JP2002507208A - Ｇａｂａ−ａ受容体リガンドとしての三環ピラゾロ−ピリダジノン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 任意に置換されたアリール又はヘテロアリール単位によって２位で置換され、ピラゾロ−ピリダジノン環系のピリダジン環がアルキレン鎖に融合している、式（Ｉ）のピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン類似体の種類は、ＧＡＢＡ_A受容体のための選択的リガンドであり、特に、そのα２及び／又はα３サブユニットに対する親和力を有し、従って、不安及び痙攣を含む中枢神経系の傷害の治療及び／又は予防に於いて利点のあるものである。

Description

【発明の詳細な説明】ＧＡＢＡ−Ａ受容体リガンドとしての三環ピラゾロ−ピリダジノン類似体 本発明は、置換ピラゾロ−ピリダジン部分を基礎とする融合三環化合物類及び その治療への使用に関する。更に詳細には、本発明は、ＧＡＢＡ_A受容体のため のリガンドであり、それゆえ有害な精神状態の治療において有用である三環ピラ ゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン類似体に関する。 主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、二 つの主な種類、即ち（１）リガンド依存性イオンチャンネルスーパーファミリー のメンバーであるＧＡＢＡ_A受容体及び(２)Ｇプロテイン結合受容体スーパーフ ァミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_B受容体に分けられる。個別のＧＡＢＡ_A受容 体サブユニットをコードする第一ｃＤＮＡがクローン化されて以来、哺乳類ファ ミリーの知られているメンバーのの数は、少なくとも、６個のαサブユニット、 ４個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット、１個の εサブユニット及び２個のρサブユニットを含むように増加 してきた。 ＧＡＢＡ_A受容体遺伝子ファミリーの構造多様性の知識はこのリガンド依存性 イオンチャンネルの我々の理解を前進する非常に大きいステップを表わすけれど も、サブタイプ構造多様性の範囲の洞察は未だ初期の段階である。αサブユニッ ト、βサブユニット及びγサブユニットは、細胞中にｃＤＮＡを過渡的にトラン スフェクション導入することによって発現される完全な機能性ＧＡＢＡ_A受容体 を形成するための最低必要条件を構成することが示された。上に述べたように、 δ、ε及びρサブユニットも存在するが、ＧＡＢＡ_A受容体ポピュレーションの 小さな範囲である。 電子顕微鏡による受容体サイズ及び視覚化の研究によって、リガンド依存性イ オンチャンネルファミリーの他のメンバーと同様に、天然ＧＡＢＡ_A受容体は五 量体の形で存在することがわかっている。１７のレパトアから少なくとも１個の α、１個のβ及び１個のγサブユニットを選択すると、１０，０００より多い五 量体サブユニットの組合せの存在が可能になる。更に、この計算は、イオンチャ ンネルの周りのサブユニットの配置に何の束縛もなければあり得る追加の置換数 を考慮していない （即ち、５種の異なったサブユニットからなる受容体について１２０通りの可能 性のある変異体が存在し得る）。 存在する受容体サブタイプアセンブリーには、とりわけ、α１β２γ２、α２ β２／３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／３、α６βγ２、 α６βδ及びα４βδが含まれる。α１サブユニットを含有するサブタイプアセ ンブリーは、脳の大部分の領域に存在し、ラットに於いてＧＡＢＡ_A受容体の４ ０％以上を占めると考えられる。α２及びα３サブユニットを含有するサブタイ プアセンブリーは、それそれ、ラットに於いてＧＡＢＡ_A受容体の約２５％及び １７％を占めると考えられる。α５サブユニットを含有するサブタイプアセンブ リーは、海馬及び皮質内で優先的に発現され、ラットに於いてＧＡＢＡ_A受容体 の約４％を表わすと考えられる。 全ての既知のＧＡＢＡ_A受容体の特徴的性質は、多数の調節部位が存在するこ とであり、調節部位の一つは、ベンゾジアゼピン(ＢＺ)結合部位である。ＢＺ結 合部位は、ＧＡＢＡ_A受容体調節部位の最も調査されたものであり、それを通し てジアゼパム及びテムアゼパムのような抗不安薬がその効果を発揮する部位であ る。ベンゾジアゼピン結合部位は、ＧＡＢＡ_A受容体遺伝 子ファミリーのクローン化の前に、歴史的に、放射性リガンド結合研究に基づい て、二つのサブタイプ、即ちＢＺ１及びＢＺ２に更に分割された。ＢＺ１サブタ イプは、βサブユニット及びγ２と組み合わせたα１サブユニットからなるＧＡ ＢＡ_A受容体と薬理学的に等価であることが示された。これは最も豊富なＧＡＢ Ａ_A受容体サブタイプであり、脳の中の全てのＧＡＢＡ_A受容体の殆ど半分を表わ すと信じられている。 他の主要なポピュレーションの二つは、α２βγ２及びα３βγ２／３サブタ イプである。これらは一緒になって、全ＧＡＢＡ_A受容体レパトアのほぼ更に３ ５％を構成している。この組合せ物は、薬理学的に、放射性リガンド結合により 以前わかったように、ＢＺ２サブタイプ（ＢＺ２サブタイプにはある種のα５含 有サブタイプアセンブリーも含まれていようが）と等価であると思われる。これ らのサブタイプの生理学的役割は、十分に選択的な作用薬又は拮抗薬が知られて いなかったため、これまで明らかではなかった。 現在、α１βγ２、α２βγ２又はα３βγ２サブユニットにおいてＢＺ作用 薬として作用する試薬が、望ましい抗不安薬特性を有するであろうと信じられて いる。ＢＺ作用薬として作 用することによりＧＡＢＡ_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジュレータ ーとなる化合物を、以下「ＧＡＢＡ_A受容体作用薬」という。α１−選択性ＧＡ ＢＡ_A受容体作用薬であるアルピデム（ａｌｐｉｄｅｍ）及びゾルピデム（ｚｏ ｌｐｉｄｅｍ）は、催眠剤として臨床的に処方されており、ＢＺ１結合部位にお いて作用する既知の抗不安薬に伴っている鎮静の少なくとも幾分かは、α１サブ ユニットを含有するＧＡＢＡ_A受容体により媒介されていることを示唆している 。従って、α１とよりもα２及び／又はα３サブユニットとよりよく相互作用す るＧＡＢＡ_A受容体作用薬が、鎮静を起こす傾向が少なくて不安の治療に於いて 効果的であろう。また、α１において拮抗薬又は反作用薬である薬剤は、α１作 用薬によって起こる鎮静又は催眠を反転させるために使用することができよう。 したがって、ＧＡＢＡ_A受容体についての選択的リガンドである本発明の化合 物は、種々の中枢神経系の傷害の治療及び／又は予防に有用である。このような 傷害には、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック異常症、パニック異常症の経 歴を伴わない広場恐怖症、社会恐怖症を含む動物及びその他の恐怖症、強迫異常 症、衝撃後及び急性ストレス異常症を含むストレス異常 症並びに全般性又は物質誘発不安傷害のような不安傷害；ノイローゼ；痙攣；偏 頭痛；抑鬱性又は双極性傷害、例えば、単一エピソード又は再発性大（ｍａｊｏ ｒ）抑鬱傷害、気分変調傷害、双極性Ｉ及び双極性ＩＩ躁病並びに循環気質性異 常症；精神***病を含む精神異常症；大脳虚血から生じる神経変性；注意不足活 動亢進症；並びに例えば、時差ボケ又は交替勤務の影響に悩む被検者に於けるサ ーカディアンリズムの傷害が含まれる。 ＧＡＢＡ_A受容体のための選択的リガンドが有利であろう別の傷害には、疼痛 及び疼痛感；特に、化学療法又は放射線により誘発される嘔吐並びに術後性吐き 気及び嘔吐に於ける、急性、遅延及び先行嘔吐を含む嘔吐；神経性食欲不振及び 神経性過食症を含む摂食障害；例えば、対麻痺患者に於ける筋痙攣又は痙性；並 びに聴力低下が含まれる。ＧＡＢＡ_A受容体についての選択的リガンドは、また 、感覚運動両麻痺又は胃内視鏡検査を含む内視鏡検査のような小処置の前のプレ メディケイションとして有効であろう。 米国特許第４，５９１，５８９号及び英国特許出願公開第２，１６６，４３９ 号には、種々の種類の置換ピラゾロ［４， ３−ｃ］シンノリン−３−オン誘導体が記載されている。英国特許出願公開第２ ，１６６，４３９号に記載されている化合物は、向精神薬として有用であると述 べられている。米国特許第４，５９１，５８９号に記載されている化合物は、不 安を軽減するために有用であると述べられている。しかしながら、これらの刊行 物の何れにも、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン部分のピリダジン 環がアルキレン鎖に融合している本発明による化合物の開示も如何なる示唆も存 在しない。 米国特許第４，６０２，０１４号は、そのピリジン環がとりわけアルキレン鎖 に融合している、置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−オン誘導体類に関 係している。この特許には、これらの化合物が、不安調整活性を含む神経系調節 活性を有するベンゾジアゼピン受容体リガンドであると述べられている。しかし ながら、米国特許第４，６０２，０１４号のどこにも、本発明による融合三環ピ ラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン類似体の開示も如何なる示唆も存在 しない。 本発明は、種々のＧＡＢＡ_A受容体サブタイプにおいて所望の結合特性を有す る三環ピラゾロピリダジン類似体類を提供する。本発明による化合物は、ヒトＧ ＡＢＡ_A受容体のα２及び／又は α３サブユニットに対するリガンドとして良好な親和性を有する。本発明の化合 物は、α１サブユニットとよりもよりよくα２及び／又はα３サブユニットと相 互作用することができる。望ましくは、本発明の化合物は、α１サブユニットと 比較してα２及び／又はα３サブユニットに対する選択的効能において機能的選 択性を示す。 本発明の化合物は、後で説明するアッセイで測定したとき、１００ｎＭ以下、 典型的に５０ｎＭ以下、理想的には１０ｎＭ以下の、α２及び／又はα３サブユ ニットに対する結合親和性(Ｋｉ)を有するＧＡＢＡ_A受容体サブタイプリガンド である。本発明による化合物は、α１サブユニットに対して、少なくとも２倍、 好適には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍のα２及び／又はα３サブ ユニットについての選択的親和性を有することができる。しかしながら、α１サ ブユニットと比較してα２及び／又はα３サブユニットに対するそれらの結合親 和性において選択的でない化合物も、本発明の範囲内に包含され、このような化 合物は望ましくは、α１サブユニットと比較してα２及び／又はα３サブユニッ トに対する選択的効能において機能的選択性を示すであろう。 本発明は、式Ｉの化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを提供する。 （式中、Ｑは−（ＣＨ₂）_n−を表わし、 ｎは３、４、５又は６であり、及び Ｒ¹は、アリール又はヘテロアリール（但し、これらの基のどちらも任意に置 換されていてよい）を表わす）。 