ITMI990474A1 - Processo per la preparazione di 1,4,7,10 tetraazaciclododecano - Google Patents
Processo per la preparazione di 1,4,7,10 tetraazaciclododecanoInfo
- Publication number
- ITMI990474A1 ITMI990474A1 IT1999MI000474A ITMI990474A ITMI990474A1 IT MI990474 A1 ITMI990474 A1 IT MI990474A1 IT 1999MI000474 A IT1999MI000474 A IT 1999MI000474A IT MI990474 A ITMI990474 A IT MI990474A IT MI990474 A1 ITMI990474 A1 IT MI990474A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- compound
- iii
- mol
- moles
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 7
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N oxaldehyde;hydrate Chemical compound O.O=CC=O NYYDZOSYLUOKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N methanediamine Chemical compound NCN RTWNYYOXLSILQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO"
La presente invenzione riguarda un nuovo processo di sintesi dell',4,7,10-tetraazaciclododecano (I) comprendente i passaggi rappresentati nello Schema 1.
Schema 1
La presente invenzione fornisce una sintesi del 1,4,7,10-tetraazaciclododecano (comunemente denominato Cyclen) alternativa alla classica di Richman-Atkins (vedi ad esempio J. Am. Chem, Soc., 96, 2268, 1974), attualmente utilizzata industrialmente per la produzione del composto (I), sotto forma di sale solfato.
L’ 1,4,7,10-tetraazaciclododecano costituisce il precursore per la sintesi di agenti chelanti di tipo macrociclico per ioni metallici, in quanto tali chelanti formano complessi molto stabili con tali ioni.
In particolare i complessi con gli ioni dei metalli paramagnetici, specialmente dello ione gadolinio, di tali chelanti sono utilizzabili in campo diagnostico per Γ indagine medica tramite la tecnica della Risonanza Magnetica Nucleare, altrimenti ardua vista l'estrema tossicità dello ione libero.
Attualmente sono in commercio due mezzi di contrasto, Dotarem<® >è Prohance<®>, due complessi di gadolinio la cui struttura chimica è basata sul Cyclen, e altri sono allo studio.
Risulta quindi importante disporre di un metodo di sintesi di tale "building block" che sia economico ed industrialmente vantaggioso.
Il processo di sintesi del composto (I) deve risultare, pertanto, vantaggioso non solo economicamente, ma anche ecologicamente, tale da non prevedere la preparazione di tosilderivati delle ammine, comunemente utilizzati nella sintesi tradizionale di Richman-Atkins.
Nella domanda di brevetto intemazionale WO 97/49691 è stato descritto l’ottenimento del composto (I) mediante i passaggi rappresentati nello Schema 2, in cui il composto di formula (III), 2a,4a,6a,8a-decaidrotetraazaciclopent[fg]acenaftilene costituisce l’intermedio chiave per la formazione del composto (I), ed è ottenibile per reazione di ciclizzazione dell'intermedio (IV), 3H,6H-2a,5,6,8a-ottaidro-tetraazacenaftilene, a sua volta sintetizzabile da trietilentetrammina e gliossale
Schema 2
Per sbloccare il ponte a due atomi di carbonio che contraddistingue (III) e, quindi, per ottenere (I), è stato descritto un processo ossidativo, che consente di convertire (III) in prodotti di ossidazione successivamente idrolizzabili e convertibili in (I) per idrolisi basica.
In alternativa allo sblocco per via ossidativa, nella domanda di brevetto intemazionale WO 96/28432 viene proposta l'idrolisi diretta di (III) con acido bromidrico, oppure con idrossilammina in soluzione etanolica a riflusso.
Nella domanda di brevetto depositata dalla medesima Richiedente con numero MI 97A 000982 e' stato descritto invece un conveniente processo di sintesi di (I) a partire da (III), alternativo al precedente, comprendente il passaggio diretto di idrolisi in soluzione acquosa, in condizioni di pH debolmente acido, neutro o debolmente basico, con una diammina primaria di formula (VI), rappresentato nel seguente Schema 3:
Schema 3
in cui χ varia tra 0 e 2 e, Q corrisponde a o -
quando x assume il valore 1 oppure
Q corrisponde a -CH2- quando x assume il valore 2.
