CZ20012908A3 - Analogy (1R, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu - Google Patents
Analogy (1R, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012908A3 CZ20012908A3 CZ20012908A CZ20012908A CZ20012908A3 CZ 20012908 A3 CZ20012908 A3 CZ 20012908A3 CZ 20012908 A CZ20012908 A CZ 20012908A CZ 20012908 A CZ20012908 A CZ 20012908A CZ 20012908 A3 CZ20012908 A3 CZ 20012908A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- cis
- methanol
- purin
- cyclopentene
- Prior art date
Links
- COZAZKCWQGBJDE-JGVFFNPUSA-N [(1r,4s)-4-(6-aminopurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methanol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@@H](CO)C=C1 COZAZKCWQGBJDE-JGVFFNPUSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 150
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 claims description 107
- -1 aralkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 79
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 18
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen carbonate Chemical compound NOC(O)=O JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FQVVKCYVRGNVKX-AFMFSXIRSA-N [Na].[Na].P(OC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)(=O)(N)OC[C@H]1C=C[C@H](C1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)N Chemical compound [Na].[Na].P(OC([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O)(=O)(N)OC[C@H]1C=C[C@H](C1)N1C2=NC=NC(=C2N=C1)N FQVVKCYVRGNVKX-AFMFSXIRSA-N 0.000 claims description 2
- ZRWJHYRZKULAHB-CABHIXLOSA-N [amino-[[(1r,4s)-4-(6-aminopurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methoxy]phosphoryl] (2r)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(phenylmethoxyamino)propanoate Chemical compound N([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)OP(N)(=O)OC[C@@H]1C[C@@H](C=C1)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OCC1=CC=CC=C1 ZRWJHYRZKULAHB-CABHIXLOSA-N 0.000 claims description 2
- JZWHEFWQZJJQRS-FFHMXWIESA-N [amino-[[(1r,4s)-4-(6-aminopurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methoxy]phosphoryl] (2r)-3-methyl-2-(phenylmethoxyamino)butanoate Chemical compound N([C@H](C(C)C)C(=O)OP(N)(=O)OC[C@H]1C=C[C@H](C1)N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)OCC1=CC=CC=C1 JZWHEFWQZJJQRS-FFHMXWIESA-N 0.000 claims description 2
- LQFBUYAPIAYLLE-GIYLQCKCSA-N [amino-[[(1r,4s)-4-(6-aminopurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methoxy]phosphoryl] (2r)-4-methyl-2-(phenylmethoxyamino)pentanoate Chemical compound N([C@H](CC(C)C)C(=O)OP(N)(=O)OC[C@H]1C=C[C@H](C1)N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)OCC1=CC=CC=C1 LQFBUYAPIAYLLE-GIYLQCKCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 2
- CSOVBVMMAOAOGB-SDJCDYTGSA-N (3s)-4-[amino-[[(1r,4s)-4-(6-aminopurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methoxy]phosphoryl]oxy-3-(dimethoxyamino)-4-oxo-3-phenylbutanoic acid Chemical compound C1([C@@](CC(O)=O)(C(=O)OP(N)(=O)OC[C@H]2C=C[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N(OC)OC)=CC=CC=C1 CSOVBVMMAOAOGB-SDJCDYTGSA-N 0.000 claims 1
- DHBPTUUGRZRDSE-JSMGTXGPSA-N [amino-[[(1r,4s)-4-(6-aminopurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methoxy]phosphoryl] (2r)-2-(phenylmethoxyamino)propanoate Chemical compound N([C@H](C)C(=O)OP(N)(=O)OC[C@H]1C=C[C@H](C1)N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)OCC1=CC=CC=C1 DHBPTUUGRZRDSE-JSMGTXGPSA-N 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 46
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 21
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 12
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 5
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 5
- JFUOUIPRAAGUGF-NKWVEPMBSA-N [(2s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]methanol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C=C1 JFUOUIPRAAGUGF-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- FAULCZNVQKAPHC-JGVFFNPUSA-N [(1r,4s)-4-(6-chloropurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methanol Chemical compound C1=C[C@H](CO)C[C@@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 FAULCZNVQKAPHC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- UXKZFJDNFBNQHE-NTSWFWBYSA-N [(1r,4s)-4-aminocyclopent-2-en-1-yl]methanol Chemical compound N[C@H]1C[C@@H](CO)C=C1 UXKZFJDNFBNQHE-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 TXFOLHZMICYNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N isopropyl (2s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-1(2h)-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)[C@H](CC)N(C(=O)OC(C)C)C2=C1 KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MVIWPMBRXBNBDX-DTWKUNHWSA-N tert-butyl n-[(1s,4r)-4-(hydroxymethyl)cyclopent-2-en-1-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1C[C@@H](CO)C=C1 MVIWPMBRXBNBDX-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- BMLMGCPTLHPWPY-REOHCLBHSA-N (4R)-2-oxo-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 BMLMGCPTLHPWPY-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-3,1-benzoxazin-2-one Chemical class C1=CC=C2COC(=O)NC2=C1 SYZIUAAQNFJPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSLVBZWCFTDPK-UDJQAZALSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s)-3,4-bis(hydroxymethyl)oxetan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]1CO BCSLVBZWCFTDPK-UDJQAZALSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1(C)CC(O)(C(O)=O)CC(C)(C)N1 UWDMKTDPDJCJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 5-chloro-1-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010065051 Acute hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 208000031504 Asymptomatic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVFOIONBKNEUMC-JGVFFNPUSA-N C1[C@H](C=C[C@H]1N2C=NC3=C(N=CN=C32)N)COP(=O)(N)O Chemical class C1[C@H](C=C[C@H]1N2C=NC3=C(N=CN=C32)N)COP(=O)(N)O XVFOIONBKNEUMC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- GYKLWVGLMHRPPE-JGVFFNPUSA-N [(1r,4s)-4-(6-aminopurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@@H](COP(O)(O)=O)C=C1 GYKLWVGLMHRPPE-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- APRZIECWENYGGM-QWHCGFSZSA-N [(1r,4s)-4-(6-aminopurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methyl phenyl hydrogen phosphate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](C=C1)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 APRZIECWENYGGM-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- NUYUSSSCGLIZDN-JGVFFNPUSA-N [(1r,4s)-4-(6-aminopurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methyl phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C=C1 NUYUSSSCGLIZDN-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- QWNJBEXFOVDCMA-NKWVEPMBSA-N [(1r,4s)-4-[(5-amino-6-chloropyrimidin-4-yl)amino]cyclopent-2-en-1-yl]methanol Chemical compound NC1=C(Cl)N=CN=C1N[C@@H]1C=C[C@H](CO)C1 QWNJBEXFOVDCMA-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- MXZMZWAHVFRGLZ-JGVFFNPUSA-N [[(1r,4s)-4-(6-aminopurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C=C1 MXZMZWAHVFRGLZ-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- VNSXEKZGVBSRAO-YPLLJLSDSA-N [amino-[[(1r,4s)-4-(6-aminopurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methoxy]phosphoryl] (2r)-3-phenyl-2-(phenylmethoxyamino)propanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OP(N)(=O)OC[C@@H]1C[C@@H](C=C1)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)NOCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNSXEKZGVBSRAO-YPLLJLSDSA-N 0.000 description 1
- LFPIINUXNIWPCP-FOCZCJQRSA-N [amino-[[(1r,4s)-4-(6-aminopurin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl]methoxy]phosphoryl] 2-(phenylmethoxyamino)acetate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](C=C1)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(N)(=O)OC(=O)CNOCC1=CC=CC=C1 LFPIINUXNIWPCP-FOCZCJQRSA-N 0.000 description 1
- WKMSVJAOGVVHFO-RFXRWSEHSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl] (2s)-2-(methoxyamino)propanoate Chemical compound CON[C@@H](C)C(=O)OP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 WKMSVJAOGVVHFO-RFXRWSEHSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000037621 acute hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- SIIVGPQREKVCOP-UHFFFAOYSA-N but-1-en-1-ol Chemical compound CCC=CO SIIVGPQREKVCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001023 centrifugal evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000597 dioxinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N ferroptocide Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]23C[C@@H](C(=O)[C@]2([C@@]1([C@@H](C[C@H]([C@@H]3C)C4=CCN5C(=O)N(C(=O)N5C4)C6=CC=CC=C6)OC(=O)CCl)C)O)O LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- NCGWKCHAJOUDHQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;formic acid Chemical compound OC=O.OC=O.CCN(CC)CC NCGWKCHAJOUDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000003450 persistent generalized lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].NC1=NC([O-])=C2N=CN(COC(CO)CO)C2=N1 JJICLMJFIKGAAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- NQIZWJGHIYDHRL-JGVFFNPUSA-N tert-butyl (1r,4s)-2-oxo-3-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene-3-carboxylate Chemical compound C1[C@]2([H])C=C[C@@]1([H])N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=O NQIZWJGHIYDHRL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000006090 thiamorpholinyl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- DDUFYKNOXPZZIW-CRCLSJGQSA-N vince lactam Chemical compound C1[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C=C2 DDUFYKNOXPZZIW-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká skupiny nových analogů (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-metanolu, způsobu jejich výroby a farmaceutického prostředku s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Retroviry tvoří podskupinu virů RNA, u nichž v případě replikace musí nejprve dojít k reversní transkripci RNA jejich genomu do DNA (transkripce obvykle popisuje syntézu RNA z DNA). Jakmile je dosaženo formy DNA, je možno začlenit genom viru do genomu hostitelské buňky a pak již je možno využít pro replikaci aparátu buněk hostitele pro transkripci a translaci. Pak již je virová DNA prakticky nerozeznatelná od DNA hostitele a v tomto stavu může virus přežívat v buňkách.
Jeden z typů retrovirů, virus HIV byl opakovaně reprodukovatelně izolován z nemocných získaným syndromem imunodeficience, AIDS nebo z nemocných s příznaky, kreré často předcházejí tomuto syndromu. AIDS je imunosupresivní nebo imunodestruktivní onemocnění, které predisponuje zasažené pacienty k podlehnutí běžné infekci. Charakteristicky je AIDS spojen s progresivním úbytkem T-buněk, zvláště pomocné podskupiny těchto buněk, která nese povrchové markéry CD4. HIV je citopathický virus, který přednostně infikuje a ničí T-buňky, nesoucí markér CD4 a nyní se běžně uznává, že HIV je příčinou • ·
vzniku AIDS. Další klinické stavy, jako syndrom, příbuzný AIDS, ARC, progresivní generalizovaná lymfadenopatie PGL, Kaposiho sarkom, thrombocytopenická purpura, neurologické stavy, spojené s AIDS, jako demence, roztroušená skleróza nebo tropická paraparéza a také stavy, při nichž je možno prokázat protilátky proti HIV nebo přímo virus HIV včetně těchto stanovení u nemocných bez příznaků, je rovněž možno léčit příslušnou protivirovou léčbou.
Dalšími viry RNA, které jsou příčinou stále závažnějších zdravotních problémů v mezinárodnm měřítku jsou viry, které vyvolávají hepatitidu, odlišnou od typu A i od typu B. Nejméně 80 % chronických případů takové hepatitidy, zejména po transfuzích, je nyní vyvoláno virem, který byl identifikován jako virus hepatitidy C, přičemž tento virus je pravděpodobně příčinou všech případů hepatitidy po transfuzích tam, kde jsou krevní produkty vyšetřovány na přítomnost viru hepatitidy B. Přibližně polovina případů akutní infekce hepatitidou C se v průběhu několika měsíců samovolně upraví, zbývající polovina však přechází do chronického stavu a v řadě těchto případů vzniká potenciální nebezpečí cirhózy a jaterních zhoubných nádorů. Struktura viru hepatitidy C, zejména jeho genomu již byla objasněna a virus byl charakterizován jako RNA s jednoduchým řetězcem, podobným flavivirům.
Virus hepatitidy B, HBV je DNA malých rozměrů, virus je infekční pro člověka. Náleží do skupiny blízce příbuzných virů, označovaných jako hepadnaviry. Tyto viry selektivně infikují savce nebo ptáky, například kachny. Poslední poznatky, týkající se mechanismu replikace genomu hepadnavirů prokazují důležitost reversní • · • · transkripce meziproduktu RNA, takže logickým chemotherapeutickým cílem bude pravděpodobně reversní transkriptáza. HBV je pathogen s celosvětovým významem. Virus je etiologicky spojen s primárním karcinomem jaterních buněk a pravděpodobně způsobuje celosvětově 80 % těchto zhoubných nádorů. Klinické projevy infekce HBV jsou například bolest hlavy, horečka, únava, nausea, zvracení, nechuť k jídlu a bolest břicha. Replikace viru je obvykle řízena imunitní odpovědí, přičemž u lidí trvá úprava tohoto stavu týdny nebo měsíce, avšak při závažnější infekci může vznikat chronické jaterní onemocnění, tak jak bylo uvedeno svrchu.
V US 4916224 jsou popsány 2', 3' -dideoxy-2', 3'didehydronukleosidy s uhlíkovým kruhem a jejich použití při léčení infekce HIV. V mezinárodní patentové přihlášce WO 96/29336 se popisují maskované monofosfáty nukleosidů a jejich analogy pro léčení infekce HIV. Publikace Wang a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 8, str. 1585-1588, 1998 uvádí syntézu 2', 3'-didehydro-2',3'dideoxyadenosinu s L-uhlíkovým kruhem a použití této látky k léčení infekce HIV.
Nyní bylo zjištěno, že některé fosforamidáty (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-metanolu je možno použít k léčení virových infekcí, zvláště hepatitidy B a retrovirových infekcí, zvláště HIV. Sloučeniny, které jsou předmětem vynálezu mají další farmakokinetické vlastnosti, v jejichž důsledku jde o látky, vhodné k léčebnému použití.
• ·
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří analogy (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-metanolu obecného vzorce I
c=o (l) kde
R1 znamená atom vodíku, C6-C14aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty ze skupiny Cl-C6alkoxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina, karboxylátová skupina a její estery, karboxyalkyl, -CONHR6 a -CONR6R7, kde Rs a R7, stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupiny Cl-C8alkyl, C1-C8 alkylaryl nebo C6-C14aryl,
R2 a R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C8alkyl, C3-C8cykloalkyl, C2-C8alkenyl, C5-C8cykloalkenyl nebo C6-C14aryl nebo aralkyl, přičemž každý z Cl-C8alkylových, C3-C8cykloalkylových,
C2-C8alkenylových, C5-C8cykloalkenylových, • · · · · ·· • · · · · ·· • · ····· ♦ · • · · · ·· popřípadě zbytků je substituentů ze skupiny
C6-C14arylových nebo aralkylových substituován 1 nebo větším počtem
Cl-C8alkyl, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, aminoalkyl, aminodialkyl, -SH, thioalkyl, heterocyklický zbytek, karboxylátová skupina a její estery, karboxyalkyl, -CONHR6 a -CONR6R7, kde R6 a R7, stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupiny Cl-C8alkyl, C1-C8 alkylaryl nebo C6-C14aryl, nebo R2 a R3 společně tvoří 3 až 8-členný kruh, R4 znamená -OR8, -NR8R9 nebo -SR8, kde R8 a R9 stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C8alkyl, C3-C8cykloalkyl, C2-C8alkenyl, C5-C8cykloalkenyl, aralkyl, heteroaryl nebo C6-C14aryl, přičemž každý z Cl-C8alkylových, C3-C8cykloalkylových, C2-C8alkenylových, C5-C8cykloalkenylových, C6-C14arylových, heteroarylových nebo aralkylových zbytků je popřípadě substituován 1 nebo větším počtem substituentů ze skupiny Cl-C8alkyl, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, aminoalkyl, aminodialkyl, -SH, thioalkyl, heterocyklický zbytek, karboxylátová skupina a její estery, karboxyalkyl, -CONHR6 a -CONR6R7, kde R6 a R7, stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupiny
Cl-C8alkyl, C1-C8 alkylaryl nebo C6-C14aryl,
R5 znamená atom vodíku, Cl-C8alkyl nebo C6-C14aryl nebo
R2 a R5 společně tvoří 5 nebo 6-členný kruh nebo R3 a R5 společně tvoří 6 nebo 6-členný kruh, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty těchto látek.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I,
kde
R1 znamená atom vodíku, C6-C14aryl nebo heteroaryl·, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty ze skupiny Cl-C6alkoxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina, karboxylátová skupina a její estery, karboxyalkyl, -CONHR6 a -CONRSR7, kde R° a R7, stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupiny Cl-C8alkyl, C1-C8 alkylaryl nebo C6-C14aryl,
R2 a R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C8alkyl, C3-C8cykloalkyl, C2-C8alkenyl, C5-C8cykloalkenyl nebo C6-C14aryl nebo aralkyl, přičemž každý z Cl-C8alkylových, C3-C8cykloalkylových, C2-C8alkenylových, C5-C8cykloalkenylových, C6-C14arylových nebo aralkylových zbytků je popřípadě substituován 1 nebo větším počtem substituentů ze skupiny Cl-C8alkyl, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, aminoalkyl, aminodialkyl, -SH, thioalkyl, heterocyklický zbytek, karboxylátová skupina a její estery, karboxyalkyl, -CONHR6 a -CONRSR7, kde Rs a R7, stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupiny Cl-C8alkyl, C1-C8 alkylaryl nebo C6-C14aryl, nebo R2 a R3 společně tvoří 3 až 8-členný kruh,
• ·
R4 znamená -OR8, -NR8R9 nebo -SR8, kde R8 a R9 stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C8alkyl, C3-C8cykloalkyl, C2-C8alkenyl, C5-C8cykloalkenyl, aralkyl, heteroaryl nebo C6-C14aryl, přičemž každý z Cl-C8alkylových, C3-C8cykloalkylových, C2-C8alkenylových, C5-C8cykloalkenylových, C6-C14arylových, heteroarylových nebo aralkylových zbytků je popřípadě substituován 1 nebo větším počtem substituentu ze skupiny Cl-C8alkyl, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, aminoalkyl, aminodialkyl, -SH, thioalkyl, heterocyklický zbytek, karboxylátová skupina a její estery, karboxyalkyl, -CONHR5 a -CONR6R7, kde R6 a R7, stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupiny
Cl-C8alkyl, C1-C8 alkylaryl nebo C6-C14aryl,
R5 znamená atom vodíku, Cl-C8alkyl nebo C6-C14aryl nebo
R2 a R5 společně tvoří 5 nebo 6-členný kruh nebo
R3 a R5 společně tvoří 6 nebo 6-členný kruh, nebo farmaceuticky přijatelných derivátů těchto látek.
Podle jednoho z provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce II
(II) • · kde
R1 znamená atom vodíku, C6-C14aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny Cl-C6alkoxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina, karboxylátová skupina a hydroxyskupina,
R2 a R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C6-C14aryl nebo aralkyl, R4 znamená -OR10, -NHR10, nebo -SR10, kde R10 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl nebo aralkyl, nebo -NHR11, kde R11 znamená Cl-C6alkyl, aralkyl nebo C6-C14aryl, jakož i farmaceuticky přijatelné deriváty těchto látek.
Podle dalšího provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu také sloučeniny obecného vzorce III nh2
(HO kde R12 znamená skupinu
\ O \ li
Oýp—(0H)2 /n • · · · kde n znamená O, 1 nebo 2, přičemž skupina R12 je popřípadě substituována C6-C14arylovou skupinou.