基Ｒ¹は、置換されていないか又は１個若しくは２個以上、好ましくは１個若 しくは２個の置換基によって置換されていてよい。基Ｒ¹上の任意の置換基の例 には、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキ ル、アリール、アリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アル キルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_{1- 6} ）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、Ｃ_2-6アルコキシカル ボニル、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチルが含まれる。 医薬品中に使用するために、式Ｉの化合物の塩は薬物的に許容される塩であろ う。しかしながら、他の塩も、本発明による化合物又はその薬物的に許容される 塩の調製に於いて有用であろう。本発明の化合物の適切な薬物的に許容される塩 には、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、 フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石 酸、炭酸又はリン酸のような薬物的に許容される酸の溶液と混合することによっ て生成することができる酸付加塩が含まれる。更に、本発明の化合物が酸性単位 を有する場合、その適切な薬物的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えば 、ナトリウム塩又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又 はマグネシウム塩；及び適切な有機リガンドで生成される塩、例えば、第四級ア ンモニウム塩が含まれてよい。 本明細書で使用するとき、表現「Ｃ_1-6アルキル」には、メチル及びエチル基 並びに直鎖又は分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が含まれる 。特別のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブ チル、 ｔｅｒｔ−ブチル及び２，２−ジメチルプロピルである。「Ｃ_1-6アルコキシ」 、「Ｃ_1-6アルキルチオ」、「Ｃ_1-6アルキルスルホニル」及び「Ｃ_1-6アルキル アミノ」のような誘導される表現は、それに応じて解釈されるべきである。 本明細書で使用するとき、表現「Ｃ_2-6アルケニル」は、２〜６個の炭素原子 を含有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基を指す。典型的な例には、ビニル、アリ ル及びジメチルアリル基が含まれる。 本明細書で使用するとき、、表現「Ｃ_2-6アルキニル」は、２〜６個の炭素原 子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基を指す。典型的な例には、エチニル及 びプロパルギル基が含まれる。 特別のＣ_3-7シクロアルキル基には、シクロプロピル及びシクロヘキシルが含 まれる。 特別のアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。 特別のアリール（Ｃ_1-6）アルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェ ニルプロピル及びナフチルメチルが含まれる。 適当なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ ニル、ピペラジニル及びモルホリニル基が含 まれる。 適当なヘテロアリール基には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピ リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジ ベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル 、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル 、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ト リアゾリル及びテトラゾリル基が含まれる。 本明細書で使用されるとき、表現「ヘテロアリール（Ｃ_1-6）アルキル」には 、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリ ルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダ ゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリ ルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル 、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニル メチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニ ルメチル及びイソキノリニルメチルが含まれる。 本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及び ヨウ素、特にフッ素が含まれる。 本発明は、その範囲内に、前記式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。一般的に 、このようなプロドラッグは、式Ｉの化合物の官能性誘導体であって、インビボ で式Ｉの必要な化合物に容易に転化できるであろう。適当なプロドラッグ誘導体 の選択及び調製についての従来の方法は、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、 Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年刊行、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏ ｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」に記載されている。 本発明による化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合、そのためにこ れらはエナンチオマーとして存在するであろう。本発明による化合物が２個又は ３個以上の不斉中心を有する場合、更にこれらはジアステレオ異性体として存在 するであろう。全てのこのような異性体及び全ての割合でのそれらの混合物が、 本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。 好適には、Ｑは、−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは４又は５である）を表わす。 好適には、基Ｒ¹は、置換されていない又は典型的にＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルコキシ及びハロゲンから選択された１個若しくは２個以上の任意の置換基によ って置換された、フェニル又はピリジニルを表わす。 Ｒ¹の特に重要なものには、フェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、 エチルフェニル、イソプロピルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル 、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、ピリジニル及びメ チルピリジニルが含まれる。 本発明による化合物の特別のサブクラスは、式ＩＩの化合物並びにその塩及び そのプロドラッグによって表わされる。 （式中、Ｑは、式Ｉを参照して前記定義された通りであり、 Ｘは、ＣＨ又は窒 素を表わし、及び Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、ハロゲン、シ アノ又はトリフルオロメチルを表わす）。 好適には、Ｒ¹¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はハロゲンを表 わす。Ｒ¹¹の特に重要なものには、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メト キシ、エトキシ、フルオロ及びクロロが含まれる。 好適には、Ｒ¹²は、水素、Ｃ_1-6アルキル又はハロゲンを表わす。Ｒ¹²の特に 重要なものには、水素、メチル及びフルオロ、特に水素が含まれる。 本発明の範囲内の特別の化合物には下記のものが含まれる。 ２−（４−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−フルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−メチルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（３−クロロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（２−フルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘ キサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（ピリジン−２−イル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−エチルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（３，４−ジメチルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピ ラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（３−メチルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（３−フルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−イソプロピルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピ ラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−エトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−クロロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキ サヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロ シクロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； ２−（４−メチルフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロシ クロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； ２−（４−クロロフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロシ クロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； ２−（４−フルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロ シクロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； ２−（３−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロ シクロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； ２−（ピリジン−２−イル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロシ クロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； ２−（４−メチルピリジン−２−イル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプ タヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； 並びにそれらの塩及びそれらのプロドラッグ。 また、本発明により、不安の治療及び／又は予防方法であって、このような治療 が必要な患者に、有効量の、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はその薬物的 に許容される塩を投与することからなる方法が提供される。 更に、本発明により、（例えば、てんかん又は関連傷害に罹っている患者に於 いて）痙攣の治療及び／又は予防方法であって、このような治療が必要な患者に 、有効量の、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はその薬物的に許容される塩 を投与することからなる方法が提供される。 ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα３サブユニットについての本発明による化合物の結 合親和性（Ｋｉ）は、以下に説明するアッセイで便利に測定される。本発明の化 合物のα３サブユニット結合親和性（Ｋｉ）は、理論上は１０ｎＭ以下、好まし くは２ｎＭ以下、更に好ましくは１ｎＭ以下である。 本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα３サブユニ ットを発現する、安定にトランスフェクション導入された組換え細胞系に於ける 、ＧＡＢＡ ＥＣ₂₀応答の増強を、理論上は少なくとも４０％、好ましくは少な くとも５０％、更に好ましくは少なくとも６０％引き出すであろう。更に、本発 明の化合物は、ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα１サブユニットを発現する、安定にト ランスフェクション導入された組換え細胞系に於ける、ＧＡＢＡ ＥＣ₂₀応答の 増強を、理論上は高々３０％、好ましくは高々２０％、更に好ましくは高々１０ ％引き出すであろう。 ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα３及びα１サブユニットを発現する、安定にトラン スフェクション導入された組換え細胞系に於ける、ＧＡＢＡ ＥＣ₂₀応答の増強 は、Ｗａｆｆｏｒｄら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第５０巻 、第６７０−６７８頁に記載されたプロトコルに類似の方法によって便利に測定 することができる。この方法は、安定にトランスフェクション導入された真核細 胞、典型的には安定にトランスフェクション導入されたマウスＬｔｋ繊維芽細胞 の培養物を使用して好適に実施されるであろう。 本発明による化合物は、高いプラス迷路（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａ ｚｅ）及び飲水試験（Ｄａｗｓｏｎら、Ｐｓｙ ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９５年、第１２１巻、第１０９−１１７ 頁参照）の条件抑制に於ける正応答によって示すことができるように、抗不安活 性を示す。更に、本発明の化合物は、応答感度（チェーン−プリング）試験（Ｂ ａｙｌｅｙら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第１０巻 、第２０６−２１３頁参照）から得られた適切な結果によって確認することがで きるように、実質的に鎮静しない。 本発明による化合物はまた、抗痙攣性活性を示すことができる。これは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、第２７９巻、第４９２ −５０１頁にＢｒｉｓｔｏｗらによって記載されたものと類似のプロトコルに従 って、ラット及びマウスに於けるペンチレンテトラゾール誘導発作を遮断する能 力によって示すことができる。 その行動効果を引き出すために、本発明の化合物は理論上は脳浸透物であろう 。換言すると、これらの化合物は、いわゆる「血液脳関門」を横断することがで きるであろう。好ましくは、本発明の化合物は、経口経路により投与された後、 それらの有利な治療作用を発揮することができるであろう。 本発明はまた、薬物的に許容される坦体を伴った、１種又は ２種以上の本発明の化合物からなる薬物組成物を提供する。好ましくは、これら の組成物は、経口、非経口、鼻孔内、舌下又は直腸投与用の又は吸入若しくは通 気による投与用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌注射液若しく は懸濁剤、計量エアゾル剤若しくは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、自動注入 デバイス又は坐剤のような単位剤形である。錠剤のような固体組成物を調製する ために、基本的な活性成分を、薬物坦体、例えば、コーンスターチ、ラクトース 、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ ム、リン酸二カルシウム又はゴムのような一般的な錠剤化成分及びその他の薬物 希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化合物又はその薬物的に許容される塩 の均質な混合物を含有する固体予備配合組成物を形成させる。これらの予備配合 組成物が均質であると言うとき、組成物が、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような 等しく有効な単位剤形に容易に更に分割できるように、活性成分が組成物全体に 均一に分散されていることを意味する。次いで、この固体予備配合組成物を、０ ．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の種類の単位剤形に更に 分割する。典型的な単位剤形には、１〜１００ｍｇ、例えば、１、 ２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの活性成分が含有される。この新規な 組成物の錠剤又は丸剤は、被覆又は他の方法で配合して、持続性の利点を与える 剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤には、内部用量成分及び外 部用量成分（後者は、前者の上の外皮の形態であってよい）が含有されていてよ い。この二つの成分は、胃の中での崩壊に抵抗するように機能し、内部成分が十 二指腸の中に無傷のまま通過するか又は放出が遅延することを可能にする腸溶性 層によって分離することができる。このような腸溶性層又は皮膜のために種々の 材料を使用することができ、このような材料には、多数のポリマー酸並びにポリ マー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混 合物が含まれる。 本発明の新規な組成物を、経口で又は注射により投与するために含有させるこ とができる液体形には、綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用 油並びにエリキシル剤及び同様の薬物ビヒクルを含有する、水溶液、適当に矯味 ・矯臭したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤及び矯味・矯臭した乳剤が含まれる 。水性懸濁剤のための適当な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アラビアゴ ム、アルギン酸塩、デキストラン、 ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロ リドン又はゼラチンのような合成及び天然ゴムが含まれる。 不安の治療に於いて、適当な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／ 日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ／ ｋｇ／日である。この化合物は、一日当たり１〜４回の処方で投与することがで きる。 本発明による化合物は、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶのヒドラジン誘導体又は その酸付加塩と反応させることからなる方法によって調製することができる。（式中、Ｑ及びＲ¹は前記定義された通りであり、Ｌは容易に置換可能な基を表 わし、及びＺは反応性カルボキシラート単位を表わす）。 式ＩＶのヒドラジン誘導体の酸付加塩は、好適には鉱酸付加塩、典型的に塩酸 塩である。 式ＩＩＩの化合物に於ける容易に置換可能な基Ｌは、好適にハロゲン原子、例 えば、クロロである。 反応性カルボキシラート部分Ｚの好適な重要なものには、エステル、例えば、 Ｃ１−４アルキルエステル；Ｃ１−４アルカン酸との混合無水物を含む酸無水物 ；酸ハライド、例えば、酸クロリド；及びアシルイミダゾールが含まれる。好適 には、Ｚはエトキシカルボニルを表わす。 化合物ＩＩＩとＩＶとの間の反応は、好適な溶媒中の塩基性条件、例えば、キ シレン中の炭酸ナトリウム又はＮ，Ｎ−ジイ 下で便利に行うことができる。 容易に置換可能な基Ｌがクロロである式ＩＩＩの典型的な中間体は、式Ｖ： （式中、Ｑ及びＺは前記定義された通りである） の化合物を、有利には塩化リチウム及びピリジンの存在下で、 ｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理することによって便利に調製することが できる。 