Particolarmente preferita si e’ rivelata la dietilentriammina (DETA).
La reazione avviene in acqua, in un intervallo di pH compreso tra 5,5 e 9, preferibilmente tra 6 e 8, a temperature selezionabili tra 60 e 100°C, in presenza di 2-20 mol di diammina per mol di (III), in atmosfera di gas inerte oppure all'aria, per 12-48 h.
Al termine della reazione si alcalinizza la soluzione con una base, ad esempio sodio idrossido, si concentra a piccolo volume oppure a residuo, e si estrae il composto (I) con un opportuno solvente, ad esempio toluene, cloroformio, butanolo, alcol amilico. Dalla fase organica, concentrata a residuo, si ottiene il macrociclo (I) grezzo, che è infine ricristallizzato da toluene oppure da acetato d’etile.
La mera combinazione dei due processi per ottenere una proficua via di sintesi del composto (I), secondo lo Schema seguente
non ha condotto alla somma dei vantaggi offerti dalle due vie sintetiche, bensì si sono verificati gli inaspettati problemi tecnici da risolvere, importanti per la trasposizione a livello industriale di tale processo.
In particolare l'isolamento del composto (III) ottenuto per estrazione con esano, come descritto nella domanda di brevetto WO 97/49691 ha prodotto una perdita di prodotto in fase di concentrazione della miscela di reazione dovuta in parte a fenomeni di trascinamento ed in parte a degradazione chimica legata alla presenza di alchilanti parassiti.
Infatti, essendo la reazione di ciclizzazione preferenziale ma non selettiva, nella reazione tra composto (IV) e 1,2-dicloroetano si formano anche alchilanti parassiti, come conseguenza di reazioni secondarie di parziale alchilazione del detto composto (IV), la cui entità non può essere trascurata in sede di possibile sviluppo su larga scala. In fase di concentrazione è ragionevole pensare che questi prodotti reagiscano portando ad una diminuzione del titolo del composto (III).
E’ stato sorprendentemente trovato che è possibile risolvere questi problemi mediante Γ isolamento del composto (III) come sale di un opportuno acido inorganico.
Inoltre è stato anche trovato che l’isolamento del composto (I) dalla miscela di reazione sotto forma di cloridrato migliora la fattibilità industriale del processo, e non produce un effetto sulla resa complessiva nel composto (I), in quanto la liberazione del sale del composto (I) è quantitativa.
E’ quindi oggetto della presente invenzione un nuovo processo per la sintesi del composto (I), secondo lo Schema 1 seguente:
Schema 1
che comprende i seguenti passaggi
a) condensazione della trietilentetrammina, con il gliossale idrato in acqua o in solventi idrosolubili o in loro miscele, a una temperatura variabile tra 0-5°C, in presenza di quantità stechiometriche o in leggero eccesso di idrossido di calcio, a dare il composto di formula (IV);
b) reazione del composto di formula (IV) con 1,2-dicloroetano, in quantità da 1 a 5 moli per mole di composto (IV), in dimetilacetammide (DMAC) e in presenza di Na2CO3, in quantità da 5 a 10 moli per mole di composto (IV), e con l’aggiunta di NaBr, in quantità da 0,1 a 2 moli per mole di composto (IV) a una temperatura tra 25 e 150°C, a dare il composto di formula (III) che è isolato come sale di un acido inorganico scelto nel gruppo costituito da acido cloridrico ed acido fosforico.
c) idrolisi del composto (III) per reazione con dietilentriammina in acqua, a pH compreso fra 5 e 9, alla temperatura compresa fra 90-120°C, in presenza di 5-10 mol di dietilentriammina per mole di (III), in atmosfera di gas inerte oppure all'aria, per 12-48 h, isolando il composto (II) come tetracloroidrato; e opzionalmente
d) liberazione quantitativa della base a dare il composto di formula (I).
Il passaggio a) è sostanzialmente condotto come descritto nella domanda di brevetto WO 97/49691.
