的方法生产。
根据本发明，制剂是通过混合根据所述的制备方法得到的两种或更多种不同粉末的组合，且HLSA和HLDA粉末是具有高活性成分载量的根据制备性喷雾干燥方法制备的粉末。
在本说明书中，措词“药物组合物”和“制剂”具有相同含义。
因此，本发明的第一个方面提供吸入用药物组合物，其特征在于它至少包含第一种和第二种粉末，其中至少所述第一种粉末包含含量大于所述第一种粉末的重量的1％重量的活性剂，所述第一种和第二种粉末包含：
a)含量为每种粉末重量的5～70％重量的亮氨酸；
b)含量为每种粉末重量的20～90％重量的糖；
其中所述组合物具有大于60％的细颗粒部分(FPF)和大于80％的从接口管递送的剂量的百分比(DF)。
本发明的另一个方面表示为用于制备所述固体药物组合物的方法，该方法包含下列步骤：
a)至少提供通过喷雾干燥得到的第一种粉末，其包含含量大于所述粉末重量的1％重量的活性成分、含量为所述粉末重量的5～70％重量的亮氨酸、含量为所述粉末重量的20～90％重量的在通过喷雾干燥得到所述粉末后基本上无定形的糖；
b)提供通过喷雾干燥得到的第二种粉末，其包含含量为所述粉末重量的5～70％重量的亮氨酸、含量为所述粉末重量的20～90％重量的糖；
c)混合所述粉末。
本发明的另一个方面表示为用于施用作为吸入粉末的药物的药盒，其包含给定量的根据本发明的组合物和吸入装置。
本发明的另一个方面表示为用作包含粉末的吸入粉末的稀释剂的固体组合物，其特征在于它包含：
a)含量为所述粉末重量的5～70％重量的亮氨酸；
b)含量为所述粉末重量的20～90％重量的糖；
其中所述组合物具有大于60％的气雾剂细颗粒部分(空气动力学直径<5,0微米)和大于80％的从接口管递送的剂量的百分比(DF)。
根据本发明，术语“活性剂”欲指具有期望的生物学治疗效能的任意物质。
可以通过吸入施用的活性剂的实例包含：β2激动剂；类固醇，例如糖皮质类固醇(优选抗炎药)；抗胆碱能药；白三烯拮抗剂；白三烯合成抑制剂；粘液溶解药；抗生素，一般而言的疼痛缓解剂，例如止痛药和抗炎药(包括类固醇和非类固醇抗炎药)；心血管药物例如葡糖苷类；呼吸***药物；平喘药；支气管扩张药；抗癌药；生物碱类(即，黑麦麦角生物碱类)或可以用于治疗偏头痛的曲坦类，例如舒马曲坦或利扎曲坦；用于治疗糖尿病和相关功能障碍的药剂(即，磺酰脲)；睡眠诱导药物，例如镇静剂和催眠药；精神***；食欲抑制剂；抗关节炎药；抗疟药；抗癫痫药；抗血栓药；抗高血压药；抗心律不齐药；抗氧化剂；精神抑制剂；抗焦虑药(anxyolitics)；抗惊厥药；止吐药；抗感染药；抗组胺药；抗真菌药和抗病毒药；治疗神经机能障碍例如帕金森病的药物(多巴胺拮抗剂)；治疗酒精中毒和其它形式成瘾的药物；药物，例如治疗***功能障碍的血管扩张药；肌肉松弛药；肌肉收缩剂；阿片样物质；刺激剂；安定剂；抗生素，例如大环内酯类；氨基糖苷类；氟喹诺酮类和β-内酰胺类；疫苗；细胞因子；生长因子；激素，包括生育控制药；拟交感神经药；利尿药；脂质调节药；抗雄激素药；抗寄生虫药；血液稀释剂；肿瘤用药；抗肿瘤药；降糖药；营养剂和补充剂；生长补充剂；抗肠溶剂；疫苗；抗体；诊断剂和造影剂；或上述物质的混合物(例如用于治疗哮喘的包含类固醇和β-激动剂的组合)。
上述活性剂属于一种或多种结构类型，包括，但不限于小分子(优选小的不溶性分子)、肽类、多肽类、蛋白质、多糖类、类固醇、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪类、电解质等。
具体实例包括β2激动剂沙丁胺醇、沙美特罗(例如昔萘酸沙美特罗)、福莫特罗和富马酸福莫特罗、非诺特罗、类固醇例如丙酸倍氯米松、布***、氟替卡松(例如丙酸氟替卡松)。关于肽类和蛋白质，本发明还包括合成、重组、天然、糖基化和非糖基化肽类和蛋白质、生物活性片段和类似物。
即刻释放入血流特别有利于得到快速的药理学作用的活性剂包括用于治疗如下疾病的那些：偏头痛、恶心、失眠、过敏反应(包括过敏性反应)、神经和精神障碍(特别是惊恐发作和其它精神病或神经症)、***功能障碍、糖尿病和相关疾病、心脏病；抗惊厥药、支气管扩张药和治疗头痛和炎症的活性剂。根据本发明，还可以施用由抗体、细胞、原体和细胞部分构成的疫苗。