この反応は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、典型的に溶媒の還流温 度で便利に実施される。 代わりの方法に於いて、Ｑが−（ＣＨ₂）₄−を表わす本発明による化合物は、 式ＶＩ： （式中、Ｒ¹は前記定義された通りである） の化合物を還元することからなる方法によって調製することができる。 この反応は、式ＶＩの化合物を、酸化白金又は木炭上パラジウムのような水素 化触媒の存在下で、典型的にトリフルオロ酢酸の存在下で、水素で処理すること によって便利に行われる。 上記式ＶＩの中間体は、米国特許第４，５９１，５８９号及び英国特許公開第 ２，１６６，４３９号に記載されているものと類似の方法によって調製すること ができる。 これらが市販されていない場合、式ＩＶ及びＶの出発物質は、付属する実施例 に記載したものと類似の方法により又は先行技術から公知の標準的方法により調 製することができる 上記の方法の全てから最初に得られる式Ｉの全ての化合物は、適切な場合、続 いて、先行技術から公知の方法によって式Ｉの別の化合物に生成させることがで きる。 本発明による化合物の調製のための上記の方法が立体異性体の混合物を生じる 場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような一般的な技術によっ て分離することができる。この新規な化合物は、ラセミ体で調製することができ るか又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成若しくは分割により調製 することができる。この新規な化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣのような標準的 技術により又は（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ −ｐ−トルオイル−１−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によりジアステレ オマー対を生成させ、続いて分別結晶及び遊離塩基の再生によって、それらの成 分エナンチオマーに分割することができる。この新規な化合物はまた、ジアステ レオマーエステル又はアミドを形成し、続いてクロマトグラフィー分離及びキラ ル補助物 の除去によって分割することができる。 上記の合成継続工程の全ての間に、関係する分子の全ての感受性又は反応性基 を保護することが必要であり及び／又は望ましいであろう。これは、「有機化学 に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ ｐｒ ｅｓｓ、１９７３年刊行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著 、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ 、１９９１年刊行に記載されているもののような、一般的な保護基の手段によっ て達成することができる。この保護基は、先行技術から公知の方法を使用する、 便利な後の段階で除去することができる。 下記の実施例は、本発明による化合物の調製を例示する。 本発明による化合物は、Ｌｔｋ細胞で安定に発現するα２又はα３サブユニッ トを含有するヒトＧＡＢＡ_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位への［³Ｈ］−フ ルマゼニルの結合を強力に阻害する。 試薬 ・燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）。 ・アッセイ緩衝液：１０ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、１００ｍＭ ＫＣｌ、室温でｐＨ７ ．４。 ・アッセイ緩衝液中の［³Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞について１８ ｎＭ、α２β３γ２細胞について１８ｎＭ、α３β３γ２細胞について１０ｎＭ ）。 ・アッセイ緩衝液中のフルニトラゼパム１００μＭ。 ・アッセイ緩衝液中の再懸濁させた細胞（１トレイを１０ｍｌ）に）。 細胞の収穫 上澄み液を細胞から除去する。ＰＢＳ（ほぼ２０ｍｌ））を添加する。細胞を かき集めて、５０ｍｌ）の遠心分離チューブの中に入れる。この手順を別の１０ ｍｌ）のＰＢＳで繰り返して、細胞の大部分を確実に取る。この細胞を、卓上遠 心分離機内で３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することによってペレット化し 、次いで所望により凍結させる。このペレットを、細胞のトレー（２５ｃｍ×２ ５ｃｍ）当たり１０ｍｌ）の緩衝液中に再懸濁させる。 アッセイ 深い９６穴プレート又はチューブ内で実施することができる。 各チューブには下記のものが含まれている。 ・３００μＬのアッセイ緩衝液。 ・５０μＬの［³Ｈ］−フルマゼニル（最終濃度α１β３γ２について１．８ｎ Ｍ；α２β３γ２について１．８ｎＭ；α３β３γ２について１．０ｎＭ）。 ・５０μＬの緩衝液又は溶媒坦体（例えば、１０％ＤＭＳＯ）化合物を１０％Ｄ ＭＳＯ（合計）中に溶解させた場合；試験化合物又はフルニトラゼパム（非特異 結合を決定するため）、１０μＭ最終濃度。 ・１００μの細胞。 アッセイ物を１時間４０℃でインキュベートし、次いでトムテック（Ｔｏｍｔ ｅｃ）又はブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞ハーベスターを使用して、ＧＦ／ Ｂフィルター上で濾過し、続いて氷冷アッセイ緩衝液３×３ｍｌ）で洗浄する。 フィルターを乾燥させ、液体シンチレーション計数によってカウントする。全結 合についての予想値は、液体シンチレーション計数を使用する場合、全カウント について３，０００〜４０００ｄｐｍ であり、そして非特異結合について２００ｄｐｍ未満であるか又はメルチレック ス固体シンチラント（ｍｅｌｔｉｌｅｘ ｓｏｌｉｄ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ ）でカウントする場合、全カウントについて１５００〜２０００ｄｐｍであり、 そして非特異結合について２００ｄｐｍ未満である。結合パラメーターは、非直 線最小自乗回帰分析によって決定し、これから各試験化合物について阻害定数Ｋ ｉを計算することができる。 付属する実施例の化合物を、上記のアッセイで試験し、全て、１００ｎＭ以下 の、ヒトＧＡＢＡ_A受容体のα２及び／又はα３サブユニットからの［³Ｈ］−フ ルマゼニルの置換についてのＫｉ値を有することが見出された。 実施例１ ２−（４−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン ４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシンノリン−３−カルボン 酸エチルエステル トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ））中に溶解させた４−オキソ−１，４−ジヒド ロシンノリン−３−カルボン酸エチルエステル（４．５ｇ）に、酸化白金（０． ２ｇ）を添加した。この反 応混合物を、５０ｐｓｉで、水素のより以上の吸収が観察されなくなるまで水素 化させた。触媒を濾過によって集め、濾液を氷の上に注ぎ、塩基によってｐＨを ｐＨ６まで土昇させ、得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させ て、固体（２．８ｇ、６１％）を得た。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆） １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₃），１．６８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２ ．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ₂），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５． ５Ｈｚ，ＣＨ₂），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂），１３．１９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２２３（ＭＨ⁺）．４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチル エステル ジクロロメタン（３０ｍｌ））中の、４−オキソ−１，４，５，６，７，８− ヘキサヒドロシンノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１ｇ）、塩化リチウ ム（０．１９ｇ）及びピリジン（０．３６ｍｌ））のスラリーに、ｐ−トルエン スルホニルクロリド（０．８５ｇ）を添加した。この反応混合物を還流下で２０ 時間加熱した。固体を濾過によって集め、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、 勾配溶離：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ））、 ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９９：１（５００ｍｌ））、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９ ８：２（１リットル）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した 。適切なフラクションを一緒にし、減圧下で蒸発させて、固体（０．６５ｇ、６ １％）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ，ＣＨ₃），１．８９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５． ７Ｈｚ，ＣＨ₂），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ₂），４．５１（ ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２４１／２４３（ＭＨ⁺） ．２−（４−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン キシレン中の、４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−３− カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸 塩（０．３７ｇ）及び炭酸カリウム（０．２９ｇ）を、還流下で３時間加熱した 。固体を濾過によって集め、ヘキサン次いで水で洗浄した。