JP2002536452A - 抗ウイルス剤としての（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールのホスホルアミダート、ならびに一、二および三リン酸エステル - Google Patents

抗ウイルス剤としての（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールのホスホルアミダート、ならびに一、二および三リン酸エステル

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール類似体、それらの製造方法、およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）
−２−シクロペンテン−１−メタノールのある種の類似体およびそれらの医療に
おける使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】
レトロウイルスは、ＲＮＡウイルスのサブグループの一つであり、複製のため
には、まずそれらのゲノムのＲＮＡをＤＮＡへと「逆転写」しなければならない
（「転写」とは通常ＤＮＡからＲＮＡへの合成をいう）。一旦ＤＮＡの形態とな
ると、ウイルスゲノムは宿主細胞ゲノムに組み込まれ、複製を目的とする宿主細
胞の転写／翻訳機構を利用することができる。一旦組み込まれると、ウイルスＤ
ＮＡは宿主ＤＮＡから事実上識別できず、この状態で、そのウイルスはその細胞
の命の限り存続し得る。
【０００３】 レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、エイズ（後
天性免疫不全症候群）またはエイズへ進行することの多い症状の患者から再現性
よく単離されている。エイズは患者を致命的な日和見感染に罹りやすくする免疫
抑制または免疫欠陥疾患である。特徴的には、エイズは、Ｔ細胞、特にＣＤ４表
面マーカーを有するヘルパーインデューサーサブセットの進行性の消耗に関連し
ている。ＨＩＶは細胞変性性であり、ＣＤ４マーカーを有するＴ細胞に選択的に
感染してこれを破壊すると考えられ、今では一般にＨＩＶがエイズの病原体であ
ると認識されている。エイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（
ＰＧＬ）、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑、エイズ性痴呆合併症などのエイズ関
連神経症、多発性硬化症、または熱帯性不全対麻痺などの臨床症状、また無症候
性患者における症状を含む抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性状態もまた、適当
な抗ウイルス療法によって治療され得る症状である。
【０００４】 国際的衛生の観点から重大性の増している病原体として認識されているもう一
つのＲＮＡウイルスとしては、非Ａ型、非Ｂ型肝炎ウイルスがある。輸血後慢性
非Ａ型、非Ｂ型肝炎の少なくとも８０％の症例は、現在ではＣ型肝炎であると確
認されているウイルスによるものであることが分かっており、このウイルスはお
そらく血液製剤がＢ型肝炎に関してスクリーニングされる臨床条件における輸血
後肝炎の事実上総ての症例を占める。急性Ｃ型肝炎感染の症例のおよそ半分は数
ヶ月の期間にわたって自然に消散するが、残りのものは慢性化し、総てのケース
ではないにしても多くの場合、慢性活動性肝炎は肝硬変および肝細胞癌の可能性
を有する。Ｃ型肝炎ウイルスゲノムの構造は解明されており、このウイルスはフ
ラビウイルスとの類似性を持つ一本鎖ＲＮＡウイルスであることが同定されてい
る。
【０００５】 Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）はヒトに感染する小型のＤＮＡを含むウイルスで
ある。これはヘパドナウイルスとして知られる密接に関連のあるウイルスの群に
属するものであり、その群の各々は哺乳類または鳥類宿主のいずれか、例えば、
ウッドチャックやアヒルなどに選択的に感染する。ヘパドナウイルスゲノム複製
のメカニズムについての最近の研究によれば、ＲＮＡ中間体の逆転写の重要性が
示され、これにより逆転写酵素が論理的な化学療法標的であることが示唆されて
いる。ＨＢＶは世界的に重要なウイルス病原体である。このウイルスは、病因学
上、一次肝細胞癌と関連があり、世界の肝臓癌の８０％を引き起こすと考えられ
ている。ＨＢＶ感染の臨床的症状は、頭痛、発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不
振、および腹痛にまで及ぶ。このウイルスの複製は通常免疫応答によって制御さ
れ、ヒトにおいては回復過程は数週間または数ヶ月続くが、感染がより重篤で、
上述した慢性肝疾患をもたらす可能性もある。
【０００６】 米国特許第４，９１６，２２４号は２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジ
デヒドロ−炭素環式ヌクレオシドおよびＨＩＶ治療におけるそれらの使用を開示
している。ＷＯ９６／２９３３６はＨＩＶの治療のためのマスクされた一リン酸
ヌクレオシド類似体を開示している。Wangら（Bioorganic & Medicinal Chemist
ry Letters 8, pp. 1585-1588, 1998）はＬ−炭素環式２’，３’−ジデヒドロ
−２’，３’−ジデオキシアデノシンおよびＨＩＶ感染におけるその使用を開示
している。
【０００７】 今般、ある種の（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ
ル）−２−シクロペンテン−１−メタノールのホスホルアミダートがウイルス感
染、特にＢ型肝炎ウイルスおよびレトロウイルス感染、特にＨＩＶ感染の治療に
有用であることが見出された。本発明の化合物は、治療薬としての有利性を示す
薬物動態学的特性を有する。
【０００８】
【発明の概要】
本発明は、下記式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導
体、およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用に関する。
【化１１】 ｛式中、 Ｒ１は、水素、Ｃ６−１４アリール、または、所望により、Ｃ１−６アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸塩およびそのエステル
、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６、および−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ ６ およびＲ７は同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１− ８ アルキルアリールまたはＣ６−１４アリールから独立に選択される）からなる
群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり
、 Ｒ２およびＲ３は、水素、またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル
、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、また
はアラルキル［ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８ アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリールまたはアラルキル
は各々、所望によりＣ１−８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ
、アミノアルキル、アミノジアルキル、−ＳＨ、チオアルキル、複素環、カルボ
ン酸塩およびそのエステル、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６、および−Ｃ
ＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は同一であっても異なっていてもよく、
Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアリールまたはＣ６−１４アリールから独
立に選択される）からなる群より独立に選択される１以上の置換基で置換されて
いてもよい］から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって３〜８
員環を形成することができ、 Ｒ４は、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９または−ＳＲ８［ここで、Ｒ８およびＲ９は
同一であっても異なっていてもよく、水素、またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８ シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、アラルキル
、ヘテロアリール、またはＣ６−１４アリール（ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、アラ
ルキル、ヘテロアリール、またはＣ６−１４アリールは各々、所望によりハロ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、−ＳＨ
、チオアルキル、カルボン酸塩およびそのエステル、カルボキシアルキル、−Ｃ
ＯＮＨＲ６、および−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は同一であって
も異なっていてもよく、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアリールまたはＣ ６−１４ アリールより独立に選択される）からなる群から選択される１以上の置
換基で置換されていてもよい）から独立に選択される］であり、 Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、またはＣ６−１４アリールであるか、ある
いはＲ２およびＲ５が一緒になって５員環または６員環を形成してもよく、また
はＲ３およびＲ５が一緒になって５員環または６員環を形成してもよい｝
【０００９】
【発明の具体的な説明】
本発明は、下記式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導
体、およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用により特徴づけられる。
【化１２】 ｛式中、 Ｒ１は、水素、Ｃ６−１４アリール、または、所望により、Ｃ１−６アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸塩およびそのエステル
、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６、および−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ ６ およびＲ７は同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１− ８ アルキルアリールまたはＣ６−１４アリールから独立に選択される）からなる
群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり
、 Ｒ２およびＲ３は、水素、またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル
、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、また
はアラルキル［ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８ アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリールまたはアラルキル
は各々、所望によりＣ１−８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ
、アミノアルキル、アミノジアルキル、−ＳＨ、チオアルキル、複素環、カルボ
ン酸塩およびそのエステル、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６、および−Ｃ
ＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は同一であっても異なっていてもよく、
Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアリールまたはＣ６−１４アリールから独
立に選択される）からなる群より独立に選択される１以上の置換基で置換されて
いてもよい］から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって３〜８
員環を形成することができ、 Ｒ４は、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９または−ＳＲ８［ここで、Ｒ８およびＲ９は
同一であっても異なっていてもよく、水素、またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８ シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、アラルキル
、ヘテロアリール、またはＣ６−１４アリール（ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、アラ
ルキル、ヘテロアリール、またはＣ６−１４アリールは各々、所望によりハロ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、−ＳＨ
、チオアルキル、カルボン酸塩およびそのエステル、カルボキシアルキル、−Ｃ
ＯＮＨＲ６、および−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は同一であって
も異なっていてもよく、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアリールまたはＣ ６−１４ アリールより独立に選択される）からなる群から選択される１以上の置
換基で置換されていてもよい）から独立に選択される］であり、 Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、またはＣ６−１４アリールであるか、ある
いはＲ２およびＲ５が一緒になって５員環または６員環を形成してもよく、また
はＲ３およびＲ５が一緒になって５員環または６員環を形成してもよい｝
【００１０】 本発明の一つの具体例は、下記式（II）で示される化合物、またはその医薬上
許容される誘導体、およびウイルス感染の治療におけるそれらの使用により特徴
づけられる。
【化１３】 ｛式中、 Ｒ１は、水素、Ｃ６−１４アリール、または、所望により、Ｃ１−６アルコキ
シ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、カルボン酸塩およびヒドロキシから選択される
１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、 Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６ −１４ アリール、またはアラルキルから独立に選択され、 Ｒ４はＯＲ１０、ＮＨＲ１０またはＳＲ１０（ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１ −６ アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはアラルキルである）、またはＮ
ＨＲ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、またはＣ６−１ ４ アリールである）である｝
【００１１】 本発明のさらなる態様は、下記式（III）で示される化合物により特徴づけら
れる。
【化１４】 ｛式中、Ｒ１２は
【化１５】 （式中、ｎは０、１、または２である）であり、Ｒ１２は所望によりＣ６−１４ アリールにより置換されていてもよい｝
【００１２】 本発明の化合物には、リンにおける絶対配置が異なる複数のジアステレオマー
が含まれる。ジアステレオマーは、単独異性体として、またはジアステレオマー
混合物として存在し得る。
【００１３】 「アルキル」とは、指定された数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和脂
肪族炭化水素基をいう。数が特に指定されない場合には、「アルキル」は、好ま
しくは１〜約１０個、さらに好ましくは１〜約８個の炭素原子を含む。アルキル
基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００１４】 「アルケニル」とは、単独でまたは他の用語と組み合わせて、指定された数の
炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のモノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基をい
う。数が特に指定されない場合には、「アルケニル」は、好ましくは２〜１０個
の炭素原子、さらに好ましくは２〜６個の炭素原子を含む。アルケニル基の例と
しては、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、
ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルなどが挙げ
られる。
【００１５】 「アルコキシ」とはアルキルエーテル基をいい、ここで「アルキル」とは上記
で定義されている。好適なアルキルエーテル基の例としては、限定されるもので
はないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられ、メ
トキシが好ましい。
【００１６】 「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基をいう
。 「アリール」とは、指定された数の炭素原子、好ましくは６〜１４個の炭素原
子、さらに好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む、（フェニルまたはナフチル
のような）炭素環式芳香族基をいう。「アリール」は、所望によりＣ１−６アル
コキシ（例えば、メトキシ）、ニトロ、ハロゲン(例えば、クロロ)、アミノ、カ
ルボン酸塩およびヒドロキシから選択される１以上の置換基で置換されていても
よい。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチ
ル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなど
が挙げられる。
【００１７】 「複素環」とは、単独でまたは他の用語と組み合わせて、飽和または不飽和の
いずれかである安定な３〜７員の単環式複素環または８〜１１員の二環式複素環
をいい、単環の場合には所望によりベンゾ縮合していてもよい。それぞれの複素
環は、１以上の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択さ
れる１〜４個のヘテロ原子からなる。本明細書において「窒素および硫黄ヘテロ
原子」には、窒素および硫黄の全ての酸化型、ならびに塩基性窒素の第四級型が
含まれる。複素環基は、いずれかの内環炭素またはヘテロ原子において結合して
いてもよく、その結果、安定な構造を形成する。好ましい複素環としては、５〜
７員の単環式複素環および８〜１０員の二環式複素環が挙げられる。かかる基の
例としては、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、
イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリ
ダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾ
リル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピ
ペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、
フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、
チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル
、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピ
ニル、アゼピニル、イソキソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリ
ル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフ
ェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラ
ニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニ
ル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフ
ラニルが挙げられる。
【００１８】 本明細書において「医薬上許容される誘導体」とは、いずれかの医薬上許容さ
れる塩、エステル、エステルの塩、または受容者への投与に際し、本発明の化合
物または阻害活性のある代謝物もしくはその残基を（直接または間接に）提供す
ることができる本発明の化合物の他の誘導体をいう。特に好ましい誘導体および
プロドラッグは、かかる化合物を哺乳類に（例えば、経口投与された化合物をよ
り容易に血中に吸収させることによって）投与した際に本発明の化合物のバイオ
アベラビリティーを高める、または親種に比べて生体コンパートメント（例えば
、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高めるものである。
【００１９】 式（Ｉ）、（II）、および（III）の化合物ならびにそれらの医薬上許容され
る誘導体を、以下、本発明の化合物と呼ぶことがある。
【００２０】 式（Ｉ）および（II）の好ましい化合物には、表１に挙げた化合物が含まれる
。表１
【化１６】
【表１】
【００２１】 本発明の好ましい化合物としては、 （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホ
ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホ
ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−アラニニル）ホスホ
ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）
ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル
）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル
）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダー
ト二ナトリウム塩； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−α，α，−ジメチルグリ
シニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニルメトキシ−Ｌ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブ
チルチロシニル）］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルイソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）
ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｌ−アラニ
ニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（２，２−ジメチルプロポキシ）−
Ｌ−アラニニル］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルシクロプロピルメトキシ−Ｌ−アラ
ニニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−ロイシニル）ホスホ
ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニルメトキシ−Ｌ−（Ｏ−メチルチロシ
ニル）］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−フェニルアラニニル
）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−ロイシニル）ホスホ
ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−トリプトファニル）
ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−トリプトファニル）
ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−バリニル）ホスホル
アミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルジメトキシ−Ｄ−アスパルチル）ホ
スホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−プロリニル）ホスホ
ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−イソロイシニル）ホ
スホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−ノルバリニル）ホス
ホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルイソプロポキシ−Ｌ−フェニルアラ
ニニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−フェニル
アラニニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（２，２−ジメチルプロポキシ）−
Ｌ−フェニルアラニニル］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルベンジルオキシ−Ｌ−フェニルアラ
ニニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−［（２−カルボメトキシ）フェニルメトキシ−
Ｌ−アラニニル］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル
フェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシグリシニル）ホスホルアミ
ダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−バリニル）ホスホル
アミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ）−Ｌ−メチオニニル］
ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−α，α，−ジメチルグリ
シニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルイソプロポキシ−α，α−ジメチル
グリシニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（２，２−ジメチルプロポキシ）−
α，α−ジメチルグリシニル］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−シクロペンタングリシニ
ル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−シクロヘキサングリシニ
ル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルジメトキシ−Ｌ−アスパルチル）ホ
スホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−［（４−クロロ）フェニルメトキシ−Ｌ−アラ
ニニル）］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−［Ｌ−（Ｎ−メチル）アミノ）アラニニル］ホ
スホルアミダートナトリウム塩；およびこれらの医薬上許容される誘導体が挙げ
られる。
【００２２】 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がＨまたはＣ６−１４アリールであり、Ｒ２が
Ｃ１−６アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキルまた
はアラルキルであり、かつ、Ｒ４がＯＲ１０（ここで、Ｒ１０はＣ１−６アルキ
ルまたはＣ３−８シクロアルキルである）である、式（II）の化合物により特徴
づけられる。
【００２３】 本発明の好ましい態様は、Ｒ１がＣ６−１４アリールであり、Ｒ２がメチルで
あり、Ｒ３が水素であり、かつ、Ｒ４がＯＲ１０（ここで、Ｒ１０はメチルまた
はエチルである）である、式（II）の化合物により特徴づけられる。さらに好ま
しくは、Ｒ１はフェニルである。
【００２４】 本発明のもう一つの態様によれば、Ｒ１が水素である式（II）の化合物が提供
される。
【００２５】 本発明のもう一つの態様によれば、Ｒ２およびＲ３の双方が同時に水素ではな
い、式（Ｉ）および（II）の化合物が提供される。
【００２６】 Ｒ２およびＲ３が異なる場合には、天然に存在するアミノ酸のＬ−配置が好ま
しい。
【００２７】 本発明のさらに好ましい化合物としては、 （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホ
ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホ
ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−アラニニル）ホスホ
ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）
ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル
）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル
）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダー
ト二ナトリウム塩； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−α，α，−ジメチルグリ
シニル）ホスホルアミダート；およびその医薬上許容される誘導体が挙げられる
。
【００２８】 本発明の化合物の医薬上許容される塩には、分子の塩基性または酸性部分の塩
が含まれる。塩基性部分の塩は、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸
、ラクトビオン酸、およびコハク酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有
機スルホン酸、ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸
によって形成されてもよい。酸性部分の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウ
ム）、アルカリ土類（例えば、マグネシウム、カルシウム）、アンモニウムおよ
びアンモニウム塩などの適当な塩基によって形成されてもよい。
【００２９】 本発明の化合物の好ましいエステルは、以下の基：（１）水酸基のエステル化
によって得られるカルボン酸エステルであって、エステル基のカルボン酸部分の
非カルボニル部分が直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロ
ピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル(例えば、メトキ
シメチル)、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例え
ば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、所望により、例えばハロゲン、Ｃ １−４ アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノによって置換されてい
てもよいフェニル）から選択されるもの；（２）アルキルまたはアラルキルスル
ホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ
酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸
エステル；および（５）一、ニまたは三リン酸エステル、から独立に選択しても
よい。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘
導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさ
らにエステル化されてもよい。
【００３０】 特に断らない限り、かかるエステルにおいて存在するいずれのアルキル部分も
、有利には、１〜１８個の炭素原子、特には１〜６個の炭素原子、さらに特には
１〜４個の炭素原子を含む。かかるエステル中に存在するどのシクロアルキル部
分も、有利には、３〜６の炭素原子を含む。かかるエステル中に存在するいずれ
のアリール部分も、有利には、フェニル基を含む。
【００３１】 カルボン酸のエステルは、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、およびア
リールエステルを含んでもよい。
【００３２】 式（Ｉ）および（II）の化合物はBiochem. Biophys. Res. Commun. 225:363-3
69, 1997に記載された方法の改変によって製造してもよい。
【００３３】 本発明は、下記式（IV）：
【化１７】 の化合物と、下記式（VI）：
【化１８】 （式中、Ｒ１〜Ｒ５は上記式（Ｉ）で定義した通り）の化合物との反応を含んで
なる、式（Ｉ）の化合物の製造方法をさらに包含する。
【００３４】 この反応は、塩化ｔ−ブチルマグネシウムの存在下のピリジン、ピリジン−テ
トラヒドロフランまたはアセトニトリル中で行えばよい(Balzarini et al., Bio
chem. Biophys. Res. Comm. 225:363-369 (1996))。式（VI）の化合物であるホ
スホクロリダート中間体は、引用することにより本明細書の一部とされる国際公
開第ＷＯ９６／２９３３６号公報、McGuigan et al, J. Med. Chem., 1996, 39,
1748-1753；およびMcGuigan et al, Antiviral Res., 1997, 35, 195-204に従
って製造してもよい。
【００３５】 式（IV）の化合物は実施例１に従い、または当技術分野で公知の方法によって
製造してもよい。
【００３６】 本発明は、下記式（IV）：
【化１９】 の化合物と、下記式（Ｖ）：
【化２０】 （式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記式（II）で定義した通り）の化合物との反応を含んで
なる、式（II）の化合物の製造方法をさらに包含する。
【００３７】 この反応は、塩化ｔ−ブチルマグネシウムの存在下のピリジン、ピリジン−テ
トラヒドロフランまたはアセトニトリル中で行えばよい(Balzarini et al., Bio
chem. Biophys. Res. Comm. 225:363-369 (1996))。式（Ｖ）の化合物であるホ
スホクロリダート中間体は、引用することにより本明細書の一部とされる国際公
開第ＷＯ９６／２９３３６号公報、McGuigan et al, J. Med. Chem., 1996, 39,
1748-1753 、およびMcGuigan et al, Antiviral Res., 1997, 35, 195-204に従
って製造してもよい。
【００３８】 式（III）のＯ−一リン酸化合物は、式（IV）の化合物を適当なリン酸化剤、
例えば、M. Yoshikawa, T. Kato and T. Takenishi, Bulletin Chem. Soc. Japa
n, 1969, 42, 3505のように塩化ホスホリルで処理することによって製造しても
よい。対応するＯ−ニおよびＯ−三リン酸塩は、N. C. Mishra and A. D. Broom
, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1991, 1276の方法によって、または"Nucleot
ide Analogs" K. H. Sheit, John Wiley and Sons, New York 1980, pp.211-215
, およびD. E. Hoard and D. G. Ott, J. Amer. Chem. Soc. 1965, 87, 1785に
記載の方法によって製造してもよい。
【００３９】 式（III）の化合物もまた、当技術分野で公知の方法によって製造してもよい
。
【００４０】 異性体の分離は当技術分野で公知の方法によって、例えば、特に移動相として
液体二酸化炭素を用いるキラルカラムでの高速液体クロマトグラフィーによって
、またはキラル酸もしくは塩基による塩の結晶化によって達成してもよい。
【００４１】 リン酸塩異性体はＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラムを用い、溶離液として二酸
化炭素中２５％メタノールを使用し、流速２ｍＬ／分、温度４０℃、および圧力
３０００ｐｓｉとした超臨界流体クロマトグラフィーで分離してもよい。
【００４２】 本発明の一つの態様は、医療、特にレトロウイルス感染およびＢ型肝炎ウイル
ス感染の治療または予防に用いられる本発明の化合物により特徴づけられる。
【００４３】 本発明のさらなる態様は、ウイルス感染の治療または予防、特にレトロウイル
ス感染、例えばＨＩＶ感染、およびＢ型肝炎ウイルス感染の治療のための薬剤の
製造に用いられる本発明の化合物により特徴づけられる。
【００４４】 本発明のさらなる態様によれば、宿主に治療上有効量の本発明の化合物を投与
することを含んでなる、宿主におけるウイルス感染、例えばレトロウイルス感染
、特にＨＩＶ感染、およびＢ型肝炎ウイルス感染の治療方法が提供される。
【００４５】 本発明に従って治療または予防され得るレトロウイルス感染の例としては、ヒ
ト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびヒトＴリンパ球
ウイルス（ＨＴＬＶ）、例えば、ＨＴＬＶ−ＩまたはＨＴＬＶ−II感染などのヒ
トレトロウイルス感染が挙げられる。本発明の化合物は、エイズ、およびエイズ
関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉腫のよう
な関連の臨床症状、多発性硬化症、熱帯性不全対麻痺、およびエイズ性痴呆など
のエイズ関連神経症状、抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性状態および血小板減
少性紫斑の治療に特に有用である。
【００４６】 本発明の化合物は、ヒトレトロウイルスによって引き起こされる、またはそれ
と関連があるヒトにおける無症候性感染または疾病の治療に特に適用できる。
【００４７】 本発明の化合物を上記感染または症状の治療のための他の治療薬と組み合わせ
て使用してもよい。他の治療薬としては、ウイルス感染または関連症状の治療に
有効な薬剤が挙げられ、このような薬剤としては、例えば、逆転写酵素阻害剤、
例えば、ジドブジンまたはアバカビル；（１α，２β，３α）−９−［２，３−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ，ＳＱ−３
４５１４］；オキセタノシン−Ｇ［３，４−ビス−（ヒドロキシメチル）−２−
オキセタノシル］グアニン）；非環式ヌクレオシド（例えば、アシクロビル、バ
ラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル）；非環式
ヌクレオシドホスホン酸塩（例えば、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホス
ホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）もしくはＰＭＥＡもしくは
ＰＭＰＡ；ヒドロキシ尿素、２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ
）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾンなどのリボヌクレオチドレダクター
ゼ阻害剤；２’，３’−ジデオキシシチジン、２’，３’−ジデオキシアデノシ
ン、２’，３’−ジデオキシイノシン、３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒド
ロチミジン（ｄ４Ｔ）などの他の２’，３’−ジデオキシヌクレオシド；サキナ
ビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビルなどのプロ
テアーゼ阻害剤；ラミブジン、ｃｉｓ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，
３−オキサチオラン−５−イル］−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）などのオキ
サチオランヌクレオシド類似体；３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン、５
−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、リバビリン、９
−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブト−１−イル］−グアニン（
Ｈ２Ｇ）；７−クロロ−５−（２−ピリル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−（Ｈ）オン（Ｒｏ５−３３３５）、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−５−
（１Ｈ−ピロル−２−イル）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−アミン（
Ｒｏ２４−７４２９）などのｔａｔ阻害剤；α−インターフェロンなどのインタ
ーフェロン；、プロベネシドなどの腎臓***阻害剤；ジピリダモールなどのヌク
レオシド輸送阻害剤；ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）
、プロシステイン、α−トリコサンチン、ホスホノギ酸、ならびにインターロイ
キンIIまたはチモシンなどの免疫調節物質、顆粒球マクロファージコロニー刺激
因子、エリトロポエチン、可溶性ＣＤ４およびその遺伝子操作された誘導体；あ
るいはネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、イオビリド（α−ＡＰＡ）およびデ
ラブリジン（ＢＨＡＰ）、およびホスホノギ酸などの非ヌクレオシド逆転写酵素
阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、および（−）−６−クロロ−４−シクロプロピルエチニ
ル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジ
ン−２−オン（Ｌ−７４３，７２６またはＤＭＰ−２６６）などの１，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オンＮＮＲＴＩ、およびイソプロピ
ル（２Ｓ）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−エチル−３−オキソ−１（
２Ｈ）−キノキサリンカルボキシラート（ＨＢＹ１２９３）などのキノキサリン
ＮＮＲＴＩなどが挙げられる。かかる組み合わせ療法の成分化合物は、個別もし
くは組み合わせた製剤のいずれかで同時に、または例えば組み合わせ効果が達成
されるように逐次の異なる時点で投与してもよい。
【００４８】 本発明のもう一つ態様は、上記で定義した式（Ｉ）または（II）の化合物で細
胞を処理することによって、式（III）（ここで、Ｒ１２およびｎは上記で定義
した通り）の化合物を細胞に送達する方法により特徴づけられる。治療される細
胞はヒト内部のものであっても、またはex vivo、例えば培養物であってもよい
。
【００４９】 本発明の化合物（本明細書では「有効成分」とも呼ばれる）は、治療のため、
経口、直腸、経鼻、局所（口内および舌下を含む）、膣内および非経口（皮下、
筋肉内、静脈内および皮内を含む）を含むいずれの好適な経路によって投与して
もよい。好ましい経路は受容者の状態および年齢、感染の特徴、および選択され
る有効成分によって異なると考えられる。
【００５０】 必要とする有効成分量は、治療される症状の重篤度および受容者の特徴を含む
いくつかの因子に依存し、最終的には主治医または獣医の判断によるであろう。
しかしながら、一般には、これらの用途および指示の各々について、式（Ｉ）の
化合物の好適な有効量は０．０１〜２００ｍｇ／患者体重ｋｇ／日の範囲、有利
には１〜１００ｍｇ／患者体重ｋｇ／日の範囲であろう。
【００５１】 所望の用量は、好ましくは１日を通じて適当な間隔で投与される１、２、３ま
たは４以上の分割量で提供される。これらの分割量は、例えば約０．５〜２００
０ｍｇ、好ましくは約５、２５、５０，１５０、２００または２５０ｍｇ有効成
分／単位投与形を含む単位投与形で投与すればよい。
【００５２】 本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物から選択
される少なくとも１種の有効成分とその化合物の使用説明書を含む添付書類を含
んでなる患者用パックにより特徴づけられる。
【００５３】 有効成分は単独で投与することもできるが、医薬組成物として提供するのが好
ましい。本発明のさらなる態様は式（Ｉ）、（II）もしくは（III）の化合物ま
たはその医薬上許容される誘導体、および医薬上許容される担体を含んでなる医
薬組成物により特徴づけられる。
【００５４】 本発明の組成物は、上記で定義された少なくとも１種の有効成分を、医薬上許
容される１以上の担体、および所望によりその他の治療薬とともに含んでなる。
各担体はその組成物の他の成分と適合し、かつ、その受容者に害がないという点
で「許容され」なければならない。組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所（
口内および舌下を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮
内を含む）投与に好適なものが含まれる。
【００５５】 これらの組成物は、便宜上、製薬分野で十分公知の方法のいずれかによって製
造される単位投与形で提供されてもよい。かかる方法には有効成分を、１以上の
補助成分をなす担体と会合させるステップが含まれる。一般に、これらの組成物
は、有効成分を液体担体もしくは再粉固体担体またはその双方と均一かつ緊密に
会合させ、次いで、必要であれば製品に整形することで製造される。
【００５６】 経口投与に好適な本発明の組成物は、各々所定量の有効成分を含有するカプセ
ル剤、カシェ剤、顆粒サシェ剤または錠剤（嚥下錠、分散錠またはチュアブル錠
など）などの個別単位として；散剤または顆粒剤として；水性または非水性液体
中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水
型液体エマルションとして提供してもよい。有効成分はまた、ボーラス剤、舐剤
またはペースト剤として提供してもよい。
【００５７】 錠剤は、所望により１以上の補助成分とともに、圧縮または成型することによ
り製造することができる。圧縮錠剤は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈
剤、保存剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒のような流動
形態の有効成分を好適な機械で圧縮することにより製造すればよい。成型錠剤は
、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成型するこ
とにより製造すればよい。これらの錠剤は所望により被覆または刻み目をつけて
よく、その中の有効成分の遅延放出性または徐放性を与えるように製剤化しても
よい。錠剤は腸溶被覆を施してもよい。
【００５８】 口腔内局所投与に好適な組成物としては、通常スクロースおよびアラビアゴム
またはトラガントゴムなどの矯味基剤中に有効成分を含んでなるトローチ剤；ゼ
ラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基
剤に有効成分を含んでなる香錠；および好適な液体担体に有効成分を含んでなる
口中洗浄剤が挙げられる。
【００５９】 直腸投与のための組成物は、例えばココアバターまたはサリチル酸塩を含んで
なる好適な基剤とともに坐剤として提供すればよい。
【００６０】 膣内投与に好適な組成物としては、有効成分に加えて、当技術分野で適当であ
ることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤
、ペースト剤、フォームまたはスプレー製剤として提供してよい。
【００６１】 非経口投与に好適な組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を
水性および非水性滅菌懸濁液（沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい）とする
溶質を含んでもよい水性および非水性等張滅菌注射液が挙げられる。これらの組
成物は、例えばアンプルまたはバイアルのような単位用量用または複用量用の密
封容器として提供してもよく、また、使用直前に、例えば注射用水などの滅菌液
状担体を加えるだけの凍結乾燥品として保存してもよい。即時調合注射溶液およ
び懸濁液は、これまでに記載された種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製
すればよい。
【００６２】 また、有効成分は、マイクロメーターサイズまたはナノメーターサイズの有効
成分粒子を含んでなる組成物として提供してもよい。
【００６３】 好ましい単位投与組成物は、有効成分の１日用量または１日分割用量（本明細
書で上記した）、またはその適当な画分を含有するものである。
【００６４】 特に上記した成分に加え、本発明の組成物は、対象となる製剤のタイプを考慮
して当技術分野で通常の他の薬剤を含んでもよいものと理解すべきであり、例え
ば経口投与に好適なものとしては矯味または味覚マスキング剤が挙げられる。
【００６５】 本発明のさらなる態様はウイルス感染患者の治療に用いられるキットに関する
。これらのキットは式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物の１種以上の経口
用量を含み、１以上の付加的な治療薬を含んでもよい。例示すれば、本発明のキ
ットは式（Ｉ）の化合物を含有する１以上の錠剤、カプセル剤、カプレット剤、
ゲルキャップ剤、または液体製剤、および式（Ｉ）の化合物を含有する１以上の
錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、または液体製剤を上記範囲
内の用量で含めばよい。これらのキットは薬剤の同時投与に関する投与情報を印
刷した添付書類を含んでもよい。
【００６６】 以下の実施例は例示を意図するものであって、本発明の範囲を何ら限定するも
のではない。
【００６７】実施例1 （１Ｒ，ｃｉｓ）−4−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノール （ａ）(１Ｓ，４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２ ．１］ヘプト−５−エン−２−カルボキシレート （＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（Chir
oscience, Cambridge, England；５４．５６５ｇ，０．５００モル）を乾燥テト
ラヒドロフラン（３５０ｍｌ）に溶かした。炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Aldric
h，１１４．８７ｇ，９７％として０．５１０モル）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（Aldrich，６００ｍｇ）を攪拌混合物に加えた。得られた溶液を周囲
温度で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残った橙色の固体をトルエン
−ヘキサンから結晶化させると、標題の化合物が白色結晶として得られた（９５
．７２ｇ，９１％）；融点８５−８６℃；1H-NMR (CDCl3) δ 1.50 (s, 9H)、2.
24 (app AB q, J = 8.4 Hz, 2H)、3.39 (br s, 1H)、4.96 (m, 1H)、6.66 (m, 1
H)、6.89 (m, 1H)。 元素分析値；C11H15NO3についての計算値: C, 63.14; H, 7.21; N, 6.69；実測
値: C, 63.20; H, 7.26; N, 6.65。
【００６８】（ｂ）（１Ｓ，ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ヒドロキシメチル）− ２−シクロペンテン−１−イル］カルバメート テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）−水（５０ｍｌ）中の(１Ｓ，４Ｒ)−ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−
２−カルボキシレート（本実施例のパート（ａ）、９５．５０ｇ，０．４５６モ
ル）の溶液を１０分間にわたって、水（１００ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウ
ム（Aldrich，２１．９６ｇ，９９％として０．５８０モル）の激しく攪拌して
いる溶液に加えた。温度を３５℃以下に維持した。２時間後、溶液を冷却して２
５℃以下の温度を維持しつつ、濃塩酸（５０ｍｌ）を１０分間にわたって加えた
。さらに水（１００ｍｌ）を加えて固体を溶かし、溶液をトルエン（４×３００
ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を９：１の飽和硫酸ナトリウム／飽和炭酸ナ
トリウム（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。減圧下で溶
媒を蒸発させると無色のシロップが残り、それをヘキサン（２００ｍｌ）ととも
に攪拌して結晶化させると、標題の化合物が白色微粉末として得られた（８７．
１６ｇ、９０％）；融点７２−７３℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ 6.78 (d, J = 7.6
Hz, 1H)、5.80および5.60 (two m, 2H)、4.58 (t, J = 5.25 Hz, 2H)、4.45 (m
, 1 H)、3.35 (m 重複水)、2.60 (m, 1H)、2.30 (m, 1H)、1.38 (s, 9H)、1.20
(m, 1H) : [α]589 20+2.80 °(c 5.0, メタノール)。 元素分析値；C11H19NO3についての計算値: C, 61.95; H, 8.98; N, 6.57；実測
値: C, 61.87; H, 8.97; N, 6.55。
【００６９】（ｃ）（１R，ｃｉｓ）−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−メタノール塩
酸塩 （１Ｓ，ｃｉｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−
シクロペンテン−１−イル］カルバメート（本実施例のパート（ｂ）、１０．６
６ｇ，５０．０ミリモル）を濃塩酸（５．０ｍＬ，６０ミリ当量）とともに２．
５時間無水エタノール（２５ｍＬ）中で還流させた。揮発成分を蒸発させると標
題の化合物が白色固体として残った；質量スペクトル（ＥＳ）：114 (M+1); 1H-
NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (m, 3H)、6.03および5.75 (two m, 2H)、4.11 (m, 1H)、
3.41 (d, J = 5.4 Hz, 2H)、2.8 (m, 1H)、2.36 (m, 1H)、1.4 (m, 1H)。この固
体を直ちに次の実施例に使用した。
【００７０】（ｄ）（１R，ｃｉｓ）−４−［（５−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル
）アミノ］−２−シクロペンテン−１−メタノール １−ブタノール（２５ｍＬ）中の（＋）−（１R，ｃｉｓ）−４−アミノ−２
−シクロペンテン−１−メタノール塩酸塩（本実施例のパート（ｃ）に記載した
ように、１０．６６ｇ，５０．０ミリモルの（＋）−（１Ｓ，ｃｉｓ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチルＮ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−シクロペンテン−１−イル］
カルバメートを脱保護することで得られる）、５−アミノ−４，６−ジクロロピ
リミジン（Aldrich，１６．４０ｇ，０．１００モル）、およびトリエチルアミ
ン（１５．２ｇ，０．１５０モル）の溶液を窒素下で１８時間還流させた。溶液
を冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えた。減圧下で揮発成分を
蒸発させ、残った固体をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。標題の化合物
を５％メタノール−クロロホルムで淡黄色のガラス質として溶出した（１０．８
ｇ）。かかるサンプルを酢酸エチルから結晶化させると、標題の化合物が白色針
状結晶として得られた；融点１４４−１４６℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (s,
1H)、6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H)、5.93および5.82 (two m, 2H)、5.11 (m, 3H)
、4.66 (t, J = 5.3 Hz, 1H)、3.40 (br t, J = 6.1Hz, 2H)、2.75 (m, 1H)、2.
20 (m, 1H)、1.38 (m, 1H)。 元素分析値；C13H13N4ClOについての計算値: C, 49.90; H, 5.44; N, 23.28. 実
測値: C, 49.92; H, 5.57; N, 23.10。
【００７１】（ｅ）（１R，ｃｉｓ）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−
シクロペンテン−１−メタノール （１R，ｃｉｓ）−４−［（５−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジニル）ア
ミノ］−２−シクロペンテン−１−メタノール（本実施例のパート（ｄ）から得
られたもの、９．６３ｇ，４０．０ミリモル）、オルトギ酸トリエチル（１５０
ｍＬ）、および濃塩酸（１４ｍＬ）を３時間攪拌した。揮発成分を蒸発させ、残
った固体をクロロホルム（３００ｍＬ）と炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍ
Ｌ）とで分液した。水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合し
たクロロホルム層を乾燥させた（硫酸ナトリウム）。減圧下で揮発成分を蒸発さ
せ、残った黄色のガラス質をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。酢酸エチ
ルで溶出すると、標題の化合物が酢酸エチルから白色針状結晶として得られた（
７．４５ｇ，７４％）；融点１２１−１２４℃；1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.81 (s,
1H)、8.64 (s, 1H)、6.24および6.21 (two m, 2H)、5.75 (m, 1H)、4.75 (t, J
= 5.4 Hz, 1H)、3.34 (m, 2H)、2.95 (m, 1H)、2.75 (m, 1H)、1.75 (m, 1H)。
元素分析値；C11H11N4ClOについての計算値: C, 52.70; H, 4.42; N, 22.35; Cl
, 14.14；実測値: C, 52.81; H, 4.46; N, 22.31; 14.22。
【００７２】（ｆ）（１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−
シクロペンテン−１−メタノール （１R，ｃｉｓ）−４−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノール（本実施例のパート（ｅ）から得られたもの、２．
００ｇ，７．９８ミリモル）を、２５℃で１８時間、Ｐａｒｒボンベの中の液体
アンモニア（５０ｍＬ）中で攪拌した。減圧下で揮発成分を蒸発させ、残った固
体をメタノール−アセトニトリルから結晶化させると、標題の化合物が白色プリ
ズム状晶として得られた（１．６１ｇ，８７％）；融点１９５−２００℃；1H-N
MR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、7.21 (br s, 2H)、6.15および5
.95 (two m, 2H)、5.61 (m, 1H)、4.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H)、3.48 (t, J = 5.
