ES2534318B1 - Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck - Google Patents
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Abstract
Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck.#La presente invención se refiere a un grupo de compuestos de fórmula (I) que contienen un núcleo de cromeno:####IMAGEN####y que presentan capacidad inhibitoria de la proliferación de linfocitos mediante la interacción de TCR con Nck, por lo que la presente invención también se refiere al uso de estos compuestos para el tratamiento de enfermedades o condiciones donde dicha interacción desencadena una complicación como las reacciones de rechazo a trasplantes, las enfermedades inmunes o autoinmunes, enfermedades inflamatorias o las enfermedades proliferativas.
Description
En otra realización preferida, R1 es un alquilo C1-C4 sustituido por un cicloalquilo C3-C6. En una realización más preferida R1 es un grupo -CH2-ciclopropilo.
En otra realización preferida, R1 es un alquilo C1-C4 sustituido por al menos un flúor. En una realización más preferida R1 se selecciona de entre los grupos -CHF2 o -CF3.
En otra realización preferida, R1 es hidrógeno.
En una realización preferida, R2 es H.
En otra realización preferida, R3 es un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir. En una realización más preferida R3 es un grupo -CH2CH3.
En otra realización preferida, R3 es un alquilo C1-C4 sustituido por un grupo -NR’R’’, donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente de entre H o alquilo C1-C4. En una realización más preferida R3 es el grupo -CH2-CH2-N(CH3)2.
En otra realización preferida, R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 5 miembros sustituido o sin sustituir.
En otra realización preferida, R2 y R3 forman un heterociclo saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido.
En una realización más preferida, el heterociclo saturado está sustituido por un alquilo C1-C4 en al menos una de sus posiciones.
En una realización más preferida, el heterociclo saturado de 6 miembros contiene insertado un átomo adicional de N o de O. En una realización aun más preferida, el N está sustituido por un alquilo C1-C4.
En otra realización preferida, R3 es un heterociclo saturado de 6 miembros que contiene insertado un átomo adicional de N sin sustituir o sustituido por un alquilo C1-C4.
En otra realización preferida, R4 es flúor.
- 4-((4-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometoxi)-2H-cromen-3-il)metil)morfolina (AX-27)
- 4-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)morfolina (AX-35)
- N-((6-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-fluorofenil)-2H-cromen-3-il)metil)etanoamina (AX36)
Otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.
A lo largo de la presente descripción, las expresiones “tratamiento” de una enfermedad, “tratar” una enfermedad u otras expresiones gramaticalmente relacionadas se refieren tanto a tratamiento curativo como tratamiento paliativo o tratamiento profiláctico de dicha enfermedad.
En una realización preferida, la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de trasplantes, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y enfermedades proliferativas.
En una realización más preferida, la enfermedad o trastorno mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T se selecciona de entre rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, diabetes tipo I, complicaciones asociadas a diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a leucemias y linfomas.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según descrito anteriormente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, más preferiblemente superior al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus isómeros, sales o solvatos.
Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. En este sentido, el término “solvato”, tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en la materia.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), y más concretamente, los compuestos específicos pertenecientes a esta fórmula general anteriormente descrita pueden incluir isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por la interacción TCR-Nck en linfocitos T que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) a un paciente que lo necesite.
En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad suficiente de compuesto activo para producir el efecto deseado en el que los síntomas de la enfermedad son atenuados. La dosis no debe ser utilizada en proporciones que causen efectos colaterales indeseados, cuya valoración clínica les haga adversos y no tratables terapéuticamente. Generalmente la dosis variará con la edad, condición, sexo y extensión de la enfermedad en el paciente
A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad del producto de la invención.