残渣をシリカ上に吸 収させ、勾配溶離：ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）），ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＭｅＯＨ／Ｎ Ｈ₃ １０：１）９９：１（２５０ｍｌ）），ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ １０：１）９８： ２（２５０ｍｌ）），ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ １０：１）９７：３（ ２５０ｍｌ）），ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ １０：１）９６：４（２５ ０ｍｌ）），ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ １０：１）９５：５（２５０ｍ ｌ））を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラク ションを一緒にし、減圧下で蒸発させて、固体（７９ｍｇ、１３％）を得た。δ Ｈ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１．８３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．６７（２Ｈ ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ₂ ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ａｒ Ｈ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＣＨ₂），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２９７ （ＭＨ⁺）． 実施例２ ２−（４−フルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン 窒素下のキシレン中の、４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリ ン−３−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ）、４−フルオロフェニルヒドラ ジン塩酸塩（０．３４ｇ）及びヒューニッヒ塩基（０．７３ｍｌ））を、還流下 で２時間 加熱した。固体を濾過によって集め、ジエチルエーテル、水及びジエチルエーテ ルで洗浄した。残渣をエタノールから再結晶して、標題化合物（１３６ｍｇ、１ ３％）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．８３（４Ｈ，ｍ，Ｃ Ｈ₂），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７２（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ₂），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），７．０２（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），ｍ／ ｚ（ＥＳＰ＋）２８５（ＭＨ⁺）．Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＦＮ₄Ｏ計算値Ｃ，６３．３７；Ｈ， ４．６１；Ｎ，１９．７１；実測値Ｃ，６２．９６；Ｈ，４．３６；Ｎ，１９． ４８％． 実施例３ ２−（４−メチルフェニル）−２．５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，−３−ｃ］シンノリン−３−オン 実施例２に略述した手順を使用して、標題化合物を製造した。δＨ（３６０Ｍ Ｈｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．８３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．３３（３Ｈ，Ｓ，Ｃ Ｈ₃），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７５（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝５．３Ｈ ｚ，ＣＨ₂），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０７（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２８１（ＭＨ⁺）．Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏ計算値Ｃ，６８．５５；Ｈ，５．７５；Ｎ，１９．９９；実測値Ｃ，６８．６ ０；Ｈ，５．４７；Ｎ，１９．８９％． 実施例４ ２−（３−クロロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン 実施例２に略述した手順を使用して、標題化合物を製造した。δＨ（３６０Ｍ Ｈｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．８３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），７． ２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａ ｒＨ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１７（ＩＨ，ｔ，Ｊ ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）３００／３０２（ＭＨ⁺）．Ｃ₁₅Ｈ₁₃ ＣｌＮ₄Ｏ計算値Ｃ，５９．９０；Ｈ，４．３６；Ｎ，１８．６３；実測値Ｃ， ５９．８２；Ｈ，４．５１；Ｎ，１８．１１％．実施例５ ２−（２−フルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン キシレン中の、４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−３− カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ）、２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸 塩（０．３４ｇ）及びヒューニッヒ塩基（０．７３ｍｌ））を、還流下で３時間 加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、勾配溶離：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍ ｌ）），ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ １０：１）９９：１（５００ｍｌ） ，ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＭｅＯＨ／ＮＨ₃１０：１）９８：２（５００ｍｌ），ＣＨ₂Ｃ ｌ₂／（ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ １０：１）９７：３（５００ｍｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ ＭｅＯＨ／ＮＨ₃ １０：１）９６：４（５００ｍｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＭｅＯ Ｈ／ＮＨ₃ １０：１）９５：５（５００ｍｌ）を使用するフラッシュクロマト グラフィーにより精製した。適当なフラクションを一緒にし、減圧下で蒸発させ て、固体（２５０ｍｇ、４２％）を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１． ８３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ₂），２ ．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ， ＣＨ₂），７．３０−７．５７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２８ ５（ＭＨ⁺）．Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＦＮ₄Ｏ計算値Ｃ，６３．３７；Ｈ，４．６１；Ｎ，１９ ．７１；実測値Ｃ，６３．１８；Ｈ，４．７０；Ｎ，１９．３５％． 実施例６ ２−（ピリジン−２−イル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン 実施例２に略述した手順を使用して、標題化合物を製造した。δＨ（３６０Ｍ Ｈｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．８４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），７． ２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ａ ｒＨ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＡｒＨ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝７Ｈｚ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２６８（ＭＨ⁺）． 実施例７ ２−（４−エチルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン 実施例２に略述した手順を使用して、標題化合物を製造した。 δＨ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， ＣＨ₃），１．８３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ，ＣＨ₂），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７３（２Ｈ， ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＡｒＨ ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２９ ５（ＭＨ⁺）． 実施例８ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７，８９−ヘキサヒドロピ ラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン 実施例５に略述した手順を使用して、標題化合物を製造した。δＨ（３６０Ｍ Ｈｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．