JP2002532488A - クロマン誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
式Ｉ
【化１】
式中、Ｒ１は炭素原子１〜６個を有するアシル、−ＣＯ−Ｒ５またはアミノ保護基を表し；Ｒ２は、Ｈまたは炭素原子１〜６個を有するアルキルを示し；Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、炭素原子１〜６個を有するアルキル、ＣＮ、ＨａｌまたはＣＯＯＲ２を表し；Ｒ５は、置換されていないまたは炭素原子１〜６個を有するアルキルで１−または２置換されたフェニル、ＯＲ２またはＨａｌを示し；Ｘは、Ｈ、ＨまたはＯを表し；Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、クロマン誘導体が開示されている。該誘導体およびその塩は、医薬の合成の中間体生成物として用いることができる。
Description
【０００１】 本発明は、式Ｉ
【化５】 式中、 Ｒ１が炭素原子１〜６個を有するアシル、−ＣＯ−Ｒ５または、アミノ保護基で
あり、 Ｒ２がＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、炭素原子１〜６個を有するアルキ
ル、ＣＮ、ＨａｌまたはＣＯＯＲ２であり、 Ｒ５は、置換されていないまたは炭素原子１〜６個を有するアルキルで１−また
は２置換されたフェニル、ＯＲ２またはＨａｌであり、 Ｘは、Ｈ、ＨまたはＯであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、 のクロマン誘導体およびその塩に関する。
あり、 Ｒ２がＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、炭素原子１〜６個を有するアルキ
ル、ＣＮ、ＨａｌまたはＣＯＯＲ２であり、 Ｒ５は、置換されていないまたは炭素原子１〜６個を有するアルキルで１−また
は２置換されたフェニル、ＯＲ２またはＨａｌであり、 Ｘは、Ｈ、ＨまたはＯであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、 のクロマン誘導体およびその塩に関する。
【０００２】 本発明は、これらの化合物の光学活性体、ラセミ化合物、エナンチオマーおよ
び水和物および溶媒和物、例えばアルコラートにも関する。 類似の化合物がＥＰ ０ ７０７ ００７に開示されている。 本発明は、特に、医薬の合成における中間体として用いることのできる新規化
合物を見出す目的に基づくものであった。 式Ｉの化合物およびその塩は、医薬、特に、例えば、中枢神経系に作用する医
薬の製造における重要な中間体であることが見出された。 本発明は、式Ｉのクロマン誘導体およびその塩に関する。
び水和物および溶媒和物、例えばアルコラートにも関する。 類似の化合物がＥＰ ０ ７０７ ００７に開示されている。 本発明は、特に、医薬の合成における中間体として用いることのできる新規化
合物を見出す目的に基づくものであった。 式Ｉの化合物およびその塩は、医薬、特に、例えば、中枢神経系に作用する医
薬の製造における重要な中間体であることが見出された。 本発明は、式Ｉのクロマン誘導体およびその塩に関する。
【０００３】 上記および以下において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸ基は、他に
特に示さない限り、式ＩおよびＩＩに示した意味を有する。 上記の式において、アルキルは、炭素原子１〜６個、好ましくは、１、２、３
または４個を有する。アルキルは、好ましくは、メチルまたはエチルであり、さ
らに、プロピル、イソプロピルであり、さらにまた、ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。アシルは、炭素原子１〜６個、好ま
しくは、１、２、３または４個を有する。アシルは、特に、アセチル、プロピオ
ニルまたはブチリルである。 Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、さらにまたメチル、エチルまたはプロピルである。 Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、Ｈである。 Ｒ５は、好ましくは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−
、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル
、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニルである。Ｒ１基は、アシル、−ＣＯ−
Ｒ５またはそれ自体公知の他のアミノ保護基であり；アセチルが特に好ましい。
特に示さない限り、式ＩおよびＩＩに示した意味を有する。 上記の式において、アルキルは、炭素原子１〜６個、好ましくは、１、２、３
または４個を有する。アルキルは、好ましくは、メチルまたはエチルであり、さ
らに、プロピル、イソプロピルであり、さらにまた、ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。アシルは、炭素原子１〜６個、好ま
しくは、１、２、３または４個を有する。アシルは、特に、アセチル、プロピオ
ニルまたはブチリルである。 Ｒ２は、好ましくは、Ｈ、さらにまたメチル、エチルまたはプロピルである。 Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、Ｈである。 Ｒ５は、好ましくは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−
、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル
、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニルである。Ｒ１基は、アシル、−ＣＯ−
Ｒ５またはそれ自体公知の他のアミノ保護基であり；アセチルが特に好ましい。
【０００４】 “アミノ保護基”とは、一般的に知られているもので、アミノ基を化学反応か
ら保護（ブロッキング）するのに適する基に関するものであるが、分子中の他の
位置で所望の化学反応が行われた後は、たやすく除去することができるものであ
る。このようなもので典型的な基は、特に、置換されていないアシル、アリール
、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応
（または一連の反応）後除去されるため、それらの性質および大きさは、その他
の点で問題とならないが；しかしながら、炭素原子１〜２０個、特に１〜８個が
好ましい。“アシル基”とは、本発明のプロセスおよび本発明の化合物に関して
、最も広い意味で解釈すべきである。これは、脂肪族、アラリファティック（ar