Analogy podle vynálezu zahrnují diastereomery, které se od sebe liší absolutní konfigurací na atomu fosforu. Diastereomery mohou být přítomny ve formě jediného isomeru nebo jako směs diastereomerů.
Pod pojmem „alkyl se rozumí nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím uvedený počet uhlíkových atomů nebo tam, kde počet není uveden, s výhodou 1 až 10 a zvláště 1 až 8 atomů uhlíku. Jako příklady alkylových zbytků je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, isoamyl, n-hexyl a podobně.
Alkenylový zbytek jako takový nebo v kombinaci s jakýmkoliv jiným zbytkem znamená mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující uvedený počet atomů uhlíku nebo v případě, že tento počet není uveden, s výhodou 2 až 10 a zvláště 2 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady alkenylových zbytků je možno uvést ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl, hexadienyl a podobně.
Alkoxyskupina znamená alkyletherový zbytek s alkylovou skupinou, tak jak byla definována svrchu. Jako příklady těchto zbytků je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, • · · ·
I n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terč.butoxyskupinu a podobně, přičemž zvláště výhodným zbytkem je methoxyskupina.
Atomem halogenu může být v průběhu přihlášky atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Arylovým zbytkem je uhlíkový aromatický zbytek, jako fenyl nebo naftyl, obsahující uvedený počet uhlíkových atomů, s výhodou 6 až 14 atomů uhlíku, zvláště 6 až 10 atomů uhlíku, přičemž tento zbytek je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny Cl-C6alkoxyskupina, například methoxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, například chloru, aminoskupina, zbytek karboxylátu a hydroxyskupina. Jako příklady arylových zbytků lze uvést fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl, anthracenyl a podobně.
Heterocyklický zbytek jako takový nebo v kombinaci s jiným zbytkem znamená stabilní 3 až 7-členný monocyklický heterocyklický zbytek nebo 8 až 11-členný bicyklický heterocyklický zbytek, nasycený nebo nenasycený, v případě monocyklického zbytku popřípadě kondenzovaný s benzenovým kruhem. Každý heterocyklický zbytek obsahuje jeden nebo větší počet atomů uhlíku a 1 až 4 heteroatomy ze skupiny atom dusíku, kyslíku a síry. V případě atomu dusíku a síry se pod tímto pojmem rozumí i jakékoliv oxidované formy dusíku a síry a kvarternizovaná forma dusíku. Heterocyklický zbytek může být vázán jakýmkoliv atomem uhlíku nebo heteroatomem v kruhu, pokud vzniká stálá struktura. Výhodné heterocyklické zbytky zahrnují monocyklické zbytky, obsahující 5 až 7 členů a heterocyklické bicyklické zbytky s 8 až 10 atomy v kruhu. Jako příklad těchto skupin je možno uvést imidazolyl, imidazolínoyl, imidazolidinyl, chinolyl, isochinolyl, indolyl, indazolyl, indazolinolyl, perhydropyridazyl, pyridazyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazinyl, chinoxolyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, morfolínyl, thiamorfolinyl, furyl, thienyl, triazolyl, thiazolyl, karbolinyl, tetrazolyl, thiazolidinyl, benzofuranoyl, thiamorfolinylsulfon, oxazolyl, benzoxazolyl, oxopiperidinyl, oxopyrrolidinyl, oxoazepinyl, azepinyl, isoxozolyl, isothiazolyl, furazanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, thiazolyl, thiadiazolyl, dioxolyl, dioxinyl, oxathiolyl, benzodioxolyl, dithiolyl, thiofenyl, tetrahydrothiofenyl, sulfolanyl, dioxanyl, dioxolanyl, tetrahydrofurodihydrofuranyl, tetrahydropyranodihydrofuranyl, dihydropyranyl, tetrahydrofurofuranyl a tetrahydropyranofuranyl.
Farmaceuticky přijatelným derivátem se rozumí v průběhu přihlášky jakákoliv farmaceuticky přijatelný sůl, ester, sůl esteru nebo jiný derivát uvedených látek, který po podání příjemci uvolní přímo nebo nepřímo analog podle vynálezu nebo jeho účinný metabolit nebo zbytek. Zvláště výhodnými deriváty a prekursory jsou takové látky, které zvyšují biologickou dostupnost analogů podle vynálezu po jejich podání u savců, například tak, že se po perorálním podání sloučenina snadněji vstřebává do krevního oběhu, nebo takové deriváty, které usnadní přesun požadovaného analogu do určitého biologického prostředí, například do mozku nebo do lymfatického systému.
• · · · • ·
Sloučeniny obecných vzorců I, II a III a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty budou v průběhu přihlášky uváděny jako sloučeniny podle vynálezu.
V následující tabulce I jsou shrnuty výhodné látky obecných vzorců I a II.
Tabulka 1.
Příklad | R’ | R2 | R3 | R4 | R5 |
2 | Ph | H | Me | OMe | H |
3 | Ph | H | Me | OEt | H |
4 | Ph | Me | H | OMe | H |
5 | Ph | H | Me | OCHzPh | H |
6 | Ph | H | CHaPh | OMe | H |
7 | Ph | H | CHaPh | OEt | H |
8 | H | H | CHzPh | OH | H |
9 | Ph | Me | Me | OMe | H |
10 | Ph | H | CH2Ph(4-0-t-Bu) | OMe | H |
11 | Ph | H | Me | O-i-Pr | H |
12 | Ph | H | Me | O-t-Bu | H |
13 | Ph | H | Me | OCH2-t-Bu | H |
14 | Ph | H | Me | OCH^ | H |
15 | Ph | H | CH2CHMe2 | OMe | H |
16 | Ph | H | CH2Ph(4-0Me) | OMe | H |
17 | Ph | CHzPh | H | OMe | H |
Příklad | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 |
18 | Ph | CHaCHMez | H | OMe | H |
19 | Ph | oí | H | OMe | H |
20 | Ph | o? | H | OMe | H |
21 | Ph | CHMea | H | OMe | H |
22 | Ph | CHsCOzMe | H | OMe | H |
23 | Ph | H | R3/Rs = (CH2)3 | OMe | - |
24 | Ph | H | CH(Me)Et | OMe | H |
25 | Ph | H | n-Pr | OMe | H |
25 | Ph | H | CH2Ph | O-i-Pr | H |
27 | Ph | H | CH2Ph | O-t-Bu | H |
28 | Ph | H | CH2Ph | OCHz-t-Bu | . H |
29 | Ph | H | CH2Ph | OCH2Ph | H |
30 | (2-C02Me)Ph | H | Me | OMe | H |
31 | (4-PhC0CH=CH)Ph | H | Me | OMe | H |
32 | Ph | H | H | OMe | H |
33 | Ph | H | i-Pr | OMe | H |
34 | Ph. | H | CHzCHzSMe | OMe | H |
35 | Ph | Me | Me | OEt | H |
36 | Ph | Me | Me | O-i-Pr | H |
37 | Ph | Me | Me | 0CH2-t-Bu | H |
38 | Ph | - | R2/R3 = (CH2)4 | OMe | H |
39 | Ph | - | R2/R3 = (CH2)s | OMe | H |
40 | Ph | H | CHzCOzMe | OMe | H |
41 | (4-CI)Ph | H | Me | OMe | H |
42 | H | Me | H | NHMe | H |
• · · · · · • ·
Z výhodných sloučenin podle vynálezu je možno uvész následující látky:
(IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O- (fenylmethoxy-L-alaninyl) fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylethoxy-L-alaninyl) fosforamidát, (IR, cis) - 4- (6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cyklopenten-l-methanol-O- (fenylmethoxy-D-alaninyl) fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cyklopenten-l-methanol-O- (fenylbenzyloxy-L-alaninyl) fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O- (fenylmethoxy-L-fenylalaninyl) fosforamidát, (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cyklopenten-l-methanol-O- (fenylethoxy-L-fenylalaninyl) fosforamidát, disodná sůl (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O- (L-fenylalaninyl) fosforamidátu, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-α,a-dimethylglycinyl)fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-[fenylmethoxy-(0-terc.butyltyrosinyl)]fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0- (fenylisopropoxy-L-alaninyl) fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0- (fenylterc.butoxy) -L-alaninyl) fosforamidát, (IR, cis)-4-{6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cyklopenten-l-methano1-0-[fenyl(2,2-dimethylpropoxy)-L-alaninyl)fosforamidát, (IR, cis)- 4-(6-amino-9H-purir.-9-yl) -2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylcyklopropylmethoxy-L-alaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cyklopenten-l15
-methanol-O-(fenylmethoxy-L-leucinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-[fenylmethoxy-L-(0-methyltyrosinyl)]fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylmethoxy-D-fenylalaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylmethoxy-D-leucinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylmethoxy-D-tryptofanyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylmethoxy-D-tryptofanyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylmethoxy-D-valinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenyldimethoxy-D-aspartyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylmethoxy-L-prolinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanol-0-(fenylmethoxy-L-isoleucinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylmethoxy-L-norvalin)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylisopropoxy-L-fenylalaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methano1-0-(fenylterč.butoxy-L-fenylalaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-[fenyl(2,2-dimethylpropoxy)-L-fenylalaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylbenzyloxy-L-fenylalaninyl)fosforamidát, • · (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-[(2-karbomethoxy)fenymethoxy-L-alaninyl]fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-[4-(3-oxo-3-fenylpropenylfenylmethoxy-L-alaninyl]fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxyglycinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-L-valinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-[fenyl(methoxy)-L-methionyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylethoxy-α,a-dimethylglycinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylisopropoxy-α,a-dimethylglycinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-[fenyl(2,2-dimethylpropoxy)-a,a-dimethylglycinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenymethoxycyklopentanglycinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenymethoxycyklohexanglycinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenydimethoxy-L-aspartyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-[(4-chlor)fenymethoxy-L-alaninyl)fosforamidát, sodná sůl (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-[L-(N• · • ·
-methyl) amino) alaninyl] fosforamidátu, a farmaceuticky přijatelné deriváty těchto látek.
V dalším provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku nebo Cl-C14aryl, R2 znamená Cl-C6alkyl nebo aralkyl, R3 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo aralkyl a R4 znamená -OR10, kde R10 znamená Cl-C6alkyl nebo C3-C8cykloalkyl.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce II, v němž R znamená C6-C14aryl, R znamená methyl, R3 znamená atom vodíku a R4 znamená -OR10, kde R10 znamená methyl nebo ethyl. S výhodou jde o sloučeniny, v nichž R1 znamená fenyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku.
Podle dalšího provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I a II, v nichž R2 a R3 neznamenají současně atomy vodíku.
V případě, že R2 a R3 mají odlišný význam, je výhodná L-konfigurace přírodně se vyskytujících aminokyselin.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
(IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O- (fenylmethoxy-L-alaninyl)fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanol-O-(fenylethoxy-L-alaninyl)fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l• · • · * · · · · ···· ···· · · * * · ’ ♦ · • ··· ·····» « ♦ · 18 · ...·»··· ······· · · · · ♦· · ·
-methanol-O- (fenylmethoxy-D-alaninyl) fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylbenzyloxy-L-alaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-L-fenylalaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylethoxy-L-fenylalaninyl)fosforamidát, disodná sůl (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(L-fenylalaninyl)fosforamidátu, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanol-O-(fenylmethoxy-α,a-dimethylglycinyl)fosforamidát, a farmaceuticky přijatelné deriváty těchto látek.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu zahrnují soli, vytvořené na bazické nebo kyselé části molekuly. Soli na bazické části mohou být vytvořeny s organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina octová, mléčná, vinná, jablečná, isethinová, laktobionová a jantarová, je však možno použít také organické sulfonové kyseliny, jako jsou kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová a p-toluensulfonová a také anorganické kyseliny, jako jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová. Soli v kyselé části molekuly je možno vytvořit pomocí příslušné baze, například alkalického kovu, jako sodíku, kovu alkalických zemin jako hořčíku nebo vápníku, může také jít o amonné a amoniové soli.
Výhodné estery sloučenin podle vynálezu je možno nezávisle volit z následujících skupin: (1) estery karboxylových kyselin, získané esterifikací hydroxyskupiny, v nichž má karboxylová kyselina přímý • · · · nebo rozvětvený alkylový řetězec a jde tedy například o acetyl, n-propyl, terc.butyl nebo n-butyl, dále může být řetězcem kyseliny alkoxyalkyl, jako methoxymethyl, aralkyl, jako benzyl, aryloxyalkyl, jako fenoxymethyl, aryl, jako fenyl, popřípadě substituovaný například atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, Cl-C4alkoxyskupinou nebo aminoskupinou, (2) sulfonátové estery, například alkyl- nebo aralkylsulfonylestery, například methansulfonyl, (3) estery s aminokyselinami, obsahující například L-valyl nebo isoleucyl, (4) fosfonátové estery a (5) mono-, di- nebo trifosfátové estery. Fosfátové estery mohou být dále esterifikovány, například Cl-C20alkoholem nebo jeho reaktivním derivátem, nebo 2,3-diC6-C24alylglycerolem.
Ve svrchu uvedených esterech, není-li výslovně uvedeno jinak, mohou alkylové zbytky s výhodou obsahovat 1 až 18 atomů uhlíku, zvláště 1 až 6 atomů uhlíku a zvláště výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Cykloalkylová skupiny v těchto esterech s výhodou obsahují 3 až 6 atomů uhlíku. Arylové skupiny těchto esterů jsou s výhodou fenolové skupiny.
Estery typu karboxylátů mohou zahrnovat alkylestery, cykloalkylestery, aralkylestery a arylestery.
Sloučeniny obecného vzorce I a II je možno připravit modifikací postupů, které byly popsány v publikaci Biochem. Biophys. Res. Commun. 225: 363-369, 1997.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV
(IV) se sloučeninou obecného vzorce VI
M) kde jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený u vzorce I.
Reakci je možno uskutečnit v pyridinu, ve směsi pyridinu a tetrahydrofuranu nebo v acetonitrilu v přítomnosti terč.butylmagnesiumchloridu, jak je popsáno ve svrchu uvedené publikaci. Meziprodukty obecného vzorce VI je možno připravit způsobem podle mezinárodní přihlášky WO 96/29336 nebo podle publikací McGuigan a další, J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753, a McGuigan a další, Antiviral Res., 1997, 35, 195-204.
Sloučeniny vzorce IV je možno připravit způsobem podle příkladu 1, uvedeného dále v příkladové části nebo jakýmkoliv jiným známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV
NH2
se sloučeninou obecného· vzorce V
kde obecné symboly máji význam, uvedený u vzorce Ir.
Reakci je možno uskutečnit v pyridinu, ve směsi pyridinu a tetrahydrofuranu nebo v acetonitrilu v přítomnosti terč.butylmagnesiumchloridu, jak je popsáno ve svrchu uvedené publikaci. Meziprodukty obecného vzorce VI je možno připravit způsobem podle mezinárodní přihlášky WO 96/29336 nebo podle publikací McGuigan a další, J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753, a McGuigan a další, Antiviral Res., 1997, 35, 195-204.
O-monofosfátové sloučeniny vzorce III je možno připravit tak, že se na sloučeninu vzorce IV působí příslušným fosforylačním činidlem, například fosforylchloridem podle publikace M. Yoshikawa, T. Kato a T. Takenishi, Bulletin Chem. Soc. Japan, 1969, 42, 3505. Odpovídající O-di- a O-trifosfáty je možno připravit způsobem podle publikace N. C. Mishra a A. D. Broom, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1991, 1276 nebo způsobem, popsaným v publikacích „Nucleotide Analogs, K. H. Sheit, John Wiley and Sons, New York 1980, str. 211-215, a D. E. Hoard a D. G. Ott, J. Amer, Chem. Soc. 1965, 87, 1785.
Sloučeniny obecného vzorce III je také možno připravit jakýmkoliv známým způsobem.
Rozdělení izomerů je možno uskutečnit známými postupy, například vysokotlakou kapalinovou chromatografii při použití chirálních sloupců, zvláště při použití kapalného oxidu uhličitého jako mobilní fáze, nebo krystalizací solí s chirálními kyselinami nebo bázemi.
Fosfátové isomery je možno od sebe oddělit chromatografii při použití superkritické kapaliny, • R
například na sloupci Chiralpak AS použitím 25% methanolu v oxidu uhličitém jako elučního činidla při rychlosti průtoku 2 ml/min, teplotě 40 °C a tlaku 21 MPa.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít k léčebným účelům, zvláště k léčení a profylaxi retrovirových infekcí a infekcí virem hepatitidy B.
Vynález se tedy týká také sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení nebo profylaxi virových infekcí, zvláště retrovirových infekcí, například v případě infekce HIV a také při infekcích virem hepatitidy B.
Příkladem retrovirových infekcí, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet podáváním sloučenin podle vynálezu, jsou retrovirové infekce u člověka, například infekce virem lidské imunodeficience HIV, HIV-1, HIV-2, a infekce lidským lymfotropním virem pro T-buňky, HTLV, například HTLV-I nebo HTLV-II. Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné k léčení AIDS a příbuzných klinických stavů, například komplexů ARC, progresivní generalizované lymfadenopatie PGL, Kaposiho sarkomu, neurologických poruch, spojených s AIDS, jako jsou roztroušená skleróza, tropická paraparéza a demence, je možno ovlivnit také případy, při nichž je možno prokázat protilátky proti HIV, virus HIV a thrombocytopenickou purpuru.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné pro ovlivnění asymptomatických infekcí, vyvolaných retroviry nebo spojených s těmito viry.
··· · φ *
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také v kombinaci s dalšími účinnými látkami, určenými pro léčení svrchu uvedených infekcí nebo stavů. Může jít o látky, které jsou účinné při léčení virových infekcí nebo příbuzných stavů, jako inhibitory reverzní transkriptázy, z této skupiny látek je možno uvést například zidovudin nebo abacavir, (lalfa,2beta,3alfa)-9-[2,3bis(hydroxymethyl)cyklobutyl]guanin, označovaný také jako (-)BHCG nebo SQ-34514, dále oxetanocin-G, chemicky [3,4bis-(hydroxymethyl)-2-oxetanosyl]guanin, acyklické nukleosidy, jako acyclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir nebo penciclovir, dále fosfonáty acyklických nukleosidů, jako jsou (S)-1-(3-hydroxy-2fosfonylmethoxypropyl)cytosin, HPMPC nebo PMEA nebo PMPA, inhibitory reduktázy ribonukleotidu, jako jsou hydroxymočovina, 2-acetylpyridin-5-[(2chloranilino)thiokarbonyl]thiokarbonohydrazo, použít je možno také jiné 2', 3'-dideoxynukleosidy, jako 2',3'dideoxycytidin, 2',3'-dideoxyadenosin, 2',3'~ dideoxyinosin, 3'-deoxy-2',3'-didehydrothimidin, d4T, inhibitory proteázy, jako saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, analogy oxathiolannukleosidů, jako lamivudin, cis-l-(2(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorocytosin FTC, 3' -deoxy-3' -fluorothymidin, 5-chloro-2',3'-dideoxy-3' fluorouridin, ribavirin, 9-[4-hydroxy-2(hydroxymethyl)but-l-yl]-guanin, H2G, inhibitory tat, jako 7-chloro-5-(2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(H)on, Ro5-3335, 7-chloro-l,3-dihydro-5-(lH-pyrrol-2-yl)-3H-1,4benzodiazepin-2-amin, Ro24-7429, interferony, jako alfainterferon, inhibitory vylučování ledvinami, jako probenecid, inhibitory transportu nukleosidů, jako dipyridamol, pentoxifyllin, N-acetylcystein NAC, procystein, alfa-trichosanthin, kyselina fosfonomravenči a také imunomodulační látky, jako interleukin II nebo thymosin, faktory, stimulující tvorbu kolonií granulocytů a makrofágů, erythropoetin, rozpustný CD4 a geneticky konstruované deriváty této látky nebo inhibitory reverzní transkriptázy nenukleosidové povahy, NNRTI, jako nevirapin, BI-RG-587, lovirid, alfa-APA a delavuridin BHAP, kyselina fosfonomravenči a 1, 4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-ony z této skupiny, například (-)-6-chloro4-cyklopropylethinyl-4-trifluormethyl-l, 4-dihydro-2H-3,1benzoxazin-2-on, L-743,726 nebo DMP-266) a chinoxalinové deriváty ze skupiny NNRTI, jako isopropyl (2S)-7-fluoro3, 4-dihydro-2-ethyl-3-oxo-l (2H) -chinoxalinkarboxylát HBY1293. Složky takových kombinací je možno podávat současně, a to odděleně nebo ve společném farmaceutickém prostředku, nebo také následně tak, aby bylo možno dosáhnout kombinovaného účinku.
