JP2002541151A

JP2002541151A - アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル−イミダゾール誘導体：ＧＡＢＡａ受容体の選択的修飾物質

Info

Publication number: JP2002541151A
Application number: JP2000609416A
Authority: JP
Inventors: ロバートダブリュー．デシモネ、; アランハッチソン、; ケネスショウ、; ダニエルエル．ローズウォーター、
Original assignee: Neurogen Corp
Current assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1999-04-02
Filing date: 2000-03-31
Publication date: 2002-12-03
Also published as: AU4058000A; WO2000059905A1; DE60014339D1; BR0009539A; ATE277927T1; EP1165557A1; CA2369557A1; MXPA01009949A; EP1165557B1; ES2226812T3; US20060160842A1; US7348326B2; DE60014339T2; DE60014339T8

Abstract

(57)【要約】【化１】（Ｉ）ＧＡＢＡ_Ａ脳受容体の高度に選択的なアゴニスト、アンタゴニスト、またはインバースアゴニスト、あるいはＧＡＢＡ_a脳受容体のアゴニスト、アンタゴニスト、またはインバースアゴニストのプロドラッグとなる化合物であり、したがって不安、ダウン症候群、睡眠疾患、認知および発作障害、うつ病、ベンゾジアゼピン系薬剤の過量投与の診断および治療、ならびに記憶および敏捷性の向上に有用な化合物である、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容される非毒性塩（式中Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｘ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は本明細書で定義される変数である）が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本出願は、１９９９年４月２日提出の米国特許仮出願第６０／１２７、５２６
号、および１９９９年４月２日提出の米国特許出願第０９／２８５、３５７号の
恩典を請求する。

【０００２】（発明の分野）本発明は、適宜置換された場合にＧＡＢＡ_Ａ受容体と選択的に結合するアリー
ルおよびヘテロアリール縮合アミノアルキルイミダゾール誘導体に関する。また
本発明は、このような化合物を含む医薬組成物と、ヒトと家庭のペットおよび家
畜との両方における敏捷性の向上、ならびに不安、ベンゾジアゼピン系薬剤の過
量投与、ダウン症候群、うつ病、睡眠疾患、発作、および認知障害の治療におけ
るこのような化合物の使用とに関する。

【０００３】本発明の化合物は、細胞表面受容体の位置確認のためのプローブとしても有用
である。

【０００４】（背景）ＧＡＢＡ_Ａ受容体スーパーファミリーは、重要な抑制性神経伝達物質であるγ
−アミノ酪酸すなわちＧＡＢＡが作用する受容体の代表的な種類の１つである。
哺乳動物の脳に均一ではないが広範囲に分布するＧＡＢＡは、塩化物コンダクタ
ンスおよび膜分極を変化させＧＡＢＡ_Ａ受容体と呼ばれるタンパク質複合体の関
与する多くの作用を媒介する。

【０００５】ＧＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットの多数のｃＤＮＡの特性がこれまでに決定され
ている。現在では、少なくとも６α、３β、３γ、１ε、１δ、および２ρのサ
ブユニットが同定されている。自然状態のＧＡＢＡ_Ａ受容体は通常２α、２β、
および１γのサブユニットで構成されていることが一般に認められている（プリ
チェット・アンド・シーバーグ（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔ＆Ｓｅｅｂｕｒｇ）Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ１９８９；２４５：１３８９−１３９２、およびナイト（Ｋｎｉ
ｇｈｔ）ら、Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ１９９８；６：１−１８）。伝
達暗号の分布、ゲノム位置確認、および生化学的研究結果などから、自然に発生
する主要な受容体の組み合わせはα_１β_２γ_２、α_２β_３γ_２、α_３β_３γ_２、
およびα_５β_３γ_２であると考えられる（モーラ（Ｍｏｈｌｅｒ）ら、Ｎｅｕｒ
ｏｃｈ．Ｒｅｓ．１９９５；２０（５）：６３１−６３６）。

【０００６】ベンゾジアゼピン類は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体と関連するベンゾジアゼピン結合部
位と相互作用することによって薬理作用を発揮する。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、ベン
ゾジアゼピン部位以外に、他の数種類の薬剤と相互作用する部位を含む。このよ
うなものとしては、ステロイド結合部位、ピクロトキシン部位、およびバルビツ
レート部位が挙げられる。ＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位は受容体複
合体上では特異な部位であり、ＧＡＢＡと相互作用する部位または受容体と結合
する他種の薬剤と相互作用する部位と重複していない（例えば、クーパー（Ｃｏ
ｏｐｅｒ）ら、神経薬理学の生化学的基礎第６版（ＴｈｅＢｉｏｃｈｅｍｉｃ
ａｌＢａｓｉｓｏｆＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６^ｔｈｅｄ
．）、１９９１、ｐｐ．１４５−１４８、オックスフォード・ユニバーシティ・
プレス（ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ）、ニューヨーク（
ＮｅｗＹｏｒｋ）を参照されたい）。早期の電気生理学の研究では、ベンゾジ
アゼピンの主要な作用はＧＡＢＡ放出阻害の促進であった。ベンゾジアゼピン部
位と選択的に結合しＧＡＢＡ_Ａ受容体チャネルを開放させるＧＡＢＡの能力を向
上させる化合物はＧＡＢＡ受容体のアゴニストである。その他の化合物で、同じ
部位と相互作用するがＧＡＢＡの作用を逆方向に調節する化合物はインバースア
ゴニストと呼ばれる。第３の分類に属する化合物は、ベンゾジアゼピン部位と選
択的に結合し、ＧＡＢＡ活性にはほとんどまたは全く影響を与えないが、この部
位で作用するＧＡＢＡ_Ａ受容体アゴニストまたはインバースアゴニストの作用を
遮断することができる。これらの化合物はアンタゴニストと呼ばれる。

【０００７】ベンゾジアゼピン部位で作用する薬剤の重要なアロステリック修飾効果は早く
から認識されており、異なる受容体サブタイプでの活性の分布は薬理学的大発見
の領域であった。ベンゾジアゼピン部位で作用するアゴニストは抗不安効果、鎮
静効果、および催眠効果を示すことが知られているが、この部位でインバースア
ゴニストとして作用する化合物は、不安発生効果、認識向上効果、および痙攣促
進効果を示す。ベンゾジアゼピンは抗不安薬としての医薬用途の長い歴史がある
が、これらの化合物は好ましくない多数の副作用を示す場合が多い。このような
副作用としては、認識障害、鎮静、失調、エタノール効果の増強、耐薬性傾向、
および薬物依存を挙げることができる。

【０００８】ＧＡＢＡ_Ａ選択的リガンドは、ある種の他のＣＮＳ活性化合物の作用を強化す
る働きをする場合もある。例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲ
Ｉ）は、単独で使用する場合よりもＧＡＢＡ_Ａ選択的リガンドと組み合わせて使
用した場合の方が抗うつ活性が大きくなる場合があることが示されている。

【０００９】（発明の要約）本発明は、アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル誘導体に関する
。本発明の好ましい化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体を含むＧＡＢＡ_Ａ受容体の
ベンゾジアゼピン部位に対して高い親和性で結合する。また本発明の好ましい化
合物は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位と高い選択性で結合する。

【００１０】本発明は式Ｉ（後出）の新規化合物、および式Ｉの化合物を含む医薬組成物を
提供する。

【００１１】本発明は、あるＣＮＳ障害に罹った患者を有効量の本発明の化合物で治療する
方法をさらに含む。患者はヒトであっても他の哺乳動物であってもよい。このよ
うな症状に罹ったヒト、飼い馴らされたコンパニオンアニマル（ペット）、また
は家畜動物の有効量の本発明の化合物による治療も本発明に包含される。

【００１２】別の態様では本発明は、別のＣＮＳ活性化合物の作用を強化する方法を提供す
る。この方法は、有効量の本発明の化合物を別のＣＮＳ活性化合物とともに投与
することを含む。

【００１３】さらに本発明は、組織切片のＧＡＢＡ_Ａ受容体の位置確認のためにプローブと
しての本発明の化合物の使用に関する。このようなプローブは、組織切片の結合
アッセイやオートラジオグラフィなどのインビトロ検査、ならびにＰＥＴおよび
ＳＰＥＣＴスキャンなどのインビボ法で有用である。

【００１４】本発明の組成物の使用説明書を含む容器入り医薬組成物も本発明に含まれる。

【００１５】別の態様では本発明は、別のＣＮＳ活性化合物の作用を強化する方法を提供す
る。この方法は、有効量の本発明の化合物を別のＣＮＳ活性化合物とともに投与
することを含む。

【００１６】本発明は、受容体活性検定の陽性対照としての本発明の化合物の使用方法、お
よび組織切片中の受容体、特にＧＡＢＡ_Ａ受容体の位置確認のプローブとしての
適宜標識された本発明の化合物の使用方法もさらに提供する。このようなプロー
ブは、組織切片の結合アッセイやオートラジオグラフィなどのインビトロ検査、
ならびにＰＥＴおよびＳＰＥＣＴスキャンなどのインビボ法で有用である。