Il passaggio b) è anch’esso condotto secondo il metodo descritto prima nella domanda di brevetto WO 97/49691, ma preferibilmente nel modo perfezionato, come illustrato nella successiva domanda MI 97 A000783.
In particolare, nel processo della presente invenzione, la condensazione del composto (III) avviene con 3-5 moli di 1,2-dicloroetano per mole di composto (III), in dimetilacetammide (DMAC), in presenza di sodio carbonato, e con l’aggiunta di NaBr, come catalizzatore in quantità da 0,1 a 2 moli per mole di composto (III). Le condizioni preferite prevedono 3 moli di 1,2-dicloroetano, 10 moli di sodio carbonato, e l’aggiunta di 0,5 moli di NaBr.
E’ stato inaspettatamente trovato, ed è oggetto della presente invenzione, che al termine della reazione, e dopo la filtrazione dei sali inorganici, l'aggiunta di un acido che sia solubile nella dimetilacetammide e che porti ad ottenere un sale del composto (III) insolubile sempre nello stesso solvente aprotico dipolare, risolve i problemi già citati in precedenza.
Per questo scopo si sono rivelati particolarmente utili l’acido cloridrico e l’acido fosforico.
Abbiamo trovato che, utilizzando miscele di fine reazione di sintesi del composto (III), dopo opportuna diluizione con DMAC, aggiungendo una quantità di HC1 37% (p/p) pari a 2 - 4 mol/mol del composto (IV), preferibilmente 2,4 mol/mol, si ha la formazione di un precipitato che contiene ca. il 95% del composto (III) presente a fine reazione.
Un ulteriore miglioramento si è ottenuto con la sostituzione di HC1 37% (p/p) con H3PO4 85% (p/p) che ha permesso di ridurre la quantità di solvente necessaria per ottenere la quasi totale precipitazione del composto (III) come fosfato. Il sale che si ottiene risulta essere un difosfato.
In particolare, sono state effettuate prove di precipitazione che hanno messo in evidenza come l'impiego di 2 moli di H3PO4 per mole di composto (IV) di partenza risulti ottimale nella separazione del composto (III) per precipitazione.
L'utilizzo di H3PO4 85% (p/p) comporta anche un minor impiego di H2O rispetto a HC1 37% (p/p) (dato non trascurabile per un eventuale recupero tramite rettifica della DMAC).
Nel caso in cui si voglia isolare il cloridrato del composto (III) è preferibile operare con una diluizione pari a 6 L DMAC / mol composto (IV), mentre nel caso del difosfato è possibile operare in soluzione più concentrata a 4,5 L DMAC / mol composto (IV), permettendo così una riduzione del solvente necessario.
Il passaggio c) consiste nell'idrolisi o meglio nella deprotezione del composto (III), che costituisce la forma protetta del composto (I) con gliossale, secondo il metodo descritto nella domanda di brevetto MI 97A 000982 con un'ammina in grado di spostare irreversibilmente il gliossale. A tale scopo l'impiego della dietilentriammina (DETA) si è rivelato estremamente produttivo.
La presenza di DETA, tuttavia, pone problemi nellisolamento diretto del composto (I) base libera dalla miscela di idrolisi, che, secondo l’insegnamento della detta domanda di brevetto, è effettuata mediante aggiunta di base fino a pH fortemente alcalino, estrazione con toluene e cristallizzazione in opportune condizioni di temperatura e concentrazione.
Seguendo tale procedura, come sarà illustrato negli Esempi, se si utilizza il composto (III) puro, sebbene la conversione (III)/(I) sul grezzo di reazione risulti abbastanza soddisfacente, la resa sul prodotto purificato è di ca. il 70% a causa dell’ inquinamento da DETA che rende necessario più di un passaggio di cristallizzazione.
La separazione della DETA dalla miscela di reazione risulta pertanto di fondamentale importanza ai fini qualitativi e quantitativi mentre la definizione di una procedura riproducibile nella conversione (III)/(I) deve tenere conto del fatto che la materia prima è costituita da un grezzo di reazione.
