JP2002531403A - セレコキシブ組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
可能な製薬組成物と、かかる組成物の調製方法と、かかる組成物を被験者へ経口
投与することを含むシクロオキシゲナーゼ−2媒介疾患の治療方法と、医薬品製
造における、かかる組成物の使用に関する。
ラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(本願では、以下「セレコキシブ
」という)化合物は、かかる化合物の合成方法とともに、1,5−ジアリールピ
ラゾール及びそれらの塩のクラスを説明し、特許請求の範囲として記載した、Ta
lleyらへの米国特許第5,466,823号に、以前報告した。セレコキシブは以
下の構造を有している。
物は、本願では炎症及び炎症関連疾患を治療する際に有用であるとして説明され
ている。米国特許第5,466,823号では、錠剤及びカプセルのような経口運
搬可能な薬量を含み、上記1,5−ジアリールピラゾールの投与調合の一般的な
基準が含まれている。Talleyらの米国特許第5,466,823号では、シクロオ
キシゲナーゼ−2の選択的阻害剤として説明し、慢性関節リウマチ及び骨関節炎
と関連した他の状態、疾患、病的状態を治療するために投与されるセレコキシブ
を含む1,5−ジアリールピラゾールのクラスを報告している。
iological Evaluation of the 1,5-Diarylpyrazole Class of Cyclooxygenase-2
Inhibitor: Identification of 4-[5-(4-MethylPhenyl-3-(trifluoromethyl)-1
H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide(SC-58635, Celecoxib)]では、セレコキシ
ブを含む一連のスルホンアミド含有1,5−ジアリールピラゾール誘導体の合成
と、シクロオキシゲナーゼ阻害剤としての上記誘導体の評価が開示されている。
Simonらによる「Preliminary Study of the Safety and Efficacy of SC-58635,
a Novel Cyclooxygenase 2 Inhibitor」では、慢性関節リウマチ及び骨関節炎
の治療におけるセレコキシブの効力及び安全性の研究が報告されている。
「Outcome of Specific COX-2 Inhibitor in Rheumatoid Arthritis」では、慢
性関節リウマチを患っている患者において、セレコキシブによるシクロオキシゲ
ナーゼ−2の特異的阻害は、炎症病気の活性の症状及び徴候を十分に抑制するこ
とを開示している。
微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ク
ロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)及びステアリン酸マグ
ネシウムを含む賦形剤と組合わせて、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、具体的
には、2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−(4−メチル−スルホニル)
フェニル」−2−シクロペンテン−1−オンを含む組成物が開示されている。
化合物の独特な物理的及び化学的性質、特に、その低溶解度及びその結晶構造に
関連した、凝集力、低バルク密度及び低圧縮性を含む要因により、複雑である。
セレコキシブは、水溶性媒体には異常なほど溶解しない。例えば、カプセル形態
で経口投与させた場合、未調合のセレコキシブは胃腸管にて急速に吸収されるた
めに、容易には溶解せず、分散もしない。加えて、長く凝集した針を形成する傾
向を有する結晶形態を有する未調合のセレコシブは、通常、錠剤成形ダイでの圧
縮の際に、融合して一枚岩の塊になる。他の物質とブレンドさせたときでも、セ
レコキシブの結晶は、他の物質から分離する傾向があり、組成物の混合中にセレ
コキシブ同士で凝集し、セレコキシブの不必要な大きな塊を含有する、非均一な
ブレンド組成物になる。したがって、所望のブレンド均一性を有するセレコキシ
ブ含有の製薬成分を調製することは難しい。さらに、セレコキシブを含有する製
薬成分の調製中に、取扱いに絡む問題に遭遇する。例えば、セレコキシブの低バ
ルク密度により、製薬成分の調合中に必要される少量を取扱うのが難しい。した
がって、特に、経口運搬可能な投与量単位のセレコキシブを含む適当な製薬成分
及び投与形態の調製に関連した多くの問題を解決させる必要性がある。
一つ又はそれ以上の、以下の特性を有する経口運搬可能なセレコキシブ調合の必