【００１７】したがって、本発明の広い実施態様は式Ｉ：

【化４２】Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される非毒性塩に関し、式中：Ｗは、

【化４３】を表し、式中のＺはＯまたはＳであり；Ｒ_１は、フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
ベンジル、３−フルオロベンジル、またはシクロプロピルメチルを表し；Ｒ_２は、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（こ
れらのいずれかはアミノあるいはモノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで
置換されてもよく、さらにアルキル部分は５、６、７員環を形成することができ
る）を表すか；あるいはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）
、ＮＲ_８ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、またはＣＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８と
Ｒ_９は同種または異種であり、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し、さらにＲ _８およびＲ_９は１つの５、６、７員複素環であってもよい）を表し；Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチ
ルを表すか；あるいはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキ
シ（これらのいずれかはアミノあるいはモノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルア
ミノで置換されてもよく、さらにアルキル部分が５、６、７員環を形成すること
ができる）で独立に任意に一、二、または三置換されたベンジルを表すか；ある
いはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）、ＮＲ_８ＣＯＲ_９、
ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、またはＣＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８とＲ_９は同種または異
種であり、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し、さらにＲ_８およびＲ_９は１つ
の５、６、７員複素環であってもよい）を表し、ベンジル環のさらなる置換は、
直接またはＯ（ＣＨ_２）_ｎ（式中ｎ＝１、２、３、４）を介してＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ
ＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_８、な
らびにテトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール
、チオフェン、およびピリジルと結合することができ；Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は同種または異種であり、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（これらのいずれかはアミノあるいはモノまたはジ
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されてもよく、さらにアルキル部分が５、
６、７員環を形成することができる）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオール、またはハ
ロゲン、あるいはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）、ＮＲ _８ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、またはＣＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８とＲ_９は
同種または異種であり、水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキルを表し、さらにＲ_８およびＲ_９は１つの５、６、７員複素環であっ
てもよい）を表し、さらにＲ_４およびＲ_５は１、３−ジオキソレン環を形成する
ことができ；Ｘは、結合、ＣＨ_２、またはＣＨＣＨを表し；Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは同種または異種であり、ＣＨまたはＮを表す、但しＡ、Ｂ、
Ｃ、またはＤの２つ以下がＮを表す場合。

【００１８】本発明の好ましい化合物は、高度に選択的なＧＡＢＡ_Ａ脳受容体のアゴニスト
、アンタゴニスト、またはインバースアゴニスト、あるいはＧＡＢＡ_Ａ脳受容体
、ベンゾジアゼピン受容体のアゴニスト、アンタゴニスト、またはインバースア
ゴニストのプロドラッグである。これらの化合物は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物
の両方、ならびに家庭のペット、特にイヌおよびネコ、ならびにヒツジ、ブタ、
およびウシなどの家畜の、不安、ダウン症候群、うつ病、睡眠疾患および発作障
害、認知障害、ベンゾジアゼピン系薬剤の過量投与の診断および治療、ならびに
敏捷性の向上に有用である。

【００１９】したがって本発明は、不安、ダウン症候群、うつ病、睡眠疾患、認知および発
作障害、ならびにベンゾジアゼピン系薬剤の過量投与の治療および診断のための
方法と組成物も提供する。

【００２０】別の態様では本発明は、式Ｉの化合物の合成における中間体となる化合物も包
含する。

【００２１】（本発明の詳細な説明）本発明に包含される化合物は一般式Ｉ：

【化４４】Ｉで表される化合物またはそれらの医薬上許容される非毒性塩であり、式中：Ｗは、

【化４５】を表し、式中のＺはＯまたはＳであり；Ｒ_１は、フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
ベンジル、３−フルオロベンジル、またはシクロプロピルメチルを表し；Ｒ_２は、ヒドロキシル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（これらのいずれかはアミ
ノ基、モノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ基、Ｃ_５〜Ｃ_７ヘテロシクロ
アルキル基で任意に置換され、ヘテロ原子は窒素であり、窒素は親アルキル部分
に結合する）；Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）、ＮＲ_８ＣＯＲ_９、
ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、またはＣＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８とＲ_９は同種または異
種であり、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し）；を表し、あるいはＮＲ_８Ｒ_９が１つの５、６、７員複素環を形成し；Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルを表
すか；あるいはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、
またはヒドロキシル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（これらのいずれかはア
ミノ基、モノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ基、Ｃ_５〜Ｃ_７ヘテロシク
ロアルキル基で任意に置換され、ヘテロ原子は窒素であり、窒素は親アルキル部
分に結合する）；Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）、ＮＲ_８ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、またはＣＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８とＲ_９は同種または
異種であり、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し；ＮＲ_８Ｒ_９は５、６、７員複素環を形成する）；ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、Ｃ
ＯＮＨＳＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８は前出の定義の通りである）；Ｏ（ＣＨ_２）ｎ−Ｇ（式中ｎ＝１、２、３、４であり、ＧはSＯ_２Ｒ_８、
ＮＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、またはＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_８であり、Ｒ_８は前出の定義の通りである）；あるいはテトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール
、チオフェン、およびピリジル；によって独立に任意に一、二、または三置換されたベンジルを表し；Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は同種または異種であり、水素を表すか；あるいはＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（これらのいずれかはアミ
ノ基、モノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ基、Ｃ_５〜Ｃ_７ヘテロシクロ
アルキル基で任意に置換され、ヘテロ原子は窒素であり、窒素は親アルキル部分
に結合する）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオール、またはハロゲン表すか；Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）、ＮＲ_８ＣＯＲ_９、
ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、またはＣＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８とＲ_９は同種または異
種であり、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表）を表し；ＮＲ_８Ｒ_９は、５、６、７員複素環を形成するか；あるいはＲ_４とＲ_５は１、３−ジオキソレン環を形成することができ；Ｘは、結合、ＣＨ_２、またはＣＨＣＨを表し；Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは同種または異種であり、ＣＨまたはＮを表す、但しＡ、Ｂ、
Ｃ、またはＤの２つ以下がＮを表す場合。

【００２２】式Ｉにおいて、Ｒ_２は水素、または式

【化４６】の基（式中Ｒ_ｎとＲ_ｋは独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ _６シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ベンゾイルを表し、そのフェニル部
分はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換される
）；式ＩＶ−ａ

【化４７】ＩＶ−ａの基（式中ｐ、ｓ、およびｔは独立に１または２を表し、ＪはＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換された炭素原子で
ある）を表すか；あるいはＮＲ_ｋＲ_ｎが

【化４８】（式中ｓ、ｔ、およびＪは前出の定義の通りである）を表すこともできる。

【００２３】本発明の好ましい化合物は式ＩＩで表され；

【化４９】ＩＩ式中Ｒ_１は、フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
ベンジル、３−フルオロベンジル、またはシクロプロピルメチルを表し；Ｒ_２は、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（こ
れらのいずれかはアミノあるいはモノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで
置換されてもよく、さらにアルキル部分は５、６、７員環を形成することができ
る）を表すか；あるいはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）
、ＮＲ_８ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、またはＣＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８と
Ｒ_９は同種または異種であり、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し、さらにＲ _８およびＲ_９は１つの５、６、７員複素環であってもよい）を表し；Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチ
ルを表すか；あるいはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキ
シ（これらのいずれかはアミノあるいはモノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルア
ミノで置換されてもよく、さらにアルキル部分が５、６、７員環を形成すること
ができる）で独立に任意に一、二、または三置換されたベンジルを表すか；ある
いはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）、ＮＲ_８ＣＯＲ_９、
ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、またはＣＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８とＲ_９は同種または異
種であり、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し、さらにＲ_８およびＲ_９は１つ
の５、６、７員複素環であってもよい）を表し、ベンジル環のさらなる置換は、
直接またはＯ（ＣＨ_２）_ｎ（式中ｎ＝１、２、３、４）を介してＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ
ＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_８、な
らびにテトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール
、チオフェン、およびピリジルと結合することができ；Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は同種または異種であり、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（これらのいずれかはアミノあるいはモノまたはジ
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されてもよく、さらにアルキル部分が５、
６、７員環を形成することができる）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオール、またはハ
ロゲン、あるいはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）、ＮＲ _８ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、またはＣＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８とＲ_９は
同種または異種であり、水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキルを表し、さらにＲ_８およびＲ_９は１つの５、６、７員複素環であっ
てもよい）を表し、さらにＲ_４およびＲ_５は１、３−ジオキソレン環を形成する
ことができ；Ｘは、結合、ＣＨ_２、またはＣＨＣＨを表し；Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは同種または異種であり、ＣＨまたはＮを表す、但しＡ、Ｂ、
Ｃ、またはＤの２つ以下がＮを表す場合。

【００２４】本発明の他の好ましい化合物は式ＩＩＩで表される。

【００２５】

【化５０】ＩＩＩ式中Ｚは、ＯまたはSであり；Ｒ_１は、フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
ベンジル、３−フルオロベンジル、またはシクロプロピルメチルを表し；Ｒ_２は、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（こ
れらのいずれかはアミノあるいはモノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで
置換されてもよく、さらにアルキル部分は５、６、７員環を形成することができ
る）を表すか；あるいはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）
、ＮＲ_８ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、またはＣＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８と
Ｒ_９は同種または異種であり、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し、さらにＲ _８およびＲ_９は１つの５、６、７員複素環であってもよい）を表し；Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチ
ルを表すか；あるいはハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキ
シ（これらのいずれかはアミノあるいはモノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルア
ミノで置換されてもよく、さらにアルキル部分が５、６、７員環を形成すること
ができる）で独立に任意に一、二、または三置換されたベンジルを表すか；ある
いはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）、ＮＲ_８ＣＯＲ_９、
ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、またはＣＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８とＲ_９は同種または異
種であり、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し、さらにＲ_８およびＲ_９は１つ
の５、６、７員複素環であってもよい）を表し、ベンジル環のさらなる置換は、
直接またはＯ（ＣＨ_２）_ｎ（式中ｎ＝１、２、３、４）を介してＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ
ＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ_８、な
らびにテトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール
、チオフェン、およびピリジルと結合することができ；Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は同種または異種であり、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（これらのいずれかはアミノあるいはモノまたはジ
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノで置換されてもよく、さらにアルキル部分が５、
６、７員環を形成することができる）、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオール、またはハ
ロゲン、あるいはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）、ＮＲ _８ＣＯＲ_９、ＣＯＲ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９、またはＣＯ_２Ｒ_８（式中Ｒ_８とＲ_９は
同種または異種であり、水素、または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキルを表し、さらにＲ_８およびＲ_９は１つの５、６、７員複素環であっ
てもよい）を表し、さらにＲ_４およびＲ_５は１、３−ジオキソレン環を形成する
ことができ；Ｘは、結合、ＣＨ_２、またはＣＨＣＨを表し；Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは同種または異種であり、ＣＨまたはＮを表し、但しＡ、Ｂ、
Ｃ、またはＤの２つ以下がＮを表す場合。