活性物质的其它实例包括类固醇及其盐，例如布***、睾酮、孕酮、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松、倍他米松、***、氟替卡松、甲泼尼龙、***、氢化可的松等；肽类，例如环孢菌素和其它水不溶性肽类；维甲类，例如顺式维甲酸、13-反式维甲酸和维生素A和β胡萝卜素的其它衍生物；维生素D、E和K及其前体和水不溶性衍生物；***素类、白三烯类及其激活物和抑制剂，包括前列环素、***素E1和E2、四氢***酚、肺表面活性脂质；脂溶性抗氧化剂；疏水性抗生素和化疗药，例如两性霉素B、阿霉素等。
特别地，根据本发明，所述活性剂是可降解的活性剂，即能够进行作为制剂中含水量的函数的降解过程的物质。
根据本发明，术语“糖”欲指具有5个或更多个碳原子的单糖类、二糖类、寡糖类或多糖类，且还指具有5个或更多个碳原子的多元醇类(通常也定义为糖-醇)。
可以通过吸入施用的糖的实例包含：乳糖、海藻糖(threalose)、蔗糖、麦芽糖、蜜二糖、纤维二糖、甘露糖醇、糊精、麦芽糖糊精、山梨醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、倭勒米糖醇、岩藻糖醇、肌醇、麦芽糖醇、拉克替醇、异麦芽酚(isomalt)、麦芽三糖醇(maltotriitol)、麦芽四糖醇(maltotetraitol)、聚多羟糖醇(polyglycitol)。本说明书的药物组合物中包含的粉末中存在的糖的量占每种粉末重量的20～90％重量，优选以每种粉末重量的20～80％重量存在，甚至更优选其含量为每种粉末重量的40～80％重量。
根据本发明，本说明书的药物组合物中包含的粉末包括疏水性物质以降低湿度敏感性。这种疏水性物质是亮氨酸，其还有利于解聚。亮氨酸的含量为每种粉末重量的5～70％重量。优选地，药物组合物中包含的粉末中存在的亮氨酸的量占每种粉末重量的15～70％重量，甚至更优选含量为每种粉末重量的18～55％重量。
根据本发明，构成所述组合物的第一种和第二种粉末包含含量为每种粉末重量的0.2～2％重量的表面活性剂，优选其含量为每种粉末重量的0.4～0.8％重量。
根据本发明的药物组合物的表面活性剂可以选自不同类型的用于制药应用的表面活性剂。
适用于本发明的表面活性剂是所有特征在于包含疏水性部分(一般而言易溶于有机溶剂，但微溶于或完全不溶于水)和亲水性(或极性)部分(微溶于或完全不溶于有机溶剂，而易溶于水)的中或低分子量的那些物质。表面活性剂根据其极性部分进行分类。因此，带有负电荷的极性部分的表面活性剂称作阴离子型表面活性剂，而阳离子型表面活性剂包含带正电荷的极性部分。不带电荷的表面活性剂一般称作非离子型，而既带有正电荷又带有负电荷的表面活性剂称作两性离子型。阴离子型表面活性剂的实例以脂肪酸盐(更好地称作皂)、硫酸酯类、硫酸醚类和磷酸酯类为代表。阳离子型表面活性剂通常基于包含氨基的极性基团。最常用的非离子型表面活性剂基于包含寡-(环氧乙烷)基团的极性基团。两性离子型表面活性剂一般以由季胺和硫酸或羧酸基团构成的极性基团为特征。
本申请的具体实例以如下表面活性剂为代表：苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵、多库酯钠、单油酸甘油酯、山梨坦酯类、月桂硫酸钠、聚山梨酯类、磷脂类、胆盐。
优选非离子型表面活性剂，例如聚山梨酯类和聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物，称作“泊洛沙姆”。聚山梨酯类在CTFA国际化妆品词典(International CosmeticIngredient Dictionary)中被描述为与环氧乙烷缩合的山梨醇和山梨醇酐脂肪酸酯类的混合物。特别优选的是称作“吐温”系列的非离子型表面活性剂，特别地，该表面活性剂称作“吐温80”，即市场上可得到的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。
表面活性剂(且优选吐温80)的存在是减少不含表面活性剂的粉末中发现的静电荷、粉末流动和在无起始结晶的情况下维持均匀固态所必不可少的。
根据本发明，术语“可吸入的”欲指适合于肺部施用的粉末。可以通过适合的吸入器分散和吸入可吸入粉末，使得颗粒可以进入肺和肺泡以提供活性剂形成的药理学特征。具有空气动力学直径小于5.0微米的颗粒通常被视为是可吸入的。
本发明的术语“无定形”欲指包含少于70％的结晶部分，更优选少于55％的粉末。本文本中所述的药物组合物中用重量表示的构成组合物的无定形形式的粉末的量与用重量表示的组合物中存在的糖的量之比为0.8:2.0。该比例表示存在于粉末中的糖是基本上无定形的糖，因此，其含有的结晶部分少于50％。这使得糖能够配位存在于组合物中的水，从而防止其被利用于水解活性剂而使其失效。
在另一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包含第三种粉末，该粉末包含活性剂，根据上述指示的特征，其含量大于所述第三种粉末重量的1％重量；亮氨酸，其含量为所述第三种粉末重量的5～70％重量；糖，其含量为所述第三种粉末重量的20～90％重量。
使用该第二个实施方案中所述的药物组合物，能够得到药理学活性组合物，其可以包含两种或更多种不同活性剂的组合，所述活性剂能够以协同方式，或单独地同时在施用部位起作用，以便减少施用次数。
术语“细颗粒部分(FPF)”欲指相对于吸入器递送的全部物质而言具有小于5.0微米的空气动力学直径(dae)的粉末部分。特征化试验(进行该试验以评价粉末的这种属性)是多阶段液体空气采集器(Multi Stage Liquid Impinger)(MSLI)试验，其描述在现行版欧洲药典(European Pharmacopoeia)中。进行这种试验的条件在于使粉末通过吸入器经受吸入，例如生成60升/分钟的流量。通过在***中产生2KPa的压差得到这种流量。
术语“递送部分(DF)”欲指相对于所装载的总物质而言由粉末吸入器在标准吸入条件下递送的活性剂部分。
所进行的用于评价粉末的这种属性的特征化试验是如现行版欧洲药典中所述的DUSA试验。用于进行这种试验的条件在于使粉末通过吸入器经受吸入，例如在***中产生4KPa的压差。
根据本发明的粉末的优选生产方法是从亮氨酸溶液、糖和表面活性剂的溶液(其中药物(如果存在)溶解或分散为混悬液或乳剂)开始喷雾干燥。
用于这种粉末的优选粒度提供至少50％的粒度分布(X50)低于5微米，优选低于3微米，更优选低于2.0微米，此外，还增加表面积，优化肺部深处沉积。
根据本发明，构成药物组合物的粉末为基本上干燥的粉末，即含水量低于10％，优选低于5％，更优选低于3％的粉末。这种干粉优选不含能够水解活性剂使其无效的水。组合物中的含水量通过亮氨酸和糖的存在进行控制，亮氨酸因其疏水性特征而限制含水量，既可以在生产粉末的步骤中，也可以在随后的处理步骤中，糖俘获结构中的水，使得该结构随时间逐步变成刚性的，从而防止水水解活性剂。
用于制备根据本发明的药物组合物的方法基本上包含如下操作：
a)至少提供通过喷雾干燥得到的第一种粉末，其包含含量大于所述粉末重量的1％重量的活性剂、含量为所述粉末重量的5～70％重量的亮氨酸、含量为所述粉末重量的20～90％重量的在通过喷雾干燥得到所述粉末后基本上无定形的糖；
b)提供通过喷雾干燥得到的第二种粉末，其包含含量为所述粉末重量的5～70％重量的亮氨酸、含量为所述粉末重量的20～90％重量的在通过喷雾干燥得到所述粉末后基本上无定形的糖；
c)混合所述粉末。
特别地，所述组合物的生产方法在通过喷雾干燥得到所述粉末的步骤a)和b)中由如下所示例的一系列操作组成：对于步骤a)：
·制备第一相(A)，其中活性剂存在于适合的液体介质中；
·制备第二相(B)，其中亮氨酸、糖和表面活性剂溶于或分散于水性或含水介质；
·混合所述相(A)和(B)，得到第三相(C)，其中液体介质是均匀的；
·在受控条件下干燥所述相(C)，得到具有中位直径小于10.0微米的粒径分布的干粉；
·采集所述干粉。
相(A)可以是活性剂在含水介质或不含水介质中的混悬液或活性剂在适合溶剂中的溶液。
优选制备溶液，且有机溶剂选自可溶于水的那些。在这种情况中，相(C)也是期望的组合物的所有成分的溶液。
相反，当相(A)是疏水性活性剂在含水介质中的混悬液时，相(C)也是在含水介质中的混悬液，其包含溶解的可溶性成分，例如赋形剂和表面活性剂。
