DE60014339T2 - Aryl- und heteroaryl-kondensierte aminoalkyl-imidazol-derivate: selektive modulatoren der gabaa-rezeptoren - Google Patents

Aryl- und heteroaryl-kondensierte aminoalkyl-imidazol-derivate: selektive modulatoren der gabaa-rezeptoren Download PDF

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Description

  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/127,526; eingereicht am 2. April 1999, und der US-Patentanmeldung Nr. 09/285,357, eingereicht am 2. April 1999.
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft aryl- und heteroarylkondensierte Aminoalkylimidazolderivate, die sich, wenn sie in geeigneter Weise substituiert sind, selektiv an GABAA-Rezeptoren binden. Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die solche Verbindungen umfassen, und die Verwendung solcher Verbindungen zur Verbesserung von Aufmerksamkeit und bei der Behandlung von Angstzuständen, Überdosen von Medikamenten des Benzodiazepintyps, Downsyndrom, Depressionen, Schlaf-, Anfalls- und kognitiven Störungen sowohl beim Menschen als auch bei Haustieren und bei Nutztieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als Sonden für das Lokalisieren von Zelloberflächenrezeptoren brauchbar.
  • Hintergrund
  • Die GABAA-Rezeptor-Überfamilie stellt eine der Klassen von Rezeptoren dar, mittels derer die wichtigsten inhibierenden Neurotransmitter, γ-Aminobuttersäure oder GABA wirken. GABA, die in hohem Maß, jedoch ungleichmäßig, im Säugerhirn verteilt ist, vermittelt viele ihrer Wirkungen durch einen Komplex von Proteinen, der der GABAA-Rezeptor genannt wird und eine Änderung der Chloridleitfähigkeit und der Membranpolarisierung verursacht.
  • Eine Anzahl von cDNAs für GABAA-Rezeptoruntereinheiten wurde charakterisiert. Bis jetzt wurden mindestens 6α, 3β, 3γ, 1ε, 1δ und 2ρ Untereinheiten identifiziert. Es ist allgemein anerkannt, dass native GABAA-Rezeptoren typischerweise aus 2α, 2β und 1γ Untereinheiten bestehen (Pritchett & Seeburg Science 1989; 245: 1389–1392 und Knight et. al., Recept. Channels 1998; 6: 1–18). Beweise, wie eine Botschaftsverteilung, Genomlokalisierung und die Ergebnisse biochemischer Studien legen nahe, dass die hauptsächlichen, in der Natur vorkommenden Rezeptorkombinationen α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 und α5β3γ2 sind (Mohler et. al. Neuroch. Res. 1995; 20(5): 631–636).
  • Benzodiazepine üben ihre pharmakologischen Wirkungen durch die Wechselwirkung mit den Benzodiazepin-Bindungsstellen aus, die mit dem GABAA-Rezeptor assoziiert sind. Zusätzlich zu der Benzodiazepin-Stelle enthält der GABAA-Rezeptor Wechselwirkungsstellen für mehrere andere Klassen von Medikamenten. Diese umfassen eine Steroid-Bindungsstelle, eine Picrotoxin-Stelle und die Barbiturat-Stelle. Die Benzodiazepin-Stelle des GABAA-Rezeptors ist eine ausgeprägte Stelle an dem Rezeptorkomplex, die sich nicht mit der Wechselwirkungsstelle für GABA oder für andere Klassen von Medikamenten überlappt, die sich an den Rezeptor binden (siehe beispielsweise Cooper, et al., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6. Ausgabe, 1991, Seiten 145–148, Oxford University Press, New York). Frühe elektrophysiologische Studien zeigten, dass eine Hauptwirkung der Benzodiazepine die Förderung der GABA-ergischen Hemmung war. Verbindungen, die sich selektiv an die Benzodiazepin-Stelle binden und die Fähigkeit von GABA verbessern, GABAA-Rezeptorkanäle zu öffnen, sind Agonisten der GABA-Rezeptoren. Andere Verbindungen, die mit der gleichen Stelle in Wechselwirkung treten, jedoch die Wirkung von GABA negativ modulieren, werden inverse Agonisten genannt. Verbindungen, die zu einer dritten Klasse gehören, binden sich selektiv an die Benzodiazepinstelle und haben dennoch eine geringe oder gar keine Wirkung auf die GABA-Aktivität, können jedoch die Wirkung von GABAA-Rezeptoragonisten oder inversen Agonisten, die an dieser Stelle wirken können, blockieren. Diese Verbindungen werden als Antagonisten bezeichnet.
  • Die wichtigen allosterischen, modulatorischen Wirkungen von Medikamenten, die an der Benzodiazepin-Stelle wirken, wurden früh erkannt, und die Verteilung der Aktivitäten an verschiedene Rezeptor-Untertypen ist ein Bereich intensiver pharmakologischer Forschungen gewesen. Es ist bekannt, dass Agonisten, die an der Benzodiazepin-Stelle wirken, angstlösende, sedative und hypnotische Wirkungen haben, während Verbindungen, die als inverse Agonisten an dieser Stelle wirken, angsterzeugende, die Kognition verbessernde und prospasmogene Wirkungen hervorrufen. Benzodiazepine haben zwar eine lange Geschichte der pharmazeutischen Verwendung als Anxiolytika, doch diese Verbindungen weisen oft eine Anzahl von unerwünschten Nebenwirkungen auf. Diese können kognitive Beeinträchtigung, Sedierung, Ataxie, Potenzierung von Ethanolwirkungen und eine Neigung zu erhöhter Toleranz und Medikamentenabhängigkeit umfassen.
  • GABAA-selektive Liganden können auch bewirken, dass die Wirkungen gewisser anderer auf das ZNS wirkender Verbindungen potenziert werden. Beispielsweise gibt es einen Beweis dafür, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) dann, wenn sie in Kombination mit GABAA selektiven Liganden verwendet werden, keine größere antidepressive Wirkung als bei alleiniger Verwendung zeigen können.
  • Beispiele von Benzimidazolverbindungen, von denen gesagt wird, dass sie Modulatoren der GABAA Rezeptoraktivität sind, sind in WO-A-98/17651, WO-A-96/33194 und EP 0 616 807 zu finden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft aryl- und heteroarylkondensierte Aminoalkylderivate. Bevorzugte Verbindungen der Erfindung, die sich mit hoher Affinität an die Benzodiazepin-Stelle des GABAA-Rezeptors binden, einschließlich humaner GABAA-Rezeptoren ... [AdÜ: Der Satz ist unvollständig.]. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen binden sich auch mit hoher Selektivität an die Benzodiazepin-Stelle des GABAA-Rezeptors.
  • Die Erfindung stellt neue Verbindungen der Formel I (nachstehend angegeben) und pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel I enthalten, zur Verfügung.
  • Die Erfindung umfasst des weiteren Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an gewissen ZNS-Störungen leiden, mit einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Der Patient kann ein Mensch oder ein anderer Säuger sein. Die Behandlung von Menschen, Haustieren oder Nutztieren, die unter solchen Zuständen leiden, mit einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung wird von dieser Erfindung ins Auge gefasst.
  • Unter einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Potenzierung der Wirkungen von anderen auf das ZNS wirkenden Verbindungen zur Verfügung. Dieses Verfahren umfasst das Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer anderen auf das ZNS wirkenden Verbindung.
  • Des weiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Sonden für die Lokalisierung von GABAA-Rezeptoren in Gewebeabschnitten. Solche Sonden sind für in vitro Untersuchungen, wie Bindungs-Assays und Autoradiographie von Gewebeschnitten und für in vivo Techniken wie PET- und SPECT-Scans, brauchbar.
  • Verpackte pharmazeutische Zusammensetzungen, die Gebrauchsanweisungen für die Zusammensetzung enthalten, sind auch enthalten.
  • Unter einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Potenzierung der Wirkungen von anderen auf das ZNS wirkenden Verbindungen zur Verfü gung. Dieses Verfahren umfasst das Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer anderen auf das ZNS wirkenden Verbindung [AdÜ: Dieser Absatz ist doppelt aufgeführt].
  • Die Erfindung stellt des weiteren Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als positive Kontrollen bei Assays bezüglich der Rezeptoraktivität und zur Verwendung von in geeigneter Weise markierten erfindungsgemäßen Verbindungen als Sonden für die Lokalisierung von Rezeptoren, insbesondere GABAA Rezeptoren in Gewebeschnitten, zur Verfügung. Solche Sonden sind für in vitro Untersuchungen wie Bindungs-Assays und die Audioradiographie von Gewebeabschnitten und für in vivo Techniken wie PET- und SPECT-Scans brauchbar.