E’ stato sorprendentemente trovato che l'isolamento finale del composto (I) come tetracloridrato del composto (I) permette invece di recuperare oltre il 95% del composto (I) prodotto nella reazione di idrolisi, e risulta essere estremamente selettivo nei confronti del composto (I) rispetto alla DETA ed alle impurezze presenti in reazione e fornisce un prodotto di purezza notevolmente elevata.
Qualora sia necessario, il tetracloridrato può essere convertito quantitativamente, secondo metodi noti, nella base libera mediante reazione con NaOH acquosa seguita dall'eliminazione dell'H2O (formazione dellazeotropo ad esempio con toluene), filtrazione dei sali e cristallizzazione da toluene.
Il composto (I) residuo presente nelle acque madri di cristallizzazione può essere recuperato come tetracloridrato e rimesso in circolo senza perdite. Ne consegue che la conversione (I)*4HC1/(I) può essere condotta quantitativamente.
Il rapporto molare (III) : DETA = 1:5 è risultato il più produttivo nella conversione (III) (cloridrato o fosfato) / (I). Inoltre la purificazione del composto (I) come tetracloridrato non è influenzata dalla quantità di DETA posta in reazione.
In questo modo si evitano i problemi riscontrati nel citato brevetto, risultando in un processo più idoneo alla scala industriale.
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per attuare il processo, oggetto dell’invenzione.
PARTE SPERIMENTALE
Per le analisi gas-cromatografiche è stato utilizzato il seguente metodo Strumentazione Sistema GAS-CROMATOGRAFICO Hewlett-Packard serie 5890 II Plus munito di autocampionatore serie 7673 e stazione di lavoro HP-3365
Colonna HP -ULTRA 1 da 25 m, diametro interno 0,32 mm, film 0,52 mm (cod. HP no.
19091 A- 112)
Programma temperatura forno 1<a >isoterma a 150°C per 0,5 min
rampa 10°C/min fino a 185°C
2<a >isoterma a 185°C per 0,01 min
rampa 20°C/min fino a 240°C
3<a >isoterma a 240°C per 2 min
Iniettore Split (spilt ratio 1:60)
Flusso di splittaggio 72 ml/min
Temperatura 260°C
Liner a campanella (HP art. 18740-80190) con lana di vetro (Chrompack art. 8490) e fase stazionaria Chromosorb® W HP 80-100 mesh (Supelco art. 2-0153)
Rivelatore FID
Temperatura 290°C
Flusso in colonna 1,2 μl/min
Gas di trasporto He2
Iniezione 1 ml
Concentrazione campione 10-20 mg/ml in H2O
ESEMPIO 1
Preparazione del composto (I)
Al Purificazione TETA
Nel reattore predisposto per la reazione si caricano, sotto leggero flusso di azoto, 5 kg di TETA grezza a cui sono aggiunti, mantenendo il sistema sotto agitazione e sotto battente di azoto, 800 g di acqua deionizzata in 8 min facendo in modo che la T interna del sistema si mantenga al di sotto dei 45°C.
Si attende che il sistema si assesti a 35°C, e si aggiunge alla massa in reazione 1 g di TETA lineare idrata pura.
Si mantiene sotto agitazione per 1 h, quindi si aggiungono in 20 min 10 L di toluene e si scalda a 40°C. Indi si raffredda a 25°C in 30 minuti. Si mantiene per 30 min a 25°C, si filtra il precipitato su setto, si lava con toluene e si essicca in stufa (30°C) sotto vuoto (2 kPa) per 24 h. Si ottengono 3,71 kg del prodotto desiderato.
Resa: 89% (sull'anidro) rispetto al contenuto di isomero lineare nella miscela di partenza
Titolo GC: 98,22% (Area %:)
Contenuto H2O (Karl Fischer): 20,75%
B) Preparazione del composto (IV)
Nel reattore predisposto per la reazione si caricano, sotto leggero flusso di azoto, 3,71 kg di TETA lineare idrata, 20 kg di H20 e 2,9 kg di calcio idrossido. Alla sospensione risultante, agitata sotto battente di azoto e raffreddata ad una T di 0-5°C, è aggiunta, mantenendo la T di reazione a 0-5°C, una soluzione acquosa di gliossale al 9% (p/p) ottenuta miscelando 2,9 kg di soluzione al 40% con 10 kg di H2O.