Důležité je zajistit přísun sloučenin obecného vzorce II do buněk. Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce III, v nichž R12 a n mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny podle vynálezu je možno v průběhu léčení podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně, rektálně, nosní slíznicí, místně včetně podání ústní sliznicí a pod jazyk, vaginálně a parenterálně, například podkožně, nitrosvalově, nitrožilně nebo intradermálně. Výhodný způsob podání se bude měnit v závislosti na léčeném onemocnění, na celkovém stavu a věku nemocného a na zvolené účinné látce.
Množství účinné látky bude záviset také na celé řadě faktorů, například na závažnosti léčeného onemocněni a na
·« ···· | ·· | ·· ·· *· | |
ř 1 | |||
» | • « » | ||
• · · | « | t- | • · ti · |
f · | 4 | • ·· | ·· ·· *· |
celkovém stavu nemocného, vhodnou dávku musí vždy určit ošetřující lékař nebo veterinární lékař. Obecně lze uvést, že účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I se budou pohybovat v rozmezí 0,01 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodné rozmezí je 1 až 100 mg/kg hmotnosti za den.
Požadovaná dávka bude obvykle podána jednou denně nebo ve dvou, třech, čtyřech nebo větším počtu dílčích dávek, podávaných v příslušných intervalech v průběhu dne. Tyto dílčí dávky mohou být podávány ve formě lékové formy obsahující jednotlivou dávku v rozmezí 0,5 až 2000 mg, s výhodou 5, 25, 50, 150, 200 nebo 250 mg.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutické balení, které obsahuje alespoň jednu účinnou složku ze skupiny sloučenin obecného vzorce I, II a III a informaci, obsahující směrnice pro použiti obsažené účinné látky.
Zásadně je možné podávat účinnou látku podle vynálezu jako takovou, výhodné je však podání ve formě farmaceutického prostředku. Součást podstaty vynálezu proto tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, II nebo III nebo farmaceuticky přijatelný derivát této látky spolu s farmaceutickým nosičem.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje alespoň jednu svrchu udefinovanou účinnou látku spolu s jedním nebo větším počtem nosičů nebo pomocných látek a popřípadě spolu s dalšími účinnými látkami. Každý nosič musí být „přijatelný v tom smyslu, že musí být ·· ···· ·· ·· ·· ·· φ « φ f α β> · R · φ ΦΦ· e ·'« · »·*«···*·>· ' » 4 4 4' * ·* ···· »·· ·♦ ♦· ·· ·· kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro příjemce. Zásadně může jít o farmaceutický prostředek, určený pro podání perorální, rektální, podání nosní sliznicí, místní podání včetně podání ústní sliznicí a podání pod jazyk, vaginální podání nebo parenterální podání včetně podkožního, nitrosvalového, nitrožilního a intradermálního podání.
Farmaceutické prostředky budou mít obvykle tvar lékové formy, připravené obvyklým způsobem. Obvykle se postupuje tak, že se účinná složka smísí s nosičem, který je tvořen jednou nebo větším počtem složek. Nosič může být kapalný nebo může jít o jemně práškovou pevnou látku. Směs účinné látky a pevného nosiče je v případě potřeby možno zpracovat na požadovaný tvar.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu, vhodný pro perorální podání, může být rozdělen na jednotlivé dávky, obsažené například v kapslích, tabletách, sáčcích, oplatkách nebo může jít o granule, výhodné jsou například tablety, které je možno polknout, dispergovat nebo žvýkat a z nichž každá obsahuje předem určené množství účinné látky. Může jít také o prášky a granuláty, o roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo také o emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Může jít také o mazání nebo pastu.
Tablety je možno připravit slisováním nebo odléváním s případným použitím pomocných složek. Lisované tablety se připravují v tabletovacím stroji slisováním směsi účinné látky, pojivá, kluzné látky, inertních ředidel, konzervačních prostředků, povrchově aktivních látek nebo dispergačních činidel. Odlévané tablety je možno připravit odlitím směsi práškové účinné látky a inertní kapaliny ve vhodném zařízení. Tablety je možno opatřit dělicí rýhou nebo povlékat, například tak, aby bylo možno zajistit řízené nebo zpomalené uvolnění účinné látky.
Tablety je také možno opatřit enterosolventním povlakem.
Prostředky, určené pro místní podání do úst zahrnují tablety, určené pro podání pod jazyk a obsahující účinnou látku v ochuceném základu, obvykle jde o sacharózu a akaciovou nebo tragakanthovou gumu, dále může jít o pastilky, které obsahují účinnou látku v inertním základu, jako je želatina nebo glycerol nebo sacharóza a akaciová guma, použitelné jsou také ústní vody, které obsahují účinnou složku ve vhodném kapalném nosiči.
Sloučeniny pro rektální podání mohou mít formu čípků a je možno je připravit s použitím vhodného základu, například kakaového másla nebo salicylátu.
Prostředky pro podání do pochvy mohou mít formu pesarů, tamponů, krémů, gelů, past, pěn nebo spreyeů, které kromě účinné látky obsahuje nosiče, běžně užívané v oboru.
Prostředky, vhodné pro parenterální podání zahrnují vodné nebo nevodné isotonické sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a různé další rozpuštěné látky, nebo může jít o sterilní suspenze ve vodném nebo nevodném prostředí, které mohou obsahovat suspenzní činidla a zahušťovadla. Tyto prostředky mohou být uloženy po jednotlivých dávkách například do ampulí nebo po větším počtu dávek do lahviček a mohou být skladovány • · · · lyofilizované formě, takže před použitím je nutno přidat pouze sterilní kapalný nosič, například vodu pro injekční podání. Injekční roztoky a suspenze je také možno připravit ze sterilních prášků, granulátů nebo tablet, tak jak byly popsány svrchu.
Účinná složka může být také uložena do prostředku podle vynálezu v tak jemně práškové formě, že částice účinné látky mají průměr několika nanometrů.
Výhodné prostředky pro jednotlivé podání jsou takové prostředky, které obsahují denní dávku účinné látky nebo dílčí dávku, tak jak bylo uvedeno svrchu.
Je zřejmé, že kromě svrchu uvedených složek může farmaceutický prostředek obsahovat ještě další složky, obvyklé ve farmaceutických prostředcích tohoto typu, například v případě perorálního podání látky pro úpravu chuti nebo látky, zakrývající chuť účinné látky.
Vynález se rovněž týká farmaceutického balení, určeného pro léčení virových infekcí. Tato balení obvykle obsahují dávky sloučenin obecného vzorce I, II nebo III nebo mohou obsahovat ještě další účinné látky. Balení může například obsahovat jednu nebo větší počet tablet, kapslí, gelových kapslí nebo jiných forem s obsahem sloučeniny obecného vzorce I nebo II ve svrchu uvedených dávkách. Mimo to může farmaceutické balení obsahovat tištěnou informaci, zejména pro současné podávání většího počtu účinných látek.
P_ř_í_k_l_a_d_y___Β_2_2_ϊ_θ_^_®_2_ί___Y_2_2_É_1_®_2_2
3ο
Následující, dále popsané Příklady, jsou uváděny jen pro demonstraci vynálezu, a nejsou chápány tak, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky vynálezu.
Příklad 1 )
Příprava ( 1R,,cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- cyklopenten-1- methanolu
Stupeň a)
Příprava (1S,4R)- terč.- butyl-3-oxo-2-azabicyklo-/2.2,1/-hept-5-en-2-karboxylátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 54,565 gj( 0,500 ml), (+)-2- azabicyklo-/2.2.1./-hept-5-en-3-onu, (Chirosciance,. Cambridge, Anglie), ve 350,0 ml, vysušeného tetrahydrofuranu, bylo za stálého míchání postupně přidáno 114,87 g, ( 0,510 mol ) ,di-terc.-butylkarbonátu, ( 9^,0 %ní produkt; Aldrich ), a 600,0 mg,, 4- dimethylaminopyridinu, a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno, a zbytek,: ve formě oranžově zbarvené, pevné látky, byl překrystalizován ze směsi toluen- hexany, a bylo získáno 95,72 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické látky, ve výtěžku 91,0 %,
Teplota tání : 85,0 - 86,0 °CJ 1H-NMRr ( (uDOl^íC spektra nukleární magnetické rezonance ) delta, 1,50, ( s., 9H ), 2,.24,. ( patrný AB k.,, J = 8,40 Hz, 2H )„ 3,39,, ( š.3«, 1H ), 4,96, ( m., 1H ), 6,66r ( m.,. 1H),
6,89,, ( nu, 1H ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorae c11Hl5NO3f
Vypočteno :
Naleženo ::
O 63,14,. H 7,21, N 6,69, % 0' 63,20, H 7,26, N 6,65, %
Stupeň
Příprava ( 1S,cis)- terč.- butyl-N-/ 4-( hydroxymethyl)-2- cyklopenten-1-yl/- karbamátu
Ku intenzivně míchánému roztoku, připravenému rozpuštěním 21,96 g, ( 0,580 mol ), tetrahydroboritanu sodného, ( 99,0 % ní produkt* Aldrich), ve 100,0 ml, vody, byl přidán během 10,0.minut roztok, připravený rozpuštěním 95,50 g, ( 0,456 mol), ( 1S,4R)- terc.-butyl-3-oxo-2-az8bicyklo-/2.2.1./- hept-5-en-karboxylátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně!- a), ve směsi, získané smícháním 500,0 ml, tetrahydrofuranu, a 50,0 ml, vody, a teplota vzniklé reakční směsi, byla udržována po dobu 2,0 hodin nižší než 35,0 °C.
Poté, po ochlazení směsi na teplotu nižší než 25,0 C, bylo přidáno během 10,0 minut 50,0 ml, koncentrované kyseliny chlorovodíkové,a poté bylo přidáno ku rozpuštěné pievné látce 100,0 ml, vody, a vzniklý roztok byl extrahován 4x, vždy se 300,0 ml, toluenu.
• · • ·
Po oddělení organické e vodné fáze, byly spojené organické extrakty promyty se 200,0 ml, směsi, získané smícháním nasyceného roztoku síranu sodného, a nasyceného roztoku uhličitanu sodného, ( v poměru 9,0 : 1,0). a poté byly vysušeny se síranem sodným.
Po odpaření rozpouštědel za sníženého tisku, byl získán zbytek ve formě bezbarvé látky, sirupovitého charakteru, který byl překrystalizován za míchání ze 200,0 ml, hexanů.
Bylo získáno 87,16 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, práškovítého charakteru, ve výtěžku 90,0 %,
Teplota tání : 72,0 - 73,0 °CJ 1 H-NMR, ( DMSO-dg)’· delta, 6,78, ( d., J - 7,60 Hz, 1H ), 5,80,a 5,60, ( oba m., 2H ), 4,58,. ( t., J = 5,25, 2H 4>45> ( 3,35, ( m., překrytý s vodou), 2,60, ( m., 1H ), 2,30, ( m., IH ),
1,38,, ( s.„ 9H ), 1,20, ( m., 1H ).
Optická otáčivost :
+2,80°,/ alfa/58920; c = 5,00; methanol
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C11H19NO3 ::
Vypočteno :: C 61,95, H 8,98, N 6,57, %
Nalezeno C 61,87, H 8,97, N 6,55, % • * · · • · • · · · • · · · · ·· • · · · * ·· « ** • v· • · · ·
Stupeň c)
Příprava ( 1R,cis)-4-amino-2- cyklopenten-1-methanolu. hydrochloridu
Směs, připravená smícháním 10,66 g, ( 50,0 mmol), (1S, cis)- terč.- butyl-N-/ 4-( hvdroxymethyl)-2- cyklopenten-1yl/- karbamátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a 25,0 ml, absolutního ethanolu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, s 5,0 ml, (60,0 mmol), koncentrované kyseliny chlorovodíkové, po dobu 2,50 hodiny.
Po odpaření těkavých složek, bvla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevn4 látky.
Hmotnostní spektrometrie,(ES): 114,0,( M+1)J ^H-NMR, ( DMSO-dg):
delt8, 7,90,. ( m., 3H ), 6,03 a 5,75, ( ob8 m., 2H ), 4,11, ( m., 1H ), 3,41, ( d., J =5,40 Hz, 2H ), 2,80, ( m., 1H ), 2,36, ( m., 1H ), 1,40, ( m., 1H ),
V nadpise uvedená sloučenina, ( ve formě pevné látky), byla použita bezprostředně v následujícím Stupni d).
Stupeň d)
Příprava ( 1R,cis)-4-/( 5-amino-6-chlor-4-pyrimidinyl)-amino/-2- cyklopenten-1- methanolu • i
Roztok, připravený rozpuštěním ( + )-( 1R,cis)-4-amino-2- cyklopenten-1-methanolu. hydrochloridu, ( získaného deblokací 10,66 g, ( 50,00 mmol)J ( + )-( lS,cis)-terc.- butyl_N-/4-( hydroxymethyl)-2- cyklopenten-1-yl/- karbamátu, jak je popsáno v rámci předcházejícího, výše uvedeného Stupně c), dále 16,40 g, ( 0,100 mol)J 5-emino-4,6- dichlorpyrimidinu, ( Aldrich), a 15,20 g, ( 0,150 mol), triethylaminu, ve 25,0 ml, 1-butenolu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 18,0 hodin.
Poté, po odstranění těkavých složek z reakční směsi za sníženého tlaku, byl zbytek, ve formě pevné látky, chromatograf ován na silikagelu, za použití směsi 5,0 % methanol - chloroform, jako elučního činidla.
Bylo získáno 10,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, sklovitého charakteru, ze které byla po krystalizací z ethylacetátu, získána žádaná, v nedpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvených jehliček.
Teplota tání :: 144,0 - 146,0 °CJ 1H-NMRr ( DMSO-dg):: delta, 7,75, ( s., 1H ), 6,76, ( d., J = 6,80 Hz, 1H ), 5,93, a 5,82, ( oba m., 2H ), 5,11, ( m., 3H ), 4,66, ( t., J 5,30 Hz,. 1H ), 3,40, ( š.t., J = 6,10 Hz, 2H ), 2,75, ( m., 1H )r 2,,20, ( m.,. 1H ), 1,38, ( m., 1H ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C1OH13N4C10 :
Vypočteno : C 49,90, H 5,44, N 23,28, %
Nalezeno : C 49,92, H 5,57, N 23,10, %
35Stupeň e)
Příprava ( 1R,cis-)-4-( 6-chlor-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- methanolu
Směs, připravená smícháním 9,63 g,. ( 40,0 mmol), (1H,. cis)-4-/( 5-amino-6-chlor-4-pyrimidinyl)-amino/- 2- cyklopenten- 1- methanolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), dále 150,0 ml, triethylformiáttr^; s 14,0 ml,, koncentrované kyseliny chlorovodíkové, byla míchána po dobu 3,0 hodin.
Poté, co byly těkavé složky z reakční směsi odpařeny, byl zbytek ve formě pevné látky vytřepán mezi 300,0 ml, chloroformu, a 100,0 ml, nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, a po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva extrahována 2x vždy se 100,0 ml, chloroformu.
Spojené chloroformové extrakty byly vysušeny se síranem sodným. Po odstranění těkavých složek za sníženého tlaku byl zbytek ve formě žlutě zbarvené látky sklovitého charakteru chromatografován na silikageůu, za použití ethylacetátú, jako elučního činidla.
Bylo získáno 7,55 g,. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 74,0 %.
Teplota tání : 121,0 - 124,0 °c;
1H-NMRř ( DMSO-dg):
delta, 8,81, ( s., 1H ), 8,64, ( s., 1H ), 6,24 s 6,21, (oba m., 2H ), 5,75, ( m., 1H ), 4,75r ( t., J = 5,40 Hz, 1H ), 3,34, ( m., 2H ), 2,95, ( m., 1H ), 2,75, ( m., 1H ), 1,75, ( m., 1H ).
• · · • ·
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
C^H^GIO :
Vypočteno :: Nelezeno
G 52,70, H 4,42, N 22,35, Cl U,U, %
C 52,81, H 4,46, N 22,31, Cl 14,22, %
Stupeň f)
Příprava ( 1Rrcis)- 4- ( 6- amino-9H- purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- methanolu
V 50,0 ml,. tekutého amoniaku byly míchány v Parrově nádobě, při teplotě 25,0 °C, po dobu 18,0 hodin, 2,00 g, ( 1R, cis)-4-( 6- chlor-9H- purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- methanolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e).
Po odpaření těkavých složek, a krystalizaci pevného zbytku ze směsi methanol : acetonitril, bylo získáno 1,61 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvených prizmat, ve výtěžku 87,0 %,
Teplota tání : 195,0 - 200,0 °C*, 1H-NMRr ( DMSO-dg):
delta, 8,15, ( s., 1H ), 8,06, ( g., 1H ), 7,21, ( š.g., 6,15 a 5,95,, ( oba m.., 2H ), 5,61 „ ( m., 1H ), 4,76, ( t., J = 5,40 Hz, 1H ), 3,48, ( t., J = 5,50 Hz, 2H ), 2,92, ( m.,lH ), 2,71, ( nu, 1H ), 1,67, ( nu, 1H ).
.Optická otáčivost : +4,5Ο°,/81Γθ/589^θϊ c = 0,50, methanol ).