aliphatic）、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸および特にア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボ
ニル基から誘導されたアシル基を含む。このようなアシル基の例は、アセチル、
プロピオニル、ブチリルのようなアルカノイル；フェニルアセチルのようなアラ
ルカノイル；ベンゾイルまたはトルイルのようなアロイル；フェノキシアセチル
のようなアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）、２−ヨウ化エトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル；
ＣＢＺ（カルボベンゾキシカルボニル、“Ｚ”ともいう）、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）のよう
なアラルキルオキシカルボニル；Ｍｔｒ（４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
ルフェニルスルホニル）のようなアリールスルホニルである。好ましいアミノ保
護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであり、さらにＣＢＺまたはＦＭＯＣである。
ら保護（ブロッキング）するのに適する基に関するものであるが、分子中の他の
位置で所望の化学反応が行われた後は、たやすく除去することができるものであ
る。このようなもので典型的な基は、特に、置換されていないアシル、アリール
、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応
（または一連の反応）後除去されるため、それらの性質および大きさは、その他
の点で問題とならないが；しかしながら、炭素原子１〜２０個、特に１〜８個が
好ましい。“アシル基”とは、本発明のプロセスおよび本発明の化合物に関して
、最も広い意味で解釈すべきである。これは、脂肪族、アラリファティック（ar
aliphatic）、芳香族または複素環式カルボン酸またはスルホン酸および特にア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボ
ニル基から誘導されたアシル基を含む。このようなアシル基の例は、アセチル、
プロピオニル、ブチリルのようなアルカノイル；フェニルアセチルのようなアラ
ルカノイル；ベンゾイルまたはトルイルのようなアロイル；フェノキシアセチル
のようなアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）、２−ヨウ化エトキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル；
ＣＢＺ（カルボベンゾキシカルボニル、“Ｚ”ともいう）、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ＦＭＯＣ（９−フルオレニルメトキシカルボニル）のよう
なアラルキルオキシカルボニル；Ｍｔｒ（４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
ルフェニルスルホニル）のようなアリールスルホニルである。好ましいアミノ保
護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであり、さらにＣＢＺまたはＦＭＯＣである。
【０００５】 式Ｉの化合物は、１または２以上のキラル中心を有することができ、従って、
さまざまな立体異性体を生ずる。式Ｉはそれらのすべてを含む。 本発明はさらに、式中、Ｘは、Ｏである、請求項１に記載の式Ｉのクロマン誘
導体およびまたその塩の製造方法に関するものであり、 式ＩＩの化合物
さまざまな立体異性体を生ずる。式Ｉはそれらのすべてを含む。 本発明はさらに、式中、Ｘは、Ｏである、請求項１に記載の式Ｉのクロマン誘
導体およびまたその塩の製造方法に関するものであり、 式ＩＩの化合物
【化６】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、請求項１で示した意味を有し、 Ｘは、Ｏである、 をエナンチオマーリッチにする触媒を用いて水素化することを特徴とする。
【０００６】 本発明は、式中、Ｘは、Ｈ、Ｈである、請求項１に記載の式Ｉのクロマン誘導
体およびまたその塩の製造方法にも関するものであり、 式ＩＩの化合物
体およびまたその塩の製造方法にも関するものであり、 式ＩＩの化合物
【化７】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、請求項１で示した意味を有し、 Ｘは、Ｏである、 をエナンチオマーリッチにする触媒を用いて水素化し、次に通常の方法で還元す
ることを特徴とする。
ることを特徴とする。
【０００７】 特に、（２−アセチルアミノメチル）クロメン−４−オンは、種々のエナンチ
オマー的に純粋であるロジウム−ジホスファン錯体を用いて水素化することがで
き、エナンチオマーリッチな（２−アセチルアミノメチル）クロマン−４−オン
を得ることができる。 本発明は、また、式Ｉのクロマン誘導体の製造方法に関するものであり、エナ
ンチオマーリッチにする触媒が、遷移金属錯体であることを特徴とする。 特に好ましくは、触媒は、ロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびパラジウ
ムの群から選択される金属を含む遷移金属錯体である。
オマー的に純粋であるロジウム−ジホスファン錯体を用いて水素化することがで
き、エナンチオマーリッチな（２−アセチルアミノメチル）クロマン−４−オン
を得ることができる。 本発明は、また、式Ｉのクロマン誘導体の製造方法に関するものであり、エナ
ンチオマーリッチにする触媒が、遷移金属錯体であることを特徴とする。 特に好ましくは、触媒は、ロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびパラジウ
ムの群から選択される金属を含む遷移金属錯体である。
【０００８】 本発明は、さらに、式Ｉのクロマン誘導体の製造方法に関するものであり、触
媒が、遷移金属とキラルジホスファンリガンドとの錯体である遷移金属錯体であ
ることを特徴とする。 以下のリガンドは、例として述べることができる。：
媒が、遷移金属とキラルジホスファンリガンドとの錯体である遷移金属錯体であ
ることを特徴とする。 以下のリガンドは、例として述べることができる。：
【化８】
【化９】
【０００９】 触媒のリガンドの（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーの選択によって、（Ｒ）
または（Ｓ）エナンチオマーが多く得られる。 キラルリガンドに用いる前駆体は、例えば、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＯＴｆ（ロジウ