5 Hz, 2H)、2.92 (m, 1H)、2.71 (m, 1H)、1.67 (m, 1H); [α]589 20 +4.5°(c
0.5, メタノール)。 元素分析値；C11H13N5Oについての計算値: C, 57.13; H, 5.67; N, 30.28；実測
値: C, 57.25; H, 5.67; N, 30.33。
【００７３】実施例２ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホル アミダート （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノール（実施例１のパート（ｆ）、１．９２５ｍｇ，４．
００ミリモル）を乾燥ピリジン（１００ｍｌ）中で攪拌し、塩化ｔｅｒｔ−ブチ
ルマグネシウム（Aldrich，テトラヒドロフラン中１Ｍ，４．３ｍｌ）を加えた
。１５分後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のフェニル（メトキシ−Ｌ−ア
ラニニル）ホスホロクロリダート(McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993,
36: 1048-1052の記載通りに製造)（２．２２ｇ，８．００ミリモル）の溶液を加
えた。２４時間後、さらに塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（４．４ｍｌ）お
よびフェニル（メトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート（２．２２ｇ
）を加え、攪拌をさらに２４時間続けた。揮発成分を除去し、残ったゴム質固体
をクロロホルム（２００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とで分液した。クロロホルム層
を乾燥させて（硫酸ナトリウム）濃縮すると無色のガラス質が得られた。このガ
ラス質をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。標題の化合物を５％メタノー
ル−クロロホルムで溶出した。メタノール溶液を蒸発させると、標題の化合物が
白色泡沫固体として残った（１．０２ｇ、５４％）；高分解能質量スペクトルＣ ２１ Ｈ２６Ｎ６Ｏ５Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：ｍ／ｚ４７３．１７０２
；実測値：４７３．１７０７；1H-NMR (CDCI3) δ 8.39 (s, 1H)、8.04および7.
99 (ともに s, 1H)、7.2 (m, 5H)、6.50 (m, 1H)、6.2 (m, 1H)、6.0 (m, 1H)、
5.79 (m, 1H)、4.3-3.95 (m, 3H)、3.74および3.71 (two s, 3H)、3.25 (m, 1H)
、2.95 (m, 1H)、1.80 (m, 1H)、1.38および1.37 (two d, それぞれ J = 7.0 Hz
, 3H) ; 31P-NMR (CDCI3): 3.12, 2.80。 元素分析値；C21H25N6O5P-0.19 CH3OH 0.35 H2Oについての計算値: C, 52.49; H
, 5.50; N, 17.73；実測値: C, 52.51; H, 5.49; N, 17.35。
【００７４】実施例３ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスフェ ート 実施例２と同様の方法で、（１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（実施例１のパート（ｆ
））をフェニル（エトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホロクロリダート(McGuigan,
C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36: 1048-1052の記載のように製造)と反応さ
せた。標題の化合物を５％メタノール−クロロホルムで溶出した。メタノール溶
液を蒸発させると、標題の化合物が白色泡沫固体として残った；高分解能質量ス
ペクトルＣ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ５Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋についての計算値：ｍ／ｚ４８７
．１８５９；実測値：１８７．１８４１；1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H)、
8.05および8.01 (ともに s, 計 1H)、7.36 (m, 2H)、7.24 (br s, 2H)、7.19 (m
, 3H)、6.13 (m, 1H)、6.02 (m, 2H)、5.63 (m, 1H)、4.03 (m 重複 q, J = 7.0
Hz, 4H)、3.77 (m, 1H)、3.15 (m, 1H)、2.75 (m, 1H)、1.70 (m, 1H)、1.21 (
d, J = 7.1Hz, 3H)、1.14および1.12 (two t, J = 7.0, 7.0 Hz, total 3H); 31 P-NMR (DMSO-d6) 4.23, 3.88。
【００７５】実施例４ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ）−Ｄ−アラニニル］ホス ホルアミダート 実施例２と同様の方法で、（１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（実施例１のパート（ｆ
），２００ｍｇ，０．８６０ミリモル）をフェニル（メトキシ−Ｄ−アラニニル
）ホスホロクロリダート(McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36: 1048
-1052の記載のように製造)と反応させた。標題の化合物を５％メタノール−クロ
ロホルムで溶出した。メタノール溶液を蒸発させると、標題の化合物が白色泡沫
固体として残った（２９０ｍｇ，７１％）；1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H)
、8.02および8.01 (ともに s, 計 1H)、7.36 (m, 1H)、7.34 (m, 1H)、7.19 (m,
5H)、6.13 (m, 1H)、6.02 (m, 2H)、5.63 (m, 1H)、4.1 (m, 2H)、3.8 (m, 1H)
、3.57 (s, 3H)、3.12 (m, 1H)、2.72 (m, 1H)、1.68 (m, 1H)、1.20 (m, 3H) ;
31P-NMR (DMSO-d6) 3.96, 3.625。 元素分析値；C21H25N6O5P-0.48 H20についての計算値: C, 52.43; H, 5.44; N,
17.47；実測値: C, 52.43; H, 5.43; N, 17.43。
【００７６】実施例５ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（ベンジルオキシ）−Ｌ−アラニニル ］ホスホルアミダート 実施例２と同様の方法で、（１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（実施例１のパート（ｆ
），２００ｍｇ，０．８６０ミリモル）をフェニル（ベンジルオキシ−Ｌ−アラ
ニニル）ホスホロクロリダート(McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36
: 1048-1052の記載のように製造)と反応させた。標題の化合物を５％メタノール
−クロロホルムで溶出した。メタノール溶液を蒸発させると、標題の化合物が白
色泡沫固体として残った（２７０ｍｇ，５７％）；1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (
s, 1H)、8.01および7.985 (ともに s, 計 1H)、7.2-7.4 (m, 12H)、6.02 (m, 3H
)、5.59 (m, 1H)、5.06 (m, 2H)、4.03 (m, 2H)、3.83 (m, 1H)、3.05 (m, 1H)
、2.65 (m, 1H)、1.62 (m, 1H)、1.22 (d, J = 7. 0 Hz, 3H); 31P-NMR (DMSO-d 6 ) 4.00, 3.55。 元素分析値；C27H29N6O5P-0.47 H2Oについての計算値: C, 58.22; H, 5.42; N,
15.09；実測値: C, 58.22; H, 5.44; N, 14.84。
【００７７】実施例６ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ）−L−フェニルアラニニ
ル］ホスホルアミダート 実施例２と同様の方法で、（１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（実施例１のパート（ｆ
），５００ｍｇ，２．１６ミリモル）をフェニル（メトキシ−Ｌ−フェニルアラ
ニニル）ホスホロクロリダート(McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36
: 1048-1052の記載のように製造)と反応させた。標題の化合物を５％メタノール
−クロロホルムで溶出した。メタノール溶液を蒸発させると、標題の化合物が白
色泡沫固体として残った（５００ｍｇ，４２％）；1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.14お
よび8.13 (ともに s, 計 1H)、8.01および7.985 (ともに s, 計 1H)、7.2-7.4 (
m, 5H)、6.95-7.05 (m, 5H)、7.00および6.98 (ともに br s, 計 2H)、6.1 (m,
1H)、5.975 (m, 2H)、5.58 (m, 1H)、3.55-4.0 (m, 3H)、3.57 (s, 3H)、2.95 (
m, 2H)、2.7 (m, 2H)、1.55 (m, 1H) ; 31P-NMR (DMSO-d6) 3.605, 3.25。 元素分析値；C27H29N6O5P-0.38 H2O-0.16 CH3CNについての計算値: C, 58.39; H
, 5.42; N, 15.35；実測値: C, 58.39; H, 5.41; N, 15.36。
【００７８】実施例７ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（エトキシ）−L−フェニルアラニニ
ル］ホスホルアミダート 実施例２と同様の方法で、（１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（実施例１のパート（ｆ
），１５０ｍｇ，０．２７ミリモル）をフェニル（メトキシ−Ｌ−フェニルアラ
ニニル）ホスホロクロリダート(McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36
: 1048-1052の記載のように製造)と反応させた。標題の化合物を５％メタノール
−クロロホルムで溶出した。メタノール溶液を蒸発させると、標題の化合物が白
色泡沫固体として残った（１２０ｍｇ，８０％）；1H-NMR (CDCl3) δ 8.38 (tw
o s, 1H)、7.83 (two s, 1H)、7.0-7.3 (m, 10H)、6.25 (ブロード s, 2H)、6.1
0 (m, 1H)、5.92 (m, 1H)、5.70 (m, 1H)、3.7-4.3 (m, 5H)、2,6-3.2 (m, 5H)
、1.60 (m, 1H)、1.17 (two t, 3H); 31P-NMR (CDCl3) δ 3.86；質量分析；C28 H31N6O5Pについての計算値：(M+H)+ m/z 563；実測値：563。 元素分析値；C28H31N6O5P-2/3 H2Oについての計算値：C, 58.53; H, 5.67; N, 1
4.63；実測値: C, 58.77; H, 5.51; N, 14.65。
【００７９】実施例８ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（L−フェニルアラニニル）ホスホルアミダート
ニナトリウム塩 （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ）−L−フェニルアラニ
ニル］ホスホルアミダート（０．０６０ｇ，０．１１ミリモル）をトリエチルア
ミン（２ｍＬ）および脱イオン水（２ｍＬ）の溶液に懸濁させ、室温で１８時間
攪拌した。揮発成分を減圧下での回転蒸発によって除去し、残渣を水（２０ｍＬ
）に溶かし、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、水性重炭酸アンモニウ
ムバッファー（０〜０．５Ｍ勾配，１Ｌ）を用いたＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）
Ｖａｃ ３５ｃｃ Ａｃｃｅｌｌ（商標）Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Wate
rs Corp.，Ｐ／Ｎ ＷＡＴ０５４７２５）（ＨＣＯ３ −型）上での陰イオン交換
クロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を混合し、揮発成分を減圧下
での回転蒸発によって除去した。残渣を２回脱イオン水に溶かし、減圧下で回転
蒸発させると、標題の化合物がアンモニウム塩として得られた。この塩を脱イオ
ン水に溶かし、脱イオン水を用いてＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｖａｃ ２０ｃ
ｃ Ａｃｃｅｌｌ（登録商標）Ｐｌｕｓ ＣＭカートリッジ（Waters Corp.,Ｐ
／Ｎ ＷＡＴ０５４６７５）（Ｎａ＋型）に通した。適当な画分を凍結乾燥させ
ると、標題の化合物のニナトリウム塩３．２水和物が白色固体として残った（３
５ｍｇ，５１％）；1H-NMR (D2O) δ 8.02 (s, 1H)、7.96 (s, 1H)、6.98-7.10
(m, 3H)、6.84-6.92 (m, 2H)、6.14-6.20 (m, 1H)、5.88-5.90 (m, 1H)、5.42-5
.50 (m, 1H)、4.4-5.0 (br m, 3H + HOD)、3.58-3.66 (m, 1H)、3.36-3.48 (m,
2H)、2.94-3.06 (bm, 1H)、2.64-2.78 (m, 1H)、2.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H)、1.
54-1.64 (m, 1H); 31P-NMR (D2O) 7.8；MS (ES-) m/e 457 (MH-)。 元素分析値；C20H21N6Na2O5P 3.2 H2Oについての計算値: C, 42.89; H, 4.93; N
, 15.01；実測値: C, 42.92; H, 4.58; N, 14.70。
【００８０】実施例９ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ）−α，α−ジメチルグリ シニル］ホスホルアミダート 実施例２と同様の方法で、（１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノール（実施例１のパート（ｆ
），２００ｍｇ，０．８６ミリモル）をフェニル（メトキシ−α，α−アラニニ
ル）ホスホロクロリダート(McGuigan, C. et al., J. Med. Chem. 1993, 36: 10
48-1052の記載のように製造）と反応させた。標題の化合物を５％メタノール−
クロロホルムで溶出した。メタノール溶液を蒸発させると、標題の化合物が白色
泡沫固体として残った（２００ｍｇ，４８％）；1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s,
1H)、8.03および8.01 (ともに s, 計 1H)、7.1-7.4 (m, 7H)、6.10 (m, 1H)、6
.00 (m, 1H)、5.89 (m, 1H)、5.625 (m, 1H)、4.08 (m, 2H)、3.55 (s, 3H)、3.