【００２６】式Ｉのより好ましい化合物は式ＩＶ

【化５１】ＩＶで表され、式中Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６は式Ｉに関する前出の定義の通りであり；Ｒ_１およびＲ_３は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ｒ_ａおよびＲ_ｂは独立に、水素、または式

【化５２】の基（式中Ｒ_ｎとＲ_ｋは独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ _６シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ベンゾイルを表し、そのフェニル部
分はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換される
）；式ＩＶ−ａ

【化５３】ＩＶ−ａの基（式中ｐ、ｓ、およびｔは独立に１または２を表し、ＪはＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換された炭素原子で
ある）を表すか；あるいはＮＲ_ｋＲ_ｎが

【化５４】（式中ｓ、ｔ、およびＪは前出の定義の通りである）を表す。

【００２７】好ましい式ＩＶの化合物としては、Ｒ_１がプロピルであり、Ｒ_３がＣ_３〜Ｃ_５アルキル、好ましくはイソブチルである化合物が挙げられる。より好ましいＩＶ
の化合物は、Ｒ_ｂが水素であり、Ｒ_ａが−ＮＨＲ_ｎ（Ｒ_ｎは前出の定義の通りで
ある）、または−ＮＲ_ｋＲ_ｎ（式中のＲ_ｎとＲ_ｋの両方はアリルまたはＣ_１〜Ｃ _６アルキルである）である化合物である。

【００２８】好ましい−ＮＲ_ｋＲ_ｎ基としては、ジアリルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、およびＮ−エチル−Ｎ−シクロプロピルメチルアミノが挙げられる。

【００２９】好ましいＮＨＲ_ｎ基としては、Ｒ_ｎがアリル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＩ
Ｖ−ａ基であるＮＨＲ_ｎ基が挙げられる。好ましいＩＶ−ａ基としては、ピロリ
ジニル、モルホリニル、およびピペリジニルが挙げられる。

【００３０】特に好ましいＩＶの化合物は、Ｒ_１がプロピルであり、Ｒ_３がイソブチルであ
り、Ｒ_ｂが水素であり、Ｒ_ａがである化合物である場合によっては、式Ｉの化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含む場合があり、
したがって化合物は種種の立体異性体として存在しうる。これらの化合物は、例
えばラセミ化合物または光学活性形態であってもよい。このような場合には、１
つの鏡像異性体（すなわち光学活性形態）は、不斉合成、またはラセミ化合物の
分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在
下での結晶化、またはキラルＨＰＬＣカラムなどを使用するクロマトグラフィー
などの従来方法によって実施可能である。

【００３１】式Ｉに含まれる本発明の代表的な化合物としては、実施例に記載の化合物およ
びそれらの医薬上許容される酸付加塩が挙げられるがこれらに限定されるもので
はない。さらに、本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基
は酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊
離塩基である場合は、塩基性化合物から酸付加塩を生成するために従来手順に従
い遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって付
加塩、特に医薬上許容される付加塩を生成することができる。

【００３２】非毒性で医薬上許容される塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、ス
ルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、
クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などのアルカン酸、ＨＯＯ
Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（式中ｎは０〜４である）などの酸の塩が挙げられ
る。当業者であれば、多種多様な非毒性で医薬上許容される付加塩を認識してい
るであろう。

【００３３】本発明は、式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグも包含する。当業者であれば
、式Ｉに含まれる化合物の非毒性で医薬上許容される付加塩とアシル化プロドラ
ッグの調製に使用可能な種々の合成方法を認識しているであろう。

【００３４】本発明において「アルキル」または「低級アルキル」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
、すなわち１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを意味し、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルなどが挙げら
れる。好ましいＣ_１〜Ｃ_６アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルである。

【００３５】本発明において「アルコキシ」または「低級アルコキシ」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アル
コキシ、すなわち１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を
意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソ
ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、
および３−メチルペントキシが挙げられる。

【００３６】（複素）環は、脂肪族または芳香族のいずれかの環をいいし、任意に少なくと
も１つのヘテロ原子を含有する。ヘテロ原子としては窒素、硫黄、および酸素が
挙げられる。このような（複素）環の例は、シクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルな
どである。

【００３７】本発明においてヘテロアリール（芳香族複素環）は、窒素、酸素、または硫黄
から選択されるヘテロ原子を最低で１個上限で４個含有する５、６、または７員
環の１つ以上の芳香環構造を意味する。このようなヘテロアリール基としては、
例えばチエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル
、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニ
ル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾオキサゾリルが挙げられる。

【００３８】ヘテロアリール基の具体例としては以下のものが挙げられ：

【化５５】式中、Ｌは窒素または−ＣＲ^１１であり；Ｔは−ＮＲ^１９、酸素、または硫黄であり；Ｒ^１１とＲ^１１’は同種または異種であり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ _１〜Ｃ_６アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、アミノ、あるいはモノまたはジ
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノを表し；Ｒ^１２、Ｒ^１２’、およびＲ^１３は同種または異種であり、水素、ハロゲン、
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、アミノ、モノまたはジ（
Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、ヒドロキシ、またはトリフルオロメチルから選択
され；Ｒ^１９は水素、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである。

【００３９】本発明は、式Ｉで表されるすべての可能な互変異性体および回転異性体を包含
する。

【００４０】本発明において用語「ハロゲン」はフッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を意味
する。

【００４１】式Ｉのアリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル−イミダゾールおよ
びそれらの塩は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方、ならびに家庭のペット、特
にイヌおよびネコ、ならびにヒツジ、ブタ、およびウシなどの家畜の、不安、ダ
ウン症候群、睡眠疾患および発作障害、ベンゾジアゼピン系薬剤の過量投与、う
つ病および認知障害の診断および治療、ならびに敏捷性の向上に好適である。こ
れらの相互作用によって、これらの化合物の薬理活性が得られる。

【００４２】一般式Ｉの化合物は、従来の非毒性で医薬上許容される担体、補助薬、および
媒体を含有する投与単位製剤で経口投与、局所投与、吸入または噴霧による非経
口投与、または直腸投与が可能である。本明細書で使用される非経口という用語
は、皮下注射法、静脈内、筋肉内、胸骨内注射法または注入法を含む。さらに、
一般式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬製剤が提供される。１種
類以上の一般式Ｉの化合物を、１種類以上の非毒性で医薬上許容される担体およ
び／または希釈剤および／または補助薬、ならびに希望するのであれば他の活性
成分とともに含有することができる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は
、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、
乳剤、硬質または軟質カプセル、あるいはシロップ剤またはエリキシル剤などの
経口用途に好適な形態であってよい。

【００４３】経口用途が意図される組成物は、医薬組成物の製造分野で公知である任意の方
法に従って調製することができ、このような組成物は医薬的に洗練され美味な製
剤を得るために甘味料、着香料、着色料、および保存剤からなる群より選択され
る１種類以上の物質を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性で
医薬上許容される賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤
としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム
、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コーンスターチ、またはアルギ
ン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、またはアラビアゴムなど
の結着剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなど
の滑沢剤を挙げることができる。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、
公知の技術でコーティングを行って崩壊を遅らせたり胃腸管での吸収を遅らせた
りすることで長期間作用を持続させることもできる。例えばモノステアリン酸グ
リセリンやジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を使用することができ
る。

【００４４】経口用製剤は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリ
ンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬質ゼラチンカプセルとして提供するこ
ともでき、活性成分がラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの
水または油性媒体と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提供することもでき
る。

【００４５】水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物として活性物質を
含有する。このような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト
リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸
濁剤であり；分散剤または湿潤剤としてはレシチンなどの天然ホスファチド、ま
たはステアリン酸ポリオキシエチレンなどのアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合
生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと
長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレン
ソルビトールなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部
分エステルとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ンなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エ
ステルとの縮合生成物が挙げられる。水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エ
チルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１種類以上の保存剤、１
種類以上の着色剤、１種類以上の着香料、およびスクロースまたはサッカリンな
どの１種類以上の甘味料も含むことができる。

【００４６】油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物
油、あるいは流動パラフィンなどの鉱油に活性成分を懸濁させることによって調
剤することができる。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアル
コールなどの増粘剤を含むことができる。前出の甘味料、および着香料も美味な
経口製剤を得るために加えることができる。これらの組成物はアスコルビン酸な
どの酸化防止剤を加えることによって保存することができる。

【００４７】水を加えることによって水性懸濁液を調製するために好適な分散性粉末および
顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種類以上の保存剤との混合物と
して活性成分が提供される。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤はすでに前
述されているものが例として挙げられる。甘味料、着香料、および着色剤などの
別の賦形剤も含有することができる。

【００４８】本発明の医薬組成物は水中油型エマルションの形態であってもよい。その油相
は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または流動パラフィンなどの
鉱油、またはそれらの混合物であってよい。好適な乳化剤としては、アラビアゴ
ムやトラガカントゴムなどの天然ゴム、ダイズ、レシチンなどの天然ホスファチ
ド、ならびにモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から
誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにモノオレイン酸ポリオキシエ
チレンソルビタンなどの前出の部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物を
挙げることができる。エマルションは、甘味料と着香料も含むことができる。

【００４９】シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトール、またはスクロースなどの甘味料を使用して調剤することができる。
このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香料、および着色剤も含むことができる
。医薬組成物は無菌の注射用水性または油性懸濁液の形態であってよい。この懸
濁液は、前述の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用し従来技術に従っ
て調剤することができる。無菌注射用製剤は、１、３−ブタンジオール溶液など
の非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁
液であってもよい。使用可能な許容される媒体または溶媒の中では特に水、リン
ガー液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられり。さらに、無菌不揮発性油
も溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的では、合成モノグリ
セリドまたはジグリセリドなどの任意の混合不揮発性油を使用することができる
。さらにオレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調剤への使用が見出されている。