ムシクロオクタジエン トリフレート）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、Ｒｈ（Ｃ
ＯＤ）２ＢＦ４、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、Ｉｒ（ＣＯＤ）２ＢＦ４または［
Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ２］ｘ である。 式Ｉの化合物およびその製造の開始物質は、他のそれ自体公知の方法で製造し
、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of
Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartのような標準的な書物
）に記載されているように、主に、言及した反応に適する公知の反応条件で行う
。それ自体公知の、このケースの変形を用いることもできるが、ここでは、さら
に詳細に述べることはしない。
または（Ｓ）エナンチオマーが多く得られる。 キラルリガンドに用いる前駆体は、例えば、Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＯＴｆ（ロジウ
ムシクロオクタジエン トリフレート）、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、Ｒｈ（Ｃ
ＯＤ）２ＢＦ４、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、Ｉｒ（ＣＯＤ）２ＢＦ４または［
Ｒｕ（ＣＯＤ）Ｃｌ２］ｘ である。 式Ｉの化合物およびその製造の開始物質は、他のそれ自体公知の方法で製造し
、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of
Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartのような標準的な書物
）に記載されているように、主に、言及した反応に適する公知の反応条件で行う
。それ自体公知の、このケースの変形を用いることもできるが、ここでは、さら
に詳細に述べることはしない。
【００１０】 必要であれば、開始物質は、反応混合物から単離しないようにそのままで形成
することもできるが、即座に反応して、さらに式Ｉの化合物が得られる。 式ＩＩの化合物は、いくらかの場合において知られている。；公知でない化合
物は、公知である化合物と類似して容易に製造することができる。 式中、ＸはＯである式ＩＩの化合物をＸがＯである式Ｉの化合物に変換するに
は、例えば、メタノールまたはエタノールといった不活性溶媒中でエナンチオマ
ーリッチにする触媒により、水素ガスを用いて本発明によって行う。
することもできるが、即座に反応して、さらに式Ｉの化合物が得られる。 式ＩＩの化合物は、いくらかの場合において知られている。；公知でない化合
物は、公知である化合物と類似して容易に製造することができる。 式中、ＸはＯである式ＩＩの化合物をＸがＯである式Ｉの化合物に変換するに
は、例えば、メタノールまたはエタノールといった不活性溶媒中でエナンチオマ
ーリッチにする触媒により、水素ガスを用いて本発明によって行う。
【００１１】 さらに、例えば、適する不活性溶媒は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、
トルエンまたはキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジク
ロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素化炭
化水素；イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ
−ブタノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのようなエーテル；エチレン
グリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチ
ルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）のよう
なグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンのようなケトン；アセトアミド
、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド
；アセトニトリルのようなニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のよう
なスルホキシド；二硫化炭素；ニトロメタンまたはニトロベンゼンのようなニト
ロ化合物；酢酸エチルのようなエステル、さらに任意に、言及した溶媒を互いに
混合した混合物または水との混合物である。
トルエンまたはキシレンのような炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジク
ロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンのような塩素化炭
化水素；イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ
−ブタノールのようなアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのようなエーテル；エチレン
グリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチ
ルグリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）のよう
なグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンのようなケトン；アセトアミド
、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のようなアミド
；アセトニトリルのようなニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のよう
なスルホキシド；二硫化炭素；ニトロメタンまたはニトロベンゼンのようなニト
ロ化合物；酢酸エチルのようなエステル、さらに任意に、言及した溶媒を互いに
混合した混合物または水との混合物である。
【００１２】 鏡像異性選択水素化の反応時間は、用いる条件によるが、数分〜１４日の間で
ある。；反応温度は、０〜１５０℃の間であり、通常２０〜１３０℃である。 通例では、触媒／基質比は、１：２０００〜１：５０の間であり、特に好まし
くは、１：１０００〜１：１００の間である。反応時間は、例えば、３〜２０時
間である。水素化は、水素圧１〜２００ｂａｒで、好ましくは、３〜１００ｂａ
ｒで行う。
ある。；反応温度は、０〜１５０℃の間であり、通常２０〜１３０℃である。 通例では、触媒／基質比は、１：２０００〜１：５０の間であり、特に好まし