  • Entsprechend ist eine weitreichende Ausführungsform der Erfindung auf Verbindungen der Formel I
    Figure 00050001
    oder die pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salze davon gerichtet, worin
    W darstellt
    Figure 00050002
    worin Z O oder S ist;
    R1 Phenyl, C1-C6-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, 3-Fluorbenzyl oder Cyclopropylmethyl darstellt;
    R2 darstellt Hydroxyl,C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise substituiert ist mit Amino oder Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, wobei der Alkylteil des weiteren einen 5-, 6-, 7-gliedrigen Ring bilden kann; oder O(CH2)nCO2R8, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen, des weiteren können R8 und R9 ein 5-, 6-, 7-gliedriger heterocyclischer Ring sein;
    R3 darstellt C1-C6-Alkyl, Allyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl oder Benzyl, wahlweise mono-, di- oder trisubstituiert unabhängig voneinander mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxyl, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise mit Amino oder Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino substituiert ist, des weiteren kann der Alkylteil einen 5-, 6-, 7-gliedrigen Ring bilden; oder O(CH2)nCO2R8, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen, des weiteren können R8 und R9 ein 5-, 6-, 7-gliedriger heterocyclischer Ring sein, eine zusätzliche Substitution an dem Benzylring kann direkt gebunden sein oder O(CH2)n (worin n = 1, 2, 3, 4) gebundenes SO2R8, NHSO2R8, SO2NHR8, SO2NHCOR8, CONHSO2R8 sowie Tetrazol, Triazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Thiophen und Pyridyl sein;
    R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und darstellen Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise substituiert ist mit Amino oder Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, des weiteren kann der Alkylteil einen 5-, 6-, 7-gliedrigen Ring, C1-C6-Alkylthiol oder Halogen oder O(CH2)nCO2R8 bilden, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 and R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtkettiges niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, des weiteren können R8 und R9 ein 5-, 6-, 7- gliedriger heterocyclischer Ring sein, des weiteren können R4 and R5 einen 1,3-Dioxolenring bilden;
    X eine Bindung, CH2 oder CHCH darstellt;
    A, B, C, D gleich oder verschieden sind und CH oder N darstellen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei von A, B, C oder D N darstellen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind hoch selektive Agonisten, Antagonisten oder inverse Agonisten für GABAA-Hirnrezeptoren oder Prodrugs von Agonisten, Antagonisten oder inversen Agonisten für GABAA-Hirnrezeptoren, dem Benzodiazepin-Rezeptor. Diese Verbindungen sind bei der Diagnose und Behandlung von Ängstlichkeit, Down Syndrom, Depressionen, Schlaf- und Anfallsstörungen, kognitiven Störungen, einer Überdosis mit Benzodiazepin-Medikamenten und die Verbesserung der Aufmerksamkeit, sowohl beim Menschen als auch bei Tieren und Haustieren, insbesondere Hunden und Katzen und landwirtschaftlichen Nutztieren wie Schafen, Schweinen und Rindern, brauchbar.
  • So stellt die Erfindung auch Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung und Diagnose von Ängstlichkeit, Down Syndrom, Depressionen, Schlaf-, kognitiven und Anfallsstörungen sowie Überdosen von Benzodiazepin-Medikamenten zur Verfügung.
  • Unter einem weiteren Aspekt umfasst die Erfindung Verbindungen, die bei der Synthese der Verbindungen der Formel I Zwischenprodukte sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die von der vorliegenden Erfindung umfassten Verbindungen sind durch die allgemeine Formel I dargestellt:
    Figure 00080001
    oder pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze derselben, worin:
    W darstellt
    Figure 00080002
    worin Z O oder S ist;
    R1 Phenyl, C1-C6-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, 3-Fluorbenzyl oder Cyclopropylmethyl darstellt;
    R2 darstellt Hydroxyl;
    C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise substituiert ist mit Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, einer C5-C7-Heterocycloalkylgruppe, worin das Heteroatom Stickstoff darstellt und der Stickstoff an den ursprünglichen Alkylteil angeheftet ist; O(CH2)nCO2R8, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen; oder
    NR8R9 einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocylischen Ring bildet;
    R3 darstellt
    C1-C6-Alkyl, Allyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, oder Benzyl, wahlweise mono-, di- oder trisubstituiert unabhängig voneinander mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano oder Hydroxy;
    C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise substituiert ist mit Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, einer C5-C7-Hetero cycloalkylgruppe, worin das Heteroatom Stickstoff ist und der Stickstoff an dem ursprünglichen Alkylteil angeheftet ist;
    O(CH2)nCO2R8, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen;
    NR8R9 einen 5-, 6-, 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet;
    SO2R8, NHSO2R8, SO2NHR8, SO2NHCOR8, CONHSO2R8, worin R8 wie vorstehend definiert ist;
    O(CH2)n-G, worin n = 1, 2, 3, 4 und G SO2R8, NHSO2R8, SO2NHR8, SO2NHCOR8 oder CONHSO2R8, worin R8 wie vorstehend definiert ist; oder
    Tetrazol, Triazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Thiophen oder Pyridyl;
    R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und darstellen Wasserstoff; oder
    C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise substituiert ist mit Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, einer C5-C7-Heterocycloalkylgruppe, worin das Heteroatom Stickstoff ist und der Stickstoff an dem ursprünglichen Alkylteil angeheftet ist, C1-C6-Alkylthiol oder Halogen;
    O(CH2)nCO2R8, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen;
    NR8R9 einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bildet; oder
    R4 und R5 einen 1,3-Dioxolenring bilden können;
    X eine Bindung, CH2 oder CHCH darstellt; und
    A, B, C und D gleich oder verschieden sind und CH oder N darstellen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei von A, B, C oder D N darstellen.
  • In der Formel I kann R2 auch Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00090001
    darstellen, worin Rn und Rk unabhängig darstellen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Cycloalkyl-(C1-C6)-Alkyl, Benzoyl, worin der Phenylteil wahlweise substituiert ist mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy;
    eine Gruppe der Formel IV-a
    Figure 00100001
    worin p, s und t unabhängig voneinander 1 oder 2 darstellen;
    J CH, N, O, S oder ein Kohlenstoffatom, substituiert mit C1-C6-Alkyl, bedeutet;
    oder NRkRn darstellt
    Figure 00100002
    worin s, t und J wie oben definiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind durch die Formel II dargestellt.
    Figure 00100003
    R1 darstellt Phenyl, C1-C6-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, 3-Fluorbenzyl oder Cyclopropylmethyl;
    R2 darstellt Hydroxyl, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise mit Amino oder Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino substituiert ist, des weiteren kann der Alkylteil einen 5-, 6-, 7-gliedrigen Ring bilden; oder
    O(CH2)nCO2R8, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen, des weiteren können R8 und R9 ein 5-, 6-, 7-gliedriger heterocyclischer Ring sein;
    R3 darstellt C1-C6-Alkyl, Alkyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl oder Benzyl, wahlweise mono-, di- oder trisubstituiert unabhängig voneinander mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxyl, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise substituiert ist mit Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, des weiteren kann der Alkylteil einen 5-, 6-, 7-gliedrigen Ring bilden; oder O(CH2)nCO2R8, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen, zusätzlich können R8 und R9 ein 5-, 6-, 7-gliedriger heterocyclischer Ring sein, eine zusätzliche Substitution an dem Benzylring kann direkt gebunden sein oder O(CH2)n (worin n = 1, 2, 3, 4) gebundenes SO2R8, NHSO2R8, SO2NHR8, SO2NHCOR8, CONHSO2R8 sowie Tetrazol, Triazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Thiophen und Pyridyl sein;
    R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und darstellen Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise substituiert ist mit Amino oder Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, des weiteren kann der Alkylteil einen 5-, 6-, 7-gliedrigen Ring, C1-C6-Alkylthiol oder Halogen oder O(CH2)nCO2R8 bilden, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 and R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtkettiges, niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, des weiteren können R8 und R9 ein 5-, 6-, 7-gliedriger, heterocyclischer Ring sein, des weiteren können R4 and R5 einen 1,3-Dioxolenring bilden;
    X eine Bindung, CH2 oder CHCH darstellt;
    A, B, C, D gleich oder verschieden sind und CH oder N darstellen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei von A, B, C oder D N darstellen.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind durch die Formel III dargestellt.
    Figure 00120001
    worin Z O oder S ist;
    R1 Phenyl, C1-C6-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, 3-Fluorbenzyl oder Cyclopropylmethyl darstellt;
    R2 darstellt Hydroxyl,C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise substituiert ist mit Amino oder Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, wobei der Alkylteil des weiteren einen 5-, 6-, 7-gliedrigen Ring bilden kann;
    oder O(CH2)nCO2R8 worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen, des weiteren können R8 und R9 ein 5-, 6-, 7-gliedriger, heterocyclischer Ring sein;
    R3 darstellt C1-C6-Alkyl, Allyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl; oder Benzyl, wahlweise mono-, di- oder trisubstituiert unabhängig voneinander mit Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Hydroxyl, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise mit Amino oder Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino substituiert ist, des weiteren kann der Alkylteil einen 5-, 6-, 7-gliedrigen Ring bilden; oder O(CH2)nCO2R8, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen, des weiteren können R8 und R9 ein 5-, 6-, 7-gliedriger, heterocyclischer Ring sein, eine zusätzliche Substitution an dem Benzylring kann direkt gebunden sein oder O(CH2)n (worin n = 1, 2, 3, 4) gebundenes SO2R8, NHSO2R8, SO2NHR8, SO2NHCOR8, CONHSO2R8 sowie Tetrazol, Triazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Thiophen und Pyridyl sein;
    R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und darstellen Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise substituiert ist mit Amino oder Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, des weiteren kann der Alkyltei1 einen 5-, 6-, 7-gliedrigen Ring, C1-C6-Alkylthiol oder Halogen oder O(CH2)nCO2R8 bilden, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 and R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtkettiges, niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, des weiteren können R8 und R9 ein 5-, 6-, 7-gliedriger, heterocyclischer Ring sein, des weiteren können R4 and R5 einen 1,3-Dioxolenring bilden;
    X eine Bindung, CH2 oder CHCH darstellt;
    A, B, C, D gleich oder verschieden sind und CH oder N darstellen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei von A, B, C oder D N darstellen.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I sind durch die Formel IV
    Figure 00130001
    dargestellt, worin
    R4, R5 und R6 wie vorstehend für die Formel I definiert sind;
    R1 und R3 voneinander unabhängig C1-C6-Alkyl darstellen;
    und Ra and Rb voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00140001
    darstellten, worin
    Rn and Rk unabhängig voneinander darstellen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Cycloalkyl-(C1-C6)-alkyl, Benzoyl, worin der Phenylteil wahlweise substituiert ist mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy;
    eine Gruppe der Formel IV-a
    Figure 00140002
    worin p, s und t unabhängig voneinander 1 oder 2 darstellen;
    J CH, N, O oder ein Kohlenstoffatom darstellt, substituiert mit C1-C6-Alkyl; oder
    NRkRn darstellt
    Figure 00140003
    worin s, t und J wie vorstehend definiert sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IV umfassen diejenigen, worin R, Propyl ist und R3 C3-C5-Alkyl, vorzugsweise Isobutyl, ist. Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind diejenigen, worin R6 Wasserstoff ist und Ra -NHRn ist, worin Rn wie vorstehend definiert oder -NRkRn ist, worin sowohl Rn als auch Rk Allyl oder C1-C6-Alkyl sind.
  • Bevorzugte -NRkRn-Gruppen umfassen Diallylamino, Dimethylamino, Diethylamino und N-Ethyl-N-cyclopropylmethylamino.
  • Bevorzugte NHRn-Gruppen umfassen diejenigen, worin Rn Alkyl, C1-C6-Alkyl oder eine Gruppe von IV-a ist. Bevorzugte IV-a Gruppen umfassen Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperidinyl.
  • Besonders bvorzugte bevorzugte Verbindungen von IV sind diejenigen, worin R1 Propyl ist, R3 Isobutyl ist, Rb Wasserstoff ist und Ra [AdÜ: fehlt] ist.
  • In gewissen Situationen können die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, so dass die Verbindungen in unterschiedlichen stereoisomeren Formen vorliegen können. Diese Verbindungen können beispielsweise Racemate oder optisch aktive Formen sein. In diesen Situationen können die einzelnen Enantiomere, d.h. die optisch aktiven Formen, durch die asymmetrische Synthese oder durch Aufspaltung der Racemate erhalten werden. Die Aufspaltung der Racemate kann beispielsweise durch herkömmliche Methoden wie Kristallisation in Gegenwart eines Aufspaltungsmittels oder Chromatographie unter Verwendung von beispielsweise einer chiralen HPLC-Säule durchgeführt werden.
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die von der Formel I umfasst sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, die Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben sind und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze. Des weiteren kann, falls die Verbindung der Erfindung als Säureadditionssalz erhalten wird, die freie Base durch Basischstellen einer Lösung des Säuresalzes erhalten werden. Umgekehrt kann, falls das Produkt eine freie Base ist, ein Additionssalz, insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz durch Lösen der freien Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln der Lösung mit einer Base in Übereinstimmung mit herkömmli chen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus Baseprodukten erzeugt werden.
  • Nichttoxische pharmazeutische Salze umfassen Salze von Säuren wie Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfinsäure, Ameisensäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salpetersäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Hydroiodsäure, Alkansäure wie Essigsäure, HOOC(CH2)n-COOH, worin n 0 – 4 ist, und dergleichen. Fachleute erkennen eine große Vielzahl von nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die acylierten Prodrugs der Verbindungen der Formel I. Fachleute werden verschiedene synthetische Methodiken erkennen, die zur Herstellung von nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und acylierten Prodrugs der von der Formel I umfassten Verbindungen verwendet werden können.
  • Unter "Alkyl" oder "niederem Alkyl" wird bei der vorliegenden Erfindung C1-C6-Alkyl, d.h. geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und 3-Methylpentyl verstanden. Bevorzugte C1-C6-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl.
  • Unter "Alkoxy" oder "niederem Alkoxy" wird bei der vorliegenden Erfindung C1-C6-Alkoxy, d.h. geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, 2-Pentyl, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy, 2-Hexoxy, 3-Hexoxy und 3-Methylpentoxy verstanden.
  • Unter (hetero-) cyclischem Ring wird ein Ring verstanden, der entweder aliphatisch oder aromatisch ist und wahlweise mindestens ein Heteroatom enthält. Hete roatome umfassen Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Beispiele solcher (hetero-) cyclischer Ringe sind Cyclohexyl, Cyclopenyl [AdÜ.: phenyl oder pentyl], Cyclohexyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl usw.
  • Unter Heteroaryl (aromatischem Heterocyclus) werden bei der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere aromatische Ringsysteme von 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ringen verstanden, die mindestens ein und bis zu vier Heteroatomen enthalten, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Solche Heteroarylgruppen umfassen beispielsweise Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Imidazolyl, (Iso)-oxazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, (Iso)-chinolinyl, Naphthyridinyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl.
  • Spezifische Beispiele der Heteroarylgruppen sind die folgenden:
    Figure 00170001
    worin L Stickstoff oder -CR11 ist;
    T -NR19, Sauerstoff oder Schwefel ist;
    R11 und R11' gleich oder verschieden und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino oder Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino;
    R12, R12i und R13 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, Hydroxy oder Trifluorethyl; und
    R19 Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  • Die Erfindung umfasst alle möglichen Tautomere und Rotamere, die durch die Formel I dargestellt sind.
  • Unter dem Begriff "Halogen" wird bei der vorliegenden Erfindung Fluor, Brom, Chlor und Iod verstanden.
  • Aryl- und heteroarylkondensierte Aminoalkylimidazole der Formel I und ihre Salze sind für die Diagnose und Behandlung von Ängstlichkeit, Down Syndrom, Schlaf- und Anfallsstörungen, Überdosen von Medikamenten des Benzodiazepintyps, Depressionen und kognitiven Störungen und für die Verbesserung der Aufmerksamkeit, sowohl beim Menschen und nichthumanen Säugern als auch bei Haustieren, insbesondere Hunden und Katzen und landwirtschaftlichen Nutztieren wie Schafen, Schweinen und Rindern geeignet. Diese Wechselwirkungen führen zu den pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, topisch, parenteral, durch Inhalieren oder Spray oder rektal in Dosierungseinheitsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, wie hier verwendet, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre und intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Des weiteren wird eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Verbindung mit einem oder mehreren nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen und, falls gewünscht, anderen Wirkbe standteilen vorhanden sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, können in einer Form vorliegen, die für die orale Verabreichung geeignet ist, beispielsweise als Tabletten, Pastillen, wässerige und ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körnchen, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirups oder Elixiere.
  • Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung gedacht sind, können gemäß jedem beliebigen im Stand der Technik für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannten Verfahren hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen, Färbemitteln und Konservierungsmitteln enthalten, um pharmazeutisch elegante und schmackhafte Zubereitungen zur Verfügung zu stellen. Tabletten enthalten den Wirkbestandteil in Mischung mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneimittelträger können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Aufschlussmittel, beispielsweise Maisstärke oder Algininsäure, Bindemittel wie Stärke, Gelatine oder Akazie, und Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können mittels bekannter Techniken beschichtet sein, um die Zersetzung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch für eine verzögerte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu sorgen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsmaterial wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat verwendet werden.
  • Formulierungen für die orale Verabreichung können auch als harte Gelatinekapseln dargeboten werden, worin der Wirkbestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel gemischt wird, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als weiche Gelatinekapseln, worin der Wirkbestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, beispielsweise Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt wird.
  • Wässerige Suspensionen enthalten die Wirkmaterialien in Mischung mit Arzneimittelträgern, die für die Herstellung von wässerigen Suspensionen geeignet sind. Solche Arzneimittelträger sind Suspensionsmittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose; Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Benetzungsmittel können ein in der Natur vorkommendes Phosphatid, beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsmittel eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen, aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat sein. Die wässerigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, beispielsweise Ethyl oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Sucrose oder Saccharin, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren der Wirkbestandteile in einem Pflanzenöl, beispielsweise Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Dickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie diejenigen, die vorstehend erwähnt sind, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um schmackhafte, orale Zubereitungen zur Verfügung zu stellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Körnchen, die für die Herstellung einer wässerigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkbestand teil in Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind beispielhaft durch diejenigen angegeben, die bereits vorstehend erwähnt wurden. Zusätzliche Arzneimittelträger, beispielsweise Süßungsmittel, Geschmackstoffe und Färbemittel können auch enthalten sein.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, beispielsweise Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, beispielsweise flüssiges Paraffin, oder Mischungen derselben sein. Geeignete Emulgatoren können in der Natur vorkommende Gummis, beispielsweise Akaziengummi oder Tragantgummi, in der Natur vorkommende Phosphatide, beispielsweise Sojabohne, Lecithin und Ester oder Partialester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitol, Anhydride, beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat sein. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel und Geschmackstoffe enthalten.
  • Sirups und Elixiere können mit Süßungsmitteln, beispielsweise Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Sucrose formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmackstoffe und Färbemittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen, injizierbaren, wässerigen oder ölhaltigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die vorstehend erwähnt wurden, formuliert werden. Die sterile, injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile, injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise als Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Zu den annehmbaren Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringersche Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Des weiteren werden sterile, nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes milde, nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Des weiteren können Fettsäuren, wie Oleinsäure, Verwendung bei der Zubereitung der Injektionslösungen finden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in der Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung des Medikaments verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Medikaments mit einem geeigneten, nichtreizenden Arzneimittelträger, der bei normalen Temperaturen fest, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig ist und folglich im Rektum zur Freisetzung des Medikaments schmilzt, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I können parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Das Medikament kann in Abhängigkeit von dem verwendeten Träger und der verwendeten Konzentration in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. In vorteilhafter Weise können Hilfsstoffe wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffermittel in dem Träger gelöst werden.
  • Dosierungsgehalte in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg pro kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände brauchbar (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Die Menge der Wirkverbindung, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, variiert in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und insbesondere der Verabreichungsart. Die Dosierungseinheitsformen enthalten im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkbestandteils.
  • Die Häufigkeit der Dosierung kann auch in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung und der bestimmten behandelten Krankheit variieren. Jedoch wird für die Behandlung der meisten Störungen ein Dosierungsplan von 4 mal pro Tag oder weniger bevorzugt. Für die Behandlung von Ängstlichkeit oder Depressionen wird ein Dosierungsplan von 1 bis 2 mal täglich besonders bevorzugt. Für die Behandlung von Schlafstörungen ist eine Einzeldosis, die wirksame Konzentrationen schnell erreicht, wünschenswert.
  • Es ist jedoch ersichtlich, dass der spezifische Dosisgehalt für jeden bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Wirksamkeit der verwendeten spezifischen Verbindung, des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustands, des Geschlechts, der Ernährung, des Zeitpunkts der Verabreichung, des Verabreichungswegs und der Ausscheidungsrate, der Medikamentenkombination und der Schwere der bestimmten Krankheit, die behandelt wird, abhängt.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben bestimmte pharmakologische Eigenschaften. Solche Eigenschaften umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, die orale Bioverfügbarkeit, die geringe Toxizität, die geringe Serumproteinbindung und wünschenswerte in vitro und in vivo Halbwertszeiten. Die Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke für Verbindungen, die zur Behandlung von ZNS-Störungen verwendet werden, ist notwendig, während ein niedriger Hirngehalt der Verbindungen, die zur Behandlung von peripheren Störungen verwendet werden, oft bevorzugt ist.