Terminata l'aggiunta si mantiene a 5°C per I h, si aggiunge 1 kg di celite preventivamente lavata con H2O e si lascia sotto agitazione per 15 min. Si filtra il calcio idrossido. Il filtrato è concentrato con evaporatore rotante a pressione ridotta fino a residuo anidro.
Il prodotto non è sottoposto a purificazione ed è Utilizzato tal quale per la reazione successiva.
Resa: 98,5% (sull'anidro)
Titolo GC: 95,5% (Area %)
Contenuto H20 (Karl Fischer): 0,24%
C) Preparazione del composto (III) come fosfato su scala pilota Nel reattore predisposto per la reazione preriscaldato a 40°C si carica, sotto leggero flusso di azoto, una soluzione di 3,48 kg del composto (IV) (preparato come descritto nel passaggio precedente) in 80 L di DM AC, 11,6 kg di miscela micronizzata di Na2CO3:NaBr = 10:1 (p/p) e 5,94 kg di 1,2-dicloroetano. La miscela risultante è scaldata a 80°C e mantenuta a tale T per 3 h. Si raffredda a 25°C e si filtra su setto lavando i sali con 10 L di DMAC. Il filtrato è caricato di nuovo nel reattore.
Mantenendo la T interna a 20°C si gocciolano, sotto battente di azoto, 4,61 kg di H3PO4 85% (p/p). La miscela è mantenuta sotto agitazione in tali condizioni per 2 h e poi lasciata a riposo per una notte. Il precipitato è separato per filtrazione su setto e lavato con 10 L di isopropanolo. Il prodotto è quindi essiccato in stufa sotto vuoto ottenendo 7 kg di composto (III) fosfato grezzo (contenuto di (III) difosfato: 65% p/p).
Resa: 58%
Dì Preparazione del composto (I)
Nel reattore predisposto per la reazione, si carica, sotto leggero flusso di azoto, una soluzione di 7,0 kg di composto (III) fosfato grezzo in 14 kg di H20, si dosano velocemente 5 kg di dietilentriammina e si porta la miscela risultante a pH 7 per aggiunta di HC1 34%. La miscela così ottenuta, mantenuta sotto battente di azoto e agitazione, è portata a riflusso e mantenuta in tali condizioni per 24 h. Si raffredda a 25°C e si aggiungono 10 kg di HC1 34%. La soluzione risultante è concentrata a pressione ridotta fino ad ottenere un peso di 30 kg.
Si aggiunge un pari peso di HC1 34% e si mantiene sotto agitazione per almeno 2 h a 25°C e quindi a riposo per una notte. Si filtra e si lava il precipitato con HC1 20% (p/p) ottenendo 4 kg di precipitato che è disciolto in 5 kg di H20 a 60°C.
Si filtra a tale temperatura l'insolubile e si trasferisce in un reattore preriscaldato a 50°C. Mantenendo tale T e agitando si dosano in 1 h 7,15 kg di HC1 34% (p/p). Si raffredda a 20°C e si filtra lavando con HC1 20% (p/p) e con etanolo assoluto. Dopo essiccamento in stufa sotto vuoto si ottengono 2,3 kg del composto (I) tetracloridrato cristallino.
Resa: 36,1% (rispetto al composto (IV)
Titolo GC<: >99,89% (Area %)
Contenuto H2O (K.F.): 0,18%
Tit. acidimetrico (NaOH 0,1 N): 98,9%
Tit. argentometrico (AgNO3 0,1 N): 99,98%
Tit. complessometrico (ZnSO4 0,1 N): 98,6%
Gli spettri <1>-ΝΜΚ, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 2
Isolamento del composto (III) come cloridrato grezzo
La preparazione del cloridrato del composto (III) rispecchia sostanzialmente il passaggio C) descritto nell 'ESEMPIO 1 per l’isolamento come fosfato, tranne per l’assenza del passaggio di essiccamento finale. Al posto di acido fosforico si utilizza acido cloridrico concentrato. Al termine dell’isolamento, il prodotto umido non è sottoposto ad essiccamento ma è direttamente analizzato per la determinazione del contenuto di (III). In tabella 1 si riportano i dati di resa relativi a varie condizioni di isolamento.
