JP2002539117A - 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの製造方法 - Google Patents
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの製造方法Info
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Abstract
Description
シクロドデカン(I)の新規な製造方法に関する。
現在工業的に使用されている従来のRichman-Atkins合成法(たとえばJ. Am. Che
m, Soc., 96, 2268, 1974を参照)に代わる、1,4,7,10−テトラアザシ
クロドデカン(一般名Cyclen)の製造方法に関する。
キレート化剤の合成のための前駆体である。これらのキレート化剤は、そのよう
なイオンとで非常に安定な錯体を形成するからである。
ンとの錯体は、他のやり方ならば遊離イオンの高い毒性のせいで問題のある、医
学的診断分野の核磁気共鳴技術に使用することができる。
く2種のガドリニウム錯体であるDotarem(登録商標)及びProhance(登録商標
)が市販されているが、他のものはまだ研究段階にある。
するための合成法を考案することが重要である。
に使用されるアミントシル誘導体の製造を回避して、経済的観点及び環境的観点
の両方から有利であるべきである。
法であって、式(III)の化合物デカヒドロ−2a,4a,6a,8a−テトラ
アザシクロペント〔fg〕アセナフチレンが化合物(I)の形成のための主要中
間体であり、トリエチレンテトラミン及びグリオキサールから製造される中間体
(IV)3H,6H−オクタヒドロ−2a,5,6,8a−テトラアザセナフチレ
ンの環化によって得ることができる方法を開示している。
)を得るために、(III)を、後で塩基性加水分解によって加水分解し、(I)
に転換することができる酸化生成物に転換することができる酸化方法が記載され
ている。
ドロキシルアミンのエタノール溶液を用いる(III)の直接加水分解を提案して
いる。
法に代わる、(III)から出発して(I)を製造するための好都合な方法であっ
て、以下のスキーム3に示す、水溶液中、わずかに酸性、中性又はわずかに塩基
性のpHで、式(VI)の第一級ジアミンを用いる加水分解工程を含む方法を開示し
た。
OH)CH2−、−(CH2)2NH(CH2)2−又は−〔(CH2)2NH〕2(CH2 )2であり、xが2であるとき、−CH2−である。
温度で、(III)1molあたりジアミン2〜20molの存在で、不活性ガス雰囲気
又は空気中、12〜48時間実施される。
量又は残渣まで濃縮し、適当な溶媒、たとえばトルエン、クロロホルム、ブタノ
ール、アミルアルコールで化合物(I)を抽出する。有機層を残渣まで濃縮して
粗大員環(I)を得、最後にこれをトルエン又は酢酸エチルから再結晶させる。
つの方法の簡単な組み合わせによって得られる利点は、不十分であるどころか、
予想外の技術的問題を生じさせ、それにより、工場規模での応用を困難にする。
抽出によって得られる化合物(III)の単離は、一部には輸送現象により、また
一部には寄生性アルキル化剤の存在に関連する化学崩壊により、反応混合物の濃
縮工程で生成物の損失につながる。
ジクロロエタンとの反応はまた、前記化合物(IV)の部分アルキル化の副反応の
結果として、大規模操業時には無視できない量の寄生性アルキル化剤を生じさせ
る。これらの生成物は、濃縮工程の間に反応し、それによって化合物(III)の
収率を落としがちである。
より、これらの問題を解決できることがわかった。
合物(I)を反応混合物から単離することが、化合物(I)の全体収率に影響す
ることなく、プロセスの工業的応用性を改善することがわかった。
論的量又はわずかに過剰の水酸化カルシウムの存在で、トリエチレンテトラミン
(TETA)をグリオキサールヒドレートとで縮合して、式(IV)の化合物を得
る工程と、 b)式(IV)の化合物を、ジメチルアセトアミド(DMAC)中、化合物(IV)
1molあたり5〜10molの量のNa2CO3の存在下、化合物(IV)1molあたり
0.1〜2molの量のNaBrを加えて、25〜150℃の温度で、化合物(IV
)1molあたり1〜5molの量の1,2−ジクロロエタンと反応させて、式(III
)の化合物を得、それを、塩酸及びリン酸からなる群より選択される無機酸の塩
の形態で単離する工程と、 c)化合物(III)を、水中、5〜9の範囲のpHで、90〜120℃の範囲の温
度で、化合物(III)1molあたり5〜10molのジエチレントリアミンの存在下
、不活性ガス雰囲気下又は空気中、12〜48時間、ジエチレントリアミンと反
応させることによって加水分解し、化合物(II)をテトラヒドロクロリドとして
回収する工程と、場合によっては、 d)塩基を定量的に遊離化して式(I)の化合物を得る工程と を含む方法である。
が、好ましくは、それに続くイタリア国出願MI97A000783で例示する
変形にしたがって実施される。
