JP2002534425A - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として有用な3−(チオ置換アミド)−ラクタム類 - Google Patents
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤として有用な3−(チオ置換アミド)−ラクタム類Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤として有用な式(1)の新規チオ置換アミドラクタム誘導体類を提供する。
【化1】
Description
【0001】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)は、亜鉛を含有するエンドペ
プチダーゼ・ファミリーであり、コラーゲン、プロテオグリカンおよびゼラチン
のような大型生体分子を開裂することができる。その発現は前炎症性サイトカイ
ンおよび/または成長因子によってアップレギュレートされる。MMPsは不活
性チモーゲンとして分泌され、活性化されると内因性阻害剤、例えばメタロプロ
テイナーゼの組織阻害剤(TIMP)およびα2−マクログロブリンによる制御
を受ける。Chapman,K.T.ら,J.Med.Chem.36,4293-4301 (1993);Beckett,
R.P.ら, DDT 1, 16-26 (1996)。前記酵素類が関与する病気の特徴は、活性酵素
と内因性阻害剤との間の化学量論的な不均衡さのようであり、過度の組織の***
、時には破壊がもたらされる。McCachren, S.S, Arthritis Rheum. 34, 1085-10
93 (1991)。
プチダーゼ・ファミリーであり、コラーゲン、プロテオグリカンおよびゼラチン
のような大型生体分子を開裂することができる。その発現は前炎症性サイトカイ
ンおよび/または成長因子によってアップレギュレートされる。MMPsは不活
性チモーゲンとして分泌され、活性化されると内因性阻害剤、例えばメタロプロ
テイナーゼの組織阻害剤(TIMP)およびα2−マクログロブリンによる制御
を受ける。Chapman,K.T.ら,J.Med.Chem.36,4293-4301 (1993);Beckett,
R.P.ら, DDT 1, 16-26 (1996)。前記酵素類が関与する病気の特徴は、活性酵素
と内因性阻害剤との間の化学量論的な不均衡さのようであり、過度の組織の***
、時には破壊がもたらされる。McCachren, S.S, Arthritis Rheum. 34, 1085-10
93 (1991)。
【0002】 マトリックスメタロプロテイナーゼの異なるファミリーの発見、それらの関係
およびそれら個々の特徴がいくつかの報告で分類されてきた。Emonard, H.ら, C
ell Molec. Biol. 36, 131-153 (1990); Birkedal-Hansen, H., J. Oral Pathol
. 17, 445-451 (1988); Matrisian, L.M., Trends Genet. 6, 121-125 (1990);
Murphy, G.J.P.ら, FEBS Lett. 289, 4-7 (1991); Matrisian, L.M., Bioessays
14, 455-463 (1992)。3グループのMMPsが詳しく記述されてきた。すなわ
ち、3重ラセンの間質性コラーゲンを基質とするコラゲナーゼ、変性コラーゲン
およびタイプIVコラーゲンのプロテイナーゼ、並びにもともとプロテオグリカナ
ーゼとして同定されたが現在ではより広いタンパク質分解性スペクトルを有する
ことが確認されているストロメライシンである。特定のコラゲナーゼの例には、
繊維芽細胞コラゲナーゼ(MMP−1)、好中球コラゲナーゼ(MMP−8)、
およびコラゲナーゼ3(MMP−13)が含まれる。ゼラチナーゼの例には、7
2kDaゼラチナーゼ(ゼラチナーゼA、MMP−2)、および92kDaゼラチナー
ゼ(ゼラチナーゼB、MMP−9)が含まれる。ストロメライシンの例には、ス
トロメライシン1(MMP−3)、ストロメライシン2(MMP−10)、およ
びマトリライシン(MMP−7)が含まれる。前記のグループにうまく当てはま
らない、他のMMPsには、メタロエラスターゼ(MMP−12)、膜型MMP
(MT−MMPまたはMMP−14)およびストロメライシン3(MMP−11
)が含まれる。Beckett,R.P.ら、上掲。
およびそれら個々の特徴がいくつかの報告で分類されてきた。Emonard, H.ら, C
ell Molec. Biol. 36, 131-153 (1990); Birkedal-Hansen, H., J. Oral Pathol
. 17, 445-451 (1988); Matrisian, L.M., Trends Genet. 6, 121-125 (1990);
Murphy, G.J.P.ら, FEBS Lett. 289, 4-7 (1991); Matrisian, L.M., Bioessays
14, 455-463 (1992)。3グループのMMPsが詳しく記述されてきた。すなわ
ち、3重ラセンの間質性コラーゲンを基質とするコラゲナーゼ、変性コラーゲン
およびタイプIVコラーゲンのプロテイナーゼ、並びにもともとプロテオグリカナ
ーゼとして同定されたが現在ではより広いタンパク質分解性スペクトルを有する
ことが確認されているストロメライシンである。特定のコラゲナーゼの例には、
繊維芽細胞コラゲナーゼ(MMP−1)、好中球コラゲナーゼ(MMP−8)、
およびコラゲナーゼ3(MMP−13)が含まれる。ゼラチナーゼの例には、7
2kDaゼラチナーゼ(ゼラチナーゼA、MMP−2)、および92kDaゼラチナー
ゼ(ゼラチナーゼB、MMP−9)が含まれる。ストロメライシンの例には、ス
トロメライシン1(MMP−3)、ストロメライシン2(MMP−10)、およ
びマトリライシン(MMP−7)が含まれる。前記のグループにうまく当てはま
らない、他のMMPsには、メタロエラスターゼ(MMP−12)、膜型MMP
(MT−MMPまたはMMP−14)およびストロメライシン3(MMP−11
)が含まれる。Beckett,R.P.ら、上掲。
【0003】 MMPsの過剰発現および活性化は、広範囲の病気と関連づけられてきたが、
それらは例えば、癌、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、慢性炎症疾患(気腫お
よび喫煙によって誘発される気腫等)、循環器疾患(アテローム硬化症等)、角
膜潰瘍、歯の病気(歯肉炎および歯周病等)、そして神経系疾患(多発性硬化症
等)である。例えば、腺癌では侵入性の近位の胃細胞がIV型のコラゲナーゼの7
2kDa形を発現するが、一方非侵入性細胞は発現しない。Schwartz,G.K.ら, Can
cer 73, 22-27 (1994)。Ha−rasおよびV−myc癌遺伝子によって形質転
換された、またはHa−rasのみによって形質転換されたラットの胚細胞は、
ヌードマウスにおいて転移性であり、そして92kDaゼラチナーゼ/コラゲナー
ゼ(MMP−9)を遊離する。Bernhard, E.J.ら,Proc. Natl. Acad. Sci. 91,
4293-4597 (1994)。消化管の癌および乳癌をもつ122人の患者において、M
MP−9の血漿濃度はかなり増加した(P<0.01)。Zucker, Sら, Cancer R
es. 53, 140-146 (1993)。さらに、合成MMP阻害剤であるバチマスタート(ba
timastat)を腹腔内投与すると、C57BL/6NマウスにBl6−BL6マウ
スメラノーマを静脈注射することによって生成した肺コロニーの増殖、転移性の
広がりおよび数が有意に阻害された。Chirivi,R.G.S.ら,Int. J. Cancer 58,
460-464 (1994)。MMP−2の内因性組織阻害剤であるTIMP−2の過剰発現
は、免疫不全マウスの皮膚でのメラノーマの増殖を顕著に減少させた。Montgome
ry, A.M.P.ら, Cancer Res. 54, 5467-5473 (1994)。
それらは例えば、癌、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、慢性炎症疾患(気腫お
よび喫煙によって誘発される気腫等)、循環器疾患(アテローム硬化症等)、角
膜潰瘍、歯の病気(歯肉炎および歯周病等)、そして神経系疾患(多発性硬化症
等)である。例えば、腺癌では侵入性の近位の胃細胞がIV型のコラゲナーゼの7
2kDa形を発現するが、一方非侵入性細胞は発現しない。Schwartz,G.K.ら, Can
cer 73, 22-27 (1994)。Ha−rasおよびV−myc癌遺伝子によって形質転
換された、またはHa−rasのみによって形質転換されたラットの胚細胞は、
ヌードマウスにおいて転移性であり、そして92kDaゼラチナーゼ/コラゲナー
ゼ(MMP−9)を遊離する。Bernhard, E.J.ら,Proc. Natl. Acad. Sci. 91,
4293-4597 (1994)。消化管の癌および乳癌をもつ122人の患者において、M
MP−9の血漿濃度はかなり増加した(P<0.01)。Zucker, Sら, Cancer R
es. 53, 140-146 (1993)。さらに、合成MMP阻害剤であるバチマスタート(ba
timastat)を腹腔内投与すると、C57BL/6NマウスにBl6−BL6マウ
スメラノーマを静脈注射することによって生成した肺コロニーの増殖、転移性の
広がりおよび数が有意に阻害された。Chirivi,R.G.S.ら,Int. J. Cancer 58,
460-464 (1994)。MMP−2の内因性組織阻害剤であるTIMP−2の過剰発現
は、免疫不全マウスの皮膚でのメラノーマの増殖を顕著に減少させた。Montgome
ry, A.M.P.ら, Cancer Res. 54, 5467-5473 (1994)。
【0004】 関節軟骨の細胞外基質の加速された崩壊が、リウマチ性関節炎および変形性関
節炎の両方の病理において主要な特徴である。現在ある証拠からMMPsの不適
切な合成が主要な事象であることが示唆される。Beeley, N.R.A.ら,Curr. Opin
. Ther. Patents, 4(1), 7-16 (1994)。信頼できる診断手段の出現によって、い
くつかの研究グループはストロメライシンが関節炎および関節損傷の両方の鍵と
なる酵素であると認識できた。Beeley, N.R.A.ら,上掲;Hasty, K.A.ら,Arthr
. Rheum.33, 388-397 (1990)。また、プロコラゲナーゼから活性コラゲナーゼへ
の変換にストロメライシンが重要であることが示された。Murphy,G.ら, Biochem
. J. 248, 265-268 (1987)。
節炎の両方の病理において主要な特徴である。現在ある証拠からMMPsの不適
切な合成が主要な事象であることが示唆される。Beeley, N.R.A.ら,Curr. Opin
. Ther. Patents, 4(1), 7-16 (1994)。信頼できる診断手段の出現によって、い
くつかの研究グループはストロメライシンが関節炎および関節損傷の両方の鍵と
なる酵素であると認識できた。Beeley, N.R.A.ら,上掲;Hasty, K.A.ら,Arthr
. Rheum.33, 388-397 (1990)。また、プロコラゲナーゼから活性コラゲナーゼへ
の変換にストロメライシンが重要であることが示された。Murphy,G.ら, Biochem
. J. 248, 265-268 (1987)。
【0005】 さらに、前炎症性サイトカイン腫瘍壊死因子α(TNF−α)の膜結合前駆体
を一群のMMPsが加水分解できる。Gearing, A.J.H.ら, Nature 370, 555-557
(1994)。この開裂は成熟した可溶なTNF−αを産生する。MMPsの阻害剤
はインビトロ、インビボの両方でTNF−αの産生を遮断できる。Gearing, A.J
.H.ら、上掲;Mohler, K.M.ら,Nature 370, 218-220 (1994); McGeehan, G.M.
ら, Nature 370, 558-561 (1994)。この薬理作用は動物モデルでみられるこの類
の化合物の抗関節炎作用に貢献しているようである。Beckett, R.P.ら、上掲。
を一群のMMPsが加水分解できる。Gearing, A.J.H.ら, Nature 370, 555-557
(1994)。この開裂は成熟した可溶なTNF−αを産生する。MMPsの阻害剤
はインビトロ、インビボの両方でTNF−αの産生を遮断できる。Gearing, A.J
.H.ら、上掲;Mohler, K.M.ら,Nature 370, 218-220 (1994); McGeehan, G.M.
ら, Nature 370, 558-561 (1994)。この薬理作用は動物モデルでみられるこの類
の化合物の抗関節炎作用に貢献しているようである。Beckett, R.P.ら、上掲。
【0006】 ストロメライシンは、α1−プロティナーゼ阻害剤を分解することが観察され
てきたが、この阻害剤はその過剰が慢性炎症疾患、例えば気腫および慢性気管支
炎に関係があるとされる、エラスターゼのような酵素の活性を調節する。Beeley
, N.R.A.ら、上掲;Wahl, R.C.ら,Annual Reports in Medicinal Chemistry 25
, 177-184 (1990)。さらに、最近の研究によってマウスで喫煙により誘発される
気腫の進行にMMP−12が必要であることが指摘されている。Science, 277,
2002 (1997)。このようにして適当なMMPの阻害は、このタイプの内因性阻害
剤の阻害活性を増強する。
てきたが、この阻害剤はその過剰が慢性炎症疾患、例えば気腫および慢性気管支
炎に関係があるとされる、エラスターゼのような酵素の活性を調節する。Beeley
, N.R.A.ら、上掲;Wahl, R.C.ら,Annual Reports in Medicinal Chemistry 25
, 177-184 (1990)。さらに、最近の研究によってマウスで喫煙により誘発される
気腫の進行にMMP−12が必要であることが指摘されている。Science, 277,
2002 (1997)。このようにして適当なMMPの阻害は、このタイプの内因性阻害
剤の阻害活性を増強する。
【0007】 ストロメライシンに対応するmRNAの高いレベルが心臓移植患者から摘出さ
れたアテローム硬化性プラークで観察された。Henney, A.M.ら, Proc. Natl. Ac
ad. Sci. 88, 8154-8158 (1991)。このようなプラークでのストロメライシンの
役割は、プラークを包囲する結合組織基質の破裂を促すことであると提案される
。そこで、この破裂は冠動脈血栓症に見られるタイプの血餅形成に導くカスケー
ドにおいて鍵となる事象と考えられている。したがって、MMP阻害はこのよう
な血栓症の予防的手段である。
れたアテローム硬化性プラークで観察された。Henney, A.M.ら, Proc. Natl. Ac
ad. Sci. 88, 8154-8158 (1991)。このようなプラークでのストロメライシンの
役割は、プラークを包囲する結合組織基質の破裂を促すことであると提案される
。そこで、この破裂は冠動脈血栓症に見られるタイプの血餅形成に導くカスケー
ドにおいて鍵となる事象と考えられている。したがって、MMP阻害はこのよう
な血栓症の予防的手段である。
【0008】 コラゲナーゼ、ストロメライシンおよびゼラチナーゼは、角膜の細胞外基質の
破壊に関係しているとされてきた。それは多くの潰瘍性眼病、特に感染または化
学的な損傷に続くものにおける病状および視覚の損失の重要な機序と考えられて
いる。Burns, F.R.ら, Invest. Opthalmol, and Visual Sci. 32 1569-1575 (19
89)。潰瘍化の間に、眼に存在するMMPsは、侵入する白血球または繊維芽細
胞から内因的にか、細菌から外因的にかのいずれかで誘発される。
破壊に関係しているとされてきた。それは多くの潰瘍性眼病、特に感染または化
学的な損傷に続くものにおける病状および視覚の損失の重要な機序と考えられて
いる。Burns, F.R.ら, Invest. Opthalmol, and Visual Sci. 32 1569-1575 (19
89)。潰瘍化の間に、眼に存在するMMPsは、侵入する白血球または繊維芽細
胞から内因的にか、細菌から外因的にかのいずれかで誘発される。
【0009】 炎症をおこした歯肉から単離された繊維芽細胞でコラゲナーゼおよびストロメ
ライシンの活性が確認され、そして酵素のレベルが観察された歯肉炎の重症度と
関連づけられてきた。Beeley, N.R.A.ら、上掲;Overall, C.M.ら,J. Periodon
tal Res. 22, 81-88 (1987)。
ライシンの活性が確認され、そして酵素のレベルが観察された歯肉炎の重症度と
関連づけられてきた。Beeley, N.R.A.ら、上掲;Overall, C.M.ら,J. Periodon
tal Res. 22, 81-88 (1987)。
【0010】 脳脊髄液中のゼラチナーゼBの過剰なレベルが多発性硬化症およびその他の神
経系疾患の発病と結び付けられてきた。Beeley, N.R.A.ら、上掲;Miyazaki, K.
ら、Nature 362, 839-841 (1993)。その酵素は、このような疾患で起きるニュー
ロンの脱髄および血液・脳バリアの故障において主要な役割を果たしている。
経系疾患の発病と結び付けられてきた。Beeley, N.R.A.ら、上掲;Miyazaki, K.
ら、Nature 362, 839-841 (1993)。その酵素は、このような疾患で起きるニュー
ロンの脱髄および血液・脳バリアの故障において主要な役割を果たしている。
【0011】
本発明は、次式の新規なチオ置換アミドラクタム誘導体類を提供する。
【化11】 [式中、 qは1または2であり; Aは−OHおよび−NRR′からなる群より選ばれ; (式中、RおよびR′は独立して、水素およびC1−C6アルキルからなる群より
選ばれるか、或いはRおよびR′は、結合する窒素原子とともに、N−モルホリ
ノ、N−ピペリジノ、N−ピロリジノ、またはN−イソインドリルを形成する)
; R1は水素、C1−C6アルキル、−(CH2)a−CO2R5、−(CH2)a−C(O)
NH2、−(CH2)4NH2、−(CH2)3−NH−C(NH)NH2、−(CH2)2S(O
)b−CH3、−CH2−OH、−CH(OH)CH3、−(CH2)d−Ar1および−C
H2−Ar2からなる群より選ばれ、 (式中、 aは1または2であり; bは0、1、または2であり; dは0〜4の整数であり; R5は水素、C1−C4アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ;
選ばれるか、或いはRおよびR′は、結合する窒素原子とともに、N−モルホリ
ノ、N−ピペリジノ、N−ピロリジノ、またはN−イソインドリルを形成する)
; R1は水素、C1−C6アルキル、−(CH2)a−CO2R5、−(CH2)a−C(O)
NH2、−(CH2)4NH2、−(CH2)3−NH−C(NH)NH2、−(CH2)2S(O
)b−CH3、−CH2−OH、−CH(OH)CH3、−(CH2)d−Ar1および−C
H2−Ar2からなる群より選ばれ、 (式中、 aは1または2であり; bは0、1、または2であり; dは0〜4の整数であり; R5は水素、C1−C4アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ;
【0012】 Ar1は、
【化12】 からなる群より選ばれる基であり; (式中、R6は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、お
よびC1−C4アルコキシからなる群より選ばれる1〜2の置換基であり;R7は
水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群より
選ばれる); Ar2は、
よびC1−C4アルコキシからなる群より選ばれる1〜2の置換基であり;R7は
水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群より
選ばれる); Ar2は、
【化13】 からなる群より選ばれる基である); R2はC1−C6アルキル、−(CH2)g−Ar1′、および−(CH2)−Ar2′か
らなる群より選ばれ、 (式中、 gは1〜4の整数であり;
らなる群より選ばれ、 (式中、 gは1〜4の整数であり;
【0013】 Ar1′は、
【化14】 からなる群より選ばれる基であり; (式中、R6′は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、
およびC1−C4アルコキシからなる群より選ばれる1〜2の置換基であり;R7
′は水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群
より選ばれる); Ar2′は、
およびC1−C4アルコキシからなる群より選ばれる1〜2の置換基であり;R7
′は水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群
より選ばれる); Ar2′は、
【化15】 からなる群より選ばれる基である); R3はC1−C6アルキル、−(CH2)m−W、−(CH2)p−Ar3、−(CH2)k−
CO2R9、−(CH2)m−NR8′SO2−Y1、および−(CH2)m−Z−Qからな
る群より選ばれ; (式中、 mは2〜8の整数であり; pは0〜10の整数であり; kは1〜9の整数であり; Wはフタルイミドであり;
CO2R9、−(CH2)m−NR8′SO2−Y1、および−(CH2)m−Z−Qからな
る群より選ばれ; (式中、 mは2〜8の整数であり; pは0〜10の整数であり; kは1〜9の整数であり; Wはフタルイミドであり;
【0014】 Ar3は、
【化16】 からなる群より選ばれ; (式中、R23は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4 アルコキシからなる群より選ばれる1〜2の置換基である); R8′は水素またはC1−C6アルキルであり; R9は水素またはC1−C6アルキルであり; Y1は水素、−(CH2)j−Ar4および−N(R24)2からなる群より選ばれ; (式中、 jは0または1であり; R24は選択される度ごとに独立して、水素またはC1−C6アルキルであるか、
或いはそれらが結合する窒素とともに、N−モルホリノ、N−ピペリジノ、N−
ピロリジノ、またはN−イソインドリルを形成し;
或いはそれらが結合する窒素とともに、N−モルホリノ、N−ピペリジノ、N−
ピロリジノ、またはN−イソインドリルを形成し;
【0015】 Ar4は、
【化17】 であり; (式中、R25は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4 アルコキシからなる群より選ばれる1〜3の置換基である); Zは−O−、−NR8−、−C(O)NR8−、−NR8C(O)−、−NR8C(O)
NH−、−NR8C(O)O−、および−OC(O)NH−からなる群より選ばれ(
式中、R8は水素またはC1−C6アルキルである); Qは水素、−(CH2)n−Y2および−(CH2)x−Y3からなる群より選ばれ; (式中、 nは0〜4の整数であり; Y2は水素、−(CH2)h−Ar5および−(CH2)t−C(O)OR27からなる群よ
り選ばれ; (式中、
NH−、−NR8C(O)O−、および−OC(O)NH−からなる群より選ばれ(
式中、R8は水素またはC1−C6アルキルである); Qは水素、−(CH2)n−Y2および−(CH2)x−Y3からなる群より選ばれ; (式中、 nは0〜4の整数であり; Y2は水素、−(CH2)h−Ar5および−(CH2)t−C(O)OR27からなる群よ
り選ばれ; (式中、
【0016】 Ar5は、
【化18】 からなる群より選ばれ; (式中、R26は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4 アルコキシからなる群より選ばれる1〜3の置換基である); hは0〜6の整数であり; tは1〜6の整数であり; R27は水素またはC1−C6アルキルである); xは2〜4の整数であり; Y3は−N(R28)2、N−モルホリノ、N−ピペリジノ、N−ピロリジノ、およ
びN−イソインドリルからなる群より選ばれ(式中、R28はその度ごとに独立し
て、水素またはC1−C6アルキルである); R4は水素、−C(O)R10−、−C(O)−(CH2)q−X、およびS−Gからな
る群より選ばれ; (式中、 R10は水素、C1−C4アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選
ばれ; qは0、1、または2であり; Xは、
びN−イソインドリルからなる群より選ばれ(式中、R28はその度ごとに独立し
て、水素またはC1−C6アルキルである); R4は水素、−C(O)R10−、−C(O)−(CH2)q−X、およびS−Gからな
る群より選ばれ; (式中、 R10は水素、C1−C4アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選
ばれ; qは0、1、または2であり; Xは、
【0017】
【化19】 からなる群より選ばれ; (式中、Vは結合、−CH2−、−O−、−S(O)r−、−NR21−、および−N
C(O)R22−からなる群より選ばれ; (式中、rは0、1、または2であり;R21は水素、C1−C4アルキル、および
ベンジルからなる群より選ばれ;R22は水素、−CF3、C1−C10アルキル、フ
ェニル、およびベンジルからなる群より選ばれる); R11はその度ごとに独立して、水素、C1−C4アルキル、またはベンジルであ
る);
C(O)R22−からなる群より選ばれ; (式中、rは0、1、または2であり;R21は水素、C1−C4アルキル、および
ベンジルからなる群より選ばれ;R22は水素、−CF3、C1−C10アルキル、フ
ェニル、およびベンジルからなる群より選ばれる); R11はその度ごとに独立して、水素、C1−C4アルキル、またはベンジルであ
る);
【0018】 Gは、
【化20】 からなる群より選ばれ; (式中、 wは1〜3の整数であり; R12は水素、C1−C6アルキル、−CH2CH2S(O)uCH3、およびベンジル
からなる群より選ばれ(式中、uは0、1、または2である); R13は水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキル、N−メチルアミノ、N
,N−ジメチルアミノ、−CO2R17、および−OC(O)R18からなる群より選ば
れ; (式中、R17は水素、−CH2−O−C(O)C(CH3)3、C1−C4アルキル、ベ
ンジル、またはジフェニルメチルであり;R18は水素、C1−C6アルキル、また
はフェニルである); R14は独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、またはハロ
ゲンからなる群より選ばれる1〜2の置換基であり; V1は−O−、−S−、および−NH−からなる群より選ばれ; V2は−N−および−CH−からなる群より選ばれ; V3は結合および−C(O)−からなる群より選ばれ; V4は−O−、−S−、−NR19−、および−NC(O)R20からなる群より選
ばれ; (式中、R19は水素、C1−C4アルキル、またはベンジルであり;R20は水素、
−CF3、C1−C10アルキル、またはベンジルである); R15は水素、C1−C6アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ; R16は水素およびC1−C4アルキルからなる群より選ばれる]、 並びにその立体異性体、その薬学的に許容されうる塩、およびその水和物。
からなる群より選ばれ(式中、uは0、1、または2である); R13は水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキル、N−メチルアミノ、N
,N−ジメチルアミノ、−CO2R17、および−OC(O)R18からなる群より選ば
れ; (式中、R17は水素、−CH2−O−C(O)C(CH3)3、C1−C4アルキル、ベ
ンジル、またはジフェニルメチルであり;R18は水素、C1−C6アルキル、また
はフェニルである); R14は独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、またはハロ
ゲンからなる群より選ばれる1〜2の置換基であり; V1は−O−、−S−、および−NH−からなる群より選ばれ; V2は−N−および−CH−からなる群より選ばれ; V3は結合および−C(O)−からなる群より選ばれ; V4は−O−、−S−、−NR19−、および−NC(O)R20からなる群より選
ばれ; (式中、R19は水素、C1−C4アルキル、またはベンジルであり;R20は水素、
−CF3、C1−C10アルキル、またはベンジルである); R15は水素、C1−C6アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ; R16は水素およびC1−C4アルキルからなる群より選ばれる]、 並びにその立体異性体、その薬学的に許容されうる塩、およびその水和物。
【0019】 本発明は、さらにマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)阻害を必要
とする患者において、該マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する方法であ
って、有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の式1の化合物を該患者
に投与することからなる方法を提供する。
とする患者において、該マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する方法であ
って、有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量の式1の化合物を該患者
に投与することからなる方法を提供する。
【0020】 さらに、本発明はアッセイ可能な量の式(1)の化合物を不活性な担体と混合
して、さもなければそれと会合して含む組成物を提供する。また、本発明は有効
なMMP阻害量の式(1)の化合物を1つ以上の薬学的に許容されうる担体または賦
形剤と混合して、さもなければそれと会合して含む組成物を提供する。
して、さもなければそれと会合して含む組成物を提供する。また、本発明は有効
なMMP阻害量の式(1)の化合物を1つ以上の薬学的に許容されうる担体または賦
形剤と混合して、さもなければそれと会合して含む組成物を提供する。
【0021】 当業者が認めることであるが、式(1)の化合物は立体異性体として存在する
。すなわち、それらは置換基R1、R2、R3、並びに−SR4、R12および−NH
R15の結合点における立体異性体として存在することが認識されている。式(1
)で表される化合物およびその中間体の特定の位置の立体化学について、そう示
されている場合、化合物は旋光については(+)−および(−)−表示法と相対
的な立体化学については(D)−および(L)−表示法、或いは立体化学につい
てはカーン−インゴールド−プレローグ(Cahn-Ingold-Prelog)表示法のいずれ
かに従う。本願中、式(1)の化合物の1つについてのいかなる参照も、特定の
立体異性体または立体異性体の混合物のいずれかを包含することが意図される。
。すなわち、それらは置換基R1、R2、R3、並びに−SR4、R12および−NH
R15の結合点における立体異性体として存在することが認識されている。式(1
)で表される化合物およびその中間体の特定の位置の立体化学について、そう示
されている場合、化合物は旋光については(+)−および(−)−表示法と相対
的な立体化学については(D)−および(L)−表示法、或いは立体化学につい
てはカーン−インゴールド−プレローグ(Cahn-Ingold-Prelog)表示法のいずれ
かに従う。本願中、式(1)の化合物の1つについてのいかなる参照も、特定の
立体異性体または立体異性体の混合物のいずれかを包含することが意図される。
【0022】 当該技術分野で公知である、エナンチオマー的に純粋な、またはエナンチオマ
ー的に純度を高められた出発物質を用いて立体特異的な合成によって特定の立体
異性体を製造することができる。アミノ酸出発物質の特定の立体異性体は、商業
的に入手可能であるか、或いは当該技術分野で公知であるかまたは類似のものが
知られている立体特異的合成によって製造できる。例えば、D.A. Evansら J. Am
. Chem. Soc., 112, 4011-4030 (1990); S. IkegamiらTetrahedron, 44, 5333-5
342 (1988); W. OppolzerらTet. Lets. 30, 6009-6010 (1989); Synthesis of O
ptically Active α-Amino-Acids, R.M. Williams (Pergamon Press. Oxford 19
89); M.J. O'Donnell編: α-Amino-Acid Synthesis, Tetrahedron Symposia印刷
中、No. 33, Tetrahedron 44, No. 17 (1988); U. Schoellkopf. Pure Appl. Ch
em. 55, 1799 (1983); U. HengartnerらJ. Org. Chem., 44, 3748-3752 (1979);
M.J. O'DonnellらTet. Lets., 2641-2644 (1978); M.J. O'DonnellらTet, Lets
. 23, 4255-4258 (1982); M.J. O'DonnellらJ. Am. Chem. Soc., 110, 8520-852
5 (1988)である。
ー的に純度を高められた出発物質を用いて立体特異的な合成によって特定の立体
異性体を製造することができる。アミノ酸出発物質の特定の立体異性体は、商業
的に入手可能であるか、或いは当該技術分野で公知であるかまたは類似のものが
知られている立体特異的合成によって製造できる。例えば、D.A. Evansら J. Am
. Chem. Soc., 112, 4011-4030 (1990); S. IkegamiらTetrahedron, 44, 5333-5
342 (1988); W. OppolzerらTet. Lets. 30, 6009-6010 (1989); Synthesis of O
ptically Active α-Amino-Acids, R.M. Williams (Pergamon Press. Oxford 19
89); M.J. O'Donnell編: α-Amino-Acid Synthesis, Tetrahedron Symposia印刷
中、No. 33, Tetrahedron 44, No. 17 (1988); U. Schoellkopf. Pure Appl. Ch
em. 55, 1799 (1983); U. HengartnerらJ. Org. Chem., 44, 3748-3752 (1979);
M.J. O'DonnellらTet. Lets., 2641-2644 (1978); M.J. O'DonnellらTet, Lets
. 23, 4255-4258 (1982); M.J. O'DonnellらJ. Am. Chem. Soc., 110, 8520-852
5 (1988)である。
【0023】 当該技術分野で公知の手法によって出発物質、または生成物のいずれの特定立
体異性体も分割および回収することができるが、それは例えばキラールな固定相
上でのクロマトグラフィー、酵素的分割、またはその目的で使用する試薬によっ
て形成された付加塩の分別再結晶である。特定の立体異性体を分割および回収す
る有用な方法は、当該技術分野で公知であり、Stereochemistry of Organic Com
pounds, E.L. Eliel and S.H. Wilen, Wiley (1994)およびEnantiomers, Racem
ates, and Resolutions, J.Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, Wiley (1981
)に記載されている。
体異性体も分割および回収することができるが、それは例えばキラールな固定相
上でのクロマトグラフィー、酵素的分割、またはその目的で使用する試薬によっ
て形成された付加塩の分別再結晶である。特定の立体異性体を分割および回収す
る有用な方法は、当該技術分野で公知であり、Stereochemistry of Organic Com
pounds, E.L. Eliel and S.H. Wilen, Wiley (1994)およびEnantiomers, Racem
ates, and Resolutions, J.Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, Wiley (1981
)に記載されている。
【0024】 本願で用いるa) 「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子またはヨウ素原子を指す。 b) 「C1−C6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含有する分枝
鎖状または直鎖状アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)を指す
。
子またはヨウ素原子を指す。 b) 「C1−C6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含有する分枝
鎖状または直鎖状アルキル基(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)を指す
。
【0025】 c) 「C1−C4アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子を含有する飽和
直鎖状または分枝鎖状アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチルおよびt−ブチルを含む。 d) 「C1−C4アルコキシ」という用語は、1〜4個の炭素原子を含有する直
鎖状または分枝鎖状アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ等)を指す。
直鎖状または分枝鎖状アルキル基であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、n−ブチル、s−ブチル、イソブチルおよびt−ブチルを含む。 d) 「C1−C4アルコキシ」という用語は、1〜4個の炭素原子を含有する直
鎖状または分枝鎖状アルコキシ基(例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、t−ブトキシ等)を指す。
【0026】 e)
【化21】 という表示は、それに対して立体化学が指定されていない結合を指す。
【0027】 f)
【化22】 という表示は、ページの面から前方に突き出している結合を指す。
【0028】 g)
【化23】 という表示は、ページの面から後方に突き出している結合を指す。
【0029】 h) 実施例および製造例で用いる以下の用語は、示された意味をもつ:「g」
はグラムを指し;「mg」はミリグラムを指し;「μg」はマイクログラムを指し
;「mol」はモルを指し;「mmol」はミリモルを指し;「nmol」はナノモルを指
し;「L」はリットルを指し;「mL」はミリリットルを指し;「μL」はマイク
ロリットルを指し;「℃」は摂氏温度を指し;「Rf」は保持係数を指し;「m