【００５０】一般式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与することもで
きる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体となりそのた
め直腸内で溶解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合すること
によって調剤することができる。このような材料はカカオバターおよびポリエチ
レングリコールである。

【００５１】一般式Ｉの化合物は、無菌媒体中で非経口投与することができる。使用される
媒体または濃度に依存するが、薬剤は媒体中に懸濁させたり溶解させたりするこ
とができる。好都合には、局所麻酔薬、保存剤、および緩衝剤などの補助薬を媒
体中に溶解させることができる。

【００５２】約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日程度の投与量が前述の症状の治療
に有用である（患者１人当り約０．５ｍｇ〜約７ｇ／日）。単位剤形を製造する
ために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療が行われる患
者および個々の投与方法に依存して変動する。単位剤形は通常約１ｍｇ〜約５０
０ｍｇの間の活性成分を含有する。

【００５３】投与回数も、使用される化合物および治療される個々の疾患に依存して変動し
うる。しかし、ほとんどの疾患の治療の場合では、１日当り４回以下の投与計画
が好ましい。不安またはうつ病の治療の場合は、１日当り１または２回の投与計
画が特に好ましい。睡眠疾患障害の治療の場合は、有効濃度に急速に到達する単
回投与が望ましい。

【００５４】しかし、任意の個々の患者の具体的な投与量は、使用される特定の化合物の活
性、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与時間、投与経路、および排出速
度、薬剤の組み合わせ、治療が行われる具体的な疾患の重篤度を含む種々の要因
に依存することは理解できるであろう。

【００５５】本発明の好ましい化合物はある薬理特性を有する。このような特性としては、
限定されるものではないが、経口バイオアベイラビリティー、低毒性、低血清タ
ンパク質結合性、ならびにインビボおよびインビトロでの半減期が望ましいこと
が挙げられる。ＣＮＳ障害の治療に使用される化合物の血液脳関門の透過が必要
であるが、末梢障害の治療に使用される化合物の脳内量は少ないことが好ましい
場合が多い。

【００５６】これらの所望の薬理特性を予測するために検定法を使用することができる。バ
イオアベイラビリティの予測に使用される検定法としては、Ｃａｃｏ−２細胞単
層などのヒト腸細胞単層を通過する輸送が挙げられる。化合物の毒性を予測する
ために培養幹細胞の毒性を使用することができる。ヒトの血液脳関門の透過は、
化合物を静脈投与した実験動物の化合物の脳内量から予測することができる。血
清タンパク質結合性は、アルブミン結合アッセイによって予測することができる
。このようなアッセイは、オラボコワ（Ｏｒａｖｃｏｖａ）ら（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＢ（１９９６）６７７巻、１−２７ペ
ージ）のレビューに記載されている。

【００５７】化合物の半減期は、化合物の投与回数に反比例する。化合物のインビトロでの
半減期は、クーンツ（Ｋｕｈｎｚ）およびギーシェン（Ｇｉｅｓｃｈｅｎ）（薬
物代謝と素因（ＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＤｉｓｐｏｓｉｔｉ
ｏｎ）、（１９９８）２６巻、１１２０−１１２７ページ）に記載のミクロソー
ムの半減期の分析から予測することができる。

【００５８】本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体修飾に反応する疾患の治療、例えばＧＡＢＡ_Ａ受
容体修飾による認知障害、不安、またはうつ病の治療のための容器入り医薬組成
物にも関する。容器入り医薬組成物は、前述の少なくとも１種類のＧＡＢＡ_Ａ受
容体修飾物質の治療的有効量と、含有するＧＡＢＡ_Ａ受容体リガンドは患者のＧ
ＡＢＡ_Ａ受容体修飾に反応する疾患の治療に使用されるべきであることを示す使
用説明書（例えばラベル）とを収容する容器を含む。

【００５９】本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法にも関し、
この方法はこのような受容体を発現する細胞に有効量の本発明の化合物を与える
ことを含む。

【００６０】ベンゾジアゼピン化合物の存在下でＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現する細胞と式Ｉの
化合物を接触させることを含み、インビトロでクローン化ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体
を発現する細胞へのベンゾジアゼピン化合物の結合を阻害するために十分な濃度
で該化合物が存在する、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位に対するベン
ゾジアゼピン化合物の結合を阻害する方法が本発明の別の態様によって提供され
る。

【００６１】別の態様では本発明は、他のＣＮＳ活性化合物の作用を強化する方法を提供し
、この方法は有効量の本発明の化合物と別のＣＮＳ活性化合物とを併用投与する
ことを含む。このようなＣＮＳ活性化合物としては、限定するものではないが以
下のものが挙げられる：不安の場合は、セロトニン受容体（例えば５−ＨＴ_１Ａ）アゴニストおよびアンタゴニスト；不安およびうつ病の場合は、ニューロキニ
ン受容体アンタゴニストまたは副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体（ＣＲＦ_１）アンタゴニスト；睡眠疾患障害の場合は、メラトニン受容体アゴニスト；アル
ツハイマー痴呆などの神経変性障害の場合は、ニコチンアゴニスト、ムスカリン
薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、およびドーパミン受容体アゴニスト。
特に本発明は、本発明のＧＡＢＡアゴニスト化合物の有効量と選択的セロトニン
再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を併用投与することによるＳＳＲＩの抗うつ活性
の強化方法を提供する。

【００６２】併用投与は、ダ−ロチャ（Ｄａ−Ｒｏｃｈａ）ら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９７）１１（３）２１１−２１８；スミス（Ｓｍｉｔｈ
）ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（１９９８）１５５（１０）１３３９−
４５；およびル（Ｌｅ）ら、ＡｌｃｏｈｏｌａｎｄＡｌｃｏｈｏｌｉｓｍ（
１９９６）３１Ｓｕｐｐｌ．１２７−１３２に開示される方法と同様にして実
施することができる。ＧＡＢＡ_Ａ受容体リガンド３−（５−メチルイソオキサゾ
ール−３−イル）−６−（１−メチル−１、２、３−トリアゾール−４−イル）
メチルオキシ−１、２、４−トリアゾロ［３、４−ａ］フタラジンと、ニコチン
アゴニスト、ムスカリン薬、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との併用
に関する議論はそれぞれＰＣＴ国際出願ＷＯ９９／４７１４２号、ＷＯ９９／４
７１７１号、およびＷＯ９９／４７１３１も参照されたい。この点に関してＧＡ
ＢＡ_Ａ受容体リガンドの一種の１、２、４−トリアゾロ［４、３−ｂ］ピリダジ
ン類とＳＳＲＩの併用を議論しているＰＣＴ国際出願ＷＯ９９／３７３０３も参
照されたい。

【００６３】本出願で挙げた特許を含めたすべての論文および参考文献の記載内容を本明細
書に引用する。

【００６４】本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、本発明の範囲および意図を
実施例に記載される具体的な手順に限定するためにこれらの実施例が構成された
わけではない。本発明の化合物はスキームＩ〜ＶＩに記載される反応を使用して
調製可能である。

【００６５】

【化５６】

【化５７】模式図ＶＩ以下の実施例で示されるように出発物質を変化させ、さらなる段階を使用して
本発明に包含される化合物を生成可能であることが当業者であれば理解できるで
あろう。

【００６６】以下の実施例は、前出のスキームＩ〜ＶＩで概略を示した反応を使用して本発
明の化合物を調製するための一般的手順を示している。これらの実施例は、本発
明の範囲および意図を実施例に記載される特定の手順および化合物に限定するた
めに構成されたのではない。

【００６７】二重冷却オンカラムインジェクターと水素炎イオン化検出器または質量分析装
置を取付けたヒューレットパッカード（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ）６８
９０ＧＣで分析を行った。すべてのガス流は電子空気圧制御によって調節され
る。使用した分析カラムはスペルコ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）ＰＴＥ−５ＱＴＭ、１
５ｍ×０．５３ｍｍＩＤ×０．５０μｍフィルムである。ＧＣ機器管理およびデ
ータ収集は、パーキンエルマー・ターボクロム・クライアント／サーバーデータ
システム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＴｕｒｂｏＣｈｒｏｍＣｌｉｅｎｔ／
Ｓｅｒｖｅｒｄａｔａｓｙｓｔｅｍ）を使用して行われる。ＧＣ条件：オン
カラムインジェクター１６３℃で２．５分間、４０℃／分で３２３℃まで上昇。
オーブンプログラム１００℃で１分間、４０℃／分で３２０℃まで上昇。検出器
温度は３２５℃に設定される。ＧＣ条件：化合物７〜１２の場合は初期温度２０
０℃、２０℃／分で３００℃まで上昇、１２ｍ、ＤＢ−５カラムを使用。

【００６８】（実施例１）スキームＩに概略を表したクロロメチルベンゾイミダゾールの一般的調製手順１．イミド酸塩酸塩１５０ｍＬ（２．３７ｍｏｌ）のクロロアセトニトリル、１３９ｍＬ（２．３
７ｍｏｌ）のエタノールの１、２００ｍＬの乾燥ベンゼン溶液を、氷／エタノー
ル浴中で０℃に冷却する。乾燥ＨＣｌガスを約３０分間激しく撹拌している溶液
中に泡立て、一方、内部温度は１０℃以下に維持する。溶液を一晩室温で静置す
る。得られた固体をろ過し、２Ｌの乾燥エーテルで洗浄し、風乾させると、３２
８ｇ（８８％）のイミド酸塩酸塩が得られる。