Esquema de Síntesis de AX-101
5 Síntesis de AX-101 (base libre): A la solución de AX-24.HCl (1g, 1 eq.) en DCM seco (10 ml), se le añadió BBr3 (0,79g, 1,2 eq.) gota a gota a -78°C y se agitó a TA durante la noche. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización, la mezcla de reacción se vertió en la solución fría de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con 10 DCM (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre Na2SO4. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna (100% acetato de etilo) dio el 0,5 g del producto deseado (sólido marrón claro) con 97,8% de pureza por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (s,1H), 7.31-7.27 (m,2H), 7.20-7.17 (m,2H), 6.68-6.66 (d,2H), 6.51-6.28 15 (dd,1H), 5.93 (s,1H), 4.73 (s,1H), 2.96 (s,2H), 2.29 (b,4H), 1.61 (b,4H). MS teórico para C20H20FNO2: 325,4; M++1 encontrado: 326.1.
Esquema de Síntesis de AX-104
20 Síntesis de AX-104: A la mezcla de AX-101 (0,7g, 1 eq.) se le añadió K2CO3 (1g, 3 eq.), ciclopropilo bromuro de metilo (1,16g, 4 eq.) en DMF (10 ml) y acetona (20 ml), y bromuro de tetra metil amonio (0,1 g, catalítico). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización, la mezcla de reacción se vertió en el agua fría (40ml) y se extrajo con
Na2SO4. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna (40% acetato de etilo en hexano) dio el 4,7 g del producto deseado. MS teórico para C16H11FO3: 324.12, encontrado M++ 1. 325.2
Síntesis del Compuesto C: A la mezcla de Compuesto B (5,5 g, 1 eq.) se le añadió, K2CO3 (11,2 g 4 eq.), ciclopropil bromuro de metilo (5,5 g, 2 eq.) en DMF (50 ml), y tetra metil bromuro de amonio (0,1 g, catalítico). La mezcla de reacción resultante se calentó a 75 ° C durante la noche. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 × 70 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 × 40 ml), solución salina (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (10% acetato de etilo en hexano) dio 1,7 g del producto deseado. MS teórico para C20H17FO3: 324.12, M++ 1 encontrado, 325.2
Síntesis del Compuesto D: A la mezcla de Compuesto C (3g, 1 eq), se añadió gota a gota borohidruro de sodio (0,17 g, 0,5 eq) en tolueno (20 ml), metanol (2 ml) a TA y se agitó a esta temperatura durante 2 h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización, la mezcla se vertió en agua fría (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 2,7 g del producto deseado. Este material se recogió directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación y análisis.
Síntesis del Compuesto E: A la mezcla de Compuesto D (3,5g, 1 eq) se añadió gota a gota boro hidruro de sodio en tolueno (30 ml), cloruro de tionilo (1,78g, 1,4 eq) a 0°C y se agitó a TA durante 2 h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización, la mezcla se vertió en el agua helada (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (30 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 3,4 g de producto crudo. Este material se recogió directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación y análisis.
Síntesis de AX-133: Mezcla de Compuesto E (0,3g, 1 eq), K2CO3 (0,36g de 3 eq), Nmetil piperazina (0,13g, 1.5 eq) en éter de diisopropilo (15 ml) se agitó a TA durante la noche. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en el agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (10% de metanol en DCM) dio 40 mg del producto deseado con 92,9% de pureza por HPLC. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.11-7.2 (m,4H), 6.78-6.75 (d,1H), 6.65-6.63 (dd,1H), 6.15-6.14 (d,1H), 4.78 (s,2H), 3.57-3.55 (d,2H), 2.97 (s,2H), 2.52 (b,8H), 1.23 (s,3H), 1.14-1.8 (m,1H), 0.56-0.52 (m,2H) , 0.24-0.020 (m,2H). MS teórico para C25H29FN2O2: 408.51, encontrado M++ 1, 409.2
Síntesis de AX-134: Mezcla de Compuesto E (0,3g, 1 eq.), K2CO3 (0,55g 5 eq.), N, Ndimetil etilen diamina (0,28 g, 4 eq.) en éter de de diisopropilo (15 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (12% de metanol en DCM) dio 80 mg del producto deseado con 93,2% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.16-7.8 (m,4H), 6.80-6.77 (d,1H), 6.68-6.63 (dd,1H), 6.18-6.17 (d,1H), 4.85 (s,2H), 3.60 -3.58 (d,2H), 3.19 (s,2H), 2.55
0.24 (m,2H). MS teórico para C24H29FN2O2: 396.5, M++ 1 encontrado, 397.2.