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^11^13^5θ *
Vypočteno : Nalezeno :
C 57,13,. H 5,67, N 30,28, %
C 57,25, H 5,67, N 30,33, %
Příklad 2)
Příprava ( 1Rrcis)- 4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2-cyklopenten-1- methano-0-( fenyl-methoxy-L-alaninyl)- fosfamidu
Ku směsi, připravené za míchání smícháním 925,0 mgj ( 1R,cis)-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-methanolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 1), Stupeň f), se 100,0 ml, vysušeného pyridinu, bylo přidáno 4,30 mlj 1M roztoku terc.-butylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu, ( Aldrich), a po uplynutí 15 minut, ještě roztok, získaný rozpuštěním 2,22 g, ( 8,00 mmol ), fenyl-( me thoxy-alaninyl)- chlorfosfátu, ( připraveného postupem, popsaným v odborném časopise J.Med.Chem., 36, 10481052, /1993/,. autor McGuigan C. ae sp. ), v 10,0 ml, tetrahydrofuranu.
Po uplynutí 24,0 hodin, bylo ku reakční směsi přidáno ještě 4,40 ml, terc.-butylmagnesiumchloridu, a 2,22 g, feny l-(methoxy-L-alaninyl)- chlorfosfátu, 8 vzniklá reakční směs byl8 míchána po dobu 24,0 hodin.
Po odstranění těkavých složek, bvl zbytek ve formě pevné látky gumovitého charakteru, vytřepán, mezi 200,0 ml, chloroformu, a 50,0 ml, vody. Po oddělení organické 8 vodné fáze, bvl chloroformový extrakt vysušen se síranem sodným, a poté byl zahuštěn.
• ·
Zbytek, (ve formě bezbarvé látky sklovitého charakteru), byl chromátografován na silikagelu, ze použití směsi 5,0 % methanol - chloroform, jako elučního činidla.
Methenolický roztok byl poté odpařen, a bylo získáno 1,02 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovité^o charakteru, ve výtěžku 54,0 %,
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností u sloučeniny dle sumárního vzorce C21H26N6°5P :
Vypočteno :: 473, 1702, ( M+H) + , ( m/z)J
Nelezeno : 473,'T?07, ( Μ+Η) + , ( πι/ζ)ζ 1H-NMR,( CDCl^):
delta, 8,39,, ( s., 1H ), 8,04r á 7,99, ( oba s., 1H ), 7,20, ( nu, 5H ), 6,50, ( nu, 1H ), 6,20, ( nu, 1H ),. 6,00, ( m.,
1H ), 5,79,. ( nu, 1H ), 4,30 - 3,95,. ( nu, 3H ), 3,74 a
3,71, ( oba s., 3H ), 3,25, ( nu, 1H ), 2,95, ( nu, 1H ),
1,80, ( nu,. 1H ), 1,38.e 1,37, ( oba d., každý J = 7,00 Hz,
3H);
31P-NMR,( CDCl^)::
3,12, 2,80;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
C21H25N6O5P. 0,19 CH3OH; 0,35 H20 ::
Vypočteno t: Nelezeno :
C 52,49,
C 52,51,
H 5,50, N 17,73, %
H 5,40, N 17,35, %
• ·
P ř í k 1 a d 3)
Příprava (1R,cis)-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-methanol-0-( fenyl-ethoxy-L-alaninyl)- fosfátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 2), byl reagován (1H,cis)-4-( 6- amino- 9Hpurin-9-yl)- 2- cyklopenten- 1 - methanol, ( získaný v rámci výše popsaného Příkladu 2), s fenylu (/ethoxy-1-alaninyl)chlorfosfátem, ( připraveným postupem popsaným v odborném časopise J.Med.Chem., 36, 1048 - 1053,/1993/, autor McGuigan C. se sp.).
V nadpise uvedená sloučenina byla eluováne se směsí 5,0 % methanol - chloroform. Po odpaření methanoliského roztoku, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, pěnovítého charakteru.
Hmotnostní spektrometrie s vysokou rozlišovací schopností sumárního vzorce u sloučeniny dle
Vypočteno : Nalezeno
487, 1859, ( M+H)+, ( m/z);
487, 1841, ( M+H)+, (m/z);
1H-NMR„ ( DMSO-dg):
delta, | 8,16, ( | s., 1H | ), 8,05,a 8,0 | 1, ( oba | s., | celkem 1H |
7,36, | ( m., 2H | ), 7,24 | , ( š.s., 2H | ), 7,19, | ( m. | , 3H ), |
6,13, | ( m., 1H | ), 6,02 | , ( m., 2H ), | 5,63, < | W. · j | 1H ), 4,03 |
( m., | pžekrývající k., | J = 7,00 Hz, | 4H ), 3, | 77, | ( m., 1H ) | |
3,15, | ( m., 1H | ), 2,75 | , ( m., 1H ), | 1,70, ( | Úl* | | 1H ), 1,21 |
( d., | J = 7,10 | Hz, 3H | ), 1,14, a 1, | 12, ( oba | J = 7,00 | |
celkem | l 3H ). |
31P-NMR,( DMSO-d6):
4,23, 3,88 J
Příklad 4)
Příprava (1R,, cis )-4-( 6- emino-9H- purin-2-yl)- 2- cyklopenten-1- methanol -O- / fenyl-( methoxy)- D- elaninyl) fosfamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo reagováno 200,0 mg, ( 0,860 mmol), (1R, cis)- 4-( 6-emino- 9H- purin-9-yl) - 2 - C”klopenten-1- methanolu, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1), Stupeň f), s fenyl( methoxy-D-alsninyl)- chlorfosfátem, ( připraveným postupem popsaným v odborném časopise J.Med.Chem.,36, 1048 - 1052, / 1993/, autor McGuigen C. se sp. ).
V nadpise uvedená sloučenina byla eluována se směsí 5,0 % methanol - chloroform. Po odpaření methanolického roztoku bylo získáno 290,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 71,0 %, 1H-NMR, ( DMSO-dg):.
delta | , 8,13, | r ( | s.. | , 1H ): | , 8,02 |
7,36,. | ( m., | 1H | ),' | 7,34, | ( m., |
( m., | 1H ), | 6,0 | 2, | ( m., | 2H ), |
2H ), | 3,80, | ( m | •, | 1H ), | 3,57, |
2,72, | ( m., | 1H | ), | 1,68, | ( m., |
a 8,01 „ ( oba s.,. celkem 1H),
1H ), 7,19, | ( m., | 5H ), | 6,13, |
5,63,, ( m., | 1H ), | 4,10, | ( m., |
( s., 3H ), | 3,12, | ( m., | 1H ), |
1H ), 1,20, | ( m., | 3H ). |
31P-NMR,. ( DMSO-dg):·
3,96, 3,625;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce c 21H25N6°3· °’48 H2° ::
Vypočteno :: Nalezeno ::
C 52,43,. H 5,.44,. N 17,47, %
C 52,43, H 5,43,, N 17,43,. %
Příklad 5)
Příprava (1Rr cis)- 4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten- 1- methanol- 0- ( fenyl-( benzyloxy)-D-alaninyl )fosfamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo reagováno 200,0 mg, ( 0,860 mmol), ( 1Hr cis )-4-( 6amino-9H- purin>9-yl)- 2- cyklopenten- 1- methanolu, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1), Stupeň f), s fenyl( benzyloxy-L-alaninyl)- chlorfosfátem, ( připraveným postupem popsaným v odborném časopise J.Med.Chem., 36, 1048 - 1o52, / 1993/. autor McGuigen C. se sp. ).
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla eluována se směsí 5,0 % methanol - chloroform. Po odpaření methanaliokáho roztoku, bylo získáno 270,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, pěnovitého charakteru.
1H-NMR, ( DMSO-dg):
delta, 8,13,, ( s., 1H ),.8,01^8^7,985, ( oba s,, celkem 1H),
7,20 - 7,40, ( m., 12H ), 6,02, ( m., 3H ), 5,59, ( m., 1H), ,5,06, ( m., 2H ), 4,03, ( m., 2H ), 3,83, ( m.,: 1H ), 3,05, • » * ·
( m., 1H ), 2,65, ( m., 1H ), 1,62, ( m., 1H ), 1,22,( d., J = 7,00 Hz, 3H ).
31P-NMR, ( DMSO-dg):
4,00, 3,55-,
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
C27H29N6°5P· | 0,47 | H20 r | |||||
Vypočteno : | C | 58,22, | H | 5,42„ | N | 15,09, | % |
Nelezeno :: | C | 58,22,. | H | 5,44,, | N | 14,84, | % |
Příklad 6)
Příprava (1Rr cis)- 4-( 6- emino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- methenol-O- / fenyl-( methoxy)- L- fenylelaninyl)fosfamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo reagováno 500,0 mg, ( 2,16 mmol),. ( 1R, cis)- 4- ( 6-emino-9H-purin-9-yl)~ 2~ cyklopenten-1- methanolu, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1), Stupeň f), s fenyl-( methoxy-L- fenylalaninyl)- chlorfosfátem, ( připraveným postupem popsaným v odborném časopise J.Med.Chem.,36, 1048 - 1052r / 1993/. autor McGuigan C, se sp. ).
V nadpise uvedená sloučenina byla eluována se směsí 5,0 % methanol - chloroform. Po odpaření methanolického roztoku , bylo získáno 500,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 42,0 %.
• · 1H-NMR, ( DMSO -dg):
delta, 8,14 a 8,13, ( oba a., celkem 1H ), 8,01 a 7,985, ( oba s., celkem 1H ), 7,20 - 7,40,. ( m., 5H ), 6,95 7,05, ( m., 5H ), 7,00 a 6,98, ( oba š.s.„ celkem 2H ), 6,10„ ( m., 1H ), 5,975, ( m., 2H ), 5,58,. ( m„, 1H ), 3,55 - 4,00,, ( m.,, 3H ), 3,57, ( s., 3H ), 2,95, ( m., 2H ),270, ( m., 2H ), 1,55, ( m., 1H ), 31P-NMR„ ( DMSO-dg):
3,605,, 3,25;
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C27H29N6°5P· 0,38 H20. 0,16 CH-^CN:
Vypočteno : Nelezeno
C 58,39, H 5,42,. N· 15,35, % 058,39, H 5,41, N 15,36, %
Příklad 7)
Příprava (1R„ cis)- 4-( 5-amino-9H-purin~9-yl)- 2- cyklopenten-1-methanol-0-/ fenyl-( ethoxyJJ- L- fenylalaninyl )foafamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo reagováno 150,0 mg, ( 0,27 mmol), ( 1R, cis)- 4-( 6-amino- 9H- purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- methanolu, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1), Stupeň f), s fenyl( methpxy-L- fenylalaninyl)- chlorfoafátem, ( připraveným postupem popsaným v odborném časopise J.Med.Chem., 36, 1048 -
1052,. /1993/, autor McGuigan C, se sp. )..
V nadpise uvedená sloučenina byla eluována se eměsí 5,0 % methanol - chloroform. Po odpaření methanolického roztoku bylo získáno 120,0 mg,, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 80,0 %.
1 H-NMR,, ( CDCl^):
delta, 8,38,, ( oba s., 1H ), 7,83, ( oba s., 1H ), 7,00 7,30, ( m., 10 H ), 6,25, ( široký s., 2H ), 6,10, ( m.r 1H ), 5,92, ( m., 1H ), 5,70, ( m., 1H ),'3,70 - 4,30, ( m., 5H ), 2,60 - 3,20, ( m., 5H ), 1,60,, ( m., 1H ), 1,17,( oba t., 3H ).
31P-NMR,( CDG13):
delta, 3,86*.
Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle sumárního vzorce C28H31N6°5P
Vypočteno: | 563,00,. ( M+H)\(m/z); |
^slezeno : | 563,00, ( M+H)+,(m/z); |
Analytické hodnocení sloučeniny dle °28Η31Ν6Ο5Ρ· 2/3 H2° :
Vypočteno :: C 58,53» H 5,67,
Nalezeno : C 58,77,- H 5,51» sumárního vzorce
N. 14,63» %
N 14,65, %
Příklad 8)
Příprava ( 1R,cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- methenol-O- ( L- fenylaleninyl)-foa3amidu. dvojsodné sole
Do roztoku, připraveného smícháním 2,0 ml, triethylaminu, a 2,0 ml, deionizované vody, bylo nasuspendováno 0,060 gr ( 0,11 mmol), (1R, cis)- 4-( 6-amino-9H-pu rin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-methanol-0-( / fenyl-( methyl)- L- fenylalaninyl)- fosfamidu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Po odstranění těkavých složek ze směsi odstředivým odpařením za vakua, byl vzniklý zbytek rozpuštěn ve 20,0 ml, vody, a poté byl 2x extrahován vždy s 20,0 ml, dichlormethanu, poté byl přečištěn chromatografii na měniči eniontů^ ( anex), ( Sep-Pak vac 35 cc( vázané klastry), Accellv Plus QMA patrona^ Waters Co., P/N WAT 054725)( HCO^ formě), za použití 1,0 litru vodného hydrogenuhličitan amonného pufru ( 0-0,5 gradient).
Poté, co byly příslušné frakce spojeny, byly těkavé složky odstraněny odstředivým odpařením za vakua, byl- získán' zbytek, který byl 2x rozpuštěn v deionizované vodě, a opět odpařen odstředivým postupem ze vakua, a. byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenině, ve formě emonné sole, která byla rozpuštěna v deionizované vodě, e zpracována porno(n ) (p ) cí patrony Sep-Pak^ Vac 20 cc Accell zPlus CM ( Waters Co., P/N Wat 054675) ( Na forma), za použití deionizované vody.
Po následné lyofilizsci ( vymražení) příslušných frakcí bylo získáno 35,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě dvojsodné sole. 3,2 hydrátu, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 51r0 %.
1H-NMRr ( D20):
• β
delta, 8,02, ( 3., 1Η ), 7,96, ( a., 1Η ), 6,98 - 7,.10, ( m., 3H ), 6,84 - 6,92,. ( m., 2H ), 6,14 - 6,20, ( m., 1H ), 5,88 - 5,90,, ( m., 1H ), 5,42 - 5,50,, ( m., 1H ), 4,40 - 5,00,( š. m., 3H + HOD )„ 3,58 - 3,66, ( m., 1H ), 3,36 - 3,48, ( m., 2H ), 2,,94 - 3,06,. ( š.m., 1H), 2,64 - 2,78, ( m., 1H ), 2,40 ( d., J = 6,60 Hz, 2H ),. 1,54 - 1,64, ( m., 1H )» 31P-NMR,. ( D20 :
7,80-,
Hmotnostní spektrometrie,(ES): 457,0,(MH+)f(m/e)\
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce
C2OH21NfcNfe2O5P. 3,2 H20:
Vypočteno :: C 42,89, H 4,93, N 15,01, %
Nalezeno r C 42,92, H 4,58, N 14,70, %
Příklad 9)
Příprava (1R,,cia)- 4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-methanol-0-/£enyl-( methoxy)-alfa,θΙΓθ, dimethylglyčiny 1)- fosfamidu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 2), bylo reagováno 200,0 mg, (0,86 mmol), (1R,cís)- 4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cvklopenten-1-methanolu, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1, Stupeň f), s fenyl-( methoxy-alfa ,alfa- alaninyl)-chlořfQŠfát.em, ( připraveným postupem, popsaným v odborném časopise J.Med.Chem., 36, 1048 -
1052,/1993/, autor McGuigan Θ', se sp, )r
V nadpise uvedená sloučenina byla eluováne se směsí 5,0 % methanol - chloroform,Po odpaření methanlického roztoku bylo získáno 200,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pevné látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 48,0 %, 1H-NMR, ( DMSO-dg):
delta | , 8,15, ( | s,, 1H ), | 8,03 a 8,01 | , ( oba s., celkem | 1H | ) |
7,10 | - 7,40, ( | m., 7H ), | 6,10, ( m., | 1H ), 6,00, ( m., | 1H | ) |
5,89, | ( m., 1H | ), 5,625, | ( m., 1H ), | 4,08, ( m., 2H ), | 3, | 55 |
( s., | 3H ), 3, | 12, ( m., | 1H ),, 2,74,, | ( m,, 1H ), 1,70, ( | í m | •» |
1H ), | 1,35, ( | m., 6H ). |
31P-NMR,. ( DMSO-d^):
2,43, 2,395
Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C22H27N6°5P· 0,53 H20· 0,03 CH3C>
Vypočteno C 53,29,. H 5,71, N 16,99, %
Nelezeno :: C 53,29,. H 5,67, N 16,99, %
Pro přípravu sloučenin, uvedených dále v rámci Příkladů
10-41, byly použity následující obecné postupy :
Standardní postup pro přípravu chlorfosfátu
Ku roztoku, fenyldichlorfosfátu,( 1,0 ml), byl přidán za stálého míchání, po kapkách vysušený triethylsmin, ( 2,0 mol), ve 40,0 ml, vysušeného dichlormethanu, e při teplotě minus 78,0 °C, v atmosféře dusíku,, esterová sůl příslušné aminokyseliny, ( 1,0 mol), ve 40,0 ml, vysušeného dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byla poté, co byla pomalu vytemperována na teplotu místnosti, míchána přes noc. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, byl vzniklý surový zbytek nasuspendován do vysušeného dieth.yletheru, nebo tetrahydrofuranu, a poté byl v atmosféře dusíku žfiltrován.
Po následném odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, byl získán surový produkt, ve formě látky olejovité konzistence .
Všechny surové chlorfosfáty byly použity v následujících kuplovacích reakcích ve formě roztoků ve vysušeném tetrahydrofuranu, nebo ve wsušeném acetonitrilu.
Standardní postup 1),. pro přípravu fosfamidu
Ku suspenzi, připravené v atmosféře dusíku nasuspendováním 200,0 mg, ( 0,87 mmol), (1R,cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9• · · ·
yl)- 2- cyklopenten-1- methanolu, v 15,0 ml, bezvodého ecetonitrilu, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 1M t-butylmagnesiumchloridu, v 1,73 ml, ( 1,74 mmol), tetrahydrofuranu.
Po uplynutí 15 minut, byl přidán po kapkách, během 1,0 minuty, roztok chlorfosfátu, ( 2,61 mmol), v 15,0 ml, acetonitrilu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4,0 hodin.
Po následném odstranění těkavých složek za vakua byl vzniklý produkt přečištěn sloupcovou chromatografii na oxidu křemičitém, za použití směsi 4,0 - 5,0 % methanolu, v chloroformu, nebo dichlormethanu·
Standardní postup 2)pro přípravu fosfamidu
Ku suspenzi, připravené v atmosféře dusíku nasuspendováním 200,0 mg, ( 0,87 mmol), (1R,cis)-4-( 6-amino-9H-yl)- 2cyklopenten- 1- methanolu, v 15,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 1M butylmegnesiumchloridu, v 1,73 ml, ( 1,74 mmol), tetrahydrofuranu.
Po uplynutí 15 minut, byl přidán po kapkách, během 1,0 minuty, roztok chlorfosfátu, ( 2,61 mmol), v 15,0 ml, acetonitrilu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4,0 hodin.
Po následném odstranění těkavých složek za vakua byl vzniklý produkt přečištěn sloupcovou chromatografii ns oxidu křemičitém, za použití směsi 4,0 - 5,0 % methanolu, v chloroformu, nebo dichlormethanu.
*·· • · t ·· • · · *· • · · · » · · * · ·♦ ·· · · »· ·»
Standardní postup 3)» pro přípravu fosfamidu
Ku suspenzi,, připravené v 8tmosfeře dusíku nasuspendováním 200,0 mgr ( 0,87 mmol),, (1R,cis)-4-( 6-amino-9H-purin-9yl)- 2- cyklopenten-1-methanolu, v 15,0 ml, bezvodého pyridinu, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 1M t- butylmagnesiumchloridu, v 1,73 ml, ( 1,74 mmol), tetrahydrofuranu.