トリウムの存在で、NaBrを触媒として化合物(III)1molあたり0.1〜2
molの量で加えて、化合物(III)1molあたり3〜5molの1,2−ジクロロエタ
ンを用いて実施される。好ましい条件は、1,2−ジクロロエタン3mol、炭酸
ナトリウム10mol及びNaBr0.5molの添加を含む。
前記二極性非プロトン性溶媒に不溶性である化合物(III)の塩を与える酸の添
加によって上述の問題を解決できることが予想外にわかり、それが本発明の目的
である。
/化合物(IV)1mol、好ましくは2.4mol/molに等しい量の37%(w/w)H
Clを加えることにより、反応の完了時に存在する化合物(III)約95%を含
む沈殿物が形成する。
III)をリン酸塩としてほぼ完全に沈澱させるのに必要な溶媒量を減らすことを
可能にするさらなる改善が得られる。得られる塩は二リン酸塩である。
が化合物(III)を沈澱させるのに優れていることを証明した。
少ないH2Oの使用を伴う(DMACを分別蒸留によって回収する場合に考慮さ
れなければならない)。
の希釈液を使用して作業することが好ましいが、二リン酸塩の場合、より濃縮し
た溶液、すなわちDMAC4.5L/化合物(IV)1molの溶液で作業することも
可能であり、それにより、必要な溶媒量を減らすことができる。
がって、グリオキサールを非可逆的に置換することができるアミンを用いる、グ
リオキサールで保護された形態の化合物(I)である化合物(III)の加水分解
、言い換えるならば脱保護である。ジエチレントリアミン(DETA)がこの目
的にきわめて生産的であることがわかった。
接単離に関する問題を含む。この直接単離は、前記特許出願の教示によると、強
アルカリ性pHになるまでの塩基の添加、トルエンでの抽出ならびに適当な温度及
び濃度条件での結晶化によって実施される。
合、反応粗原料における転換率(III)/(I)はむしろ満足なものであるが、
精製生成物の収率は、さらなる結晶化工程を必要にするDETA不純物のせいで
、約70%である。
高に重要であるが、転換率(III)/(I)における再現可能な手法の定義は、
出発原料が反応粗原料であるということを考慮に入れなければならない。
応から得られる化合物(I)の95%超を回収することができ、DETA及び反
応不純物に比べて化合物(I)に対してきわめて選択的であり、高純度生成物を
与えるということがわかった。
たのち、H2Oを除き(たとえばトルエンを用いる共沸蒸留により)、塩をろ過
し、トルエンから結晶化させることにより、定量的に遊離塩基に転換することが
できる。
しで再循環させることができる。したがって、(I)*4HCl/(I)の転換
は、定量的に実施することができる。
I)の転換でもっとも生産的である。そのうえ、四塩化物としての化合物(I)
の精製は、反応中のDETA量によって影響されない。
方法が得られる。
ートサンプラシーリズ7673及びユニットHP-3365装備 カラム: HP-ULTRA 1、25m、内径0.32mm、膜厚0.52μm(cod. HP no. 1909
1 A-112) オーブン温度プログラム: 第一等温、150℃で0.5分、10℃/minで185℃まで昇温 第二等温、185℃で0.01分、20℃/minで240℃まで昇温 第三等温、240℃で2分 インジェクタ分割(分割比1:60) 分割流量72ml/min 温度260℃ 分割インサート(HP art. 18740-80190)ガラスウール(Chrompack art. 8490
)付き 固定相Chromosorb(登録商標)W HP 80-100メッシュ(Supelco art. 2-0153)
検出:FID 温度290℃ カラム流量:1.2ml/min 輸送ガス:He2 注入量:1μl サンプル濃度:H2O中10〜20mg/ml
攪拌下及び窒素雰囲気下に維持しながら、脱イオン水800gを、系の内部温度
を45℃未満に維持しながら8分かけて加えた。
加え、攪拌下で1時間維持したのち、トルエン10Lを20分かけて加えた。反
応混合物を40℃に加熱したのち、30分かけて25℃まで冷まし、この温度で
30分間維持した。沈殿物を隔膜に通してろ過し、トルエンで洗浄し、真空(2
kPa)下、スタチックドライヤー(30℃)で24時間乾燥させた。目的生成物
3.71kgを得た。 収率:出発混合物中の直鎖状異性体中の含量との比較で89%(無水ベース) GCアッセイ:98.22%(面積%) H2O(カール・フィッシャー):20.75%
、H2O20kg及び水酸化カルシウム2.9kgを充填した。得られた懸濁液を窒
素雰囲気下に攪拌し、0〜5℃に冷却したのち、反応物の温度を0〜5℃に維持
しながら、40%溶液2.9kgをH2O10kgと混合することによって得られた
9%(w/w)グリオキサール水溶液を加えた。
セライト1kgを加え、攪拌しながら15分間放置した。水酸化カルシウムをろ別
した。減圧下、回転エバポレータでろ液を濃縮して乾燥残渣を得た。
L中、式(IV)の化合物(前工程に記載のとおりに製造)3.48kgの溶液、N
a2CO3:NaBr=10:1(w/w)微粉砕混合物11.6kg及び1,2−ジ
クロロエタン5.94kgを充填した。得られた混合物を80℃に加熱し、前記温