要性が存在する: (1)改善された溶解性 (2)より短い崩壊時間 (3)より短い溶解時間 (4)減少した錠剤破砕性 (5)増大した錠剤硬度 (6)改善された濡れ性 (7)改善された圧縮性 (8)液体及び微粒子固体組成物の改善された流動性 (9)最終仕上げ組成物の改善された物理的安定性 (10)減少した錠剤又はカプセルサイズ (11)改善されたブレンド均一性 (12)改善された投与量の均一性 (13)カプセル化及び/又は錠剤化中での重量変動の改善された制御 (14)湿式顆粒組成物の増大した顆粒密度 (15)湿式顆粒化に必要な少量な水 (16)減少した湿式顆粒化時間 (17)湿式顆粒混合物の減少した乾燥時間 後述するように、セレコキシブ治療は、シクロオキシゲナーゼ−2媒介状態及
び疾患の幅広い分野でその必要性が指摘され、潜在的に指摘されている。したが
って、さまざまな適応に特別に作られた生物学的利用能特性を有する、ある範囲
の調合を提供することには、非常に有益である。未調合セレコキシブで可能であ
るよりも、急速に効き目のある薬物速度論を示す調合を提供することは、特に有
益である。
顕著な進歩をもたらすであろう。
単位量は、一つ又はそれ以上の製薬的に許容な賦形剤と密に混合した約10mg
から約1000mgの量の微粒子セレコキシブを含む。
より、少なくとも一つの以下のものを有するセレコキシブの血清濃度の時間経路
を提供する: (a)投与後の約0.5時間よりも長くなく、100ng/mlに達する時間 (b)投与後の約3時間よりも長くなく、最大濃度に達する時間(Tmax) (c)約12時間以上で、100ng/ml以上のままである濃度の持続時間 (d)約10時間以上で、最終の半減期(T1/2) (e)約200ng/ml以上の最大濃度(Cmax) 別の実施例では、組成物は等量のセレコキシブを含有する経口運搬された溶液
と比較して、約50%以上の相対的生物学的利用能を有する。
μm以下であるように(サンプル粒子の90%はD90値よりも小さい)、セレ
コキシブ一次粒子サイズの分布を有する。
サシェイ(sachet)又はパステル(pastille)のような個々の固体物品の形であ
り、あるいは、組成物は、1回の投与量単位が測定可能なほどに除去される微粒
子若しくは顆粒固体又は液状懸濁液のような、実質的に均質可流動の塊の形であ
る。
1日に1回又は2回経口投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤
による治療の必要性を示す。
単位を含み、各投与量単位は約10mg乃至約1000mgの量の微粒子セレコ
キシブを含み、シクロオキシゲナーゼ−2媒介疾患を患っている被験者に経口投
与した際に、シクロオキシゲナーゼ−2媒介疾患から迅速に軽減させる能力のあ
る優れた直接解放組成物である。
されたセレコキシブの生物学的利用能、特に、胃腸管でのセレコキシブの驚くべ
く程の効果的な吸収の結果であると考える。かかる効果的吸収は、投与後の経過
時間に亘り、治療を受けた被験者のセレコキシブの血清濃度を監視することによ
り、当業者には理解される。できるだけ短時間で、投与後に急速の濃度が減少さ
せずに、セレコキシブの有益な効果ができるだけ長時間維持して、効果的なシク
ロオキシゲナーゼ−2阻害と一致する、血清中のセレコキシブ濃度の閾値に達す
ることが望ましい。
な投与量単位により、少なくとも以下の一つのことにより特徴付けられるセレコ
キシブの血清濃度の時間経過が実現される。 (a)投与後約0.5時間以内で、約100ng/mlの血清濃度に達する時間 (b)投与後約3時間以内で、好ましくは投与後約2時間以内で、セレコキシブ
の最大血清濃度(Tmax)に達する時間 (c)約12時間以上で約100ng/ml以上のままである血清濃度の持続時
間 (d)約10時間以上で最終の半減期(T1/2) (e)約200ng/ml以上で、好ましくは約300ng/ml以上で、さらに
好ましくは約400ng/ml以上で、最大設計濃度(Cmax)。
果的な投与量単位でのセレコキシブ量は、被治療被験者の体重に依存することは
理解される。被験者が、例えば、子供又は小さな動物(例えば、犬)であるなら
ば、約10mgから約1000mgの必要な範囲のセレコキシブの比較的少ない
量により、(a)から(e)の少なくとも一つの基準と一致する設計濃度が提供
される。被験者が大人のヒト又は大きな動物(例えば、馬)であれば、セレコキ
シブの必要な血清量濃度は比較的量の多いセレコキシブを含有する投与量単位を
必要とする。大人のヒトでは、本発明の組成物の投与量単位当たりの適当なセレ
コキシブの量により、通常、約75mg乃至約400mの必要な血清濃度を提供
する。
ことが難しい。なぜならば、セレコキシブでもよくあることであるが、水中にて
低溶解性を有する薬に関係して、静脈運搬(かかる生物学的利用能を決定するこ
とに対する標準)はすこぶる問題があるからである。しかしながら、相対的な生
物学的利用能は、適当な溶媒中でのセレコキシブの経口投与溶液と比較して決定