くは、１：１０００〜１：１００の間である。反応時間は、例えば、３〜２０時
間である。水素化は、水素圧１〜２００ｂａｒで、好ましくは、３〜１００ｂａ
ｒで行う。
【００１３】 ＸがＯである式ＩＩの化合物をＸがＨ、Ｈである式Ｉの化合物に変換するには
、上述のように、メタノールまたはエタノールといった不活性溶媒中で水素ガス
を用いてエナンチオマーリッチにする触媒により、本発明によって行った後、公
知の条件に従い、４−オキソ基をメチレン基に変換する。還元は、好ましくは、
遷移金属触媒（例えば、メタノールまたはエタノールといった不活性溶媒中のラ
ネーニッケルまたはＰｄ−炭素上の水素化）下で水素ガスを用いて行う。
、上述のように、メタノールまたはエタノールといった不活性溶媒中で水素ガス
を用いてエナンチオマーリッチにする触媒により、本発明によって行った後、公
知の条件に従い、４−オキソ基をメチレン基に変換する。還元は、好ましくは、
遷移金属触媒（例えば、メタノールまたはエタノールといった不活性溶媒中のラ
ネーニッケルまたはＰｄ−炭素上の水素化）下で水素ガスを用いて行う。
【００１４】 Ｒ３、Ｒ４がＣＯＯアルキルである式Ｉの化合物をＲ３、Ｒ４がＣＯＯＨであ
る式Ｉの化合物に変換するには、例えば、温度が０〜１００°で水、水−ＴＨＦ
または水−ジオキサン中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用い行う。 式Ｉの化合物からＲ１基を除去するには、用いる保護基にもよるが、例えば、
強酸、便宜上ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）または過塩素酸、塩酸、硫酸といった
他の無機強酸、トリクロロ酢酸のような強い有機カルボン酸またはベンゼン−ま
たはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸を用いて行う。さらなる不活性
溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要ではない。適する不活性溶媒は、好ま
しくは、有機溶媒であり、例えば、酢酸のようなカルボン酸、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンのようなエーテル、ジメチルホルムアミドのようなアミド、
ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素であり、さらにメタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノールのようなアルコールおよび水もまた添加する。さら
に上述の溶媒の混合物でもよい。ＴＦＡは、好ましくは、さらに溶媒を添加する
ことなく過剰に用い、過塩素酸は、９：１の比で、酢酸および７０％過塩素酸の
混合物の形態で用いる。反応温度は、便宜上約０〜約５０°の間；反応は、好ま
しくは、１５〜３０°の間で行われる。
る式Ｉの化合物に変換するには、例えば、温度が０〜１００°で水、水−ＴＨＦ
または水−ジオキサン中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用い行う。 式Ｉの化合物からＲ１基を除去するには、用いる保護基にもよるが、例えば、
強酸、便宜上ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）または過塩素酸、塩酸、硫酸といった
他の無機強酸、トリクロロ酢酸のような強い有機カルボン酸またはベンゼン−ま
たはｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸を用いて行う。さらなる不活性
溶媒の存在は可能であるが、必ずしも必要ではない。適する不活性溶媒は、好ま
しくは、有機溶媒であり、例えば、酢酸のようなカルボン酸、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンのようなエーテル、ジメチルホルムアミドのようなアミド、
ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素であり、さらにメタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノールのようなアルコールおよび水もまた添加する。さら
に上述の溶媒の混合物でもよい。ＴＦＡは、好ましくは、さらに溶媒を添加する
ことなく過剰に用い、過塩素酸は、９：１の比で、酢酸および７０％過塩素酸の
混合物の形態で用いる。反応温度は、便宜上約０〜約５０°の間；反応は、好ま
しくは、１５〜３０°の間で行われる。
【００１５】 ＢＯＣ基は、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、または１５〜
３０°のジオキサン中の約３〜５Ｎ塩酸溶液を用いて脱離する。 アセチル基の脱離は、通常の方法（P.J. Kocienski, Protecting Groups, Geo
rg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994）により行う。 水素化分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）の脱離は
、例えば、触媒（例えば、便宜上炭素のような支持体上のパラジウムのような貴
金属触媒）の存在下で、水素で処理することで脱離できる。この場合、適する溶
媒は、上述のものであり、特に例えば、メタノールまたはエタノールのようなア
ルコールまたはＤＭＦのようなアミドである。一般に、水素化分解は約０〜１０
０°の間の温度で行われ、約１〜２００ｂａｒの間の圧力、好ましくは、２０〜
３０°および１〜１０ｂａｒで行われる。
３０°のジオキサン中の約３〜５Ｎ塩酸溶液を用いて脱離する。 アセチル基の脱離は、通常の方法（P.J. Kocienski, Protecting Groups, Geo
rg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994）により行う。 水素化分解的に除去可能な保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）の脱離は
、例えば、触媒（例えば、便宜上炭素のような支持体上のパラジウムのような貴
金属触媒）の存在下で、水素で処理することで脱離できる。この場合、適する溶
媒は、上述のものであり、特に例えば、メタノールまたはエタノールのようなア
ルコールまたはＤＭＦのようなアミドである。一般に、水素化分解は約０〜１０
０°の間の温度で行われ、約１〜２００ｂａｒの間の圧力、好ましくは、２０〜
３０°および１〜１０ｂａｒで行われる。
【００１６】 式Ｉの塩基は、例えば、エタノールような不活性溶媒中で、等量の塩基と酸と
を反応させ、後に蒸発させることで、酸による関連する酸付加塩に変換すること