度で3時間維持したのち、25℃に冷まし、隔膜に通してろ過し、DMAC10
Lで塩を洗浄した。ろ液を再び反応器に充填した。
4.61kgをそこに滴下した。混合物を前記条件下で2時間攪拌したのち、一夜
放置した。沈殿物を隔膜に通してろ過し、イソプロパノール10Lで洗浄した。
次に、生成物を、真空下、スタチックドライヤーで乾燥させて粗化合物(III)
リン酸塩7kgを得た((III)二リン酸塩含量:65%w/w)。 収率:58%
酸塩7.0kgの溶液を充填し、ジエチレントリアミン5kgをすぐにそこに加え、
得られた混合物を、34%HClの添加によってpH7に調節した。得られた混合
物を窒素雰囲気下に攪拌して還流させ、前記条件で24時間維持したのち、25
℃に冷まし、34%HCl 10kgを加えた。得られた溶液を、減圧下、重量3
0kgになるまで濃縮した。
、混合物を夜通し放置した。沈殿物をろ過し、20%(w/w)HClで洗浄して
沈殿物4kgを得、この沈殿物を60℃のH2O 5kgに溶解した。不溶性物質を
前記温度でろ別し、溶液を、50℃に予熱しておいた反応器に移し、前記温度を
維持し、攪拌しながら34%(w/w)HCl 7.15kgを1時間で加えた。混
合物を20℃に冷まし、ろ過し、20%(w/w)HCl及び無水エタノールで洗
浄した。真空下、スタチックドライヤーで乾燥させたのち、結晶質の化合物(I
)四塩化物2.3kgを得た。 収率:36.1%(化合物(IV)との比較) GCアッセイ:99.89%(面積%) H2O(KF):0.18% 酸滴定(0.1N NaOH):98.9% 銀滴定(0.1N AgNO3):99.98% 錯滴定(0.1N ZnSO4):98.6% 1H−NMR、13C−NMR、IR及びMSスペクトルは、指示された構造と
一致していた。
、化合物(III)塩酸塩の製造を実施した。リン酸の代わりに濃塩酸を使用した
。単離を終えると、湿潤した生成物を乾燥には付さず、(III)の含量の測定の
ためにそのまま分析した。種々の単離条件下での収率を表1で報告する。
Claims (8)
- 【請求項1】 以下のスキーム1 【化1】 にしたがって式(I)の化合物1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンを
製造する方法であって、 a)水又は水溶性溶媒又はそれらの混合物中、0〜5℃の範囲の温度で、化学量
論量又はわずかに過剰の水酸化カルシウムの存在で、トリエチレンテトラミン(
TETA)をグリオキサールヒドレートと縮合して、式(IV)の化合物を得る工
程と、 b)式(IV)の化合物を、ジメチルアセトアミド(DMAC)中、化合物(IV)
1molあたり5〜10molの量のNa2CO3の存在下、化合物(IV)1molあたり
0.1〜2molの量のNaBrを加えて、25〜150℃の温度で、化合物(IV
)1molあたり1〜5molの量の1,2−ジクロロエタンと反応させて、式(III
)の化合物を得、それを、塩酸及びリン酸からなる群より選択される無機酸の塩
の形態で単離する工程と、 c)化合物(III)を、水中、5〜9の範囲のpHで、90〜120℃の範囲の温
度で、化合物(III)1molあたり5〜10molのジエチレントリアミンの存在下
、不活性ガス雰囲気下又は空気中、12〜48時間、ジエチレントリアミンと反
応させることによって加水分解し、化合物(II)をテトラヒドロクロリドとして
回収する工程と、場合によっては、 d)塩基を定量的に遊離化して式(I)の化合物を得る工程と を含む方法。 - 【請求項2】 工程b)における化合物(III)の縮合を、ジメチルアセト
アミド(DAMC)中、炭酸ナトリウムの存在で、NaBrを触媒として化合物
(III)1molあたり0.1〜2molの量で加えて、化合物(III)1molあたり3
〜5molの1,2−ジクロロエタンを用いて実施する、請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 1,2−ジクロロエタン3mol、炭酸ナトリウム10mol及び
NaBr0.5molを使用する、請求項2記載の方法。 - 【請求項4】 工程b)の最終反応混合物に、化合物(IV)1mol当たり2
〜4molに等しい量の濃HClを加える、請求項1〜3のいずれか1項に記載の
方法。 - 【請求項5】 溶液の濃度が、化合物(IV)1mol当たりDMAC6Lである
、請求項4記載の方法。 - 【請求項6】 工程b)の最終反応混合物に、化合物(IV)1mol当たり少
なくとも2molに等しい量の85%H3PO4を加える、請求項1〜3のいずれか
1項に記載の方法。 - 【請求項7】 溶液の濃度が化合物(IV)1mol当たりDMAC4.5Lに等
しい、請求項6記載の方法。 - 【請求項8】 工程c)で、化合物(III)の塩のジエチレントリアミンに
対するモル比が1:5である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
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