12 (m, 1H)、2.74 (m, 1H)、1.70 (m, 1H)、1.35 (m, 6H); 31P-NMR (DMSO-d6)
2.43, 2.39。 元素分析値；C22H27N6O5P-0.53 H2O-0.03 CH3CNについての計算値: C, 53.29; H
, 5.71; N, 16.99；実測値: C, 53.29; H, 5.67; N, 16.99。
【００８１】標準的な方法 以下の一般操作を、実施例１０〜４１の化合物の製造に用いた。
【００８２】ホスホロクロリダート製造のための標準法 窒素下、−７８℃で、乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の乾燥トリエチルア
ミン（２．０モル当量）を、乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のジクロロリン
酸フェニル（１．０モル当量）および適切なアミノ酸エステル塩（１．０モル当
量）の攪拌溶液に滴下した。滴下の後、反応混合物をゆっくりと室温まで温めて
一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を乾燥ジエチルエーテルまたはＴ
ＨＦに再懸濁させ、窒素下で濾過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗生成物が
油状物質として残った。
【００８３】 すべての粗ホスホロクロリダートを、次のカップリング反応において、乾燥Ｔ
ＨＦまたは乾燥アセトニトリル中の溶液として使用した。
【００８４】ホスホルアミダート製造のための標準法１ 窒素雰囲気下、無水アセトニトリル（１５ｍｌ）に懸濁させた（１R，ｃｉｓ
）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−
メタノール（２００ｍｇ，０．８７ミリモル）に、テトラヒドロフラン（１．７
３ｍｌ，１．７４ミリモル）に溶かした１Ｍ 塩化ｔ−ブチルマグネシウムを加
えた。１５分後、アセトニトリル（１５ｍｌ）に溶かしたホスホロクロリダート
（２．６１ミリモル）を1分間にわたって滴下し、反応混合物をさらに４時間攪
拌した。減圧下で揮発成分を除去した後、生成物をクロロホルムまたはジクロロ
メタン中の４〜５％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）に
よって精製した。
【００８５】ホスホルアミダート製造のための標準法２ 窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に懸濁させた（１R，ｃ
ｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−
１−メタノール（２００ｍｇ，０．８７ミリモル）に、テトラヒドロフラン（１
．７３ｍｌ，１．７４ミリモル）に溶かした１Ｍ 塩化ｔ−ブチルマグネシウム
を加えた。１５分後、アセトニトリル（１５ｍｌ）に溶かしたホスホロクロリダ
ート（２．６１ミリモル）を1分間にわたって滴下し、反応混合物をさらに４時
間攪拌した。減圧下で揮発成分を除去した後、生成物をクロロホルムまたはジク
ロロメタン中の４〜５％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ
）によって精製した。
【００８６】ホスホルアミダート製造のための標準法３ 窒素雰囲気下、無水ピリジン（１５ｍｌ）に懸濁させた（１R，ｃｉｓ）−４
−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノ
ール（２００ｍｇ，０．８７ミリモル）に、テトラヒドロフラン（１．７３ｍｌ
，１．７４ミリモル）に溶かした１Ｍ 塩化ｔ−ブチルマグネシウムを加えた。
１５分後、アセトニトリル（１５ｍｌ）に溶かしたホスホロクロリダート（２．
６１ミリモル）を1分間にわたって滴下し、反応混合物をさらに４時間攪拌した
。減圧下で揮発成分を除去した後、生成物をクロロホルムまたはジクロロメタン
中の４〜５％ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって
精製した。
【００８７】実施例１０ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［フェニルメトキシ−Ｌ−（Ｏ−tert−ブチルチ ロシニル）］ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（６０％）;
δp 3.98, 4.04; δH 1.32 (9H, s)、1.64 (1H, m)、2.83 (1H, m)、2.95 (2H,
m)、3.08 (1H, m)、3.61,3.66 (3H, s)、4.07 (4H, m)、5.73 (1H, m)、5.94 (1
H, m)、6.11 (1H, m)、6.39 (2H, br s)、6.88 (2H, d)、6.98 (2H, d)、7.16 (
2H, m)、7.29 (3H, m)、7.84, 7.88 (1H, s)、8.37, 8.38 (1H, s); m/z (ES+)
643.2405 (MH+, C31H37N6O6NaPは643.2410を必要とする)。
【００８８】実施例１１ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルイソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）ホ スホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（８９％）；
δp 3.97, 4.20; δH 1.14 (6H, m)、1.31 (3H, m)、1.63 (1H, m)、2.79 (1H,
m)、3.12 (1H, m)、4.05 (3H, m)、4.92 (1H, m)、5.66 (1H, m)、5.87 (1H, m)
、6.08 (1H, m)、6.22 (2H, br s)、7.06 (2H, m)、7.19 (3H, m)、7.78, 7.82
(1H, s)、8.29 (1H, s); m/z (ES+) 523.1832 (MH+, C23H29N6O5NaPは523.1835
を必要とする)。
【００８９】実施例１２ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−アラニニル ）ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（５９％）；
δp 4.10, 4.27; δH 1.24 (3H, m)、1.35 (9H, s)、1.54 (1H, m)、2.79 (1H,
m)、3.13 (1H, m)、3.80 (1H, m)、4.09 (3H, m)、5.66 (1H, m)、5.87 (1H, m)
、6.08 (1H, m)、6.22 (2H, br s)、7.15 (5H, m)、7.78, 7.82 (1H, s)、8.29
(1H, s); m/z (ES+) 537.2001 (MH+, C24H31N6O5NaPは537.1991を必要とする)。
【００９０】実施例１３ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（２，２−ジメチルプロポキシ）−Ｌ −アラニニル］ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（６６％）；
δp 3.89, 4.18; δH 0.94 (9H, d)、1.41 (3H, m)、1.73 (1H, m)、2.89 (1H,
m)、3.23 (1H, m)、3.83 (2H, m)、4.14 (4H, m)、5.77 (1H, m)、5.98 (1H, m)
、6.20 (3H, m)、7.18 (2H, m)、7.32 (3H, m)、7.88, 7.94 (1H, s)、8.38 (1H
, s); m/z (ES+) 551.2145 (MH+, C25H33N6O5NaPは551.2148を必要とする)。
【００９１】実施例１４ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルシクロプロピル−メトキシ−Ｌ−アラ ニニル）ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（５９％）；
δp 3.99, 4.21; δH 0.14 (2H, m)、0.45 (2H, m)、0.99 (1H, m)、1.28 (3H,
m)、1.61 (1H, m)、2.76 (1H, m)、3.10 (1H, m)、3.84 (2H, m)、4.06 (2H, m)
、4.50 (1H, m)、5.64 (1H, m)、5.85 (1H, m)、6.06 (1H, m)、6.42 (2H, br s
)、7.13 (5H, m)、7.77, 7.80 (1H, s)、8.27 (1H, s); m/z (ES+) 535.1834 (M
H+, C24H29N6O5NaPは535.1835を必要とする)。
【００９２】実施例１５ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−ロイシニル）ホスホル アミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（７９％）；
δp 4.14, 4.37; δH 0.78 (6H, m)、1.39 (2H, m)、1.58 (2H, m)、2.77 (1H,
m)、3.10 (1H, m)、3.56, 3.59 (3H, s)、4.02 (4H, m)、5.65 (1H, m)、5.86 (
1H, m)、6.00 (1H, m)、6.26 (2H, br s)、7.06 (2H, m)、7.21 (3H, m)、7.77,
7.84 (1H, s)、8.28 (1H, s); m/z (ES+) 537.2000 (MH+, C24H31N6O5NaPは537
.1991を必要とする)。
【００９３】実施例１６ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［フェニルメトキシ−Ｌ−（Ｏ−メチルチロシニ ル）］ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（８９％）；
δp 4.07; δH 1.62 (1H, m)、2.81 (1H, m)、2.93 (2H, m)、3.12 (1H, m)、3.
64, 3.68 (3H, s)、3.74 (3H, m)、4.09 (3H, m)、4.47 (1H, m)、5.73 (1H, m)
、5.94 (1H, m)、6.11 (1H, m)、6.43 (2H, br s)、6.75 (2H, d)、6.98 (2H, d
)、7.16 (3H, m)、7.27 (2H, m)、7.83, 7.85 (1H, s)、8.36, 8.37 (1H, s)。
【００９４】実施例１７ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−フェニルアラニニル） ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（２４％）；
δp 3.92, 4.04; δH 1.7 (1H, m)、2.8 (1H, m)、3.1 (1H, m)、3.2 (1H, m)、
3.7 (3H, d)、4.1 (2H, m)、4.6 (1H, q)、5.7 (1H, m)、5.9 (1H, m)、6.1 (1H
, m)、6.5 (2H, d)、7.2 (10H, m)、7.85 (1H, d)、8.4 (1H, d)。
【００９５】実施例１８ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−ロイシニル）ホスホル アミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（２８％）；
δp 4.27, 4.36; δH 0.8 (6H, m)、1.5 (2H, m)、5.9 (1H, m)、6.05 (1H, m)
、6.55 (2H, s)、7.2 (5H, m)、7.8 (1H, d)、8.23 (1H, d)。
【００９６】実施例１９ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−トリプトファニル）ホ スホルアミダート（ジアステレオマー混合物） 標準法１に従って合成。塩化メチレン中の５％メタノールを用いてシリカゲル
カラムから溶出させると、脆い白色泡沫として単離される高：低Ｒｆ値異性体の
１．１５：１混合物（３１Ｐ−ＮＭＲより）が得られた（２３％）；δp 4.13,
4.23; δH 1.5 (1H, m)、2.65 (1H, m)、3.2 (2H, m)、3.62 (3H, d)、3.95 (2H
, m)、4.35 (1H, m)、5.67 (1H, m)、5.9 (1H, m)、6.0 (1H, m)、6.4 (2H, s)
、7.2 (9H, m)、7.5 (1H, d)、7.73 (1H, s)、8.35 (1H, s)、9.05 (1H, s)。
【００９７】実施例２０ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−トリプトファニル）ホ スホルアミダート（単独ジアステレオマー） 標準法１に従って合成。塩化メチレン中の５％メタノールを用いてシリカゲル
カラムから溶出させると、脆い白色泡沫として単離される、実施例１９に記載の
混合物の純粋な高Ｒｆ値異性体（３１Ｐ−ＮＭＲより）を含む最初の画分が得ら
れた（３４％）；δp 4.02; δH 1.5 (1H, m)、2.7 (1H, m)、3.2 (2H, m)、3.6
(3H, d)、4 (2H, m)、4.3 (1H, m)、5.7 (1H, m)、5.85 (1H, m)、6 (1H, m)、
6.5 (2H, s)、7.3 (9H, m)、7.5 (1H, d)、7.8 (1H, s)、8.4 (1H, s)、9.2 (1H
, s)。
【００９８】実施例２１ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−バリニル）ホスホルア ミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（２６％）；
δp 4.76, 4.85; δH 0.9 (6H, m)、1.8 (1H, m)、2.1 (1H, m)、3.25 (1H, m)
、3.7 (3H, d)、3.9 (1H, m)、4.2 (2H, m)、5.8 (1H, m)、6 (1H, m)、6.2 (1H
, m)、6.3 (2H, s)、7.25 (5H, m)、7.9 (1H, d)、8.4 (1H, s)。
【００９９】実施例２２ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルジメトキシ−Ｄ−アスパルチル）ホス ホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（２８％）；
δp 3.79, 4.24; δH 1.7 (1H, m)、2.8 (3H, m)、3.1 (1H, m)、3.6 (3H, d)、
3.7 (3H, d)、4.1 (2H, m)、4.4 (1H, m)、5.5 (1H, m)、5.9 (1H, m)、6.1 (1H
, m)、6.3 (2H, s)、7.15 (5H, m)、7.8 (1H, d)、8.3 (1H, d)。
【０１００】実施例２３ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−プロリニル）ホスホル アミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（１９％）；
δp 2.89, 3.04; δH 1.68-2.19 (5H, br m)、2.94 (1H, m)、3.32 (2H, m)、3.
42 (1H, m) 3.61, 3.74 (3H, s)、4.12, 4.30 (m, 5'-H)、5.70 (2H, br s) 5.8
1 (1H, m)、5.98 (1H, m)、6.19, 6.25 (1H, m)、7.21 (2H, m)、7.35 (3H, m)
、7.88, 8.02 (1H, s)、8.43 (1H, s)。
【０１０１】実施例２４ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−イソロイシニル）ホス ホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（４５％）；
δp 4.55, 4.72; δH 0.92 (6H, m)、1.16 (1H, m)、1.42 (1H, m)、1.77 (2H,
m)、2.99 (1H, m)、3.22 (1H, m)、3.62, 3.66 (3H, s)、3.84 (2H, m)、4.22 (
2H, m)、5.74 (1H, m)、5.99 (3H, m)、6.17 (1H, m)、7.11 (2H)、7.29 (3H, m
)、7.86, 7.92 (1H, s)、8.36 (1H, s)。
【０１０２】実施例２５ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−ノルバリニル）ホスホ ルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（７３％）；
δp 4.10, 4.35; δH 0.88 (3H, t, J 8.4)、1.32 (2H, m)、1.71 (3H, m)、2.9
1 (1H, m)、3.20 (1H, m)、3.65, 3.68 (3H, s)、3.87 (1H, m)、4.03 (2H, m)
、4.19 (1H, m)、5.74 (1H, m)、5.93 (1H, m)、6.05 (2H, br s)、6.13 (1H, m
)、7.14 (2H, m)、7.28 (3H, m,)、7.83, 7.90 (1H, s)、8.34 (1H, s)。
【０１０３】実施例２６ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルｉ−プロポキシ−Ｌ−フェニルアラニ ニル）ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（７６％）；
δp 3.97; δH 1.20 (6H, m)、1.66 (1H, m)、2.82 (1H, m)、2.98 (2H, m)、3.