Síntesis de AX-135: Mezcla de Compuesto E (0,2g, 1 eq), K2CO3 (0,24g de 3 eq), morfolina (0,1g, 2 eq) en éter de diisopropilo (15 ml) se calentó a reflujo durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (30% acetato de etilo en hexano) dio 45 mg del producto deseado con 95,8% de pureza por HPLC. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7.37-7.26 (t,2H), 7.21-7.16 (m,2H), 6.78-6.76 (d,1H), 6.71-6.68 (dd,1H), 5.97-5.96 (d,1H), 4.75 (s,2H), 3.58-3.56 (d,2H), 3.52-3.50 (m,2H),
2.87 (s,2H), 2.21 (b,4H), 1.8-1.3 (m,1H), desde 0.49 hasta 0.44 (m,2H), 0.21 a 0.17 (m,2H). MS teórico para C24H26FNO3: 395.47, M++ 1 encontrado, 396.1.
Síntesis de AX-136: Mezcla de Compuesto E (0,3g, 1 eq), K2CO3 (0,36g de 3 eq), clorhidrato de etil amina (0,22g, 3 eq) en DMF (10 ml) se agitó a TA durante la noche. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3×20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2×15 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (5% metanol en DCM) dio 50 mg del producto deseado con 92,2% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.16-7.9 (m,4H), 6.80-6.78 (d,1H),6.68-6 .63 (dd,1H),
5 6.19-6.17 (s,1H), 4.83 (s,2H), 3.60-3.58 (d,2H), 3.2 (s,2H), 2.54-2.49 (q,2H), 1.16-1.12 (m,1H), 1.02-0.98 (t,3H), 0.59-0.54 (m,2H), 0.27-0.23 (m,2H). MS teórico para C24H26FNO3: 353.43; Encontrado M-44.3, 309.1 (Etil grupo amina escinde masa).
Esquema de síntesis para AX-102, AX-117 y AX-118 10
Síntesis del Compuesto B: A la mezcla de Compuesto A (3g, 1 eq), K2CO3 (3,06g, 2
15 eq), clorodifluoro acetato de etilo (2,2g, 1,3 eq) en DMF (20 ml), se calentó a 75°C durante la noche. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3×50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2×30 ml), solución salina (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (10% acetato de etilo en hexano) dio 1g del producto deseado. 1H RMN (DMSO-d6) MS teórico para C17H11F3NO3: 320.26; Encontrado M++1, 321.1
Síntesis del Compuesto C: A la mezcla de Compuesto B (1g, 1 eq), borohidruro de sodio (0,05g, 0,5 eq) en tolueno (10 ml) y metanol (2 ml) se añadió gota a gota a TA y se agitó a esta temperatura durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 0,9g del producto deseado. Este material se recogió directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación y análisis.
Síntesis del Compuesto D: A la mezcla de Compuesto C (0,9g, 1 eq) en tolueno (20 ml). se le añadió cloruro de tionilo (0,43g, 1,3 eq) gota a gota a 0°C y se agitó a TA durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en el agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 × 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 0,9g de producto crudo. Este material se recogió directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación y análisis.
Síntesis de AX-102: Mezcla de Compuesto D (0,25g, 1 eq), K2CO3 (0,5g, 5 eq), y pirrolidina (0,15g, 3 eq) en éter de diisopropilo (15 ml) se calentó a 60°C durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (40% acetato de etilo en hexano) dio 50mg del producto deseado con 94,4% de pureza por HPLC. 1H RMN (DMSO-d6) 1H NMR (CDCl3) δ 7.12-7.11 (d,4H), 6.88
6.81 (m,2H), 6.47-6.10 (q,1H), 4.9 (s,2H), 3.0 (s,2H), 2.38 (b,2H), 1.70 (b,4H). MS teórico para C21H20F3NO2: 375.4; Encontrado M++1, 376.1.