干燥操作由从相(C)中消除液体介质、溶剂或分散剂组成，得到具有期望的尺寸特征的干粉。这种干燥优选通过喷雾干燥得到。对喷嘴和加工参数的特征进行选择，使得液体介质从溶液或混悬液(C)中蒸发并且形成具有期望的粒度的粉末。
而用于制备药物组合物的方法的步骤c)由物理混合通过使用最常用的技术喷雾干燥得到的粉末组成，所述最常用的技术即旋转混合器，例如Turbula、V型混合器、圆筒形、双锥形、立方体混合器或仅用于混合的静态混合器，例如星形、诺塔混合器、σ混合器、螺带式混合器或混合器-制粒机，例如Diosna。除这些混合器外，还可以用常用于混合液体的装置混合粉末，例如Ultra Turrax或Silverson，且最终还可以置于流化床制粒设备内部。
如上文已经显示的，本发明的另一个方面在于得到用作吸入粉末的稀释剂，称作膨胀剂(BA)的固体组合物，其包含含量为所述粉末重量的5～70％重量的亮氨酸；含量为所述粉末重量的20～90％重量的糖，其中所述组合物具有大于60％的细颗粒部分(FPF)和大于80％的从接口管递送的剂量百分比(DF)。
该组合物可以用作吸入粉末的稀释剂，即作为能够稀释包含活性剂的粉末并且同时既改善最终组合物的空气动力学性能又改善组合物的稳定性的粉末。
特别地，对于一些在所施用的药物组合物中剂量极为有限的活性剂，从药理学观点来看，必需得到惰性粉末，其能够促进操作以便将其分入预定的药物形式中。
所述膨胀剂的生产方法，即制备方法的步骤b)，基本上与用于制备包含活性剂的组合物(相a))的方法类似，尤其是，该方法由如下操作组成：
·制备第一相(A)，其中亮氨酸、糖和表面活性剂溶于或分散于含水介质中；
·在受控条件下干燥所述相(A)，得到具有中位直径小于10.0微米的粒径分布的颗粒的干粉；
·采集所述干粉。
实施例
现在将描述本发明用于制备构成所述药物组合物的粉末的方法和用于制备用作稀释剂(下文称为膨胀剂)的固体组合物的方法。
单独粉末的制备
通过喷雾干燥得到包含活性剂和膨胀剂的粉末，所述喷雾干燥是一种用于由活性剂和赋形剂在适合的溶剂或溶剂混合物中的溶液得到具有均匀和无定形颗粒的粉末的干燥技术。
对于所述的粉末，所用的溶剂是按照70/30的固定比例的水和乙醇。对于包含活性剂的粉末，溶解的固体的浓度为1％w/v，对于膨胀剂，为2％w/v。
在包含作为活性剂的富马酸福莫特罗和膨胀剂的粉末的情况中，将粉末的全部成分溶于水，且在25℃将由此得到的溶液缓慢地加入到乙醇部分中。
对于包含布***作为活性剂的粉末，将活性剂单独地溶于醇部分，向其中加入赋形剂的水溶液，得到单个水-醇溶液。
通过Buchi Mod.B290喷雾干燥器，使用具有如下参数的非闭合循环加工因此得到的水-醇溶液：
-喷嘴直径0.7毫米
-雾化气体氮气
-雾化压力4巴
-干燥气体空气
-抽吸率100％(35m3/h)
-入口温度170℃
-进料速度8％(2.4毫升/分钟)
-粉末采集***：带有玻璃采集容器的旋风分离器(外径：8,5厘米；高：30,5厘米)
-出口过滤器：尼龙套管
在干燥过程结束时，在受控温度和湿度条件下进行粉末采集步骤：温度<25℃，相对湿度<35％。
生产后即刻将粉末包装在***部分真空(30％)中热密封的双重铝箔袋中的硼硅玻璃小瓶中。
混合物的制备
通过混合包含活性剂和膨胀剂的粉末，生产实施例中所述的制剂。不考虑起始粉末之间的定量比，使用逐层混合技术，使包含活性剂的粉末沉积在混合容器中的两层膨胀剂之间。使用Ultra Turrax T10混合器将粉末混合5分钟的混合时间，其被视为足以产生3.5g批量的粉末。对从不同点的填充物取得的10份样品进行滴度分析，控制内含物的均匀性。
将粉末分装在密封小瓶中并且储存在用部分真空(30％)热密封的双重铝箔袋中。
在受控温度和湿度条件下，在手套箱内进行混合和分装入小瓶的操作；最高温度20℃且环境相对湿度<35％。
用于加速稳定性研究的贮存条件
在加速稳定性研究过程中，将如上所述包装的研究粉末贮存在40℃温度和13％相对湿度的烘箱中。
在本研究确立的每个时间间隔，取相当于稳定点的样品，让其冷却直到室温，在手套箱中的受控条件下开放(温度<20℃，RH<35％)，并且如方案中所建立的进行分析。