TABELLA I
Isolamento del composto (III) come cloridrato grezzo
ESEMPIO 3
Isolamento del composto (III) come fosfato grezzo .
TABELLA II
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione del composto di formula (I), 1,4,7,10-tetraazaciclododecano, secondo lo Schema 1 seguente: Schema 1che comprende i seguenti passaggi a) condensazione della trietilentetrammina con il gliossale idrato in acqua o in solventi idrosolubili o in loro miscele, a una temperatura variabile tra 0-5°C, in presenza di quantità stechiometriche o in leggero eccesso di idrossido di calcio, a dare il composto di formula (IV); b) reazione del composto di formula (IV) con 1,2-dicloroetano, in quantità da 1 a 5 moli per mole di composto (IV), in dimetilacetammide (DMAC) e in presenza di Na2CO3, in quantità da 5 a 10 moli per mole di composto (IV), e con l’aggiunta di NaBr, in quantità da 0,1 a 2 moli per mole di composto (IV) a una temperatura tra 25 e 150°C, a dare il composto di formula (III), che è isolato come cloridrato o con fosfato; c) idrolisi del sale del composto (III) per reazione con la dietilentriammina in acqua, a pH compreso fra 5,5-9, alla temperatura compresa fra 90-120°C, in presenza di 5-10 mol di dietilentriammina per mole di (III), isolando il composto (II) come tetracloridrato; e d) liberazione quantitativa della base a dare il composto di formula (I).
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui nel passaggio b) la condensazione del composto di formula (III) avviene con 3-5 moli di 1,2-dicloroetano per mole di composto (III), in dimetilacetammide (DMAC), in presenza di sodio carbonato, e con laggiunta di NaBr come catalizzatore in quantità da 0,1 a 2 moli per mole di composto (III).
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui vengono utilizzati 3 moli di 1,2-dicloroetano, 10 moli di sodio carbonato, e con l’aggiunta di 0,5 moli di NaBr.
- 4. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 3, in cui nella miscela di fine reazione proveniente dal passaggio b) viene aggiunta una quantità di HC1 concentrato pari a 2 - 4 mol/mol del composto (IV).
- 5. Processo secondo la rivendicazione 4, in cui si opera alla concentrazione della soluzione pari a 6 L di DMAC / mol composto (IV).
- 6. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 3, in cui nella miscela di fine reazione proveniente dal passaggio b) viene aggiunta una quantità di H3PO4 85% pari ad almeno 2 mol/mol del composto (IV).
- 7. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui si opera alla concentrazione della soluzione pari a 4,5 L di DMAC / mole composto (IV).
- 8. Processo secondo le rivendicazioni da 1 a 7, in cui nel passaggio c) il rapporto molare fra il sale del composto III e dietilentriammina è pari a 1:5.