８２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），７． ２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ａ ｒＨ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）３０ ３（ＭＨ⁺）．実施例９ ２−（３，４−ジメチルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピ ラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン 実施例５に略述した手順を使用して、標題化合物を製造した。δＨ（３６０Ｍ Ｈｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．８３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．２４（３Ｈ，ｓ，Ｃ Ｈ₃），２．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ， ＣＨ₂），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），７．１９（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９ ５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２９５（ＭＨ⁺）． 実施例１０ ２−（３−メチルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン 実施例５に略述した手順を使用して、標題化合物を製造した。δＨ（３６０Ｍ Ｈｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．８３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．３７（３Ｈ，ｓ，Ｃ Ｈ₃），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７３（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），７．０２（Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＡｒＨ）， ７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）， ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２８１（ＭＨ⁺ ）． 実施例１１ ２−（３−フルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン 実施例５に略述した手順を使用して、標題化合物を製造した。δＨ（３６０Ｍ Ｈｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．８３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），７． ０４（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．５０（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），８．０４（２Ｈ， ｍ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２８５（ＭＨ⁺）． 実施例１２ ２−（４−イソプロピルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピ ラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン 実施例５に略述した手順を使用して、標題化合物を製造した。δＨ（３６０Ｍ Ｈｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），１．２３（３Ｈ，ｓ，Ｃ Ｈ₃），１．８３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ， ＣＨ₂）， ２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ） ，７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８．６Ｈｚ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）３０９（ＭＨ⁺）． 実施例１３ ２−（４−エトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン 実施例５に略述した手順を使用して、標題化合物を製造した。δＨ（３６０Ｍ Ｈｚ；ＤＭｓＯ−ｄ₆）１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₃），１．８３（ ４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７４ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７３（Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．３１ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）３０９（ＭＨ⁺）． 実施例１４ ２−（４−クロロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン ２−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］シンノ リン−３−オン 米国特許第４，５９１，５８９号に記載されているようにして調製した。２−（４−クロロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中に溶解させた２−（４−クロロフェニル）− ２，５−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン（０．５ｇ）に 、酸化白金（０．２ｇ）を添加した。この反応混合物を、５０ｐｓｉで、水素の より以上の吸収が観察されなくなるまで水素化させた。触媒を濾過によって集め 、濾液を氷の上に注ぎ、アンモニアによって塩基性にした。ジクロロメタンを添 加すると、固体が沈殿析出した。この固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾 燥させた。エタノールから再結晶して、標題化合物を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．８３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５ ．７Ｈｚ，ＣＨ₂），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ₂），７．５１ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）３０１／３０３（ＭＨ⁺）．実施例１５ ２−（４−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロ シクロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン ３−（２−クロロシクロヘプト−１−エニル）−２−ジアゾ−３−オキソプロピ オン酸エチルエステル −７０℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、２−クロロシクロヘプト−１− エンカルボニルクロリド（４．６ｇ）及びジアゾ酢酸エチル（２．８ｍｌ）の溶 液に、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１当量）の溶液を滴 下により添加した。添加が完結して、反応混合物を１時間撹拌した。この反応混 合物を、１Ｍクエン酸（１００ｍｌ）の中に注ぐことによってクエンチし、次い でエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。エーテル抽出液を一緒にし、食塩水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、油を得 た。この油を、勾配溶離：ヘキサン／エーテル（１０：１）５００ｍｌ）、ヘキ サン／エーテル（９：１）５００ｍｌ）、ヘキサン／エーテル（８：２）５００ ｍｌ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切なフラ クション を一緒にし、減圧下で蒸発させて、黄色油を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ；ｃＤＣ ｌ₃）１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ｃＨ₃），１．７４（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ），２．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．６４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），４．２９（ ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂）．４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｃ ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル １，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の３−（２−クロロシクロヘプト−１−エ ニル）−２−ジアゾ−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（１ｇ）の溶液に 、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１ｍｌ） の溶液を添加した。添加が完結して、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次い で２時間還流まで加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、勾配溶離：ＣＨ₂ Ｃｌ₂（２５０ｍｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９９：１（２５０ｍｌ），ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９８：２（２５０ｍｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９７：３（ ２５０ｍｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９６：４（２５０ｍｌ）を使用するクロ マトグラフィーによって精製した。