粉末的表征：粒度分析
使用Sympatec Helos光散射装置表征得到的粉末的干燥粒度，所述光散射装置根据Fraunhofer理论分析粒度并且安装有RODOS分散器。
使用参比物适当校准仪器并且按照仪器用户手册中提供的说明书进行准备。
在分析前适当清洁后，在不进行任何预先样品准备的情况下分析产生的每个批次的粉末量。
所用的分散气体为颗粒适当清洁的加压的空气。
所说明的测试方法因此提供了与如下有关样品、粉末分散器和光散射分析仪的测量值的一致性。
样品
-大小：约100毫克
-进料方法：用药刀
-样品的预处理：无
RODOS分散器
-型号M ID-NR 230V/Hz 24Va
-分散压力：3巴
光散射分析仪
-型号：Helos
-测试方法：Fraunhofer
-软件版本：Windox 4.0
-测试透镜：R1(0.1-35微米)
-最小光学浓度：1％
-激活阈值：可检测到的最小光学浓度1％，最长30秒时间，至少100毫秒的样品暴露时间。
全部测试在受控温度和湿度环境中进行，温度<25℃且相对湿度<50％RH。
大小分析提供粉末样品中颗粒群的容量中位直径(VMD)值。
粉末的表征：残留含水量
使用Karl Fischer比色***方法测量粉末中的残留含水量。
为该目的，使用C20Compact Karl Fischer Coulometer Mettler Toledo滴定器，其使用
Figure BDA0000818317310000161
-Coulomat AG作为试剂。
将样品粉末以约15～20毫克的量精确地称量并且将重量记录在样品参数中。在将样品加入到试剂浴中后即刻开始滴定。
在测试结束时，仪器直接显示样品中包含的水的百分比。
粉末的表征：滴度和相关物质的测定
HPLC(高效液相色谱法)测试方法用于测定活性剂及其相关物质的含量。
该测试方法以如下参数为特征：
溶剂：50/50甲醇/磷酸盐缓冲液pH 2.7 25mM
流动相：乙腈/磷酸盐缓冲液pH 2.9 2.82mM
梯度洗脱
时间(分钟) ％ACN ％缓冲液pH 2,9 流速(毫升/分钟)
0 22 78 0.5
2.5 22 78 0.5
3.0 41 59 0.7
8.0 41 59 0.7
10.0 70 30 0.7
12.0 22 78 0.6
15.0 22 78 0.6
注射体积：20微升
分析柱：Agilent Poroshell 120EC-C18,100毫米x 3.0毫米,2.7微米
柱温：30℃
波长：220纳米(富马酸福莫特罗)和240纳米(布***)
保留时间：2.4分钟(富马酸福莫特罗)和8.0分钟(布***)
HPLC Agilent型1200用于本试验，其带有型号为G1315C的二极管阵列型检测器。
通过将一定量的粉末溶于溶剂得到分析用样品，例如，对于布***得到160微克/毫升浓度，且对于富马酸福莫特罗得到4.5微克/毫升浓度，正如对于参比溶液。
在样品前连续3次注射参比溶液，以便测定表示为相对标准偏差百分比(RSD％)的***精确度，其必须小于2％。
通过计算相对于已知浓度的参比溶液的面积比得到活性剂含量。将产品的降解计算为相当于降解产物的所有分析峰面积总和与用作参比物的活性剂之间的比率。将色谱图面积大于活性剂面积的0.1％的所有分析峰计数为降解产物的总和。
粉末的表征：示差扫描量热法
示差扫描量热法或DSC是用于测定样品中具有吸热或放热效应的化学和物理现象(例如相变、失水、化学反应)的热分析技术。
在DSC中，以恒定加热速度加热样品且升高其温度所需的加热量是其热容量的函数。吸热或放热现象各自导致材料热容量的可逆或不可逆改变并且可以被检测为热分析图基线的改变。
包含无定形乳糖的粉末显示，在加热期间，相当于乳糖从无定形固态到亚稳定状态的玻璃化转变的热容量的典型减少，所述的亚稳定状态快速地导致其结晶，其以放热峰为特征。
对应于这些现象的温度作为样品组成和其中储存和制备样品的环境条件的函数而变化。
在受控环境中制备样品(温度<20℃，相对湿度35-30％)。向用于DSC的40微升铝标准坩埚中填充称重为1毫克-3毫克的粉末，并且用特定的盖密封。
通过使样品接触20-200℃的变速加热与10℃/分钟的温度递增对所述样品进行量热法测试。