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000474A IT1309601B1 (it) | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Processo per la preparazione di 1,4,7,10 tetraazaciclododecano. |
| EP00910769A EP1159272B1 (en) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | A process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
| IL14529800A IL145298A0 (en) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | A process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
| JP2000604027A JP4564667B2 (ja) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法 |
| AT00910769T ATE277914T1 (de) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10- tetraazacyclododecan |
| HU0200187A HU229217B1 (en) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | A process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
| KR1020017011287A KR100614535B1 (ko) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 제조 방법 |
| AU32860/00A AU772706B2 (en) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | A process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
| PCT/EP2000/001867 WO2000053588A1 (en) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | A process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
| US09/914,876 US6653470B1 (en) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | Process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
| CA002366600A CA2366600C (en) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | A process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane |
| ES00910769T ES2228474T3 (es) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | Procedimiento para la preparacion de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano. |
| DE60014330T DE60014330T2 (de) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan |
| CNB008047170A CN1155584C (zh) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | 1,4,7,10-四氮杂环十二烷的制备方法 |
| EA200100864A EA003706B1 (ru) | 1999-03-09 | 2000-03-06 | Способ получения 1,4,7,10-тетраазациклододекана |
| IS6058A IS2430B (is) | 1999-03-09 | 2001-08-21 | Aðferð til framleiðslu á 1,4,7,10-tetraasasýklódódekani |
| IL145298A IL145298A (en) | 1999-03-09 | 2001-09-06 | Process for the preparation of 1,4,7,01 – tetrasacyclododecane |
| ZA200107380A ZA200107380B (en) | 1999-03-09 | 2001-09-06 | A process for the preparation of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane. |
| HK02106376.9A HK1044770B (zh) | 1999-03-09 | 2002-08-29 | 1，4，7，10-四氮雜環十二烷的製備方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000474A IT1309601B1 (it) | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Processo per la preparazione di 1,4,7,10 tetraazaciclododecano. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI990474A1 true ITMI990474A1 (it) | 2000-09-09 |
| IT1309601B1 IT1309601B1 (it) | 2002-01-24 |
Family
ID=11382202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT1999MI000474A IT1309601B1 (it) | 1999-03-09 | 1999-03-09 | Processo per la preparazione di 1,4,7,10 tetraazaciclododecano. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6653470B1 (it) |
| EP (1) | EP1159272B1 (it) |
| JP (1) | JP4564667B2 (it) |
| KR (1) | KR100614535B1 (it) |
| CN (1) | CN1155584C (it) |
| AT (1) | ATE277914T1 (it) |
| AU (1) | AU772706B2 (it) |
| CA (1) | CA2366600C (it) |
| DE (1) | DE60014330T2 (it) |
| EA (1) | EA003706B1 (it) |
| ES (1) | ES2228474T3 (it) |
| HK (1) | HK1044770B (it) |
| HU (1) | HU229217B1 (it) |
| IL (2) | IL145298A0 (it) |
| IS (1) | IS2430B (it) |
| IT (1) | IT1309601B1 (it) |
| WO (1) | WO2000053588A1 (it) |
| ZA (1) | ZA200107380B (it) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2830253B1 (fr) * | 2001-09-28 | 2005-02-04 | Air Liquide | Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus |
| US11473032B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-10-18 | Fuchs Petrolub Se | Constant velocity joint having a boot |
| CN103360333B (zh) * | 2013-07-22 | 2016-03-30 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种高纯度轮环藤宁的制备方法 |
| CN104387336B (zh) * | 2014-10-24 | 2016-04-27 | 上海应用技术学院 | 1,4,7,10-四氮杂环十二烷及其纳滤膜的制备方法 |
| EP4067348A1 (en) | 2021-03-30 | 2022-10-05 | Bracco Imaging SPA | Process for the preparation of cyclen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9504922D0 (en) * | 1995-03-10 | 1995-04-26 | Nycomed As | Process |
| IT1284046B1 (it) * | 1996-06-21 | 1998-05-08 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di tetraazamacrocicli |