p」は融点を指し;「dec」は分解を指し;「bp」は沸点を指し;「mm of
Hg」は水銀のミリメートルでの圧力を指し;「cm」はセンチメートルを指し;「
nm」はナノメートルを指し;「brine」は飽和塩化ナトリウム水溶液を指し;「
M」はモルを指し;「mM」はミリモルを指し;「μM」はマイクロモルを指し;
「nM」はナノモルを指し;「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを指し;
「HRMS」は高分解質量分析スペクトルを指し;「DMF」はジメチルホルム
アミドを指し;「μCi」はマイクロキュリーを指し;「i.p.」は腹腔内を指し;
「i.v.」は静脈内を指し;「DPM」は分当たりの崩壊を指す。
はグラムを指し;「mg」はミリグラムを指し;「μg」はマイクログラムを指し
;「mol」はモルを指し;「mmol」はミリモルを指し;「nmol」はナノモルを指
し;「L」はリットルを指し;「mL」はミリリットルを指し;「μL」はマイク
ロリットルを指し;「℃」は摂氏温度を指し;「Rf」は保持係数を指し;「m
p」は融点を指し;「dec」は分解を指し;「bp」は沸点を指し;「mm of
Hg」は水銀のミリメートルでの圧力を指し;「cm」はセンチメートルを指し;「
nm」はナノメートルを指し;「brine」は飽和塩化ナトリウム水溶液を指し;「
M」はモルを指し;「mM」はミリモルを指し;「μM」はマイクロモルを指し;
「nM」はナノモルを指し;「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを指し;
「HRMS」は高分解質量分析スペクトルを指し;「DMF」はジメチルホルム
アミドを指し;「μCi」はマイクロキュリーを指し;「i.p.」は腹腔内を指し;
「i.v.」は静脈内を指し;「DPM」は分当たりの崩壊を指す。
【0030】 i) 置換基Zについて、−C(O)NR8−、−NR8C(O)−、−NR8C(O)
NH−、−NR8C(O)O−、および−OC(O)NH−の表示は、それぞれ基(Q
)の結合を示す以下の式によって表される官能基を指す。
NH−、−NR8C(O)O−、および−OC(O)NH−の表示は、それぞれ基(Q
)の結合を示す以下の式によって表される官能基を指す。
【0031】
【化24】 式中、これらの表示は、以下においてアミド(amido)、アミド(amide)、尿
素、N−カルバモイル、およびO−カルバモイルをそれぞれ指すものとする。 j) その「薬学的に許容されうる塩」という用語は、酸付加塩または塩基付加
塩のどちらかを指す。
素、N−カルバモイル、およびO−カルバモイルをそれぞれ指すものとする。 j) その「薬学的に許容されうる塩」という用語は、酸付加塩または塩基付加
塩のどちらかを指す。
【0032】 「薬学的に許容されうる酸付加塩」という表現は、式(1)で表される塩基化
合物、またはそのいかなる中間体の無毒性有機酸付加塩、若しくは無機酸付加塩
のいかなるものにも当てはまることを意味する。適当な塩類を形成する例示的な
無機酸類には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに酸金属塩(例
えば、モノ水素オルトリン酸ナトリウムおよび硫酸水素カリウム)が含まれる。
適当な塩類を形成する例示的な有機酸類には、モノ−、ジ−およびトリカルボン
酸が含まれる。このような酸類を例示すると、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸
、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息
香酸、p−トルエンスルホン酸、およびスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸
および2−ヒドロキシエタンスルホン酸)である。このような塩類は、水和形態
または実質的に無水の形態のいずれかで存在しうる。一般に、これらの化合物の
酸付加塩類は、水および様々な親水性有機溶媒に可溶であり、それらの遊離塩の
形態に比べて一般により高い融点を示す。
合物、またはそのいかなる中間体の無毒性有機酸付加塩、若しくは無機酸付加塩
のいかなるものにも当てはまることを意味する。適当な塩類を形成する例示的な
無機酸類には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびに酸金属塩(例
えば、モノ水素オルトリン酸ナトリウムおよび硫酸水素カリウム)が含まれる。
適当な塩類を形成する例示的な有機酸類には、モノ−、ジ−およびトリカルボン
酸が含まれる。このような酸類を例示すると、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸
、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、
ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2−フェノキシ安息
香酸、p−トルエンスルホン酸、およびスルホン酸(例えば、メタンスルホン酸
および2−ヒドロキシエタンスルホン酸)である。このような塩類は、水和形態
または実質的に無水の形態のいずれかで存在しうる。一般に、これらの化合物の
酸付加塩類は、水および様々な親水性有機溶媒に可溶であり、それらの遊離塩の
形態に比べて一般により高い融点を示す。
【0033】 「薬学的に許容されうる塩基付加塩」という表現は、式(1)で表される化合
物、またはそのいかなる中間体の無毒性有機塩基付加塩、若しくは無機塩基付加
塩のいかなるものにも当てはまることを意味する。適当な塩類を形成する例示的
な塩基類には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または
水酸化バリウム)、アンモニア、ならびに脂肪族、脂環式または芳香族有機アミ
ン(例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリン
)が含まれる。
物、またはそのいかなる中間体の無毒性有機塩基付加塩、若しくは無機塩基付加
塩のいかなるものにも当てはまることを意味する。適当な塩類を形成する例示的
な塩基類には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物(例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、または
水酸化バリウム)、アンモニア、ならびに脂肪族、脂環式または芳香族有機アミ
ン(例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリン
)が含まれる。
【0034】 特定の用途を保有する構造的に関連ある化合物のいかなる基とも同様に、式(
1)の化合物に対してある基およびある置換基の配置が好ましい。好ましい実施
の形態を以下に記載する。
1)の化合物に対してある基およびある置換基の配置が好ましい。好ましい実施
の形態を以下に記載する。
【0035】 R1はC1−C6アルキルおよび−(CH2)d−Ar1からなる群より選ばれる化合
物が好ましい; R1は−(CH2)d−Ar1である化合物がより好ましい; R1は−(CH2)d−Ar1であり、式中dは1または2であり、そしてAr1は
フェニルである化合物が最も好ましい; R2はC1−C6アルキルおよび−(CH2)g−Ar1′からなる群より選ばれる化
合物が好ましい; R2は−(CH2)g−Ar1′である化合物がより好ましい; R2は−(CH2)g−Ar1′であり、式中gは1、2、または3であり、そして
Ar1′はフェニルである化合物が最も好ましい;
物が好ましい; R1は−(CH2)d−Ar1である化合物がより好ましい; R1は−(CH2)d−Ar1であり、式中dは1または2であり、そしてAr1は
フェニルである化合物が最も好ましい; R2はC1−C6アルキルおよび−(CH2)g−Ar1′からなる群より選ばれる化
合物が好ましい; R2は−(CH2)g−Ar1′である化合物がより好ましい; R2は−(CH2)g−Ar1′であり、式中gは1、2、または3であり、そして
Ar1′はフェニルである化合物が最も好ましい;
【0036】 R3は−(CH2)m−Wおよび−(CH2)m−Z−Qからなる群より選ばれる化合
物が好ましい; R3は−(CH2)m−Wであり、式中mは4である化合物がより好ましい; R4は水素、−C(O)R10および−S−Gからなる群より選ばれる化合物が好
ましい; R4は−C(O)R10からなる群より選ばれ、そしてR10はC1−C4アルキルで
ある化合物がより好ましい; Aは−OHである化合物が好ましい;そして Aは−NRR′であり、式中Rは水素であり、R′はメチルである化合物が好
ましい。
物が好ましい; R3は−(CH2)m−Wであり、式中mは4である化合物がより好ましい; R4は水素、−C(O)R10および−S−Gからなる群より選ばれる化合物が好
ましい; R4は−C(O)R10からなる群より選ばれ、そしてR10はC1−C4アルキルで
ある化合物がより好ましい; Aは−OHである化合物が好ましい;そして Aは−NRR′であり、式中Rは水素であり、R′はメチルである化合物が好
ましい。
【0037】 本発明によって包含される化合物の例は以下のものを含む。それらの例は化合
物およびその混合物のすべての異性体を包含することが理解される。このリスト
は代表的なものだけを意味し、本発明の範囲をいかようにも限定することを意図
しない。
物およびその混合物のすべての異性体を包含することが理解される。このリスト
は代表的なものだけを意味し、本発明の範囲をいかようにも限定することを意図
しない。
【0038】 3−((S)−2−メルカプト−5−フタルアミドペンタミド)−3−フェネ
チル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジ
ン−2−オン; 3−((S)−2−メルカプト−6−フェニルヘキサミド)−3−フェネチル
−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジン−
2−オン; 3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネ
チル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルメチル)ピロリジ
ン−2−オン; 3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネ
チル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルメチル)ピペリジ
ン−2−オン;
チル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジ
ン−2−オン; 3−((S)−2−メルカプト−6−フェニルヘキサミド)−3−フェネチル
−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジン−
2−オン; 3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネ
チル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルメチル)ピロリジ
ン−2−オン; 3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネ
チル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルメチル)ピペリジ
ン−2−オン;
【0039】 3−((S)−2−メルカプト−5−フタルアミドペンタミド)−3−フェネ
チル−1−((S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−
オン; 3−((S)−2−メルカプト−6−フェニルヘキサミド)−3−フェネチル
−1−((S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン
; 3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネ
チル−1−((S)−1−カルボキシ−2−フェニルメチル)ピロリジン−2−
オン; 3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネ
チル−1−((S)−1−カルボキシ−2−フェニルメチル)ピペリジン−2−
オン; 3−((S)−2−ベンゾイルチオ−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フ
ェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロ
リジン−2−オン;および 3−((S)−2−アセチルチオ−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェ
ネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリ
ジン−2−オン。
チル−1−((S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−
オン; 3−((S)−2−メルカプト−6−フェニルヘキサミド)−3−フェネチル
−1−((S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン
; 3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネ
チル−1−((S)−1−カルボキシ−2−フェニルメチル)ピロリジン−2−
オン; 3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネ
チル−1−((S)−1−カルボキシ−2−フェニルメチル)ピペリジン−2−
オン; 3−((S)−2−ベンゾイルチオ−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フ
ェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロ
リジン−2−オン;および 3−((S)−2−アセチルチオ−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェ
ネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリ
ジン−2−オン。
【0040】 式(1)の化合物は、当業者によく知られている種々の手順によって製造する
ことができる。このような手順はペプチド・カップリングを含み、それらは例え
ば、適当なアミノ酸および置換酸、さらに置換、修飾および必要ならば適当な保
護基と脱保護手順を利用する官能基化手順を用いる固相逐次合成手順および液相
逐次合成手順である。
ことができる。このような手順はペプチド・カップリングを含み、それらは例え
ば、適当なアミノ酸および置換酸、さらに置換、修飾および必要ならば適当な保
護基と脱保護手順を利用する官能基化手順を用いる固相逐次合成手順および液相
逐次合成手順である。
【0041】 本明細書で用いる「アミノ酸」という用語は、天然アミノ酸と同様に、上記の
ようなR1およびR2によって包含される置換基を有する非天然アミノ酸を指す。
それら天然アミノ酸に含まれるものは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン
、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシ
ン、トリプトファン、システイン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスバラギン
、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、オルニチン、およびリシンである。
「アミノ酸」という用語の範囲内での非天然アミノ酸には、限定はされないが前
記天然アミノ酸のD−異性体、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、
t−ブチルグリシン、メチオニンスルホキシド、およびメチオニンスルホンが含
まれる。「アミノ酸」という用語の範囲内での他の非天然アミノ酸には、限定は
されないが、各々上記のR6とR6′で置換されたものを含むフェニルアラニン類
、フェニルグリシン類、ホモフェニルアラニン類、3−フェニルプロピルグリシ
ン類、4−フェニルブチルグリシン類、および各々上記のR7とR7′で置換され
たものを含む1−ナフチルアラニン類および2−ナフチルアラニン類が含まれる
。
ようなR1およびR2によって包含される置換基を有する非天然アミノ酸を指す。
それら天然アミノ酸に含まれるものは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン
、イソロイシン、セリン、メチオニン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシ
ン、トリプトファン、システイン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アスバラギン
、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、オルニチン、およびリシンである。
「アミノ酸」という用語の範囲内での非天然アミノ酸には、限定はされないが前
記天然アミノ酸のD−異性体、ノルロイシン、ノルバリン、アロイソロイシン、
t−ブチルグリシン、メチオニンスルホキシド、およびメチオニンスルホンが含
まれる。「アミノ酸」という用語の範囲内での他の非天然アミノ酸には、限定は
されないが、各々上記のR6とR6′で置換されたものを含むフェニルアラニン類
、フェニルグリシン類、ホモフェニルアラニン類、3−フェニルプロピルグリシ
ン類、4−フェニルブチルグリシン類、および各々上記のR7とR7′で置換され
たものを含む1−ナフチルアラニン類および2−ナフチルアラニン類が含まれる
。
【0042】 式(1)の化合物は、当業者に公知で、且つ認められている手法および手順を
利用することによって製造できる。例示のため、中間体および式(1)の化合物
を製造するための一般合成スキームを以下に示す。以下の反応スキーム中で、試
薬類および出発物質は、当業者にとっては容易に入手でき、すべての置換基は特
にことわりのない限り、以前に定義した通りである。
利用することによって製造できる。例示のため、中間体および式(1)の化合物
を製造するための一般合成スキームを以下に示す。以下の反応スキーム中で、試
薬類および出発物質は、当業者にとっては容易に入手でき、すべての置換基は特
にことわりのない限り、以前に定義した通りである。
【0043】
【化25】
【0044】
【化26】
【0045】 反応スキームAの工程1において、式(2)の適当なアミノ保護アミノ酸誘導
体またはその塩をホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド同等物と反応させて
、式(3)の4−置換−3−(保護)オキサゾリジン−5−オンが得られる。
体またはその塩をホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド同等物と反応させて
、式(3)の4−置換−3−(保護)オキサゾリジン−5−オンが得られる。
【0046】 式(2)の適当な化合物は、R2が式(1)の最終化合物で望まれるものであ
るか、または脱保護反応の後、式(1)の最終化合物で望まれるR2を結果とし
て与える化合物である。そのアミノ保護基(Pg1)は、R1および/またはR2
上のいかなる保護基の存在下でも選択的に除去できるものである。Pg1にはカ
ルボベンジルオキシ(Cbz)を使用することが好ましい。
るか、または脱保護反応の後、式(1)の最終化合物で望まれるR2を結果とし
て与える化合物である。そのアミノ保護基(Pg1)は、R1および/またはR2
上のいかなる保護基の存在下でも選択的に除去できるものである。Pg1にはカ
ルボベンジルオキシ(Cbz)を使用することが好ましい。
【0047】 例えば、式(2)の適当なアミノ保護アミノ酸誘導体を1〜4モル当量のパラ
ホルムアルデヒドおよび酸触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)と反応させ
る。その反応は、適当な溶媒中(例えば、トルエンまたはベンゼン)で、そして
水が反応混合物から、例えばDean-Starkトラップやモレキュラーシーブの使用に
よって除去される条件下で行う。反応は周囲温度から前記溶媒の沸点までの温度
で行う。反応は、通常約1〜48時間を要する。生成物は当該技術分野で公知の
手法によって単離および精製できるが、それらは例えば抽出、蒸発、粉砕、クロ
マトグラフィー、および再結晶である。
ホルムアルデヒドおよび酸触媒(例えば、p−トルエンスルホン酸)と反応させ
る。その反応は、適当な溶媒中(例えば、トルエンまたはベンゼン)で、そして
水が反応混合物から、例えばDean-Starkトラップやモレキュラーシーブの使用に
よって除去される条件下で行う。反応は周囲温度から前記溶媒の沸点までの温度
で行う。反応は、通常約1〜48時間を要する。生成物は当該技術分野で公知の
手法によって単離および精製できるが、それらは例えば抽出、蒸発、粉砕、クロ
マトグラフィー、および再結晶である。
【0048】 反応スキームAの工程2において、式(3)の4−置換−3−(保護)オキサ
ゾリジン−5−オンをアリル化して式(4)の4−アリル−4−置換−3−(保
護)オキサゾリジン−5−オンを得る。
ゾリジン−5−オンをアリル化して式(4)の4−アリル−4−置換−3−(保
護)オキサゾリジン−5−オンを得る。
【0049】 例えば、式(3)の4−置換−3−(保護)オキサゾリジン−5−オンをモル
過剰のヨウ化アリル、臭化アリル、または塩化アリルと接触させる。その反応は
、適当な塩基の存在下で行い、それは例えば水素化ナトリウム、ナトリウムビス
(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、また
はリチウムジイソプロピルアミドである。反応は、適当な溶媒の存在下で行い、
それは例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド
、またはテトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド混合物である。反応は約−
78℃〜約0℃の温度で行われる。反応は、通常約1〜72時間を要する。生成
物は当該技術分野で公知の手法によって単離および精製できるが、それらは例え
ば抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結晶である。
過剰のヨウ化アリル、臭化アリル、または塩化アリルと接触させる。その反応は
、適当な塩基の存在下で行い、それは例えば水素化ナトリウム、ナトリウムビス
(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、また
はリチウムジイソプロピルアミドである。反応は、適当な溶媒の存在下で行い、
それは例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド
、またはテトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド混合物である。反応は約−
78℃〜約0℃の温度で行われる。反応は、通常約1〜72時間を要する。生成
物は当該技術分野で公知の手法によって単離および精製できるが、それらは例え
ば抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結晶である。
【0050】 反応スキームAの工程3において、式(4)の4−アリル−4−置換−3−(
保護)オキサゾリジン−5−オンを加水分解およびエステル化して、式(5)の
アミノ保護アリル化アミノエステルを得る。
保護)オキサゾリジン−5−オンを加水分解およびエステル化して、式(5)の
アミノ保護アリル化アミノエステルを得る。
【0051】 例えば、式(4)の4−アリル−4−置換−3−(保護)オキサゾリジン−5
−オンを適当な加水分解剤(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、または炭酸ナトリウム)と反応させて酸を得る。その加水分解反応
は、適当な溶媒中で行うが、それは例えば水、エタノール、メタノール、または
水/メタノール混合物、水/エタノール混合物、水/テトラヒドロフラン混合物
である。反応は0℃から前記溶媒の還流温度までの温度で行われ、通常30分〜
48時間を要する。加水分解反応で生成された酸は、当該技術分野で公知の手法
によって単離できるが、それらは例えば酸性化、抽出、および蒸発である。その
酸を単離後、さらに精製することなく使用してもよいし、または当該技術分野で
公知であるクロマトグラフィー、粉砕、再結晶によって精製してもよい。酸を続
いてエステル化して、式(5)のアミノ保護アリル化アミノエステルを得る。例
えば、反応スキームAに描かれたメチルエステルを得るには、その酸を(トリメ
チルシリル)ジアゾメタンのようなエステル形成試薬と接触させる。この反応は
、適当な溶媒(例えば、メタノールまたはメタノール/テトラヒドロフラン混合
物)中で行われる。反応は、0℃から前記溶媒の還流温度までの温度で行われ、
通常12〜48時間を要する。生成物は当該技術分野で公知の手法によって単離
および精製できるが、それらは例えば酸性化、抽出、蒸発、クロマトグラフィー
、粉砕および再結晶である。
−オンを適当な加水分解剤(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、または炭酸ナトリウム)と反応させて酸を得る。その加水分解反応
は、適当な溶媒中で行うが、それは例えば水、エタノール、メタノール、または
水/メタノール混合物、水/エタノール混合物、水/テトラヒドロフラン混合物
である。反応は0℃から前記溶媒の還流温度までの温度で行われ、通常30分〜
48時間を要する。加水分解反応で生成された酸は、当該技術分野で公知の手法
によって単離できるが、それらは例えば酸性化、抽出、および蒸発である。その
酸を単離後、さらに精製することなく使用してもよいし、または当該技術分野で
公知であるクロマトグラフィー、粉砕、再結晶によって精製してもよい。酸を続
いてエステル化して、式(5)のアミノ保護アリル化アミノエステルを得る。例
えば、反応スキームAに描かれたメチルエステルを得るには、その酸を(トリメ
チルシリル)ジアゾメタンのようなエステル形成試薬と接触させる。この反応は
、適当な溶媒(例えば、メタノールまたはメタノール/テトラヒドロフラン混合
物)中で行われる。反応は、0℃から前記溶媒の還流温度までの温度で行われ、
通常12〜48時間を要する。生成物は当該技術分野で公知の手法によって単離
および精製できるが、それらは例えば酸性化、抽出、蒸発、クロマトグラフィー
、粉砕および再結晶である。
【0052】 反応スキームAのオプショナル工程4において、式(5)のアミノ保護アリル
化アミノエステルを式(6a)の2−オキソエチルアミノエステルに変換し、そ
れは式(1)の化合物(式中、qは1)を結果として与える。
化アミノエステルを式(6a)の2−オキソエチルアミノエステルに変換し、そ
れは式(1)の化合物(式中、qは1)を結果として与える。
【0053】 例えば、式(5)のアミノ保護アリル化アミノエステルをメタノールの存在下
、オゾンと接触させる。その反応は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で行
われる。反応は約−100℃〜約−60℃で行われ、約−70℃が好ましい。反
応は適当な還元剤(例えば、トリブチルホスフィンまたはジメチルスルフィド)
を添加することにより還元的にワークアップする。生成物は蒸発によって単離し
、さらに精製することなく使用する。その生成物は、当該技術分野で公知の手法
(例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶)によって精製される。
、オゾンと接触させる。その反応は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で行
われる。反応は約−100℃〜約−60℃で行われ、約−70℃が好ましい。反
応は適当な還元剤(例えば、トリブチルホスフィンまたはジメチルスルフィド)
を添加することにより還元的にワークアップする。生成物は蒸発によって単離し
、さらに精製することなく使用する。その生成物は、当該技術分野で公知の手法
(例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶)によって精製される。
【0054】 別法として、例えば式(5)のアミノ保護アリル化アミノエステルを四酸化オ
スミウムと接触させて、ジオール中間体を得る。その反応は0.01〜0.05モ
ル当量の四酸化オスミウムおよび僅かばかりモル過剰の酸化剤(例えば、N−メ
チルモルホリン−N−オキシドまたはメタ過ヨウ素酸ナトリウム)を用いて、行
う。反応は、アセトン/水混合物のような溶媒中で行われる。反応は、周囲温度
で行われ、通常12〜48時間を要する。その反応混合物を亜硫酸水素ナトリウ
ムまたはチオ硫酸水素ナトリウムの飽和溶液に加え、ジオール中間体を抽出およ
び蒸発によって単離し、さらに精製することなく使用する。そのジオール中間体
を僅かばかりモル過剰の四酢酸鉛と接触させる。四酢酸鉛との反応はクロロホル
ムのような溶媒中で行われる。この反応は、通常周囲温度で行われ、通常30分
〜8時間を要する。生成物は抽出および蒸発によって単離し、さらに精製するこ
となく使用する。その生成物は、当該技術分野で公知の手法(例えば、クロマト
グラフィーおよび再結晶)によって精製される。
スミウムと接触させて、ジオール中間体を得る。その反応は0.01〜0.05モ
ル当量の四酸化オスミウムおよび僅かばかりモル過剰の酸化剤(例えば、N−メ
チルモルホリン−N−オキシドまたはメタ過ヨウ素酸ナトリウム)を用いて、行
う。反応は、アセトン/水混合物のような溶媒中で行われる。反応は、周囲温度
で行われ、通常12〜48時間を要する。その反応混合物を亜硫酸水素ナトリウ
ムまたはチオ硫酸水素ナトリウムの飽和溶液に加え、ジオール中間体を抽出およ
び蒸発によって単離し、さらに精製することなく使用する。そのジオール中間体
を僅かばかりモル過剰の四酢酸鉛と接触させる。四酢酸鉛との反応はクロロホル
ムのような溶媒中で行われる。この反応は、通常周囲温度で行われ、通常30分
〜8時間を要する。生成物は抽出および蒸発によって単離し、さらに精製するこ
となく使用する。その生成物は、当該技術分野で公知の手法(例えば、クロマト
グラフィーおよび再結晶)によって精製される。
【0055】 反応スキームAの工程4aにおいて、式(5)のアミノ保護アリル化アミノエ
ステルを適当なボラン試薬と接触させ、続いて過酸化物で酸化すると、式(5a
)のアミノ保護3−ヒドロキシプロピルアミノエステルが得られ、それは式(1
)の化合物(式中、qは2)を結果として与える。
ステルを適当なボラン試薬と接触させ、続いて過酸化物で酸化すると、式(5a
)のアミノ保護3−ヒドロキシプロピルアミノエステルが得られ、それは式(1
)の化合物(式中、qは2)を結果として与える。
【0056】 例えば、式(5)のアミノ保護アリル化アミノエステルを1〜3モル当量の適
当なボラン試薬(例えば、ジシクロヘキシルボランまたは9−ボラビシクロ[3
.3.1]ノナン(9−BBN))と接触させて、ボラン中間体を得る。その反応
は、テトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。しばらくしてからそのボラ
ン中間体を約pH7の緩衝液の存在下、共溶媒(例えば、メタノールまたはエタ
ノール)中で過酸化物水溶液と接触させる。反応は、周囲温度で行われ、通常1
2〜48時間を要する。生成物は抽出および蒸発によって単離し、さらに精製す
ることなく使用する。その生成物は、当該技術分野で公知の手法(例えば、クロ
マトグラフィーおよび再結晶)によって精製される。
当なボラン試薬(例えば、ジシクロヘキシルボランまたは9−ボラビシクロ[3
.3.1]ノナン(9−BBN))と接触させて、ボラン中間体を得る。その反応
は、テトラヒドロフランのような溶媒中で行われる。しばらくしてからそのボラ
ン中間体を約pH7の緩衝液の存在下、共溶媒(例えば、メタノールまたはエタ
ノール)中で過酸化物水溶液と接触させる。反応は、周囲温度で行われ、通常1
2〜48時間を要する。生成物は抽出および蒸発によって単離し、さらに精製す
ることなく使用する。その生成物は、当該技術分野で公知の手法(例えば、クロ
マトグラフィーおよび再結晶)によって精製される。
【0057】 反応スキームAのオプショナル工程4bにおいて、式(5a)のアミノ保護3
−ヒドロキシプロピルアミノエステルを酸化し、式(6b)の3−オキソプロピ
ルアミノエステルを得る。
−ヒドロキシプロピルアミノエステルを酸化し、式(6b)の3−オキソプロピ
ルアミノエステルを得る。
【0058】 例えば、Swern法を用いることができる。それに従い、2モル当量のジメチル
スルホキシドを約−60℃で、ジクロロメタン中の塩化オキサリル、ピリジン三
酸化硫黄錯体またはトリフルオロ酢酸無水物の溶液に滴加する。その滴加が完了
した後、反応を約2分間攪拌する。1モル当量の式(5a)のアミノ保護3−ヒ
ドロキシプロピルアミノエステルをジクロロメタン溶液として滴加する。その滴
加が完了した後、反応混合物を約40分間攪拌し、その後3〜5倍過剰のトリエ
チルアミンを添加する。その反応混合物を周囲温度まで加温しながら1時間から
5時間かけて攪拌する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離およ
び精製できるが、それらは例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結
晶である。
スルホキシドを約−60℃で、ジクロロメタン中の塩化オキサリル、ピリジン三
酸化硫黄錯体またはトリフルオロ酢酸無水物の溶液に滴加する。その滴加が完了
した後、反応を約2分間攪拌する。1モル当量の式(5a)のアミノ保護3−ヒ
ドロキシプロピルアミノエステルをジクロロメタン溶液として滴加する。その滴
加が完了した後、反応混合物を約40分間攪拌し、その後3〜5倍過剰のトリエ
チルアミンを添加する。その反応混合物を周囲温度まで加温しながら1時間から
5時間かけて攪拌する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離およ
び精製できるが、それらは例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィー、および再結
晶である。
【0059】 反応スキームAの工程5において、式(6a)の2−オキソエチルアミノエステ
ルまたは式(6b)の3−オキソプロピルアミノエステルは、式(7)の適当な
アミノ酸誘導体で還元的アミノ化反応を受け、式(8)の化合物を与える。
ルまたは式(6b)の3−オキソプロピルアミノエステルは、式(7)の適当な
アミノ酸誘導体で還元的アミノ化反応を受け、式(8)の化合物を与える。
【0060】 式(7)の適当な化合物は、R1が式(1)の最終化合物で望まれるものであ
るか、または脱保護反応の後、式(1)の最終化合物で望まれるR1を結果とし
て与え、そしてA′が式(1)の最終生成物で望まれる−NRR′であるか、ま
たは式(1)の最終生成物で望まれる−OHを結果として与える保護カルボキシ
基である化合物である。このような保護カルボキシ基は、要求されるように続く
脱保護反応、置換、誘導体化、官能基化または修飾反応を干渉しないように選択
される。カルボキシ保護基の使用と除去は当該技術分野で公知であり、且つ認め
られているが、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene
(Wiley-Interscience,第2版1991)に説明されている。さらに、式(7)の適
当な化合物は、R1を持つ炭素の立体化学が式(1)の最終生成物で望まれるも
のである化合物であってよい。
るか、または脱保護反応の後、式(1)の最終化合物で望まれるR1を結果とし
て与え、そしてA′が式(1)の最終生成物で望まれる−NRR′であるか、ま
たは式(1)の最終生成物で望まれる−OHを結果として与える保護カルボキシ
基である化合物である。このような保護カルボキシ基は、要求されるように続く
脱保護反応、置換、誘導体化、官能基化または修飾反応を干渉しないように選択
される。カルボキシ保護基の使用と除去は当該技術分野で公知であり、且つ認め
られているが、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene
(Wiley-Interscience,第2版1991)に説明されている。さらに、式(7)の適
当な化合物は、R1を持つ炭素の立体化学が式(1)の最終生成物で望まれるも
のである化合物であってよい。
【0061】 例えば、式(6a)の2−オキソエチルアミノエステルまたは式(6b)の3
−オキソプロピルアミノエステルを式(7)の適当なアミノ酸誘導体、若しくは
その塩と接触させる。その反応は、メタノールのような適当な溶媒中で行われる
。反応はモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下で有利に行われる。反応は
モル過剰の適当な還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化
ホウ素ナトリウム)を用いて行うが、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい
。通常、反応は0℃〜50℃で行う。通常、反応は1〜72時間を要する。生成
物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、それらは例えば
、ろ過、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶である。
−オキソプロピルアミノエステルを式(7)の適当なアミノ酸誘導体、若しくは
その塩と接触させる。その反応は、メタノールのような適当な溶媒中で行われる
。反応はモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下で有利に行われる。反応は
モル過剰の適当な還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化
ホウ素ナトリウム)を用いて行うが、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい
。通常、反応は0℃〜50℃で行う。通常、反応は1〜72時間を要する。生成
物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、それらは例えば
、ろ過、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶である。
【0062】 反応スキームAの工程6において、式(8)の化合物を環化して、式(9)の
ラクタムを得る。 例えば、式(8)の化合物を約等モル量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物と接触させる。その反応は、適当な溶媒中で行われ、それらはジエトキシ
エタン、トルエン、およびジメチルホルムアミドまたはその混合物である。反応
は、約60℃〜約140℃で行われる。反応は密閉した管で行われてもよく、通
常1〜48時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、
精製できるが、それらは例えば、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶
である。
ラクタムを得る。 例えば、式(8)の化合物を約等モル量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物と接触させる。その反応は、適当な溶媒中で行われ、それらはジエトキシ
エタン、トルエン、およびジメチルホルムアミドまたはその混合物である。反応
は、約60℃〜約140℃で行われる。反応は密閉した管で行われてもよく、通
常1〜48時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、
精製できるが、それらは例えば、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶
である。
【0063】 別法として、例えば式(8)の化合物を対応する酸に加水分解してから環化す
る。その加水分解は、当該技術分野で公知の様々な方法によって実施できる。加
水分解に続いて、対応する酸を環化する前に単離するが、必ずしも精製しない。
その対応する酸の環化は、約等モル量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物を用いて、僅かばかりモル過剰の適当なカップリング剤の存在下、行うことが
できるが、それは例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドである。その反応は、適当な
塩基の存在下行うが、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチル
アミン、またはN−メチルモルホリンである。反応は適当な溶媒、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、およびジメチルホルムアミド中、約−5
0℃〜前記溶媒の還流温度で行う。反応は通常1〜48時間を要する。生成物は
、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、それらは例えば、抽
出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶である。
る。その加水分解は、当該技術分野で公知の様々な方法によって実施できる。加
水分解に続いて、対応する酸を環化する前に単離するが、必ずしも精製しない。
その対応する酸の環化は、約等モル量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物を用いて、僅かばかりモル過剰の適当なカップリング剤の存在下、行うことが
できるが、それは例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−(3−ジメ
チルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドである。その反応は、適当な
塩基の存在下行うが、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチル
アミン、またはN−メチルモルホリンである。反応は適当な溶媒、例えばジクロ
ロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、およびジメチルホルムアミド中、約−5
0℃〜前記溶媒の還流温度で行う。反応は通常1〜48時間を要する。生成物は
、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、それらは例えば、抽
出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶である。
【0064】 反応スキームAの工程7において、式(9)のラクタムを脱保護して、式(1
0)の化合物を得る。このようなアミノ保護基の脱保護反応は当該技術分野で公
知であり、且つ認められている。
0)の化合物を得る。このようなアミノ保護基の脱保護反応は当該技術分野で公
知であり、且つ認められている。
【0065】 例えば、式(9)の化合物(式中、Pg1はカルボベンジルオキシである)を
パラジウム/炭素のような適当な触媒下、水素と接触させる。反応は、適当な溶
媒中で行われ、それは例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ま
たは酢酸エチル、メタノールと酢酸エチル、若しくはテトラヒドロフランの混合
物である。反応は通常1〜48時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の
手法によって単離、精製できるが、それらは例えば、ろ過、抽出、蒸発、クロマ
トグラフィーおよび再結晶である。
パラジウム/炭素のような適当な触媒下、水素と接触させる。反応は、適当な溶
媒中で行われ、それは例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ま
たは酢酸エチル、メタノールと酢酸エチル、若しくはテトラヒドロフランの混合
物である。反応は通常1〜48時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の
手法によって単離、精製できるが、それらは例えば、ろ過、抽出、蒸発、クロマ
トグラフィーおよび再結晶である。
【0066】 反応スキームAの工程8において、式(10)の化合物を式(11)の適当な
酸誘導体とカップリングさせて、式(12a)の化合物を得る。このようなカッ
プリング反応は当該技術分野で公知である。
酸誘導体とカップリングさせて、式(12a)の化合物を得る。このようなカッ
プリング反応は当該技術分野で公知である。
【0067】 式(11)の適当な化合物は、R3′が式(1)の最終生成物で望まれるR3で
あるか、脱保護反応の後、式(1)の最終生成物で望まれるR3を結果として与
えるか、またはR3′が反応スキームBに記載されるR3″であり、そしてYが保
護されたチオ置換基であるか、またはYが必要ならば、選択的脱保護反応と置換
反応若しくは置換反応とさらなる脱保護反応および/または処理で式(1)の最
終化合物で望まれる−SR4を結果として与える保護ヒドロキシ置換基、若しく
はブロモである化合物である。代わりに、式(11)の適当な化合物は、R3′
がR3″を与え、それがさらなる反応によって式(1)の最終化合物で望まれる
R3を結果として与え、そしてYが保護されたチオ置換基である化合物であって
もよい。さらに、式(11)の適当な化合物は、R3′とYを持つ炭素の立体化
学が式(1)の最終生成物で望まれるものであるか、或いは置換反応の後、式(
1)の最終生成物のその炭素において望まれる立体化学を結果として与える化合
物であってもよい。
あるか、脱保護反応の後、式(1)の最終生成物で望まれるR3を結果として与
えるか、またはR3′が反応スキームBに記載されるR3″であり、そしてYが保
護されたチオ置換基であるか、またはYが必要ならば、選択的脱保護反応と置換
反応若しくは置換反応とさらなる脱保護反応および/または処理で式(1)の最
終化合物で望まれる−SR4を結果として与える保護ヒドロキシ置換基、若しく
はブロモである化合物である。代わりに、式(11)の適当な化合物は、R3′
がR3″を与え、それがさらなる反応によって式(1)の最終化合物で望まれる
R3を結果として与え、そしてYが保護されたチオ置換基である化合物であって
もよい。さらに、式(11)の適当な化合物は、R3′とYを持つ炭素の立体化
学が式(1)の最終生成物で望まれるものであるか、或いは置換反応の後、式(
1)の最終生成物のその炭素において望まれる立体化学を結果として与える化合
物であってもよい。
【0068】 適当な保護基の使用と選択は、当業者の能力の範囲内であり、保護される式(
11)の化合物、その他の保護アミノ酸残基、他の保護基、および最終的に導入
されることになる特定のR3およびR4基の性質に依るであろう。Yがブロモおよ
び保護されたチオである式(11)の化合物は、商業的に入手可能であるか、或
いは当業者に公知であり、且つ認められているかまたは本明細書に記載されてい
る物質、手法および手順を用いて調製することができる。PCT出願WO96/
11209号(1996年4月18日公開)を参照。商業的に入手可能なYがブ
ロモである式(11)の化合物の例には、2−ブロモプロピオン酸、2−ブロモ
酪酸、2−ブロモ吉草酸、2−ブロモヘキサン酸、6−(ベンゾイルアミノ)−
2−ブロモヘキサン酸、2−ブロモヘプタン酸、2−ブロモオクタン酸、2−ブ
ロモ−3−メチル酪酸、2−ブロモイソカプロン酸、2−ブロモ−3−(5−イ
ミダゾイル)プロピオン酸、(R)−(+)−2−ブロモプロピオン酸、(S)
−(−)−2−ブロモプロピオン酸が含まれる。
11)の化合物、その他の保護アミノ酸残基、他の保護基、および最終的に導入
されることになる特定のR3およびR4基の性質に依るであろう。Yがブロモおよ
び保護されたチオである式(11)の化合物は、商業的に入手可能であるか、或
いは当業者に公知であり、且つ認められているかまたは本明細書に記載されてい
る物質、手法および手順を用いて調製することができる。PCT出願WO96/
11209号(1996年4月18日公開)を参照。商業的に入手可能なYがブ
ロモである式(11)の化合物の例には、2−ブロモプロピオン酸、2−ブロモ
酪酸、2−ブロモ吉草酸、2−ブロモヘキサン酸、6−(ベンゾイルアミノ)−
2−ブロモヘキサン酸、2−ブロモヘプタン酸、2−ブロモオクタン酸、2−ブ
ロモ−3−メチル酪酸、2−ブロモイソカプロン酸、2−ブロモ−3−(5−イ
ミダゾイル)プロピオン酸、(R)−(+)−2−ブロモプロピオン酸、(S)
−(−)−2−ブロモプロピオン酸が含まれる。
【0069】 例えば、式(10)の化合物を式(11)の化合物と接触させる。式(11)
の化合物を活性化中間体に変換できる。例えば、酸塩化物、酸無水物、脂肪族カ
ルボン酸との混成酸無水物(ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバ
ル酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等)、芳香族カルボ
ン酸との混成酸無水物(安息香酸等)、活性化エステル(フェノールエステル、
p−ニトロフェノールエステル、2,4−ジニトロフェノールエステル、ペンタ
フルオロフェノールエステル、ペンタクロロフェノールエステル、N−ヒドロキ
シスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロ
キシ−1H−ベンズトリアゾールエステル、O−アザベンズトリアゾイル−N,
N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル等)、活
性化アミド(イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、またはテトラ
ゾール等)、またはカップリング剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド
若しくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)の
存在下、形成される中間体である。反応は、適当な溶媒中で行われ、それは例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルム
アミドである。反応は、通常約−20℃からその溶媒の還流温度までの温度で行
われ、通常1〜48時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によっ
て単離、精製できるが、それらは例えば、ろ過、抽出、蒸発、クロマトグラフィ
ーおよび再結晶である。
の化合物を活性化中間体に変換できる。例えば、酸塩化物、酸無水物、脂肪族カ
ルボン酸との混成酸無水物(ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバ
ル酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等)、芳香族カルボ
ン酸との混成酸無水物(安息香酸等)、活性化エステル(フェノールエステル、
p−ニトロフェノールエステル、2,4−ジニトロフェノールエステル、ペンタ
フルオロフェノールエステル、ペンタクロロフェノールエステル、N−ヒドロキ
シスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロ
キシ−1H−ベンズトリアゾールエステル、O−アザベンズトリアゾイル−N,
N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸エステル等)、活
性化アミド(イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、またはテトラ
ゾール等)、またはカップリング剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド
若しくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)の
存在下、形成される中間体である。反応は、適当な溶媒中で行われ、それは例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルム
アミドである。反応は、通常約−20℃からその溶媒の還流温度までの温度で行
われ、通常1〜48時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によっ
て単離、精製できるが、それらは例えば、ろ過、抽出、蒸発、クロマトグラフィ
ーおよび再結晶である。
【0070】 反応スキームAの工程9において、式(12a)の化合物(式中、Yはヒドロ
キシまたはブロモである)は、式(12b)の化合物(式中、Yは保護されたチ
オである)を結果として与え、さらに選択的脱保護反応によって式(13)の化
合物を与える。
キシまたはブロモである)は、式(12b)の化合物(式中、Yは保護されたチ
オである)を結果として与え、さらに選択的脱保護反応によって式(13)の化
合物を与える。
【0071】 式(12a)の化合物(式中、Yはヒドロキシである)は、式(11)の保護
ヒドロキシ化合物から得られるが、Mitsunobu法によって適当なチオ導入試薬で
置換反応を受けて、式(12b)の化合物(式中、Yは保護されたチオ置換基で
ある)を与える。例えば、式(12a)の化合物(式中、Yはヒドロキシである
)をテトラヒドロフランのように適当な非プロトン性溶媒中、チオ酢酸またはチ
オ安息香酸、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジエチルと反応
させて、式(12b)の化合物(式中、Yはチオアセチルまたはチオベンジル)
を得る。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、そ
れらは例えば、抽出、蒸発、粉砕、凍結乾燥、クロマトグラフィーおよび再結晶
である。
ヒドロキシ化合物から得られるが、Mitsunobu法によって適当なチオ導入試薬で
置換反応を受けて、式(12b)の化合物(式中、Yは保護されたチオ置換基で
ある)を与える。例えば、式(12a)の化合物(式中、Yはヒドロキシである
)をテトラヒドロフランのように適当な非プロトン性溶媒中、チオ酢酸またはチ
オ安息香酸、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジエチルと反応
させて、式(12b)の化合物(式中、Yはチオアセチルまたはチオベンジル)
を得る。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、そ
れらは例えば、抽出、蒸発、粉砕、凍結乾燥、クロマトグラフィーおよび再結晶
である。
【0072】 式(12a)の化合物(式中、Yはブロモである)は、適当なチオ導入試薬で
置換反応を受けて、式(12b)の化合物(式中、Yが保護されたチオ置換基で
ある)を与え、それは脱保護反応および、所望ならば続く処理によって式(1)
の最終化合物で望まれる−SR4を結果として与える。適当なチオ導入試薬は、
式(1)の最終化合物で望まれる−SR4基を導入するものである。例えば、ジ
メチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中のp−メトキシベンジルメルカプ
タンの溶液を脱気して、水素化ナトリウムのような適当な塩基で処理する。約1
〜2時間後、式(12a)の化合物(式中、Yはブロモである)の溶液を加える
。その反応は、適当な触媒(例えば、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム)
の添加の恩恵をうける。反応混合物は、0℃〜約100℃の範囲の温度で1〜2
5時間行う。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが
、それらは例えば、抽出、蒸発、粉砕、凍結乾燥、クロマトグラフィーおよび再
結晶である。
置換反応を受けて、式(12b)の化合物(式中、Yが保護されたチオ置換基で
ある)を与え、それは脱保護反応および、所望ならば続く処理によって式(1)
の最終化合物で望まれる−SR4を結果として与える。適当なチオ導入試薬は、
式(1)の最終化合物で望まれる−SR4基を導入するものである。例えば、ジ
メチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中のp−メトキシベンジルメルカプ
タンの溶液を脱気して、水素化ナトリウムのような適当な塩基で処理する。約1
〜2時間後、式(12a)の化合物(式中、Yはブロモである)の溶液を加える
。その反応は、適当な触媒(例えば、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム)
の添加の恩恵をうける。反応混合物は、0℃〜約100℃の範囲の温度で1〜2
5時間行う。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが
、それらは例えば、抽出、蒸発、粉砕、凍結乾燥、クロマトグラフィーおよび再
結晶である。
【0073】 反応スキームAの工程10において、式(12a)または、式(12b)の化
合物(式中、Yは保護されたチオである)を選択的に脱保護して、式(13)の
化合物を得る。保護されたチオ置換基には、チオエステル類(例えば、チオアセ
チルまたはチオベンゾイル)、チオエーテル類(例えば、チオベンジル、チオ−
4−メトキシベンジル、チオトリフェニルメチル、またはチオ−t−ブチル)、
或いは非対称スルフィド類(例えば、ジチオエチルまたはジチオ−t−ブチル)
が含まれる。このようなチオ保護基の使用と選択は、当該技術分野で公知であり
且つ認められており、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W.
Greene (Wiley-Interscience, 第2版,1991)に記載されている。
合物(式中、Yは保護されたチオである)を選択的に脱保護して、式(13)の
化合物を得る。保護されたチオ置換基には、チオエステル類(例えば、チオアセ
チルまたはチオベンゾイル)、チオエーテル類(例えば、チオベンジル、チオ−
4−メトキシベンジル、チオトリフェニルメチル、またはチオ−t−ブチル)、
或いは非対称スルフィド類(例えば、ジチオエチルまたはジチオ−t−ブチル)
が含まれる。このようなチオ保護基の使用と選択は、当該技術分野で公知であり
且つ認められており、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W.
Greene (Wiley-Interscience, 第2版,1991)に記載されている。
【0074】 反応スキームAの工程11において、式(13)の化合物は修飾反応を受けて
、式(14)の化合物を与える。このような修飾反応は、チオールエステル化お
よびジスルフィド形成を含む。
、式(14)の化合物を与える。このような修飾反応は、チオールエステル化お
よびジスルフィド形成を含む。
【0075】 式(14)の化合物(式中、R4は−C(O)R10基または−C(O)−(CH2)q
−X基である)は、米国特許5,424,425号(1995年6月13日発行)
に開示されているような当業者に公知であり、且つ認められている手法に従って
、チオールエステル化により合成できる。
−X基である)は、米国特許5,424,425号(1995年6月13日発行)
に開示されているような当業者に公知であり、且つ認められている手法に従って
、チオールエステル化により合成できる。
【0076】 例えば、チオールエステル化反応において、式(13)の化合物を約等モル量
の適当な酸(例えば、HO−C(O)R10またはHO−C(O)−(CH2)q−X)と
、適当なカップリング剤の存在下接触させて、式(13)の化合物(R4は−C(
O)R10または−C(O)−(CH2)q−Xである)を得る。その反応は、塩化メチ
レンのような適当な非プロトン性溶媒中、カップリング剤の存在下行うが、それ
は例えば2−フルオロ−1−メチルピリジニウムp−トルエンスルホン酸塩、1
−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、カルボ
ニルジイミダゾール、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒド
ロキノリン、またはジエチルシアノホスホネートである。反応は通常−20℃と
前記溶媒の沸点の間の温度で行われる。通常、反応は1〜24時間を要する。生
成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、それらは例え
ば、抽出、蒸発、粉砕、凍結乾燥、クロマトグラフィーおよび再結晶である。
の適当な酸(例えば、HO−C(O)R10またはHO−C(O)−(CH2)q−X)と
、適当なカップリング剤の存在下接触させて、式(13)の化合物(R4は−C(
O)R10または−C(O)−(CH2)q−Xである)を得る。その反応は、塩化メチ
レンのような適当な非プロトン性溶媒中、カップリング剤の存在下行うが、それ
は例えば2−フルオロ−1−メチルピリジニウムp−トルエンスルホン酸塩、1
−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、カルボ
ニルジイミダゾール、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒド
ロキノリン、またはジエチルシアノホスホネートである。反応は通常−20℃と
前記溶媒の沸点の間の温度で行われる。通常、反応は1〜24時間を要する。生
成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、それらは例え
ば、抽出、蒸発、粉砕、凍結乾燥、クロマトグラフィーおよび再結晶である。
【0077】 式(14)の化合物(R4は−S−G基である)は、当業者に公知であり、且
つ認められている手法に従って合成できるが、それらはPCT出願WO 95/
21839号(1995年8月17日公開)および米国特許5,491,143号
(1996年2月13日発行)および米国特許5,731,306号(1998年
3月24日発行)、そしてRoques,B.P.ら,J.Med.Chem.33,2473-2481 (199
2)に開示されているものである。 例えば、ジスルフィド形成反応において、式(13)の化合物を式(15)の
適当な化合物と接触させる。
つ認められている手法に従って合成できるが、それらはPCT出願WO 95/
21839号(1995年8月17日公開)および米国特許5,491,143号
(1996年2月13日発行)および米国特許5,731,306号(1998年
3月24日発行)、そしてRoques,B.P.ら,J.Med.Chem.33,2473-2481 (199
2)に開示されているものである。 例えば、ジスルフィド形成反応において、式(13)の化合物を式(15)の
適当な化合物と接触させる。
【0078】
【化27】 式(15)の適当な化合物は、式(1)の最終生成物で望まれるGを与えるか
、または脱保護反応の後、式(1)の最終生成物で望まれるGを結果として与え
る化合物である。さらに、式(15)の化合物は、式(1)の最終生成物で望ま
れる立体化学を有する。その反応は、適当な溶媒中で行われるが、それは例えば
、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、またはエタノール若しくはメタノ
ールとジクロロメタンの混合物である。反応を行う前に、窒素気流を15分間通
すことによって前記溶媒を脱気する。反応は、1.0〜4.0モル当量の式(15
)の適当な化合物を用いることによって行われる。反応は0℃から前記溶媒の還
流温度までの温度で行うが、10℃〜30℃の温度好ましい。反応は通常1〜4
8時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法(例えば、抽出、蒸発、
沈殿)によって単離でき、クロマトグラフィーおよび再結晶によって精製できる
。
、または脱保護反応の後、式(1)の最終生成物で望まれるGを結果として与え
る化合物である。さらに、式(15)の化合物は、式(1)の最終生成物で望ま
れる立体化学を有する。その反応は、適当な溶媒中で行われるが、それは例えば
、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、またはエタノール若しくはメタノ
ールとジクロロメタンの混合物である。反応を行う前に、窒素気流を15分間通
すことによって前記溶媒を脱気する。反応は、1.0〜4.0モル当量の式(15
)の適当な化合物を用いることによって行われる。反応は0℃から前記溶媒の還
流温度までの温度で行うが、10℃〜30℃の温度好ましい。反応は通常1〜4
8時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法(例えば、抽出、蒸発、
沈殿)によって単離でき、クロマトグラフィーおよび再結晶によって精製できる
。
【0079】 反応スキームAの工程12において、式(12a)の化合物(式中、Yはヒド
ロキシまたはブロモである)を反応スキームAの工程9に記載されている方法に
従って、適当なチオールHSR4で置換して、式(14)の化合物を得る。反応
スキームAの工程12において、適当なチオールHSR4は式(1)の最終生成
物で望まれるR4を与えるか、または式(1)の最終生成物で望まれるR4を結果
として与えるものである。また、反応スキームAの工程12において、式(12
a)の化合物(式中、Yはブロモである)を当業者に公知であり、且つ認められ
ている手法(米国特許5,424,425号(1995年6月13日発行)に開示
のような)に従って適当なチオエステルPh3S−C(O)−(CH2)q−Xで置換
することもできる。
ロキシまたはブロモである)を反応スキームAの工程9に記載されている方法に
従って、適当なチオールHSR4で置換して、式(14)の化合物を得る。反応
スキームAの工程12において、適当なチオールHSR4は式(1)の最終生成
物で望まれるR4を与えるか、または式(1)の最終生成物で望まれるR4を結果
として与えるものである。また、反応スキームAの工程12において、式(12
a)の化合物(式中、Yはブロモである)を当業者に公知であり、且つ認められ
ている手法(米国特許5,424,425号(1995年6月13日発行)に開示
のような)に従って適当なチオエステルPh3S−C(O)−(CH2)q−Xで置換
することもできる。
【0080】 反応スキームAにおいて、式(12b)、(13)または(14)の化合物を
、場合により脱保護して、式(1)の化合物を得る。このような脱保護反応は、
当業者に公知、且つ認められており、所望ならばA′、R1、R2、R3、および
R4上の保護基の選択的脱保護を含んでよい。
、場合により脱保護して、式(1)の化合物を得る。このような脱保護反応は、
当業者に公知、且つ認められており、所望ならばA′、R1、R2、R3、および
R4上の保護基の選択的脱保護を含んでよい。
【0081】 反応スキームBにおいて、式(12b)の中間体(式中、R3′はR3″を結果
として与え、Yは保護されたチオ置換基であるかまたは式(1)の最終生成物で
望まれる−SR4である)は、式(1)の化合物を与える。
として与え、Yは保護されたチオ置換基であるかまたは式(1)の最終生成物で
望まれる−SR4である)は、式(1)の化合物を与える。
【化28】
【0082】 反応スキームBの工程1において、式(12b)の適当な化合物を脱保護、加
水分解、または還元して、式(15)の化合物を得る。反応スキームBの工程1
において、式(12b)の適当な化合物は、qが式(1)の最終生成物(1)で
望まれるものあり、A′がAであり、そしてR1とR2が式(1)の最終生成物(
1)で望まれるものであるか、または脱保護反応の後、望まれるA、R1および
R2を結果として与える化合物である。反応スキームBの工程1において、式(
12b)の適当な化合物は、R3′が式(15)の化合物(式中、R3″は式(1
)の最終生成物(1)で望まれるR3である)を結果として与えるか、またはさ
らなる誘導化(工程2)を受けて、式(16)の化合物(式中、R3は式(1)
の最終生成物で望まれるものである)を与える化合物である。反応スキームBの
工程1において、式(12b)の適当な化合物は、Yが式(1)の最終化合物で
望まれる−SR4であるか、またはYが脱保護(工程3)、そしてさらなる官能
基化(工程4)または脱保護(工程5)によって式(1)の最終生成物で望まれ
る−SR4を結果として与える化合物である。反応スキームBにおいて、式(1
2b)の化合物(式中、Yはチオアセチル、チオベンゾイル、4−メトキシベン
ジルチオールまたはt−ブチルチオール等の保護されたチオ基である)の使用が
好ましい。
水分解、または還元して、式(15)の化合物を得る。反応スキームBの工程1
において、式(12b)の適当な化合物は、qが式(1)の最終生成物(1)で
望まれるものあり、A′がAであり、そしてR1とR2が式(1)の最終生成物(
1)で望まれるものであるか、または脱保護反応の後、望まれるA、R1および
R2を結果として与える化合物である。反応スキームBの工程1において、式(
12b)の適当な化合物は、R3′が式(15)の化合物(式中、R3″は式(1
)の最終生成物(1)で望まれるR3である)を結果として与えるか、またはさ
らなる誘導化(工程2)を受けて、式(16)の化合物(式中、R3は式(1)
の最終生成物で望まれるものである)を与える化合物である。反応スキームBの
工程1において、式(12b)の適当な化合物は、Yが式(1)の最終化合物で
望まれる−SR4であるか、またはYが脱保護(工程3)、そしてさらなる官能
基化(工程4)または脱保護(工程5)によって式(1)の最終生成物で望まれ
る−SR4を結果として与える化合物である。反応スキームBにおいて、式(1
2b)の化合物(式中、Yはチオアセチル、チオベンゾイル、4−メトキシベン
ジルチオールまたはt−ブチルチオール等の保護されたチオ基である)の使用が
好ましい。
【0083】 例えば、脱保護反応で式(12b)の化合物(式中、R3′は−(CH2)m−W
(フタルイミド基)である)をモル過剰のヒドラジン一水和物と接触させて、式
(15)の化合物(式中、R3″は−(CH2)m−NHR8(式中、R8は水素であ
る)である)を得る。その反応は、典型的にプロトン性有機溶媒(例えば、メタ
ノールまたはエタノール)中で行う。反応は、通常室温で5〜24時間の範囲の
時間行う。生成物は、当該技術分野で公知の手法(例えば、抽出、蒸発、および
沈殿)によって単離でき、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶によって精製
できる。
(フタルイミド基)である)をモル過剰のヒドラジン一水和物と接触させて、式
(15)の化合物(式中、R3″は−(CH2)m−NHR8(式中、R8は水素であ
る)である)を得る。その反応は、典型的にプロトン性有機溶媒(例えば、メタ
ノールまたはエタノール)中で行う。反応は、通常室温で5〜24時間の範囲の
時間行う。生成物は、当該技術分野で公知の手法(例えば、抽出、蒸発、および
沈殿)によって単離でき、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶によって精製
できる。
【0084】 別法として、脱保護反応で例えば、式(12b)の化合物(式中、R3′は−(
CH2)m−NR8−t−Boc)である)をモル過剰の適当な酸と接触させて、式
(15)の化合物(式中、R3″は−(CH2)m−NHR8)を得る。その反応は、
典型的に有機溶媒中で行うが、それは例えば、メタノール、エタノール、酢酸エ
チル、ジエチルエーテル、またはジオキサンである。この反応に適している酸は
当該技術分野で公知であり、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、およびメタ
ンスルホン酸を含む。その反応は、通常約0℃〜室温付近の温度で1〜10時間
の範囲の時間、行う。生成物は、当該技術分野で公知の手法(例えば、抽出、蒸
発、および沈殿)によって単離でき、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶に
よって精製できる。
CH2)m−NR8−t−Boc)である)をモル過剰の適当な酸と接触させて、式
(15)の化合物(式中、R3″は−(CH2)m−NHR8)を得る。その反応は、
典型的に有機溶媒中で行うが、それは例えば、メタノール、エタノール、酢酸エ
チル、ジエチルエーテル、またはジオキサンである。この反応に適している酸は
当該技術分野で公知であり、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、およびメタ
ンスルホン酸を含む。その反応は、通常約0℃〜室温付近の温度で1〜10時間
の範囲の時間、行う。生成物は、当該技術分野で公知の手法(例えば、抽出、蒸
発、および沈殿)によって単離でき、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶に
よって精製できる。
【0085】 例えば、加水分解反応で式(12b)の化合物(式中、R3′は−(CH2)m−
C(O)OPg3であり、Pg3はメチルまたはエチルである)を約1〜2モル当量
の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムと接触させて、式
(15)の化合物(式中、R3″は−(CH2)m−CO2Hである)を得る。その反
応は、適当な溶媒中で行われ、それは例えば、メタノール、エタノール、メタノ
ール/水混合物、エタノール/水混合物、またはテトラヒドロフラン/水混合物
であり、通常1〜24時間を要する。反応は、通常約0℃から前記溶媒の還流温
度までの温度で行う。得られた酸を当該技術分野で公知の手法(例えば、酸性化
、抽出、蒸発、および沈殿)によって単離、精製でき、そして粉砕、沈殿、クロ
マトグラフィーおよび再結晶によって精製できる。
C(O)OPg3であり、Pg3はメチルまたはエチルである)を約1〜2モル当量
の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムと接触させて、式
(15)の化合物(式中、R3″は−(CH2)m−CO2Hである)を得る。その反
応は、適当な溶媒中で行われ、それは例えば、メタノール、エタノール、メタノ
ール/水混合物、エタノール/水混合物、またはテトラヒドロフラン/水混合物
であり、通常1〜24時間を要する。反応は、通常約0℃から前記溶媒の還流温
度までの温度で行う。得られた酸を当該技術分野で公知の手法(例えば、酸性化
、抽出、蒸発、および沈殿)によって単離、精製でき、そして粉砕、沈殿、クロ
マトグラフィーおよび再結晶によって精製できる。
【0086】 例えば、還元反応で式(12b)の化合物(式中、R3′は−(CH2)m-1−C
O2Pg3であり、そこでPg3がメチルまたはエチルである)を適当な還元剤と
接触させて、式(15)の化合物(式中、R3″は−(CH2)m−1−CH2OHで
ある)を得るが、還元剤例えば水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
であり、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。その反応は、適当な溶媒中で
行われ、それは例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはトルエン
であり、テトラヒドロフランが好ましい。反応は、約−30℃〜約50℃の温度
で行い、通常2〜12時間を要する。生成物は、急冷、抽出、蒸発、および沈殿
によって単離でき、そして粉砕、クロマトグラフィーおよび再結晶によって精製
できる。
O2Pg3であり、そこでPg3がメチルまたはエチルである)を適当な還元剤と
接触させて、式(15)の化合物(式中、R3″は−(CH2)m−1−CH2OHで
ある)を得るが、還元剤例えば水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
であり、好ましくは水素化ホウ素リチウムである。その反応は、適当な溶媒中で
行われ、それは例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはトルエン
であり、テトラヒドロフランが好ましい。反応は、約−30℃〜約50℃の温度
で行い、通常2〜12時間を要する。生成物は、急冷、抽出、蒸発、および沈殿
によって単離でき、そして粉砕、クロマトグラフィーおよび再結晶によって精製
できる。
【0087】 反応スキームBの工程2において、式(15)の化合物は誘導体化反応を受け
て、式(16)の化合物(式中、R3は式(1)の最終生成物で望まれるものであ
る)を与える。このような誘導体化反応には、当該技術分野で公知である、エス
テルの加水分解およびエステル形成、エーテル形成、アミンアルキル化、アミド
形成、尿素形成、カルバメート形成、およびスルホンアミド形成が含まれる。
て、式(16)の化合物(式中、R3は式(1)の最終生成物で望まれるものであ
る)を与える。このような誘導体化反応には、当該技術分野で公知である、エス
テルの加水分解およびエステル形成、エーテル形成、アミンアルキル化、アミド
形成、尿素形成、カルバメート形成、およびスルホンアミド形成が含まれる。
【0088】 例えば、エーテル形成反応では、式(15)の化合物(式中、R3″は−(CH 2 )m−1−CH2OHである)を約1〜10モル当量の適当なアルキル化剤と接触
させて、式(16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−Qであり、そこで
Zが−O−である)を得る。適当なアルキル化剤は、式(1)の最終生成物で望
まれるようにQまたは保護されたQを移転するものである。例えば、臭化ベンジ
ル、塩化ベンジル、置換臭化ベンジル、置換塩化ベンジル、ブロモ酢酸エチル、
ブロモ酢酸t−ブチル、3−クロロプロピオン酸エチル、3−ブロモプロピオン
エチル、5−ブロモ吉草酸エチル、4−ブロモ酪酸エチル、3−クロロプロピオ
ンアミド、2−ブロモエチルベンゼン、置換2−ブロモエチルベンゼン、1−ク
ロロ−3−フェニルプロパン、1−ブロモ−4−フェニルブタン等、またはナイ
トロジェンマスタード(2−ジメチルアミノエチルクロリド、2−ジエチルアミ
ノエチルクロリド、および3−ジメチルアミノプロピルクロリドを含む)である
。その反応は、適当な溶媒中で適当な塩基を用いて行われるが、前者は例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたはアセトニトリルであり、後者は例えば水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、カリウムt−ブトキシド、およびリチウムジイソプロピルアミドである
。反応は、通常−70℃〜室温で行われ、約1〜24時間を要する。生成物は、
当該技術分野で公知の手法(例えば、抽出、蒸発、および沈殿)によって単離で