本试验得到热分析图，其中附带样品逐步加热的热事件是可见的。
玻璃化转变(Tg)有时可使用递减步骤鉴定，然后是松弛热函导致的基线增加。在热分析图评价过程中，计算现象的开始温度(Tg开始)，不考虑样品大小。玻璃转化温度是粉末的稳定性指数，因为它是结晶的开始，在高于100℃时发生。可以研究放热结晶峰并且由曲线包围的面积是样品的无定形部分的指数。
粉末的表征：使用MSLI的可呼吸性试验
多阶段液体空气采集器(MSLI)是模拟吸入制剂的体外非沉积的装置。使通过适合的吸入器递送并且通过抽吸输送入装置的吸入制剂在一冲系列撞击器所连接的不同阶段沉积，其作为其空气动力学特征的函数，例如粒度、密度、形状。MSLI的每个阶段相当于其中沉积的粉末的空气动力学粒度，且粉末的空气动力学大小分布使用HPLC测试得到，以便测定每个阶段中活性剂的量，从而能够计算质量中值直径(MMAD)和适合呼吸部分(也称作细颗粒部分，FPF)，根据欧洲药典认为空气动力学直径<5.0微米。
对于可呼吸性试验，将实施例的制剂粉末分配入3号HPMC胶囊并且从RS01粉末吸入器中递送–型号7，单剂量，代码239700001AB(Aerolizer-Plastiape S.p.A.)。
按照使用说明书和欧洲药典的指示组装该装置。
为了测试目的，每次可呼吸性试验必须递送10粒粉末胶囊。试验以60Lpm的流量进行4秒，来源于***中的2KPa的压力差。
如下空气动力学直径截止值相当于每个阶段的这种流量值。
-阶段1：>13微米
-阶段2：从13微米至6.8微米
-阶段3：从6.8微米至3.1微米
-阶段4：从3.1微米至1.7微米
-阶段5(过滤)：<1.7微米
适合呼吸部分(细颗粒部分)包含具有小于5微米的空气动力学直径的颗粒并且使用专用软件(CITDAS Copley)计算。
进行MSLI分析的吸入制剂的空气动力学参数以如下方式表示：
-递送部分(DF)：即从吸入器接口管递送的活性剂剂量。
-细颗粒剂量(FPD)：适合呼吸的活性剂剂量，其具有的空气动力学直径<5.0微米。
-细颗粒部分(FPF)：活性剂的适合呼吸部分(空气动力学直径<5.0微米)，表示为递送量的百分比。
-质量中值直径(MMAD)：所递送的颗粒的中位数空气动力学直径。
每个阶段中活性剂的定量测定通过HPLC、使用用于含量和降解产物的测试方法来进行。
实施例1
进行了实施例1，生产了包含富马酸福莫特罗的粉末，富马酸福莫特罗为对制剂中存在的游离水敏感的活性剂。
与福莫特罗粉末一起，生产了包含不同量的亮氨酸和乳糖或甘露糖醇的粉末。
本实施例突显了乳糖对福莫特罗的保护作用，解释这种保护作用，认为乳糖能够发挥对存在于制剂中的游离水的清除剂作用。
为了证实这一结果，生产了3种类型的粉末：
·仅包含福莫特罗和亮氨酸的粉末
·具有不同乳糖含量与福莫特罗和亮氨酸的2种粉末
·其中乳糖被广泛为喷雾干燥使用的不同药用赋形剂：甘露糖醇取代的2种粉末
具有乳糖的粉末倾向于随时间获得湿度，随后Tg减低，而随时间的降解有限。据推断这种有限的降解归因于乳糖对水产生的清除剂作用，水由此被俘获在刚性结构中并且防止其与其它成分反应。不同地的是，已经结晶的不含乳糖的粉末发生了化学降解。
在包含乳糖的两种粉末中，具有50％的那种更好，因为它随时间更稳定。
表1A
Figure BDA0000818317310000201
表1B
Figure BDA0000818317310000211
实施例2
进行了本实施例，生产了包含布***作为活性剂(定义为表中的HLSA布***)的用两种不同定量水平的乳糖和亮氨酸配制的粉末。
在制备实施例6和9的粉末后，将它们与2种类型的膨胀剂粉末(定义为表中的BA)混合，即包含亮氨酸和乳糖但不含活性剂的粉末。
0％-20％范围内不同用量的亮氨酸的存在用于突显解聚剂的特性，制剂中的这种存在对递送部分和细颗粒部分等参数具有积极作用。
本研究的该第二部分突显了所述膨胀剂在促进胶囊完全排空中的能力。
尽管如此，膨胀剂的组成是关键，因为具有过多亮氨酸的膨胀剂产生活性剂化学降解的作用。
根据本发明，所述粉末是可接受的，即被视为在吸入施用的最佳参数范围内，此时：
·在T2时，降解产物少于总活性剂的0.5％(降解产物T2<0.5％总量)；