適切な フラクションを一緒にし、減圧下で蒸発させて、固体（３６０ｍｇ、４１％）を 得た。Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃計算値Ｃ，６１．００；Ｈ，６．８３；Ｎ，１１．８６． 実測値Ｃ，６０．８０；Ｈ，６．８８；Ｎ，１１．８４％．δＨ（２５０ＭＨｚ ；ＣＤＣｌ₃）１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₃），１．６２（２Ｈ，ｍ ，ＣＨ₂），１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２ ．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．０９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），４．４８（２Ｈ， ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２３７（ＭＨ⁺）．４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダ ジン−３−カルボン酸エチルエステル ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘ キサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエス テル（２．７ｇ）及びピリジン（０．９３ｍｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホ ニルクロリド（２．２ｇ）を添加した。この反応混合物を還流下で２０時間加熱 した。この反応混合物を、１Ｍ炭酸カリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、油を得た。この油を、勾配溶 離：ＣＨ₂Ｃｌ₂ （５００ｍｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９９：１（５００ｍｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ ９８：２（５００ｍｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９７：３（５０ ０ｍｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９６：４（５００ｍｌ）を使用するフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを一緒にし、減圧下 で蒸発させて、固体（０．６５ｇ、２２％）を得た。Ｃ₁₂Ｈ₁₅ＣｌＮ₂Ｏ₂計算値 Ｃ，５６．５８；Ｈ，５．９３；Ｎ，１１．００．実測値Ｃ，５６．５２；Ｈ， ６．０６；Ｎ，１１．０１％．δＨ（３６０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）１．４４（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₃），１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．７７（２Ｈ ，ｍ，ＣＨ₂），１．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂） ，３．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂）， ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２５５／２５７（ＭＨ⁺）．２−（４−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロ シクロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン キシレン（１０ｍｌ）中の、４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５ Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン−３−カ ルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ）、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸 塩（０．１７ｇ）及びヒューニッヒ塩基（０．３４ｍｌ）を、還流下で４時間加 熱した。固体を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。この固体を ジクロロメタンと水との間に分配させ、ジクロロメタン抽出液を一緒にし、硫酸 マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、固体を得た。δＨ（３ ６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．６６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．８６（２Ｈ， ｍ，ＣＨ₂），２．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， ３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ） ，８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）３１１（Ｍ Ｈ⁺）． 実施例１６ ２−（４−メチルフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロシ クロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン キシレン（１０ｍｌ）中の、４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５ Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．２５ ｇ）、４−メチルフェニル ヒドラジン塩酸塩（０．１７ｇ）及びヒューニッヒ塩基（０．３４ｍｌ）を、還 流下で５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水との 間に分配させ、沈殿析出した固体を濾過によって集め、水、次いでエーテルで洗 浄し、乾燥させた。δＨ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．６６（４Ｈ，ｍ ，ＣＨ₂），１．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．３３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２ ．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），７．２５（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），ｍ／ ｚ（ＥＳＰ＋）２９５（ＭＨ⁺）． 実施例１７ ２−（４−クロロフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロシ クロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン キシレン（１０ｍｌ）中の、４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５ Ｈ−シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．２５ ｇ）、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．１８ｇ）及びヒューニッヒ塩 基（０．３４ｍｌ）を、還流下で３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発 させ、残渣を、勾配溶離：ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９９：１（２５０ｍｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９８：２（２５０ｍｌ），Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９７：３（２５０ｍｌ），ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ９６：４ （２５０ｍｌ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適 切なフラクションを一緒にし、減圧下で蒸発させて、固体（５３ｍｇ、１７％） を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．６６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）， １．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．９４（２Ｈ ，ｍ，ＣＨ₂），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），８．２７（２Ｈ ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）３１５（ＭＨ⁺）．Ｃ₁₆Ｈ₁₅ ＣｌＮ₄Ｏ計算値Ｃ，６１．０５；Ｈ，４．８０；Ｎ，１７．８０．実測値Ｃ， ６０．７５；Ｈ，４．５４；Ｎ，１７．５４％． 実施例１８ ２）−（４−フリオロフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒド ロキシヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン 実施例１７に示した手順を使用して、標題化合物を得た。 δＨ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．６６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．８６ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．９４（２Ｈ，ｍ，Ｃ Ｈ₂），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，ＡｒＨ），８．２４（２Ｈ，ｍ，Ａ ｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２９９（ＭＨ⁺）． 