き、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶によって精製できる。
させて、式(16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−Qであり、そこで
Zが−O−である)を得る。適当なアルキル化剤は、式(1)の最終生成物で望
まれるようにQまたは保護されたQを移転するものである。例えば、臭化ベンジ
ル、塩化ベンジル、置換臭化ベンジル、置換塩化ベンジル、ブロモ酢酸エチル、
ブロモ酢酸t−ブチル、3−クロロプロピオン酸エチル、3−ブロモプロピオン
エチル、5−ブロモ吉草酸エチル、4−ブロモ酪酸エチル、3−クロロプロピオ
ンアミド、2−ブロモエチルベンゼン、置換2−ブロモエチルベンゼン、1−ク
ロロ−3−フェニルプロパン、1−ブロモ−4−フェニルブタン等、またはナイ
トロジェンマスタード(2−ジメチルアミノエチルクロリド、2−ジエチルアミ
ノエチルクロリド、および3−ジメチルアミノプロピルクロリドを含む)である
。その反応は、適当な溶媒中で適当な塩基を用いて行われるが、前者は例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたはアセトニトリルであり、後者は例えば水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、カリウムt−ブトキシド、およびリチウムジイソプロピルアミドである
。反応は、通常−70℃〜室温で行われ、約1〜24時間を要する。生成物は、
当該技術分野で公知の手法(例えば、抽出、蒸発、および沈殿)によって単離で
き、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶によって精製できる。
【0089】 別法として、当業者が認めているようにエーテル形成反応は、上記のものと同
様の手順によって行うことができる。これは式(15)の化合物(式中、R3″
は−(CH2)m-1−CH2OHであり、そこでその水酸基がまず、クロロ、ブロモ
、またはメシレート等の離脱基に変換される)と式(1)の最終生成物で望まれ
るQまたは保護されたQを移転する適当なアルコール(例えば、ベンジルアルコ
ール、置換ベンジルアルコール、フェノール、置換フェノール等)を用いる。ヒ
ドロキシから離脱基(例えば、クロロ、ブロモ、およびメシレート)への変換は
当該技術分野で公知であり、且つ認められている。
様の手順によって行うことができる。これは式(15)の化合物(式中、R3″
は−(CH2)m-1−CH2OHであり、そこでその水酸基がまず、クロロ、ブロモ
、またはメシレート等の離脱基に変換される)と式(1)の最終生成物で望まれ
るQまたは保護されたQを移転する適当なアルコール(例えば、ベンジルアルコ
ール、置換ベンジルアルコール、フェノール、置換フェノール等)を用いる。ヒ
ドロキシから離脱基(例えば、クロロ、ブロモ、およびメシレート)への変換は
当該技術分野で公知であり、且つ認められている。
【0090】 例えば、アミンアルキル化反応では、式(15)の化合物(式中、R3″は−(
CH2)m−NHR8である)を約1〜10モル当量の適当なアルキル化剤と接触さ
せて、式(16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−Qであり、そこでZ
が−NR8−である)を得る。その反応はR3″のアミン官能基(そこでR8は水
素である)を適当な保護基(例えば、ベンジルまたはt−Boc)で保護した後
に行ってもよい。アミンアルキル化反応のための適当なアルキル化剤は、エーテ
ル形成反応について上に記載したものであり、さらにハロゲン化アルキル類を含
むが、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、塩化プロ
ピル、臭化ブチル、塩化ブチル等である。その反応は、適当な溶媒中で適当な塩
基を用いて行われるが、前者は例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルム
アミド、またはピリジンであり、後者は例えば炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンである。反応は、通
常室温から前記溶媒の還流温度までの温度で行われ、約1〜24時間を要する。
生成物は、当該技術分野で公知の手法(例えば、抽出、蒸発、および沈殿)によ
って単離でき、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶によって精製できる。
CH2)m−NHR8である)を約1〜10モル当量の適当なアルキル化剤と接触さ
せて、式(16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−Qであり、そこでZ
が−NR8−である)を得る。その反応はR3″のアミン官能基(そこでR8は水
素である)を適当な保護基(例えば、ベンジルまたはt−Boc)で保護した後
に行ってもよい。アミンアルキル化反応のための適当なアルキル化剤は、エーテ
ル形成反応について上に記載したものであり、さらにハロゲン化アルキル類を含
むが、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、塩化プロ
ピル、臭化ブチル、塩化ブチル等である。その反応は、適当な溶媒中で適当な塩
基を用いて行われるが、前者は例えばメタノール、エタノール、ジメチルホルム
アミド、またはピリジンであり、後者は例えば炭酸ナトリウム、トリエチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンである。反応は、通
常室温から前記溶媒の還流温度までの温度で行われ、約1〜24時間を要する。
生成物は、当該技術分野で公知の手法(例えば、抽出、蒸発、および沈殿)によ
って単離でき、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶によって精製できる。
【0091】 別法として、例えば、アミンアルキル化反応では、式(15)の化合物(式中
、R3″は−(CH2)m−NHR8である)を還元的アルキル化反応において適当な
アルデヒドと接触させて、式(16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−
Qであり、そこでZが−NR8−である)を得る。適当なアルデヒドは、式(1
)の最終生成物において望まれるようにQまたは保護されたQを移転するもので
あり、例えばベンズアルデヒド、および置換ベンズアルデヒドである。その反応
は、適当な溶媒中で行われ、それは例えば、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、またはメタノール若しくはエタノールとテトラヒドロフランの混合
物である。反応は乾燥剤(例えば、硫酸ナトリウムまたはモレキュラーシーブ)
の存在下、行ってもよい。反応は1.0〜6.0モル当量の適当な還元剤の存在下
、行うが、それは例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナト
リウムであり、水素化シアノホウ素ナトリウムが好ましい。pHを約4〜6の範
囲に維持することが有利である。反応は、通常0℃から前記溶媒の還流温度まで
の温度で行う。通常反応は、1〜72時間を要する。生成物は、当該技術分野で
公知の手法(例えば、抽出、蒸発、および沈殿)によって単離でき、そしてクロ
マトグラフィーおよび再結晶によって精製できる。
、R3″は−(CH2)m−NHR8である)を還元的アルキル化反応において適当な
アルデヒドと接触させて、式(16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−
Qであり、そこでZが−NR8−である)を得る。適当なアルデヒドは、式(1
)の最終生成物において望まれるようにQまたは保護されたQを移転するもので
あり、例えばベンズアルデヒド、および置換ベンズアルデヒドである。その反応
は、適当な溶媒中で行われ、それは例えば、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、またはメタノール若しくはエタノールとテトラヒドロフランの混合
物である。反応は乾燥剤(例えば、硫酸ナトリウムまたはモレキュラーシーブ)
の存在下、行ってもよい。反応は1.0〜6.0モル当量の適当な還元剤の存在下
、行うが、それは例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナト
リウムであり、水素化シアノホウ素ナトリウムが好ましい。pHを約4〜6の範
囲に維持することが有利である。反応は、通常0℃から前記溶媒の還流温度まで
の温度で行う。通常反応は、1〜72時間を要する。生成物は、当該技術分野で
公知の手法(例えば、抽出、蒸発、および沈殿)によって単離でき、そしてクロ
マトグラフィーおよび再結晶によって精製できる。
【0092】 例えば、アミド形成反応では、式(15)の化合物(式中、R3″は−(CH2) m −CO2Hである)をアミド形成反応において適当なアミンと接触させて、式(
16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−Qであり、そこでZがアミドで
ある)を得る。カルボキシ活性化反応または適当なカップリング剤を用いるこの
ようなアミド形成反応は当該技術分野で公知であり、上記の通りである。適当な
アミンHNR8Qは、式(1)の最終生成物において望まれるR8およびQを結果
として与えるものであり、それらは例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、ブチルアミン、N−メチルベンジルアミン、ベンジルβ−アラニン、
4−(3−アミノプロピル)モルホリン等である。
16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−Qであり、そこでZがアミドで
ある)を得る。カルボキシ活性化反応または適当なカップリング剤を用いるこの
ようなアミド形成反応は当該技術分野で公知であり、上記の通りである。適当な
アミンHNR8Qは、式(1)の最終生成物において望まれるR8およびQを結果
として与えるものであり、それらは例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピ
ルアミン、ブチルアミン、N−メチルベンジルアミン、ベンジルβ−アラニン、
4−(3−アミノプロピル)モルホリン等である。
【0093】 例えば、アミド形成反応では、式(15)の化合物(式中、R3″は−(CH2) m −NHR8である)をアミド形成反応において適当なカルボン酸と接触させて、
式(16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−Qであり、そこでZがアミ
ドである)を得る。カルボキシ活性化反応または適当なカップリング剤を用いる
このようなアミド形成反応は当該技術分野で公知であり、上記の通りである。適
当なカルボン酸Q−C(O)−OHは、式(1)の最終生成物において望まれるQ
を結果として与えるものであり、それらは例えば安息香酸、置換安息香酸、フェ
ニル酢酸、置換フェニル酢酸、マロン酸モノ−t−ブチル等である。
式(16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−Qであり、そこでZがアミ
ドである)を得る。カルボキシ活性化反応または適当なカップリング剤を用いる
このようなアミド形成反応は当該技術分野で公知であり、上記の通りである。適
当なカルボン酸Q−C(O)−OHは、式(1)の最終生成物において望まれるQ
を結果として与えるものであり、それらは例えば安息香酸、置換安息香酸、フェ
ニル酢酸、置換フェニル酢酸、マロン酸モノ−t−ブチル等である。
【0094】 例えば、尿素形成反応において、式(15)の化合物(式中、R3″は−(CH 2 )m−NHR8である)を適当なイソシアネートO=C=N−Qと接触させて、式
(16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−Qであり、そこでZが尿素で
ある)を得る。適当なイソシアネートは、最終生成物において望まれるQを結果
として与えるものであり、例えばフェニルイソシアネート、置換フェニルイソシ
アネート、ナフチルイソシアネート、イソシアネート酢酸エチル等である。適当
なイソシアネートを当量または僅かばかりモル過剰、適当な溶媒(例えば、ジエ
チルエーテル、ベンゼン、またはトルエン)中の式(15)の化合物(式中、R 3 ″は−(CH2)m−NHR8である)の溶液に添加することによって反応が行われ
る。その反応は、約0℃から前記溶媒の還流温度までの温度で行ない、約1〜2
4時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製でき
るが、それらはろ過、抽出、蒸発、粉砕、クロマトグラフィーおよび再結晶であ
る。
(16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−Qであり、そこでZが尿素で
ある)を得る。適当なイソシアネートは、最終生成物において望まれるQを結果
として与えるものであり、例えばフェニルイソシアネート、置換フェニルイソシ
アネート、ナフチルイソシアネート、イソシアネート酢酸エチル等である。適当
なイソシアネートを当量または僅かばかりモル過剰、適当な溶媒(例えば、ジエ
チルエーテル、ベンゼン、またはトルエン)中の式(15)の化合物(式中、R 3 ″は−(CH2)m−NHR8である)の溶液に添加することによって反応が行われ
る。その反応は、約0℃から前記溶媒の還流温度までの温度で行ない、約1〜2
4時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製でき
るが、それらはろ過、抽出、蒸発、粉砕、クロマトグラフィーおよび再結晶であ
る。
【0095】 例えば、N−カルバモイル形成反応では、式(15)の化合物(式中、R3″は
−(CH2)m−NHR8である)を適当なクロロギ酸エステルと接触させて、式(
16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−Qであり、そこでZがN−カル
バモイル)を得る。適当なクロロギ酸エステルは、式(1)の最終生成物におい
て望まれるQを結果として与えるものである。クロロギ酸エステルの例には、ク
ロロギ酸ベンジル、クロロギ酸ナフチル、クロロギ酸フェニル、およびクロロギ
酸置換フェニル(クロロギ酸4−クロロフェニル、クロロギ酸4−メチルフェニ
ル、クロロギ酸4−ブロモフェニル、クロロギ酸4−フルオロフェニル、クロロ
ギ酸4−メトキシフェニル)等が含まれる。適当なクロロギ酸エステルを当量ま
たは僅かばかりモル過剰、適当な溶媒(例えば、トルエン、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ピリジン、またはクロロホルム)中
の式(15)の化合物(式中、R3″は−(CH2)m−NHR8である)の溶液に添
加することによって反応が行われる。その反応は、過剰の適当な塩基の存在下、
行うが、それはトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、ピリジ
ン、またはN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。反応は−70℃から前
記溶媒の還流温度までの温度で行ない、通常約30分〜24時間を要する。生成
物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、抽出、蒸発、ク
ロマトグラフィーおよび再結晶である。
−(CH2)m−NHR8である)を適当なクロロギ酸エステルと接触させて、式(
16)の化合物(式中、R3は−(CH2)m−Z−Qであり、そこでZがN−カル
バモイル)を得る。適当なクロロギ酸エステルは、式(1)の最終生成物におい
て望まれるQを結果として与えるものである。クロロギ酸エステルの例には、ク
ロロギ酸ベンジル、クロロギ酸ナフチル、クロロギ酸フェニル、およびクロロギ
酸置換フェニル(クロロギ酸4−クロロフェニル、クロロギ酸4−メチルフェニ
ル、クロロギ酸4−ブロモフェニル、クロロギ酸4−フルオロフェニル、クロロ
ギ酸4−メトキシフェニル)等が含まれる。適当なクロロギ酸エステルを当量ま
たは僅かばかりモル過剰、適当な溶媒(例えば、トルエン、テトラヒドロフラン
、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ピリジン、またはクロロホルム)中
の式(15)の化合物(式中、R3″は−(CH2)m−NHR8である)の溶液に添
加することによって反応が行われる。その反応は、過剰の適当な塩基の存在下、
行うが、それはトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、ピリジ
ン、またはN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。反応は−70℃から前
記溶媒の還流温度までの温度で行ない、通常約30分〜24時間を要する。生成
物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、抽出、蒸発、ク
ロマトグラフィーおよび再結晶である。
【0096】 例えば、O−カルバモイル形成反応においては、式(15)の化合物(式中、
R3″は−(CH2)m-1−CH2OHである)を、尿素形成反応について上で定義し
たような適当なイソシアネートと接触させて、式(16)の化合物(式中、R3
は−(CH2)m−Z−Qであり、そこでZがO−カルバモイル)を得る。その反応
は、適当な溶媒中で行われ、それは例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルである。反応は触媒量の適
当な塩基の使用によって促進されうるが、それは水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、またはカリウムt−ブトキシドである。反応は、通常−20℃〜室温で行
なうが、約1〜24時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法(例え
ば、抽出、蒸発、および沈殿)によって単離でき、そしてクロマトグラフィーお
よび再結晶によって精製できる。
R3″は−(CH2)m-1−CH2OHである)を、尿素形成反応について上で定義し
たような適当なイソシアネートと接触させて、式(16)の化合物(式中、R3
は−(CH2)m−Z−Qであり、そこでZがO−カルバモイル)を得る。その反応
は、適当な溶媒中で行われ、それは例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルである。反応は触媒量の適
当な塩基の使用によって促進されうるが、それは水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、またはカリウムt−ブトキシドである。反応は、通常−20℃〜室温で行
なうが、約1〜24時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法(例え
ば、抽出、蒸発、および沈殿)によって単離でき、そしてクロマトグラフィーお
よび再結晶によって精製できる。
【0097】 例えば、R3が−(CH2)m−NR8′SO2−Y1である化合物を調製するスルホ
ンアミド形成反応では、式(15)の化合物(式中、R3″が−(CH2)m−NH
R8である)を適当スルホンアミド形成試薬と接触させる。塩化スルホニル、Y1 S(O)2Cl、スルホニル酸無水物、Y1(O)2S−O−S(O)2Y1等の適当なス
ルホンアミド形成試薬は、最終生成物において望まれるY1を結果として与える
ものである。適当スルホンアミド形成試薬の例は、ベンゼンスルホニルクロリド
、ダンシルクロリド、N−モルホリニルスルホニルクロリド、N−ピペリジニル
スルホニルクロリド、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、2,
5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼ
ンスルホニルクロリド、2−メシチレンスルホニルクロリド、4−ブロモベンゼ
ンスルホニルクロリド、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、4−クロロ
ベンゼンスルホニルクロリド、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、4−
t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、2
,3,4−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、2,5−ジメトキシベンゼン
スルホニルクロリド、4−エチルベンゼンスルホニルクロリド、3,4−ジメト
キシベンゼンスルホニルクロリド、2,6−ジクロロベンゼンスルホニルクロリ
ド、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、4−n−ブチルベンゼンスルホニ
ルクロリド、ベンゼンスルホン酸無水物、4−トルエンスルホン酸無水物、およ
び2−メシチレンスルホン酸無水物である。その反応は、適当な溶媒(例えば、
テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ピリジン、またはクロロホルム)中で過
剰の適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、ピリジン、また
はN,N−ジイソプロピルアミン)の存在下、行われる。反応は−50℃から前
記溶媒の還流温度までの温度で行なう。反応は通常、30分〜24時間を要する
。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、それらは
抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶である。
ンアミド形成反応では、式(15)の化合物(式中、R3″が−(CH2)m−NH
R8である)を適当スルホンアミド形成試薬と接触させる。塩化スルホニル、Y1 S(O)2Cl、スルホニル酸無水物、Y1(O)2S−O−S(O)2Y1等の適当なス
ルホンアミド形成試薬は、最終生成物において望まれるY1を結果として与える
ものである。適当スルホンアミド形成試薬の例は、ベンゼンスルホニルクロリド
、ダンシルクロリド、N−モルホリニルスルホニルクロリド、N−ピペリジニル
スルホニルクロリド、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、2,
5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6−トリイソプロピルベンゼ
ンスルホニルクロリド、2−メシチレンスルホニルクロリド、4−ブロモベンゼ
ンスルホニルクロリド、4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、4−クロロ
ベンゼンスルホニルクロリド、4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド、4−
t−ブチルベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、2
,3,4−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド、2,5−ジメトキシベンゼン
スルホニルクロリド、4−エチルベンゼンスルホニルクロリド、3,4−ジメト
キシベンゼンスルホニルクロリド、2,6−ジクロロベンゼンスルホニルクロリ
ド、3−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、4−n−ブチルベンゼンスルホニ
ルクロリド、ベンゼンスルホン酸無水物、4−トルエンスルホン酸無水物、およ
び2−メシチレンスルホン酸無水物である。その反応は、適当な溶媒(例えば、
テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ピリジン、またはクロロホルム)中で過
剰の適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、ピリジン、また
はN,N−ジイソプロピルアミン)の存在下、行われる。反応は−50℃から前
記溶媒の還流温度までの温度で行なう。反応は通常、30分〜24時間を要する
。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単離、精製できるが、それらは
抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶である。
【0098】 反応スキームBのオプショナル工程3において、式(16)の化合物(式中、
R3は式(1)の最終生成物において望まれるものである)は選択的チオール脱
保護反応を受けて、式(17)の化合物を与える。適当な保護基を用いるこのよ
うな選択的チオール脱保護反応は、当該技術分野で公知、且つ認められており、
上記反応スキームAの工程10で議論した通りである。
R3は式(1)の最終生成物において望まれるものである)は選択的チオール脱
保護反応を受けて、式(17)の化合物を与える。適当な保護基を用いるこのよ
うな選択的チオール脱保護反応は、当該技術分野で公知、且つ認められており、
上記反応スキームAの工程10で議論した通りである。
【0099】 反応スキームBの工程4において、式(17)の化合物は上記反応スキームA
の工程11で説明した通り修飾反応を受けて、式(18)の化合物を与える。 反応スキームBのオプショナル工程5において、式(16)、式(17)、ま
たは式(18)の化合物を脱保護して、式(1)の化合物を得るが、これは上記
反応スキームAで議論した通りである。
の工程11で説明した通り修飾反応を受けて、式(18)の化合物を与える。 反応スキームBのオプショナル工程5において、式(16)、式(17)、ま
たは式(18)の化合物を脱保護して、式(1)の化合物を得るが、これは上記
反応スキームAで議論した通りである。
【0100】 式(11)の化合物(Yはブロモである)を調製する別の経路は、反応スキー
ムC.1およびC.2に提示されている。
ムC.1およびC.2に提示されている。
【化29】
【0101】 反応スキームC.1において、適当な式(20)のα−アミノカルボン酸を脱
アミノ臭素化して、式(11)の化合物(式中、Yはブロモである)を得る。式
(20)の適当なα−アミノカルボン酸およびその保護された形態は、R3′が
上記反応スキームAの工程8で説明した通りであるものである。さらに、式(2
0)のα−アミノカルボン酸は、R3′を持つ炭素の立体化学が置換の後、式(
1)の最終生成物のその炭素において望まれる立体化学をもたらすものである。
このような式(20)の適当なα−アミノカルボン酸は、商業的に入手可能であ
るか、または当業者に公知であり、且つ認められている手法および手順によって
容易に調製できる。例えば、L−アラニン、D−アラニン、L−バリン、D−バ
リン、D−ノルバリン、L−ロイシン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−
tert−ロイシン、グリシン、L−グルタミン酸、D−グルタミン酸、L−グ
ルタミン、D−グルタミン、L−リシン、D−リシン、L−オルニチン、D−オ
ルニチン、(D)−(−)−2−アミノ酪酸、D−トレオニン、D−ホモセリン
、D−アロトレオニン、D−セリン、D−2−アミノアジピン酸、D−アスパラ
ギン酸、D−グルタミン酸、D−リシン水和物、2,3−ジアミノプロピオン酸
一臭化水素酸塩、D−オルニチン塩酸塩、D,L−2,4−ジアミノ酪酸二塩酸塩
、L−メタチロシン、D−4−ヒドロキシフェニルグリシン、D−チロシン、L
−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、D,L−2−フルオロフェニルア
ラニン、β−メチル−D,L−フェニルアラニン塩酸塩、D,L−3−フルオロフ
ェニルアラニン、4−ブロモ−D,L−フェニルアラニン、L−フェニルアラニ
ン、L−フェニルグリシン、D−フェニルグリシン、D,L−4−フルオロフェ
ニルアラニン、4−ヨード−D−フェニルアラニン、D−ホモフェニルアラニン
、D,L−2−フルオロフェニルグリシン、D,L−4−クロロフェニルアラニン
等は、すべて商業的におよび以下の方法で入手可能である。すなわち、D.A. Eva
nsら J. Am. Chem. Soc., 112, 4011-4030 (1990); S. Ikegamiら Tetrahedron,
44, 5333-5342 (1988); W. Oppolzerら Tet. Lets. 30, 6009-6010 (1989); Sy
nthesis of Optically Active α-Amino-Acids, R.M. Williams (Pergamon Pres
s, Oxford 1989); M.J. O'Donnell編: α-Amino-Acid Synthesis, Tetrahedron
Symposia印刷中 No. 33, Tetrahedron 44, No. 17 (1988); U. Schoellkopf, Pu
re Appl. Chem. 55, 1799 (1983); U. Hengartnerら J. Org. Chem., 44, 3748-
3752 (1979); M.J. O'Donnellら Tet. Lets., 2641-2644 (1978); M.J. O'Donne
llら Tet. Lets. 23, 4255-4258 (1982); M.J. O'Donnellら J. Am. Chem. Soc.
, 110, 8520-8525 (1988)である。
アミノ臭素化して、式(11)の化合物(式中、Yはブロモである)を得る。式
(20)の適当なα−アミノカルボン酸およびその保護された形態は、R3′が
上記反応スキームAの工程8で説明した通りであるものである。さらに、式(2
0)のα−アミノカルボン酸は、R3′を持つ炭素の立体化学が置換の後、式(
1)の最終生成物のその炭素において望まれる立体化学をもたらすものである。
このような式(20)の適当なα−アミノカルボン酸は、商業的に入手可能であ
るか、または当業者に公知であり、且つ認められている手法および手順によって
容易に調製できる。例えば、L−アラニン、D−アラニン、L−バリン、D−バ
リン、D−ノルバリン、L−ロイシン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−
tert−ロイシン、グリシン、L−グルタミン酸、D−グルタミン酸、L−グ
ルタミン、D−グルタミン、L−リシン、D−リシン、L−オルニチン、D−オ
ルニチン、(D)−(−)−2−アミノ酪酸、D−トレオニン、D−ホモセリン
、D−アロトレオニン、D−セリン、D−2−アミノアジピン酸、D−アスパラ
ギン酸、D−グルタミン酸、D−リシン水和物、2,3−ジアミノプロピオン酸
一臭化水素酸塩、D−オルニチン塩酸塩、D,L−2,4−ジアミノ酪酸二塩酸塩
、L−メタチロシン、D−4−ヒドロキシフェニルグリシン、D−チロシン、L
−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、D,L−2−フルオロフェニルア
ラニン、β−メチル−D,L−フェニルアラニン塩酸塩、D,L−3−フルオロフ
ェニルアラニン、4−ブロモ−D,L−フェニルアラニン、L−フェニルアラニ
ン、L−フェニルグリシン、D−フェニルグリシン、D,L−4−フルオロフェ
ニルアラニン、4−ヨード−D−フェニルアラニン、D−ホモフェニルアラニン
、D,L−2−フルオロフェニルグリシン、D,L−4−クロロフェニルアラニン
等は、すべて商業的におよび以下の方法で入手可能である。すなわち、D.A. Eva
nsら J. Am. Chem. Soc., 112, 4011-4030 (1990); S. Ikegamiら Tetrahedron,
44, 5333-5342 (1988); W. Oppolzerら Tet. Lets. 30, 6009-6010 (1989); Sy
nthesis of Optically Active α-Amino-Acids, R.M. Williams (Pergamon Pres
s, Oxford 1989); M.J. O'Donnell編: α-Amino-Acid Synthesis, Tetrahedron
Symposia印刷中 No. 33, Tetrahedron 44, No. 17 (1988); U. Schoellkopf, Pu
re Appl. Chem. 55, 1799 (1983); U. Hengartnerら J. Org. Chem., 44, 3748-
3752 (1979); M.J. O'Donnellら Tet. Lets., 2641-2644 (1978); M.J. O'Donne
llら Tet. Lets. 23, 4255-4258 (1982); M.J. O'Donnellら J. Am. Chem. Soc.
, 110, 8520-8525 (1988)である。
【0102】 反応スキームC.1に示した脱アミノ臭素化反応は、以下に記載された条件を
利用して実施することができる。すなわち、Compagnone, R.S. and Rapoport, H
., J. Org. Chem., 51, 1713-1719 (1986); 米国特許第5,322,942号(1994年6月
21日発行); Overberger, C.G. and Cho, I., J. Org. Chem., 33, 3321-3322 (
1968);またはPfister, K.ら, J. Am. Chem. Soc., 71, 1096-1100 (1949)であ
る。
利用して実施することができる。すなわち、Compagnone, R.S. and Rapoport, H
., J. Org. Chem., 51, 1713-1719 (1986); 米国特許第5,322,942号(1994年6月
21日発行); Overberger, C.G. and Cho, I., J. Org. Chem., 33, 3321-3322 (
1968);またはPfister, K.ら, J. Am. Chem. Soc., 71, 1096-1100 (1949)であ
る。
【0103】 例えば、式(20)のα−アミノカルボン酸および適当な臭素化物(臭化水素
または臭化カリウム等)を例えば、硫酸のような酸性溶液中で亜硝酸ナトリウム
と処理する。その反応は、約−25℃から周囲温度付近までの温度で行なうが、
通常、約1〜5時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単
離、精製し、式(11)の化合物(式中、Yはブロモである)を得ることができ
るが、それらは酸性化、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶である。
その反応物を当該技術分野で公知であり、且つ認められている手法によって単離
、精製できるが、酸性化、塩基性化、ろ過、抽出、蒸発、粉砕、クロマトグラフ
ィーおよび再結晶である。
または臭化カリウム等)を例えば、硫酸のような酸性溶液中で亜硝酸ナトリウム
と処理する。その反応は、約−25℃から周囲温度付近までの温度で行なうが、
通常、約1〜5時間を要する。生成物は、当該技術分野で公知の手法によって単
離、精製し、式(11)の化合物(式中、Yはブロモである)を得ることができ
るが、それらは酸性化、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶である。
その反応物を当該技術分野で公知であり、且つ認められている手法によって単離
、精製できるが、酸性化、塩基性化、ろ過、抽出、蒸発、粉砕、クロマトグラフ
ィーおよび再結晶である。
【0104】
【化30】 反応スキームC.2において、式(21)の適当なカルボン酸を臭素化して式
(11)の化合物(式中、Yはブロモである)を得る。式(21)の適当なカル
ボン酸およびその保護された形態は、R3′が上記反応スキームA工程8で定義
した通りのものである。さらに、式(21)のカルボン酸は、R3′を持つ炭素
の立体化学が置換の後、式(1)の最終生成物のその炭素において望まれる立体
化学をもたらすものでもある。
(11)の化合物(式中、Yはブロモである)を得る。式(21)の適当なカル
ボン酸およびその保護された形態は、R3′が上記反応スキームA工程8で定義
した通りのものである。さらに、式(21)のカルボン酸は、R3′を持つ炭素
の立体化学が置換の後、式(1)の最終生成物のその炭素において望まれる立体
化学をもたらすものでもある。
【0105】 例えば、式(21)のカルボン酸と乾燥赤燐の混合物を、約−20℃〜約10
℃の範囲の温度で臭素を滴加して処理する。その後、反応混合物を室温に加温し
て、それから約80℃に約2〜5時間加熱する。その反応混合物を続いて室温ま
で温度を下げて、硫酸水素ナトリウムを含む水に注ぎこみ、そして固形炭酸ナト
リウムを用いて中和する。水性層を抽出し、濃塩酸等の適当な酸で酸性化する。
沈殿をろ過で集め、乾燥して式(11)の化合物(式中、Yはブロモである)を
得る。生成物は当該技術分野で公知、且つ認められている手法によって単離、精
製できるが、それらは酸性化、塩基性化、ろ過、抽出、蒸発、粉砕、クロマトグ
ラフィーおよび再結晶である。
℃の範囲の温度で臭素を滴加して処理する。その後、反応混合物を室温に加温し
て、それから約80℃に約2〜5時間加熱する。その反応混合物を続いて室温ま
で温度を下げて、硫酸水素ナトリウムを含む水に注ぎこみ、そして固形炭酸ナト
リウムを用いて中和する。水性層を抽出し、濃塩酸等の適当な酸で酸性化する。
沈殿をろ過で集め、乾燥して式(11)の化合物(式中、Yはブロモである)を
得る。生成物は当該技術分野で公知、且つ認められている手法によって単離、精
製できるが、それらは酸性化、塩基性化、ろ過、抽出、蒸発、粉砕、クロマトグ
ラフィーおよび再結晶である。
【0106】 反応スキームC.1およびC.2で使用する式(20)および式(21)の化合
物(式中、R3′は−(CH2)m−Wである)を反応スキームD.1およびD.2に
従って調製する。
物(式中、R3′は−(CH2)m−Wである)を反応スキームD.1およびD.2に
従って調製する。
【0107】
【化31】 反応スキームD.1において、式(22)の適当なω−アミノカルボン酸を式
(21)の化合物(式中、R3′はW−(CH2)m−である)に変換する。式(1
1)の適当なω−アミノカルボン酸は、mが式(1)の最終生成物で望まれる通
りのものであり、当該技術分野で容易に入手可能である。例えば、その反応は適
当な極性溶媒(例えば、水、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、または水/エーテル系溶媒混合物)中で適当な塩基(例えば、炭酸ナトリウ
ムおよびN−カルブエトキシフタルイミド)を用いて行う。典型的には、その反
応混合物を周囲温度付近で1〜5時間、攪拌する。生成物は、当該技術分野で公
知の手法(例えば、酸性化、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶)に
よって単離、精製し、式(21)の所望の化合物(式中、R3′はW−(CH2)m
−である)を得ることができる。
(21)の化合物(式中、R3′はW−(CH2)m−である)に変換する。式(1
1)の適当なω−アミノカルボン酸は、mが式(1)の最終生成物で望まれる通
りのものであり、当該技術分野で容易に入手可能である。例えば、その反応は適