·在T2时，递送部分，即从吸入器接口管递送的活性剂的剂量百分比大于90％(ED％T2>90％)；
·在T2时，细颗粒部分，即小于5微米的细颗粒的量大于60％(FPT T2>60％)。
表2A
Figure BDA0000818317310000221
表2B
Figure BDA0000818317310000222
1个月和2个月后测定的活性成分含量是变化的，但始终在理论含量的95和110％之间。
表2C
Figure BDA0000818317310000231
实施例3
进行了实施例3，对实施例2进行了扩展，在包含布***作为活性剂(定义为表中的HLSA布***)的粉末中使用不同用量的亮氨酸和糖。
与包含布***的粉末一起，生产了包含乳糖和亮氨酸的膨胀剂粉末，其包含三种不同水平的亮氨酸，使用乳糖作为填充剂，形成膨胀剂(定义为表中的BA)，即包含亮氨酸和乳糖但不含活性剂的粉末。
0％、50％和91.5％的三种用量的亮氨酸的存在用于突显解聚剂的特性，制剂中的这种存在对递送部分和细颗粒部分等参数具有积极作用。
在制备实施例12、13和14的粉末后，将它们与3种类型的膨胀剂粉末混合。
这3种类型的膨胀剂还包含三种不同用量的亮氨酸(0％、50％和99.5％)。
本研究的该另一部分突显了膨胀剂在促进胶囊完全排空中的能力。
尽管如此，膨胀剂的组成是关键，因为具有过多亮氨酸的膨胀剂产生活性剂的化学降解的作用。
根据本发明，所述粉末是可接受的，即被视为在吸入施用的最佳参数范围内，此时：
·在T0时，降解产物少于总活性剂的1％(降解产物T0<1％总总活性剂)；
·在T3时，递送部分(DF)，即从吸入器接口管递送的活性剂的剂量百分比大于80％(ED％T3>80％)；
·在T0和T3时，细颗粒部分，即空气动力学直径小于5.0微米的细颗粒的量大于60％(FPF T0和T3>60％)。
表3A
Figure BDA0000818317310000241
表3A(接续)
Figure BDA0000818317310000251
表3B
Figure BDA0000818317310000252
表3C
Figure BDA0000818317310000261
实施例4
通过生产使用两种不同用量的乳糖和亮氨酸配制的包含富马酸福莫特罗作为活性剂(定义为表中的HLSA FF)的粉末进行了本实施例。
与包含富马酸福莫特罗的粉末一起，生产了包含乳糖和亮氨酸的粉末，其包含三种不同水平的亮氨酸，使用乳糖作为填充剂，形成膨胀剂(定义为表中的BA)，即包含亮氨酸和乳糖但不含活性剂的粉末。
0％、50％和91.5％的三种不同用量的亮氨酸的存在用于突显解聚剂的特性，制剂中的这种存在对递送部分和细颗粒部分等参数具有积极作用。
在制备了实施例12、13和14的粉末后，将它们与3种类型的膨胀剂粉末混合。
这3种类型的膨胀剂还包含三种不同用量的亮氨酸(0％、50％和99.5％)。
本研究的该另一部分突显了膨胀剂在促进胶囊完全排空中的能力。
尽管如此，膨胀剂的组成是关键，因为具有过多亮氨酸的膨胀剂产生活性剂的化学降解的作用。
根据本发明，所述粉末是可接受的，即被视为在吸入施用的最佳参数范围内，此时：
·在T0时，降解产物少于总活性剂的1％(降解产物T0<1％总活性剂)；
·在T3时，递送部分(DF)，即从吸入器接口管递送的活性剂的剂量百分比大于80％(ED％T3>80％)；
·在T0和T3时，细颗粒部分，即小于5.0微米的细颗粒的量大于60％(FPF T0和T3>60％)。
表4A
Figure BDA0000818317310000281
表4B
Figure BDA0000818317310000291
表4C
Figure BDA0000818317310000292
实施例5
进行了本实施例，生产了包含单独的噻托溴铵粉末(定义为HLSA.Tio并且表示高载量单一活性成分噻托溴铵)的制剂或包含噻托溴铵与富马酸福莫特罗的组合(定义为HLDA.TioFF并且表示高噻托溴铵和福莫特罗双活性成分载量)作为活性剂的粉末。
与包含噻托溴铵或噻托溴铵和福莫特罗的粉末一起，生产并且得到了掺入亮氨酸、乳糖和吐温80的膨胀剂粉末。
在制备HLSA.Tio和HLDA.TioFF后，将它们以两种不同剂量水平与不同用量的膨胀剂混合。