ができる。この反応に適する酸は、特に、生理学上許容できる塩を生成する酸で
ある。そのような無機酸は、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のよう
なハロゲン化水素酸、オルトリン酸、スルファミン酸のようなリン酸、さらに、
有機酸、特に、脂肪族系酸、脂環式酸、アラリファティック（araliphatic）酸
、芳香族系酸または複素環式モノ−またはポリ塩基カルボン酸、スルホン酸また
は硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン
酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、
クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン
−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および
ジスルホン酸およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学上許容できる酸
との塩、例えば、ピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製に用
いることができる。
を反応させ、後に蒸発させることで、酸による関連する酸付加塩に変換すること
ができる。この反応に適する酸は、特に、生理学上許容できる塩を生成する酸で
ある。そのような無機酸は、例えば、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸のよう
なハロゲン化水素酸、オルトリン酸、スルファミン酸のようなリン酸、さらに、
有機酸、特に、脂肪族系酸、脂環式酸、アラリファティック（araliphatic）酸
、芳香族系酸または複素環式モノ−またはポリ塩基カルボン酸、スルホン酸また
は硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン
酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、
クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン
−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−および
ジスルホン酸およびラウリル硫酸を用いることができる。生理学上許容できる酸
との塩、例えば、ピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製に用
いることができる。
【００１７】 一方、式Ｉの化合物は、塩基（例えば、ナトリウムまたはカリウム水酸化物ま
たは炭酸塩）を用いて対応する金属塩、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属の塩または対応するアンモニウム塩に変えることができる。 本発明は、さらに、医薬の合成の中間体としての式Ｉの化合物の使用に関する
。適する医薬は、例えば、ＥＰ ０ ７０７ ００７に記載されている。
たは炭酸塩）を用いて対応する金属塩、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属の塩または対応するアンモニウム塩に変えることができる。 本発明は、さらに、医薬の合成の中間体としての式Ｉの化合物の使用に関する
。適する医薬は、例えば、ＥＰ ０ ７０７ ００７に記載されている。
【００１８】 従って、本発明は、特に、（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３
−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンおよびその塩の合成において請求項
１に記載の式Ｉの化合物の使用に関するものであり、 ａ）式ＩＩの化合物
−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンおよびその塩の合成において請求項
１に記載の式Ｉの化合物の使用に関するものであり、 ａ）式ＩＩの化合物
【化１０】 式中、 Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである、 をエナンチオマーリッチにする触媒を用いて水素化し、 ｂ）そのようにして得られた、エナンチオマーリッチな式Ｉの（Ｒ）および（Ｓ
）化合物の混合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） から、 式Ｉのエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）化合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） が結晶化することで得られ、 ｃ）式Ｉのエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）化合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） を、通常の方法により還元し、 ｄ）Ｒ１基 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｈ、Ｈである） が、そのようにして得られた式Ｉの（Ｒ）化合物から脱離され、 ｅ）そのようにして得られた（Ｒ）−（クロマン−２−イルメチル）アミンは、
酸付加塩とされ、既知の方法により反応し、（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ
フェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンが得られ、適切ならば
、酸付加塩とされることを特徴とし、 工程ｃ）または工程ｄ）の後に、エナンチオマーリッチな（Ｒ、Ｓ）混合物から
結晶化することにより（Ｒ）エナンチオマーの回収も行うことができる使用に関
する。
）化合物の混合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） から、 式Ｉのエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）化合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） が結晶化することで得られ、 ｃ）式Ｉのエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）化合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） を、通常の方法により還元し、 ｄ）Ｒ１基 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｈ、Ｈである） が、そのようにして得られた式Ｉの（Ｒ）化合物から脱離され、 ｅ）そのようにして得られた（Ｒ）−（クロマン−２−イルメチル）アミンは、