Po uplynutí 15 minut, byl přidán po kapkách, během 1,0 minuty, roztok chlorfosfátu, ( 2,61 mmol), v 15,0 ml, acetonitrilu, a vzniklá reakčni směs byla míchána po dobu 4,0 hodin.
Po následném odstranění těkavých složek Z8 vskue byl vzniklý produkt přečištěn sloupcovou chromatografii ne oxidu křemičitém, ze použití směsi 4,0 - 5,0 % methenolu, v chloroformu, nebo dichlormethanu.
Příklad 10)
Příprava (1R,,cis)- 4- ( 6-emino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- meth8nol-0-/ fenyl-methoxy-L-( 0- terč.- butyltyrosinyl)-fosfamidu
Anelogickou synthesou dle stenderdního postupu 1), popseného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 60,0 %.
31P-NMR:
3,98, 4,04;
• ·
1H-NMR :
1,32, | ( 9H, | s. ), | 1,64, | ( | 1H, | m. | ), | 2,83, | ( 1H, | m. ), | 2, | 95, |
( 2H, | , | 3,08, | ( 1H, | m. | - ), | 3, | 6b | 3,66, | ( 3H, | s. ), | 4, | 07, |
( 4H, | m. ), | 5,73, | ( 1H, | m< | • ), | 5, | 94, | ( 1H, | m * ), | 6,11, | ( 1 | Η,· |
m. ), | 6,39,- | ( 2H, | š. s. | ), | 6,88, | ( 2H, d., | >, 6, | 98, ( | 2H, | d. | ||
7,16,. | ( 2H, | m. ), | 7,29, | ( | 3H, | m. | ),· | 7,84, | 7,88, | ( 1H, | s. | ), |
8,37, | 8,38, | ( 1H, | s * ) · |
Hmotnostní spektrometrie,(ES+) sloučeniny dle sumárního vzorce C-^H^yN^O^NaP
Vypočteno Nalezeno :
643, 2410,. (MH+),( m/z);
643, 2405, (MH+), (m/z);
Příklad 11)
Příprava ( 1R, cis)- 4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-l-methanol-0-( fenyl-isopropoxy-L-818ninyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 89,0 31P-NMR :
3,97,. 4,20;
1 J4, | ( 6H, | m. ), | 1,31, | ( 3H, | m. ), | 1,63, | ( 1H, m. | ), | 2, | 79 |
( 1H, | m. ), | 3,12, | ( 1H, | m. ), | 4,05,, | ( 3H, | m. ), 4, | 92„ | ( | 1H |
m. ), | 5,66, | ( 1H, | m. ),, | 5,87, | ( 1H, | m. ), | 6,08,, ( | 1H, | m. | ) |
6,22,, | ( 2H, | Š . 3 . | ), 7,06 | , ( 2H, m. | ), 7,19 | , < 3H, | m. ' | *, | 7,' | |
7,82, | ( 1H, | S. ) , | 8,29, | ( 1H, | s. )♦ |
Hmotnostní spektrometrie,(ES+) sloučeniny dle sumárního vzorce ^23^29^6θ5^8Ρ :
Vypočteno : ^slezeno :
523, 1835, (MH+), (m/z);
523, 1832, (Mh+), (m/z);
Příklad 12)
Příprava (1R,cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten—1— methanol-0-( fenyl- terc.-butoxy-L-alaninyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 59,0 %, 31P-NMR ::
4,10, 4,27;
’η-ΝΜΕ ::
1,24, ( 3H, m. ), 1,35, ( 9H,; s. ), 1,54, ( 1H, m. ), 2,79, ·· ··· « ( 1H, m. ), 3,13, ( 1H, m. ), 3,80, ( 1H,. m. ), 4,09, ( 3H, m. ), 5,66, ( 1H, m. ),, 5,87, ( 1H,, m. ), 6,08, ( 1H, m. )r 6,22, ( 2H,. š.s. )ř 7,15, ( 5H,. m. ),. 7,78,. 7,82ř ( 1H, s. ),
8,29,. ( 1H, s. ).
Hmotnostní spektrometrie,(ES+), sloučeniny dle sumárního vzorce ^24^1¾%^8^
Vypočteno : 537, 1991, ( MH+), (m/z);
Nalezeno :: 537, 2001, ( MH ), (m/z);
Příklad 13)
Příprava ( 1Rrcis)- 4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2-cyklopenten-1-methanol-0- / fenyl-( 2.2t dimethylpropoxy)- L-elaninyl)fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 66,0 %.
31P-NMR ::
3,89,. 4,18;
1H-NMR :
0,94, ( 9H,, d. ), 1,41, ( 3H, m. ), 1,73, ( 1H, m. ), 2,89, ( 1H, m. ), 3,23, ( 1H, m. ), 3,83, ( 2H, m. ), 4,14, ( 4H, •· ···· ·· «
··*· β φ » ·β Ρ » ··· · ' · a · · * c « * f »♦ a · 4«
·.·· ··· ·· «· ·· • ta
m. ), 5,77,. ( 1H, m. ), 5,98, ( 1H, m. ), 6,20, ( 3H, m. ), 7,18, ( 2H, nu ), 7,32, ( 3H, m. ), 7,88, 7,94, ( 1H, s. ), 8,38, ( 1H,, g. ).
Hmotnostní spektrometrie,(ES+), sloučeniny dle sumárního vzorce θ25^33^6θ5^β^ :
Vypočteno :: 551 , 2148, (MH+),(m/z)J
Nalezeno :: 551 , 2145, (MA+),(m/z);
Příklad 14)
Příprava (1R,cis)- 4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- methanol-0-( fenyl-cvklopropylmethoxy-L-alaninyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádané, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 59,CD
0,14, | ( 2H, | m. ), | 0,45, | ( 2H, | m. ), | o, | 99, | ( | 1H, | m. ), | l,28r |
( 3H, | m. ), | 1,61, | ( 1H, | m. ), | 2,76, | ( | 1H, | m. | ), | 3,10, | ( 1H, |
nu ), | 3,84, | ( 2H, | m. ), | 4,06, | ( 2H, | m. | ), | 4, | .50, | ( 1H, | m. ), |
5,64, | ( 1H, | m. ), | 5,85, | ( 1H, | m. ), | 6, | 06, | ( | 1H, | m, ), | 6,42, |
( 2H, | š.s. | ), 7,13 | , ( 5H, m. | ), 7,77 | 7,8C | ( 1H, s. | ), 8,27, | ||||
( 1H, | s.) · |
a. ···· ·♦ | ·· | ·· | ·· |
• » · *· | • · | * r | • |
• · · · · < | s | > | |
• · · · * | • · * · | * | |
• · · · | 6 | ||
·· | ·· | ·· |
Hmotnostní spektrometrie,(ES ), sloučeniny dle sumárního vzorce C.
4^ 2 9^6 °5
Vypočteno s Nalezeno :
535. 1835, (MH+), (m/z);
535. 1834, (MH+), (m/z);
Příklad) 15)
Příprava (1R,cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- methano1-0-( fenyl-methoxy-L-leucinyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výš, byla izolována, žádaná v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené-látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 79,0 %.
31P-NMR
4,14, 4,37;
1H-NMR :
0,78, | ( 6H„ | m. ), | 1,39, | ( 2H, | m. ) | 1,58, | ( | 2H, | m. ), | 2,77 |
( 1H,: | m. ), | 3,10,- | ( 1H, | m. ), | 3,56,. | 3,59„ | ( | 3H, | s. ), | 4,02 |
( 4H, | m. ), | 5,65, | ( 1H, | m. ), | 5,86, | ( 1H, | m. | 1, | 6,00, | ( 1H |
m. ), | 6 >26, | ( 2H, | š.s. | ), 7,06 | >, ( 2H | ), m. | >, | 7,21 | , ( 3H | ), m. |
7,77, | 7,84r | ( 1H, | 3. ) , | 8,28, | ( 1H, | s.). |
Hmotnostní spektrometrie.(ES+), sloučeniny dle sumárního vzorce C24H3^NgO^NaP :
• · • ·
Vypočteno : ^slezeno :
537, 1991, (MH+), (m/z);
537, 2000, (MH+), (m/z);
Příklad 16)
Příprava (1R,cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-methanol-0-/ fenyl-methoxy-L-( O-methylt.yrosinyl)/- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle stendarního postupu 1), popsaného výše, byla izolována v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě křehké, bíle rakteru, ve zbarvené látky, pěnovitého ch8výtěžku 89,0 % 31P-NMR ;
1H-NMR :
1,62, | ( 1H, | m. ), | 2,81, | ( 1H, | m. ), | 2,93, | ( | 2H, | m. | ), | 3,12 |
( 1H, | m. ), | 3,64, | 3,68, | ( 3H, | s. ), | 3,74, | ( | 3H, | ), | 4,09 | |
( 3H, | m. ), | 4,47, | ( 1H, | m. ), | 5,73, | ( 1H, | m, | > , | 5, | 94, | ( 1H |
m. ), | 6,11, | ( 1H, | m. ), | 6,43, | ( 2H, | š. s. ' | *, | 6,75, | ( 2H, d. | ||
6,98„ | ( 2H, | d. ), | 7,16, | ( 3H, | m. ), | 7,27, | ( | 2H, | m. | ), | 7,83 |
7,85r | ( 1H, | s. ), | 8,36, | 8,37, | ( 1H, | 3. ) . |
•4 4444
Příklad 17)
Příprava ( 1R,cis)- 4-( 6- amino-9H-purin-9-yl)- 2-cyklopenten-1-methanol-0-( fenyl-methoxy-D-fenylalaninyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charekteru, ve výtěžku 24,0 %, 31P-NMR :
3,92, 4,04-, 1H-NMR:
1,70, | ( 1H, | m. ), | 2,80, | ( | 1H, | m. ), | 3,10, | ( | 1H, | m. ), | 3,20, |
( 1H, | m. ), | 3,70, | ( 3H, | d. | - ), | 4,10, | ( 2H, | m. | ), | 4,60, | ( 1H, |
k. ), | 5,70,. | ( 1H, | m. ), | 5, | .90, | ( 1H, | m. ), | 6, | 1°, | ( 1H, | m. ), |
6,50, | ( 2H, | d.,), | 7,20, | ( | 10H, | m. ), | , 7,85, | , < | 1H, | » ·, | ), 8,40, |
( 1H, | d.). |
Příklad 18)
Příprava (1R„cis)- ( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cvklopenten-1-methanol-0-( fenyl-methoxy-D-leucinyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 28,0 %.
• · • · • · · ·
P-NMR :
4,27, 4,36-, 1H-NMR :
0,80, ( 6H, m. ), 1,50, ( 2H, m. ), 5,90, ( 1H, m. ), 6,05, ( 1H, m. ), 6,55, ( 2H, s. ), 7,20, ( 5H, m. ), 7,80, ( 1H, d. ), 8,23, ( 1H, d. ).
Příklad 19)
Příprava (1R,, cis)- 4- ( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-ipethanol-O-í feny1-methoxy-D-tryptofenyl)- fosfamidu, ( směs diastereoizomerů )
Analogickou aynthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla eluóvána ze sloupce se silikagelem, za použití směsi 5,0% meth81onu v dichlormethanu, ( v poměru 1,15 : 1,0 ), a izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, jako směs izomerů o vysokém a nízkém R^, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 23,0 %.
31P-NMR:
4,.13,,4,23. ;
1H-NMR:
1,50„ | ( | 1H,. | m. ), | 2,65, | ( 1H,. | m. ), | 3,20,. | ( 2H, | m. ) , | > 3,62 |
( 3H, | d. | - ), | 3,95, | ( 2H, | m. ), | 4,35, | ( 1H, | m. ), | 5,67, | , ( 1H |
m. ), | 5, | >90, | ( 1H, | m. ), | 6,00, | ( 1H, | m. ), | 6,40, | (2H, | a. ), |
7,20,, | ( | 9H, | m. ), | 7,50, | ( 1H, | d. ), | 7,73/ | ( 1H, ; | 9. ) , | 8,35, |
( 1H, | s, | - ), | 9,05,. | ( 1H, | a.). |
Příklad 20)
Příprava (1R,cis)-4-( 6-8mino-9H-purin-9~yl)-2- cvklopenten-1-methanol-0-( fenvl-methoxy-D-tryptofanyl)- fosfamidu, ( jednotlivý diastereoizomer )
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byly eluovány ze sloupce se silikagelem, za použití směsi 5,0 % methanolu v dichlormethenu, počáteční frakce, obsahující čistý izomer o vyšším Rf ze směsi, popsané výše v předcházejícím, Příkladě 19), jak bylo zjištěno spektry η 1 nukleární magnetické rezonance,( J P-NMR), který byl izolován ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 34,0 %, 31P-NMR:
4,02 ;
1H-NMR :
1,50, ( 1H, m. ), 2,70, ( 1H, m. ), 3,20, ( 2H, m. ), 3,60, ( 3H, d. ), 4,0, ( 2H, m. ), 4,30, ( 1H, m. ), 5,70, ( 1H, m.), 5,85, ( 1H, m. ), 6,0, ( 1H, m. ), 7,30, ( 9H, m. ), 7,50, (1H, d. ), 7,80, ( 1H, a. ), 8,40, ( 1H, a. ), 9,20, ( 1H, a. ).
Příklad 21)
Příprava (lRycis)-4-( 6-8mino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten -1-methanol-O-C fenyl—.—methoxy-D-jralinyl· ) -fosfoamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 26,0%.
CO 31P-NMR :
4,76, 4,85;
1H-NMR:
0,90, | ( 6H, | m. ), | 1,80, | ( | 1H, | m. ), | 2,10, | ( 1H, | m. ), | 3, | >25 |
( 1H, | m. ), | 3,70, | ( 3H, | d. | 3,90, | ( 1H, | m. ), | 4,20, | ( | 2H | |
m. ), | 5,80, | ( 1H,. | m. ), | 6, | o, | ( 1H, | m. ), | 6,30, | ( 2H, | s. | |
7,25, | ( 5H, | m. ), | 7,90, | ( | 1H, | d. ), | 8,40, | ( 1H, | s. ). |
Příklad 22)
Příprava (1R.cis )-4-( 6-8mino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-methanol-0-( fenyl-dimethoxy-D-aspartyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučeninja, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 28,0 %.
31P-NMR :
3,79, 4,24;
1H-NMR :
1,70» | ( 1H, | m. ), | 2,80, | ( | 3H, | m. ), | 3,10, | ( | 1H, | m. ), | 3,60 |
( 3H, | d. ), | 3,70, | ( 3H, | d< | 7 | 4,10, | ( 2H, | m. | • ), | 4,40, | ( 1H |
m. ), | 5,50, | ( 1H, | m. ), | 5j | ,90, | ( 1H, | m. ), | 6, | JO, | ( 1H, | m. ) |
6,30, | ( 2H, | s. ), | 7,15, | ( | 5H, | m. ), | 7,80, | ( | 1H, | d. ), | 8,30 |
( 1H, | d. ). |
Příklad 23)
Příprava (IR,cis)-4-( 6- amino-9H-purin-9-yl)- 2-cyklopenten-1- methanol-O-( fenyl-methoxy-L-prolinyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 19,0 %, 31P-NMR :
2,89, 3,04;
1H-NMR :
1,68 - 2,19, ( 5H, š.m. ), 2,94, ( 1H, m. ), 3,32, ( 2H, m.),
3,42, ( 1H, m. ), 3,61, 3,74, ( 3H, s. ), 4,12, 4,30, ( m.,5
H ), 5,70, ( 2H, š.s. ), 5,81, ( 1H, m. ), 5,98, ( 1H, m. ), 6,19, 6,25, ( 1H, m. ), 7,21, ( 2H, m. ), 7,35, ( 3H, m.),
7,88, 8,02,, ( 1H, s. ), 8,43, ( 1H, s.).
Příklad 24)
Příprava (1R,cis)- 4- ( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-meth8nol-0-( fenyl-methoxy-L-isoleucinyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byle izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 45,0 %, 31P-NMR :
4,55, 4,72;
1H-NMR :
0,92, | ( 6H, | m. ), | 1,16, | ( 1H, | m. ), | 1,42, | ( 1H, | m. ), | 1,77, |
( 2H, | m. ), | 2,99, | ( 1H, | m. ), | 3,22, | ( 1H, | m. ), | 3,62,3 | ,66, |
( 3H, | s. ), | 3,84, | ( 2H, | m. ), | 4,22, | ( 2H, | m. ), | 5,74, | ( 1H, |
m. ), | 5,99, | ( 3H, | m. ), | 6,17, | ( 1H, | m. ), | 7 1 1 | ( 2H), | 7,29 |
( 3H, | m. ), | 7,86, | 7,92, | ( 1H, | s · ), | 8,36, | ( 1H, | s. ). |
Příklad 25)
Příprava (1Rřcis)-4-( 6-emino-9H-purin-9-yl)- 2-cyklopenten-1- methanol-0-( fpnyl“methoxy-L-norvelinyl)- fosfemidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byle izolováno žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 73,0 %.
G3 ♦ · 31P-NMR ::
4,10, 4,35;
1H-NMR :
0,88, | ( | 3H, | t., J | = 8,40 ) | , 1 | ,32, ( | 2H, m. | ), 1,71, ( | 3H, 1 | ||
2,9Í„ | ( | 1Hr | m. ), | 3,-20, | ( | 1H, | m. ), | 3,65,. | 3 | ,68, ( 3H, | s. ) |
3,87, | ( | 1H, | m. ), | 4,03, | ( | 2H, | m. ), | 4,19, | ( | 1H, m. ), | 5,74 |
( 1H, | m< | , ), | 5,93, | ( 1H, | m. | 6,05, | ( 2H, | š | .s. ), 6,13 | , ( | |
m. ), | 7, | J4, | ( 2H, | m. ), | 7, | 28, | ( 3H, | m. ), | 7 | ,83, 7,90, | ( 1H |
θ,34, | ( | 1H, | s. ), |
Příklad 26)
Příprava (1R„cis)-4-( 6-amino-9H~purin-9-yl)- 2- cvklopenten-1-methanol-0-( fenyl-i- propoxy-L-fenylalaninyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená slou-
Čenin8, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 76,0 %, | ||
31p-nmr 3,97; 1H-NMR : | • • |
1,20,. ( 6H, m. ), 1,66, ( 1H, m. ), 2,82, ( 1H, m. ),2,98, ( 2H, m. ), 3,11,. ( 1H, m. ), 3,79 - 4,06, ( 4H, š.m. ), 5,72, ( 1H, m. ), 5,96, ( 1H, m. ),. 6,08,, ( 3H, m. ), 7,23, ( WH,m .)
7,87, ( 1H, s. ), 8,34, ( 1H,s.
Příklad 27)
Příprava (1R, cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9-vl)-2-cvklopenten-1- methanol-0-( fenyl- terč.- butoxy-L-fenylalaninyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 51,0 %.