11 (1H, m) 3.79-4.06 (4H, br m)、4.99 (1H, m)、5.72 (1H, m)、5.96 (1H, m
)、6.08 (3H, m)、7.23 (10H, m)、7.87 (1H, s)、8.34 (1H, s)。
【０１０４】実施例２７ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−フェニルア ラニニル）ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（５１％）；
δp 4.14, 4.09; δH 1.31, 1.34 (9H, s)、1.56 (1H, m)、2.75 (1H, m)、2.90
(2H, m)、3.20 (1H, m)、3.94 (4H, m)、5.63 (1H, m)、5.86 (1H, m)、6.02 (
3H, m)、7.13 (10H, m)、7.73 (1H, s)、8.29 (1H, s)。
【０１０５】実施例２８ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（２，２−ジメチルプロポキシ）−Ｌ −フェニルアラニニル）ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（２３％）；
δp 3.94, 3.99; δH 0.85, 0.92 (9H, s)、1.62 (1H, m)、2.80 (1H, m)、3.03
(2H, m)、3.20 (1H, m)、3.79 (3H, m)、4.02 (2H, m)、4.29 (1H, m)、5.73 (
1H, m)、5.92 (1H, m)、6.02 (2H, br s)、6.09 (1H, m)、7.18 (10H, m)、7.81
, 7.83 (1H, s)、8.36, 8.37 (1H, s)。
【０１０６】実施例２９ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルベンジルオキシ−Ｌ−フェニルアラニ ニル）ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（５３％）；
δp 3.84, 3.90; δH 1.56 (1H, m)、2.81 (1H, m)、3.02 (3H, m)、3.92 (3H,
m)、4.27 (1H, m)、5.11 (2H, m) 5.69 (1H, m)、5.85 (1H, m)、6.03 (3H, br
s)、6.94 (2H, m)、7.13 (13H, m)、7.77, 7.78, 7.80 (1H, s)、8.34 (1H, s)
。
【０１０７】実施例３０ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［（２−カルボメトキシ）フェニルメトキシ−Ｌ −アラニニル］ホスホルアミダート 標準法３に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（３９％）；
δp 3.95, 4.05; δH 1.28 (6H, m)、1.69 (1H, m)、2.80 (1H, m)、3.15 (1H,
m)、3.52, 3.60 (3H, s)、4.18 (5 H, m)、5.70 (1H, m)、5.88 (1H, m)、7.16
(1H, m)、7.44 (2H, m)、7.80 (1H, m)、7.87, 7.92 (1H, s)、8.28 (1H, s); M
S (E/l) 567.1722 (calc. 567.1733)。
【０１０８】実施例３１ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロペニルフ ェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル］ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（７４％）；
δp 3.68, 3.97; δH 1.40 (3H, m)、1.78 (1H, m)、2.93 (1H, m)、3.25 (1H,
br, s)、3.75 (3H, s)、4.27 (3H, m)、5.78 (1H, m)、6.10 (1H, m)、6.19 (1H
, m)、7.25 (1H, m)、7.32 (2H, m)、7.58 (4H, m)、7.90 (1H, s)、8.05 (2H,
s)、8.50 (1H, s); MS (E/I) 625.1956 (calc. 625.1940)。
【０１０９】実施例３２ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシグリシニル）ホスホルアミダ ート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（３８％）；
δp 4.51; δH 1.72 (1H, m)、2.82 (1H, m)、3.20 (1H, m)、3.70 (3H, s)、4.
00 (2H, m)、4.20 (2H, m)、 5.68 (1H, m)、5.90 (1H, m)、6.15 (1H, m)、7.2
0 (5H, m)、7.99 (1H, s)、8.31 (1H, s); MS (EI) 481.1373 (calc. 481.1365)
。
【０１１０】実施例３３ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−バリニル）ホスホルア ミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（８６％）；
δp 4.64, 4.84; δH 0.83 (6H, m)、1.65 (1H, m)、1.95 (1H, m)、2.82 (1H,
m)、3.15 (1H, M)、3.60, 3.65 (3H, s)、3.78 (1H, m)、4.11 (2H, m)、5.68 (
1H, m)、5.89 (1H, m)、6.12 (1H, m)、7.10 (2H, m)、7.22 (3H, m)、7.84, 7.
92 (1H, s)、8.29 (1H, s); MS (EI) 523.1855 (calc. 523.1835)。
【０１１１】実施例３４ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−メチオニニル）ホスホ ルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（９６％）；
δp 3.79, 4.19; δH 1.70 (1H, m)、1.85 (2H, m)、1.97 (3H, s)、2.39 (2H,
t)、2.81 (1H, m)、3.15 (1H, m)、3.64, 3.67 (3H, s)、3.91 (1H, m)、4.13 (
2H, m)、5.68 (1H, m)、5.89 (1H, m)、6.12 (1H, m)、7.12 (2H, m)、7.28 (3H
, m)、7.90, 8.00 (1H, s)、8.29 (1H, s); MS (E/I) 555.1567 (calc. 555.155
5)。
【０１１２】実施例３５ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−α，α−ジメチルグリシニ ル）ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（９１％）；
δp 2.51; δH 1.30 (3H, t)、1.57 (6H, m)、1.73 (1H, m)、2.88 (1H, m)、3.
22 (1H, m)、4.19 (4H, m)、5.74 (1H, m)、5.95 (1H, m)、6.19 (1H, m)、7.23
(5H, m)、7.92, 7.96 (1H, s)、8.35 (1H, s)。
【０１１３】実施例３６ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルイソプロポキシ−α，α−ジメチルグ リシニル）ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（２１％）；
δp 2.56; δH 1.30 (6H, m)、1.58 (6H, m)、1.78 (1H, m)、2.90 (1H, m)、3.
24 (1H, m)、4.08 (1H, m)、4.20 (2H, m)、5.07 (1H, m)、5.65 (2H, br, s)、
6.00 (1H, m)、6.20 (1H, m)、7.26 (5H, m)、7.83, 7.89 (1H, s)、8.43 (1H,
s)。
【０１１４】実施例３７ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（２，２−ジメチルプロポキシ−α， α−ジメチルグリシニル）ホスホルアミダート 標準法２に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（３８％）；
δp 2.42, 2.44; δH 0.99 (9H, s)、1.61 (6H, dd)、1.74 (1H, m)、2.90 (1H,
m)、3.23 (1H, m)、3.86 (2H, s)、4.20 (2H, m)、5.78 (1H, m)、6.00 (1H, m
)、6.20 (1H, m)、7.28 (5H, m)、7.86, 7.92 (1H, s)、8.40 (1H, s)。
【０１１５】実施例３８ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−シクロペンタングリシニル ）ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（５４％）；
δp 2.94; δH 1.67 (1H, m)、2.04 (8 H, m)、2.91 (1H, m)、3.24 (1H, m)、3
.75 (3H, s)、4.25 (2H, m)、5.80 (1H, m)、6.02 (1H, m)、6.22 (1H, m)、7.2
5 (5H, m)、7.90, 8.00 (1H, s)、8.45 (1H, s); MS (EI) 535.1816 (calc. 535
.1835)。
【０１１６】実施例３９ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシシクロヘキサングリシニル） ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（４４％）；
δp 2.88; δH 1.64 (10H, m)、1.71 (1H, m)、2.85 (1H, m)、3.20 (1H, m)、3
.71 (3H, s)、4.19 (2H, m)、5.76 (1H, m)、5.98 (1H. m)、6.17 (1H, m)、7.2
5 (5H, m)、7.85, 7.95 (1H. s)、8.42 (1H, s); MS (EI) 549.2008 (calc. 549
.1991)。
【０１１７】実施例４０ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルジメトキシ−Ｌ−アスパルチル）ホス ホルアミダート 標準法２に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（３４％）；
δp 3.78, 4.38; δH 1.74 (1H, m)、2.85 (1H, m)、3.22 (1H, m)、3.50 (2H,
s)、3.65 (3H, s)、3.75 (3H, s)、4.13 (1H, m)、4.26 (2H, m)、5.71 (1H, m)
、5.92 (1H. m)、 6.23 (1H, m)、7.16 (5H, m)、8.00 (1H, m)、8.13, 8.21 (1
H, s)。
【０１１８】実施例４１ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［（４−クロロフェニル）メトキシ−Ｌ−アラニ ニル）ホスホルアミダート 標準法１に従って合成。標題の化合物は脆い白色泡沫として単離（２８％）；
δp 3.88, 4.16; δH [CDCl3] 1.3 (3H, m)、1.7 (1H, m)、2.9 (1H, m)、3.2 (
1H, m)、3.7 (3H, d)、4.2 (2H, m)、5.7 (1H, m)、6 (1H, m)、6.2 (1H, m)、7
.3 (4H, m)、7.95 (1H, d)、8.4 (1H, d)。
【０１１９】実施例４２ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−［L−（メチルアミノ）アラニニル］ホスホルア
ミダート （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ）−L−アラニニル］ホ
スホルアミダート（実施例２，６０ｍｇ，０．１２７ミリモル）を４０％メチル
アミン（２ｍＬ）溶液に懸濁させ、室温で４時間攪拌した。揮発成分を減圧下で
の回転蒸発によって除去し、残渣を水（２０ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタン（
２×２０ｍＬ）で抽出し、水性重炭酸アンモニウムバッファー（０〜０．５Ｍ勾
配，１Ｌ）を用いたＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｖａｃ ３５ｃｃ Ａｃｃｅｌ
ｌ（商標）Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters Corp.,Ｐ／Ｎ ＷＡＴ０５
４７２５）（ＨＣＯ３ −型）上での陰イオン交換クロマトグラフィーによって精
製した。適当な画分を合し、揮発成分を減圧下での回転蒸発によって除去した。
残渣を２回脱イオン水に溶かし、減圧下で回転蒸発させると、標題の化合物がア
ンモニウム塩として得られた。この塩を脱イオン水に溶かし、脱イオン水を用い
てＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｖａｃ ２０ｃｃ Ａｃｃｅｌｌ（商標）Ｐｌｕ
ｓ ＣＭカートリッジ（Waters Corp.,Ｐ／Ｎ ＷＡＴ０５４６７５）（Ｎａ＋
型）に通した。適当な画分を凍結乾燥させると、標題の化合物のナトリウム塩が
白色固体として残った（２６ｍｇ，５２％）；1H-NMR (D2O) δ 7.92 (s, 1H)、
7.91 (s, 1H)、6.09-6.15 (m, 1H)、5.83-5.88 (m, 1H)、5.30-5.40 (m, 1H)、3
.62 (t, J = 5.3 Hz, 1H)、3.28-3.48 (m, 2H)、2.92-3.04 (bm, 1H)、2.58-2.7
1 (m, 1H)、2.44-2.51 (m, 3H)、1.36-1.46 (m, 1H)、1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H
) ; 31P-NMR (D2O) 6.55. 質量分析 (ES-) m/e 394 (M-H)。
【０１２０】実施例４３ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニル）ホスフェート 塩化ホスホリルをジクロロリン酸フェニルに置き換え、実施例４２と同じよう
な方法でこの化合物を製造した。揮発成分を減圧下での回転蒸発によって除去す
ると、標題の化合物のアンモニウム塩が吸湿性固体として得られた（９９ｍｇ，
５７％）；1H-NMR (D2O) δ 7.92 (s, 1H)、7.75 (s, 1H)、6.82-6.92 (m, 2H)
、6.62-6.76 (m, 3H)、6.08-6.16 (m, 1H)、5.81-5.88 (m, 1H)、5.16-5.25 (m,
1H)、3.79-3.88 (m, 1H)、3.61-3.72 (m, 1H)、3.2.95-3.3.06 (bm, 1H)、2.42
-2.58 (m, 1H)、 1.18-1.30 (m, 1H) ; 31P-NMR (D2O) -4.56 (m, 1P)、質量分
析 (ES-) m/e 386 (M-H)。
【０１２１】実施例４４ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−モノホスフェート （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
ロペンテン−１−メタノール（実施例１，２００ｍｇ，０．８６５ミリモル）を
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
（２ｍＬ）に溶かした。塩化ホスホリル（０．２４ｍＬ，０．２６ミリモル）を
冷却した（０℃）攪拌溶液に加えた。１分後、１．０Ｍ炭酸水素ナトリウム（３
．３ｍＬ，３．３ミリモル）を加え、０℃で３０分間、次いで２５℃で１時間攪
拌を続けた。反応溶液を脱イオン水で１２５ｍＬに希釈し、１．０Ｍ重炭酸アン
モニウムバッファーで洗浄し、次いで脱イオン水で平衡化した１．１×７．０ｃ
ｍ ＤＥＡＥ Ｓｅｐａｈａｄｅｘ Ａ２５(Aldrich)イオン交換クロマトグラ
フィーカラムに付した。標題の化合物を０〜０．５Ｍ勾配（２Ｌ）の重炭酸アン
モニウムで溶出させた。適当な画分を合し、揮発成分を減圧下での蒸発によって
除去した。残渣を脱イオン水（２０ｍＬ）に溶かし、３回減圧下で蒸発させた。
残渣を水から凍結乾燥させると、標題の化合物のアンモニウム塩が得られた（２
７０ｍｇ，一アンモニウム塩一水和物として９０％）；1H-NMR (D2O) δ 8.10 (
s, 2H)、6.14-6.20 (m, 1H)、5.84-5.90 (m, 1H)、5.48-5.58 (m, 1H)、3.71-3.