酸付加塩とされ、既知の方法により反応し、（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ
フェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンが得られ、適切ならば
、酸付加塩とされることを特徴とし、 工程ｃ）または工程ｄ）の後に、エナンチオマーリッチな（Ｒ、Ｓ）混合物から
結晶化することにより（Ｒ）エナンチオマーの回収も行うことができる使用に関
する。
【００１９】 さらに、本発明は、中枢神経系に作用する医薬の合成の中間体としての式Ｉの
化合物の使用に関する。 上述および以下において、すべての温度は℃で示す。以下の例において、“通
常の精製（working up）”手段とは：必要であれば、水を添加し、最終生成物の
構成によるが、必要であれば、ｐＨ２〜１０の間に混合物を調整し、酢酸エチル
またはジクロロメタンを用いて抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発し、残留物はシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよび／または
結晶化によって精製することを意味する。Ｒｆは、シリカゲルでの値である。
化合物の使用に関する。 上述および以下において、すべての温度は℃で示す。以下の例において、“通
常の精製（working up）”手段とは：必要であれば、水を添加し、最終生成物の
構成によるが、必要であれば、ｐＨ２〜１０の間に混合物を調整し、酢酸エチル
またはジクロロメタンを用いて抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発し、残留物はシリカゲルを用いたクロマトグラフィーおよび／または
結晶化によって精製することを意味する。Ｒｆは、シリカゲルでの値である。
【００２０】 例 実験データ（錯体製造、水素化、分析方法）：
【化１１】 すべての反応は、不活性条件下（すなわち、無水および酸素のない反応条件下
）で行った。
）で行った。
【００２１】 １．触媒／基質溶液の製造： １．１．例： Ｒｈ（ＣＯＤ）２ＯＴｆ（ロジウム−シクロオクタジエントリフレート）１１．
２ｍｇをメタノール５ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却した。ビスホスファン（例え
ば、（Ｒ，Ｒ）−Skewphos１２．６ｍｇ）１．１ｅｑの冷却した５ｍｌメタノー
ル溶液を添加した。室温で１０分攪拌した後、錯体溶液を（２−アセチルアミノ
メチル）クロメン−４−オン１１０ｍｇの１０ｍｌメタノール溶液からなる基質
溶液で処理した。 １．２．例： ［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２５１．４ｍｇをトルエン／メタノール５：１の混合溶
媒４ｍｌ中に溶解し、５ｍｌトルエン、１ｍｌメタノールおよびビスホスファン
（例えば、（Ｒ）−BINAP１３０．６ｍｇ）１．１ｅｑからなる溶液で処理した
。この触媒錯体溶液１ｍｌを（２−アセチルアミノメチル）クロメン−４−オン
５１０．８ｍｇに添加し、１５ｍｌトルエンおよび３ｍｌメタノールに溶解した
。
２ｍｇをメタノール５ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却した。ビスホスファン（例え
ば、（Ｒ，Ｒ）−Skewphos１２．６ｍｇ）１．１ｅｑの冷却した５ｍｌメタノー
ル溶液を添加した。室温で１０分攪拌した後、錯体溶液を（２−アセチルアミノ
メチル）クロメン−４−オン１１０ｍｇの１０ｍｌメタノール溶液からなる基質
溶液で処理した。 １．２．例： ［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２５１．４ｍｇをトルエン／メタノール５：１の混合溶
媒４ｍｌ中に溶解し、５ｍｌトルエン、１ｍｌメタノールおよびビスホスファン
（例えば、（Ｒ）−BINAP１３０．６ｍｇ）１．１ｅｑからなる溶液で処理した
。この触媒錯体溶液１ｍｌを（２−アセチルアミノメチル）クロメン−４−オン
５１０．８ｍｇに添加し、１５ｍｌトルエンおよび３ｍｌメタノールに溶解した
。
【００２２】 ２．鏡像選択水素化 水素化されるべき触媒／基質溶液は、保護ガスの対流するオートクレーブに入
れた。保護ガス雰囲気は、水素（１−５ｂａｒＨ２雰囲気）で数回流すことによ
って置換した。１．１．に類似のバッチは、室温で５ｂａｒの水素下であっても
反応した。１．２．に類似する触媒は、５０℃、８０ｂａｒ水素下で最も良好な
結果が得られた。一般に、水素化は、１５時間後に終了した。
れた。保護ガス雰囲気は、水素（１−５ｂａｒＨ２雰囲気）で数回流すことによ
って置換した。１．１．に類似のバッチは、室温で５ｂａｒの水素下であっても
反応した。１．２．に類似する触媒は、５０℃、８０ｂａｒ水素下で最も良好な
結果が得られた。一般に、水素化は、１５時間後に終了した。
【００２３】 ３．サンプリングおよび分析方法 保護ガスの対流中、サンプルを取り出した。鏡像体過剰率を決定する前に、錯
体をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によっ
て分離した。水素化生成物の鏡像体過剰率は、キラルＨＰＬＣ相で決定される。
： カラム：Daicel Chiralcel OJ（Ｉ．Ｄ．×長さ／ｍｍ：４．６×２５０） 溶離液：ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９：１ 流速：０．８ｍｌ／分（１８バール、２８℃） 検出：ＵＶ２５０ｎｍ 保持時間：Ｒｔ（Ｒ）＝２７分；Ｒｔ（Ｓ）＝２９分 粗水素化溶液を濃縮することで、生成物が析出した。鏡像体過剰率の増加は、
分別結晶によって検出された。
体をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によっ
て分離した。水素化生成物の鏡像体過剰率は、キラルＨＰＬＣ相で決定される。
： カラム：Daicel Chiralcel OJ（Ｉ．Ｄ．×長さ／ｍｍ：４．６×２５０） 溶離液：ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９：１ 流速：０．８ｍｌ／分（１８バール、２８℃） 検出：ＵＶ２５０ｎｍ 保持時間：Ｒｔ（Ｒ）＝２７分；Ｒｔ（Ｓ）＝２９分 粗水素化溶液を濃縮することで、生成物が析出した。鏡像体過剰率の増加は、
分別結晶によって検出された。
【００２４】 ４．さらに還元 完全な変換の検出後、ケト基の還元をパラジウム−炭素によるワンポットプロ
セスによって行った。均質な水素化から得られる粗ケトン溶液を１０重量％の水
で湿らせたパラジウム−炭素（例えば、（２−アセチルアミノメチル）クロメン
−４−オン１ｇに対し、１００ｍｇの水で湿らせたＰｄ／Ｃ）および１ｍｌの氷