31P-NMR ::
4,14,, 4,O9J: 1H-NMR
',3’, | í,34„ | ( 9H, | s. ), | 1,56, | ( | 1H, | m. ), | 2,75, | ( 1H, | m. ), |
2,90, | ( 2H, | m. ), 3,20, | ( 1H, | m. | ), | 3,94, | ( 4H, | m. ), | 5,63, | |
( 1H, | m. ), | 5,86, | ( 1H, | m. ), | 6, | 02, | ( 3H, | m. ), | 7,13, | ( 10H |
m. ), | 7,73,. | ( 1H, s. ), | 8,29, | ( | 1H, | s. ). |
Příklad 28)
Příprava (1R,cis)- 4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- methanol-0-/ fenyl-(2,2- dimethylpeopoxy)- L- fenvlaleninyl/- fosf8midu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 23,0 • · · ·
31P-NMR :
3,94,. 3,99-, 1H-NMR :
0,85, | 0,92, | ( | 9H, | s. ), | 1,62, | ( 1H, | m. | • ), | 2,80, | ( | 1H | , m. ), |
3,03,.. | ( 2H,. | m. | ), | 3,20, | ( 1H, | m. ), | 3i | >79, | ( 3H, | m. | ) | , 4,02, |
( 2H, | m. ), | 4, | 29, | ( 1H, | m. ), | 5,73,. | ( | 1H, | m. ), | 5, | 92 | , ( 1H, |
m. ), | 6,02, | ( | 2H, | ě.s. | ), 6,09 | ', < Ή, | m. | ), 7,18 | ( | 10H, m.), | ||
7,81, | 7,83, | ( | 1H, | a. ), | 8.36, | 8,37, | ( | a. ), |
Příklad 29)
Příprava (1R,cis)-4-( 5-amino-9H- purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-methanol-0-( f engrl-benzyloxy-L-fenylalaninyl)- fosfamidu
Analogickou syntheaou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru,. ve výtěžku 53,0 31P-NMR ::
3,8$„ 3,90;
1H-NMR :
1,56„ | ( | 1H„ | m. | ), | 2,81, | ( 1H, | m. ), | 3,02, | ( | 3H, m. ), 3 | ,92, |
( 3H, | m · | ), | 4, | 27, | ( 1H, | m. ), | 5,11, | ( 2H, | m. | ), 5,69, ( | IR, |
m. ), | 5, | 85, | ( | 1H, | m. ), | 6,03, | ( 3H, | š.s. | ), | 6,94, ( 2H, | m.), |
7,13, | ( | 13H, | m | 7,77r | 7,78, | 7 „80, | ( 1H, | a. | ), 8,34,( | 1H, a.k |
• · · ·
GG
Příklad 30)
Příprava (1R,cis)- 4- ( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-meth8nol-0- /( 2-karbomethoxy )-feny1-methoxy-L- slaniny1/fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 3), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru·. ve výtěžku 39,0 31P-NMR :
3,95, 4,05;
1H-NMR :
1, | >28,. | ( 6H, | m. ), | 1,69, | ( 1H, | m. ), | 2, | 80, | ( | 1H, | m. ), | 3 | ,15 |
( | 1H, | m. ), | 3,52, | 3,60, | ( 3H, | a. ), | 4, | 18, | ( | 5H, | m. ), | 5 | ,70 |
( | 1H, | m. ), | 5,88, | ( 1H, | m. ), | 7,16, | ( | 1H, | m. | ), | 7,44, | ( | 2H |
m. | • ), | 7,80, | ( 1H, | m. ), | 7,87, | 7,92, | ( | 1H, | a. | • ), | 8,28,< | ( | 1H, |
Hmotnostní spektrometrie,(E/I):
Vypočteno : 567, 1733*,
Nalezeno
567, 1722;
Příklad 31)
Příprava (1R,.cis)- 4- ( 6- amino-9H~purin-9-yl)- 2- cyklopenten- 1- methanol-0-/4-( 3-oxo-3-fenylpropenylf enyl-methoxy-Lalaninyl/- fosfamidu
Analogickou synthesou,. dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 74,0 %.
31P-NMR :
3,68, 3,97;
1H-NMR :
1,40, | ( 3H, | m. ), | 1,78, ( | 1H, | m. ), 2,93, ( | 1H, | m. ), 3,25, |
( 1H, | š.s. | ), 3,75 | ,· < 3H, | s. | ), 4,27,. ( 3H, | m. | ), 5,78, ( 1H, |
m. ), | 6,10, | ( 1H, | m. ), 6, | J9, | ( 1H, m. ), 7, | .25, | ( 1H, m. ), |
7,32,. | ( 2H, | m. ), | 7,58, ( | 4H, | m. ), 7,90, ( | 1H, | s. ), 8,05, |
( 2H, | 3. ) , | 8,50, | ( 1H, s. | , ). |
Hmotnostní spektrometrie,(El):
Vypočteno :
625. 1940;
Nelezeno
625. 1956;
Příklad 32)
Příprava (1R,cis)-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-methanol-0-( fenyl-methoxy-glycinyl)- fosfamidu * · · ·
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 38,0 31P-NMR :
4,51·, 1H-NMR :
1,72, | ( | 1H, | m. ), | 2,82, | ( | 1H, | m. ), | 3,20, | ( 1H, | m. ), | 3,70 |
( 3H,. | s. | >, | 4,00, | ( 2H, | m. | ), | 4,20, | ( 2H, | m. ), | 5,68, | ( 1H |
m. ), | 5, | 90ř | ( 1H, | m. ), | 15, | ( 1H, | m. ), | 7,20, | ( 5H, | m. ) | |
7,99,. | ( | 1H, | s · ), | 8,31, | ( | 1H, | 3. ) . |
Hmotnostní spektrometrie,(El):
Vypočteno :
Nalezeno :
481. 1365;
481, 1373;
Příklad 33)
Příprava ( IR,cis)-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2-c.yklopenten-1-me thanol-0-( fenyl-methoxy-L-valinyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1, popsaného výše,, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 86,0 %.
31P-NMR :
4,64, 4,84;
1H-NMR :
0,83, | ( 6H, | m. ), | 1,65, | ( 1H, | m. ), | 1,95, | ( 1H, | m. ), | 2,82 |
( 1H, | m. ), | 3,.15, | ( 1H, | m. ), | 3,60, | 3,65, | ( 3H, | s. ), | 3,78 |
( 1H, | m. ), | 4,11r | ( 2H, | m. ), | 5,68, | ( 1H, | m. ), | 5,89, | ( 1H |
m. ), | 6,12, | ( 1H, | m. ), | 7,10, | ( 2H, | m. ), | 7,22,, | ( 3H, | m. ) |
7,84, | 7,92,. | ( 1H, | s. ),. | 8,29,. | ( 1H, | a. ). |
Hmotnostní spektrometrie, (El):
Vypočteno : 523. 1835;
Nalezeno ::
523. 1855;
Příklad 34)
Příprava (1R,cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cvklopenten-1-meth8nol-0-( fenyl-methoxy-L-methioninyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou,. dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru,, ve výtěžku 96,,0 31P-NMR :
3,T9. 4,.19/
1H-NMR ::
1,70, | ( | 1H, | m. ), | 1,85, | ( 2H, | m. ), | 1,97, | ( 3H, | s · ), | 2,39 |
( 2H, | t. | • ), | 2,81, | ( 1H, | m. )„ | 3,15, | ( 1H, | m. ), | 3,64, | 3,67 |
( 3H, | s. | • ), | 3,91, | ( 1H, | m. ), | 4,13, | ( 2H, | m. ), | 5,68, | ( 1H |
m. ), | 5, | ,89, | ( 1H, | m. ), | 6,12, | ( 1H, | m. ), | 7,12, | ( 2H, | m· ) |
7,28,, | ( | 3H, | m. ), | 7,90, | 8,00, | ( 1H, | s» ), | 8,29, | ( 1H, | 3. ) |
Hmotnostní spektrometrie.(E/I):
Výpočténoí::
Nelezeno ::
555, 1555;
555, 1567-,
Příklad 35)
Příprava (1R,cis)- 4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)-2- cvklopenten-1- methanol-0-( fenol-ethoxy-alfa,alfa- dimethylglycinyl) fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 91,0 %.
31P-NMR :
2,51;
1H-NMR
1,30,, ( 3H, t. ), 1,57, ( 6H, m. ), 1,73, ( 1H, m. ), 2,88, »**·
( 1H,. | m. ), | 3, | 22, | ( 1H, | m. | ), | 4, | J9, | ( 4H, | m. ), | 5i | »74, | ( 1H |
m. ), | 5,95, | ( | 1H, | m, ), | 6, | 19, | ( | 1H, | m. ), | 7,23, | ( | 5H, | m. ) |
7,92, | 7,96ř | ( | 1H, | s. ), | 8, | 35, | ( | 1H, | s. )» |
Příklad 36)
Příprava (1R,cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)-2- cyklopenten-1-me thanol-O-( feny1-isopropoxy-alfa,alfa- dimethylglycinvl)fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru,. ve výtěžku 21,0 %, 31P-NMR ::
2,56-, 1H-NMR ::
1,30, | ( | 6H, | m. ), | 1,58, | ( 6H, | m. ), | 1,78, | ( | 1H, | m. | , ), 2. | »90 |
( 1H, | m< | 3,24, | ( 1H, | m. ), | 4,08, | ( 1H, | m< | . ), | 4, | ,20, ( | 2H | |
m. ), | 5j | ,07, | ( 1H, | m. ), | 5,65, | ( 2H, | š.s. | ), | 6,00, | ( 1H, | m. | |
6,20„ | ( | 1H, | m. ), | 7,26, | ( 5H,. | m. ), | 7,83, | 7, | »89, | ( | 1H, s, | , ) |
8,43, | ( | 1Hr | s. ). |
Příklad 37)
Příprava (1Rrcis)-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- methanol-O-/ fenyl-( 2,2- dimethylpropoxy- álfa,alfa- dimethylglycinyl/- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 2), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru,. ve výtěžku 38,0 %, 31P-NMR :
2,42,, 2,-44;
1H-NMR ::
0,99,. | ( 9H, | s. ), | 1,61, | ( 6H, | d.d. ' | ), | 1,74 | , < 1H, | m. | ), | 2,90, |
( 1H, | m. ), | 3,23, | ( 1H, | m. ), | 3,86, | ( | 2H, | s. ), 4 | ,20, | ( | 2H, |
m. ), | 5,78, | ( 1H,. | m, ), | 6,00, | ( 1H, | m. | ), | 6,20, ( | 1H, | m. | ), |
7,28,. | ( 5H, | m. ), | 7,86, | 7,92, | ( 1H, | s. | ), | 8,40,. ( | 1H, | s. | ). |
t
Příklad 38)
Příprava (1R,cis)-4-(6-8mino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- methanol-0-( fenyl-methoxy-cvklopentanglycinyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 54,0 %, « ♦ 31P-NMR :
2,94-, 1H-NMR ;;
1,67, | ( 1H, | m. | ), | 2,04, | ( 8H, | m. | ), | 2,91, | ( 1H, | m. ), | 3,24 |
( 1H, | m. ), | 3, | 75 „ | ( 3H, | s. ), | 4, | 25, | ( 2H, | m. ), | 5,80, | ( 1H |
m. ), | 6,02, | ( | 1H, | m. ), | 6,22, | ( | 1H, | m. ), | 7,25, | ( 5H, | m. ) |
7,90,. | 8,00,. | ( | 1H, | s. ), | 8,45, | ( | 1H,. | s. ) · |
Hmotnostní spektrometrie,(El):
Vypočteno :
535, 1835;
Nelezeno
535, 1816;
Příklad 39)
Příprava (1R,cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-methanol-O-C fenyl-methoxy-cyklohex8nglycinyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru, ve výtěžku 44,0 %, 31P-NMR ::
2,88;
«· ··· · • * • · ·· | • • | ·· * * • · · | <·· ·· » » «. « |
« · · | • | . « » « · | ® · f |
» · | t | L »· | • » · · |
···· ··· | • 4 *· | • Λ * · |
1H-NMR ::
1,64, | ( 10H, | , m. ), 1 | ,71 | , ( 1H, | m | • \ | > 2,85. | , ( 1H, | , m, ). | , 3,20, | |
( 1H, | m. ), | 3 | ,7b- ( | 3H, | s. ), | 4, | 19, | ( 2H, | m. ), | 5,76, | ( 1H, |
m, ), | 5,98, | ( | 1H, m. | b | 6,17, | ( | 1H, | m. ), | 7,25, | ( 5H, | m. ), |
7,85, | 7,95, | ( | 1H, s. | b | 8,42, | ( | 1H, | s. ). |
Hmotnostní spektrometrie,(El):
Vypočteno : Nalezeno :
549· 1991;
549, 2008;
Příklad 40)
Příprava (1R,cis)- 4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- c^klopenten -1- methanol-0-( fenyl-dimethoxy-L-aspertyl)- fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 2), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená slou čenina, ve formě křehké, bíle rakteru, ve výtěžku 34,0 %·
31P-NMR :
3,78, 4,38;
1H-NMR :
l, 74, ( 1H, m. ), 2,85, ( 1H, ( 2H, s. ), 3,65, ( 3H, s. ),
m. ), 4,26, ( 2H, m. ), 5,71, zbarvené látky, pěnovitého cháni. ), 3,22, ( 1H, m. ), 3,50,
3,75, ( 3H, s. ), 4,13, ( 1H, ( 1H, m. ), 5,92, ( 1H, m. ),
6,23, ( 1H, m. ), 7,16,. ( 5H, m. ), 8,00, ( 1H, nu ), 8,13, 8,21, ( 1H, 3r ).
Příklad 41)
Příprava (1R,cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cvklopenten-1-methanol-O-/( 4- chlorfenyl)-methoxy-L-alaninyl/~ fosfamidu
Analogickou synthesou, dle standardního postupu 1), popsaného výše, byla izolována žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě křehké, bíle zbarvené látky, pěnovítého charakteru, ve výtěžku 28,0 31P-NMR :
3,88, 4,16;
1H-NMR, ( CDC13):
1,30, | ( 3H, | m. ), | 1,70, | ( | 1H, | m. ), | 2,90, | ( 1H, | nu ), | 3,20 |
( 1H, | m. ), | 3,70, | ( 3H, | d. | ), | 4,20, | ( 2H, | m. ), | 5,70, | ( 1H |
m. ), | 6,00, | ( 1H, | m. ), | 6, | 20, | ( 1H, | m. ), | 7,30, | ( 4H, | m. ) |
7,95,. | ( 1H, | d. ), | 8,40, | ( | 1H, | d. ). |
Příklad 42)
Příprava (1R,cis)-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2-cyklopenten-1-methenol-0-(L-( methylamino)-alaninyl)- fosfamidu • · · * • · • ·
Do 2,0 ml, roztoku 40,0 %ního methylaminu, bvlo nasuspendováno 60,0 mg, ( 0,127 mmol), (1R,cis)-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-methanol-0-/ fenyl-( methoxy/-Lalaninyl/- fosfamidu, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 2), á vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4,0 hodin.
Poté byly tě-kavé složky odstraněny odstředivým odpařením za vakua, a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 20,0 ml, vody, a poté byl 2x extrahován vždy s 20,0 ml, dichlormethanu, a následně byl přečištěn chromatografii na anexu, za použití patrony Sep-P8k^R) Vac 35 cc( spřaŽené klastry), Accell^R^ Plus QMA, ( Waters Co., P/N WAT 054725)( HCO^- forma), za použití vodného amonium hydrogenuhličitanového pufru ( 0 - 0,5M gradient, 1,0 litr ).
Poté, co byl# příslušné frakce spojeny, byly těkavé složky odstraněny odstředivým odpařením za vakua. Vzniklý zbytek byl 2x rozpuštěn v deionizované vodě, a opět odstředivým postupem za vakua zpracován.
Byla získána amonná sůl v nadpise uvedené sloučeniny, která byla rozpuštěna v deionizované vodě, a zpracována za použití patron Sep-Pak^) Vac 20 cc ( spř8Žené klastry) Accell^^ Plus CM , ( Waters Co., P/N WAT 054675), Na+ forma), v deionizované vodě.
Lyofilizací ( vymražení), příslušných frakcí, byla získána sodná sůl v? nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látkyí 26,0 mg )r ve výtěžku 52,0 %, 1H-NMR, ( D20):
delta, 7,92, ( s., 1H ), 7,91, ( s., 1H ), 6,09 - 6,15, ( m.,
1H ), 5,83 - 5,88, ( m., 1H ), 5,30 - 5,40,, ( m., 1H ), 3,62, ( t., J = 5,30., Hz, 1H ), 3,28 - 3,48, ( m., 2H ), 2,92 3,04, ( š.m. , 1H ), 2,58 - 2,71, ( m., 1H ), 2,44 - 2,5l,(m.,
3H ), 1,36 - 1 ,46, ( m., 1H ), 1,01, ( d., J = 6,80 Hz, 3H).
η • · · ·
31P-NMR,(D2O):
6,55;
Hmotnostní spektrometrie,(ES): 394,0, (M-H),(m/e);
Příklad 43)
Příprava (1R,cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)-2- cyklopenten-1- methanol-0-( fenyl)-fosfátu
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 42), bvlo připraveno 99,0 mg,( výtěžek 57,0 %), amonné sole v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve formě hygroskopické, pevné látky, s tím rozdílem, že v reakci byl nehražen oxychlorid fosforéěný s feny1-dichlorfosfátem, a těkavé složky byly odstraněny odpařením za vakua.
]H-NMR, ( D20):
delta, 7,92, ( s., | 1H ), | 7,75, ( s., 1H ), 6,82 - 6,92, | ( m., |
2H ), 6,62 - 6,76, | ( m., | 3H ), 6,08, ( m., 1H ), 5,81 - | 5,88, |
( m., 1H ),. 5,16 - | 5,25, | ( m., 1H ), 3,79 - 3,.88,. ( m., | 1H ), |
3,61 - 3,72, ( m., | 1H ), | 3.2.95 - 3.3.06,. ( š.m. ), 1H) | , 2,42 |
- 2,58ř ( m., 1H ), | 1,18 | - 1,30,. ( m., 1H ). |
31P-NMR,,( D20):
-4,56,. ( m., 1P );
Hmotnostní spektrometrie,(ES):
386,0,(M-H),(m/e);
• · ♦ · • ·
YZ
• · · ·
Příklad 44)
Příprava (1R,cis )-4-( 6- amino-9H-purin-9-y1)- 2- cyklopenten-1- methanol-O- monofosfátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 mg, ( 0,865 mmol), (1R,cis)-4-( 6- amino-9H-purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1- methanolu, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1), ve 2,0 ml, 1,3- dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1H)- pyrimidinonu, bylo přidáno za stálého míchání, a při teplotě 0,0 °C, 0,24 ml, ( 0,26 mmol), oxychloridu fosforečného.
Po uplynutí 1,0 minuty bylo přidáno ku reakční směsi 3,30 ml, ( 3,30 mmol), 1M roztoku hydrogenuhličitenu sodného, a tato reakční směs bvla míchána nejprve při teplotě 0,0 C po dobu 30,0 minut, a poté ještě při teplotě 25,0 °C po dobu 1,0 hodiny.