実施例１９ ２−（３−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロ シクロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン 実施例１７に示した手順を使用して、標題化合物を得た。 δＨ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．６６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．８６ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．９２（２Ｈ，ｍ，Ｃ Ｈ₂），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａ ｒＨ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．８７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）３１ １（ＭＨ⁺）．Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ₂計算値Ｃ，６５．７９；Ｈ，５．８５；Ｎ，１８ ．０５．実測値Ｃ，６６．０７；Ｈ，５．７３；Ｎ，１７．７７％．実施例２０ ２−（ピリジン−２−イル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロシ クロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン 実施例１７に示した手順を使用して、標題化合物を得た。 δＨ（３６０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．６６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．８６ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．９３（２Ｈ，ｍ，Ｃ Ｈ₂），７．２８（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ａ ｒＨ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２８２（ＭＨ⁺）． 実施例２１ ２−（４−メチルピリジン−２−イル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプ タヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン 実施例１７に示した手順を使用して、標題化合物を得た。δＨ（３６０ＭＨｚ ；ＤＭＳＯ−ｄ₆）１．６５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），１．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ），２．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），２．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），２．９３（ ２Ｈ，ｍ， ＣＨ₂），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ），８．３４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），ｍ／ｚ（ＥＳＰ＋）２ ９６（ＭＨ⁺）．Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ計算値Ｃ，６５．０７；Ｈ，５．８０；Ｎ，２３ ．７１．実測値Ｃ，６５．１０；Ｈ，５．７５；Ｎ，２３．４９％．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フレツチヤー，ステイーブン・ロバート イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉの化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグ。 （式中、Ｑは−（ＣＨ₂）_n−を表わし、 ｎは３、４、５又は６であり、及び Ｒ¹は、アリール又はヘテロアリール（但し、これらの基のどちらも任意に置 換されていてよい）を表わす）。 ２． 式ＩＩによって表わされる請求項１記載の化合物並びにその塩及びそのプ ロドラッグ。 （式中、Ｑは、請求項１に定義された通りであり、 Ｘは、ＣＨ又は窒素を表わし、及び Ｒ¹¹及びＲ¹²は独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アル キルスルホニル、Ｃ_2-6アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ又はトリフルオ ロメチルを表わす）。 ３． Ｑが−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは４又は５である）を表わす、請求項１又 は請求項２記載の化合物。 ４． Ｒ¹¹が、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はハロゲンを表わす、 請求項２又は請求項３記載の化合物。 ５． Ｒ¹²が、水素、Ｃ_1-6アルキル又はハロゲンを表わす、請求項２乃至４の 何れか１項記載の化合物。 ６． ２−（４−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−フルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−メチルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（３−クロロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（２−フルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（ピリジン−２−イル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−エチルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（３，４−ジメチルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピ ラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（３−メチルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（３−フルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−イソプロピルフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピ ラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−エトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾ ロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−クロロフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン； ２−（４−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロ シクロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； ２−（４−メチルフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロシ クロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； ２−（４−クロロフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロシ クロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； ２−（４−フルオロフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロ シクロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； ２−（３−メトキシフェニル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロ シクロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； ２−（ピリジン−２−イル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプタヒドロシ クロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ リダジン−３−オン； ２−（４−メチルピリジン−２−イル）−２，５，６，７，８，９，１０−ヘプ タヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−３−オン； 並びにそれらの塩及びプロドラッグから選択された化合物。 ７． 薬物的に許容される坦体と一緒に、請求項１記載の式Ｉの化合物又はその 薬物的に許容される塩又はそのプロドラッグを含有する薬物組成物。 ８． 不安を治療及び／又は予防するための医薬の調製のための、請求項１乃至 ６の何れか１項記載の化合物の使用。 ９． 痙攣を治療及び／又は予防するための医薬の調製のための、請求項１乃至 ６の何れか１項記載の化合物の使用。 １０． （Ａ）式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶのヒドラジン誘導体又はその酸付加 塩と反応させること （式中、Ｑ及びＲ¹は請求項１記載の通りであり、Ｌは容易に置 換可能な基を表わし、及びＺは反応性カルボキシラート単位を表わす）、又は （Ｂ）式ＶＩ： （式中、Ｒ¹は請求項１記載の通りである） の化合物を還元すること、及び （Ｃ）続いて、所望により、最初に得られる式Ｉの全ての化合物を、標準的な 方法によって式Ｉの別の化合物に転化させること からなる、請求項１記載の化合物の調製方法。 １１． 不安の治療及び／又は予防方法であって、このような治療が必要な患者 に、有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物又はその薬物的に許容される塩又はそ のプロドラッグを投与することからなる方法。 １２． 痙攣の治療及び／又は予防方法であって、このような治療が必要な患者 に、有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物又 はその薬物的に許容される塩又はそのプロドラッグを投与することからなる方法 。