酢酸で処理した。水素化は、７ｂａｒの水素圧および５０℃で１４時間行った。
セスによって行った。均質な水素化から得られる粗ケトン溶液を１０重量％の水
で湿らせたパラジウム−炭素（例えば、（２−アセチルアミノメチル）クロメン
−４−オン１ｇに対し、１００ｍｇの水で湿らせたＰｄ／Ｃ）および１ｍｌの氷
酢酸で処理した。水素化は、７ｂａｒの水素圧および５０℃で１４時間行った。
【００２５】 ５．精製および分析方法 パラジウム−炭素は、ろ過によって除去する。 水素化生成物の鏡像体過剰率は、キラルＨＰＬＣ相で決定した。： カラム：Daicel Chiralcel OJ（Ｉ．Ｄ．×長さ／ｍｍ：４．６×２５０） 溶離液：ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール＝９：１ 流速：０．８ｍｌ／分（１８バール、２８℃） 検出：ＵＶ２５０ｎｍ 保持時間：Ｒｔ（Ｒ）＝２５分；Ｒｔ（Ｓ）＝２７分 パラジウム−炭素での還元中、鏡像体過剰率は変化しなかった。 粗水素化溶液を濃縮することで、生成物が析出した。鏡像体過剰率の増加は、
分別結晶によって検出した。
分別結晶によって検出した。
【００２６】 均質水素化の鏡像選択性：
【表１】
【表２】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１２月１日（２０００．１２．１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 式中、 Ｒ１が炭素原子１〜６個を有するアシル、−ＣＯ−Ｒ５、フェニルアセチル、フ
ェノキシアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−ヨードエト
キシカルボニル、カルボベンゾキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたは４−メトキシ−２，３，
６−トリメチルフェニルスルホニルであり、 Ｒ２がＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、炭素原子１〜６個を有するアルキ
ル、ＣＮ、ＨａｌまたはＣＯＯＲ２であり、 Ｒ５は、置換されていないまたは炭素原子１〜６個を有するアルキルで１−また
は２置換されたフェニル、ＯＲ２またはＨａｌであり、 Ｘは、Ｈ、ＨまたはＯであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 Ｎ−（クロマン−２−イルメチル）シクロプロパンカルボン酸アミドは除く、 のクロマン誘導体およびその塩。
ェノキシアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−ヨードエト
キシカルボニル、カルボベンゾキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたは４−メトキシ−２，３，
６−トリメチルフェニルスルホニルであり、 Ｒ２がＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、炭素原子１〜６個を有するアルキ
ル、ＣＮ、ＨａｌまたはＣＯＯＲ２であり、 Ｒ５は、置換されていないまたは炭素原子１〜６個を有するアルキルで１−また
は２置換されたフェニル、ＯＲ２またはＨａｌであり、 Ｘは、Ｈ、ＨまたはＯであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 Ｎ−（クロマン−２−イルメチル）シクロプロパンカルボン酸アミドは除く、 のクロマン誘導体およびその塩。
【化２】 式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、請求項１で示した意味を有し、 Ｘは、Ｏである、 をエナンチオマーリッチにする触媒を用いて水素化することを特徴とする、前記
方法。
方法。
【化３】 式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、請求項１で示した意味を有し、 Ｘは、Ｏである、 をエナンチオマーリッチにする触媒を用いて水素化し、次に通常の方法で還元す
ることを特徴とする、前記方法。
ることを特徴とする、前記方法。
【化４】 式中、 Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである、 をエナンチオマーリッチにする触媒を用いて水素化し、 ｂ）そのようにして得られた、エナンチオマーリッチな式Ｉの（Ｒ）および（Ｓ
）化合物の混合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） から、 式Ｉのエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）化合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） が結晶化することで得られ、 ｃ）式Ｉのエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）化合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） を、通常の方法により還元し、 ｄ）Ｒ１基 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｈ、Ｈである） が、そのようにして得られた式Ｉの（Ｒ）化合物から脱離され、 ｅ）そのようにして得られた（Ｒ）−（クロマン−２−イルメチル）アミンは、
酸付加塩とされ、既知の方法により反応し、（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ
フェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンが得られ、適切ならば
、酸付加塩とされることを特徴とし、 工程ｃ）または工程ｄ）の後に、エナンチオマーリッチな（Ｒ、Ｓ）混合物から
結晶化することにより（Ｒ）エナンチオマーの回収も行うことができる、前記使
用。
）化合物の混合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） から、 式Ｉのエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）化合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） が結晶化することで得られ、 ｃ）式Ｉのエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）化合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） を、通常の方法により還元し、 ｄ）Ｒ１基 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｈ、Ｈである） が、そのようにして得られた式Ｉの（Ｒ）化合物から脱離され、 ｅ）そのようにして得られた（Ｒ）−（クロマン−２−イルメチル）アミンは、