Poté, po neředění reakční směsi se 125,0 ml,deionizované vody, byla nanesena na chromátografický sloupec s iontoměničem, ( 1,1 x 7,0 cmj Sephadex^í-DEAE A-25 = 2-(diethylamino )(R) ethyl - Sephadex , který byl promyt s 1,0 M amonium hydrogenuhličitanotoým pufrem, a poté byl uveden do rovnováhy s deionizovanou vodou.
V nadpise uvedená sloučenina byla gradientově eluována se 2,0 litry 0 až 0,5M roztokem hvdrogenuhličitanu amonného, 8 příslušné frakce byly spojeny, 8 těkavé složky byly následně odstraněny odpařením za vakua.
Zbytek byl znovu rozpuštěn ve 20,0 ml, deionizované vody, a za vakua byl odpaření celkem 3x )· Po lvofilizaci zbytku z vody, bylo získáno 270,0 mg, monoamoniové sole, monohvdrátu, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 90,0 %.
1H-NMR, (DO):
delta, 8,10,. ( s., 2H ), 6,14 - 6,20, ( m., 1H ), 5,84 - 5,90, ( m., 1H ),. 5,48 - 5,58, ( m.,. 1H ), 3,71 - 3,86r ( m., 2H ),
3,02 - 3,14, ( š.m., 1H ), 2,66 - 2,80, ( m., 1H ), 1,56 1,66, ( m., 1H ).
31P-NMR,( DgO) :
0,62;
Hmotnostní spektrometrie,(ES“): , 310,0,(M-H),(m/e);
• ·
Příklad 45)
Příprava (1R,cis )-4-( 6-amino-9H~purin-9-yl)- 2- cyklopenten-1-methanol-0- difosfátu
V nadpise uvedená sloučenina, by18 připravena modifikovaným postupem, popsaným v odborném časopise J.Chem.Soc.Chem. Commun., 127&, /1991/,( Broomovs metods, autoři Mighra N.C. a Broom A.D. ).
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 231,0 mg, ( 1,0 mmol), (!R,cis)-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)- 2- cvklopenten-1methanolu, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1), ve 5,0 ml, trimethylfosfátu, a vychlazeného na teplotu 0,0 °C, bylo přidáno za stálého míchání 0,27 ml, ( 3,00 mmol), oxychloridu fosforečného, a po uplynutí 3,0 hodin,6yl- přidán; za stálého míchání, k vychlazené reakční směsi ne teplotu 0,0 °C, roztok; získaný rozpuštěním 1,14 g, ( 10,0 mmol ), kyseliny fosforečné, ( 86,0 %ní produkt), a 2,40 ml, ( 10,0 mmol), tri-n-butylaminu, v 15,0 ml, dimethylformamidu, a poté, bezprostředně, Ještě 3,0 ml, tri-n- butylaminu.
Po uplynutí 1,0 minuty bvlo ku reakční směsi přidáno.,
100,0 ml,. 1Mtriethylamonium - hvdrogenuhličitanového pufru, a směs byla míchána dále po dobu 30,0 minut. Poté byla reakční aměa neředěna s 3,0 litry deionizované vody, a byla nanesena na chromatografický sloupec s iontoměničem ( 1,1 x í P )
7,0 cm, Sephadex- -DEAE A-25, ( Aldrich), a poté byla promyta s 1M roztokem hvdrogenuhličitanu amonného, a předem uvedena do rovnováhy s deionizovanou vodou.
V nadpise uvedená sloučenina byla eluována se 4,0 litry ( gradientová eluce) , s 0 až 0,5M roztokem hydrogenuhličitanu saonňéh© s po spojení všech příslušných frakcí, byly těkavé složky za vakua odstraněny.
Po opětovném rozpuštění zbytku ve vodě, a následném odření roztoku, bylo získáno 0,37 mmol amonné sole v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, ve výtěžku 37,0 %.
Ultrafialová spektrofotometrie,(UVj O,1M HC1) :
Lambda, max. = 260 nm.
UV čistota, ( detekce při 254 nm), byla zjištěna 100,0 %, při použití analytické vysokovýkonné kapalinové chromatografie, ( HPCL), se silným měničem iontů, ( anex), / Whstman Partisil 5, SAX RAC II, 0,05 M až 0,95 gradient s pufrem fosforečnanu amonného, pH 5,5), 5,0 %ní methanol /· 1H-NMR, (D20):
delta, 8,06, ( s., 1H ), 8,05, ( s., 1H ), 6,13 - 6,21, ( m,,
1H ), 5,82 - 5,88, ( m., 1H ), 5,45 - 5,53,. ( m., 1H ), 3,76 3,90,. ( m., 2H ), 3,02 - 3,16, ( š.m., 1H ), 2,64 - 2,78,( m., řH ),1 ,52 - 1 ,64,. ( m., 1H ).
31P-NMR,.( D20):
• · · · • ·
-9,90, ( ď:, 1P, J = 20,30 Hz ), -10,84, ( d., 1P, J = 20,30 ).
Hmotnostní spektrometrie,(ES): 390,0,(M-H),(m/e)J
Příklad 46)
Příprava (1R,cis )-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)-2- cyklopenten-1-methanol-0- trifosfátu
Kontinuální elucí sloupce, popsaného v rámci předcházejícího Příkladu 45), a následným odpařením, bvlo získáno 11,40 mmol amonné sole v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 11,4 %.
Ultrafialová spektrofotometrie,( UV* 0,1 M HC1):
Lambda, max. = 260 nm.
UV čistota, ( detekce při 254 nm), byle zjištěna 98,0 %, při použití analytické vysokovýkonné kapalinové chromatografie, ( HPCL ), se silným měničem iontů, ( anex), / Whatman Pertisil 5, SAX RAC II, 0,05 M až 0,95 M gradient s pufrem fosforečnanu amonného, pH 5,5 ), 5,0,%ní methanol/.
1H-NMR,. (D20):
delta, 8,10, ( s., 2H ), 6,18 - 6,23, ( m., 1H ), 5,84 - 5,90, ( m., 1H ), 5,41 - 5,59, ( m., 1H ), 3,82 r 3,98, ( m., 2H ),
3,04 - 3,18, ( š.m., 1H 1, 2,54 - 2,66, ( m., 1H ), 1,52 - 1,64, ( m., 1H ).
η 31P-NMR, ( D20):
-8,38, ( m., 1P ), 10,85, ( d., 1P, J = 19,30 Hz ), -22,73, ( m.,. 1P ).
Hmotnostní spektrometrie, (ES*):
470,0, (M-H),(m/e);
Příklad 47)
Testování anti-HIV aktivity
Anti-HIV aktivita v MT^ buňkách u sloučenin, uvedených v předloženém vynálezu, bvla testována metodou,, popsanou v odborném časopise J.Virol.Methods, 23, 263 - 276,/1989/, autor Averett D.R.
Aktivita zmíněných sloučenin se pohybovala v rozmezí od I050 0,009 do 2,10 /UM.
Příklad 48)
Testování aktivity vůči viru hepetitidy B
Sloučeniny, uvedené v předloženém vvnálezu, byly testovány na antivirovou aktivitu vůči viru hepstitidy B, dle metody, popsané v odborném časopise Antimicrobial Agents and • ·
Chemotherapy, 37, č.3, str.441 - 447,/1993/, a výsledky jsou publikované v Tabulce, uvedené dále.
Hodnoty sloučenin, uvedených v předloženém vynálezu, demonstrují ve srovnání s příslušným nuklesidovým analogem, t.j. ( 1R,cis)-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl)-2- cyklopenten—1— methanol, zlepšenou, téměř 500x vyšší aktivitu.
Výsledky zkoušek na účinnost proti viru hepatitidy B jsou shrnuty v následující tabulce:
Příklad | IC50 (mM) | Index selektivity |
z | 0,018 | 1300 |
4 | 0,033 | 6100 |
5 | 0,0075 | 1250 |
6 | 0,0045 | 2000 |
7 | 0,0032 | 5000 |
8 | 0,11 | >1800 |
9 | 0,002 | 5000 |
1 | 0, 98 | >200 |
Příklad 49
Tablety
Následující prostředky A, B a C ve formě tablet byly připraveny granulací složek za vlhka při použiti roztoku polyvinylpyrrolidonu s následným přidáním stearanu hořečnatého a slisováním.
• · · *
Prostředek A mg/tableta
účinná látka | 250 |
laktóza | 210 |
polyvinylpyrrolidon | 15 |
sodná sůl glykolátu škrobu | 20 |
stearan hořečnatý | 5 |
500 | |
Prostředek B | |
mg/tableta | |
účinná látka | 250 |
laktóza | 150 |
Avicel PH 101 | 60 |
polyvinylpyrrolidon | 15 |
sodná sůl glykolátu škrobu | 20 |
stearan hořečnatý | 5 |
500 | |
Prostředek C | |
mg/tableta | |
účinná látka | 250 |
laktóza | 200 |
škrob | 50 |
polyvinylpyrrolidon | 5 |
stearan hořečnatý | 4 |
509 | |
Následující prostředky D a E | byly připraveny přímým |
slisováním směsi složek. K tomuto | účelu byla v prostředku |
E použita laktóza typu, vhodného | pro přímé slisování |
(Dairy Crest-Zeparox).
Prostředek E účinná látka laktóza
Avicel
Prostředek D mg/tableta účinná látka 250 předem gelatinizovaný škrob NF 15 150
400 mg/tableta
250
150
100
500
Prostředek F (s řízeným uvolňováním)
Tento prostředek byl připraven granulací složek za vlhka při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu s následným přidáním stearanu hořečnatého a lisováním.
mg/tablet | |
účinná látka | 500 |
hydroxypropylmethylcelulóza | |
(Methocel K4M Prémium) | 112 |
laktóza | 53 |
polyvinylpyrrolidon | 28 |
stearan hořečnatý | 7 |
700 | |
K uvolnění účinné látky dochází | v průběhu 6 |
hodin, uvolňování je úplně ukončeno po 12 hodinách.
Přiklad 50
Kapsle
Prostředek A
Kapsle se připraví tak, že se smísí složky svrchu uvedeného prostředku D z přikladu 49 a vzniklá směs se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny. Prostředek B se připraví obdobným způsobem.
Prostředek B mg/kapsle
účinná látka | 250 |
laktóza | 143 |
sodná sůl glykolátu škrobu | 25 |
stearan hořečnatý | 2 |
420 | |
Prostředek C | |
mg/kapsle | |
účinná látka | 250 |
Macrogel 4000 | 350 |
600
Kapsle ve formě prostředku C se připraví tak, že se roztaví Macrogel 4000, v tavenině se disperguje účinná látka a tavenina se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
Prostředek D | mg/kapsle |
účinná látka | 250 |
lecithin | 100 |
arašídový olej | 100 |
450 |
Kapsle se připravují tak, že se účinná látka disperguje ve směsi lecithinu a arašídového oleje a vzniklá disperze se plní do kapslí z měkké elastické želatiny.
Prostředek F účinná látka vitamin E TPGS polyethylenglykol 400 propylenglykol mg/kapsle
150,0
400,0
200.5
39.5
790 kg vitaminu E TPGS (Eastman Chemical Co.) se zahřeje na 50 °C až do zkapalnění. Ke kapalnému vitaminu E TPGS se přidá 2,005 kg polyethylenglykolu 400 s nízkým obsahem aldehydu pod 10 ppm (Union Carbide nebo Dow Chemical Co.) s teplotou 50 °C a směs se míchá až do vzniku homogenního roztoku. Výsledný roztok se zahřeje na 65 °C. V roztoku vitaminu E TPGS a PEG 400 se rozpustí 1,5 kg účinné látky. Pak se při teplotě místnosti přidá ještě 0,395 kg propylenglykolu a směs se míchá až do vzniku homogenního roztoku, který se pak zchladí na teplotu 28 až 35 °C. Pak se roztok zbaví plynů. Směs se s výhodou plní do kapslí při teplotě 28 až 35 °C tak, aby každá kapsle obsahovala 150 mg účinné látky bez těkavých • · složek. K plněni se užijí bílé neprůhledné kapsle z měkké želatiny velikosti 12, které se plní v běžném zařízení pro plnění kapslí. Kapsle se suší do stálé vlhkosti 3 až % a tvrdosti 7 - 10 N a uloží se do vhodného obalu.
Prostředek F (kapsle s řízeným uvolňováním)
Následující prostředek ve formě kapsle s řízeným uvolňováním se připraví tak, že se složky a, b a c vytlačují ve vytlačovacím zařízení s následnou sferonizací vytlačeného materiálu a sušením. Usušené pelety se pak opatří membránou d pro řízené uvolňování a plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
mg/kapsle
(a) | účinná látka | 250 |
(b) | mikrokrystalická celulóza | 125 |
(c) | laktóza | 125 |
(d) | ethylcelulóza | 13 |
513
Příklad 51
Prostředek pro injekční podání
Prostředek A účinná látka 200 mg roztok 0,1 M kyseliny chlorovodíkové nebo
0,1 M hydroxidu sodného do pH 4,0 až 7,0 sterilní voda do 10 ml
Účinná látka se rozpustí ve většině vody s teplotou 35 až 40 °C a pH se upraví na rozmezí 4,0 až 7,0 přidáním kyseliny chlorovodíkové nebo hydroxidu sodného podle
potřeby. Směs se pak doplní vodou na určený objem a zfiltruje přes sterilizační filtr do sterilní lahvičky z tmavého skla s objemem 10 ml, typu 1 a lahvička se uzavře sterilním uzávěrem a dalším ochranným uzávěrem.
Prostředek B účinná látka 125 mg sterilní, bezpyrogenní fosfátový pufr o pH 7 do 25 ml
Příklad 52
Injekční prostředek pro nitrosvalové podání účinná látka
200 mg
benzylalkohol | 0,10 g |
glycofurol 75 voda pro injekční podání do | 1,45 g 3,0 ml |
Účinná látka se rozpustí v glycofurolu. Přidá se benzylalkohol a po rozpuštění se doplní voda do 3 ml. Pak se směs zfiltruje přes sterilizační filtr a těsně uzavře do sterilních lékovek z tmavého skla s objemem 3 ml typu 1.
Příklad 53
Sirup
účinná látka | 250 mg |
roztok sorbitolu | 1,50 g |
glycerol | 2,00 g |
benzoát sodný | 0,005 g |
broskvová příchuť 17.42.3169 | 0,0125 ml |
čištěná voda do | 5,00 ml |
Účinná látka se rozpustí ve směsi glycerolu a ve většině čištěné vody. Pak se přidá vodný roztok benzoátu sodného a sorbitolový roztok a nakonec příchuť. Směs se doplní na požadovaný objem čištěnou vodou a dobře se promíchá.
Příklad 54
Čípky mg/čípek účinná látka 250 tuhý tuk (Witepsol H15-Dynamit Nobel)________1770
2020
Pětina množství tuhého tuku Witepsol H15 se roztaví v pánvi, opatřené parní manžetou při maximální teplotě 45 °C. Účinná látka se nechá projit sítem s průměrem otvorů 20 mikrometrů a pak se přidá do roztaveného základu za stálého míchání při použití míchadla Silverson, opatřeného hlavou pro střihové namáhání.
V míchání se pokračuje až do dosažení homogenní disperze. Pak se při udržování teploty na 45 °C přidá k suspenzi zbývající množství Witepsolu H15 a směs se dále míchá až do vzniku homogenní směsi. Pak se suspenze nechá projít nerezovým sítem s průměrem otvorů 250 mikrometrů a za stálého míchání se nechá zchladnout na 45 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se pak směs plní po podílech 2,02 g do vhodných forem z plastické hmoty s objemem 2 ml. V nich se čípky nechají zchladnout na teplotu místnosti.
Přiklad 55
Pesary mg/pesar účinná látka 250 bezvodá dextróza 380 bramborový škrob 363 stearan hořečnatý 7
1000
Všechny složky se přímo smísí.
Příklad 56
Stabilita v kyselém prostředí
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny zkouškám na stálost proti hydrolytickému rozkladu v kyselém prostředí zkouškou, která se obvykle užívá k napodobení podmínek v žaludku. Každá ze sloučenin byla inkubována v počáteční koncentraci 0,3 mg/ml ve zředené kyselině chlorovodíkové při pH 1 a při teplotě 37 °C. Vysokotlaká kapalinová chromatografíe HPLC byla provedena v čase t=0 a pak v příslušných intervalech v průběhu 24 hodin. Za těchto podmínek byl poločas sloučeniny z příkladu 7 celkem 76 hodin. Fosforamidáty- 2',3'-dideoxyadenosinu (sloučenina 1093) a 2',3'-didehydro-2',3' -dideoxyadenosinu (sloučenina 1001), popsané v PCT/GB96/00580 a použité jako srovnávací látky byly při pH 1 daleko méně stálé. Sloučenina 1001 byla zcela rozložena v čase kratším než 1 minuta při pH 1 a teplotě 25 °C. Sloučenina 1093 byla zcela rozložena po 13 hodinách při pH 1 a teplotě 25 °C.
Příklad 57
Biologická stabilita • « · ·
Sloučenina z příkladu 1 a srovnávací látky, fosforamidáty 2', 3'-dideoxyadenosinu (sloučenina 1093) a 2', 3'-didehydro-2',3'-dideoxyadenosinu (sloučenina 1001), popsané v PCT/GB96/00580 byly podrobeny zkouškám na stálost proti biologickému rozkladu. Každá ze sloučenin byla inkubována v normální heparinizované lidské plazmě při teplotě 37 °C. Ve zvolených časových intervalech byly ve dvojím provedení odebírány vzorky, které byly zbaveny bílkovin extrakcí acetonitrilem. Pak byla stanovena koncentrace účinné látky pomocí kapalinové chromatografie a hmotového spektra při použití běžných postupů. V následující tabulce jsou uvedeny vypočítané poločasy pro jednotlivé látky.
Sloučenina__________________________poločas (h) příklad 7
1001
1093
4,6
4,2
Je zřejmé, že poločas sloučeniny podle vynálezu v lidské plazmě je více než lOkrát delší než poločas známých látek 1001 a 1093.
Claims (29)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Analogy (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2--cyklopenten-l-methanolu obecného vzorce INH,R4 U) kdeR1 znamená atom vodíku, C6-C14aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty ze skupiny Cl-C6alkoxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina, hydroxyskupina, karboxylátová skupina a její estery, karboxyalkyl, -CONHR5 a -CONPÁR7, kde Rs a R7, stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupiny Cl-C8alkyl, C1-C8 alkylaryl nebo C6-C14aryl,R2 a R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,Cl-C8alkyl, C3-C8cykloalkyl, C2-C8alkenyl, C5-C8cvkloalkenyl nebo C6-C14aryl nebo aralkyl, přičemž každý z Cl-C8alkylových, C3-C8cykloalkylových,C2-C8alkenylových, C5-C8cykloalkenylovýcn, C6-C14arylových nebo aralkylových zbytků je popřípadě substituován 1 nebo větším počtem substituentů ze skupiny Cl-C8alkyl, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, aminoalkyl, aminodialkyl, -SH, thioalkyl, heterocyklický zbytek, karboxylátová skupina a její9 9 9 99 9 estery, karboxyalkyl, -CONHR6 a -CONR6R7, kde R6 a R7, stejné nebo odlišné se nezávisle voli ze skupiny Cl-C8alkyl, C1-C8 alkylaryl nebo C6-C14aryl, nebo R2 a R3 společně tvoři 3 až 8-členný kruh,R4 znamená -OR8, -NR8R9 nebo -SR8, kde R8 a R9 stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C8alkyl, C3-C8cykloalkyl, C2-C8alkenyl, C5-C8cykloalkenyl, aralkyl, heteroaryl nebo C6-C14aryl, přičemž každý z Cl-C8alkylových, C3-C8cykloalkylových, C2-C8alkenylových, C5-C8cykloalkenylových, C6-C14arylových, heteroarylových nebo aralkylových zbytků je popřípadě substituován 1 nebo větším počtem substituentů ze skupiny Cl-C8alkyl, atom halogenu, hydroxyskupina, alkoxyskupina, aminoskupina, aminoalkyl, aminodialkyl, -SH, thioalkyl, heterocyklický zbytek, karboxylátová skupina a její estery, karboxyalkyl, -CONHR5 a -CONR6R7, kde R5 a R7, stejné nebo odlišné se nezávisle volí ze skupinyCl-C8alkyl, C1-C8 alkylaryl nebo Co-C14aryl,R5 znamená atom vodíku, Cl-C8alkyl nebo C6-C14aryl neboR2 a R5 společně tvoří 5 nebo 6-členný kruh neboR3 a R5 společně tvoří 6 nebo 6-členný kruh, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty těchto látek.