86 (m, 2H)、3.02-3.14 (br m, 1H)、2.66-2.80 (m, 1H)、 1.56-1.66 (m, 1H)
; 31P-NMR (D2O) 0.62；質量分析 (ES-) m/e 310 (M-H)。
【０１２２】実施例４５ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−ジホスフェート 標題の分子はＢｒｏｏｍ の方法（Mishra, N. C., and Broom, A. D., J. Che
m. Soc., Chem. Commun., 1991, 1276）の方法を改変したものによって製造して
もよい。（１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２
−シクロペンテン−１−メタノール（実施例１，２３１ｍｇ，１．０ミリモル）
をリン酸トリメチル（５ｍＬ）に溶かした。塩化ホスホリル（０．２７ｍＬ，３
．０ミリモル）を冷却した（０℃）攪拌溶液に加えた。３時間後、ジメチルホル
ムアミド（１５ｍＬ）中の８６％リン酸（１．１４ｇ，１０ミリモル）およびト
リ−ｎ−ブチルアミン（２．４ｍＬ，１０ミリモル）の溶液を冷却した（０℃）
攪拌溶液に加え、次いで直ちにトリ−ｎ−ブチルアミン（３ｍＬ）を加えた。１
分後、１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウムバッファー（１００ｍＬ）を加え、
攪拌を３０分間続けた。反応溶液を脱イオン水で３Ｌに希釈し、１．０Ｍ重炭酸
アンモニウムバッファーで洗浄し、次いで脱イオン水で平衡化した１．１×７．
０ｃｍ ＤＥＡＥ Ｓｅｐａｈａｄｅｘ Ａ２５(Aldrich)イオン交換クロマト
グラフィーカラムに付した。標題の化合物を０〜０．５Ｍ勾配（４Ｌ）の重炭酸
アンモニウムで溶出させた。適当な画分を合し、揮発成分を減圧下での蒸発によ
って除去し、水に溶かして再び蒸発させると、標題の化合物のアンモニウム塩が
得られた（０．３７ミリモル，３７％）。ＵＶ（０．１Ｍ ＨＣｌ）λ 最大＝
２６０ｎｍ。ＵＶ純度（２５４ｎｍ検出）は、分析用強陰イオン交換ＨＰＬＣ（
Ｗｈａｔｍａｎ Ｐａｒｔｉｓｉｌ ５，ＳＡＸ ＲＡＣ ＩＩ，リン酸アンモ
ニウムバッファー（ｐＨ５．５），５％メタノールで０．０５Ｍ〜０．９５Ｍ勾
配）によれば１００％であった；1H-NMR (D2O) δ 8..06 (s, 1H)、8.05 (s, 1H
)、6.13-6.21 (m, 1H)、5.82-5.88 (m, 1H)、5.45-5.53 (m, 1H)、3.76-3.90 (m
, 2H)、3.02-3.16 (br m, 1H)、2.64-2.78 (m, 1H)、1.52-1.64 (m, 1H) ; 31P-
NMR (D2O) -9.90 (d, 1P, J=20.3 Hz)、-10.84 (d, 1P, J=20.3)；質量分析 (ES - ) m/e 390 (M-H)。
【０１２３】実施例４６ （１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
ペンテン−１−メタノールＯ−トリホスフェート 実施例４５に記載したカラムの溶出を続け、蒸発させると標題の化合物のアン
モニウム塩が得られた（１１．４ミリモル，１１．４％）。ＵＶ（０．１Ｍ Ｈ
Ｃｌ）λ 最大＝２６０ｎｍ。ＵＶ純度（２５４ｎｍ検出）は、分析用強陰イオ
ン交換ＨＰＬＣ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｐａｒｔｉｓｉｌ ５，ＳＡＸ ＲＡＣ Ｉ
Ｉ，リン酸アンモニウムバッファー（ｐＨ５．５），５％メタノールで０．０５
Ｍ〜０．９５Ｍ勾配）によれば９８％であった；1H-NMR (D2O) δ 8.10 (s, 2H)
、6.18-6.23 (m, 1H)、5.84- 5.90 (m, 1H)、5.41-5.59 (m, 1H)、3.82-3.98 (m
, 2H)、3.04-3.18 (br m, 1H)、2.54-2.66 (m, 1H)、 1.52-1.64 (m, 1H) ; 31P
-NMR (D2O) -8.38 (m, 1P)、10.85 (d, 1P, J=19.3 Hz)、-22.73 (m, 1P)；質量
分析 (ES-) m/e 470 (M-H)。
【０１２４】実施例４７ 抗ＨＩＶ活性 本発明の化合物を、Averett, D.R., J. Virol. Methods, 23, 1989, 263-276
に記載された方法に従い、ＭＴ４細胞における抗ＨＩＶ活性に関して試験した。
化合物の活性はＩＣ５００．００９〜２．１μＭの範囲であった。
【０１２５】実施例４８ 抗Ｂ型肝炎ウイルス活性 化合物を、Jansen, R. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vo
l.37, N0.3, pp.441-447, 1993に記載された方法に従い、抗Ｂ型肝炎ウイルス活
性に関して試験た。結果を下の表に示す。本発明の化合物のＩＣ５０値によって
、対応するヌクレオシド類似体、（１R，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−
プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールの活性を５００倍も
向上したことが実証された。
【０１２６】
【表２】
【０１２７】実施例４９：錠剤 以下の製剤Ａ、ＢおよびＣは成分をポビドン溶液とともに湿式造粒した後、ス
テアリン酸マグネシウムを添加して打錠することにより製造する。
【０１２８】製剤Ａ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． ２１０ ポビドンＢ．Ｐ． １５ グリコール酸ナトリウムデンプン ２０ ステアリン酸マグネシウム ５ ５００
【０１２９】製剤Ｂ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． １５０ アビセルＰＨ１０１ ６０ ポビドンＢ．Ｐ． １５ グリコール酸ナトリウムデンプン ２０ ステアリン酸マグネシウム ５ ５００
【０１３０】製剤Ｃ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． ２００ デンプン ５０ ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム ４ ３５９
【０１３１】 以下の製剤ＤおよびＥは混合した成分を直接打錠することによって製造する。
製剤Ｅ中のラクトースは直接打錠型のもの(Dairy Crest-"Zeparox")である。
【０１３２】製剤Ｄ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ アルファーデンプンＮＦ１５ １５０ ４００
【０１３３】製剤Ｅ ｍｇ／錠剤 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． １５０ アビセル １００ ５００
【０１３４】製剤Ｆ（徐放性製剤） この製剤は成分をポビドン溶液とともに湿式造粒した後、ステアリン酸マグネ
シウムを加え、さらに打錠することによって製造する。 ｍｇ／錠剤 有効成分 ５００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １１２ （メトセルＫ４Ｍプレミアム） ラクトースＢ．Ｐ． ５３ ポビドンＢ．Ｐ． ２８ ステアリン酸マグネシウム ７ ７００
【０１３５】 薬剤放出は約６〜８時間にわたって起こり、１２時間後に完了した。
【０１３６】実施例５０：カプセル剤 製剤Ａ カプセル剤は前記の実施例４９における製剤Ｄの成分を混合し、２ツ割硬ゼラ
チンカプセルに充填することによって製造する。製剤Ｂ（下記）も同様にして製
造する。
【０１３７】製剤Ｂ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ ラクトースＢ．Ｐ． １４３ グリコール酸ナトリウムデンプン ２５ ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０
【０１３８】製剤Ｃ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ マクロゲル４０００Ｂ．Ｐ． ３５０ ６００
【０１３９】 製剤Ｃのカプセル剤はマクロゲル４０００Ｂ．Ｐ．を融解し、有効成分を融解
物に分散させ、融解物を２ツ割硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造
する。
【０１４０】製剤Ｄ ｍｇ／カプセル 有効成分 ２５０ レシチン １００ 落花生油 １００ ４５０
【０１４１】 製剤Ｄのカプセル剤は有効成分をレシチンおよび落花生油に分散させ、分散物
を弾力性のある軟ゼラチンカプセルに充填することによって製造する。
【０１４２】製剤Ｅ ｍｇ／カプセル 有効成分 １５０．０ ビタミンＥ ＴＰＧＳ ４００．０ ポリエチレングリコール４００ＮＦ ２００．５ プロピレングリコールＵＳＰ ３９．５
【０１４３】 ４ｋｇのビタミンE ＴＰＧＳ（Eastman Chemical Co.から入手）を液化する
まで５０℃で加熱した。液化したビタミンE ＴＰＧＳに５０℃に加熱した２．
００５ｋｇのポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（低アルデヒド型
、＜１０ｐｐｍ、Union CarbideまたはDow Chemical Co.から入手）を加え、均
一な溶液となるまで混合した。得られた溶液を６５℃に加熱した。１．５ｋｇの
有効成分をビタミンE ＴＰＧＳおよびＰＥＧ４００の液化溶液に溶かした。室
温で０．３９５ｋｇのプロピレングリコールを加え、均一な溶液となるまで混合
した。この溶液を２８〜３５℃まで冷却した。次ぎにこの溶液を脱気した。この
混合物はカプセル充填機を用いて、２８〜３５℃で、揮発成分を含まない化合物
１５０ｍｇに相当する充填量でサイズ１２の卵形の白色不透明軟ゼラチンカプセ
ルに好ましく封入された。カプセル外被を３〜６％の一定水分量、外被硬度７〜
１０ニュートンになるまで乾燥させ、適当な容器に入れた。
【０１４４】製剤Ｅ（徐放性カプセル剤） 以下の徐放性カプセル剤は成分ａ、ｂ、およびｃを押出成形機を用いて押出成
形した後、押出品を球形化し乾燥することによって製造する。次いで、乾燥ペレ
ットを徐放性膜（ｄ）で被覆し、２ツ割硬ゼラチンカプセルに充填する。 ｍｇ／カプセル （ａ）有効成分 ２５０ （ｂ）微晶質セルロース １２５ （ｃ）ラクトースＢ．Ｐ． １２５ （ｄ）エチルセルロース １３ ５１３
【０１４５】実施例５１：注射剤 製剤Ａ ｍｇ 有効成分 ２００ ０．１Ｍ塩酸溶液または ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 ｐＨ４．０〜７．０まで適量 滅菌水 １０ｍｌまで適量
【０１４６】 有効成分を水（３５℃〜４０℃）の大部分に溶解し、塩酸または水酸化ナトリ
ウムでｐＨを４．０〜７．０の間に適宜調整する。次いで、このバッチを水で一
定容量にし、滅菌微孔質フィルターを通して滅菌した１０ｍｌの琥珀色のガラス
バイアル（１型）中へ濾過し、滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密閉す
る。
【０１４７】製剤Ｂ 有効成分 １２５ｍｇ 発熱物質を含まない滅菌リン酸バッファー、ｐＨ７ ２５ｍｌまで適量
【０１４８】実施例５２：筋肉内注射剤 有効成分 ２００ｍｇ ベンジルアルコール ０．１０ｇ グリコフロール７５ １．４５ｇ 注射水 ３．００ｍｌまで適量
【０１４９】 有効成分をグリコフロールに溶解する。次いで、ベンジルアルコールを加えて
溶解し、水を加えて３ｍｌとする。その後、混合物を滅菌微孔質フィルターを通
して濾過し、滅菌３ｍｌガラスバイアル（１型）に密閉する。
【０１５０】実施例５３：シロップ剤 有効成分 ２５０ｍｇ ソルビトール溶液 １．５０ｇ グリセロール ２．００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ 香料、ピーチ１７．４２．３１６９ ０．０１２５ｍｌ 精製水 ５．００ｍｌまで適量
【０１５１】 グリセロールと大部分の精製水の混合物に有効成分を溶かす。次いで、この溶
液に安息香酸ナトリウム水溶液を加えた後、ソルビトール溶液と、最後に香料を
加える。精製水で一定容量にしてよく混合する。
【０１５２】実施例５４：坐剤 ｍｇ／カプセル坐剤 有効成分 ２５０ ハードファット、Ｂ．Ｐ． (Witepsol H15-Dynamit Nobel) １７７０ ２０２０
【０１５３】 Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５の１／５を最高４５℃にて蒸気ジャケット付きパン
で融解する。有効成分を２００μｍ篩を通して篩い分け、滑らかな分散系が得ら
れるまで、カッティングヘッドを取り付けたシルバーソンを用いて混合しながら
融解した基剤に加えた。この混合物を４５℃で維持し、懸濁液に残りのＷｉｔｅ
ｐｓｏｌ Ｈ１５を加え、攪拌して確実に均質な混合物とする。全懸濁液を２５
０μｍステンレス鋼製の篩を通し、連続攪拌しながら４５℃まで放冷する。３８
℃〜４０℃の温度で２．０２ｇの混合物を好適な２ｍｌプラスチック鋳型に充填
する。この坐剤を室温まで放冷する。
【０１５４】実施例５５：ペッサリー ｍｇ／ペッサリー 有効成分 ２５０ 無水デキストロース ３８０ ジャガイモデンプン ３６３ ステアリン酸マグネシウム ７ １０００ 上記成分を直接混合する。
【０１５５】実施例５６：酸安定性 本発明の化合物を、胃の条件をシミュレートするよう計画された試験を用いて
、酸に媒介される加水分解に対するそれらの安定性に関して試験した。各化合物
を３７℃にてｐＨ１の希塩酸中０．３ｍｇ／ｍｌの初期濃度でインキュベートし
た。直ちにｔ＝０について、さらに２４時間まで一定間隔でＨＰＬＣを行った。
実施例７からの標題化合物の半減期はこれらの条件下で７６時間であった。ＰＣ
Ｔ／ＧＢ９６／００５８０に記載の２’，３’−ジデオキシ−アデノシン（化合
物１０９３）および２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシ−アデノ
シン（化合物１００１）の対応するホスホルアミダートは、ｐＨ１では著しく安
定性を欠いていた。化合物１００１はｐＨ１（２５℃）では１分以内に完全に分
解した。化合物１０９３はｐＨ１（２５℃）で１３時間後に完全に分解された。
【０１５６】実施例５７：生物学的安定性 実施例７の標題化合物、ならびにＣＴ／ＧＢ９６／００５８０に記載の２’，
３’−ジデオキシ−アデノシン（化合物１０９３）および２’，３’−ジデヒド
ロ−２’，３’−ジデオキシ−アデノシン（化合物１００１）のホスホルアミダ
ートを、生物学的分解に対するそれらの安定性に関して試験した。各化合物を３
７℃で通常のヘパリン処理したヒト血漿中でインキュベートした。選択された時
点で二反復のサンプルを取り出し、アセトニトリル抽出によってタンパク除去し
た。次いで、標準的な方法を用い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析によって薬剤濃度を測
定した。半減期を算出し、これを下記の表に示した。
【０１５７】
【表３】
【０１５８】 本発明の化合物のヒト血漿中での半減期は化合物１００１および１０９３のそ
れより１０倍長かった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/675 Ａ６１Ｋ 31/675 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 31/18 31/18 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｆ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 ユニバーシティ、カレッジ、カーディフ、 コンサルタンツ、リミテッド ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＣＯＬＬＥＧＥ ＣＡＲＤＩＦＦ ＣＯＮＳＵＬＴＡＮＴＳ ＬＩＭＩＴＥＤ イギリス国カーディフ、パーク、プレイ ス、56、ピー．オー．ボックス、497 (72)発明者 スーザン、メアリー、ダルージ アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ピーオ ー、ボックス、13398、ファイブ、ムーア、 ドライブ、グラクソスミスクライン内 (72)発明者 クリストファー、マッガイガン イギリス国カーディフ、ホワイトチャー チ、アルフレダ、ロード、２ Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA22 AA36 AA53 AA99 CC35 DD41 DD67 EE06 EE38 4C084 AA19 MA17 MA21 MA23 MA35 MA37 NA05 ZB33 ZC55 ZC75 4C086 AA01 AA02 DA34 GA13 MA01 MA02 MA04 MA05 MA17 MA23 MA35 MA37 NA14 ZB33 ZC55 ZC75 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB29 AC81 4H050 AB20 AB29 BA06 BA37 BB21 BB24 BB25 BE54 WA15 WA23 (54)【発明の名称】 抗ウイルス剤としての（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２− シクロペンテン−１−メタノールのホスホルアミダート、ならびに一、二および三リン酸エステ ル

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体、およびウイ
    ルス感染の治療におけるそれらの使用。 【化１】 ｛式中、 Ｒ１は、水素、Ｃ６−１４アリール、または、所望により、Ｃ１−６アルコキ
    シ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、カルボン酸塩およびそのエステル
    、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６、および−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ ６ およびＲ７は同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１− ８ アルキルアリールまたはＣ６−１４アリールから独立に選択される）からなる
    群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり
    、 Ｒ２およびＲ３は、水素、またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル
    、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリール、また
    はアラルキル［ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８ アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ６−１４アリールまたはアラルキル
    は各々、所望により、Ｃ１−８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ
    ノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、−ＳＨ、チオアルキル、複素環、カル
    ボン酸塩およびそのエステル、カルボキシアルキル、−ＣＯＮＨＲ６、および−
    ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は同一であっても異なっていてもよく
    、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアリールまたはＣ６−１４アリールから
    独立に選択される）からなる群より独立に選択される１以上の置換基で置換され
    ていてもよい］から選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３が一緒になって３〜
    ８員環を形成することができ、 Ｒ４は、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９または−ＳＲ８［ここで、Ｒ８およびＲ９は
    同一であっても異なっていてもよく、水素、またはＣ１−８アルキル、Ｃ３−８ シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、アラルキル
    、ヘテロアリール、またはＣ６−１４アリール（ここで、Ｃ１−８アルキル、Ｃ ３−８ シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、アラ
    ルキル、ヘテロアリール、またはＣ６−１４アリールは各々、所望により、ハロ
    、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、−Ｓ
    Ｈ、チオアルキル、カルボン酸塩およびそのエステル、カルボキシアルキル、−
    ＣＯＮＨＲ６、および−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７は同一であっ
    ても異なっていてもよく、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアリールまたは
    Ｃ６−１４アリールより独立に選択される）からなる群から選択される１以上の
    置換基で置換されていてもよい）から独立に選択される］であり、 Ｒ５は、水素、Ｃ１−８アルキル、またはＣ６−１４アリールであるか、ある
    いはＲ２およびＲ５が一緒になって５員環または６員環を形成してもよく、また
    はＲ３およびＲ５が一緒になって５員環または６員環を形成してもよい｝
  2. 【請求項２】 式（II）で示される化合物、またはその医薬上許容される誘導体。 【化２】 ｛式中、 Ｒ１は、水素、Ｃ６−１４アリール、または、所望により、Ｃ１−６アルコキ
    シ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、カルボン酸塩およびヒドロキシから選択される
    １以上の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、 Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６ −１４ アリール、またはアラルキルから独立に選択され、 Ｒ４はＯＲ１０、ＮＨＲ１０またはＳＲ１０（ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１ −６ アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはアラルキルである）、またはＮ
    ＨＲ１１（ここで、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、アラルキル、またはＣ６−１ ４ アリールである）である｝
  3. 【請求項３】 Ｒ１がＨまたはＣ６−１４アリールであり、Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはア
    ラルキルであり、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキルまたはアラルキルであり、かつ
    、Ｒ４がＯＲ１０（ここで、Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロア
    ルキルである）である、請求項２に記載の式（II）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ１がＣ６−１４アリールであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、
    かつ、Ｒ４がＯＲ１０（ここで、Ｒ１０はメチルまたはエチルである）である、
    請求項２に記載の式（II）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が水素である、請求項２に記載の式（II）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１がＣ６−１４アリールである、請求項２に記載の式（II）の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ２およびＲ３が双方同時に水素ではない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合
    物。
  8. 【請求項８】 （１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロ
    ペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスフェ
    ートまたはその医薬上許容される誘導体である、請求項２に記載の式（II）の化
    合物。
  9. 【請求項９】 式（III）で示される化合物。 【化３】 ｛式中、Ｒ１２は 【化４】 （式中、ｎは０、１、または２である）であり、Ｒ１２は所望によりＣ６−１４ アリールにより置換されていてもよい｝
  10. 【請求項１０】 （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホ
    ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホ
    ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−アラニニル）ホスホ
    ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）
    ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル
    ）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル
    ）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダー
    ト二ナトリウム塩； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−α，α，−ジメチルグリ
    シニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニルメトキシ−Ｌ−（Ｏ−ｔｅｒｔ−ブ
    チルチロシニル）］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルイソプロポキシ−Ｌ−アラニニル）
    ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｌ−アラニ
    ニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（２，２−ジメチルプロポキシ）−
    Ｌ−アラニニル］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルシクロプロピルメトキシ−Ｌ−アラ
    ニニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−ロイシニル）ホスホ
    ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニルメトキシ−Ｌ−（Ｏ−メチルチロシ
    ニル）］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−フェニルアラニニル
    ）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−ロイシニル）ホスホ
    ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−トリプトファニル）
    ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−トリプトファニル）
    ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−バリニル）ホスホル
    アミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルジメトキシ−Ｄ−アスパルチル）ホ
    スホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−プロリニル）ホスホ
    ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−イソロイシニル）ホ
    スホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−ノルバリニル）ホス
    ホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルイソプロポキシ−Ｌ−フェニルアラ
    ニニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｌ−フェニル
    アラニニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（２，２−ジメチルプロポキシ）−
    Ｌ−フェニルアラニニル］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルベンジルオキシ−Ｌ−フェニルアラ
    ニニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−［（２−カルボメトキシ）フェニルメトキシ−
    Ｌ−アラニニル］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−［４−（３−オキソ−３−フェニルプロペニル
    フェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシグリシニル）ホスホルアミ
    ダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−バリニル）ホスホル
    アミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（メトキシ）−Ｌ−メチオニニル］
    ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−α，α，−ジメチルグリ
    シニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルイソプロポキシ−α，α−ジメチル
    グリシニル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−［フェニル（２，２−ジメチルプロポキシ）−
    α，α−ジメチルグリシニル］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−シクロペンタングリシニ
    ル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−シクロヘキサングリシニ
    ル）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルジメトキシ−Ｌ−アスパルチル）ホ
    スホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−［（４−クロロ）フェニルメトキシ−Ｌ−アラ
    ニニル）］ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−［Ｌ−（Ｎ−メチル）アミノ）アラニニル］ホ
    スホルアミダートナトリウム塩；および これらの医薬上許容される誘導体 からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホ
    ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−アラニニル）ホスホ
    ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｄ−アラニニル）ホスホ
    ルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルベンジルオキシ−Ｌ−アラニニル）
    ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル
    ）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−フェニルアラニニル
    ）ホスホルアミダート； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（Ｌ−フェニルアラニニル）ホスホルアミダー
    ト二ナトリウム塩； （１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シク
    ロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルメトキシ−α，α，−ジメチルグリ
    シニル）ホスホルアミダート；および その医薬上許容される誘導体 からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 単独異性体の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ジアステレオマー混合物の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 ヒトにおけるウイルス感染を治療する方法であって、ヒトに抗ウイルス治療に
    有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（II）もしくは（
    III）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含んでなる
    、方法。
  15. 【請求項１５】 ウイルスがヒト免疫不全ウイルスおよびＢ型肝炎ウイルスから選択される、請
    求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 ヒトにおけるＢ型肝炎ウイルス感染を治療する方法であって、ヒトに抗Ｂ型肝
    炎治療に有効な量の（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−
    イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエトキシ−Ｌ−ア
    ラニニル）ホスフェートもしくは（１Ｒ，ｃｉｓ）−４−（６−アミノ−９Ｈ−
    プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１−メタノールＯ−（フェニルエト
    キシ−Ｌ−フェニルアラニニル）ホスフェートまたはその医薬上許容される誘導
    体を投与することを含んでなる、方法。
  17. 【請求項１７】 医薬上許容される誘導体が塩である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の
    の化合物。
  18. 【請求項１８】 有効な抗ウイルス量の式（Ｉ）、（II）もしくは（III）の化合物またはその
    医薬上許容される誘導体を、医薬上許容される担体とともに含んでなる、医薬組
    成物。
  19. 【請求項１９】 式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物以外の抗ウイルス剤をさらに含んで
    なる、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項１８または１９に記載の医薬組成
    物。
  21. 【請求項２１】 溶液、懸濁液、またはシロップの形態である、請求項１８または１９に記載の
    医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 ウイルス感染の治療または予防用薬剤の製造における、請求項１〜１３のいず
    れか一項に記載の式（Ｉ）、（II）または（III）の化合物の使用。
  23. 【請求項２３】 医療に用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（II
    Ｉ）または（III）の化合物。
  24. 【請求項２４】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（II）の化合物で細胞を
    処理することにより、式（III）で示される化合物を細胞に送達する方法。 【化５】 ｛式中、Ｒ１２は 【化６】 （式中、ｎは０、１、または２である）であり、Ｒ１２は所望によりＣ６−１４ アリールにより置換されていてもよい｝
  25. 【請求項２５】 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）、（II）もしくは（III）の
    化合物から選択される少なくとも１つの有効成分を含んでなる患者パック。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、式（IV）： 【化７】 の化合物と式（VI）： 【化８】 （式中、Ｒ１〜Ｒ５は上記式（Ｉ）で定義した通り） の化合物との反応を含んでなる、方法。
  27. 【請求項２７】 反応のための溶媒が塩化ｔ−ブチルマグネシウムの存在下のピリジン、ピリジ
    ン−テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである、請求項２６に記載の方法
    。
  28. 【請求項２８】 請求項２に記載の式（II）の化合物を製造する方法であって、式（IV）： 【化９】 の化合物と式（Ｖ）： 【化１０】 （式中、Ｒ１〜Ｒ４は上記式（II）で定義した通り）の化合物との反応を含んで
    なる、方法。
  29. 【請求項２９】 反応のための溶媒が塩化ｔ−ブチルマグネシウムの存在下のピリジン、ピリジ
    ン−テトラヒドロフランまたはアセトニトリルである、請求項２８に記載の方法
    。
  30. 【請求項３０】 請求項９に記載の式（III）の化合物を製造する方法であって、上記定義の式
    （IV）の化合物を適当なリン酸化剤で処理することを含んでなる、方法。
  31. 【請求項３１】 リン酸化剤が塩化ホスホリルである、請求項３０に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 得られた化合物が単独異性体、ジアステレオマー混合物、または塩の形態であ
    る、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
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