Síntesis de AX-117: Mezcla de Compuesto D (0,25g, 1 eq), K2CO3 (0,3g, 3 eq), y Nmetil piperazina (0,11g, 1,5 eq) en éter de diisopropilo (15 ml) se calentó a 60°C durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se
vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (8% metanol en DCM) dio 40mg del producto deseado con 96,3% de pureza 5 por HPLC. 1H RMN (DMSO-d6) δ 7.32-7.30 (b,2H), 7.22 (b, 2H), 7.13-6.76 (1H), 6.98
9.89 (2H), 6.2 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.67 )b, 4H), 2.41 (b, 8H). MS teórico para C22H23F3N2O2: 404.43; Encontrado M++1, 405.1.
Síntesis de AX-118.HCl: Mezcla de Compuesto D (0,2g, 1 eq), K2CO3 (0,32g, 4 eq), y
10 N,N-dimetil etilen diamina (0,15g, 3 eq) en éter de diisopropilo (10 ml) se calentó a 60°C durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante
15 cromatografía en columna (metanol al 7% en DCM) dio 50 mg del producto deseado con 92 % de pureza por HPLC. El producto anterior se disolvió en dioxano (4 ml) y se añadió 0.5 ml de HCl 4M y se agitó a TA. Después de 2h, la filtración del sólido resultante, lavado con 10 ml de n-pentano y secado al vacío dio 40 mg de producto puro con 93% de pureza por HPLC .1H RMN (DMSO-d6) δ 10.7 (b,1h), 9.76(b,2H),
20 7.42-7.34 (m,4H), 7.17-6.98 (m,3H), 6.26 (s,1H), 5.04 (s,2H), 3.6 (b,2H), 3.3 (b,2H),
2.79 (b,6H). MS teórico para C21H24ClF3N2O2: 428.88; Encontrado M++1, 393.1 (-HCl).
Esquema de síntesis para AX-109 a AX-112
extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (5% metanol en DCM) dio 170 mg del producto deseado con 94.5% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.10-7.09 (d,4H), 6.82-6.79 (d,1H), 6.68-6.65 (dd,1H), 6.13 (d,1H), 4.79 (s,2H), 3.61 (s,3H), 2.95 (s, 2H), 2.51-2.44 (b,8H), 2.08 (s,2H). MS teórico para C22H25FN2O2: 368.4; Encontrado M++1, 369.2.
Síntesis de AX-110: Mezcla de Compuesto C (0,4 g, 1 eq.), K2CO3 (0,5 g 3 eq.), y N,N-dimetil etilen diamina (0,13 g, 1,2 eq.) en éter de diisopropilo (4 ml ) se agitó a TA durante 15h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo hecho por la formación de sal de HCl seguido de neutralización utilizando bicarbonato de sodio saturado dio 130 mg del producto deseado con 94% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.17-7.08 (m, 4H), 6.82-6.80 (d, 1H), 6.67-6.65 (dd, 1H), 6.15-6.14 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.55-2.53 (t, 2H), 2.35-2.32 (t, 2H), 2.19(s, 6H). MS teórico para C21H25FN2O2: 356.4; Encontrado M++1, 357.1
Síntesis de AX-111: Mezcla de Compuesto C (0,4 g, 1 eq), K2CO3 (0,5 g, 3 eq), y morfolina (0,13 g, 1.2 eq) en éter de diisopropilo (4 ml) se agitó a TA durante 15h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo hecho por cristalización usando éter dietílico dio 160 mg del producto deseado con 96.5% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.12-7.10 (d, 4H), 6.82-6.80 (d, 1H), 6.68-6.65 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.65-3.63 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 2.91(s, 2H), 2.31(b, 4H). MS teórico para C21H22FNO3: 355.4; Encontrado M++1, 356.1.