根据本发明，所述粉末为可接受的并且在用于最佳吸入施用的可接受的参数范围内：
·在T00时，递送部分(DF)，即从吸入器接口管递送的活性剂的剂量百分比大于80％；
·在T0时，细颗粒部分，即小于5.0微米的细颗粒的量大于60％。
表5A
Figure BDA0000818317310000301
表5B
Figure BDA0000818317310000311
表5C
Figure BDA0000818317310000312

Claims (13)

1.以粉末形式吸入应用的药物组合物，其特征在于包含
a)包含活性成分的喷雾干燥的粉末，它包含含量大于该粉末重量的1％的活性成分、含量为该粉末重量的18～55％的亮氨酸和含量为该粉末重量的40～80％的乳糖；
b)膨胀剂喷雾干燥的粉末，它包含含量为该粉末重量的18～55％的亮氨酸和含量为该粉末重量的40～80％的乳糖；
其中所述组合物具有大于60％的微细颗粒部分和大于80％的递送部分。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于由重量表示的形成该组合物的无定形形式的粉末的量与用重量表示的该组合物中糖的量之比为0.8至1.5。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述包含活性成分的喷雾干燥的粉末和所述膨胀剂喷雾干燥的粉末包含含量为每种粉末重量的0.2～2％的表面活性剂。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述活性成分是可水解的活性成分。
5.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述活性成分选自由如下各项组成的组：具有短作用期限和长作用期限的吸入支气管扩张药、皮质类固醇、抗胆碱能药、抗生素、粘液溶解药、肝素及其衍生物、抗氧化物质。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于所述抗氧化物质选自由如下各项组成的组：N-乙酰半胱氨酸、肌肽、褪黑激素、白藜芦醇、抗坏血酸、α生育酚、叶酸、反式咖啡酸、橙皮苷、没食子酸表没食子儿茶精酯、翠雀色素、迷迭香酸、杨梅黄酮、5-甲基四氢叶酸、5-甲酰基四氢叶酸、虾青素、番茄红素、姜黄素。
7.根据权利要求3的组合物，其特征在于所述表面活性剂选自由如下各项组成的组：苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵、多库酯钠、单油酸甘油酯、山梨坦酯类、月桂硫酸钠、聚山梨酯类、磷脂类、胆盐、聚氧乙烯与聚氧丙烯的嵌段共聚物。
8.根据权利要求3的组合物，其特征在于所述表面活性剂的含量为每种粉末重量的0.4～0.8％。
9.根据权利要求1的组合物，其特征在于它包含另一种粉末，该另一种粉末包含含量大于该粉末重量的1％的活性成分、含量为该粉末重量的15～55％的亮氨酸、含量为该粉末重量的40～80％的乳糖。
10.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述粉末具有小于5微米的X50。
11.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述粉末具有小于3微米的X50。
12.制备根据权利要求1的药物组合物的方法，其特征在于下列步骤：
a)至少提供通过喷雾干燥得到的第一种粉末，其包含含量大于该粉末重量的1％的活性成分、含量为该粉末重量的18～55％的亮氨酸、含量为该粉末的重量40～80％的在使用喷雾干燥得到该粉末后基本上无定形的乳糖；
b)提供膨胀剂喷雾干燥的粉末，其包含含量为该粉末重量的18～55％的亮氨酸、含量为该粉末重量40～80％的在使用喷雾干燥得到该粉末后基本上无定形的乳糖；
c)混合所述的粉末。
13.用于施用吸入性粉末形式的药物的药盒，其包含经计量的量的根据权利要求1～11任意一项的组合物和吸入用装置。
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