| IT1291673B1 (it) * | 1997-04-28 | 1999-01-19 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano |
-
1999
- 1999-03-09 IT IT1999MI000474A patent/IT1309601B1/it active
-
2000
- 2000-03-06 EA EA200100864A patent/EA003706B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 KR KR1020017011287A patent/KR100614535B1/ko active IP Right Grant
- 2000-03-06 DE DE60014330T patent/DE60014330T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-06 IL IL14529800A patent/IL145298A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-06 WO PCT/EP2000/001867 patent/WO2000053588A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-06 CA CA002366600A patent/CA2366600C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-06 EP EP00910769A patent/EP1159272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-06 US US09/914,876 patent/US6653470B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-06 ES ES00910769T patent/ES2228474T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-06 AT AT00910769T patent/ATE277914T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-06 AU AU32860/00A patent/AU772706B2/en not_active Expired
- 2000-03-06 HU HU0200187A patent/HU229217B1/hu unknown
- 2000-03-06 JP JP2000604027A patent/JP4564667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-06 CN CNB008047170A patent/CN1155584C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-08-21 IS IS6058A patent/IS2430B/is unknown
- 2001-09-06 IL IL145298A patent/IL145298A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-06 ZA ZA200107380A patent/ZA200107380B/en unknown
-
2002
- 2002-08-29 HK HK02106376.9A patent/HK1044770B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100614535B1 (ko) | 2006-08-23 |
| EA003706B1 (ru) | 2003-08-28 |
| ES2228474T3 (es) | 2005-04-16 |
| AU772706B2 (en) | 2004-05-06 |
| CA2366600A1 (en) | 2000-09-14 |
| EA200100864A1 (ru) | 2002-02-28 |
| JP2002539117A (ja) | 2002-11-19 |
| AU3286000A (en) | 2000-09-28 |
| IS2430B (is) | 2008-10-15 |
| ATE277914T1 (de) | 2004-10-15 |
| IS6058A (is) | 2001-08-21 |
| EP1159272B1 (en) | 2004-09-29 |
| DE60014330D1 (de) | 2004-11-04 |
| US6653470B1 (en) | 2003-11-25 |
| HU229217B1 (en) | 2013-09-30 |
| CA2366600C (en) | 2009-09-15 |
| IL145298A (en) | 2006-04-10 |
| DE60014330T2 (de) | 2005-11-17 |
| WO2000053588A1 (en) | 2000-09-14 |
| HUP0200187A3 (en) | 2003-08-28 |
| HUP0200187A2 (hu) | 2002-05-29 |
| KR20020004957A (ko) | 2002-01-16 |
| JP4564667B2 (ja) | 2010-10-20 |
| ZA200107380B (en) | 2002-09-18 |
| IT1309601B1 (it) | 2002-01-24 |
| EP1159272A1 (en) | 2001-12-05 |
| HK1044770B (zh) | 2005-04-01 |
| CN1155584C (zh) | 2004-06-30 |
| IL145298A0 (en) | 2002-06-30 |
| HK1044770A1 (en) | 2002-11-01 |
| CN1343203A (zh) | 2002-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT405283B (de) | Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung | |
| US6114521A (en) | Process for the preparation of tetraazamacrocycles | |
| CN102143964A (zh) | 制备腺嘌呤化合物的方法 | |
| ITMI971373A1 (it) | Processo per la preparazione dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan -1,4,7-triacetico e suoi derivati | |
| ITMI990474A1 (it) | Processo per la preparazione di 1,4,7,10 tetraazaciclododecano | |
| JP3119872B2 (ja) | 前もって固定された対称性をもつキレート化剤のための中間体およびそれらの製造方法 | |
| US7893269B2 (en) | Process for the manufacture of 3-hydroxy-N-alkyl-1-cycloalky1-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues | |
| EP2628730B1 (en) | Telescoping synthesis of 5-amino-4-nitroso-1-alkyl-1h-pyrazole salts | |
| DE2841644C2 (it) | ||
| ITMI970982A1 (it) | Processo per la preparazione di 1,4,7,10 - tetraazaciclododecano | |
| Ferrari et al. | A Practical Synthesis of 1, 4, 7, 10-Tetraaza-Cyclododecane, A Pivotal Precursor for MRI Contrast Agents | |
| CN114539020B (zh) | 一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法 | |
| CA2406872C (en) | A process for the preparation of decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylene and functionalized derivatives | |
| EP2909167B1 (en) | Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride | |
| JPH024740A (ja) | 三環式アミン誘導体 | |
| EP0176222A1 (en) | Azidobenzazepines | |
| ITPD20080215A1 (it) | Metodo di preparazione di alfuzosin cloridrato anidro | |
| IT201900009777A1 (it) | Processo per la sintesi di lofexidina | |
| JPS6388186A (ja) | チエノピリジン誘導体の製造法 | |
| ITMI981852A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un derivato dell'uridina |