当な極性溶媒(例えば、水、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、または水/エーテル系溶媒混合物)中で適当な塩基(例えば、炭酸ナトリウ
ムおよびN−カルブエトキシフタルイミド)を用いて行う。典型的には、その反
応混合物を周囲温度付近で1〜5時間、攪拌する。生成物は、当該技術分野で公
知の手法(例えば、酸性化、抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶)に
よって単離、精製し、式(21)の所望の化合物(式中、R3′はW−(CH2)m
−である)を得ることができる。
【0108】
【化32】 反応スキームD.2の工程1において、式(23)の適当なα,ω−ジアミノ酸
は、選択的なN−α保護を受けて、式(24)のN−α−保護−ω−ジアミノ酸
を与える。式(23)の適当なα,ω−ジアミノ酸は、mが式(1)の最終生成
物で望まれる通りのものである。
は、選択的なN−α保護を受けて、式(24)のN−α−保護−ω−ジアミノ酸
を与える。式(23)の適当なα,ω−ジアミノ酸は、mが式(1)の最終生成
物で望まれる通りのものである。
【0109】 例えば、適当なα,ω−ジアミノ酸(mが4である式(23)のL−リシン等
)の選択的N−α保護反応は、ベンジリデンイミンの形成によりそのω−アミノ
基をマスクすることによって達成される。そのベンジリデンイミンは、L−リシ
ン一塩酸塩を水酸化リチウムに溶解し、その溶液を約0℃〜10℃の範囲の温度
に冷却することによって形成される。その後、蒸留したてのベンズアルデヒドを
添加し、その溶液を振蘯する。N−ω−ベンジリデン−L−リシンをろ過と蒸発
によって回収する。N−ω−ベンジリデン−L−リシンのα−アミノ基は、それ
から保護反応(例えば、Cbz基またはt−Boc基の導入)を受けて、続くイ
ミンの系中での加水分解的開裂によりN−α−ベンジルオキシカルボニル−L−
リシンを与える。従って、N−ω−ベンジリデン−L−リシンを水酸化ナトリウ
ムとエタノールの混合物に加え、約−5℃〜約−25℃の温度に冷却する。その
後、前記反応混合物にエタノールのような溶媒中のベンジルオキシカルボニルク
ロリドの予め冷却した溶液を加える。添加の間中、温度を約−10℃〜約−25
℃の範囲に維持し、そしてその後温度を上昇させる。その反応混合物を適当な酸
、例えば予め冷却した塩酸を用いて酸性化して、mが4である式(24)に対応
するN−α−ベンジルオキシカルボニル−L−リシンをろ過、蒸発、および再結
晶によって回収する。
)の選択的N−α保護反応は、ベンジリデンイミンの形成によりそのω−アミノ
基をマスクすることによって達成される。そのベンジリデンイミンは、L−リシ
ン一塩酸塩を水酸化リチウムに溶解し、その溶液を約0℃〜10℃の範囲の温度
に冷却することによって形成される。その後、蒸留したてのベンズアルデヒドを
添加し、その溶液を振蘯する。N−ω−ベンジリデン−L−リシンをろ過と蒸発
によって回収する。N−ω−ベンジリデン−L−リシンのα−アミノ基は、それ
から保護反応(例えば、Cbz基またはt−Boc基の導入)を受けて、続くイ
ミンの系中での加水分解的開裂によりN−α−ベンジルオキシカルボニル−L−
リシンを与える。従って、N−ω−ベンジリデン−L−リシンを水酸化ナトリウ
ムとエタノールの混合物に加え、約−5℃〜約−25℃の温度に冷却する。その
後、前記反応混合物にエタノールのような溶媒中のベンジルオキシカルボニルク
ロリドの予め冷却した溶液を加える。添加の間中、温度を約−10℃〜約−25
℃の範囲に維持し、そしてその後温度を上昇させる。その反応混合物を適当な酸
、例えば予め冷却した塩酸を用いて酸性化して、mが4である式(24)に対応
するN−α−ベンジルオキシカルボニル−L−リシンをろ過、蒸発、および再結
晶によって回収する。
【0110】 反応スキームD.2の工程2において、N−α−ベンジルオキシカルボニル−
L−リシンまたは式(24)の他の化合物を上記反応スキームD.1に記載した
方法によってω−フタルイミド−α−ベンジルオキシカルボニル−L−リシン、
または他の式(25)のω−フタルイミド−α−アミノ保護カルボン酸に変換す
る。
L−リシンまたは式(24)の他の化合物を上記反応スキームD.1に記載した
方法によってω−フタルイミド−α−ベンジルオキシカルボニル−L−リシン、
または他の式(25)のω−フタルイミド−α−アミノ保護カルボン酸に変換す
る。
【0111】 反応スキームD.2の工程3において、式(25)のω−フタルイミド−α−
アミノ保護カルボン酸を脱保護して、式(20)の化合物(式中、R3′はW−(
CH2)m−である)を得る。
アミノ保護カルボン酸を脱保護して、式(20)の化合物(式中、R3′はW−(
CH2)m−である)を得る。
【0112】 例えば、ω−フタルイミド−α−ベンジルオキシカルボニル−L−リシンを水
素添加触媒(10%パラジウム/炭素等)の存在下、水素と接触させる。反応剤
を典型的には、適当な溶媒混合物中で接触させるが、それは例えばエタノール、
メタノール、エタノール/水混合物、またはメタノール/水混合物である。反応
剤を典型的には、室温で5〜24時間の範囲の時間、35〜45psiの水素雰囲
気下、振蘯する。生成物を典型的には、ろ過および前記溶媒の蒸発によって回収
する。
素添加触媒(10%パラジウム/炭素等)の存在下、水素と接触させる。反応剤
を典型的には、適当な溶媒混合物中で接触させるが、それは例えばエタノール、
メタノール、エタノール/水混合物、またはメタノール/水混合物である。反応
剤を典型的には、室温で5〜24時間の範囲の時間、35〜45psiの水素雰囲
気下、振蘯する。生成物を典型的には、ろ過および前記溶媒の蒸発によって回収
する。
【0113】 式(11)の化合物(式中、Yは保護されたチオである)を調製する経路は、
反応スキームFに提示されている。試薬類および出発物質は当業者にとって容易
に入手可能である。反応スキームHにおいて、すべての置換基は、特にことわり
のない限り以前に定義した通りである。
反応スキームFに提示されている。試薬類および出発物質は当業者にとって容易
に入手可能である。反応スキームHにおいて、すべての置換基は、特にことわり
のない限り以前に定義した通りである。
【0114】
【化33】 例えば、反応スキームFの工程1において、式(26)のブロモ酢酸エステル
を適当なチオールと接触させて、式(27)の保護された酢酸エステルを得る。
式(26)のブロモ酢酸エステルで、Pg5は保護基、例えばメチル、エチル、
t−ブチル、およびベンジルである。適当なチオールは、式(11)の最終生成
物で保護されたチオ基Yを結果として与えるものである。4−メトキシベンジル
メルカプタンを使用することが好ましい。
を適当なチオールと接触させて、式(27)の保護された酢酸エステルを得る。
式(26)のブロモ酢酸エステルで、Pg5は保護基、例えばメチル、エチル、
t−ブチル、およびベンジルである。適当なチオールは、式(11)の最終生成
物で保護されたチオ基Yを結果として与えるものである。4−メトキシベンジル
メルカプタンを使用することが好ましい。
【0115】 例えば、式(26)のブロモ酢酸エステルを適当な有機溶媒(例えば、ジメチ
ルホルムアミド)中、適当なチオールと接触させる。有利には、その溶媒を脱気
する。反応は適当な塩基を用いて行うが、それは例えば、水酸化ナトリウム、ト
リエチルアミン、またはN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。その反応
は約−50℃から周囲温度付近の温度までで行ない、約1〜72時間を要する。
式(27)の保護された酢酸エステルは、当該技術分野で公知であり、且つ認め
られている手法によって単離、精製できるが、それらは例えば抽出、蒸発、クロ
マトグラフィー、蒸留、および再結晶である。
ルホルムアミド)中、適当なチオールと接触させる。有利には、その溶媒を脱気
する。反応は適当な塩基を用いて行うが、それは例えば、水酸化ナトリウム、ト
リエチルアミン、またはN,N−ジイソプロピルエチルアミンである。その反応
は約−50℃から周囲温度付近の温度までで行ない、約1〜72時間を要する。
式(27)の保護された酢酸エステルは、当該技術分野で公知であり、且つ認め
られている手法によって単離、精製できるが、それらは例えば抽出、蒸発、クロ
マトグラフィー、蒸留、および再結晶である。
【0116】 反応スキームFの工程2において、式(27)の保護された酢酸エステルを適
当なアルキル化剤でアルキル化して、式(28)の化合物を得る。反応スキーム
Fの工程2において、適当なアルキル化剤は式(1)の最終生成物で望まれるR 3 であるR3′を移転するか、脱保護反応の後に式(1)の最終生成物で望まれる
R3を結果として与えるか、または反応スキームBの工程1において定義された
R3″を結果として与えるものである。適当なアルキル化剤に含まれるのは、ハ
ロゲン化アルキル類(例えば、ヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プ
ロピル、塩化プロビル、臭化ブチル、塩化ブチル等);臭化ベンジル、塩化ベン
ジル、置換臭化ベンジル、置換塩化ベンジル、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸t
−ブチル、3−クロロプロピオン酸エチル、3−ブロモプロピオン酸エチル、5
−ブロモ吉草酸エチル、4−ブロモ酪酸エチル、3−クロロプロピオンアミド、
2−ブロモエチルベンゼン、置換2−ブロモエチルベンゼン、1−クロロ−3−
フェニルプロパン、1−ブロモ−4−フェニルブタン等;N−(2−ブロモエチ
ル)フタルイミド、N−(3−ブロモプロピル)フタルイミド、N−(4−ブロ
モブチル)フタルイミド等;1−ブロモ−2−フェニルエタン、1−ブロモ−3
−フェニルプロパン、1−ブロモ−4−フェニルブタン等である。
当なアルキル化剤でアルキル化して、式(28)の化合物を得る。反応スキーム
Fの工程2において、適当なアルキル化剤は式(1)の最終生成物で望まれるR 3 であるR3′を移転するか、脱保護反応の後に式(1)の最終生成物で望まれる
R3を結果として与えるか、または反応スキームBの工程1において定義された
R3″を結果として与えるものである。適当なアルキル化剤に含まれるのは、ハ
ロゲン化アルキル類(例えば、ヨウ化メチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プ
ロピル、塩化プロビル、臭化ブチル、塩化ブチル等);臭化ベンジル、塩化ベン
ジル、置換臭化ベンジル、置換塩化ベンジル、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸t
−ブチル、3−クロロプロピオン酸エチル、3−ブロモプロピオン酸エチル、5
−ブロモ吉草酸エチル、4−ブロモ酪酸エチル、3−クロロプロピオンアミド、
2−ブロモエチルベンゼン、置換2−ブロモエチルベンゼン、1−クロロ−3−
フェニルプロパン、1−ブロモ−4−フェニルブタン等;N−(2−ブロモエチ
ル)フタルイミド、N−(3−ブロモプロピル)フタルイミド、N−(4−ブロ
モブチル)フタルイミド等;1−ブロモ−2−フェニルエタン、1−ブロモ−3
−フェニルプロパン、1−ブロモ−4−フェニルブタン等である。
【0117】 例えば、式(27)の保護された酢酸エステルを適当なアルキル化剤でアルキ
ル化する。その反応は、適当な溶媒(例えば、ジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、およびトルエン)中で、適当な塩基(例えば、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムt−ブトキシド、リチウムビス(
トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド)を
用いて行う。反応は、通常約−70℃〜室温付近の温度で行い、約1−24時間
を要する。生成物は当該技術分野で公知である手法(例えば、抽出、蒸発、およ
び沈殿)によって単離でき、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶によって精
製できる。
ル化する。その反応は、適当な溶媒(例えば、ジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミド、およびトルエン)中で、適当な塩基(例えば、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムt−ブトキシド、リチウムビス(
トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリ
ウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド)を
用いて行う。反応は、通常約−70℃〜室温付近の温度で行い、約1−24時間
を要する。生成物は当該技術分野で公知である手法(例えば、抽出、蒸発、およ
び沈殿)によって単離でき、そしてクロマトグラフィーおよび再結晶によって精
製できる。
【0118】 反応スキームFの工程3において、式(28)の化合物のカルボキシ保護基P
g5を選択的に除去して、式(11)の化合物(式中、Yは保護されたチオであ
る)を得る。適当なチオ保護基の存在下、このようなエステルの酸への脱保護反
応は当該技術分野で公知であり、且つ認められている。
g5を選択的に除去して、式(11)の化合物(式中、Yは保護されたチオであ
る)を得る。適当なチオ保護基の存在下、このようなエステルの酸への脱保護反
応は当該技術分野で公知であり、且つ認められている。
【0119】 以下の実施例は、上記反応スキームに記載された典型的な合成を示すものであ
る。これらの実施例および製造例は、例示のためだけのものであると理解され、
本発明の範囲をいかようにも限定することを意図しない。
る。これらの実施例および製造例は、例示のためだけのものであると理解され、
本発明の範囲をいかようにも限定することを意図しない。
【0120】 〔製造例1〕 2−ブロモ−6−フタルイミドヘキサン酸の合成 6−アミノヘキサン酸(6−アミノカプロン酸)(8.0g,60mmol)を水
(100mL)と混合する。炭酸ナトリウム(6.84g,64mmol)およびN−
カルブエトキシフタルイミド(14.0g,64mmol)を加える。1.5時間後、
反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出する。水層を氷浴で冷却し、濃塩酸
を用いて酸性とし固形物を得る。その固形物をろ過して集め、水ですすぎ、乾燥
して6−フタルイミドヘキサン酸を得る(12.7g,収率80%)。
(100mL)と混合する。炭酸ナトリウム(6.84g,64mmol)およびN−
カルブエトキシフタルイミド(14.0g,64mmol)を加える。1.5時間後、
反応混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出する。水層を氷浴で冷却し、濃塩酸
を用いて酸性とし固形物を得る。その固形物をろ過して集め、水ですすぎ、乾燥
して6−フタルイミドヘキサン酸を得る(12.7g,収率80%)。
【0121】 6−フタルイミドヘキサン酸(12.7g,48mmol)を乾燥赤燐(1.95g
,63mmol)と混合する。氷浴で冷却し、臭素(12.7mL,246mmol)を滴
加する。室温に加温した後、80℃に加熱する。3時間後、反応混合物を周囲温
度にまで冷却し、硫酸水素ナトリウムを含む水溶液(300mL)に注ぎ込み、固
形炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、ジエチルエーテル(約150mL)で抽出
する。水層を濃塩酸で酸性として、固形物を得る。その固形物をろ過して集め、
乾燥して標題の化合物(15g、収率は両工程で91.5%、73.2%)を得る。
,63mmol)と混合する。氷浴で冷却し、臭素(12.7mL,246mmol)を滴
加する。室温に加温した後、80℃に加熱する。3時間後、反応混合物を周囲温
度にまで冷却し、硫酸水素ナトリウムを含む水溶液(300mL)に注ぎ込み、固
形炭酸水素ナトリウムを用いて中和し、ジエチルエーテル(約150mL)で抽出
する。水層を濃塩酸で酸性として、固形物を得る。その固形物をろ過して集め、
乾燥して標題の化合物(15g、収率は両工程で91.5%、73.2%)を得る。
【0122】 〔製造例2〕 (R)−2−ブロモ−6−フタルイミドヘキサン酸の合成 (R)−2−N−カルボベンジルオキシ−6−アミノヘキサン酸((R)−N
α−Cbz−リシン)(14.0g,50mmol)を水(500mL)と混合する。
炭酸ナトリウム(5.65g,53mmol)およびN−カルブエトキシフタルイミ
ド(13.15g,60mmol)を加える。1.5時間後、濃塩酸を用いて酸性とし
、固形物を得る。その固形物をろ過して集め、水ですすぎ、乾燥して(R)−2
−N−カルボベンジルオキシ−6−フタルアミドヘキサン酸を得る。
α−Cbz−リシン)(14.0g,50mmol)を水(500mL)と混合する。
炭酸ナトリウム(5.65g,53mmol)およびN−カルブエトキシフタルイミ
ド(13.15g,60mmol)を加える。1.5時間後、濃塩酸を用いて酸性とし
、固形物を得る。その固形物をろ過して集め、水ですすぎ、乾燥して(R)−2
−N−カルボベンジルオキシ−6−フタルアミドヘキサン酸を得る。
【0123】 上で得られた(R)−2−N−カルボベンジルオキシ−6−フタルアミドヘキ
サン酸をメタノール(200mL)、10%パラジウム/炭素(1g)と混合し、
大気圧で水素により処理する。18時間後、ろ過し、ろ液に塩酸のメタノール溶
液(50mL,1M,50mmol)を加え、真空蒸発させて(R)−2−アミノ−6
−フタルアミドヘキサン酸塩酸塩を得る。
サン酸をメタノール(200mL)、10%パラジウム/炭素(1g)と混合し、
大気圧で水素により処理する。18時間後、ろ過し、ろ液に塩酸のメタノール溶
液(50mL,1M,50mmol)を加え、真空蒸発させて(R)−2−アミノ−6
−フタルアミドヘキサン酸塩酸塩を得る。
【0124】 (R)−2−アミノ−6−フタルアミドヘキサン酸塩酸塩(12.5g,40m
mol)を2.5M硫酸水溶液(40mL)と混合する。食塩/氷浴で冷却する。49
%臭化水素酸水溶液(13.2g)を加える。亜硝酸ナトリウム水溶液(2.8g
,40mmol,20mlの水)を約20分間にわたって滴加する。3時間後、周囲温
度まで加温する。18時間後、得られた固形物をろ過して集め、水ですすぎ、真
空乾燥して残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
け、5%酢酸を含む1/1 酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して、標題の化
合物を得る。
mol)を2.5M硫酸水溶液(40mL)と混合する。食塩/氷浴で冷却する。49
%臭化水素酸水溶液(13.2g)を加える。亜硝酸ナトリウム水溶液(2.8g
,40mmol,20mlの水)を約20分間にわたって滴加する。3時間後、周囲温
度まで加温する。18時間後、得られた固形物をろ過して集め、水ですすぎ、真
空乾燥して残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにか
け、5%酢酸を含む1/1 酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して、標題の化
合物を得る。
【0125】 〔製造例3〕 (L)−フェニルアラニン−N−メチルアミドトリフルオロ酢酸塩の合成 t−Boc−(L)−フェニルアラニン(8.00g,30.2mmol)をテトラ
ヒドロフラン(20mL)と混合する。約−30℃まで冷却し、N−メチルモルホ
リン(3.5mL,32mmol)、次いでクロロギ酸イソブチル(4.5mL,35mmol
)の順に加える。10分後、40%メチルアミン水溶液(13mL,380mmol)
を添加する。2時間後、反応混合物を真空濃縮し、蒸発させた反応混合物をジク
ロロメタン(125mL)と混合し、1M塩酸水溶液で、次に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させ
て、t−Boc−(L)−フェニルアラニン−N−メチルアミドを得るが、それ
はさらに精製することなく用いる。
ヒドロフラン(20mL)と混合する。約−30℃まで冷却し、N−メチルモルホ
リン(3.5mL,32mmol)、次いでクロロギ酸イソブチル(4.5mL,35mmol
)の順に加える。10分後、40%メチルアミン水溶液(13mL,380mmol)
を添加する。2時間後、反応混合物を真空濃縮し、蒸発させた反応混合物をジク
ロロメタン(125mL)と混合し、1M塩酸水溶液で、次に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空蒸発させ
て、t−Boc−(L)−フェニルアラニン−N−メチルアミドを得るが、それ
はさらに精製することなく用いる。
【0126】 t−Boc−(L)−フェニルアラニン−N−メチルアミド(8.4g,30m
mol)を塩化メチレン(100mL)およびトリフルオロ酢酸(20mL)と混合す
る。3時間後、真空蒸発させて残留物を得る。繰り返し、残留物を四塩化炭素お
よびトルエンと混合し、共沸により残留するトリフルオロ酢酸を除去し、真空蒸
発させて、残留物を得る。その残留物をジエチルエーテルで粉砕し、標題の化合
物を固形物として得る(9.12g,100%)。
mol)を塩化メチレン(100mL)およびトリフルオロ酢酸(20mL)と混合す
る。3時間後、真空蒸発させて残留物を得る。繰り返し、残留物を四塩化炭素お
よびトルエンと混合し、共沸により残留するトリフルオロ酢酸を除去し、真空蒸
発させて、残留物を得る。その残留物をジエチルエーテルで粉砕し、標題の化合
物を固形物として得る(9.12g,100%)。
【0127】 実施例1 3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサナミド)−3−フェネ
チル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジ
ン−2−オン
チル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジ
ン−2−オン
【化34】 1.1 4−フェネチル−3−(カルボベンジルオキシ)オキサゾリジン−5−オ
ンの合成 N−(カルボベンシルオキシ)−(L)−ホモフェニルアラニン(5.00g
,16.0mmol)をパラホルムアルデヒド(1.44g,48.0mmol)とトルエ
ン(75mL)中で混合する。p−トルエンスルホン酸一水和物(300mg)を加
える。水分を除くためにDean-Starkトラップを用いて還流加熱する。45分後、
反応混合物を冷却する。冷却した反応混合物を真空濃縮して、残留物を得る。メ
チルt−ブチルエーテル(150mL)、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と
ブラインとの混合液(1/1 50mL)との間で分配する。有機層を分離し、N
a2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、標題の化合物を得る(5.18g
,100%)。
ンの合成 N−(カルボベンシルオキシ)−(L)−ホモフェニルアラニン(5.00g
,16.0mmol)をパラホルムアルデヒド(1.44g,48.0mmol)とトルエ
ン(75mL)中で混合する。p−トルエンスルホン酸一水和物(300mg)を加
える。水分を除くためにDean-Starkトラップを用いて還流加熱する。45分後、
反応混合物を冷却する。冷却した反応混合物を真空濃縮して、残留物を得る。メ
チルt−ブチルエーテル(150mL)、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と
ブラインとの混合液(1/1 50mL)との間で分配する。有機層を分離し、N
a2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、標題の化合物を得る(5.18g
,100%)。
【0128】 1.2 4−フェネチル−4−アリル−3−(カルボベンジルオキシ)オキサゾリ
ジン−5−オンの合成 4−フェネチル−3−(カルボベンジルオキシ)オキサゾリジン−5−オン(
5.18g,15.9mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を混合する。
ドライアイス/アセトン浴で冷却する。カリウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド溶液(35mL,1.5mmol,0.5Mトルエン中)を滴加する。1時間後、臭化
アリル(2.1mL,24mmol)を加える。徐々に周囲温度まで加温する。18時
間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に注ぎ、メチルt−
ブチルエーテル(125mL)で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過
し、真空蒸発させて残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけ、2/1 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで、1/1 ヘキサン/酢酸
エチルで順次溶出して、標題の化合物を得る(2.6g,45%)。
ジン−5−オンの合成 4−フェネチル−3−(カルボベンジルオキシ)オキサゾリジン−5−オン(
5.18g,15.9mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を混合する。
ドライアイス/アセトン浴で冷却する。カリウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド溶液(35mL,1.5mmol,0.5Mトルエン中)を滴加する。1時間後、臭化
アリル(2.1mL,24mmol)を加える。徐々に周囲温度まで加温する。18時
間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に注ぎ、メチルt−
ブチルエーテル(125mL)で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過
し、真空蒸発させて残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけ、2/1 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで、1/1 ヘキサン/酢酸
エチルで順次溶出して、標題の化合物を得る(2.6g,45%)。
【0129】 1.3 3−フェニル−1−アリル−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カル
ボベンジルオキシ)−アミノ)プロパンの合成 4−フェネチル−4−アリル−3−(カルボベンジルオキシ)オキサゾリジン
−5−オン(2.6g,7.1mmol)を水酸化ナトリウム(0.80g,20mmol
)およびエタノール(50mL)/水(10mL)と混合する。加熱還流する。45
分後、反応混合物を冷却し、真空濃縮してエタノールを除き、6M塩酸水溶液を
用いて約pH 1まで酸性にする。メチルt−ブチルエーテル(2×125mL)
で抽出する。有機層をブライン(75mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ
過し、真空濃縮して粗製酸を得る。その粗製酸をメタノール(24mL)/テトラ
ヒドロフラン(8mL)に溶解し、(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(12
mL,24mmol,2.0Mヘキサン中)を加える。19時間後、真空蒸発させて残
留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、6/1
ヘキサン/酢酸エチルで、次いで、4/1 ヘキサン/酢酸エチルで順次溶出し
て、標題の化合物を得る(1.62g,62%)。
ボベンジルオキシ)−アミノ)プロパンの合成 4−フェネチル−4−アリル−3−(カルボベンジルオキシ)オキサゾリジン
−5−オン(2.6g,7.1mmol)を水酸化ナトリウム(0.80g,20mmol
)およびエタノール(50mL)/水(10mL)と混合する。加熱還流する。45
分後、反応混合物を冷却し、真空濃縮してエタノールを除き、6M塩酸水溶液を
用いて約pH 1まで酸性にする。メチルt−ブチルエーテル(2×125mL)
で抽出する。有機層をブライン(75mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ
過し、真空濃縮して粗製酸を得る。その粗製酸をメタノール(24mL)/テトラ
ヒドロフラン(8mL)に溶解し、(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(12
mL,24mmol,2.0Mヘキサン中)を加える。19時間後、真空蒸発させて残
留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、6/1
ヘキサン/酢酸エチルで、次いで、4/1 ヘキサン/酢酸エチルで順次溶出し
て、標題の化合物を得る(1.62g,62%)。
【0130】 1.4 3−フェニル−1−(2−オキソエチル)−1−メトキシカルボニル−l
−(N−(カルボベンジルオキシ)−アミノ)プロパンの合成 3−フェニル−1−アリル−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カルボベ
ンジルオキシ)−アミノ)プロパン(1.52g,4.14mmol)をジクロロメタ
ン(60mL)/メタノール(6mL)と混合する。ドライアイス/アセトン浴で冷
却し、青色が消えなくなるまでオゾンを吹き込む。反応混合物にアルゴンを約2
0分間吹き込んで余剰のオゾンを排出する。硫化ジメチル(6mL,82mmol)を
加え、周囲温度まで徐々に戻す。18時間後、ジクロロメタン(75mL)で希釈
し、ブライン(50mL)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真
空蒸発させて残留物を得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ、98/2
ジクロロメタン/酢酸エチルで、次いで、95/5 ジクロロメタン/酢酸エチ
ルで順次溶出して、標題の化合物(580mg,38%)および対応するジメチル
アセタール(650mg)を得る。そのアセタールをテトラヒドロフラン(10mL
)/10%塩酸水溶液(10mL)と混合する。3時間後、真空蒸発させてテトラ
ヒドロフランを除き、水性混合物をメチルt−ブチルエーテル(50mL)で抽出
する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で抽出し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮させて残留物を得る。その残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけ、95/5 ジクロロメタン/酢酸エチルで溶出し
て、標題の化合物の追加分を得る(430mg,28%)。
−(N−(カルボベンジルオキシ)−アミノ)プロパンの合成 3−フェニル−1−アリル−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カルボベ
ンジルオキシ)−アミノ)プロパン(1.52g,4.14mmol)をジクロロメタ
ン(60mL)/メタノール(6mL)と混合する。ドライアイス/アセトン浴で冷
却し、青色が消えなくなるまでオゾンを吹き込む。反応混合物にアルゴンを約2
0分間吹き込んで余剰のオゾンを排出する。硫化ジメチル(6mL,82mmol)を
加え、周囲温度まで徐々に戻す。18時間後、ジクロロメタン(75mL)で希釈
し、ブライン(50mL)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真
空蒸発させて残留物を得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ、98/2
ジクロロメタン/酢酸エチルで、次いで、95/5 ジクロロメタン/酢酸エチ
ルで順次溶出して、標題の化合物(580mg,38%)および対応するジメチル
アセタール(650mg)を得る。そのアセタールをテトラヒドロフラン(10mL
)/10%塩酸水溶液(10mL)と混合する。3時間後、真空蒸発させてテトラ
ヒドロフランを除き、水性混合物をメチルt−ブチルエーテル(50mL)で抽出
する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で抽出し、Na2SO4 上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮させて残留物を得る。その残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーにかけ、95/5 ジクロロメタン/酢酸エチルで溶出し
て、標題の化合物の追加分を得る(430mg,28%)。
【0131】 1.5 3−フェニル−1−(2−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェ
ニルエチルアミノ)エチル)−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カルボベ
ンジルオキシ)アミノ)プロパンの合成 3−フェニル−1−(2−オキソエチル)−1−メトキシカルボニル−l−(
N−(カルボベンジルオキシ)−アミノ)プロパン(1.01g,2.73mmol)
を(L)−フェニルアラニン−N−メチルアミドトリフルオロ酢酸塩(2.40
g,8.20mmol)とメタノール(28mL)中で混合する。3Åの粉末状活性化
シーブ(2.0g)を加える。30分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液(
1.8mL,1.8mmol,1.0Mテトラヒドロフラン中)を加える。4時間後、反
応混合物をセライトに通してろ過し、真空濃縮して残留物を得る。その残留物を
ジクロロメタン(125mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/ブライ
ン(1/1=40mL)で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真
空蒸発させて残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけ、3/2 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで1/2 ヘキサン/酢酸エチルで
順次溶出して、標題の化合物を得る(1.24g,85%)。
ニルエチルアミノ)エチル)−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カルボベ
ンジルオキシ)アミノ)プロパンの合成 3−フェニル−1−(2−オキソエチル)−1−メトキシカルボニル−l−(
N−(カルボベンジルオキシ)−アミノ)プロパン(1.01g,2.73mmol)
を(L)−フェニルアラニン−N−メチルアミドトリフルオロ酢酸塩(2.40
g,8.20mmol)とメタノール(28mL)中で混合する。3Åの粉末状活性化
シーブ(2.0g)を加える。30分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液(
1.8mL,1.8mmol,1.0Mテトラヒドロフラン中)を加える。4時間後、反
応混合物をセライトに通してろ過し、真空濃縮して残留物を得る。その残留物を
ジクロロメタン(125mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/ブライ
ン(1/1=40mL)で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真
空蒸発させて残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけ、3/2 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで1/2 ヘキサン/酢酸エチルで
順次溶出して、標題の化合物を得る(1.24g,85%)。
【0132】 1.6 3−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)−3−フェネチル−1−(
(S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン
の合成 3−フェニル−1−(2−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニル
エチルアミノ)エチル)−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カルボベンジ
ルオキシ)アミノ)プロパン(1.24g,2.33mmol)を1−ヒドロキシベン
ズトリアゾール水和物(315mg,2.33mmol)およびジメトキシエタン(1
2.5mL)/トルエン(12.5mL)と混合する。密封可能(resealable)チュー
ブ中で100℃に加熱する。7時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空
濃縮し、シリカゲルのプラグを通し、1/1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出する
。生成物を含む分画を濃縮して残留物を得る。その残留物をクロロホルムに溶解
し、セライト(3g)/シリカゲル(0.3g)と合わせ、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけ、3/2 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで2/3 ヘキサ
ン/酢酸エチルで順次溶出することによって、精製し標題の化合物を得る(1.
20g,103%)。
(S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン
の合成 3−フェニル−1−(2−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニル
エチルアミノ)エチル)−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カルボベンジ
ルオキシ)アミノ)プロパン(1.24g,2.33mmol)を1−ヒドロキシベン
ズトリアゾール水和物(315mg,2.33mmol)およびジメトキシエタン(1
2.5mL)/トルエン(12.5mL)と混合する。密封可能(resealable)チュー
ブ中で100℃に加熱する。7時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空
濃縮し、シリカゲルのプラグを通し、1/1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出する
。生成物を含む分画を濃縮して残留物を得る。その残留物をクロロホルムに溶解
し、セライト(3g)/シリカゲル(0.3g)と合わせ、シリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけ、3/2 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで2/3 ヘキサ
ン/酢酸エチルで順次溶出することによって、精製し標題の化合物を得る(1.