【００６９】２．１−ｎ−プロピル−２−（クロロメチル）−５−フルオロベンゾイミダ
ゾール：

【化５８】１１．２５ｇ（０．０７ｍｏｌ）の２−ｎ−プロピル−５−フルオロフェニレ
ンジアミンの２００ｍＬ無水ＣＨＣｌ_３溶液を、１１．０６ｇ（０．０７ｍｏｌ
）のイミド酸で室温で処理する。不均一反応混合物を４５分間撹拌し、４５分後
、全く出発物質はＴＬＣにより検出されない。１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３を
加え、３×５０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥
し、溶媒を真空で除去し、残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンでクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ_２）にかけると、１５ｇ（９５％）の１−ｎ−プロピル−２−（ク
ロロメチル）−５−フルオロベンゾイミダゾールが得られる。

【００７０】（実施例２）スキームＩＩに表したベンゾイミダゾールの一般的調製手順Ｎ−［ベンゾイル］−Ｎ−メチル−１−ｎ−プロピル−２−（メタンアミン
）−５−フルオロベンゾイミダゾール

【化５９】８ｍｍｏｌの１−ｎ−プロピル−２−（クロロメチル）−５−フルオロベンゾ
イミダゾール（別名２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１−プロピルベンゾ
イミダゾール）の２０ｍＬの乾燥アセトニトリル溶液を、１０ｍＬの４０％メチ
ルアミン水で１６時間室温で処理する。溶媒を真空で除去し、残渣を３０ｍＬの
酢酸エチルと１０ｍＬの１ＮＮａＯＨの間に分配する。酢酸エチル層を、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空で除去すると、１．６８ｇの９５％１−ｎ
−プロピル−２−（メタンアミン）−５−フルオロベンゾイミダゾールが得られ
る。ベンゾイルクロリド１．５当量を、ジクロロメタン中１−ｎ−プロピル−２
−（メタンアミン）−５−フルオロベンゾイミダゾール１．０当量で室温で１時
間処理する。反応液を１ＮＮａＯＨでクエンチし、ジクロロメタンと水の間に
分配する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣を酢
酸エチルを用いてクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）にかけると、９５％のＮ−［
ベンゾイル］−Ｎ−メチル−１−ｎ−プロピル−２−（メタンアミン）−５−フ
ルオロベンゾイミダゾール［別名Ｎ−（（５−フルオロベンゾイミダゾール−２
−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド］（化合物Ａ１）が得られる。

【００７１】（実施例３）スキーム３で表したベンゾイミダゾールの一般的調製手順（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛［５−（モルホリン−４−イルメ
チル）−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピル
カルボキシアミド

【化６０】２０ｇ（０．０９５ｍｏｌ）の［３−ニトロ−４−（プロピルアミノ）フェニ
ル］メタン−１−オールおよび１９．２ｇ（０．２８ｍｏｌ）のイミダゾールの
２００ｍＬ無水ＤＭＦ溶液を、１９ｇ（０．１３ｍｏｌ）のｔ−ブチルジメチル
シリルクロリドで室温で３０分間処理する。得られた混合物を、４００ｍＬの酢
酸エチルで希釈し、３×２００ｍＬの水および１×２００ｍＬの食塩水で洗浄す
る。得られた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。得
られた油状物を５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーに
かけると、１１ｇ（３５％）の｛２−ニトロ−４−［（１、１、２、２−テトラ
メチル−１−シラプロポキシ）メチル］フェニル｝プロピルアミンが得られる。

【００７２】１１ｇ（０．０３３ｍｏｌ）の｛２−ニトロ−４−［（１、１、２、２−テト
ラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］フェニル｝プロピルアミンの１００ｍ
Ｌエタノールおよび１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの溶液を、５０プサイのＨ_２で室温で
２時間処理する。得られた混合物をセライトろ過し、２００ｍＬのエタノールで
洗浄し、溶媒を真空で除去する。粗物質を９．７ｇ（０．０６ｍｏｌ）のイミド
酸塩酸塩の２５０ｍＬのクロロホルム溶液で室温で１時間処理する。反応混合物
を２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３と２００ｍＬのクロロホルムの間に分配する。
有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。得られた油状物
を５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーにかけると、
６ｇ（２段階で５２％）の１−｛［２−（クロロメチル）−１−プロピルベンゾ
イミダゾール−５−イル］メトキシ｝−１、１、２、２−テトラメチル−１−シ
ラプロパンが得られる。

【００７３】２．０ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の１−｛［２−（クロロメチル）−１−プロピル
ベンゾイミダゾール−５−イル］メトキシ｝−１、１、２、２−テトラメチル−
１−シラプロパンの２０ｍＬ無水アセトニトリル溶液を、１０ｍＬのプロピルア
ミンで１６時間室温で処理する。溶媒を真空で除去し、残渣を３０ｍＬの酢酸エ
チルと１０ｍＬの１ＮＮａＯＨの間に分配する。酢酸エチル層を無水Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４で乾燥させ、溶媒を真空で除去すると、２．１ｇ（９９％）のプロピル（｛
１−プロピル−５−［（１、１、２、２−テトラメチル−１−シラプロポキシ）
メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）アミンが得られる。

【００７４】２、５−ジフルオロベンゾイルクロリド１．５当量を、１．０当量の１．２５
ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のプロピル（｛１−プロピル−５−［（１、１、２、２−
テトラメチル−１−シラプロポキシ）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝
メチル）アミンのジクロロメタン溶液で室温で１時間処理する。反応液を１Ｎ
ＮａＯＨでクエンチし、ジクロロメタンと水の間に分配する。有機層を無水Ｎａ _２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣を、酢酸エチルを用いてクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ_２）にかけると、７４％の（２、５−ジフルオロフェニ
ル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（｛１−プロピル−５−［（１、１、２、２−テトラ
メチル−１−シラプロポキシ）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル
）カルボキシアミドが得られる。

【００７５】１．２５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロ
ピル−Ｎ−（｛１−プロピル−５−［（１、１、２、２−テトラメチル−１−シ
ラプロポキシ）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）カルボキシア
ミドの２０ｍＬＴＨＦ溶液で室温で３ｍＬの１Ｍテトラブチルアンモニウムフル
オリドで１時間処理する。反応溶液を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、３
×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾
燥させ、溶媒を真空で除去すると、０．９６ｇ（９９％）の（２、５−ジフルオ
ロフェニル）−Ｎ−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−プロピルベンゾイミダ
ゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルカルボキシアミドが得られる。

【００７６】（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１−
プロピルベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルカルボキシア
ミド０．９６ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの塩化チオニルで１５分間室温で
処理する。得られた混合物を真空で濃縮し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３と１
００ｍＬの酢酸エチルの間に分配する。酢酸エチル層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥
させ、真空で濃縮する。得られた油状物を５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて
クロマトグラフィーにかけると、０．９ｇ（９３％）の（２、５−ジフルオロフ
ェニル）−Ｎ−｛［５−（クロロメチル）−１−プロピルベンゾイミダゾール−
２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルカルボキシアミドが得られる。

【００７７】０．２ｍＬの０．２Ｍの（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛［５−（ク
ロロメチル）−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プ
ロピルカルボキシアミドの１−メチル−２−ピロリジノン溶液を、室温で１６時
間、０．３ｍＬの０．２Ｍモルホリンのトルエン溶液で処理する。得られた混合
物を２ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２×２ｍＬの水および１×２ｍＬの食塩水で
洗浄する。酢酸エチル層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮すると、７
０％の（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛［５−（モルホリン−４−イル
メチル）−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピ
ルカルボキシアミドが得られる。

【００７８】（実施例４）以下の化合物を、実施例１〜５に記載した手順に実質的に従って、およびスキ
ーム１〜６に表したように調製する：

【化６１】（ａ）（２、５−ジフルオロジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−
プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル）カルボキシアミド（化合物Ａ
５）；ＧＣ保持時間＝５．２６分。

【００７９】

【化６２】（ｂ）Ｎ−（（３−シクロプロピルメチルイミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−
２−イル）メチル）（３−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルカルボキシアミド
（化合物Ａ６）；ＧＣ保持時間＝５．０７分。

【００８０】

【化６３】（ｃ）Ｎ−［（３−シクロプロピルメチルイミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−
２−イル）メチル］（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピルカルボキシ
アミド（化合物Ａ７）；ＧＣ保持時間＝４．８０分。

【００８１】

【化６４】（ｄ）Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチ
ル］（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピルカルボキシアミド（化合物
Ａ８）；ＧＣ保持時間＝ＭＳ（ＣＩ）Ｍ＋４５３ａｍｕ。

【００８２】

【化６５】（ｅ）Ｎ−（｛５−（ジエチルアミノ）メチル｝−１−ブチルベンゾイミダゾー
ル−２−イル｝メチル）（３−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルカルボキシア
ミド（化合物Ａ９）；ＧＣ保持時間＝５．９６分。

【００８３】

【化６６】（ｆ）Ｎ−（（３−ｎ−ブチル−イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−２−イル
）メチル）（３−ヨードフェニル）−Ｎ−プロピルカルボキシアミド（化合物Ａ
１０）；ＧＣ保持時間＝６．１２分。