- 2. Analogy podle nároku 1, obecného vzorce II nh2 • * ·* · kdeR1 znamená atom vodíku, C6-C14aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny Cl-C6alkoxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, aminoskupina, karboxylátová skupina a hydroxyskupína,R2 a R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, C6-C14aryl nebo aralkyl,R4 znamená -OR10, -NHR10, nebo -SR10, kde R10 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl nebo aralkyl, nebo -NHR11, kde R11 znamená Cl-C6alkyl, aralkyl neboC6-C14aryl, jakož i farmaceuticky přijatelné deriváty těchto látek.
- 3. Analogy podle nároku 2, obecného vzorce II, v nichž R1 znamená atom vodíku nebo C6-C14aryl, R2 znamená Cl-C6alkyl nebo aralkyl, R3 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo aralkyl a R4 znamená -OR10, kde R10 znamená Cl-C6alkyl nebo C3-C8cykloalkyl.
- 4. Analogy podle nároku 2, obecného vzorce II, v nichž R1 znamená C6-C14aryl, R2 znamená methyl, R3 znamená atom vodíku a R4 znamená -OR10, kde R10 znamená methyl nebo ethyl.
5. R1 Analogy podle nároku znamená atom vodíku. 2, obecného vzorce II, v nichž 6. Analogy podle nároku 2, obecného vzorce II, v nichž R1 znamená C6-C14aryl. 7. Analogy podle nároku 1, obecného vzorce I, v nichž R2 a R3 neznamenají současně atomy vodíku. • 9 - 8. Analog podle nároku 2, obecného vzorce II, kterým je (IR,4S)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylethoxy-L-alaninyl)fosfát.
- 9. Analogy podle nároku 1, obecného vzorce III nh2 (III) kdeR10 * 12 znamená1 nebo kde n znamená 0, popřípadě substituována1 92, přičemž skupina R jeC6-C14arylovým zbytkem.
- 10. Analogy podle nároku 1, obecného vzorce I ze skupiny (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-L-alaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylethoxy-L-alaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l--methanol-O-(fenylmethoxy-D-alaninyl)fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylbenzyloxy-L-alanínyl) fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-L-fenylalaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanol-O-(fenylethoxy-L-fenylalaninyl)fosforamidát, disodná sůl (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(L-fenylalaninyl)fosforamidátu, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-α,a-dimethylglycinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-[fenylmethoxy-(0-terc.butyltyrosinyl)]fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylisopropoxy-L-alaninyl) fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylterc.butoxy)-L-alaninyl)fosforamidát, (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-[fenyl(2,2-dimethylpropoxy)-L-alaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylcyklopropylmethoxy-L-alaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylmethoxy-L-leucinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-[fenylmethoxy-L-(0-methyltyrosinyl)]fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0- (fenylmethoxy-D-fenylalaninyl) fosforamidát, (IR,cis)-4- (6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-D-leucinyl)fosforamidát, (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-D-tryptofanyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-D-tryptofanyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-D-valinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenyldimethoxy-D-aspartyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-L-prolinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanol-O-(fenylmethoxy-L-isoleucinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-L-norvalin)fosforamidát, (lR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylisopropoxy-L-fenylalaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methano1-0-(fenylterč.butoxy-L-fenylalaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methano1-0-[fenyl(2,2-dimethylpropoxy)-L-fenylalaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylbenzyloxy-L-fenylalaninyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-[(2-karbomethoxy)fenymethoxy-L-alaninyl]fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanol-0-[4-(3-oxo-3-fenylpropenylfenylmethoxy-L-alaninyl]fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l99 · * ·· ······· · ·-methanol-O- (fenylmethoxyglycinyl) fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O- (fenylmethoxy-L-valinyl) fosforamidát, (IR, cis) -4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O- [fenyl (methoxy) -L-methionyl) fosforamidát, (IR, cis) - 4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylethoxy-α,a-dimethylglycinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylisopropoxy-α,a-dimethylglycinyl)fosforamidát, (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanol-O-[fenyl (2,2-dimethylpropoxy)-a,a-dimethylglycinyl)fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O- (fenymethoxycyklopentanglycinyl) fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O- (fenymethoxycyklohexanglycinyl) fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenydimethoxy-L-aspartyl)fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-[(4-chlor)fenymethoxy-L-alaninyl)fosforamidát, sodná sůl (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-[L-(N-methyl)amino)alaninyl]fosforamidátu, a farmaceuticky přijatelné deriváty těchto látek.
- 11. Analogy podle nároku 10 ze skupiny (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylmethoxy-L-alaninyl)fosforamidát, (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l100-methanol-O- (fenylethoxy-L-alaninyl) fosforamidát, (IR, cis)-4 -( 6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cyklopenten-l-methanol-O- (fenylmethoxy-D-alaninyl) fosforamidát, (IR, cis) -4- (6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cyklopenten-l-methanol-0- (fenylbenzyloxy-L-alaninyl) fosforamidát, (IR, cis) - 4- (6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cyklopenten-l-methanol-0- (fenylmethoxy-L-fenylalaninyl) fosforamidát, (lR,cis)-4-( 6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cy klopen ten-1-methanol-0- (fenylethoxy-L-fenylalaninyl) fosforamidát, disodná sůl (IR, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cyklopenten-l-methanol-O- (L-fenylalaninyl) fosforamidátu, (IR,cis)-4 -( 6-amino-9H-purin-9-yl) -2-cy klopen ten-1-methanol-0-(fenylmethoxy-α,a-dimethylglycinyl)fosforamidát, a farmaceuticky přijatelné deriváty těchto látek.
- 12. Analogy podle některého z nároků 1 až 10 ve formě jednotlivých isomerů.
- 13. Analogy podle některého z nároků 1 až 10 ve formě směsi diastereomerů.
- 14. Způsob léčení virové infekce u člověka, vyznačující se tím, že se podává účinné protivirové množství analogů obecného vzorce I, II nebo III podle některého z nároků 1 až 13 nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů.
- 15. Způsob podle nároku 14,vyznačuj ící se tím, že léčenou infekcí je infekce virem lidské imunodeficience nebo virem hepatitidy B.
- 16. Způsob léčení infekce virem hepatitidy B u člověka, • ·101 vyznačující se tím, že se podává účinné množství (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-O-(fenylethoxy-L-alaninyl)fosfátu nebo (IR,cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-l-methanol-0-(fenylmethoxy~L-fenylalaninyl)fosfátu nebo farmaceuticky přijatelného derivátu těchto látek.
- 17. Analogy podle některého z nároků 1 až 13, v nichž farmaceuticky přijatelným derivátem je sůl.
- 18. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje účinné protivirové množství analogů podle nároku 1 až 13, obecného vzorce I, II nebo III nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů spolu s farmaceutickým nosičem.
- 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že kromě analogů obecného vzorce I, II nebo III obsahuje ještě další protivirovou látku.
- 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 18 nebo 19, vyznačující se tím, že je ve formě tablety nebo kapsle.
- 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 18 nebo 19, vyznačující se tím, že je ve formě roztoku, suspenze nebo sirupu.
- 22. Použití analogů podle některého z nároků 1 až 13, obecného vzorce I, II nebo III pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi virových infekcí.102
- 23. Analogy podle některého z nároků 1 až 13, obecného vzorce I, II nebo III pro použití k léčebným účelům.
- 24. Způsob přívodu analogů obecného vzorce III kde n znamená 0, 1 nebo 2, přičemž skupina R12 je popřípadě substituována C6-C14arylovým zbytkem do buněk, vyznačující se tím, že se na buňky působí analogem podle nároku 8 obecného vzorce I nebo II.
- 25. Farmaceutické balení, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden účinný analog podle některého z nároků 1 až 13, obecného vzorce I, II nebo III.
- 26. Způsob výroby analogů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV • ·· ·103NHj se sloučeninou obecného vzorce VI kde R1 až R5 máji význam uvedený u vzorce I.
- 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že použitým reakčním rozpouštědlem je pyridin, směs pyridinu a tetrahydrofuranu nebo acetonitril a reakce se provádí v přítomnosti terč.butylmagnesiumchloridu.104
- 28. Způsob výroby analogů obecného vzorce II podle nároku 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce VONHR2---C—R3C=OR4 (V) kde R1 až R4 mají význam, uvedený ve vzorci II.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že reakčním rozpouštědlem je pyridin, směs pyridinu a tetrahydrofuranu nebo acetonitril a reakce se provádí v přítomnosti terc.butylmagnesiumchloridu.• fr ····105
- 30. Způsob výroby analogů obecného vzorce III podle nároku IX, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce IV působí příslušným fosforylačním činidlem.
- 31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že se jako fosforylační činidlo použije fosforylchlorid.
- 32. Způsob podle některého z nároků 26 až 31, vyznačující se tím, že se produkt získá ve formě jednotlivého isomeru, ve formě směsi diastereomerů nebo ve formě soli.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9903090.0A GB9903090D0 (en) | 1999-02-12 | 1999-02-12 | Therapeutic compounds |
US17020599P | 1999-12-10 | 1999-12-10 | |
PCT/EP2000/001045 WO2000047591A1 (en) | 1999-02-12 | 2000-02-10 | Phosphoramidate, and mono-, di-, and tri-phosphate esters of (1r, cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol as antiviral agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20012908A3 true CZ20012908A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=26315118
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20012908A CZ20012908A3 (cs) | 1999-02-12 | 2000-02-10 | Analogy (1R, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7115590B1 (cs) |
EP (1) | EP1150988B1 (cs) |
JP (1) | JP2002536452A (cs) |
KR (1) | KR20010102082A (cs) |
CN (1) | CN1346360A (cs) |
AR (1) | AR031975A1 (cs) |
AT (1) | ATE241633T1 (cs) |
AU (1) | AU772478B2 (cs) |
BR (1) | BR0008135A (cs) |
CA (1) | CA2362662A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20012908A3 (cs) |
DE (1) | DE60002986T2 (cs) |
DK (1) | DK1150988T3 (cs) |
DZ (1) | DZ3007A1 (cs) |
ES (1) | ES2200820T3 (cs) |
HK (1) | HK1039337B (cs) |
HU (1) | HUP0105476A3 (cs) |
IL (1) | IL144647A0 (cs) |
NO (1) | NO20013910L (cs) |
NZ (1) | NZ513450A (cs) |
PL (1) | PL204458B1 (cs) |
PT (1) | PT1150988E (cs) |
TR (1) | TR200102313T2 (cs) |
WO (1) | WO2000047591A1 (cs) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001042255A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Glaxo Group Limited | (1R,CIS)-4-(4-AMINO-7H-PYRROLO'2,3-I(D) ! PYRIMIDINE-7-YL)-2-CYCLOPENTENE-1-METHANOL DERIVATIVES AS ANTIVIRAL |
PE20010915A1 (es) * | 1999-12-10 | 2001-09-29 | Glaxo Group Ltd | Analogos de (1s, cis)-4-(2-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol para uso en el tratamiento de infecciones virales |
NZ547204A (en) | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
KR100767432B1 (ko) † | 2000-07-21 | 2007-10-17 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체의 전구 약물과 그것의 선택 및 제조 방법 |
GB0129945D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Mrc Technology Ltd | Chemical compounds |
GB0401088D0 (en) | 2004-01-19 | 2004-02-18 | Univ Cardiff | Phosphoramidate derivatives |
US9243025B2 (en) | 2011-03-31 | 2016-01-26 | Idenix Pharmaceuticals, Llc | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2013039920A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
TW201331221A (zh) | 2011-10-14 | 2013-08-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的3’,5’-環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物 |
EP2852605B1 (en) | 2012-05-22 | 2018-01-31 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
SG11201407336PA (en) | 2012-05-25 | 2015-03-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Uracyl spirooxetane nucleosides |
US9192621B2 (en) | 2012-09-27 | 2015-11-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Esters and malonates of SATE prodrugs |
GEP201706723B (en) | 2012-10-08 | 2017-08-25 | Idenix Pharmaceuticals Llk | 2'-chloro nucleoside analogs for hcv infection |
WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014137926A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014160484A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
EP3004130B1 (en) | 2013-06-05 | 2019-08-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
US10202411B2 (en) | 2014-04-16 | 2019-02-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-substituted methyl or alkynyl nucleosides nucleotides for the treatment of HCV |
KR102363946B1 (ko) | 2015-03-06 | 2022-02-17 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드 |
WO2018013937A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
KR20190043602A (ko) | 2016-09-07 | 2019-04-26 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드 |
WO2021173713A1 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against covid-19 |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5244896A (en) * | 1990-09-14 | 1993-09-14 | Marion Merrell Dow Inc. | Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants |
GB9505025D0 (en) * | 1995-03-13 | 1995-05-03 | Medical Res Council | Chemical compounds |
US6887707B2 (en) * | 1996-10-28 | 2005-05-03 | University Of Washington | Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA |
GB9821058D0 (en) * | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Univ Cardiff | Chemical compound |
WO2001042255A1 (en) * | 1999-12-10 | 2001-06-14 | Glaxo Group Limited | (1R,CIS)-4-(4-AMINO-7H-PYRROLO'2,3-I(D) ! PYRIMIDINE-7-YL)-2-CYCLOPENTENE-1-METHANOL DERIVATIVES AS ANTIVIRAL |
US20030096833A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-05-22 | Jagtap Prakash G. | Substituted ideno[1,2-c]isoquinoline derivatives and methods of use thereof |
-
2000
- 2000-02-10 AT AT00905043T patent/ATE241633T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 ES ES00905043T patent/ES2200820T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 HU HU0105476A patent/HUP0105476A3/hu unknown
- 2000-02-10 CA CA002362662A patent/CA2362662A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-10 PL PL350023A patent/PL204458B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 AU AU26713/00A patent/AU772478B2/en not_active Ceased
- 2000-02-10 CZ CZ20012908A patent/CZ20012908A3/cs unknown
- 2000-02-10 CN CN00806002A patent/CN1346360A/zh active Pending
- 2000-02-10 KR KR1020017010198A patent/KR20010102082A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 AR ARP000100596A patent/AR031975A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 TR TR2001/02313T patent/TR200102313T2/xx unknown
- 2000-02-10 IL IL14464700A patent/IL144647A0/xx unknown
- 2000-02-10 EP EP00905043A patent/EP1150988B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 PT PT00905043T patent/PT1150988E/pt unknown
- 2000-02-10 JP JP2000598510A patent/JP2002536452A/ja active Pending
- 2000-02-10 WO PCT/EP2000/001045 patent/WO2000047591A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 DE DE60002986T patent/DE60002986T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 DK DK00905043T patent/DK1150988T3/da active
- 2000-02-10 NZ NZ513450A patent/NZ513450A/xx unknown
- 2000-02-10 BR BR0008135-3A patent/BR0008135A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 US US09/913,226 patent/US7115590B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-09 DZ DZ000019A patent/DZ3007A1/xx active
-
2001
- 2001-08-10 NO NO20013910A patent/NO20013910L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-05 HK HK02100897.2A patent/HK1039337B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2002536452A (ja) | 2002-10-29 |
IL144647A0 (en) | 2002-05-23 |
AR031975A1 (es) | 2003-10-22 |
AU772478B2 (en) | 2004-04-29 |
TR200102313T2 (tr) | 2002-03-21 |
US7115590B1 (en) | 2006-10-03 |
HUP0105476A2 (en) | 2002-06-29 |
PL350023A1 (en) | 2002-10-21 |
HK1039337B (zh) | 2003-11-21 |
NO20013910D0 (no) | 2001-08-10 |
PL204458B1 (pl) | 2010-01-29 |
CA2362662A1 (en) | 2000-08-17 |
DE60002986T2 (de) | 2004-05-19 |
HK1039337A1 (en) | 2002-04-19 |
AU2671300A (en) | 2000-08-29 |
PT1150988E (pt) | 2003-10-31 |
KR20010102082A (ko) | 2001-11-15 |
EP1150988B1 (en) | 2003-05-28 |
WO2000047591A1 (en) | 2000-08-17 |
DE60002986D1 (en) | 2003-07-03 |
NZ513450A (en) | 2004-03-26 |
NO20013910L (no) | 2001-10-10 |
HUP0105476A3 (en) | 2002-08-28 |
DK1150988T3 (da) | 2003-09-29 |
BR0008135A (pt) | 2002-02-19 |
CN1346360A (zh) | 2002-04-24 |
DZ3007A1 (fr) | 2003-03-27 |
ATE241633T1 (de) | 2003-06-15 |
EP1150988A1 (en) | 2001-11-07 |
ES2200820T3 (es) | 2004-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20012908A3 (cs) | Analogy (1R, cis)-4-(6-amino-9H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu | |
US11266666B2 (en) | Methods for treating Filoviridae virus infections | |
EP1742642B1 (en) | Phosphonate analogs of hiv integrase inhibitor compounds | |
PT656778E (pt) | Nucleosidos de beta-d-dioxolano sob a forma de enantiomeros puros | |
US20030045508A1 (en) | (1r,cis)-4-(4-amino-7h-pyrrolo'2,3-i(d) pyrimidine-7-yl)-2-cyclopentene-1-methanol derivatives as antiviral | |
KR20100087241A (ko) | 아데포비어 디피복실 오로트산 염 및 이의 제조방법 | |
ES2213061T3 (es) | Analogos de (1s,cis)-4-(2-amino-9h-purin-9-il)-2-ciclopenten-1-metanol como agente antiviral. | |
MXPA01008129A (es) | Esteres de fosforamidato, y mono-, di-, y tri-fosfato de (1r, cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-il)-2- ciclopenteno-1-metanol como agentes antivirales. | |
EP1150981B1 (en) | Use of (1r, 4s)-4-(6-amino-9h-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol in hbv | |
US20030040506A1 (en) | Analogs of (1s,cis)-4-(2-amino-9h-purin -9-yl) -2-Cyclopentene-1-methanol as antiviral | |
FI105813B (fi) | Enantiomeerisia välituotteita | |
KR100192994B1 (ko) | 치료용 뉴클레오시드 |