20g,103%)。
【0133】 1.7 3−アミノ−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−
2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 3−((S)−3−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)−3−フェネチ
ル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジン
−2−オン(945mg,1.89mmol)をメタノール(20mL)/酢酸エチル(
10mL)と混合する。真空吸引と窒素ガス充填を繰り返し行って脱気する。10
%パラジウム/炭素(900mg)を加え、再度脱気する。バルーンを介して水素
雰囲気を導入する。20時間後、反応容器を真空中に置き、窒素ガスでパージし
、セライトを通してろ過し、真空濃縮して、標題の化合物を得る(664mg,9
6%)。
2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 3−((S)−3−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)−3−フェネチ
ル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジン
−2−オン(945mg,1.89mmol)をメタノール(20mL)/酢酸エチル(
10mL)と混合する。真空吸引と窒素ガス充填を繰り返し行って脱気する。10
%パラジウム/炭素(900mg)を加え、再度脱気する。バルーンを介して水素
雰囲気を導入する。20時間後、反応容器を真空中に置き、窒素ガスでパージし
、セライトを通してろ過し、真空濃縮して、標題の化合物を得る(664mg,9
6%)。
【0134】 1.8 3−((R)−2−ブロモ−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネ
チル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジ
ン−2−オンの合成 (S)−3−アミノ−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイ
ル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン(225mg,0.616mmol)
を(R)−2−ブロモ−6−フタルイミドヘキサン酸(420mg,1.23mmol
)、N−メチルモルホリン(0.21mL,1.91mmol)およびO−アザベンズト
リアゾイル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
塩(HATU,468mg,1.23mmol)をジメチルホルムアミド(4.5mL)中
で混合する。24時間後、反応混合物をブライン(15mL)で希釈し、酢酸エチ
ル(125mL)で抽出する。有機層を5%硫酸水溶液(20mL)、次いで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液/ブライン(1/1=20mL)で抽出し、Na2SO4上
で乾燥し、真空濃縮する。その濃縮抽出液をシリカゲルのプラグに通し、1/4
ヘキサン/酢酸エチルで溶出する。シリカゲル上でラジアルクロマトグラフィ
ーにかけ、1/1〜1/2の濃度勾配のヘキサン/酢酸エチルで溶出することに
よってエピマーを分離し、標題の化合物の速く溶出するエピマー(112mg,2
6%)および遅く溶出するエピマー(187mg,44%)を得る。
チル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジ
ン−2−オンの合成 (S)−3−アミノ−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイ
ル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン(225mg,0.616mmol)
を(R)−2−ブロモ−6−フタルイミドヘキサン酸(420mg,1.23mmol
)、N−メチルモルホリン(0.21mL,1.91mmol)およびO−アザベンズト
リアゾイル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
塩(HATU,468mg,1.23mmol)をジメチルホルムアミド(4.5mL)中
で混合する。24時間後、反応混合物をブライン(15mL)で希釈し、酢酸エチ
ル(125mL)で抽出する。有機層を5%硫酸水溶液(20mL)、次いで飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液/ブライン(1/1=20mL)で抽出し、Na2SO4上
で乾燥し、真空濃縮する。その濃縮抽出液をシリカゲルのプラグに通し、1/4
ヘキサン/酢酸エチルで溶出する。シリカゲル上でラジアルクロマトグラフィ
ーにかけ、1/1〜1/2の濃度勾配のヘキサン/酢酸エチルで溶出することに
よってエピマーを分離し、標題の化合物の速く溶出するエピマー(112mg,2
6%)および遅く溶出するエピマー(187mg,44%)を得る。
【0135】 1.9.1 (S)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−フ
タルアミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモ
イル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 (S)−3−((R)−2−ブロモ−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フ
ェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロ
リジン−2−オン(前記実施例1.8からの速く溶出するエピマー)(112mg
,0.163mmol)をp−メトキシベンジルメルカプタン(0.06mL,0.43m
mol)と乾燥ジメチルホルムアミド(3mL)中で混合する。真空吸引と窒素ガス
充填を繰り返し行って脱気する。炭酸セシウム(70mg,0.21mmol)を加え
る。18時間後、水(10mL)を加え、希釈した反応混合物を酢酸エチル(75
mL)で抽出する。有機層をブライン(20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し
、ろ過し、真空濃縮して残留物を得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ
、1/1 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで1/2 ヘキサン/酢酸エチルで順次
溶出して、標題の化合物を得る(76mg,61%)。
タルアミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモ
イル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 (S)−3−((R)−2−ブロモ−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フ
ェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロ
リジン−2−オン(前記実施例1.8からの速く溶出するエピマー)(112mg
,0.163mmol)をp−メトキシベンジルメルカプタン(0.06mL,0.43m
mol)と乾燥ジメチルホルムアミド(3mL)中で混合する。真空吸引と窒素ガス
充填を繰り返し行って脱気する。炭酸セシウム(70mg,0.21mmol)を加え
る。18時間後、水(10mL)を加え、希釈した反応混合物を酢酸エチル(75
mL)で抽出する。有機層をブライン(20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し
、ろ過し、真空濃縮して残留物を得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ
、1/1 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで1/2 ヘキサン/酢酸エチルで順次
溶出して、標題の化合物を得る(76mg,61%)。
【0136】 1.9.2 (R)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−フ
タルアミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモ
イル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 (R)−3−((R)−2−ブロモ−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フ
ェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロ
リジン−2−オン(前記実施例1.8からの遅く溶出するエピマー)(187mg
,0.272mmol)をp−メトキシベンジルメルカプタン(0.10mL,0.72m
mol)とジメチルホルムアミド(3mL)中で混合する。真空吸引と窒素ガス充填
を繰り返し行って脱気する。炭酸セシウム(116mg,0.354mmol)を加え
る。19時間後、水(10mL)を加え、希釈した反応混合物を酢酸エチル(75
mL)で抽出する。有機層をブライン(20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し
、ろ過し、真空濃縮して残留物を得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ
、2/3 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで1/2 ヘキサン/酢酸エチルで順次
溶出して、標題の化合物を得る(188mg,91%)。
タルアミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモ
イル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 (R)−3−((R)−2−ブロモ−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フ
ェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロ
リジン−2−オン(前記実施例1.8からの遅く溶出するエピマー)(187mg
,0.272mmol)をp−メトキシベンジルメルカプタン(0.10mL,0.72m
mol)とジメチルホルムアミド(3mL)中で混合する。真空吸引と窒素ガス充填
を繰り返し行って脱気する。炭酸セシウム(116mg,0.354mmol)を加え
る。19時間後、水(10mL)を加え、希釈した反応混合物を酢酸エチル(75
mL)で抽出する。有機層をブライン(20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し
、ろ過し、真空濃縮して残留物を得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ
、2/3 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで1/2 ヘキサン/酢酸エチルで順次
溶出して、標題の化合物を得る(188mg,91%)。
【0137】 1.10.1 (S)−3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミ
ド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニル
エチル)ピロリジン−2−オンの合成 (S)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−フタルアミ
ドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2
−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン(76mg,0.10mmol)を酢酸第二
水銀(40mg,0.125mmol)およびアニソール(0.11mL,1.0mmol)と
ジクロロメタン(3mL)中で混合する。トリフルオロ酢酸(1.25mL)を加え
る。3時間後、反応混合物に硫化水素ガスを約15分間吹き込み黒色の沈殿を得
る。その沈殿をろ過によって除き、ジクロロメタンですすぐ。ろ液を真空蒸発さ
せて、残留するトリフルオロ酢酸を四塩化炭素ととも共沸により除去して、残留
物を得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ、1/1 ヘキサン/酢酸エ
チルで、次いで、1/2 ヘキサン/酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物
を得る(44mg,69%)。 IR.(KBr) 694, 719, 750, 1284, 1373, 1398, 1431, 1553, 1630, 1669, 1699
, 3285 cm-1; 13C NMR(CDCl3) δ 24.1, 26.6, 27.9, 28.6, 28.9, 33.5, 34.7,
37.4, 38.2, 39.9, 43.0, 55.5, 60.9, 123.2, 126.2, 126.7, 128.36, 128.42
, 128.44, 128.5, 132.1, 133.9, 137.3, 140.5, 168.4, 169.6, 172.3, 172.8
MS C36H40N4O5Sに対する計算値=640.8. 実測値 (M+H)+=641
ド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニル
エチル)ピロリジン−2−オンの合成 (S)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−フタルアミ
ドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2
−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン(76mg,0.10mmol)を酢酸第二
水銀(40mg,0.125mmol)およびアニソール(0.11mL,1.0mmol)と
ジクロロメタン(3mL)中で混合する。トリフルオロ酢酸(1.25mL)を加え
る。3時間後、反応混合物に硫化水素ガスを約15分間吹き込み黒色の沈殿を得
る。その沈殿をろ過によって除き、ジクロロメタンですすぐ。ろ液を真空蒸発さ
せて、残留するトリフルオロ酢酸を四塩化炭素ととも共沸により除去して、残留
物を得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ、1/1 ヘキサン/酢酸エ
チルで、次いで、1/2 ヘキサン/酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物
を得る(44mg,69%)。 IR.(KBr) 694, 719, 750, 1284, 1373, 1398, 1431, 1553, 1630, 1669, 1699
, 3285 cm-1; 13C NMR(CDCl3) δ 24.1, 26.6, 27.9, 28.6, 28.9, 33.5, 34.7,
37.4, 38.2, 39.9, 43.0, 55.5, 60.9, 123.2, 126.2, 126.7, 128.36, 128.42
, 128.44, 128.5, 132.1, 133.9, 137.3, 140.5, 168.4, 169.6, 172.3, 172.8
MS C36H40N4O5Sに対する計算値=640.8. 実測値 (M+H)+=641
【0138】 1.10.2 (R)−3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミ
ド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニル
エチル)ピロリジン−2−オンの合成 (R)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−フタルアミ
ドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2
−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン(188mg,0.247mmol)を酢酸
第二水銀(98mg,0.31mmol)およびアニソール(0.27mL,2.5mmol)
とジクロロメタン(8mL)中で混合する。氷浴中で冷却し、真空吸引と窒素ガス
充填を繰り返し行って脱気する。トリフルオロ酢酸(3.5mL)を加える。3.5
時間後、反応混合物に二硫化水素ガスを約15分間吹き込み黒色の沈殿を得る。
その沈殿をろ過によって除き、ジクロロメタンですすぐ。ろ液を真空蒸発させ、
残留するトリフルオロ酢酸を四塩化炭素とともに共沸により除去して、残留物を
得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル
で、次いで、1/2 ヘキサン/酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物を得
る(84mg,53%)。 IR.(KBr) 702, 721, 754, 1292, 1366, 1398, 1438, 1454, 1497, 1549, 1657
, 1709, 1771, 2942, 3331 cm-1; 13C NMR (CDCl3) δ 24.1, 26.4, 27.9, 29.3
, 30.0, 33.9, 34.8, 37.0, 37.5, 42.7, 46.0, 61.5, 62.1, 123.2, 126.4, 12
6.6, 128.40, 128.42, 128.7, 129.0, 132.1, 133.9, 138.2, 140.6, 168.4, 16
9.2, 172.6, 172.8 MS C36H40N4O5Sに対する計算値=640.8. 実測値 (M+H)+=641
ド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニル
エチル)ピロリジン−2−オンの合成 (R)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−フタルアミ
ドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2
−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン(188mg,0.247mmol)を酢酸
第二水銀(98mg,0.31mmol)およびアニソール(0.27mL,2.5mmol)
とジクロロメタン(8mL)中で混合する。氷浴中で冷却し、真空吸引と窒素ガス
充填を繰り返し行って脱気する。トリフルオロ酢酸(3.5mL)を加える。3.5
時間後、反応混合物に二硫化水素ガスを約15分間吹き込み黒色の沈殿を得る。
その沈殿をろ過によって除き、ジクロロメタンですすぐ。ろ液を真空蒸発させ、
残留するトリフルオロ酢酸を四塩化炭素とともに共沸により除去して、残留物を
得る。その残留物をクロマトグラフィーにかけ、1/1 ヘキサン/酢酸エチル
で、次いで、1/2 ヘキサン/酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物を得
る(84mg,53%)。 IR.(KBr) 702, 721, 754, 1292, 1366, 1398, 1438, 1454, 1497, 1549, 1657
, 1709, 1771, 2942, 3331 cm-1; 13C NMR (CDCl3) δ 24.1, 26.4, 27.9, 29.3
, 30.0, 33.9, 34.8, 37.0, 37.5, 42.7, 46.0, 61.5, 62.1, 123.2, 126.4, 12
6.6, 128.40, 128.42, 128.7, 129.0, 132.1, 133.9, 138.2, 140.6, 168.4, 16
9.2, 172.6, 172.8 MS C36H40N4O5Sに対する計算値=640.8. 実測値 (M+H)+=641
【0139】 実施例2 (S)−3−((S)−2−メルカプト−6−(ピリド−4−イルカルボニルア
ミノ)ヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル
−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン
ミノ)ヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル
−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン
【化35】 2.1 (S)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−アミノ
ヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−
フェニルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 (S)−3−((R)−2−(p−メチルオキシベンジルチオ)−6−フタル
アミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル
−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン(327mg,0.430mmol)を
ヒドラジン一水和物溶液(0.86mL,0.86mmol,1.0Mメタノール中)お
よびメタノール(4mL)と混合する。3.5日後、反応混合物をセライトに通し
て、ろ過し、真空濃縮して標題の化合物を得る。
ヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−
フェニルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 (S)−3−((R)−2−(p−メチルオキシベンジルチオ)−6−フタル
アミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル
−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン(327mg,0.430mmol)を
ヒドラジン一水和物溶液(0.86mL,0.86mmol,1.0Mメタノール中)お
よびメタノール(4mL)と混合する。3.5日後、反応混合物をセライトに通し
て、ろ過し、真空濃縮して標題の化合物を得る。
【0140】 2.2 (S)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−(ピリ
ド−4−イルカルボニルアミノヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−
1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 (S)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−アミノヘキ
サミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェ
ニルエチル)ピロリジン−2−オンをジメチルホルムアミド(3mL)と混合する
。N−ヒドロキシイソニコチン酸スクシンイミド(284mg,1.29mmol)を
加える。4時間後、真空濃縮液から残留物を得て、その残留物をメタノールに溶
解し(セライトを担体)、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、95/5
ジクロロメタン/メタノールで、次いで、90/10 ジクロロメタン/メタノ
ールで順次溶出することによって精製する。生成物を含む画分を濃縮し、シリカ
ゲル上でラジアルクロマトグラフィーにかけ、95/5〜90/10の濃度勾配
の酢酸エチル/エタノールで溶出することによってさらに精製して、標題の化合
物を得る(122mg,39%)。
ド−4−イルカルボニルアミノヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−
1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 (S)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−アミノヘキ
サミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェ
ニルエチル)ピロリジン−2−オンをジメチルホルムアミド(3mL)と混合する
。N−ヒドロキシイソニコチン酸スクシンイミド(284mg,1.29mmol)を
加える。4時間後、真空濃縮液から残留物を得て、その残留物をメタノールに溶
解し(セライトを担体)、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、95/5
ジクロロメタン/メタノールで、次いで、90/10 ジクロロメタン/メタノ
ールで順次溶出することによって精製する。生成物を含む画分を濃縮し、シリカ
ゲル上でラジアルクロマトグラフィーにかけ、95/5〜90/10の濃度勾配
の酢酸エチル/エタノールで溶出することによってさらに精製して、標題の化合
物を得る(122mg,39%)。
【0141】 2.3 (S)−3−((S)−2−メルカプト−6−(ピリド−4−イルカルボ
ニルアミノ)ヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモ
イル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オントリフルオロ酢酸塩の合成 (S)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−(ピリド−
4−イルカルボニルアミノ)ヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1
−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン(122mg
,0.166mmol)を酢酸第二水銀(66mg,0.207mmol)およびアニソール
(0.18mL,1.7mmol)とジクロロメタン(5mL)中で混合する。氷浴中で冷
却し、真空吸引と窒素ガス充填を繰り返し行って脱気する。トリフルオロ酢酸(
2mL)を加える。3時間後、反応混合物に二硫化水素ガスを約15分間吹き込み
黒色の沈殿を得る。その沈殿をろ過により除去し、ジクロロメタンですすぐ。ろ
液を真空蒸発させ、残留するトリフルオロ酢酸を四塩化炭素とともに共沸により
除き、残留物を得る。その残留物を順次ヘキサン、ジエチルエーテル、次いでヘ
キサンと粉砕して、標題の化合物を固形物として得る(102mg,84%)。 13C (CDCl3) δ 24.4, 26.5, 27.6, 29.4, 33.9, 35.2, 36.9, 39.8, 42.0, 4
6.2, 61.7, 61.9, 123.8, 126.8, 126.9, 128.3, 128.6, 128.86, 128.93, 137.
7, 140.2, 145.1, 147.0, 163.6, 169.3, 173.0, 173.5 MS C34H41N5O4S・C2HF3O2に対する計算値=615.8. 実測値 (M+H)+=616
ニルアミノ)ヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモ
イル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オントリフルオロ酢酸塩の合成 (S)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−(ピリド−
4−イルカルボニルアミノ)ヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1
−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン(122mg
,0.166mmol)を酢酸第二水銀(66mg,0.207mmol)およびアニソール
(0.18mL,1.7mmol)とジクロロメタン(5mL)中で混合する。氷浴中で冷
却し、真空吸引と窒素ガス充填を繰り返し行って脱気する。トリフルオロ酢酸(
2mL)を加える。3時間後、反応混合物に二硫化水素ガスを約15分間吹き込み
黒色の沈殿を得る。その沈殿をろ過により除去し、ジクロロメタンですすぐ。ろ
液を真空蒸発させ、残留するトリフルオロ酢酸を四塩化炭素とともに共沸により
除き、残留物を得る。その残留物を順次ヘキサン、ジエチルエーテル、次いでヘ
キサンと粉砕して、標題の化合物を固形物として得る(102mg,84%)。 13C (CDCl3) δ 24.4, 26.5, 27.6, 29.4, 33.9, 35.2, 36.9, 39.8, 42.0, 4
6.2, 61.7, 61.9, 123.8, 126.8, 126.9, 128.3, 128.6, 128.86, 128.93, 137.
7, 140.2, 145.1, 147.0, 163.6, 169.3, 173.0, 173.5 MS C34H41N5O4S・C2HF3O2に対する計算値=615.8. 実測値 (M+H)+=616
【0142】 実施例3 3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネチ
ル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピペリジン
−2−オン
ル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピペリジン
−2−オン
【化36】
【0143】 3.1 4−フェネチル−3−(カルボベンジルオキシ)−2−フェニルオキサゾ
リジン−5−オンの合成 N−(カルボベンジルオキシ)−(L)−ホモフェニルアラニン(5.00g
,16.0mmol)をベンズアルデヒドジメチルアセタール(2.64mL,17.6m
mol)とジエチルエーテル(75mL)中で混合する。三フッ化ホウ素エーテレー
ト(9.6mL,78mmol)を加える。18時間後、追加のベンズアルデヒドジメ
チルアセタール(1.0mL,6.7mmol)を加える。3日後、反応混合物をジエチ
ルエーテル(75mL)で希釈し、10%酢酸カリウム水溶液(3x50mL)、次
いでブライン(20mL)で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、
濃縮して残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
、9/1 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで4/1 ヘキサン/酢酸エチルで順次
溶出して、標題の化合物を得る(5.82g,91%)。
リジン−5−オンの合成 N−(カルボベンジルオキシ)−(L)−ホモフェニルアラニン(5.00g
,16.0mmol)をベンズアルデヒドジメチルアセタール(2.64mL,17.6m
mol)とジエチルエーテル(75mL)中で混合する。三フッ化ホウ素エーテレー
ト(9.6mL,78mmol)を加える。18時間後、追加のベンズアルデヒドジメ
チルアセタール(1.0mL,6.7mmol)を加える。3日後、反応混合物をジエチ
ルエーテル(75mL)で希釈し、10%酢酸カリウム水溶液(3x50mL)、次
いでブライン(20mL)で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、
濃縮して残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
、9/1 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで4/1 ヘキサン/酢酸エチルで順次
溶出して、標題の化合物を得る(5.82g,91%)。
【0144】 3.2 4−フェネチル−4−アリル−3−(カルボベンジルオキシ)−2−フェ
ニルオキサゾリジン−5−オンの合成 4−フェネチル−3−(カルボベンジルオキシ)−2−フェニルオキサゾリジ
ン−5−オン(5.77g,14.4mmol)をヨウ化アリル(3.94mL,43.1
mmol)とテトラヒドロフラン中(35mL)で混合する。ドライアイス/アセトン
浴で冷却する。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(34.5mL,1
7.2mmol,0.5Mトルエン中)を約25分間にわたって滴加する。5分後、冷
却浴を外す。30分後、反応混合物を0.5M塩酸水溶液(300mL)でクエン
チし、酢酸エチル(200mL)で抽出する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、酢
酸エチル(150mL)で再度抽出する。合わせた有機層を0.5M塩酸水溶液(
100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、およびブライン(1
00mL)で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して残
留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、9/1ヘ
キサン/酢酸エチルで溶出して、標題の化合物を得る(2.95g,46%)。
ニルオキサゾリジン−5−オンの合成 4−フェネチル−3−(カルボベンジルオキシ)−2−フェニルオキサゾリジ
ン−5−オン(5.77g,14.4mmol)をヨウ化アリル(3.94mL,43.1
mmol)とテトラヒドロフラン中(35mL)で混合する。ドライアイス/アセトン
浴で冷却する。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(34.5mL,1
7.2mmol,0.5Mトルエン中)を約25分間にわたって滴加する。5分後、冷
却浴を外す。30分後、反応混合物を0.5M塩酸水溶液(300mL)でクエン
チし、酢酸エチル(200mL)で抽出する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、酢
酸エチル(150mL)で再度抽出する。合わせた有機層を0.5M塩酸水溶液(
100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、およびブライン(1
00mL)で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して残
留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、9/1ヘ
キサン/酢酸エチルで溶出して、標題の化合物を得る(2.95g,46%)。
【0145】 3.3 3−フェニル−1−アリル−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カル
ボベンジルオキシ)アミノ)プロパンの合成 4−フェネチル−4−アリル−3−(カルボベンジルオキシ)−2−フェニル
オキサゾリジン−5−オン(2.95g,6.68mmol)をテトラヒドロフラン(
40mL)/メタノール(25mL)/水(15mL)に混合する。カリウムt−ブト
キシド(1.87g,16.7mmol)を加える。加熱還流する。2.5時間後、反
応混合物を冷却し、真空濃縮して有機溶媒を除き、水(15mL)で希釈し、ジエ
チルエーテル(2×25mL)で抽出する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、1M
塩酸水溶液を用いて約pH 1まで酸性にし、ジクロロメタン(60mL)で抽出
する。層を分離し、水層をジクロロメタン(60mL)で抽出する。有機層を合わ
せ、ブライン/0.1M塩酸水溶液(4/1,30mL)で抽出し、MgSO4上で
乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗製酸(2.36g,100%)を得る。粗
製酸(2.36g,6.68mmol)をメタノール(24mL)に混合する。氷浴中で
冷却する。(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(10mL,20mmol,2.0
Mヘキサン中)を滴加する。滴加終了後、冷却浴を外す。18時間後、酢酸(3
滴)を加え、反応混合物を真空蒸発させて、残留物を得る。その残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、95/5 ヘキサン/酢酸エチルで、次い
で、90/10 ヘキサン/酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物(1.91
g,78%)を得る。
ボベンジルオキシ)アミノ)プロパンの合成 4−フェネチル−4−アリル−3−(カルボベンジルオキシ)−2−フェニル
オキサゾリジン−5−オン(2.95g,6.68mmol)をテトラヒドロフラン(
40mL)/メタノール(25mL)/水(15mL)に混合する。カリウムt−ブト
キシド(1.87g,16.7mmol)を加える。加熱還流する。2.5時間後、反
応混合物を冷却し、真空濃縮して有機溶媒を除き、水(15mL)で希釈し、ジエ
チルエーテル(2×25mL)で抽出する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、1M
塩酸水溶液を用いて約pH 1まで酸性にし、ジクロロメタン(60mL)で抽出
する。層を分離し、水層をジクロロメタン(60mL)で抽出する。有機層を合わ
せ、ブライン/0.1M塩酸水溶液(4/1,30mL)で抽出し、MgSO4上で
乾燥し、ろ過し、真空蒸発させて、粗製酸(2.36g,100%)を得る。粗
製酸(2.36g,6.68mmol)をメタノール(24mL)に混合する。氷浴中で
冷却する。(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液(10mL,20mmol,2.0
Mヘキサン中)を滴加する。滴加終了後、冷却浴を外す。18時間後、酢酸(3
滴)を加え、反応混合物を真空蒸発させて、残留物を得る。その残留物をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、95/5 ヘキサン/酢酸エチルで、次い
で、90/10 ヘキサン/酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物(1.91
g,78%)を得る。
【0146】 3.4 3−フェニル−1−(3−ヒドロキシプロピル)−1−メトキシカルボニ
ル−1−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)プロパンの合成 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)(4.0mL,2.0mmol,
0.5Mテトラヒドロフラン)と3−フェニル−1−アリル−1−メトキシカル
ボニル−1−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)プロパン(367mg,1
.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)を混合する。1.5時間後、順次
、0.05M pH7リン酸緩衝液(6mL)、メタノール(5mL)、および30%
過酸化水素水(4mL)を加える。18時間後、真空濃縮して、有機溶媒を除き、
酢酸エチル(2×35mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(20mL)、次いでブライン(20mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥
し、濃縮して、残留物を得る。繰り返し、その残留物とメタノール(20mL)を
混合し、真空蒸発させてホウ素を含む副産物を除去する。得られた物質をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、1/1 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで
、2/3 ヘキサン/酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物(342mg,8
9%)を得る。
ル−1−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)プロパンの合成 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)(4.0mL,2.0mmol,
0.5Mテトラヒドロフラン)と3−フェニル−1−アリル−1−メトキシカル
ボニル−1−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)プロパン(367mg,1
.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)を混合する。1.5時間後、順次
、0.05M pH7リン酸緩衝液(6mL)、メタノール(5mL)、および30%
過酸化水素水(4mL)を加える。18時間後、真空濃縮して、有機溶媒を除き、
酢酸エチル(2×35mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(20mL)、次いでブライン(20mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥
し、濃縮して、残留物を得る。繰り返し、その残留物とメタノール(20mL)を
混合し、真空蒸発させてホウ素を含む副産物を除去する。得られた物質をシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーにかけ、1/1 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで
、2/3 ヘキサン/酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物(342mg,8
9%)を得る。
【0147】 3.5 3−フェニル−1−(3−オキソプロピル)−1−メトキシカルボニル−
1−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)プロパンの合成 塩化オキサリル(1.73mL,3.46mmol,2.0Mジクロロメタン)のジク
ロロメタン溶液(8mL)を混合する。−55℃に冷却し、ジメチルスルホキシド
(0.45mL,6.3mmol)を滴加する。4分後、3−フェニル−1−(3−ヒド
ロキシプロピル)−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カルボベンジルオキ
シ)アミノ)プロパン(1.20g,3.11mmol)のジクロロメタン溶液(3mL
)を滴加する。15分後、トリエチルアミン(2.19mL,15.7mmol)を加え
る。5分後、冷却浴を外し、周囲温度まで加温し、ジクロロメタン(75mL)で
希釈し、1M塩酸水溶液(2×50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×
50mL)、次いでブライン(30mL)で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥
し、ろ過し、真空濃縮して、残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけ、7/3 ヘキサン/酢酸エチルで溶出して、標題の化合物
(370mg,31%)を得る。
1−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)プロパンの合成 塩化オキサリル(1.73mL,3.46mmol,2.0Mジクロロメタン)のジク
ロロメタン溶液(8mL)を混合する。−55℃に冷却し、ジメチルスルホキシド
(0.45mL,6.3mmol)を滴加する。4分後、3−フェニル−1−(3−ヒド
ロキシプロピル)−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カルボベンジルオキ
シ)アミノ)プロパン(1.20g,3.11mmol)のジクロロメタン溶液(3mL
)を滴加する。15分後、トリエチルアミン(2.19mL,15.7mmol)を加え
る。5分後、冷却浴を外し、周囲温度まで加温し、ジクロロメタン(75mL)で
希釈し、1M塩酸水溶液(2×50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×
50mL)、次いでブライン(30mL)で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥
し、ろ過し、真空濃縮して、残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけ、7/3 ヘキサン/酢酸エチルで溶出して、標題の化合物
(370mg,31%)を得る。
【0148】 3.6 3−フェニル−1−(3−(1−((S)−1−メチルカルバモイル−2
−フェニルエチル)アミノプロピル)−1−メトキシカルボニル−1−(N−(
カルボベンジルオキシ)アミノ)プロパンの合成 3−フェニル−1−(3−オキソプロピル)−1−メトキシカルボニル−1−
(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)プロパン(370mg,0.96mmol)
を(L)−フェニルアラニン−N−メチルアミドトリフルオロ酢酸塩(705mg
,2.41mmol)とメタノール中(10mL)で混合する。粉末状活性化3Åシー
ブ(0.7g)を加える。45分後、シアノホウ水素化ナトリウム(0.33mL,
0.33mmol,1.0Mテトラヒドロフラン中)溶液を加える。添加終了後、加熱
還流する。1日後、周囲温度まで冷却し、セライトに通してろ過し、真空濃縮し
、残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、1/
3 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物
を得る(289mg,55%)。
−フェニルエチル)アミノプロピル)−1−メトキシカルボニル−1−(N−(
カルボベンジルオキシ)アミノ)プロパンの合成 3−フェニル−1−(3−オキソプロピル)−1−メトキシカルボニル−1−
(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)プロパン(370mg,0.96mmol)
を(L)−フェニルアラニン−N−メチルアミドトリフルオロ酢酸塩(705mg
,2.41mmol)とメタノール中(10mL)で混合する。粉末状活性化3Åシー
ブ(0.7g)を加える。45分後、シアノホウ水素化ナトリウム(0.33mL,
0.33mmol,1.0Mテトラヒドロフラン中)溶液を加える。添加終了後、加熱
還流する。1日後、周囲温度まで冷却し、セライトに通してろ過し、真空濃縮し
、残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、1/
3 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物
を得る(289mg,55%)。
【0149】 3.7 3−((N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)−3−フェネチル−1−
((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピペリジン−2−オ
ンの合成 3−フェニル−1−(3−(1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フ
ェニルエチル)アミノプロピル)−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カル
ボベンジルオキシ)アミノ)プロパン(288mg,0.53mmol)をカリウムt
−ブトキシド(148mg,1.32mmol)とテトラヒドロフラン(4.0mL)/メ
タノール(2.5mL)/水(1.5mL)中で混合する。加熱還流する。4時間後、
反応混合物を冷却し、真空濃縮して有機溶媒を除き、水(15mL)で希釈し、ジ
エチルエーテル(2×25mL)で抽出する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、1
M塩酸水溶液を用いて約pH 1まで酸性にし、ジクロロメタン(60mL)で抽
出する。層を分離し、水層をジクロロメタン(60mL)で抽出する。有機層を合
わせ、ブライン/0.1M HCL(4/1=30mL)で抽出し、MgSO4上で
乾燥し、ろ過し、真空濃縮して残留物(266mg,94%)を得る。その残留物
(266mg,0.50mmol)をN−メチルモルホリン(0.1mL,1.0mmol)お
よび1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(68mg,0.50mmol)とジク
ロロメタン中(4mL)で混合する。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド塩酸塩(100mg,0.5mmol)を加える。2日後、反応
混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、その希釈反応混合物を0.5M塩
酸水溶液(2×30mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、次いでブ
ライン(30mL)で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃
縮して、残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
、1/9 ヘキサン/ジエチルエーテルで、次いでジエチルエーテルで順次溶出
し、標題の化合物の一方のエピマー(90mg,35%)および他方のエピマー(
30mg,12%)を得る。
((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピペリジン−2−オ
ンの合成 3−フェニル−1−(3−(1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フ
ェニルエチル)アミノプロピル)−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カル
ボベンジルオキシ)アミノ)プロパン(288mg,0.53mmol)をカリウムt
−ブトキシド(148mg,1.32mmol)とテトラヒドロフラン(4.0mL)/メ
タノール(2.5mL)/水(1.5mL)中で混合する。加熱還流する。4時間後、
反応混合物を冷却し、真空濃縮して有機溶媒を除き、水(15mL)で希釈し、ジ
エチルエーテル(2×25mL)で抽出する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、1
M塩酸水溶液を用いて約pH 1まで酸性にし、ジクロロメタン(60mL)で抽
出する。層を分離し、水層をジクロロメタン(60mL)で抽出する。有機層を合
わせ、ブライン/0.1M HCL(4/1=30mL)で抽出し、MgSO4上で
乾燥し、ろ過し、真空濃縮して残留物(266mg,94%)を得る。その残留物
(266mg,0.50mmol)をN−メチルモルホリン(0.1mL,1.0mmol)お
よび1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(68mg,0.50mmol)とジク
ロロメタン中(4mL)で混合する。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルボジイミド塩酸塩(100mg,0.5mmol)を加える。2日後、反応
混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、その希釈反応混合物を0.5M塩
酸水溶液(2×30mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)、次いでブ
ライン(30mL)で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃
縮して、残留物を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
、1/9 ヘキサン/ジエチルエーテルで、次いでジエチルエーテルで順次溶出
し、標題の化合物の一方のエピマー(90mg,35%)および他方のエピマー(
30mg,12%)を得る。
【0150】 3.8 (R)−3−アミノ−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバ
モイル−2−フェニルエチル)ピペリジン−2−オンの合成 3−((N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)−3−フェネチル−1−((
S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピペリジン−2−オン(
80mg,0.16mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)/メタノール(3mL)と
混合する。10%パラジウム/炭素(90mg)を加え、バルーンを介して水素雰
囲気を導入する。1日後、セライト/MgSO4に通してろ過する。テトラヒド
ロフランですすぎ、ろ液を濃縮して、標題の化合物を得る(65mg,110%)。
モイル−2−フェニルエチル)ピペリジン−2−オンの合成 3−((N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)−3−フェネチル−1−((
S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピペリジン−2−オン(
80mg,0.16mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)/メタノール(3mL)と
混合する。10%パラジウム/炭素(90mg)を加え、バルーンを介して水素雰
囲気を導入する。1日後、セライト/MgSO4に通してろ過する。テトラヒド
ロフランですすぎ、ろ液を濃縮して、標題の化合物を得る(65mg,110%)。
【0151】 3.9 (R)−3−((R)−2−ブロモ−6−フタルアミドヘキサミド)−3
−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)
ピペリジン−2−オンの合成 (R)−3−アミノ−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイ
ル−2−フェニルエチル)ピペリジン−2−オン(65mg, 〜0.16mmol)
をN−メチルモルホリン(0.051mL,0.47mmol)および(R)−2−ブロ
モ−6−フタルイミドヘキサン酸(106mg,0.31mmol)とジメチルホルム
アミド(2mL)中で混合する。O−アザベンズトリアゾイル−N,N,N′,N′
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU,118mg,0.
31mmol)を加える。24時間後、反応混合物をブライン(10mL)で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、1.0M塩酸水溶液(15mL)、次い
で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/ブライン(1/1 15mL)で抽出する。有
機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、残留物を得る。その残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、次いで9/1 酢
酸エチル/アセトン(100/0から90/10)で順次溶出して、標題の化合
物(38mg,25%)を得る。
−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)
ピペリジン−2−オンの合成 (R)−3−アミノ−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイ
ル−2−フェニルエチル)ピペリジン−2−オン(65mg, 〜0.16mmol)
をN−メチルモルホリン(0.051mL,0.47mmol)および(R)−2−ブロ
モ−6−フタルイミドヘキサン酸(106mg,0.31mmol)とジメチルホルム
アミド(2mL)中で混合する。O−アザベンズトリアゾイル−N,N,N′,N′
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU,118mg,0.