  • Assays können verwendet werden, um diese wünschenswerten pharmakologischen Eigenschaften vorherzusagen. Assays, die zur Vorhersage der Bioverfügbarkeit verwendet werden, umfassen den Transport über humane intestinale Zellmonoschichten, einschließlich Caco-2-Zellmonoschichten. Die Toxizität gegenüber kultivierten Hepatozyten kann zur Vorhersage der Toxizität der Verbindung verwendet werden. Die Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke beim Menschen durch eine Verbindung kann aus dem Gehalt der Verbindung im Hirn bei Labortieren vorhergesagt werden, denen die Verbindung intravenös verabreicht wurde.
  • Die Serumproteinbindung kann aus Albuminbindungs-Assays vorhergesagt werden. Solche Assays sind in einem Bericht von Oravcova et al. (Journal of Chromatography B (1996) Band 677, Seiten 1–27) beschrieben.
  • Die Halbwertszeit von Verbindungen ist umgekehrt proportional zur Häufigkeit der Dosierung einer Verbindung. In vitro Halbwertszeiten von Verbindungen können aus Assays der microsomalen Halbwertszeit vorhergesagt werden, wie dies von Kuhnz und Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) Band 26, Seiten 1120–1127) beschrieben ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch verpackte pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen, die auf die GABAA-Rezeptormodulation ansprechen, beispielsweise die Behandlung von kognitiven Defiziten, Ängstlichkeit oder Depressionen durch die GABAA-Rezeptormodulation. Die verpackten pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen einen Behälter, der eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem GABAA-Rezeptormodulator, wie vorstehend beschrieben, und Anweisungen (beispielsweise Kennzeichnung) enthält, die angeben, dass der enthaltene GABAA-Rezeptorligand zur Behandlung einer Störung zu verwenden ist, die auf die GABAA-Rezeptormodulation bei einem Patienten anspricht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren für das Ändern der Signalwandlungsaktivität von GABAA-Rezeptoren, wobei das Verfahren das Aussetzen von Zellen, die einen solchen Rezeptor exprimieren, an eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung umfasst.
  • Ein Verfahren zum Hemmen des Bindens einer Benzodiazepin-Verbindung an die Benzodiazepin-Stelle des GABAA-Rezeptors, das das Kontaktieren einer Verbindung der Formel I mit Zellen, die einen solchen Rezeptor in Gegenwart der Benzodiazepin-Verbindung exprimieren, umfasst, wobei die Verbindung in einer Konzentration vorhanden ist, die ausreicht, um zu verhindern, dass sich die Ben zodiazepin-Verbindung an Zellen bindet, die einen geklonten humanen GABAA-Rezeptor in vitro exprimieren, wird durch einen separaten Aspekt der Erfindung zur Verfügung gestellt.
  • Unter einem separaten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren des Potenzierens der Wirkungen von anderen ZNS-aktiven Verbindungen zur Verfügung, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung in Kombination mit einer anderen ZNS-aktiven Verbindung umfasst. Solche ZNS-aktiven Verbindungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, folgendes: gegen Ängstlichkeit, Serotoninrezeptor- (beispielsweise 5-HT1A-) Agonisten und -Antagonisten; gegen Ängstlichkeit und Depressionen Neurokininrezeptorantagonisten oder Kortikotropinfreisetzungsrezeptor- (CRF1-) Antagonisten; gegen Schlafstörungen Melatoninrezeptoragonisten; und gegen neurodegenerative Störungen wie Alzheimer-Demenz, Nikotinsäure-Agonisten, Muscarinsäuremittel, Acetylcholinesterase-Hemmer und Dopamin-Rezeptoragonisten. Insbesondere stellt die Erfindung ein Verfahren des Potenzierens der antidepressiven Wirkung .von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer GABA-Agonistenverbindung der Erfindung in Kombination mit einem SSRI zur Verfügung.
  • Eine Kombinationsverabreichung kann auf analoge Weise zu derjenigen durchgeführt werden, die in Da-Rocha, et al., J. Psychopharmacology (1997) 11 (3) 211-218; Smith, et al., Am. J. Psychiatry (1998) 155 (10) 1339–45; und Le, et al., Alcohol and Alcoholism (1996) 31 Suppl. 127–132 offenbart ist. Siehe auch die Erörterung der Verwendung des GABAA-Rezeptorliganden 3-(5-Methylisoxazol-3-yl)-6-(1-methyl-1,2,3-triazol-4-yl)-methyloxy-1,2,4-triazolo-[3,4-a]-phthalzin in Kombination mit Nikotinsäure-Agonisten, Muscarinsäure-Agonisten und Acetylcholinesterasehemmern, in den internationalen PCT-Veröffentlichungen Nr. WO 99/47142, WO 99/47171 bzw. WO 99/47131. Siehe in dieser Hinsicht auch die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 99/37303 bezüglich ihrer Erörte rung der Verwendung einer Klasse von GABAA-Rezeptorliganden, 1,2,4-Triazolo-[4,3-b]-pyridazinen, in Kombination mit SSRIs.
  • Die Offenbarung aller Artikel und Literaturstellen, die in dieser Anmeldung erwähnt werden, einschließlich Patenten, sind hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Die Erfindung wird des weiteren durch die nachstehenden Beispiele veranschaulicht, die nicht als den Umfang und den Geist der Erfindung auf die spezifischen Verfahren, die in ihnen beschrieben sind, einschränkend auszulegen sind. Erfindungsgemäße Verbindungen können unter Verwendung der in den Schemata I bis VI dargestellten Reaktionen hergestellt werden.
  • Schema I
    Figure 00260001
  • Schema II
    Figure 00270001
  • Schema III
    Figure 00270002
  • Schema IV
    Figure 00270003
  • Schema V
    Figure 00270004
  • Schema VI [AdÜ: fehlt]
  • Fachleute werden erkennen, dass die Ausgangsmaterialien verändert und zusätzliche Schritte verwendet werden können, um die von der vorliegenden Erfindung umfassten Verbindungen herzustellen, wie dies durch die nachfolgenden Beispiele gezeigt ist.
  • Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die allgemeinen Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen unter Verwendung der vorstehend in den Schemata I-VI dargelegten Reaktionen. Diese Beispiele sind nicht so auszulegen, dass sie den Umfang und den Geist der Erfindung auf die spezifischen Verfahren und Verbindungen, die in diesen beschrieben sind, beschränken.
  • Die Analyse wird auf einem Hewlett Packard 6890 GC durchgeführt, der mit doppelten Kühleinlässen an der Säule und Flammenionisierungsdetektoren oder Massenspektrumsdetektoren ausgestattet ist. Alle Gasströme werden über eine elektronische pneumatische Steuerung geregelt. Die verwendete analytische Säule ist eine Supelco PTE-5 QTM, 15 m × 0,53 mm ID × 0,50 μm Folie. Die GC-Instrumentensteuerung und Datensammlung werden unter Verwendung eines Perkin – Elmer TurboChrom Client/Server-Datensystems implementiert. GC-Bedingungen: Injektor an der Säule 163°C während 2,5 Minuten, Anstieg mit 40°C/Min. bis 323°C. Ofenprogramm 100°C während 1 Minute, Anstieg mit 40°C/Min. bis 320°C. Die Detektortemperatur ist auf 325°C eingestellt. GC-Bedingungen: für die Verbindungen 7 bis 12 Anfangstemperatur 200°C, Anstieg auf 300°C mit 20°C/Min. an einer 12 m DB-5 Säule.
  • Beispiel 1
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Chlormethylbenzimidazolen, wie im Schema I angegeben
  • 1. Imidathydrochlorid:
  • Eine Lösung aus 150 ml (2,37 Mol) Chloracetonitril, 139 ml (2,37 Mol) Ethanol in 1.200 ml trockenem Benzol wird in einem Eis-/Ethanol-Bad auf 0°C abgekühlt. Trockenes HCl-Gas wird durch die kräftig gerührte Lösung etwa 30 Minuten hindurchgeperlt, während die innere Temperatur auf unterhalb 10°C gehalten wird. Die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Der sich ergebende Feststoff wird filtriert und mit 21 trockenem Ether gewaschen und lufttrocknen gelassen, um 328 g (88%) Imidathydrochlorid zu ergeben.
  • 2. 1-n-Propyl-2-(chlormethyl)-5-fluorbenzimidazol:
    Figure 00290001
  • Eine Lösung aus 11,25 g (0,07 Mol) 2-n-Propyl-5-fluorphenylendiamin in 200 ml wasserfreiem CHCl3 wird mit 11,06 g (0,07 Mol) Imidat bei Raumtemperatur behandelt. Die heterogene Reaktionsmischung wird 45 Minuten gerührt, zu welchem Zeitpunkt kein Ausgangsmaterial mittels TLC feststellbar ist. 100 ml gesättigtes NaHCO3 werden zugegeben und mit 3 × 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rückstand mit 50% Ethylacetat/Hexan chromatographiert (SiO2), um 15 g (95%) 1-n-Propyl-2-(chlormethyl)-5-fluorbenzimidazol zu ergeben.
  • Beispiel 2 Allgemeines Verfahren für die Herstellung von Benzimidazolen, wie durch das Schema II dargestellt N-[Benzoyl]-N-methyl-1-n-propyl-2-(methanamin)-5-fluorbenzimidazol
    Figure 00300001
  • Eine Lösung aus 8 mMol 1-n-Propyl-2-(chlormethyl)-5-fluorbenzimidazol (alternativ 2-(Chlormethyl)-5-fluor-1-propylbenzimidazol genannt) in 20 ml trockenem Acetonitril wird mit 10 ml 40%igem wässerigen Methylamin 16 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen 30 ml Ethylacetat und 10 ml 1 N NaOH aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 1,68 g (95%) 1-n-Propyl-2-(methanamin)-5-fluorbenzimidazol zu ergeben. Benzoylchlorid 1,5 Äquivalent wird mit 1-n-Propyl-2-(methanamin)-5-fluorbenzimidazol 1,0 Äquivalent in Dichlormethan bei Raumtemperatur eine Stunde behandelt. Die Reaktion wird mit 1 N NaOH gelöscht und zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wird mit Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat chromatographiert (SiO2), um 95% N-[Benzoyl]-N-methyl-1-n-propyl-2-(methanamin)-5-fluorbenzimidazol [alternativ N-((5-Fluorbenzimidazol-2-yl)-methyl)-N-methylbenzamid genannt] (Verbindung A1) zu ergeben.