酸付加塩とされ、既知の方法により反応し、（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ
フェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンが得られ、適切ならば
、酸付加塩とされることを特徴とし、 工程ｃ）または工程ｄ）の後に、エナンチオマーリッチな（Ｒ、Ｓ）混合物から
結晶化することにより（Ｒ）エナンチオマーの回収も行うことができる、前記使
用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 マッカート，ペーター ドイツ連邦共和国 デー−63329 エゲル スバッハ、バーンシュトラーセ ４ (72)発明者 ミュールマン， クリストフ ドイツ連邦共和国 デー−64354 ライン ハイム、ウェーベラウアー シュトラーセ ４ (72)発明者 シュヴァイッカート，ノルベルト ドイツ連邦共和国 デー−64342 ゼーハ イム−ユーゲンハイム、アルスバッヒャー シュトラーセ 17 Ｆターム(参考） 4C062 EE58
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 式中、 Ｒ１が炭素原子１〜６個を有するアシル、−ＣＯ−Ｒ５またはアミノ保護基であ
り、 Ｒ２がＨまたは炭素原子１〜６個を有するアルキルであり、 Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、炭素原子１〜６個を有するアルキ
ル、ＣＮ、ＨａｌまたはＣＯＯＲ２であり、 Ｒ５は、置換されていないまたは炭素原子１〜６個を有するアルキルで１−また
は２置換されたフェニル、ＯＲ２またはＨａｌであり、 Ｘは、Ｈ、ＨまたはＯであり、 Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、 のクロマン誘導体およびその塩。 - 【請求項２】 式Ｉの化合物のエナンチオマー。
- 【請求項３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物 ａ）Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミド； ｂ）Ｎ−（クロマン−２−イルメチル）アセトアミド； ｃ）（Ｓ）−Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミド； ｄ）（Ｒ）−Ｎ−（４−オキソクロマン−２−イルメチル）アセトアミド； ｅ）（Ｓ）−Ｎ−（クロマン−２−イルメチル）アセトアミド； ｆ）（Ｒ）−Ｎ−（クロマン−２−イルメチル）アセトアミド。
- 【請求項４】 式中のＸがＯである、請求項１に記載の式Ｉのクロマン誘導
体およびその塩の製造方法であって、式ＩＩの化合物 【化２】 式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、請求項１で示した意味を有し、 Ｘは、Ｏである、 をエナンチオマーリッチにする触媒を用いて水素化することを特徴とする、前記
方法。 - 【請求項５】 式中のＸがＨ、Ｈである、請求項１に記載の式Ｉのクロマン
誘導体およびその塩の製造方法であって、式ＩＩの化合物 【化３】 式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、請求項１で示した意味を有し、 Ｘは、Ｏである、 をエナンチオマーリッチにする触媒を用いて水素化し、通常の方法で還元するこ
とを特徴とする、前記方法。 - 【請求項６】 請求項４および５に記載の式Ｉのクロマン誘導体の製造方法
であって、エナンチオマーリッチにする触媒が、遷移金属錯体であることを特徴
とする、前記方法。 - 【請求項７】 請求項４、５および６に記載の式Ｉのクロマン誘導体の製造
方法であって、触媒が、ロジウム、イリジウム、ルテニウムおよびパラジウムの
群から選択される金属を含む遷移金属錯体であることを特徴とする、前記方法。 - 【請求項８】 請求項４、５、６および７に記載の式Ｉのクロマン誘導体の
製造方法であって、触媒が、遷移金属とキラルジホスファンリガンドとの錯体で
ある遷移金属錯体であることを特徴とする、前記方法。 - 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の医薬合成の中間体としての
使用。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の中枢神経系に作用する医
薬の合成の中間体としての使用。 - 【請求項１１】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の（Ｒ）−２−［５−（４
−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンおよびその
塩の合成における使用であって、 ａ）式ＩＩの化合物 【化４】 式中、 Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである、 をエナンチオマーリッチにする触媒を用いて水素化し、 ｂ）そのようにして得られた、エナンチオマーリッチな式Ｉの（Ｒ）および（Ｓ
）化合物の混合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） から、 式Ｉのエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）化合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） が結晶化することで得られ、 ｃ）式Ｉのエナンチオマー的に純粋な（Ｒ）化合物 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｏである） を、通常の方法により還元し、 ｄ）Ｒ１基 （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり、 Ｘは、Ｈ、Ｈである） が、そのようにして得られた式Ｉの（Ｒ）化合物から脱離され、 ｅ）そのようにして得られた（Ｒ）−（クロマン−２−イルメチル）アミンは、
酸付加塩とされ、既知の方法により反応し、（Ｒ）−２−［５−（４−フルオロ
フェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］クロマンが得られ、適切ならば
、酸付加塩とされることを特徴とし、 工程ｃ）または工程ｄ）の後に、エナンチオマーリッチな（Ｒ、Ｓ）混合物から
結晶化することにより（Ｒ）エナンチオマーの回収も行うことができる、前記使
用。
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