【００８４】（ｇ）Ｎ−［（７−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチ
ル］（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルカルボキシアミドＭ＋３６１ａｍｕ（ｈ）Ｎ−［（７−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチ
ル］（３−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルカルボキシアミドＭ＋３８９ａｍ
ｕ（ｉ）Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチ
ル］｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−プロピルカルボキシア
ミドＭ＋４１４ａｍｕ（ｊ）（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロ−１−プロピルベンゾ
イミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−ピロピルカルボキシアミドＭ＋３７２
ａｍｕ（ｋ）（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛［１−（シクロプロピルメチル
）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルカルボキシアミドＭ
＋３８４ａｍｕ（ｌ）Ｎ−｛［５−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）−１−プロピルベンゾイ
ミダゾール−２−イル］メチル｝（３−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルカル
ボキシアミドＭ＋４５４ａｍｕ（ｍ）（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロ−１−プロピル
ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルカルボキシアミドＭ＋
３９１ａｍｕ（ｎ）Ｎ−｛［６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ベンゾイミダゾール
−２−イル］メチル｝（３−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルカルボキシアミ
ドＭ＋４０１ａｍｕ（ｏ）（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−［（エチルアミノ）メチ
ル］−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピルカ
ルボキシアミドＭ＋４３０ａｍｕ（ｐ）（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（｛１−プロピル
−５−［（プロピルアミノ）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）
カルボキシアミドＭ＋４４４ａｍｕ（ｑ）（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−［（メチルアミノ）メチ
ル］−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ−プロピルカ
ルボキシアミドＭ＋４１６ａｍｕ（ｒ）Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチ
ル］｛４−［２−（エチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−（３−メチルブ
チル）カルボキシアミドＭ＋４８６ａｍｕ（ｓ）Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチ
ル］−Ｎ−（３−メチルブチル）｛４−［２−（プロピルアミノ）エトキシ］フ
ェニル｝カルボキシアミドＭ＋５００ａｍｕ（ｔ）Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチ
ル］（２−メチル（１、３−チアゾール−４−イル））−Ｎ−（２−メチルプロ
ピル）カルボキシアミドＭ＋４０６ａｍｕ（ｕ）（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベ
ンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルボキ
シアミドＭ＋４７０ａｍｕ（ｖ）［３−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−Ｎ−［（６−クロロ−１−プ
ロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）
カルボキシアミドＭ＋５０８ａｍｕ（ｗ）Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチ
ル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）｛３−［２−（プロピルアミノ）エトキシ］
フェニル｝カルボキシアミドＭ＋４８６ａｍｕ（ｘ）Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチ
ル］（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−Ｎ
−（２−メチルプロピル）カルボキシアミドＭ＋５０２ａｍｕ（ｙ）Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチ
ル］（３−｛２−［（２−エトキシエチル）アミノ］プロポキシ｝フェニル）−
Ｎ−（２−メチルプロピル）カルボキシアミドＭ＋５３０ａｍｕ（ｚ）Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチ
ル］（３−（２−｛［２−（メチルエトキシ）エチル］アミノ｝プロポキシ）フ
ェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルボキシアミドＭ＋５４４ａｍｕ（実施例５―４１）実施例５〜４１の化合物は、実施例１〜３に記載した手順に実質的に従って、
およびスキーム１〜６に表したように調製する。これらの化合物は、各実施例に
提表した式により示され、置換基の定義は表に見出される。これらの式に使用さ
れるＲ_２およびＲ_３基は、式Ｉに使用された同じＲ_２およびＲ_３基ではないこと
を読者は注意する。

【００８５】実施例５〜４２の化合物の構造は、ここで別表１および２に表す。

【００８６】

【００８７】（実施例５）

【表３４】

【００８８】（実施例６）

【表３５】

【００８９】（実施例７）

【表３６】

【００９０】（実施例８）

【表３７】化合物番号５６７：（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（｛３−［（
２−クロロフェニル）メチル］イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジン−２−イル｝
メチル−Ｎ−ペンチルカルボキシアミド。

【００９１】

【００９２】（実施例９）

【表３８】

【００９３】（実施例１０）

【表３９】

【００９４】（実施例１１）

【表４０】

【００９５】（実施例１２）

【表４１】

【００９６】（実施例１３）

【表４２】

【００９７】（実施例１４）

【表４３】

【００９８】（実施例１５）

【表４４】

【００９９】（実施例１６）

【表４５】

【０１００】（実施例１７）

【表４６】

【０１０１】（実施例１８）

【表４７】

【０１０２】（実施例１９）

【表４８】

【０１０３】（実施例２０）

【表４９】

【０１０４】（実施例２１）

【表５０】

【０１０５】（実施例２２）

【表５１】

【０１０６】（実施例２３）

【表５２】

【０１０７】（実施例２４）

【表５３】

【０１０８】（実施例２５）

【表５４】

【０１０９】（実施例２６）

【表５５】

【０１１０】（実施例２７）

【表５６】

【０１１１】（実施例２８）

【表５７】

【０１１２】（実施例２９）

【表５８】

【０１１３】（実施例３０）

【表５９】

【０１１４】（実施例３１）

【表６０】

【０１１５】（実施例３２）

【表６１】

【０１１６】（実施例３３）

【表６２】

【０１１７】（実施例３４）

【表６３】

【０１１８】（実施例３５）

【表６４】

【０１１９】（実施例３６）

【表６５】

【０１２０】（実施例３７）

【表６６】

【０１２１】（実施例３８）

【表６７】

【０１２２】（実施例３９）

【表６８】

【０１２３】（実施例４０）

【表６９】

【０１２４】（実施例４１）

【表７０】

【０１２５】（実施例４２）ＧＡＢＡ_Ａ受容体結合アッセイ以下のアッセイは、標準的なＧＡＢＡ_Ａ受容体結合アッセイである。

【０１２６】ＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン部位に対する、本発明の化合物の高い親
和性および高い選択性は、ＴｈｏｍａｓおよびＴａｌｌｍａｎ（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃ
ｈｅｍ．１９８１；１５６：９８３８〜９８４２、およびＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
．１９８３；３：４３３〜４４０）に記載の結合アッセイを使用して確認する。

【０１２７】ラット皮質組織を解体し、２５容量（ｗ／ｖ）の緩衝液Ａ（４℃の０．０５Ｍ
トリスＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４）中でホモジナイズする。組織ホモジネートを
冷やして（４℃）２０、０００×ｇで２０分間遠心分離する。上清をデカントし
、ペレットを同容量の緩衝液に再度ホモジナイズし、再度２０、０００×ｇで遠
心分離する。この遠心分離段階の上清をデカントし、ペレットを−２０℃で一晩
保存する。次いで、ペレットを解凍し、２５容量の緩衝液Ａ（最初のｗｔ／ｖｏ
ｌ）に再懸濁し、２０、０００×ｇで遠心分離し、上清をデカントする。この洗
浄段階を１回繰返す。ペレットを最後に５０容量の緩衝液Ａに再懸濁する。

【０１２８】１００ｌの組織ホモジネート、１００ｌの放射リガンド、（０．５ｎＭの^３Ｈ
−Ｒｏ１５−１７８８［^３Ｈ−フルマゼニル］、比活性８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、
および試験化合物または対照（以下参照）を含むインキュベート液を、緩衝液Ａ
を用いて全容量を５００ｌとする。インキュベートを３０分間４℃で実施し、次
いで迅速にホワットマンＧＦＢろ紙でろ過して、遊離リガンドと結合リガンドを
分離する。ろ紙を、２回、新しい緩衝液Ａで洗浄し、液体シンチレーションカウ
ンターで計測する。非特異的結合（対照）を、^３ＨＲｏ１５−１７８８を１０Ｍ
ジアゼパム（ＲｅｓｅａｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）で置換することにより決定する。データを、
三重に集め、平均化し、全特異的結合の阻害％（全特異的結合＝全体−非特異的
）を、各化合物について計算した。

【０１２９】競合結合曲線を、阻害％の決定について上記した方法により、１曲線あたりに
得られる、１０^−１２Ｍから１０^−５Ｍの範囲の化合物濃度におよぶ１１個以下
の点で得る。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ式に従って計算する。この
アッセイで試験すると、本発明の化合物は、１μＭ以下のＫ_ｉ値を表し、好まし
い本発明の化合物は、５００ｎＭ以下のＫ_ｉ値を有し、より多くの本発明の化合
物は、１００ｎＭ以下のＫ_ｉ値を有する。

【０１３０】（実施例４３）ＧＡＢＡ_Ａ受容体機能活性についてのアッセイ電気生理学以下のアッセイを使用して、本発明の化合物がＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジア
ゼピン受容体部位で、アゴニスト、アンタゴニスト、または逆アゴニストとして
作用するかどうかを決定する。

【０１３１】アッセイは、修飾を加えて、ＷｈｉｔｅおよびＧｕｒｌｅｙ（ＮｅｕｒｏＲｅ
ｐｏｒｔ６：１３１３〜１３１６、１９９５）およびＷｈｉｔｅ、Ｇｕｒｌｅ
ｙ、Ｈａｒｔｎｅｔｔ、Ｓｔｉｒｌｉｎｇ、およびＧｒｅｇｏｒｙ（Ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓおよびＣｈａｎｎｅｌｓ３：１〜５、１９９５）に記載のように実施
する。電気生理学的記録は、−７０ｍＶの膜保持電位で２電極電位固定技術を使
用して実施する。アフリカツメガエル卵母細胞を酵素的に単離し、α、βおよび
γ_{サブユニット}についてそれぞれ４：１：４の比で混合した、非ポリアデニル化
ｃＲＮＡを注入した。Ｗｈｉｔｅ等の刊行物に記載のα、βおよびγサブユニッ
トの９つの組み合わせの中、好ましい組み合わせはα_１β_２γ_２、α_２β_３γ_２、α_３β_３γ_２およびα_５β_３γ_２である。好ましくは、各組み合わせの全ての
サブユニットｃＲＮＡがヒトクローンであるか、または全てがラットクローンで
ある。これらの各クローン化サブユニットの配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ、例えば、
ヒトα_１、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号Ｘ１４７６６、ヒトα_２、ＧＥＮＢＡＮＫ寄
託番号Ａ２８１００；ヒトα_３、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号Ａ２８１０２；ヒトα _５、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号Ａ２８１０４；ヒトβ_２、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号
Ｍ８２９１９；ヒトβ_３、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号Ｚ２０１３６；ヒトγ_２、Ｇ
ＥＮＢＡＮＫ寄託番号Ｘ１５３７６；ラットα_１、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号Ｌ０
８４９４；ラットα_２、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号Ｌ０８４９１；ラットα_３、Ｇ
ＥＮＢＡＮＫ寄託番号Ｌ０８４９２；ラットα_５、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号Ｌ０
８４９４；ラットβ_２、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番号Ｘ１５４６７；ラットβ_３、Ｇ
ＥＮＢＡＮＫ寄託番号Ｘ１５４６８；およびラットγ_２、ＧＥＮＢＡＮＫ寄託番
号Ｌ０８４９７から入手できる。各サブユニットの組み合わせについて、各構成
サブユニットに十分なメッセージを注入し、１μＭのＧＡＢＡを適用する場合に
、＞１０ｎＡの電流の増幅を与える。