  • Beispiel 3 Allgemeines Verfahren für die Herstellung von Benzimidazolen wie in Schema 3 gezeigt (2,5-Difluorphenyl)-N-{[5-(morpholin-4-yl-methyl)-1-propylbenzimidazol-2-yl]-methyl}-N-propylcarboxamid
    Figure 00310001
  • Eine Lösung aus 20 g (0,095 Mol) [3-nitro-4-(propylamino)-phenyl]-methan-1-ol und 19,2 g (0,28 Mol) Imidazol in 200 ml wasserfreiem DMF wird mit 19 g (0,13 Mol) t-Butyldimethylsilylchlorid bei Raumtemperatur 30 Minuten behandelt. Die sich ergebende Mischung wird mit 400 ml Ethylacetat verdünnt und mit 3 × 200 ml Wasser und 1 × 200 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die sich ergebende organische Schicht wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt. Das sich ergebende Öl wird mit 5 % Ethylacetat/Hexanen säulenchromatographiert, um 11 g (35 %) {2-Nitro-4-[(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)-methyl]-phenyl}-propylamin zu ergeben.
  • Eine Lösung aus 11 g (0,033 Mol) {2-Nitro-4-[(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)-methyl]-phenyl}-propylamin in 100 ml Ethanol und 1 g 10 % Pd/C wird mit 50 psi H2 bei Raumtemperatur 2 Stunden behandelt. Die sich ergebende Mischung wird durch Celite filtriert, mit 200 ml Ethanol gewaschen und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Das Rohmaterial wird mit 9,7 g (0,06 Mol) Imidathydrochlorid in 250 ml Chloroform bei Raumtemperatur 1 Stunde behandelt. Die Reaktionsmischung wird zwischen 200 ml gesättigtem NaHCO3 und 200 ml Chloroform aufgeteilt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt. Das sich ergebende Öl wird mit 50 % Ethylacetat/Hexanen säulenchromatographiert, um 6 g (52 % für 2 Schritte) 1-{[2-(Chlormethyl)-1-propylbenzimidazol-5-yl]-methoxy}-1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropan zu ergeben.
  • Eine Lösung aus 2,0 g (5,6 mMol) 1-{[2-(Chlormethyl)-1-propylbenzimidazol-5-yl]-methoxy}-1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropan in 20 ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 10 ml Propylamin 16 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt und der Rückstand zwischen 30 ml Ethylacetat und 10 ml 1 N NaOH aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 2,1 g (99%) Propyl-({1-propyl-5-[(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)-methyl]-benzimidazol-2-yl}-methyl)-amin zu ergeben.
  • 2,5-Difluorbenzoylchlorid 1,5 Äquivalent wird mit 1,0 Äquivalent 1,25 g (3,3 mMol) Propyl-({1-propyl-5-[(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)-methyl]-benzimidazol-2-yl}-methyl)-amin in Dichlormethan bei Raumtemperatur eine Stunde behandelt. Die Reaktion wird mit 1 N NaOH gelöscht und zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat chromatographiert (SiO2), um 74 % (2,5-Difluorphenyl)-N-propyl-N-({1-propyl-5-[(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)-methyl]-benzimidazol-2-yl}-methyl)-carboxamid zu ergeben.
  • Eine Lösung aus 1,25 g (2,4 mMol) (2,5-Difluorphenyl)-N-propyl-N-({1-propyl-5-[(1,1,2,2-tetramethyl-1-silapropoxy)-methyl]-benzimidazol-2-yl}-methyl)-carboxamid in 20 ml of THF wird bei Raumtemperatur mit 3 ml 1 M Tetrabutylammoniumfluorid eine Stunde behandelt. Die Reaktionslösung wird mit 20 ml gesättigtem NaHCO3 verdünnt und mit 3 × 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wird in vacuo entfernt, um 0,96 g (99 %) (2,5-Difluorphenyl)-N-{[5- (hydroxymethyl)-1-propylbenzimidazol-2-yl]-methyl}-N-propylcarboxamid zu ergeben.
  • (2,5-Difluorphenyl)-N-{[5-(hydroxymethyl)-1-propylbenzimidazol-2-yl]-methyl}-N-propylcarboxamid 0,96 g (2,3 mMol) wird mit 30 ml Thionylchlorid 15 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Die sich ergebende Mischung wird in vacuo konzentriert und zwischen 100 ml gesättigtem NaHCO3 und 100 ml Ethylacetat aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Das sich ergebende Öl wird mit 50 % Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, um 0,9 g (93 %) (2,5-Difluorphenyl)-N-{[5-(chlormethyl)-1-propylbenzimidazol-2-yl]-methyl}-N-propylcarboxamid zu ergeben.
  • Eine Lösung aus 0,2 ml 0,2 M (2,5-Difluorphenyl)-N-{[5-(chlormethyl)-1-propylbenzimidazol-2-yl]-methyl}-N-propylcarboxamid in 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird bei Raumtemperatur 16 Stunden mit 0,3 ml 0,2 M Lösung aus Morpholin in Toluol behandelt. Die sich ergebende Mischung wird mit 2 ml Ethylacetat verdünnt und mit 2 × 2 ml Wasser und 1 × 2 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert, um 70 % (2,5-Difluorphenyl)-N-{[5-(morpholin-4-yl-methyl)-1-propylbenzimidazol-2-yl]-methyl}-N-propylcarboxamid zu ergeben.
  • Beispiel 4
  • Die folgenden Verbindungen werden im Wesentlichen gemäß dem in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verfahren und wie in den Schemata 1 bis 6 gezeigt hergestellt.
    Figure 00340001
    • (a) (2,5-Difluordifluorphenyl)-N-methyl-N-((1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl)-carboxamid (Verbindung A5); GC-Retentionszeit = 5,26 Minuten.
      Figure 00340002
    • (b) N-((3-Cyclopropylmethylimidazolo-[5,4-b]-pyridin-2-yl)-methyl)-(3-fluorphenyl)-N-propylcarboxamid (Verbindung A6); GC-Retentionszeit = 5,07 Minuten.
      Figure 00340003
    • (c) N-[(3-Cyclopropylmethylimidazolo-[5,4-b]-pyridin-2-yl)-methyl]-(2,5-difluorphenyl)-N-propylcarboxamid (Verbindung A7); GC-Retentionszeit = 4,80 Minuten.
      Figure 00350001
    • (d) N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-(2,5-difluorphenyl)-N-propylcarboxamid (Verbindung A8); GC-Retentionszeit = MS(CI)M+ 453 amu.
      Figure 00350002
    • (e) N-({5-(Diethylamino)-methyl]-1-butylbenzimidazol-2-yl}-methyl)-(3-fluorphenyl)-N-propylcarboxamid (Verbindung A9); GC-Retentionszeit = 5,96 Minuten.
      Figure 00350003
    • (f) N-((3-n-Butylimidazolo-[5,4-b]-pyridin-2-yl)-methyl]-(3-iodphenyl)-N-propylcarboxamid (Verbindung A10); GC-Retentionszeit = 6,12 Minuten.
    • (g) N-[(7-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-(3-fluorphenyl)-N-methylcarboxamid M+ 361 amu
    • (h) N-[(7-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-(3-fluorphenyl)-N-propylcarboxamid M+ 389 amu
    • (i) N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-{3-[(methylamino)-methyl]-phenyl}-N-propylcarboxamid M+ 414 amu
    • (j) (3-Fluorphenyl)-N-[(4-fluor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-N-propylcarboxamid M+ 372 amu
    • (k) (2,5-Difluorphenyl)-N-{[1-(cyclopropylmethyl)-benzimidazol-2-yl]-methyl}-N-propylcarboxamid M+ 384 amu
    • (1) N-{[5-(N,N-Diethylcarbamoyl)-1-propylbenzimidazol-2-yl]-methyl}-(3-fluorphenyl)-N-propylcarboxamid M+ 454 amu
    • (m) (2,5-Difluorphenyl)-N-[(4-fluor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-N-propylcarboxamid M+ 391 amu
    • (n) N-{[6-Chlor-1-(cyclopropylmethyl)-benzimidazol-2-yl]-methyl}-(3-fluorphenyl)-N-propylcarboxamid M+ 401 amu
    • (o) (2,5-Difluorphenyl)-N-({5-[(ethylamino)-methyl]-1-propylbenzimidazol-2-yl}-methyl)-N-propylcarboxamid M+ 430 amu
    • (p) (2,5-Difluorphenyl)-N-propyl-N-({1-propyl-5-[(propylamino)-methyl]-benzimidazol-2-yl}-methyl)-carboxamid M+ 444 amu
    • (q) (2,5-Difluorphenyl)-N-({5-[(methylamino)methyl]-propylbenzimidazol-2-yl}-methyl)-N-propylcarboxamid M+ 416 amu
    • (r) N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-{4-[2-(ethylamino)-ethoxy]-phenyl}-N-(3-methylbutyl)-carboxamid M+ 486 amu
    • (s) N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-N-(3-methylbutyl)-{4-[2-(propylamino)-ethoxy]-phenyl}carboxamid M+ 500 amu
    • (t) N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-(2-methyl-(1,3-thiazol-4-yl))-N-(2-methylpropyl)-carboxamid M+ 406 amu
    • (u) (5-Brom-(2-thienyl))-N-[(6-chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-N-(2-methylpropyl)-carboxamid M+ 470 amu
    • (v) [3-(2-Bromethoxy)-phenyl]-N-[(6-chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-N-(2-methylpropyl)-carboxamid M+ 508 amu
    • (w) N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-N-(2-methylpropyl)-{3-[2-(propylamino)-ethoxy]-phenyl}-carboxamid M+ 486 amu
    • (x) N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-(3-{2-[(2-methoxyethyl)-amino]-ethoxy}-phenyl)-N-(2-methylpropyl)-carboxamid M+ 502 amu
    • (y) N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-(3-{2-[(2-ethoxyethyl)-amino]-propoxy}-phenyl)-N-(2-methylpropyl)-carboxamid M+ 530 amu
    • (z) N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)-methyl]-(3-(2-{[2-(methylethoxy)-ethyl]-amino}-propoxy)-phenyl]-N-(2-methylpropyl)-carboxamid M+ 544 amu
  • Beispiele 5 bis 41
  • Die Verbindungen der Beispiele 5 bis 41 werden im wesentlichen gemäß dem in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren und wie in den Schemata 1 bis 6 gezeigt hergestellt. Diese Verbindungen sind durch die Formeln dargestellt, die in jedem der Beispiele angegeben sind, wobei die Definitionen der Substituenten in der Tabelle zu finden sind. Der Leser sollte beachten, dass die R2 und R3 Gruppen, die in diesen Formeln verwendet werden, nicht die gleichen R2 und R3 Gruppen sind, die in der Formel I verwendet werden.