31mmol)を加える。24時間後、反応混合物をブライン(10mL)で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、1.0M塩酸水溶液(15mL)、次い
で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/ブライン(1/1 15mL)で抽出する。有
機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、残留物を得る。その残留
物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル、次いで9/1 酢
酸エチル/アセトン(100/0から90/10)で順次溶出して、標題の化合
物(38mg,25%)を得る。
【0152】 3.10 (R)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−フタ
ルアミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイ
ル−2−フェニルエチル)ピペリジン−2−オンの合成 (R)−3−((R)−2−ブロモ−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フ
ェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピペ
リジン−2−オン(38mg,0.054mmol)をp−メトキシベンジルメルカプ
タン(0.023mL,0.16mmol)およびヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウ
ム(約10mg)とジメチルホルムアミド(1mL)中で混合する。真空吸引と窒素
ガス充填を繰り返し行って脱気する。炭酸セシウム(23mg,0.070mmol)
を加える。1日後、反応混合物をブライン(5mL)で希釈し、ジクロロメタンで
2回抽出する。有機層を合わせ、水(15mL)、次いでブライン(15mL)で抽
出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、残留物を油状物として得
る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、1/3 ヘキサン
/酢酸エチル(1/3)で溶出して、標題の化合物(28mg,67%)を得る。
ルアミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイ
ル−2−フェニルエチル)ピペリジン−2−オンの合成 (R)−3−((R)−2−ブロモ−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フ
ェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル)ピペ
リジン−2−オン(38mg,0.054mmol)をp−メトキシベンジルメルカプ
タン(0.023mL,0.16mmol)およびヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウ
ム(約10mg)とジメチルホルムアミド(1mL)中で混合する。真空吸引と窒素
ガス充填を繰り返し行って脱気する。炭酸セシウム(23mg,0.070mmol)
を加える。1日後、反応混合物をブライン(5mL)で希釈し、ジクロロメタンで
2回抽出する。有機層を合わせ、水(15mL)、次いでブライン(15mL)で抽
出し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、残留物を油状物として得
る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、1/3 ヘキサン
/酢酸エチル(1/3)で溶出して、標題の化合物(28mg,67%)を得る。
【0153】 3.11 (R)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−フタ
ルアミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイ
ル−2−フェニルエチル)ピペリジン−2−オンの合成 (R)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−フタルアミ
ドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2
−フェニルエチル)ピペリジン−2−オン(28mg,0.036mmol)を酢酸第
二水銀(13mg,0.041mmol)およびアニソール(0.039mL,0.36mmo
l)とジクロロメタン(1mL)中で混合する。氷浴中で冷却し、真空吸引と窒素
ガス充填を繰り返し行って脱気する。トリフルオロ酢酸(0.25mL)を加える
。4.5時間後、硫化水素ガスを約3分間吹き込み黒色の沈殿を得る。その黒色
の沈殿をろ過して除き、ジクロロメタンですすぐ。ろ液を真空蒸発させて残留物
を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、1/9 ヘキ
サン/酢酸エチルで溶出して、(R)−メルカプトエピマーを約15%含む標題
の化合物(9mg,38%)を得る。 1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.80(m, 7), 1.87-2.00(m, 3), 1.92(d, 1, J=8.8 H
z), 2.06-2.28(m, 2), 2.66-2.82(m, 3), 2.75(d, 3, J=4.7 Hz), 3.05-3.15(m,
1), 3.36(dd, 1, J=11,14), 3.45-3.54(m, 2), 3.69(t, 2, J=7.1), 3.94(dd,
1, J=5.1,11), 6.76(brs, 1), 7.02-7.10(m, 1), 7.12-7.30(m, 8), 7.32-7.37(
m, 2), 7.68-7.73(m, 2), 7.79-7.85(m, 2) MS C37H42N4O5Sに対する計算値=654.8. 実測値 (M+H)+=655
ルアミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイ
ル−2−フェニルエチル)ピペリジン−2−オンの合成 (R)−3−((S)−2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−フタルアミ
ドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−メチルカルバモイル−2
−フェニルエチル)ピペリジン−2−オン(28mg,0.036mmol)を酢酸第
二水銀(13mg,0.041mmol)およびアニソール(0.039mL,0.36mmo
l)とジクロロメタン(1mL)中で混合する。氷浴中で冷却し、真空吸引と窒素
ガス充填を繰り返し行って脱気する。トリフルオロ酢酸(0.25mL)を加える
。4.5時間後、硫化水素ガスを約3分間吹き込み黒色の沈殿を得る。その黒色
の沈殿をろ過して除き、ジクロロメタンですすぐ。ろ液を真空蒸発させて残留物
を得る。その残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、1/9 ヘキ
サン/酢酸エチルで溶出して、(R)−メルカプトエピマーを約15%含む標題
の化合物(9mg,38%)を得る。 1H NMR (CDCl3) δ 1.30-1.80(m, 7), 1.87-2.00(m, 3), 1.92(d, 1, J=8.8 H
z), 2.06-2.28(m, 2), 2.66-2.82(m, 3), 2.75(d, 3, J=4.7 Hz), 3.05-3.15(m,
1), 3.36(dd, 1, J=11,14), 3.45-3.54(m, 2), 3.69(t, 2, J=7.1), 3.94(dd,
1, J=5.1,11), 6.76(brs, 1), 7.02-7.10(m, 1), 7.12-7.30(m, 8), 7.32-7.37(
m, 2), 7.68-7.73(m, 2), 7.79-7.85(m, 2) MS C37H42N4O5Sに対する計算値=654.8. 実測値 (M+H)+=655
【0154】 実施例4 3−(2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−
((S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン
((S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オン
【化37】 4.1 3−フェニル−1−(2−((S)−1−t−ブトキシカルボニル−2−
フェニルエチルアミノ)エチル)−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カル
ボベンジルオキシ)アミノ)プロパンの合成 実施例1.5の調製法によって、3−フェニル−1−(2−オキソエチル)−
1−メトキシカルボニル−1−(N−(カルボベンジルオキシ)−アミノ)プロ
パンおよびt−ブチル(L)フェニルアラニン塩酸塩を用いて標題の化合物を得
る。
フェニルエチルアミノ)エチル)−1−メトキシカルボニル−1−(N−(カル
ボベンジルオキシ)アミノ)プロパンの合成 実施例1.5の調製法によって、3−フェニル−1−(2−オキソエチル)−
1−メトキシカルボニル−1−(N−(カルボベンジルオキシ)−アミノ)プロ
パンおよびt−ブチル(L)フェニルアラニン塩酸塩を用いて標題の化合物を得
る。
【0155】 4.2 3−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)−3−フェネチル−1−(
(S)−1−t−ブトキシカルボニル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−
オンの合成 実施例1.6の調製法によって、3−フェニル−1−(2−((S)−1−t
−ブトキシカルボニル−2−フェニルエチルアミノ)エチル)−1−メトキシカ
ルボニル−1−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)プロパンを用いて標題
の化合物を得る。
(S)−1−t−ブトキシカルボニル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−
オンの合成 実施例1.6の調製法によって、3−フェニル−1−(2−((S)−1−t
−ブトキシカルボニル−2−フェニルエチルアミノ)エチル)−1−メトキシカ
ルボニル−1−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ)プロパンを用いて標題
の化合物を得る。
【0156】 4.3 3−アミノ−3−フェネチル−1−((S)−1−t−ブトキシカルボニ
ル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 実施例1.7の調製法によって、3−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ
−3−フェネチル−1−((S)−1−t−ブトキシカルボニル−2−フェニル
エチル)ピロリジン−2−オンを用いて標題の化合物を得る。
ル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 実施例1.7の調製法によって、3−(N−(カルボベンジルオキシ)アミノ
−3−フェネチル−1−((S)−1−t−ブトキシカルボニル−2−フェニル
エチル)ピロリジン−2−オンを用いて標題の化合物を得る。
【0157】 4.4 3−(2−ブロモ−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネチル−1
−((S)−1−t−ブトキシカルボニル−2−フェニルエチル)ピロリジン−
2−オンの合成 実施例1.8の調製法によって、3−アミノ−3−フェネチル−1−((S)
−1−t−ブトキシカルボニル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンお
よび2−ブロモ−6−フタルイミドヘキサン酸を用いて標題の化合物を得る。
−((S)−1−t−ブトキシカルボニル−2−フェニルエチル)ピロリジン−
2−オンの合成 実施例1.8の調製法によって、3−アミノ−3−フェネチル−1−((S)
−1−t−ブトキシカルボニル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンお
よび2−ブロモ−6−フタルイミドヘキサン酸を用いて標題の化合物を得る。
【0158】 4.5 3−(2−(p−メトキシベンジルチオ)−6−フタルアミドヘキサミド
)−3−フェネチル−1−((S)−1−t−ブトキシカルボニル−2−フェニ
ルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 実施例1.9.1の方法によって、3−(2−ブロモ−6−フタルアミドヘキサ
ミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−t−ブトキシカルボニル−2−フ
ェニルエチル)ピロリジン−2−オンとp−メトキシベンジルメルカプタン(0
.06mL,0.43mmol)で乾燥ジメチルホルムアミド(3mL)中で調製する。真
空吸引と窒素ガス充填を繰り返し行って脱気する。炭酸セシウム(70mg,0.
21mmol)を加える。18時間後、水(10mL)を加え、希釈した反応混合物を
酢酸エチル(75mL)で抽出する。有機層をブライン(20mL)で抽出し、Na
2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して残留物を得る。その残留物をクロマ
トグラフィーにかけ、1/1 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで1/2 ヘキサン
/酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物を得る。
)−3−フェネチル−1−((S)−1−t−ブトキシカルボニル−2−フェニ
ルエチル)ピロリジン−2−オンの合成 実施例1.9.1の方法によって、3−(2−ブロモ−6−フタルアミドヘキサ
ミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−t−ブトキシカルボニル−2−フ
ェニルエチル)ピロリジン−2−オンとp−メトキシベンジルメルカプタン(0
.06mL,0.43mmol)で乾燥ジメチルホルムアミド(3mL)中で調製する。真
空吸引と窒素ガス充填を繰り返し行って脱気する。炭酸セシウム(70mg,0.
21mmol)を加える。18時間後、水(10mL)を加え、希釈した反応混合物を
酢酸エチル(75mL)で抽出する。有機層をブライン(20mL)で抽出し、Na
2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して残留物を得る。その残留物をクロマ
トグラフィーにかけ、1/1 ヘキサン/酢酸エチルで、次いで1/2 ヘキサン
/酢酸エチルで順次溶出して、標題の化合物を得る。
【0159】 4.6 3−((S)−2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フ
ェネチル−1−((S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル)ピロリジン−
2−オンの合成 実施例1.10.1の調製法によって、3−((S)−2−(p−メトキシベンジ
ルチオ)−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1
−t−ブトキシカルボニル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンを用い
て標題の化合物を得る。 さらなる実施の形態において、本発明によればマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害を必要とする患者に、有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量
の式(1)の化合物を投与することを特徴とするマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ(MMP)を阻害する方法が提供される。
ェネチル−1−((S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル)ピロリジン−
2−オンの合成 実施例1.10.1の調製法によって、3−((S)−2−(p−メトキシベンジ
ルチオ)−6−フタルアミドヘキサミド)−3−フェネチル−1−((S)−1
−t−ブトキシカルボニル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンを用い
て標題の化合物を得る。 さらなる実施の形態において、本発明によればマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ阻害を必要とする患者に、有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量
の式(1)の化合物を投与することを特徴とするマトリックスメタロプロテイナ
ーゼ(MMP)を阻害する方法が提供される。
【0160】 本明細書で使用する、「患者」という用語は温血動物類または哺乳類を指し、
それらにはモルモット、犬、猫、ラット、マウス、ハムスター、ウサギ、および
人間を含む霊長類が挙げられる。患者にとっては活性型MMPの生理学的作用を
減じることがためになるであろうとき、該患者はMMPを阻害するための治療が
必要である。例えば、患者は以下のような過剰な組織***または組織破壊によっ
て特徴付けられる病的状態に罹っているとき、MMPを阻害するための治療が必
要である。それらは、限定はされないが、例えば腫瘍性の病的状態または癌、リ
ウマチ性関節炎、変形性関節炎、慢性炎症性疾患(気腫または慢性気管支炎等)
、心血管系疾患(アテローム性硬化症等)、角膜性潰瘍、歯の病気(歯肉炎また
は歯周病等)、および神経性疾患(多発性硬化症等)である。
それらにはモルモット、犬、猫、ラット、マウス、ハムスター、ウサギ、および
人間を含む霊長類が挙げられる。患者にとっては活性型MMPの生理学的作用を
減じることがためになるであろうとき、該患者はMMPを阻害するための治療が
必要である。例えば、患者は以下のような過剰な組織***または組織破壊によっ
て特徴付けられる病的状態に罹っているとき、MMPを阻害するための治療が必
要である。それらは、限定はされないが、例えば腫瘍性の病的状態または癌、リ
ウマチ性関節炎、変形性関節炎、慢性炎症性疾患(気腫または慢性気管支炎等)
、心血管系疾患(アテローム性硬化症等)、角膜性潰瘍、歯の病気(歯肉炎また
は歯周病等)、および神経性疾患(多発性硬化症等)である。
【0161】 MMPを阻害するための治療が必要であるこれらの患者を同定することは、当
業者の能力および知識の十分に範囲内にある。当該技術分野で熟練した臨床医は
、臨床試験、身体的検査および医学的/家族歴を用いて、過剰な組織***または
組織破壊によって特徴付けられる病的状態に罹っているこれらの患者を容易に同
定することができる。
業者の能力および知識の十分に範囲内にある。当該技術分野で熟練した臨床医は
、臨床試験、身体的検査および医学的/家族歴を用いて、過剰な組織***または
組織破壊によって特徴付けられる病的状態に罹っているこれらの患者を容易に同
定することができる。
【0162】 式(1)の化合物の「有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量」とは
、患者に対して単回または反復投与によってMMPに関連する症状を軽減するの
に有効であり、従ってMMP−誘発型の組織***および/またはMMP−誘発型
の組織破壊を阻害するのに有効な量である。本明細書で使用する、MMPに媒介
される状態の「症状の軽減」という用語は、治療がないときに予期される重症度
に比較しての重症度の減少を指し、必ずしもその病気の完全な除去または治癒を
意味しない。また、症状の軽減は予防を含むことを意図する。
、患者に対して単回または反復投与によってMMPに関連する症状を軽減するの
に有効であり、従ってMMP−誘発型の組織***および/またはMMP−誘発型
の組織破壊を阻害するのに有効な量である。本明細書で使用する、MMPに媒介
される状態の「症状の軽減」という用語は、治療がないときに予期される重症度
に比較しての重症度の減少を指し、必ずしもその病気の完全な除去または治癒を
意味しない。また、症状の軽減は予防を含むことを意図する。
【0163】 有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害投与量は慣用手法を用いること
によって、および同様な環境下得られる結果を観察することによって、容易く決
定することができる。有効な投与量を決定するにあたって、いくつかの要素が考
慮される。それらは以下のものを含むが、限定はされない。すなわち、患者の種
、そのサイズ、年齢および一般的な健康状態、関わる特定の病気、その病気の関
わり具合および重症度、個別の患者の応答、投与される特定の化合物、投与の経
路、投与される製剤のバイオアベイラビリティーの特徴、選択される用法、およ
び同時投与の薬剤の使用である。
によって、および同様な環境下得られる結果を観察することによって、容易く決
定することができる。有効な投与量を決定するにあたって、いくつかの要素が考
慮される。それらは以下のものを含むが、限定はされない。すなわち、患者の種
、そのサイズ、年齢および一般的な健康状態、関わる特定の病気、その病気の関
わり具合および重症度、個別の患者の応答、投与される特定の化合物、投与の経
路、投与される製剤のバイオアベイラビリティーの特徴、選択される用法、およ
び同時投与の薬剤の使用である。
【0164】 式(1)の化合物の有効なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害量は、通常
約0.1(体重キログラム一日当たりのミリグラム)(mg/kg/日)〜約300
(体重キログラム一日当たりのミリグラム)(mg/kg/日)の間を変動する。約
1mg/kg〜約100mg/kgの一日投与量が好ましい。
約0.1(体重キログラム一日当たりのミリグラム)(mg/kg/日)〜約300
(体重キログラム一日当たりのミリグラム)(mg/kg/日)の間を変動する。約
1mg/kg〜約100mg/kgの一日投与量が好ましい。
【0165】 本明細書で使用する「腫瘍性症状」という用語は、急速な細胞増殖または新生
物増殖によって特徴づけられる異常な状態または症状を指す。式(1)の化合物
による治療が特に有用となる腫瘍性症状には、以下のものが含まれる。すなわち
、急性リンパ芽球腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病および慢性骨
髄性白血病等であるが、それらに限定されない白血病;頚部、食道、胃、小腸、
結腸、肺(小細胞および大細胞の両方)、***および前立腺等の癌および腺癌で
あるが、それらに限定されないもの;骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫
、および血管肉腫等であるが、それらに限定されない肉腫;メラニン欠乏性およ
びメラニン性を含む黒色腫; 癌肉腫、リンパ組織腫、小胞網状組織腫、細胞肉
腫、およびホジキン病等であるが、それらに限定されない混合型の新生物である
。式(1)の化合物による治療が特に好ましくなる腫瘍性症状には、癌および腺
癌特に、***、前立腺、および肺の癌および腺癌が含まれる。
物増殖によって特徴づけられる異常な状態または症状を指す。式(1)の化合物
による治療が特に有用となる腫瘍性症状には、以下のものが含まれる。すなわち
、急性リンパ芽球腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病および慢性骨
髄性白血病等であるが、それらに限定されない白血病;頚部、食道、胃、小腸、
結腸、肺(小細胞および大細胞の両方)、***および前立腺等の癌および腺癌で
あるが、それらに限定されないもの;骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫
、および血管肉腫等であるが、それらに限定されない肉腫;メラニン欠乏性およ
びメラニン性を含む黒色腫; 癌肉腫、リンパ組織腫、小胞網状組織腫、細胞肉
腫、およびホジキン病等であるが、それらに限定されない混合型の新生物である
。式(1)の化合物による治療が特に好ましくなる腫瘍性症状には、癌および腺
癌特に、***、前立腺、および肺の癌および腺癌が含まれる。
【0166】 アテローム性硬化症は、アテローム性硬化の病巣およびプラークの進行および
成長によって特徴付けられる病気の状態である。アテローム性硬化症のための治
療を必要とするこれらの患者を同定することは、当業者の能力および知識の十分
に範囲内である。例えば、臨床的にかなりのアテローム性硬化症を患うか、或い
は臨床的にかなりのアテローム性硬化症を発現する危険があるかのいずれかの個
人は、アテローム性硬化症の治療を必要とする患者である。当該技術分野で通常
の熟練度をもつ臨床医は、臨床試験、身体的検査および医学的/家族を用いて、
その個人がアテローム性硬化症のための治療を必要とする患者であるかどうか容
易に判定することができる。
成長によって特徴付けられる病気の状態である。アテローム性硬化症のための治
療を必要とするこれらの患者を同定することは、当業者の能力および知識の十分
に範囲内である。例えば、臨床的にかなりのアテローム性硬化症を患うか、或い
は臨床的にかなりのアテローム性硬化症を発現する危険があるかのいずれかの個
人は、アテローム性硬化症の治療を必要とする患者である。当該技術分野で通常
の熟練度をもつ臨床医は、臨床試験、身体的検査および医学的/家族を用いて、
その個人がアテローム性硬化症のための治療を必要とする患者であるかどうか容
易に判定することができる。
【0167】 「慢性炎症性疾患」という用語は、同定可能な刺激原または病原性微生物の存
在なしで、持続性炎症によって特徴付けられる病気または病状を指す。式(1)
の化合物による治療が特に有用となる炎症性疾患には、気腫、慢性気管支炎、喘
息および慢性炎症が含まれる。
在なしで、持続性炎症によって特徴付けられる病気または病状を指す。式(1)
の化合物による治療が特に有用となる炎症性疾患には、気腫、慢性気管支炎、喘
息および慢性炎症が含まれる。
【0168】 患者の治療を行うに際して、式(1)の化合物はその化合物を有効量、生物学
的利用可能にするいかなる形態または方式でも投与することができ、それらは経
口投与および非経口投与経路を含む。例えば、化合物を経口、皮下、筋肉中、静
脈内、経皮、局所、鼻腔内、直腸内等で投与できる。一般的に経口投与が好まし
い。製剤を調製する分野の熟練者は、治療されるべき病気の状態、その病気の進
行段階、およびその他の関連する状況に依って適当な形態および投与の方式を容
易に選択できる。Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publ
ishing Co. (1990)。
的利用可能にするいかなる形態または方式でも投与することができ、それらは経
口投与および非経口投与経路を含む。例えば、化合物を経口、皮下、筋肉中、静
脈内、経皮、局所、鼻腔内、直腸内等で投与できる。一般的に経口投与が好まし
い。製剤を調製する分野の熟練者は、治療されるべき病気の状態、その病気の進
行段階、およびその他の関連する状況に依って適当な形態および投与の方式を容
易に選択できる。Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publ
ishing Co. (1990)。
【0169】 式(1)の化合物は、式(1)の化合物と薬学的に許容されうる担体または賦
形剤とを配合することによって作られる医薬組成物または薬剤の形状で投与する
ことができ、その割合および性状は投与の選択された経路および標準的な薬学的
慣行によって決定される。
形剤とを配合することによって作られる医薬組成物または薬剤の形状で投与する
ことができ、その割合および性状は投与の選択された経路および標準的な薬学的
慣行によって決定される。
【0170】 前記医薬組成物または薬剤は、薬業界で公知の方式によって調製される。その
担体または賦形剤は、有効成分のビヒクルまたは媒体として作用する固体、半固
体または液体物質であってよい。このような担体または賦形剤は当該技術分野で
公知である。その医薬組成物を経口または非経口的使用に適合させ、そして錠剤
、カプセル、座薬、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、エアロゾル等の剤形で患者に投
与してよい。
担体または賦形剤は、有効成分のビヒクルまたは媒体として作用する固体、半固
体または液体物質であってよい。このような担体または賦形剤は当該技術分野で
公知である。その医薬組成物を経口または非経口的使用に適合させ、そして錠剤
、カプセル、座薬、溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、エアロゾル等の剤形で患者に投
与してよい。
【0171】 医薬組成物は、例えば不活性な希釈剤または摂取可能な担体とともに経口投与
できる。それらはゼラチンカプセルに封入するか、または錠剤に押し固めてもよ
い。治療的経口投与の目的で、式(1)の化合物を賦形剤と混合して、錠剤、ト
ローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガム
等の剤形で使用できる。これらの製剤は、有効成分である式(1)の化合物を少
なくとも4%含むべきであるが、特定の剤形に依っては変化してもよい。投与単
位の重量の4%から約70%の間であるのが都合がよい。組成物に存在するその
有効成分の量は、投与に適した単位投与剤形が得られることになるものである。
できる。それらはゼラチンカプセルに封入するか、または錠剤に押し固めてもよ
い。治療的経口投与の目的で、式(1)の化合物を賦形剤と混合して、錠剤、ト
ローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガム
等の剤形で使用できる。これらの製剤は、有効成分である式(1)の化合物を少
なくとも4%含むべきであるが、特定の剤形に依っては変化してもよい。投与単
位の重量の4%から約70%の間であるのが都合がよい。組成物に存在するその
有効成分の量は、投与に適した単位投与剤形が得られることになるものである。
【0172】 錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、1つ以上の佐剤を含んでよい。すなわ
ち、結合剤、例えば微結晶セルローズ、トラガカントゴムまたはゼラチン;賦形
剤、例えばデンプンまたはラクトース;崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル
(Primogel)、コーンスターチ等;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
またはステロテックス(Sterotex);流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ
素である。甘味剤(例えば、蔗糖またはサッカリン)を添加してもよいし、香味
剤(例えば、ハッカ油、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味剤)でもよい。単
位投与量形態がカプセルであるとき、上記の種類の物質の他に液状担体(例えば
、ポリエチレングリコールまたは脂肪油)を含んでよい。その他の単位投与量形
態は、単位用量の物理的形態を変える他の様々な物質(例えば、皮膜剤)を含ん
でよい。従って、錠剤または丸薬は、砂糖、シェラックまたは他の腸溶剤で皮膜
されてもよい。シロップは、有効成分の他に甘味剤としての蔗糖、およびある種
の防腐剤、色素、着色剤、および香味剤を含んでよい。これらの様々な組成物を
調製するのに用いる材料物質は、薬学的に純粋であり、かつ使用される量におい
て無毒性でなければならない。
ち、結合剤、例えば微結晶セルローズ、トラガカントゴムまたはゼラチン;賦形
剤、例えばデンプンまたはラクトース;崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル
(Primogel)、コーンスターチ等;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
またはステロテックス(Sterotex);流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ
素である。甘味剤(例えば、蔗糖またはサッカリン)を添加してもよいし、香味
剤(例えば、ハッカ油、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味剤)でもよい。単
位投与量形態がカプセルであるとき、上記の種類の物質の他に液状担体(例えば
、ポリエチレングリコールまたは脂肪油)を含んでよい。その他の単位投与量形
態は、単位用量の物理的形態を変える他の様々な物質(例えば、皮膜剤)を含ん
でよい。従って、錠剤または丸薬は、砂糖、シェラックまたは他の腸溶剤で皮膜
されてもよい。シロップは、有効成分の他に甘味剤としての蔗糖、およびある種
の防腐剤、色素、着色剤、および香味剤を含んでよい。これらの様々な組成物を
調製するのに用いる材料物質は、薬学的に純粋であり、かつ使用される量におい
て無毒性でなければならない。
【0173】 非経口投与の目的で、式(1)の化合物を溶液または懸濁液に混合する。これ
らの製剤は、本発明の化合物を少なくとも0.1%含むべきであるが、変動され
てその重量の0.1%から約50%の間であってよい。このような組成物に存在
するその有効成分の量は、適当な用量が得られるようになるものである。
らの製剤は、本発明の化合物を少なくとも0.1%含むべきであるが、変動され
てその重量の0.1%から約50%の間であってよい。このような組成物に存在
するその有効成分の量は、適当な用量が得られるようになるものである。
【0174】 前記の溶液または懸濁液は、式(1)の化合物の溶解度および他の特性に依っ
ては、次の1つ以上の佐剤を含んでよい。すなわち、滅菌希釈剤、例えば注射用
の水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
グリコール、または他の合成溶剤;抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメ
チルパラベン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または硫酸水素ナトリウム;
キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸
塩、またはリン酸塩;および張性を調節する薬剤、例えば塩化ナトリウムまたは
デキストロースである。前記非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、また
はガラス若しくはプラスチックから作られた複数用量用バイアルに封入できる。 本発明のMMP阻害剤は、以下の手順に従って評価することができる。
ては、次の1つ以上の佐剤を含んでよい。すなわち、滅菌希釈剤、例えば注射用
の水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレン
グリコール、または他の合成溶剤;抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメ
チルパラベン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または硫酸水素ナトリウム;
キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸
塩、またはリン酸塩;および張性を調節する薬剤、例えば塩化ナトリウムまたは
デキストロースである。前記非経口製剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、また
はガラス若しくはプラスチックから作られた複数用量用バイアルに封入できる。 本発明のMMP阻害剤は、以下の手順に従って評価することができる。
【0175】 実施例A proMMP−1の供給源とその活性化 Okada,Yら,J. Biol. Chem. 261, 14245-14255 (1986)に従って、マクロファ
ージ調製培地で刺激したヒトリウマチ滑液繊維芽細胞の培養培地からproMM
P−1(EC3.4.24.7、間質性コラゲナーゼ)を精製した。proMMP
−1を37℃で30分間トリプシン(5μg/mL)で処理し、続いてダイズトリ
プシンインヒビター(50μg/mL)を添加することによって活性型MMP−1
を得た。
ージ調製培地で刺激したヒトリウマチ滑液繊維芽細胞の培養培地からproMM
P−1(EC3.4.24.7、間質性コラゲナーゼ)を精製した。proMMP
−1を37℃で30分間トリプシン(5μg/mL)で処理し、続いてダイズトリ
プシンインヒビター(50μg/mL)を添加することによって活性型MMP−1
を得た。
【0176】 MMP−1の阻害定数(Kj)の決定 蛍光基質であるMca−Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−
Arg−NH2(Knight,C.G.ら,FEBS Lett. 296, 263-266 (1992))を用いて3
7℃で、50mM Tris,pH7.6,0.2M 塩化ナトリウム、50mM塩化カルシ
ウムおよび0.02% Brij−35を含むアッセイ・バッファー2.0mL中、
活性化したMMP−1をアッセイした。MMP−3によるGly−Leuペプチ
ド結合の切断に由来する蛍光の増加をPerkin-Elmer LS50B型蛍光光度計(
λex 328nm,λem 393nm,励起波長スリット幅2.5、発光波長スリット
幅10)でモニターした。基質と阻害剤の原液はDMF中で調製した。MMP−
1阻害剤のKi値決定のために、一連の中間の阻害剤溶液をDMF中で調製し、
1または2μLの阻害剤希釈液と1μLの2mM基質DMF溶液とを2mLのアッセイ
・バッファーを入れた石英キュベット中で混合した。酵素(アッセイ・バッファ
ー中0.2μM MMP−3希釈液10μL)を最後に加えて反応を開始した。可逆
的、競合型阻害剤のKi値の日常的測定には、[S]=1μM(<<Km)および[
MMP−1]=0.8nMを用い、少なくとも4点の阻害剤濃度(Kiより高い濃度
2点、およびKiより低い濃度2点)の存在下で初速度を測定した。このような
条件下では、測定Ki,appは、真のKiに近い。
Arg−NH2(Knight,C.G.ら,FEBS Lett. 296, 263-266 (1992))を用いて3
7℃で、50mM Tris,pH7.6,0.2M 塩化ナトリウム、50mM塩化カルシ
ウムおよび0.02% Brij−35を含むアッセイ・バッファー2.0mL中、
活性化したMMP−1をアッセイした。MMP−3によるGly−Leuペプチ
ド結合の切断に由来する蛍光の増加をPerkin-Elmer LS50B型蛍光光度計(
λex 328nm,λem 393nm,励起波長スリット幅2.5、発光波長スリット
幅10)でモニターした。基質と阻害剤の原液はDMF中で調製した。MMP−
1阻害剤のKi値決定のために、一連の中間の阻害剤溶液をDMF中で調製し、
1または2μLの阻害剤希釈液と1μLの2mM基質DMF溶液とを2mLのアッセイ
・バッファーを入れた石英キュベット中で混合した。酵素(アッセイ・バッファ
ー中0.2μM MMP−3希釈液10μL)を最後に加えて反応を開始した。可逆
的、競合型阻害剤のKi値の日常的測定には、[S]=1μM(<<Km)および[
MMP−1]=0.8nMを用い、少なくとも4点の阻害剤濃度(Kiより高い濃度
2点、およびKiより低い濃度2点)の存在下で初速度を測定した。このような
条件下では、測定Ki,appは、真のKiに近い。
【0177】 Ki値の計算 競合型阻害剤のKiは以下の式を用いて計算する。 v0/vi=(1+[I]/Ki,app)およびKi=Ki,app/(1+[S]/Km) 式中、v0は阻害剤なしでの初速度、viは濃度[I]の阻害剤存在下での初速度
、[S]は基質濃度、そしてKmはミカエリス定数である。遅い結合が観測される
場合(すなわち、結合平衡に到達するのが遅い場合)、初速度ではなく最終の定
常状態の速度をviとする。
、[S]は基質濃度、そしてKmはミカエリス定数である。遅い結合が観測される
場合(すなわち、結合平衡に到達するのが遅い場合)、初速度ではなく最終の定
常状態の速度をviとする。
【0178】 実施例B proMMP−2の供給源および活性化 染色体に組込まれたMMP−2遺伝子を保有するピキア酵母(Pichia pastori
s)の発酵ブロスから組換えMMP−2を精製した。要約すると、配列特異的オ
リゴヌクレオチドを用いる逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)で
ヒトメラノーマA375M細胞株からのRNA逆転写によって、MMP−2の全
長cDNAを得た。その核酸配列は、Taqサイクルシークエンシングにより確
認した。proMMP−2の発現がメタノールにより誘導されるアルコールオキ
シダーゼ・プロモーターの制御下となるように、前記cDNAをピキア酵母発現
ベクターにライゲーションした。発現コンストラクトをSalIまたはNsiIで消化
し、ピキア酵母KM71株およびSMD1168株を形質転換するのに用いた。
24Sと命名した選択クローンの大量培養を高細胞密度培養器で実施し、培養液
上清からゼラチン・セファロース4B(Pharmacia社)により組換えMMP−2
を精製した。阻害の日常的な測定には、この段階で前記酵素は、十分に純度が高
い。しかしながら、必要な場合、AcA 44ゲル濾過(Spectra社)により酵素
をさらに精製できる。
s)の発酵ブロスから組換えMMP−2を精製した。要約すると、配列特異的オ
リゴヌクレオチドを用いる逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)で
ヒトメラノーマA375M細胞株からのRNA逆転写によって、MMP−2の全
長cDNAを得た。その核酸配列は、Taqサイクルシークエンシングにより確
認した。proMMP−2の発現がメタノールにより誘導されるアルコールオキ
シダーゼ・プロモーターの制御下となるように、前記cDNAをピキア酵母発現
ベクターにライゲーションした。発現コンストラクトをSalIまたはNsiIで消化
し、ピキア酵母KM71株およびSMD1168株を形質転換するのに用いた。
24Sと命名した選択クローンの大量培養を高細胞密度培養器で実施し、培養液
上清からゼラチン・セファロース4B(Pharmacia社)により組換えMMP−2
を精製した。阻害の日常的な測定には、この段階で前記酵素は、十分に純度が高
い。しかしながら、必要な場合、AcA 44ゲル濾過(Spectra社)により酵素
をさらに精製できる。
【0179】 MMP−2の阻害定数(Ki)の決定 proMMP−2を4−アミノフェニル水銀酢酸塩で37℃、1時間活性化す
ることによって、活性型MMP−2を得たが、該水銀酢酸塩はセファデックスG
−50スピンカラムで除去した。蛍光基質であるMca−Pro−Leu−Gl
y−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2を用いて37℃で、50mM Tri
s,pH7.6,0.2M 塩化ナトリウム、50mM塩化カルシウム、0.02%
Brij−35および50μM β−メルカプトエタノールを含有するアッセイ・
バッファー2.0mL中、前記酵素をアッセイする。蛍光の増加をモニターした(
λex 328nm,λem 393nm)。基質と阻害剤の貯蔵液はDMF中で調製する
。酵素を最後に加えて反応を開始する。可逆的、競合型阻害剤のKi値の日常的
測定には、[S]=1μM (<<Km)および[MMP−2]=0.4nMを用い、少なく
とも4点の阻害剤濃度(Kiより高い阻害剤濃度2点、およびKiより低い阻害剤
濃度2点)の存在下で初速度を測定する。このような条件下では、測定Ki,app
は、真のKiに近い。
ることによって、活性型MMP−2を得たが、該水銀酢酸塩はセファデックスG
−50スピンカラムで除去した。蛍光基質であるMca−Pro−Leu−Gl
y−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2を用いて37℃で、50mM Tri
s,pH7.6,0.2M 塩化ナトリウム、50mM塩化カルシウム、0.02%
Brij−35および50μM β−メルカプトエタノールを含有するアッセイ・
バッファー2.0mL中、前記酵素をアッセイする。蛍光の増加をモニターした(
λex 328nm,λem 393nm)。基質と阻害剤の貯蔵液はDMF中で調製する
。酵素を最後に加えて反応を開始する。可逆的、競合型阻害剤のKi値の日常的
測定には、[S]=1μM (<<Km)および[MMP−2]=0.4nMを用い、少なく
とも4点の阻害剤濃度(Kiより高い阻害剤濃度2点、およびKiより低い阻害剤
濃度2点)の存在下で初速度を測定する。このような条件下では、測定Ki,app
は、真のKiに近い。
【0180】 実施例C proMMP−3の供給源とその活性化 Okada, Yら, J. Biol. Chem. 261, 14245-14255 (1986)に従って、マクロフ
ァージ調製培地で刺激したヒトリウマチ滑液繊維芽細胞の培養培地からproM
MP−3(EC3.4.24.17、ストロメライシン1)を精製した。proM
MP−3を37℃で30分間トリプシン(5μg/mL)で処理し、続いてダイズ
トリプシンインヒビター(50μg/mL)を添加することによって活性型MMP
−3を得た。活性化MMP−3のアリコートを−20℃で保存した。
ァージ調製培地で刺激したヒトリウマチ滑液繊維芽細胞の培養培地からproM
MP−3(EC3.4.24.17、ストロメライシン1)を精製した。proM
MP−3を37℃で30分間トリプシン(5μg/mL)で処理し、続いてダイズ
トリプシンインヒビター(50μg/mL)を添加することによって活性型MMP
−3を得た。活性化MMP−3のアリコートを−20℃で保存した。
【0181】 MMP−3の阻害定数(Kj)の決定 蛍光基質であるMca−Pro−Leu−Gly−Leu−Dpa−Ala−
Arg−NH2(Knight, C.G.ら FEBS Lett. 296, 263-266 (1992))を用いて3
7℃で、50mM Tris,pH7.6,0.2M 塩化ナトリウム、50mM塩化カ
ルシウムおよび0.02% Brij−35を含有するアッセイ・バッファー2.