【０１３２】化合物を、＜１０％の誘起可能な最大ＧＡＢＡ電流を誘起するＧＡＢＡ濃度（
例えば１Ｍ〜９Ｍ）に対して評価する。各卵母細胞を、漸増濃度の化合物に曝露
し、濃度／作用関係を評価する。化合物の効力を、電流増幅の変化％として計算
する：１００*（（Ｉｃ／Ｉ）−１）、ここでのＩｃは、試験化合物の存在下で
観察されたＧＡＢＡ誘起電流増幅であり、Ｉは、試験化合物の非存在下で観察さ
れたＧＡＢＡ誘起電流増幅である。

【０１３３】ベンゾジアゼピン部位に対する化合物の特異性は、濃度／作用曲線の完了後に
決定する。以前に適用した化合物を除去するに十分な卵母細胞を洗浄した後、卵
母細胞をＧＡＢＡ＋１μＭＲＯ１５−１７８８に曝露し、次いで、ＧＡＢＡ＋
１μＭＲＯ１５−１７８８＋試験化合物に曝露する。化合物の添加に起因する
変化％を上記のように計算する。ＲＯ１５−１７８８の存在下で観察されるあら
ゆる％の変化を、１μＭのＲＯ１５−１７８８の非存在下で観察される電流増幅
の変化％から差し引く。これらの正味の数値は、標準的な方法による平均効力お
よびＥＣ_５０値の計算に使用される。平均効力およびＥＣ_５０値を評価するため
に、濃度／作用データを、細胞間で平均化し、ロジスティック式にあてはめる。

【０１３４】（実施例４４）本発明の放射標識プローブ化合物の調製本発明の化合物を、放射性同位体である少なくとも１つの原子を含む前駆体を
使用してその合成を実施することにより、放射標識プローブとして調製する。放
射性同位体は、好ましくは、炭素（好ましくは^１４Ｃ）、水素（好ましくは^３Ｈ
）、硫黄（好ましくは^３５Ｓ）またはヨウ素（好ましくは^１２５Ｉ）の少なくと
も１つから選択する。かかる放射標識プローブは、簡便には、放射標識プローブ
化合物のカスタム合成に特化した放射性同位体業者により合成される。かかる業
者は、アマシャムコーポレーション（ＡｍｅｒｓｈａｍＣｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ）、アーリントンハイツ（ＡｒｌｉｎｇｔｏｎＨｅｉｇｈｔｓ、），イリノ
イ州；ケンブリッジアイソトープラボラトリーズ社、（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＩ
ｓｏｔｏｐｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、アンドーバー（Ａｎ
ｄｏｖｅｒ）マサチューセッツ州；ＳＲＩインターナショナル（ＳＲＩＩｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、メンロパーク（ＭｅｎｌｏＰａｒｋ）、カリフォル
ニア州；ウィザードラボラトリーズ（ＷｉｚａｒｄＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
）、ウェストサクラメント（ＷｅｓｔＳａｃｒａｍｅｎｔｏ）、カリフォルニ
ア州；ケムシンラボラトリーズ（ＣｈｅｍＳｙｎＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）
、レキセナ（Ｌｅｘｅｎａ）、カンザス州；アメリカンラジオラベルドケミカル
ズ社（ＡｍｅｒｉｃａｎＲａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉ
ｎｃ．）、セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）ミズーリ州；およびモラヴェク
バイオケミカルズ社（ＭｏｒａｖｅｋＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓＩｎｃ．）
、ブレア（Ｂｒｅａ）、カリフォルニア州、を含む。

【０１３５】トリチウム標識プローブ化合物も、簡便には、トリチウム化酢酸中の白金触媒
交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中の酸触媒交換、またはトリチウムガスを
用いた不均一触媒交換を介して触媒的に調製される。かかる調製はまた、基質と
して本発明の化合物を使用して前の段落で列挙した業者のいずれかによりカスタ
ム放射標識として実施される。さらに、ある前駆体を、適宜、トリチウムガスを
用いたトリチウム−ハロゲン交換、トリチウムガスによる不飽和結合の還元、ま
たは、ホウ化トリチドナトリウムを使用した還元を受けることができる。

【０１３６】（実施例４５）培養細胞および組織サンプル中のＧＡＢＡ_Ａ受容体のプローブとしての本発明の化合物の使用培養細胞または組織サンプル中のＮＫ−３またはＧＡＢＡ_Ａ受容体の受容体オー
トラジオグラフィー（受容体マッピング）を、前の実施例に記載のように調製し
た本発明の放射標識化合物を使用して、薬理学の最新プロトコル（１９９８）ジ
ョン・ワイリー＆サンズ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、ニューヨー
ク、の第８．１．１節から第８．１．９節にクハー（Ｋｕｈａｒ）により記載さ
れるように、インビトロで実施する。

【０１３７】本発明およびそれを製造および使用する様式およびプロセスは、当業者がそれ
を製造および使用できるように、完全で、明瞭で、簡潔で、そして正確な用語で
ここに記載する。前記は、本発明の好ましい実施形態を記載し、修飾を、特許請
求の範囲に表した本発明の精神または範囲から逸脱することなくそこに実施し得
ることを理解する。本発明と考えられる主題を特に指摘し明確に特許請求するた
めに、以下の特許請求の範囲で本明細書を締めくくる。