  • Strukturen für die Verbindungen der Beispiele 5 bis 42 sind in den Anhängen 1 und 2 aufgeführt.
  • Beispiel 5
    Figure 00380001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachfolgenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00380002
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Beispiel 6
    Figure 00490001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00490002
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Beispiel 7
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00550002
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Beispiel 8
    Figure 00590002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00600001
  • Verbindung Nr. 567: (5-Chlor-2-methoxyphenyl)-N-({3-[(2-chlorphenyl)-methyl]-imidazolo-[5,4-b]-pyridin-2-yl}-methyl-N-pentylcarboxamid.
  • Beispiel 9
    Figure 00600002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Beispiel 10
    Figure 00650002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00650003
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Beispiel 11
    Figure 00670002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00670003
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Beispiel 12
    Figure 00720001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00720002
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Beispiel 13
    Figure 00800002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00800003
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Beispiel 14
    Figure 00850001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00850002
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Beispiel 15
    Figure 00870002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00870003
  • Beispiel 16
    Figure 00870004
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00880001
  • Beispiel 17
    Figure 00890001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00890002
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Beispiel 18
    Figure 00920001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00920002
  • Beispiel 19
    Figure 00920003
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Beispiel 20
    Figure 00990001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 00990002
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Beispiel 21
    Figure 01040002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01040003
  • Figure 01050001
  • Beispiel 22
    Figure 01050002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01050003
  • Figure 01060001
  • Beispiel 23
    Figure 01060002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01060003
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Beispiel 24
    Figure 01080002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01080003
  • Figure 01090001
  • Beispiel 25
    Figure 01090002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01090003
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Beispiel 26
    Figure 01120002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01120003
  • Figure 01130001
  • Beispiel 27
    Figure 01140001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01140002
  • Figure 01150001
  • Beispiel 28
    Figure 01150002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Beispiel 29
    Figure 01200002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Beispiel 30
    Figure 01230001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01230002
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Beispiel 31
    Figure 01260002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01270001
  • Beispiel 32
    Figure 01270002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01270003
  • Beispiel 33
    Figure 01280001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R4 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01280002
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Beispiel 34
    Figure 01320001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R4 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01320002
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Beispiel 35
    Figure 01350002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01360001
  • Beispiel 36
    Figure 01360002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01360003
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Beispiel 37
    Figure 01390001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01390002
  • Beispiel 38
    Figure 01390003
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01400001
  • Beispiel 39
    Figure 01400002
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01400003
  • Beispiel 40
    Figure 01410001
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01410002
  • Beispiel 41
    Figure 01410003
  • Für jede Verbindung sind die Definitionen von R2 und R3 in der nachstehenden Tabelle spezifiziert.
  • Figure 01420001
  • Beispiel 42
  • Assay für GABAA-Rezeptor-Bindung
  • Der nachfolgende Assay ist ein Standardassay für die GABAA-Rezeptor-Bindung.
  • Die hohe Affinität und hohe Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Benzodiazepinstelle des GABAA-Rezeptors wird unter Verwendung des Bindungs-Assays, der von Thomas and Tallman (J. Bio. Chem. 1981; 156: 9838–9842 und J. Neurosci. 1983; 3: 433–440) beschrieben ist, bestätigt.
  • Kortikales Gewebe von Ratten wird präpariert und in 25 Volumina (Gewicht/Volumen) des Puffers A (0,05 M Tris HCl-Buffer, pH 7,4 bei 4°C) homogenisiert. Das Gewebehomogenat wird in der Kälte (4°C) bei 20.000 × g 20 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wird dekantiert, das Pellet wird in dem gleichen Puffervolumen erneut homogenisiert und wiederum bei 20.000 × g zentrifugiert. Der Überstand dieses Zentrifugationsschritts wird dekantiert und das Pellet wird über Nacht bei –20°C gelagert. Das Pellet wird dann aufgetaut und erneut in 25 Volumina des Puffers A (ursprüngliches Gewicht/Volumen) suspendiert, bei 20.000 × g zentrifugiert und der Überstand wird dekantiert. Dieser Waschschritt wird einmal wiederholt. Das Pellet wird schließlich erneut in 50 Volumina des Puffers A suspendiert.
  • Die Inkubationen enthalten 100 l(?) des Gewebehomogenats, 100 l(?) des Radioliganden (0,5 nM 3H-Ro15-1788 [3H-Flumazenil], spezifische Aktivität 80 Ci/mMol) und die Testverbindung oder Kontrolle (siehe unten) und werden mit dem Puffer A auf ein Gesamtvolumen von 500 l(?) gebracht. Die Inkubationen wurden 30 Minuten bei 4°C durchgeführt und dann schnell durch Whatman GFB-Filter filtriert, um freie und gebundene Liganden zu trennen. Die Filter wurden zweimal mit frischem Puffer A gewaschen und in einem Flüssigkeits-Szintillationszähler gezählt. Nichtspezifisches Binden (Kontrolle) wird durch Verschiebung von 3H Ro15-1788 mit 10 M Diazepam (Research Biochemicals International, Natick, MA) bestimmt. Die Daten wurden dreifach gesammelt, gemittelt und die prozentuale Hemmung der gesamten spezifischen Bindung (Gesamte spezifische Bindung = Gesamt – Nichtspezifisch) wurde für jede Verbindung berechnet.
  • Eine Kompetitions-Bindungskurve mit bis zu 11 Punkten, die den Verbindungskonzentrationsbereich von 10–12 M bis 10–5 M überspannt, wird pro Kurve durch das vorstehend beschriebene Verfahren zur Bestimmung der prozentualen Hemmung erhalten. Ki-Werte werden gemäß der Cheng-Prussof-Gleichung berechnet. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in diesem Assay getestet wurden, wiesen sie Ki-Werte von weniger als 1 uM auf, bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen Ki-Werte von weniger als 500 nM und stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen Ki-Werte von weniger als 100 nM.
  • Beispiel 43
  • Assay für funktionelle GABAA-Rezeptoraktivität
  • Elektrophysiologie
  • Der nachfolgende Assay wird verwendet, um zu bestimmen, ob eine erfindungsgemäße Verbindung als Agonist, Antagonist oder inverser Agonist an der Benzodiazepinstelle des GABAA-Rezeptors wirkt.
  • Assays werden wie in White and Gurley (NeuroReport 6: 1313–1316, 1995) und White, Gurley, Hartnett, Stirling, and Gregory (Receptors and Channels 3: 1–5, 1995) beschrieben mit Modifikationen durchgeführt. Elektrophysiologische Aufzeichnungen werden unter Verwendung der Technik mit Zweielektroden-Spannungsklemmen mit einem Membranhaltepotential von –70 mV durchgeführt. Xenopus Laevis Oocyten werden enzymatisch isoliert und mit nichtpolyadenylierter cRNA, gemischt in einem Verhältnis von 4:1:4: für , bzw. Untereinheiten, injiziert. [AdÜ: hier fehlt etwas] Von den neun Kombinationen von , und Untereinheiten [AdÜ.: hier fehlt etwas], die in den Veröffentlichungen von White et al. beschrieben sind, sind bevorzugte Kombinationen 122, 232, 332, und 532. Vorzugsweise sind alle der Untereinheits-cRNAs in jeder Kombination humane Klone oder alle sind Ratten-Klone. Die Sequenz von jeder dieser geklonten Untereinheiten ist erhältlich von GENBANK, z.B. humane 1, GENBANK Zugangs-Nr. X14766, humane 2, GENBANK Zugangs-Nr. A28100; humane 3, GENBANK Zugangs-Nr. A28102; humane 5, GENBANK Zugangs-Nr. A28104; humane 2, GENBANK Zugangs-Nr. M82919; humane 3, GENBANK Zugangs-Nr. Z20136; humane 2, GENBANK Zugangs-Nr. X15376; Ratte 1, GENBANK Zugangs-Nr. L08490, Ratte 2, GENBANK Zugangs-Nr. L08491; Ratte 3, GENBANK Zugangs-Nr. L08492; Ratte 5, GENBANK Zugangs-Nr. L08494; Ratte 2, GENBANK Zugangs-Nr. X15467; Ratte 3, GENBANK Zugangs-Nr. X15468; und Ratte 2, GENBANK Zugangs-Nr. L08497. Für jede Kombination von Unterheinheiten wird eine ausreichende Botschaft für jede Bestandteilsuntereinheit injiziert, um Stromamplituden von > 10 nA zu liefern, wenn 1 μM GABA aufgebracht wird.