Síntesis de AX-112: Mezcla de Compuesto C (0,4 g, 1 eq), K2CO3 (0,5 g, 3 eq), y Etilamina.HCl (0,12 g, 1,2 eq) en éter de diisopropilo (4 ml) se agitó a TA durante 15h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna (metanol al 6% en DCM) dio 120 mg del producto deseado con 95,0% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.26-7.09 (m, 4H), 6.82-6.80 (d, 1H), 6.68-6.65 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 1.05
Esquema De Síntesis para AX-103 y AX-126 a AX-128
10
Síntesis del Compuesto B: A la mezcla de Compuesto A (3,5 g, 1 eq) en tolueno (30 ml), se le añadió cloruro de tionilo (1,78 g, 1,4 eq) gota a gota a 0°C y se agitó a TA durante 2h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se
15 vertió en el agua helada (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (30 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la capa orgánica a presión reducida dio 2,4 g de producto en bruto. Este material se recogió directamente para la siguiente etapa sin ninguna purificación y análisis.
20 Síntesis de AX-103.HCl: La mezcla de Compuesto B (0,2 g, 1 eq), K2CO3 (0,2g 3 eq) y pirrolidina (0,05 g, 1,2 eq) en éter de diisopropilo (4 ml) se agitó a TA durante 15h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo se convirtió en su sal HCl en escala de 45 mg con 98.2% de pureza por HPLC. 1H RMN (CDCl3) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.14
7.06 (d, 1H), 6.95-6.93 (d, 1H), 6.41-6.40 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 4H). MS teórico para C21H23ClF4N2O2: 429.84; Encontrado M++1, 394.1 (-HCl).
Síntesis de AX-126.HCl: La mezcla de Compuesto B (0,4 g, 1 eq), K2CO3 (0,5 g, 3 eq) y N,N-dimetil etilen diamina (0,13 g, 1.2 eq.) en diisopropil éter (4 ml) se agitó a TA durante 15h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo hecho por formación de la sal hidrocloruro dio 60 mg del producto deseado con 93,7% de pureza por HPLC. 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.8 (b, 1H), 9.70 (b, 1H), 7.93-7.92 (b,2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.19-7.11(m, 2H),7.01-6.96 (m, 2H), 6.87-6.85 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.40 (b, 2H), 2.78 (b, 6H). MS teórico para C21H23ClF4N2O2: 446.87; Encontrado M++1, 411.1(-HCl).
Síntesis de AX-127: La mezcla de Compuesto B (0,4 g, 1 eq), K2CO3 (0,5g, 3 eq) y morfolina (0,13 g, 1,2 eq) en éter de diisopropilo (4 ml) se agitó a TA durante 15h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 × 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se evaporo bajo presión reducida para dar 110 mg del producto deseado con 96% de pureza por HPLC. 1H NMR (CDCl3) δ 7.16-7.08 (m, 4H), 6.97-6.95 (d, 1H), 6.85-6.83 (d, 1H), 6.40-6.39 (b, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.66-3.64 (t, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.31 (b, 4H). MS teórico para C21H19F4NO3: 409.3; Encontrado M++1, 410.1.
Síntesis de AX-128.HCl: La mezcla de Compuesto B (0,4 g, 1 eq.), K2CO3 (0,5g, 3 eq) y Etilamina.HCl (0,12 g, 1,2 eq.) en éter de diisopropilo (4 ml) se agitó a TA durante 1
h. La reacción se controló por TLC. Después de la finalización la mezcla se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2×30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (20 ml), solución salina (10 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La purificación del producto crudo hecho por formación de la sal
espinales de los ratones se disecaron y se fijaron. Las dosis diarias del compuesto fueron preparadas en tampón salino y administradas por vía oral.
Ejemplo 5: Ensayo in vitro sobre células de sangre.
5 Células mononucleares humanas de sangre periférica (PBMC) procedentes de donantes adultos sanos voluntarios, se aislaron por centrifugación de la sangre venosa en gradientes de densidad de Ficoll-Paque Plus. Las células T purificadas (NWT-0.5 x 105 /pocillo) son cultivadas por triplicado en placas de 96 pocillos en 200
10 ul de medio completo y estimuladas con OKT3 (10 ug/ml) o con OKT3 (10 ug/ml) y CD28 en presencia o ausencia de los compuestos a analizar en las concentración deseadas. Los cultivos se desarrollaron durante tres días y se administra un pulso de
incorporada al ADN se evaluó por contador de centelleo líquido. 15
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2534318 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B1 Effective date: 20160128 |