【０１３８】（別表１）

【化６７】（別表２）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 409/14 409/14 417/12 417/12 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ハッチソン、アランアメリカ合衆国 06443 コネティカット州マディソンバートレットドライブ 175 (72)発明者ショウ、ケネスアメリカ合衆国 06883 コネティカット州ウエストンシープヒルロード 83 (72)発明者ローズウォーター、ダニエルエル．アメリカ合衆国 80401 コロラド州ゴールデンテーブルハイツドライブ 2314 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB09 CC26 CC62 CC75 CC82 CC92 DD10 DD15 DD26 EE01 4C065 AA04 BB06 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ01 KK02 KK05 LL01 PP03 PP04 PP05 PP06 PP07 4C086 AA01 AA02 AA03 BC39 BC73 BC82 CB05 GA02 GA04 GA07 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA15 ZC02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ｗは、【化２】〔式中、ＺはＯまたはＳである〕を表し、Ｒ_１は、フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベ
ンジル、３−フルオロベンジル、またはシクロプロピルメチルを表し；Ｒ_２は、ヒドロキシル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（その各々は所望によりアミノ
、モノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５〜Ｃ_７ヘテロシクロアルキ
ル基により置換され、ここでのヘテロ原子は窒素であり、窒素は親アルキル部に
付着している）；Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）、ＮＲ_８ＣＯＲ_９、ＣＯ
Ｒ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９またはＣＯ_２Ｒ_８（ここでのＲ_８およびＲ_９は、同種また
は異種であり、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表すか；またはＮＲ_８Ｒ_９は、
５、６、または７員ヘテロ環を形成する）を表すか；またはＲ_２は、水素または式【化３】〔ここで、Ｒ_ｎおよびＲ_ｋは、独立的に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アル
ケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ベンゾイル（ここ
でのフェニル部は、所望により、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜
Ｃ_６アルコキシで置換されている）；式ＩＶ−ａ【化４】ＩＶ−ａ（式中、ｐ、ｓおよびｔは、独立的に、１または２を表し；Ｊは、ＣＨ、Ｎ、Ｏ、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルで置換された炭素原子である）
で示される基を表すか；またはＮＲ_ｋＲ_ｎは、【化５】（ここで、ｓ、ｔ、およびＪは、上記に定義した通りである）を表す〕で示される基を表し；Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル
；または所望によりハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、シアノ、またはヒドロキシで一または二または三置換されたベンジル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（その各々は、所望により、ア
ミノ、モノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５〜Ｃ_７ヘテロシクロア
ルキル基で置換され、ここでのヘテロ原子は窒素であり、窒素は親アルキル部分
に付着している）；Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）、ＮＲ_８ＣＯＲ_９、ＣＯ
Ｒ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９またはＣＯ_２Ｒ_８（ここでのＲ_８およびＲ_９は、同種また
は異種であり、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し；ＮＲ_８Ｒ_９は、５、６、７員ヘテロ環を形成する）；ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、ＣＯＮＨ
ＳＯ_２Ｒ_８（ここでのＲ_８は上記に定義した通りである）；Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇ（式中、ｎ＝１、２、３、４であり、Ｇは、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ
ＨＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＨＲ_８、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ_８、またはＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ _８（ここでのＲ_８は上記に定義した通りである）である）；またはテトラゾール、トリアゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、チオ
フェン、またはピリジルを表し；Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、同種または異種であり、水素；またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ（その各々は、所望により、ア
ミノ、モノまたはジ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、Ｃ_５〜Ｃ_７ヘテロシクロア
ルキル基で置換され、ここでのヘテロ原子は窒素であり、窒素は親アルキル部分
、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオールまたはハロゲンに付着している）；Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ_８（式中ｎ＝１、２、３、４）、ＮＲ_８ＣＯＲ_９、ＣＯ
Ｒ_８、ＣＯＮＲ_８Ｒ_９またはＣＯ_２Ｒ_８（ここでのＲ_８およびＲ_９は、同種また
は異種であり、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルを表し；ＮＲ_８Ｒ_９は、５、６、
または７員ヘテロ環を形成する）を表すか；またはＲ_４およびＲ_５は、１、３−ジオキソレン環を形成し得；Ｘは、結合、ＣＨ_２、またはＣＨＣＨを表し；そしてＡ、Ｂ、Ｃ、またはＤの２つ以下がＮを表すならば、Ａ、Ｂ、Ｃおよび、はＮま
たはＣＨを表す］で示される化合物またはその医薬的に許容される無毒性塩。
【請求項２】Ｎ−（（３−シクロプロピルメチルイミダゾロ［５、４−ｂ
］ピリジン−２−イル）メチル）（３−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルカル
ボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｎ−［（３−シクロプロピルメチルイミダゾロ［５、４−
ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロ
ピルカルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】Ｎ−（（３−ｎ−ブチル−イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリジ
ン−２−イル）メチル］（３−ヨードフェニル）−Ｎ−プロピルカルボキシアミ
ドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】Ｎ−［ベンゾイル］−Ｎ−メチル−１−ｎ−プロピル−２−
（メタンアミン）−５−フルオロベンゾイミダゾールである、請求項１に記載の
化合物。
【請求項６】（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛［５−（モルホリ
ン−４−イルメチル）−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝
−Ｎ−プロピルカルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１
−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］カルボキシアミドである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２
−イル）メチル］（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピルカルボキシア
ミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】Ｎ−（｛５−（ジエチルアミノ）メチル］−１−ブチルベン
ゾイミダゾール−２−イル｝メチル）（３−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピル
カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】Ｎ−［（７−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−
２−イル）メチル］（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルカルボキシアミドで
ある、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】Ｎ−［（７−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−
２−イル）メチル］（３−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピルカルボキシアミド
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−
２−イル）メチル］｛３−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−プロピ
ルカルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロ−１−
プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルカルボキシア
ミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛［１−（シクロ
プロピルメチル）ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルカル
ボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】Ｎ−｛［５−（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）−１−プ
ロピルベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝（３−フルオロフェニル）−Ｎ
−プロピルカルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（４−フルオロ
−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−プロピルカルボ
キシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】Ｎ−｛［６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ベン
ゾイミダゾール−２−イル］メチル｝（３−フルオロフェニル）−Ｎ−プロピル
カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−［（エチ
ルアミノ）メチル］−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−
Ｎ−プロピルカルボキシアミドである請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−プロピル−Ｎ−（
｛１−プロピル−５−［（プロピルアミノ）メチル］ベンゾイミダゾール−２−
イル｝メチル）カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】（２、５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（｛５−［（メチ
ルアミノ）メチル］−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−
Ｎ−プロピルカルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−
２−イル）メチル］｛４−［２−（エチルアミノ）エトキシ］フェニル｝−Ｎ−
（３−メチルブチル）カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−
２−イル）メチル］−Ｎ−（３−メチルブチル）｛４−［２−（プロピルアミノ
）エトキシ］フェニル｝カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−
２−イル）メチル］（２−メチル（１、３−チアゾール−４−イル））−Ｎ−（
２−メチルプロピル）カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】（５−ブロモ（２−チエニル））−Ｎ−［（６−クロロ−
１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロ
ピル）カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】［３−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−Ｎ−［（６−
クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−（２−メ
チルプロピル）カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−
２−イル）メチル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）｛３−［２−（プロピルアミ
ノ）エトキシ］フェニル｝カルボキシアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−
２−イル）メチル］（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝
フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルボキシアミドである、請求項１に
記載の化合物。
【請求項２８】Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−
２−イル）メチル］（３−｛２−［（２−エトキシエチル）アミノ］プロポキシ
｝フェニル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルボキシアミドである、請求項１
に記載の化合物。
【請求項２９】Ｎ−［（６−クロロ−１−プロピルベンゾイミダゾール−
２−イル）メチル］（３−（２−｛［２−（メチルエトキシ）エチル］アミノ｝
プロポキシ）フェニル］−Ｎ−（２−メチルプロピル）カルボキシアミドである
、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】ＧＡＢＡ_Ａ受容体の病原性作用、逆作用または拮抗作用に
関連した疾病または疾患の治療処置に使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】少なくとも１つの医薬的に許容される担体または添加剤と
配合された請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３２】ＧＡＢＡ_Ａ受容体の病原性作用、逆作用または拮抗作用に
関連した疾病または疾患の処置法または予防法であって、前記方法は、かかる処
置または予防の必要な患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与すること
を含む、前記方法。
【請求項３３】ＧＡＢＡ_Ａ受容体の病原性作用、逆作用または拮抗作用に
関連した疾病または疾患の処置または予防用の医薬の製造のための、請求項１に
記載の化合物の使用。
【請求項３４】不安、うつ病、睡眠疾患、または認知障害の処置または予
防用の医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３５】ＧＡＢＡ_Ａ受容体の病原性作用、逆作用または拮抗作用に
関連した疾病または疾患は、不安、うつ病、睡眠疾患または認知障害である、請
求項３２に記載の方法。
【請求項３６】組織サンプル中のＧＡＢＡ_Ａ受容体を位置決定する方法で
あって、サンプルを、検出できるように標識した請求項１に記載の化合物と、化
合物がＧＡＢＡ_Ａ受容体に結合できる条件下で接触させ、サンプルを洗浄して非
結合化合物を除去し、そして結合した化合物を検出することを含む、前記方法。
【請求項３７】ＧＡＢＡ_Ａ受容体のシグナル伝達活性を変化させる方法で
あって、前記方法は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現している細胞を、インビトロでク
ローン化ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体を発現している細胞へのＲＯ１５−１７８８の結
合を阻害するに十分な濃度の、請求項１に記載の化合物に曝露することを含む、
前記方法。
【請求項３８】容器中の請求項２８に記載の医薬組成物、および、ＧＡＢ
Ａ_Ａ受容体の作用、逆作用または拮抗作用に応答性の疾患に罹患している患者を
処置するための該組成物の使用説明書を含む、パッケージングされた医薬組成物
。
【請求項３９】患者は、不安、うつ病、睡眠疾患、または認知障害に罹患
している、請求項３８に記載のパッケージングされた医薬組成物。
【請求項４０】化合物は、標準的なＧＡＢＡ_Ａ受容体結合アッセイにおい
て、１μｍｏｌまたはそれ以下のＩＣ_５０を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】化合物は、標準的なＧＡＢＡ_Ａ受容体結合アッセイにおい
て、１００ｎｍｏｌまたはそれ以下のＩＣ_５０を表す、請求項１に記載の化合物
。
【請求項４２】化合物は、標準的なＧＡＢＡ_Ａ受容体結合アッセイにおい
て、１０ｎｍｏｌまたはそれ以下のＩＣ_５０を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】式【化６】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表１】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】式【化７】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表２】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】式【化８】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表３】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】式【化９】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表４】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】式【化１０】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表５】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】式【化１１】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表６】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】式【化１２】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表７】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】式【化１３】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表８】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】式【化１４】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表９】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】式【化１５】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表１０】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】式【化１６】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表１１】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】式【化１７】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表１２】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】式【化１８】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表１３】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】式【化１９】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表１４】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】式【化２０】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表１５】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】式【化２１】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表１６】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】式【化２２】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表１７】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】式【化２３】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表１８】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】式【化２４】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表１９】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】式【化２５】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表２０】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】式【化２６】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表２１】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】式【化２７】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表２２】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】式【化２８】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表２３】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】式【化２９】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表２４】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】式【化３０】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表２５】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】式【化３１】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表２６】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６９】式【化３２】［式中、Ｒ_２は、２−メチルプロピルであり、Ｒ_３は、２−（４−クロロフェニル）エテ
ニルである］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７０】式【化３３】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表２７】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７１】式【化３４】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表２８】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７２】式【化３５】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表２９】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】式【化３６】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表３０】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７４】式【化３７】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表３１】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７５】式【化３８】［式中、Ｒ_２は、２−メチルプロピルであり、Ｒ_３は、５−メチル−２−チエニルである
］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７６】式【化３９】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表３２】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７７】式【化４０】［式中、Ｒ_２は、２−メチルプロピルであり、Ｒ_３は、５−メチル−２−チエニルである
］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】式【化４１】［式中、Ｒ_２およびＲ_３は、以下の表【表３３】に定義する］を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７９】（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（｛１−［
（２−メチルフェニル）メチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）−Ｎ
−ペンチルカルボキシアミド；または、（５−クロロ−２−メトキシフェニル）
−Ｎ（｛３−［（２−クロロフェニル）メチル］イミダゾロ［５、４−ｂ］ピリ
ジン−２−イル｝メチル−Ｎ−ペンチルカルボキシアミドである、請求項１に記
載の化合物。
【請求項８０】少なくとも１つの医薬的に許容される担体または添加剤と
共に、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８１】ベンゾジアゼピン受容体との選択的相互作用によるＧＡＢ
Ａ_ａ受容体複合体の調節に関連した生理学的疾患の処置法または予防法であって
、前記方法は、それを必要とする患者に、請求項１に記載の化合物のＧＡＢＡ_Ａ受容体複合体アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストを投与することを
含む、前記方法。
【請求項８２】ヒトおよびヒトではない動物の両方および家庭内ペット、
特にイヌおよびネコおよび農場動物、例えばヒツジ、ブタおよびウシにおける、
敏捷増強および不安処置、ベンゾジアゼピン型薬物の過剰投与、ダウン症候群、
うつ病、睡眠、発作および認知障害の処置のための請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】ヒトおよびヒトではない動物の両方および家庭内ペット、
特にイヌおよびネコおよび農場動物、例えばヒツジ、ブタおよびウシにおける、
敏捷増強および不安処置、ベンゾジアゼピン型薬物の過剰投与、ダウン症候群、
うつ病、睡眠、発作および認知障害の処置の医薬の製造のための請求項１に記載
の化合物の使用。
【請求項８４】請求項１に記載の化合物の調製プロセス。