  • Die Verbindungen werden gegen eine GABA-Konzentration bewertet, die <10% des maximalen hervorrufbaren GABA-Stroms (z.B. 1 M – 9 M) hervorruft. Jeder Oocyt wird sich erhöhenden Konzentrationen der Verbindung ausgesetzt, um eine Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung zu bewerten. Die Wirksamkeit der Verbindung wird als prozentuale Änderung der Stromamplitude berechnet: 100* ((Ic/I)–1), worin Ic die von GABA hervorgerufene Stromamplitude ist, die in Gegenwart der Testverbindung beobachtet wird, und I die von GABA hervorgerufene Stromamplitude ist, die in Abwesenheit der Testverbindung beobachtet wird.
  • Die Spezifizität einer Verbindung für die Benzodiazepinstelle wird im Anschluss an die Fertigstellung einer Konzentrations-/Wirkungs-Kurve bestimmt. Nach ausreichendem Waschen des Oocyten zum Entfernen der vorher aufgebrachten Verbindung wird der Oocyt an GABA + 1 μM R015-1788, gefolgt von der Aussetzung an GABA + 1 μM R015-1788 + Testverbindung, ausgesetzt. Die prozentuale Änderung aufgrund der Zugabe der Verbindung wird wie vorstehend beschrieben berechnet. Jede prozentuale Änderung, die in Gegenwart von R015-1788 beobachtet wird, wird von den prozentualen Änderungen der Stromamplitude abgezogen, die in Abwesenheit von 1 μM R015-1788 beobachtet wird. Diese Nettowerte werden für die Berechnung der durchschnittlichen Wirksamkeit und EC50- Werte mittels Standardmethoden verwendet. Um die durchschnittliche Wirksamkeit und die durchschnittlichen EC50-Werte zu bewerten, werden die Konzentrations-/Wirkungs-Daten über den Zellen gemittelt und in die logistischen Gleichung eingesetzt.
  • Beispiel 44
  • Herstellung der radioaktiv markierten Sondenverbindungen der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als radioaktiv markierte Sonden hergestellt, indem ihre Synthese unter Verwendung von Vorläufern durchgeführt wird, die mindestens ein Atom aufweisen, das ein Radioisotop ist. Das Radioisotop wird vorzugsweise ausgewählt aus mindestens einem von Kohlenstoff (vorzugsweise 14C), Wasserstoff (vorzugsweise 3H), Schwefel (vorzugsweise 35S) oder Iod (vorzugsweise 125I). Solche radioaktiv markierten Sonden werden geeigneterweise durch einen Lieferanten von Radioisotopen synthetisiert, der sich auf die kundenspezifische Synthese von radioaktiv markierten Sondenverbindungen spezialisiert. Solche Lieferanten umfassen Amersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambridge Isotope Laboratories, Inc., Andover, MA; SRI International, Menlo Park, CA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc., St. Louis, MO; und Moravek Biochemicals Inc., Brea, CA.
  • Mit Tritium markierte Sondenverbindungen werden auch geeigneterweise katalytisch über den platinkatalysierten Austausch in tritiummarkierter Essigsäure, den säurekatalysierten Austausch in tritiummarkierter Trifluoressigsäure oder den heterogenkatalysierten Austausch mit Tritiumgas hergestellt. Solche Herstellungen werden auch geeigneterweise als kundenspezifische radioaktive Markierung von irgendeinem der in dem vorstehenden Absatz angegebenen Lieferanten unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Substrat durchgeführt. Des weiteren können bestimmte Vorläufer dem Tritium-Halogen-Austausch mit Tritiumgas, der Tritiumgasreduktion von ungesättigten Bindungen oder der Reduktion unter Verwendung von Natriumbortritid wie geeignet unterzogen werden.
  • Beispiel 45
  • Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Sonden für GABAA-Rezeptoren in kultivierten Zellen und Gewebeproben
  • Die Rezeptor-Autoradiographie (Rezeptor-Kartierung) von NK-3- oder GABAA-Rezeptoren in kultivierten Zellen oder Gewebeproben wird in vitro, wie von Kuhar in den Abschnitten 8.1.1 bis 8.1.9 der Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York, beschrieben, unter Verwendung von radioaktiv markierten Verbindungen der Erfindung durchgeführt, die wie in dem vorstehenden Beispiel beschrieben hergestellt wurden.
  • Die Erfindung und die Art und das Verfahren ihrer Herstellung und Verwendung wurde in so vollständigen, klaren, präzisen und genauen Begriffen beschrieben, um es jedem Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung zu ermöglichen, diese herzustellen und zu verwenden. Es ist ersichtlich, dass bevorzugte Ausführungsfor men der vorliegenden Erfindung vorstehend beschrieben sind und dass Modifikationen daran vorgenommen werden können ohne den Geist oder Umfang der vorliegenden Erfindung, wie in den Ansprüchen dargelegt, zu verlassen. Um den Gegenstand, der als Erfindung erachtet wird, insbesondere darzulegen und eindeutig zu beanspruchen, beenden die nachfolgenden Ansprüche diese Beschreibung.
  • Appendix 1
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  • Appendix 1
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  • Appendix 1
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  • Appendix 1
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  • Appendix 2
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  • Appendix 2
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  • Appendix 2
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  • Appendix 2
    Figure 02400001

Claims (51)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 02410001
    oder pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Salze derselben, worin: W darstellt:
    Figure 02410002
    worin Z O oder S ist; R1 Phenyl, C1-C6-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl, 3-Fluorbenzyl oder Cyclopropylmethyl darstellt; R2 darstellt Hydroxyl; C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise substituiert ist mit Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, einer C5-C7-Heterozykloalkylgruppe, worin das Heteroatom Stickstoff darstellt und der Stickstoff an den ursprünglichen Alkylteil angeheftet ist; O(CH2)nCO2R8, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl darstellen; oder NR8R9 einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterozyklischen Ring bildet; oder R2 darstellt Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel
    Figure 02420001
    worin Rn und Rk unabhängig darstellen C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C1-C6-Cycloalkyl-(C1-C6)-Alkyl, Benzoyl, worin der Phenylanteil wahlweise substituiert ist mit Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy; eine Gruppe der Formel IV-a
    Figure 02420002
    worin p, s und t unabhängig voneinander darstellen 1 oder 2; J CH, N, O oder ein Kohlenstoff, substituiert mit C1-C6-Alkyl, bedeutet; oder NRkRn darstellt
    Figure 02420003
    worin s, t und J wie oben definiert sind; R3 darstellt C1-C6-Alkyl, Allyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, oder Benzyl, wahlweise mono-, di- oder trisubstituiert unabhängig voneinander mit Halogen, Nitro, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Cyano oder Hydroxy; C2-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise substituiert ist mit Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, einer C5-C7-Heterozykloalkylgruppe, worin das Heteroatom Stickstoff ist und der Stickstoff an den ursprünglichen Alkylteil angeheftet ist; O(CH2)nCO2R8, worin n = 1, 2, 3, 4, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und darstellen Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl; NR8R9 einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterozyklischen Ring bildet; SO2R8, NHSO2R8, SO2NHR8, SO2NHCOR8, CONHSO2R8, worin R8 wie oben definiert ist; O(CH2)n-G, worin n = 1, 2, 3, 4 und G ist SO2R8, NHSO2R8, SO2NHR8, SO2NHCOR8 oder CONHSO2R8, worin R8 wie oben definiert ist; oder Tetrazol, Triazol, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Thiophen oder Pyridyl; R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und darstellen Wasserstoff; oder C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, von denen jedes wahlweise substituiert ist mit Amino, Mono- oder Di-(C1-C6)-Alkylamino, einer C5-C7-Heterocycloalkylgruppe, worin das Heteroatom Stickstoff ist und der Stickstoff an den ursprünglichen Alkylteil angeheftet ist, C1-C6-Alkylthiol oder Halogen; O(CH2)nCO2R8, worin n = 1, 2, 3, 4 ist, NR8COR9, COR8, CONR8R9 oder CO2R8, worin R8 und R9 gleich oder verschieden sind und darstellen Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl; NR8R9 einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterozyklischen Ring bildet; oder R4 und R5 einen 1,3-Dioxolenring bilden können; X darstellt eine Bindung, CH2 oder CHCH; und A, B, C und D N oder CH darstellen, mit der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei von A, B, C oder D N darstellen.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der des sich handelt um N-((3-Cyclopropylmethylimidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)methyl)(3-fluorophenyl)-N-propylcarboxamid; N-[(3-Cyclopropylmethylimidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)methyl](2,5-difluorophenyl)-N-propylcarboxamid; N-((3-n-Butyl-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)methyl](3-iodophenyl)-N-propylcarboxamid; N-[Benzoyl]-N-methyl-1-n-propyl-2-(methanamin)-5-fluorobenzimidazol; (2,5-Difluorophenyl)-N-{[5-(morpholin-4-ylmethyl)-1-propylbenzimidazol-2-yl]methyl}-N-propylcarboxamid; (2,5-Difluorophenyl)-N-methyl-N-[(1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl]carboxamid; N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl](2,5-difluorophenyl)-N-propylcarboxamid; N-({5-[(Diethylamino)methyl]-1-butylbenzimidazol-2-yl}methyl)(3-fluorophenyl)-N-propylcarboxamid; N-[(7-Chlor-propylbenzimidazol-2-yl)methyl](3-fluorophenyl)-N-methylcarboxamid; N-[(7-Chloro-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl](3-fluorophenyl)-N-propylcarboxamid; N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl}methyl){3-[(methylamino)methyl]phenyl}-N-propylcarboxamid; (3-Fluorophenyl)-N-[(4-fluoro-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl]-N-propylcarboxamid; (2,5-Difluorophenyl)-N-{[1-(cyclopropylmethyl)benzimidazol-2-yl]methyl}-N-propylcarboxamid; N-{[5-(N,N-Diethylcarbamoyl)-1-propylbenzimidazol-2yl]methyl}(3-fluorophenyl)-N-propylcarboxamid; (2,5-Difluorophenyl)-N-[(4-fluor-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl]-N-propylcarboxamid; N-{[6-Chlor-1-(cyclopropylmethyl)benzimidazol-2-yl]methyl}(3-fluorophenyl)-N-propylcarboxamid; (2,5-Difluorophenyl)-N-({5-[(ethylamino)methyl]-1-propylbenzimidazol-2-yl}methyl)-N-propylcarboxamid; (2,5-Difluorophenyl)-N-propyl-N-({1-propyl-5-[(propylamino)methyl]benzimidazol-2-yl}methyl)carboxamid; (2,5-Difluorophenyl)-N-({5-[(methylamino)methyl)-1-propylbenzimidazol-2-yl}methyl)-N-propylcarboxamid; N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl]{4-[2-(ethylamino)ethoxy]phenyl}-N-(3-methylbutyl) carboxamid; N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl]-N-(3-methylbutyl){4-[2-(propylamino)ethoxy]phenyl}carboxamid; N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl](2-methyl(1,3-thiazol-4-yl))-N-(2-methylpropyl)carboxamid; (5-Brom-(2-thienyl))-N-[(6-chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl]-N-(2-methylpropyl)carboxamid; [3-(2-Bromethoxy)phenyl]-N-[(6-chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl]-N-(2-methylpropyl)carboxamid; N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl]-N-(2-methylpropyl){3-[2-(propylamino)ethoxy)phenyl}carboxamid; N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl](3-{2-[(2-methoxyethyl)amino]ethoxy}phenyl)-N-(2-methylpropyl)carboxamid; N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl](3-{2-[(2-ethoxyethyl)amino]propoxy}phenyl)-N-(2-methylpropyl)carboxamid; oder N-[(6-Chlor-1-propylbenzimidazol-2-yl)methyl](3-(2-{[2-(methylethoxy)ethyl] amino}propoxy)phenyl]-N-(2-methylpropyl)carboxamid.