0mL中、活性化MMP−3をアッセイする。MMP−3によるGly−Leuペ
プチド結合の切断に由来する蛍光の増加をPerkin-Elmer LS50B型蛍光光度
計(λex 328nm,λem 393nm,励起波長スリット幅2.5、発光波長スリ
ット幅10)でモニターした。基質と阻害剤の貯蔵液は、DMFおよび0.1%
HCl−DMF中でそれぞれ調製した。MMP−3阻害剤のKi値決定のために
、一連の中間の阻害剤溶液を0.1%HCl−DMF中で調製し、1または2μ
Lの阻害剤希釈液と1μLの2mM基質DMF溶液とを2mLのアッセイ・バッファ
ーを含有する石英キュベット中で混合した。酵素(アッセイ・バッファー中0.
2μM MMP−3希釈液10μL)を最後に加えて反応を開始した。可逆的、競
合型阻害剤のKi値の日常的測定には、[S]=1μM (<<Km)および[MMP
−3]=1nMを用い、少なくとも4点の阻害剤濃度(Kiより高い濃度2点、お
よびKiより低い濃度2点)の存在下で初速度を測定した。このような条件下で
は、測定Ki,appは、真のKiに近い。
Arg−NH2(Knight, C.G.ら FEBS Lett. 296, 263-266 (1992))を用いて3
7℃で、50mM Tris,pH7.6,0.2M 塩化ナトリウム、50mM塩化カ
ルシウムおよび0.02% Brij−35を含有するアッセイ・バッファー2.
0mL中、活性化MMP−3をアッセイする。MMP−3によるGly−Leuペ
プチド結合の切断に由来する蛍光の増加をPerkin-Elmer LS50B型蛍光光度
計(λex 328nm,λem 393nm,励起波長スリット幅2.5、発光波長スリ
ット幅10)でモニターした。基質と阻害剤の貯蔵液は、DMFおよび0.1%
HCl−DMF中でそれぞれ調製した。MMP−3阻害剤のKi値決定のために
、一連の中間の阻害剤溶液を0.1%HCl−DMF中で調製し、1または2μ
Lの阻害剤希釈液と1μLの2mM基質DMF溶液とを2mLのアッセイ・バッファ
ーを含有する石英キュベット中で混合した。酵素(アッセイ・バッファー中0.
2μM MMP−3希釈液10μL)を最後に加えて反応を開始した。可逆的、競
合型阻害剤のKi値の日常的測定には、[S]=1μM (<<Km)および[MMP
−3]=1nMを用い、少なくとも4点の阻害剤濃度(Kiより高い濃度2点、お
よびKiより低い濃度2点)の存在下で初速度を測定した。このような条件下で
は、測定Ki,appは、真のKiに近い。
【0182】 Ki値の計算 競合型阻害剤のKiは以下の式を用いて計算する。 v0/vi=(1+[I]/Ki,app)およびKi=Ki,app/(1+[S]/Km) 式中
、v0は阻害剤なしでの初速度、viは濃度[I]の阻害剤存在下での初速度、[
S]は基質濃度、Kmはミカエリス定数である。遅い結合が観測される場合(す
なわち、結合平衡に到達するのが遅い場合)、初速度ではなく最終の定常状態の
速度をviとする。
、v0は阻害剤なしでの初速度、viは濃度[I]の阻害剤存在下での初速度、[
S]は基質濃度、Kmはミカエリス定数である。遅い結合が観測される場合(す
なわち、結合平衡に到達するのが遅い場合)、初速度ではなく最終の定常状態の
速度をviとする。
【0183】 実施例D MMP−12(マクロファージ メタロエステラーゼ)の供給源 Shapiro, S.D.ら, J. Biol. Chem. 268, 23842-23849 (1993)に従って、MM
P−12(EC 3.4.24.65)をクローニングし、発現させ、精製した。自
己活性化により、完全にプロセスされた酵素の活性型が結果として得られた。M
MP−12のアリコートを−70℃で保存した。
P−12(EC 3.4.24.65)をクローニングし、発現させ、精製した。自
己活性化により、完全にプロセスされた酵素の活性型が結果として得られた。M
MP−12のアリコートを−70℃で保存した。
【0184】 MMP−12の阻害定数(Ki)の決定 石英キュベットまたはマイクロタイタープレートのいずれかを用いて、MMP
−12阻害剤の力価を測定した。蛍光基質であるMca−Pro−Leu−Gl
y−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2(Knight, C.G.ら, FEBS Lett. 29
6, 263-266 (1992))を用いて25℃で、50mM Tris,pH7.6,0.2M
塩化ナトリウム、50mM塩化カルシウムおよび0.02% Brij−35を含有する
アッセイ・バッファー中、MMP−12の活性を測定した。MMP−12による
Gly−Leuペプチド結合の切断に由来する蛍光の増加を、キュベットアッセ
イについてはPerkin-Elmer LS50B型蛍光光度計(λex 328nm,λem 3
93nm,励起波長スリット幅2.5、発光波長スリット幅10)を用いて、マル
チタイタープレートアッセイについては、Molecular Device Fmax型蛍光プレー
トリーダー(λex 320nm,λem 405nm)を用いてモニターした。基質と阻
害剤の貯蔵液は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)および0.1% HC
l−DMF中でそれぞれ調製した。
−12阻害剤の力価を測定した。蛍光基質であるMca−Pro−Leu−Gl
y−Leu−Dpa−Ala−Arg−NH2(Knight, C.G.ら, FEBS Lett. 29
6, 263-266 (1992))を用いて25℃で、50mM Tris,pH7.6,0.2M
塩化ナトリウム、50mM塩化カルシウムおよび0.02% Brij−35を含有する
アッセイ・バッファー中、MMP−12の活性を測定した。MMP−12による
Gly−Leuペプチド結合の切断に由来する蛍光の増加を、キュベットアッセ
イについてはPerkin-Elmer LS50B型蛍光光度計(λex 328nm,λem 3
93nm,励起波長スリット幅2.5、発光波長スリット幅10)を用いて、マル
チタイタープレートアッセイについては、Molecular Device Fmax型蛍光プレー
トリーダー(λex 320nm,λem 405nm)を用いてモニターした。基質と阻
害剤の貯蔵液は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)および0.1% HC
l−DMF中でそれぞれ調製した。
【0185】 一連の中間の阻害剤溶液を0.1%HCl−DMF中で調製し、そして阻害剤
と基質(最終濃度2μM)とを2mLのアッセイ・バッファーを含有する石英キュ
ベット中で混合することによって、キュベットアッセイ法を用いてKi値を決定
した。MMP−12を2nMの濃度で加えて反応を開始し、反応進行曲線を作成し
た。可逆的、競合型阻害剤のKi値の日常的測定には、[S]=1μM (<<Km)
および[MMP−12]=2nMで、少なくとも4点の阻害剤濃度(Kiより高い
濃度2点、およびKiより低い濃度2点)の存在下で初速度を測定した。このよ
うな条件下、測定Ki,appは、真のKiに近い。
と基質(最終濃度2μM)とを2mLのアッセイ・バッファーを含有する石英キュ
ベット中で混合することによって、キュベットアッセイ法を用いてKi値を決定
した。MMP−12を2nMの濃度で加えて反応を開始し、反応進行曲線を作成し
た。可逆的、競合型阻害剤のKi値の日常的測定には、[S]=1μM (<<Km)
および[MMP−12]=2nMで、少なくとも4点の阻害剤濃度(Kiより高い
濃度2点、およびKiより低い濃度2点)の存在下で初速度を測定した。このよ
うな条件下、測定Ki,appは、真のKiに近い。
【0186】 前記キュベット法についての記載と同様であるが、それにいくつかの改変を加
えるマイクロタイター法を用いてKi値を決定した。各化合物を異なる4点の阻
害剤濃度(アッセイバッファー50μL中)をマイクロタイタープレートの別々
のウェルに加え、さらに基質(100μL)を加えて最終濃度4mMとした。MM
P−12を最終濃度2nM(50μL)となるように加えて、反応を開始した。基
質の開裂を30秒毎に30分間記録して、反応進行曲線を作成した。
えるマイクロタイター法を用いてKi値を決定した。各化合物を異なる4点の阻
害剤濃度(アッセイバッファー50μL中)をマイクロタイタープレートの別々
のウェルに加え、さらに基質(100μL)を加えて最終濃度4mMとした。MM
P−12を最終濃度2nM(50μL)となるように加えて、反応を開始した。基
質の開裂を30秒毎に30分間記録して、反応進行曲線を作成した。
【0187】 Ki値の計算 競合型阻害剤のKiは、以下の式を用いて計算した。 v0/vi=(1+[I]/Ki,app)およびKi=Ki,app/(1+[S]/Km) 式
中、v0は阻害剤なしでの初速度、viは濃度[I]の阻害剤存在下での初速度、
[S]は基質濃度、Kmはミカエリス定数である。遅い結合が観測される場合(
すなわち、結合平衡に到達するのが遅い場合)、初速度ではなく最終の定常状態
の速度をviとする。
中、v0は阻害剤なしでの初速度、viは濃度[I]の阻害剤存在下での初速度、
[S]は基質濃度、Kmはミカエリス定数である。遅い結合が観測される場合(
すなわち、結合平衡に到達するのが遅い場合)、初速度ではなく最終の定常状態
の速度をviとする。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成13年1月19日(2001.1.19)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 [式中、 qは1または2であり; Aは−OHおよび−NRR′からなる群より選ばれ; (式中、RおよびR′は独立して、水素およびC1−C6アルキルからなる群より
選ばれるか、或いはRおよびR′は、結合する窒素原子とともに、N−モルホリ
ノ、N−ピペリジノ、N−ピロリジノ、またはN−イソインドリルを形成する)
; R1は水素、C1−C6アルキル、−(CH2)a−CO2R5、−(CH2)a−C(O)
NH2、−(CH2)4NH2、−(CH2)3−NH−C(NH)NH2、−(CH2)2S(O
)b−CH3、−CH2−OH、−CH(OH)CH3、−CH2−SH、−(CH2)d−
Ar1、および−CH2−Ar2からなる群より選ばれ; (式中、 aは1または2であり; bは0、1、または2であり; dは0〜4の整数であり; R5は水素、C1−C4アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ; Ar1は、
選ばれるか、或いはRおよびR′は、結合する窒素原子とともに、N−モルホリ
ノ、N−ピペリジノ、N−ピロリジノ、またはN−イソインドリルを形成する)
; R1は水素、C1−C6アルキル、−(CH2)a−CO2R5、−(CH2)a−C(O)
NH2、−(CH2)4NH2、−(CH2)3−NH−C(NH)NH2、−(CH2)2S(O
)b−CH3、−CH2−OH、−CH(OH)CH3、−CH2−SH、−(CH2)d−
Ar1、および−CH2−Ar2からなる群より選ばれ; (式中、 aは1または2であり; bは0、1、または2であり; dは0〜4の整数であり; R5は水素、C1−C4アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ; Ar1は、
【化2】 からなる群より選ばれる基であり; (式中、R6は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、お
よびC1−C4アルコキシからなる群より選ばれる1または2の置換基であり;R 7 は水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群
より選ばれる); Ar2は、
よびC1−C4アルコキシからなる群より選ばれる1または2の置換基であり;R 7 は水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群
より選ばれる); Ar2は、
【化3】 からなる群より選ばれるラジカルである); R2はC1−C6アルキル、−(CH2)g−Ar1′、および−(CH2)−Ar2′か
らなる群より選ばれ、 (式中、 gは1〜4の整数であり; Ar1′は、
らなる群より選ばれ、 (式中、 gは1〜4の整数であり; Ar1′は、
【化4】 からなる群より選ばれる基であり; (式中、R6′は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、
およびC1−C4アルコキシからなる群より選ばれる1または2の置換基であり;
R7′は水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからな
る群より選ばれる); Ar2′は、
およびC1−C4アルコキシからなる群より選ばれる1または2の置換基であり;
R7′は水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからな
る群より選ばれる); Ar2′は、
【化5】 からなる群より選ばれる基である); R3はC1−C6アルキル、−(CH2)m−W、−(CH2)p−Ar3、−(CH2)k−
CO2R9、−(CH2)m−NR8′SO2−Y1、および−(CH2)m−Z−Qからな
る群より選ばれ; (式中、 mは2〜8の整数であり; pは0〜10の整数であり; kは1〜9の整数であり; Wはフタルイミドであり; Ar3は、
CO2R9、−(CH2)m−NR8′SO2−Y1、および−(CH2)m−Z−Qからな
る群より選ばれ; (式中、 mは2〜8の整数であり; pは0〜10の整数であり; kは1〜9の整数であり; Wはフタルイミドであり; Ar3は、
【化6】 からなる群より選ばれ; (式中、R23は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4 アルコキシからなる群より選ばれる1または2の置換基である); R8′は水素またはC1−C6アルキルであり; R9は水素またはC1−C6アルキルであり; Y1は水素、−(CH2)j−Ar4、および−N(R24)2からなる群より選ばれ;
(式中、 jは0または1であり; R24は選択される度ごとに独立して、水素またはC1−C6アルキルであるか、
或いはそれらが結合する窒素とともに、N−モルホリノ、N−ピペリジノ、N−
ピロリジノ、またはN−イソインドリルを形成し; Ar4は、
(式中、 jは0または1であり; R24は選択される度ごとに独立して、水素またはC1−C6アルキルであるか、
或いはそれらが結合する窒素とともに、N−モルホリノ、N−ピペリジノ、N−
ピロリジノ、またはN−イソインドリルを形成し; Ar4は、
【化7】 であり; (式中、R25は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4 アルコキシからなる群より選ばれる1〜3の置換基である); Zは−O−、−NR8−、−C(O)NR8−、−NR8C(O)−、−NR8C(O)
NH−、−NR8C(O)O−、および−OC(O)NH−からなる群より選ばれ(
式中、R8は水素またはC1−C6アルキルである); Qは水素、−(CH2)n−Y2、および−(CH2)x−Y3からなる群より選ばれ;
(式中、 nは0〜4の整数であり; Y2は水素、−(CH2)h−Ar5および−(CH2)t−C(O)OR27からなる群よ
り選ばれ; (式中、 Ar5は、
NH−、−NR8C(O)O−、および−OC(O)NH−からなる群より選ばれ(
式中、R8は水素またはC1−C6アルキルである); Qは水素、−(CH2)n−Y2、および−(CH2)x−Y3からなる群より選ばれ;
(式中、 nは0〜4の整数であり; Y2は水素、−(CH2)h−Ar5および−(CH2)t−C(O)OR27からなる群よ
り選ばれ; (式中、 Ar5は、
【化8】 からなる群より選ばれ; (式中、R26は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4 アルコキシからなる群より選ばれる1〜3の置換基である); hは0〜6の整数であり; tは1〜6の整数であり; R27は水素またはC1−C6アルキルである); xは2〜4の整数であり; Y3は−N(R28)2、N−モルホリノ、N−ピペリジノ、N−ピロリジノ、およ
びN−イソインドリルからなる群より選ばれ(式中、R28はその度ごとに独立し
て、水素またはC1−C6アルキルである); R4は水素、−C(O)R10−、−C(O)−(CH2)f−X、およびS−Gからな
る群より選ばれ; (式中、 R10は水素、C1−C4アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選
ばれ; fは0、1、または2であり; Xは、
びN−イソインドリルからなる群より選ばれ(式中、R28はその度ごとに独立し
て、水素またはC1−C6アルキルである); R4は水素、−C(O)R10−、−C(O)−(CH2)f−X、およびS−Gからな
る群より選ばれ; (式中、 R10は水素、C1−C4アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選
ばれ; fは0、1、または2であり; Xは、
【化9】 からなる群より選ばれ; (式中、Vは結合、−CH2−、−O−、−S(O)r−、−NR21−、および−N
C(O)R22−からなる群より選ばれ; (式中、rは0、1、または2であり;R21は水素、C1−C4アルキル、および
ベンジルからなる群より選ばれ;R22は水素、−CF3、C1−C10アルキル、フ
ェニル、およびベンジルからなる群より選ばれる); R11はその度ごとに独立して、水素、C1−C4アルキル、またはベンジルであ
る); Gは、
C(O)R22−からなる群より選ばれ; (式中、rは0、1、または2であり;R21は水素、C1−C4アルキル、および
ベンジルからなる群より選ばれ;R22は水素、−CF3、C1−C10アルキル、フ
ェニル、およびベンジルからなる群より選ばれる); R11はその度ごとに独立して、水素、C1−C4アルキル、またはベンジルであ
る); Gは、
【化10】 からなる群より選ばれ; (式中、 wは1〜3の整数であり; R12は水素、C1−C6アルキル、−CH2CH2S(O)uCH3、およびベンジル
からなる群より選ばれ(式中、uは0、1、または2である); R13は水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキル、N−メチルアミノ、N
,N−ジメチルアミノ、−CO2R17、および−OC(O)R18からなる群より選
ばれ; (式中、R17は水素、−CH2O−C(O)C(CH3)3、C1−C4アルキル、ベン
ジル、またはジフェニルメチルであり;R18は水素、C1−C6アルキル、または
フェニルである); R14は独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、またはハロ
ゲンからなる群より選ばれる1または2の置換基であり; V1は−O−、−S−、および−NH−からなる群より選ばれ; V2は−N−および−CH−からなる群より選ばれ; V3は結合および−C(O)−からなる群より選ばれ; V4は−O−、−S−、−NR19−、および−NC(O)R20からなる群より選
ばれ; (式中、R19は水素、C1−C4アルキル、またはベンジルであり;R20は水素、
−CF3、C1−C10アルキル、またはベンジルである); R15は水素、C1−C6アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ; R16は水素およびC1−C4アルキルからなる群より選ばれる。]
からなる群より選ばれ(式中、uは0、1、または2である); R13は水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキル、N−メチルアミノ、N
,N−ジメチルアミノ、−CO2R17、および−OC(O)R18からなる群より選
ばれ; (式中、R17は水素、−CH2O−C(O)C(CH3)3、C1−C4アルキル、ベン
ジル、またはジフェニルメチルであり;R18は水素、C1−C6アルキル、または
フェニルである); R14は独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、またはハロ
ゲンからなる群より選ばれる1または2の置換基であり; V1は−O−、−S−、および−NH−からなる群より選ばれ; V2は−N−および−CH−からなる群より選ばれ; V3は結合および−C(O)−からなる群より選ばれ; V4は−O−、−S−、−NR19−、および−NC(O)R20からなる群より選
ばれ; (式中、R19は水素、C1−C4アルキル、またはベンジルであり;R20は水素、
−CF3、C1−C10アルキル、またはベンジルである); R15は水素、C1−C6アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ; R16は水素およびC1−C4アルキルからなる群より選ばれる。]
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0002
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0002】 マトリックスメタロプロテイナーゼの異なるファミリーの発見、それらの関係
およびそれら個々の特徴がいくつかの報告で分類されてきた。Emonard, H.ら, C
ell Molec. Biol. 36, 131-153 (1990); Birkedal-Hansen, H., J. Oral Pathol
. 17, 445-451 (1988); Matrisian, L.M., Trends Genet. 6, 121-125 (1990);
Murphy, G.J.P.ら, FEBS Lett. 289, 4-7 (1991); Matrisian, L.M., Bioessays
14, 455-463 (1992); Chiroscience Ltd., WO96/11209A; The Proctor and Gam
ble Co., WO96/29313A; T.S. Arrheniusら, 米国特許第5,821,231号; Flynnら
米国特許第5,424,425号、第5,491,143号、および第5,731,306号; Merrell Dow P
harmaceuticals, WO95/21839A; Zeneca Ltd., WO97/31023A, WO98/23644A およ
びWO98/25951A。グループのMMPsが詳しく記述されてきた。すなわち、3重ラセン
の間質性コラーゲンを基質とするコラゲナーゼ、変性コラーゲンおよびタイプIV
コラーゲンのプロテイナーゼ、並びにもともとプロテオグリカナーゼとして同定
されたが現在ではより広いタンパク質分解性スペクトルを有することが確認され
ているストロメライシンである。特定のコラゲナーゼの例には、繊維芽細胞コラ
ゲナーゼ(MMP-1)、好中球コラゲナーゼ(MMP-8)、およびコラゲナーゼ3(MMP-13)
が含まれる。ゲラチナーゼの例には、72kDaゲラチナーゼ(ゲラチナーゼA、MMP-
2)、および92kDaゲラチナーゼ(ゲラチナーゼB、MMP-9)が含まれる。ストロメ
ライシンの例には、ストロメライシン1(MMP-3)、ストロメライシン2(MMP-10)、
およびマトリライシン(MMP-7)が含まれる。前記のグループにうまく当てはまら
ない、他のMMPsには、メタロエラスターゼ(MMP-12)、膜型MMP(MT-MMPまたはMMP-
14)およびストロメライシン3(MMP-11)が含まれる。Beckett,R.P.ら、上掲。
およびそれら個々の特徴がいくつかの報告で分類されてきた。Emonard, H.ら, C
ell Molec. Biol. 36, 131-153 (1990); Birkedal-Hansen, H., J. Oral Pathol
. 17, 445-451 (1988); Matrisian, L.M., Trends Genet. 6, 121-125 (1990);
Murphy, G.J.P.ら, FEBS Lett. 289, 4-7 (1991); Matrisian, L.M., Bioessays
14, 455-463 (1992); Chiroscience Ltd., WO96/11209A; The Proctor and Gam
ble Co., WO96/29313A; T.S. Arrheniusら, 米国特許第5,821,231号; Flynnら
米国特許第5,424,425号、第5,491,143号、および第5,731,306号; Merrell Dow P
harmaceuticals, WO95/21839A; Zeneca Ltd., WO97/31023A, WO98/23644A およ
びWO98/25951A。グループのMMPsが詳しく記述されてきた。すなわち、3重ラセン
の間質性コラーゲンを基質とするコラゲナーゼ、変性コラーゲンおよびタイプIV
コラーゲンのプロテイナーゼ、並びにもともとプロテオグリカナーゼとして同定
されたが現在ではより広いタンパク質分解性スペクトルを有することが確認され
ているストロメライシンである。特定のコラゲナーゼの例には、繊維芽細胞コラ
ゲナーゼ(MMP-1)、好中球コラゲナーゼ(MMP-8)、およびコラゲナーゼ3(MMP-13)
が含まれる。ゲラチナーゼの例には、72kDaゲラチナーゼ(ゲラチナーゼA、MMP-
2)、および92kDaゲラチナーゼ(ゲラチナーゼB、MMP-9)が含まれる。ストロメ
ライシンの例には、ストロメライシン1(MMP-3)、ストロメライシン2(MMP-10)、
およびマトリライシン(MMP-7)が含まれる。前記のグループにうまく当てはまら
ない、他のMMPsには、メタロエラスターゼ(MMP-12)、膜型MMP(MT-MMPまたはMMP-
14)およびストロメライシン3(MMP-11)が含まれる。Beckett,R.P.ら、上掲。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0016
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0016】 Ar5は、
【式18】 からなる群より選ばれ; (式中、R26は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4 アルコキシからなる群より選ばれる1乃至3の置換基である); hは0乃至6の整数であり; tは1乃至6の整数であり; R27は水素またはC1−C6アルキルである); xは2乃至4の整数であり; Y3は−N(R28)2、N−モルホリノ、N−ピペリジノ、N−ピロリジノ、およ
びN−イソインドリルからなる群より選ばれ(式中、R28はその度ごとに独立し
て、水素またはC1−C6アルキルである); R4は水素、−C(O)R10−、−C(O)−(CH2)f−X、およびS−Gからな
る群より選ばれ; (式中、 R10は水素、C1−C4アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選
ばれ; fは0、1、または2であり; Xは、
びN−イソインドリルからなる群より選ばれ(式中、R28はその度ごとに独立し
て、水素またはC1−C6アルキルである); R4は水素、−C(O)R10−、−C(O)−(CH2)f−X、およびS−Gからな
る群より選ばれ; (式中、 R10は水素、C1−C4アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選
ばれ; fは0、1、または2であり; Xは、
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 9/10 A61P 11/00 11/00 19/02 19/02 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 101 101 35/00 35/00 C07D 401/12 C07D 401/12 209/48 Z (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IN,IS,JP,KE,KG,KP,KR,K Z,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD ,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL, PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,S L,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,UZ,VN ,YU,ZA,ZW (72)発明者 マイクル・ジェイ・ジェイナス アメリカ合衆国オハイオ州45054.オレゴ ニア.ニクソンキャンプロード1479 (72)発明者 ガリー・エイ・フリン アメリカ合衆国アリゾナ州85737.トゥー ソン.エヌ・クリフヴュープレイス9750 (72)発明者 ジョウゼフ・ピー・バークハート アメリカ合衆国インディアナ州46168.プ レインフィールド.アンドルーズブールバ ード701 Fターム(参考) 4C063 AA01 BB09 CC10 CC12 DD07 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC11 BC17 BC21 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA45 ZA59 ZA67 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 4C204 BB01 CB04 DB30 EB03 FB15 FB24 GB01
Claims (22)
- 【請求項1】 次式の化合物、その立体異性体、その薬学的に許容されうる
塩、およびその水和物。 【化1】 [式中、 qは1または2であり; Aは−OHおよび−NRR′からなる群より選ばれ; (式中、RおよびR′は独立して、水素およびC1−C6アルキルからなる群より
選ばれるか、或いはRおよびR′は、結合する窒素原子とともに、N−モルホリ
ノ、N−ピペリジノ、N−ピロリジノ、またはN−イソインドリルを形成する)
; R1は水素、C1−C6アルキル、−(CH2)a−CO2R5、−(CH2)a−C(O)
NH2、−(CH2)4NH2、−(CH2)3−NH−C(NH)NH2、−(CH2)2S(O
)b−CH3、−CH2−OH、−CH(OH)CH3、−CH2−SH、−(CH2)d−
Ar1、および−CH2−Ar2からなる群より選ばれ; (式中、 aは1または2であり; bは0、1、または2であり; dは0〜4の整数であり; R5は水素、C1−C4アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ; Ar1は、 【化2】 からなる群より選ばれる基であり; (式中、R6は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、お
よびC1−C4アルコキシからなる群より選ばれる1〜2の置換基であり;R7は
水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群より
選ばれる); Ar2は、 【化3】 からなる群より選ばれる基である); R2はC1−C6アルキル、−(CH2)g−Ar1′、および−(CH2)−Ar2′か
らなる群より選ばれ、 (式中、 gは1〜4の整数であり; Ar1′は、 【化4】 からなる群より選ばれる基であり; (式中、R6′は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、ヒドロキシ
、およびC1−C4アルコキシからなる群より選ばれる1〜2の置換基であり; R7′は水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシから
なる群より選ばれる); Ar2′は、 【化5】 からなる群より選ばれる基である); R3はC1−C6アルキル、−(CH2)m−W、−(CH2)p−Ar3、−(CH2)k−
CO2R9、−(CH2)m−NR8′SO2−Y1、および−(CH2)m−Z−Qからな
る群より選ばれ; (式中、 mは2〜8の整数であり; pは0〜10の整数であり; kは1〜9の整数であり; Wはフタルイミドであり; Ar3は、 【化6】 からなる群より選ばれ; (式中、R23は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4 アルコキシからなる群より選ばれる1〜2の置換基である); R8′は水素またはC1−C6アルキルであり; R9は水素またはC1−C6アルキルであり; Y1は水素、−(CH2)j−Ar4および−N(R24)2からなる群より選ばれ; (式中、 jは0または1であり; R24は選択される度ごとに独立して、水素またはC1−C6アルキルであるか、
或いはそれらが結合する窒素とともに、N−モルホリノ、N−ピペリジノ、N−
ピロリジノ、またはN−イソインドリルを形成し; Ar4は、 【化7】 であり; (式中、R25は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4 アルコキシからなる群より選ばれる1〜3の置換基である); Zは−O−、−NR8−、−C(O)NR8−、−NR8C(O)−、−NR8C(O)
NH−、−NR8C(O)O−、および−OC(O)NH−からなる群より選ばれ(
式中、R8は水素またはC1−C6アルキルである); Qは水素、−(CH2)n−Y2および−(CH2)x−Y3からなる群より選ばれ; (式中、 nは0〜4の整数であり; Y2は水素、−(CH2)h−Ar5および−(CH2)t−C(O)OR27からなる群よ
り選ばれ; (式中、 Ar5は、 【化8】 からなる群より選ばれ; (式中、R26は独立して、水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、およびC1−C4 アルコキシからなる群より選ばれる1〜3の置換基である); hは0〜6の整数であり; tは1〜6の整数であり; R27は水素またはC1−C6アルキルである); xは2〜4の整数であり; Y3は−N(R28)2、N−モルホリノ、N−ピペリジノ、N−ピロリジノ、およ
びN−イソインドリルからなる群より選ばれ(式中、R28はその度ごとに独立し
て、水素またはC1−C6アルキルである); R4は水素、−C(O)R10−、−C(O)−(CH2)q−X、およびS−Gからな
る群より選ばれ; (式中、 R10は水素、C1−C4アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選
ばれ; qは0、1、または2であり; Xは、 【化9】 からなる群より選ばれ; (式中、Vは結合、−CH2−、−O−、−S(O)r−、−NR21−、および−N
C(O)R22−からなる群より選ばれ; (式中、rは0、1、または2であり;R21は水素、C1−C4アルキル、および
ベンジルからなる群より選ばれ;R22は水素、−CF3、C1−C10アルキル、フ
ェニル、およびベンジルからなる群より選ばれる); R11はその度ごとに独立して、水素、C1−C4アルキル、またはベンジルであ
る); Gは、 【化10】 からなる群より選ばれ; (式中、 wは1〜3の整数であり; R12は水素、C1−C6アルキル、−CH2CH2S(O)uCH3、およびベンジル
からなる群より選ばれ(式中、uは0、1、または2である); R13は水素、ヒドロキシ、アミノ、C1−C6アルキル、N−メチルアミノ、N
,N−ジメチルアミノ、−CO2R17、および−OC(O)R18からなる群より選ば
れ; (式中、R17は水素、−CH2−O−C(O)C(CH3)3、C1−C4アルキル、ベ
ンジル、またはジフェニルメチルであり;R18は水素、C1−C6アルキル、また
はフェニルである); R14は独立して、水素、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、またはハロ
ゲンからなる群より選ばれる1〜2の置換基であり; V1は−O−、−S−、および−NH−からなる群より選ばれ; V2は−N−および−CH−からなる群より選ばれ; V3は1つの結合および−C(O)−からなる群より選ばれ; V4は−O−、−S−、−NR19−、および−NC(O)R20からなる群より選
ばれ; (式中、R19は水素、C1−C4アルキル、またはベンジルであり;R20は水素、
−CF3、C1−C10アルキル、またはベンジルである); R15は水素、C1−C6アルキル、およびベンジルからなる群より選ばれ; R16は水素およびC1−C4アルキルからなる群より選ばれる]。 - 【請求項2】 R1がC1−C6アルキルおよび−(CH2)d−Ar1からなる群
より選ばれる請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 R1が−(CH2)d−Ar1である請求項2記載の化合物。
- 【請求項4】 R1が−(CH2)d−Ar1であり、式中dは1または2であり
、そしてAr1はフェニルである請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 R2がC1−C6アルキルおよび−(CH2)g−Ar1′からなる
群より選ばれる請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 R2が−(CH2)g−Ar1′である請求項5記載の化合物。
- 【請求項7】 R2が−(CH2)g−Ar1′であり、式中gは1、2、または
3であり、そしてAr1′はフェニルである請求項6記載の化合物。 - 【請求項8】 R3が−(CH2)m−Wおよび−(CH2)m−Z−Qからなる群
より選ばれる請求項1記載の化合物。 - 【請求項9】 R3が−(CH2)m−Wであり、式中mは4である請求項8記
載の化合物。 - 【請求項10】 R4が水素、−C(O)R10および−S−Gからなる群より
選ばれる請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 【請求項11】 R4が水素である請求項10記載の化合物。
- 【請求項12】 R4が−C(O)R10であり、式中R10はC1−C4アルキル
である請求項10記載の化合物。 - 【請求項13】 Aが−OHである請求項10記載の化合物。
- 【請求項14】 Aが−NRR′であり、式中Rは水素であり、R′はメチ
ルである請求項10記載の化合物。 - 【請求項15】 化合物が3−(2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサ
ミド)−3−フェネチル−1−(1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル
)ピロリジン−2−オンである請求項1記載の化合物。 - 【請求項16】 化合物が3−((S)2−メルカプト−6−(ピリド−4
−イルカルボニルアミノ)ヘキサミド)−3−フェネチル−1−(1−メチルカ
ルバモイル−2−フェニルエチル)ピロリジン−2−オンである請求項1記載の
化合物。 - 【請求項17】 化合物が3−(2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサ
ミド)−3−フェネチル−1−(1−メチルカルバモイル−2−フェニルエチル
)ピペリジン−2−オンである請求項1記載の化合物。 - 【請求項18】 化合物が3−(2−メルカプト−6−フタルアミドヘキサ
ミド)−3−フェネチル−1−((S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル
)ピロリジン−2−オンである請求項1記載の化合物。 - 【請求項19】 請求項1記載の化合物と薬学的に許容されうる担体とを含
む医薬組成物。 - 【請求項20】 慢性炎症疾患の治療を必要とする患者に有効なマトリック
スメタロプロテイナーゼ阻害量の請求項1記載の化合物を投与することからなる
、該疾患を治療する方法。 - 【請求項21】 慢性炎症疾患が気腫である請求項18記載の方法。
- 【請求項22】 腫瘍性疾患の治療を必要とする患者に有効なマトリックス
メタロプロテイナーゼ阻害量の請求項1記載の化合物を投与することからなる、
該疾患を治療する方法。
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