  3. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, kombiniert mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsmittel.
  4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung oder Störung, assoziiert mit einem pathogenen Agonismus, einem inversen Agonismus oder Antagonismus des GABAA-Rezeptors.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, worin die Erkrankung oder Störung, assoziiert mit dem pathogenen Agonismus, einem inversen Agonismus oder Antagonismus des GABAA-Rezeptors, Angstzustände, Depression, eine Schlafstörung oder eine kognitive Störung ist.
  6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Angstzuständen, Depression, Schlafstörungen oder kognitiven Störungen.
  7. Verfahren zur Lokalisierung von GABAA-Rezeptoren in einer Gewebeprobe, umfassend: das In-Kontakt-Bringen der Probe mit einer detektierbar markierten Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 unter Bedingungen, welche die Bindung der Verbindung an GABAA-Rezeptoren gestatten, Waschen der Probe zur Entfernung ungebundener Verbindung und Detektieren der gebundenen Verbindung.
  8. Verfahren zum Alternieren der Signaltransduktionsaktivität des GABAA-Rezeptors, das Verfahren umfassend das Exponieren von GABAA-Rezeptoren expremierenden Zellen an eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 in einer ausreichenden Konzentration, um die RO15-1788-Bindung an einen klonierten humanen GABAA-Rezeptor exprimierende Zellen in vitro zu inhibieren.
  9. Verpackte pharmazeutische Zubereitung, umfassend die pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 3 in einem Behälter und Anweisung zum Anwenden der Zubereitung zur Behandlung eines Patienten, der an einer Störung leidet, welche auf einen Agonismus, inversen Agonismus oder Antagonismus des GABAA-Rezeptors anspricht.
  10. Verpackte pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 9, worin der Patient an Angstzuständen, Depression, einer Schlafstörung oder einer kognitiven Störung leidet.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung einen IC50 von 1 Micromolar oder darunter in einem Standardtest auf die GABAA-Rezeptorbindung aufweist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung einen IC50 von 100 Nanomolar oder darunter in einem Standardtest auf die GABAA-Rezeptorbindung aufweist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung einen IC50 von 10 Nanomolar oder darunter in einem Standardtest auf die GABAA-Rezeptorbindung aufweist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche die Formel aufweist:
    Figure 02470001
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02470002
    Figure 02480001
    Figure 02490001
    Figure 02500001
    Figure 02510001
    Figure 02520001
    Figure 02530001
  15. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02530002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02540001
    Figure 02550001
    Figure 02560001
    Figure 02570001
  16. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02580001
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02580002
    Figure 02590001
    Figure 02600001
  17. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche die Formel aufweist:
    Figure 02600002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02600003
  18. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02610001
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02610002
    Figure 02620001
    Figure 02630001
    Figure 02640001
  19. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02640002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02640003
    Figure 02650001
  20. Verbindung gemäß Anspruch 1, welche die Formel aufweist:
    Figure 02650002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02650003
    Figure 02660001
    Figure 02670001
    Figure 02680001
  21. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02680002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02680003
    Figure 02690001
    Figure 02700001
    Figure 02710001
    Figure 02720001
    Figure 02730001
  22. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02730002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02740001
    Figure 02750001
    Figure 02760001
  23. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02760002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02770001
  24. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02780001
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02780002
  25. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02780003
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02790001
  26. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02790002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02790003
    Figure 02800001
    Figure 02810001
  27. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02810002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02810003
  28. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02820001
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02820002
    Figure 02830001
    Figure 02840001
    Figure 02850001
  29. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02850002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02850003
    Figure 02860001
    Figure 02870001
    Figure 02880001
  30. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02890001
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02890002
  31. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02890003
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02890004
    Figure 02900001
  32. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02900002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02900003
    Figure 02910001
  33. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02910002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02910003
    Figure 02920001
  34. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02920002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02920003
    Figure 02930001
    Figure 02940001
  35. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02940002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02940003
    Figure 02950001
  36. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02950002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02950003
    Figure 02960001
  37. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02960002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 02960003
    Figure 02970001
    Figure 02980001
    Figure 02990001
  38. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 02990002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 03000001
  39. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 03010001
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 03010002
    Figure 03020001
    Figure 03030001
  40. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 03030002
    worin R2 2-Methylpropyl und R3 2-(4-Chlorphenyl)ethenyl ist.
  41. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 03030003
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 03040001
  42. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 03040002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 03040003
    Figure 03050001
    Figure 03060001
  43. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 03060002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 03060003
    Figure 03070001
    Figure 03080001
  44. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 03080002
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 03080003
  45. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 03090001
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 03090002
    Figure 03100001
  46. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 03100002
    worin R2 2-Methylpropyl und R3 5-Methyl-2-thienyl ist.
  47. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 03110001
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 03110002
  48. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 03110003
    worin R2 2-Methylpropyl und R3 5-Methyl-2-thienyl ist.
  49. Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel aufweist:
    Figure 03120001
    worin R2 und R3 in der folgenden Tabelle definiert sind:
    Figure 03120002
  50. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich handelt um (3-Fluor-4-methylphenyl)-N-({1-[(2-methylphenyl)methyl]benzimidazol-2-yl}methyl)-N-pentylcarboxamid; oder (5-Chloro-2-methoxyphenyl)-N-({3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl}methyl-N-pentylcarboxamid.
  51. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Förderung der Wachheit, und Behandlung von Angstzuständen, Überdosen von Wirkstoffen von Benzodiazepintyp, des Down-Syndroms, von Depressionen, Schlaf, (epileptischen) Anfällen und kognitiven Störungen sowohl beim Menschen als auch bei nicht menschlichen Tieren und Haustieren, insbesondere Hunden und Katzen, und Farmtieren wie Schaf, Schwein und Rindvieh.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
WO2000059886A2 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Neurogen Corporation Benzimidazole abd imidazolophyridine derivaties, their preparation and their use as selective modulators of bradykinin b2 (=bk-2) receptors
WO2002028839A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-11 Neurogen Corporation Benzimidazole and indole derivatives as crf receptor modulators
PA8535601A1 (es) * 2000-12-21 2002-11-28 Pfizer Derivados benzimidazol y piridilimidazol como ligandos para gabaa
EP1465888A2 (de) 2002-01-10 2004-10-13 Neurogen Corporation Melaninkonzentrierende hormonrezeptorliganden: substituierte benzoimidazol-analoga
PE20040804A1 (es) * 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
EP1594848A1 (de) * 2003-02-19 2005-11-16 Neurogen Corporation Arylsäurepyrimidinylmethylamide, -pyridazinylmethylamide undverwandte verbindungen
ES2222813B1 (es) * 2003-07-24 2005-12-16 Ferrer Internacional, S.A. N-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados.
JP2007500130A (ja) * 2003-07-25 2007-01-11 ニューロジェン・コーポレーション ベンゾジアゼピン受容体リガンドである、イミダゾ−ピリミジン及びトリアゾロ−ピリミジン
KR20060121185A (ko) * 2003-11-14 2006-11-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 전달체의 조절자로서 유용한 티아졸 및옥사졸
US7271271B2 (en) 2004-06-28 2007-09-18 Amgen Sf, Llc Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use
US8815881B2 (en) * 2010-08-09 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine compounds
DK2624696T3 (en) 2010-10-06 2017-03-13 Glaxosmithkline Llc Corp Service Company BENZIMIDAZOLD DERIVATIVES AS PI3-KINASE INHIBITORS
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
AR095883A1 (es) 2013-04-18 2015-11-18 Astellas Pharma Inc Compuestos de acetamida heterocíclica
US20230121497A1 (en) * 2020-01-29 2023-04-20 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527819A (en) * 1991-09-06 1996-06-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation
PL318199A1 (en) * 1994-06-29 1997-05-26 Smithkline Beecham Corp Antagonists of vitronectin receptors
EE04310B1 (et) * 1995-04-21 2004-06-15 Neurosearch A/S Bensimidasooli ühendid, neid ühendeid sisaldavad farmatseutilised kompositsioonid ja nende kasutamine
EP0869787A4 (de) * 1995-12-29 1999-03-24 Smithkline Beecham Corp Vitronectinrezeptorantagonisten
NZ334868A (en) * 1996-10-21 2001-02-23 Neurosearch As 1-Phenyl-benzimidazole compounds and their use as BAGA-a receptor modulators
US6380210B1 (en) * 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors

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