することが可能である。本発明の経口運搬された組成物では、驚くべきほど相対
的に高い生物学的利用能が得られることが判明した。よって、本発明の一つの実
施例では、経口投与されると、各経口運搬可能な投与量単位は、等量のセレコキ
シブを含有するセレコキシブの経口運搬された溶液と比較して、約50%以上、
好ましくは70%以上の相対的な生物学的利用能を有する。後述するように、生
物学的利用能は経口投与後のある時間に亘り、セレコキシブの血清濃度の総合測
定から導かれる。
次粒子は、例えば、製粉若しくは粉砕により、又は溶液から沈殿させて生成させ
、凝集して二次の集合体粒子が形成される。本願で利用する用語「粒子サイズ」
とは、特に本願で指摘しない限り、一次粒子の最長の大きさのことをいう。粒子
サイズは、セレコキシブの臨床的効果に影響を与える重要なパラメータであると
考えられる。よって、別の実施例では、発明の組成物は、粒子の最長の大きさで
、粒子のD90が約200μm以下、好ましくは約100μm以下、より好まし
くは75μm以下、さらに好ましくは約40μm以下、最も好ましくは約25μ
m以下であるように、セレコキシブの粒子分布を有する。通常、本発明の上記実
施例によるセレコキシブの粒子サイズの減少により、セレコキシブの生物学的利
用能が改良される。
ら約10μm、好ましくは約5μmから約7μmの平均粒子サイズを有すること
が望ましい。
衝撃式ミルでセレコキシブを粉砕させて、本発明の組成物を作製することは、改
善された生物学的利用能を提供するに際して効果的であるだけでなく、かかる混
合若しくはブレンド中のセレコキシブ結晶の凝集特性と関連する問題を克服する
に際しても有益であることを発見した。ピンミルを利用して粉砕されたセレコキ
シブは、未粉砕のセレコキシブ又は液体エネルギーミルのような他のタイプのミ
ルを利用して粉砕されたセレコキシブよりは凝集力は小さく、ブレンド中にセレ
コキシブ粒子の二次集合体には容易に凝集しない。減少した凝集力により、ブレ
ンド均一性の程度が高くなり、このことはカプセル及び錠剤のような単位投与形
態の調合において、非常に重要である。これは、調合用の他の製薬化合物を調合
する際のエアージェットミルのような液体エネルギーミルの有用性に予期せぬ結
果をもたらす。特定の理論に拘束されることなく、衝撃粉砕により長い針状から
より均一な結晶形へ、セレコキシブの結晶形態を変質させ、ブレンド目的により
適するようになるが、長い針状の結晶はエアージェットミルでは残存する傾向が
高いと仮定される。
を調製させることにより、特に、出発物質として利用したセレコキシブを衝撃式
ミルで粉砕させた際に、さらに改善されることをも発見した。セレコキシブ出発
物質を前述した粒子サイズになるように衝撃粉砕し、その後湿式顆粒化を行うこ
とが特に望ましい。
湿剤及び潤滑剤から選択された一つ又はそれ以上のキャリア材料若しくは賦形剤
とともに、セレコキシブを含む。少なくとも一つのキャリア材料は、水溶性希釈
剤又は加湿剤であることが好ましい。かかる水溶性希釈剤若しくは加湿剤は、製
薬組成物が摂取されるときに、セレコキシブの分散及び溶解を促進させる。水溶
性希釈剤と加湿剤の双方が存在していることが好ましい。本発明の成分は、微粒
子若しくは顆粒固体又は液体のような実質的には均質な可流動な塊であり、1回
の投与量単位を含む、カプセル又は錠剤のような個々の物品の形態である。
はカップのような適当な体積測定装置を利用して、測定可能に除去できる。適当
な可流動の塊には、以下のものに限定されないが、パウダー及び顆粒がある。あ
るいは、可流動な塊は液相に分散させた微粒子固相のセレコキシブを有する懸濁
液であり、好ましくは水相である。かかる懸濁液を調製する際に、ポリソルベー
ト(polysorbate)80等のような加湿剤の使用が有益である。懸濁液は液相中
の粉砕させたセルボキシブを分散させることにより調製され、あるいはセレコキ
シブはアルコール、好ましくはエタノールのような溶媒の溶液から沈殿させる。
水相は水、シロップ若しくはフルーツジュース、例えばアップルジュースのよう
な嗜好性ビヒクルを含む。
疾患の治療及び予防に有効である。現在考えている組成物は、以下のものに限定
されないが、被験者の炎症の治療に有用であり、例えば、痛み及び頭痛の治療に
おける鎮痛剤として、発熱の治療における解熱薬として有用である。例えば、か
かる組成物は、以下のものに限定されないが、慢性関節炎リウマチ、脊髄関節炎
、痛風関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーゼス及び若年性関節炎を含む関節
疾患の治療に有用である。さらに、かかる組成物は、喘息、気管支炎、月経痛、
プレタームレイバー(preterm labor)、腱炎、滑液包炎、アレルギー神経炎、
サイトメガロウイルス感染性、HIV誘発アポトーシスを含むアポトーシス、腰
痛、肝炎を含む肝臓病、乾癬、湿疹、アクネ、UV損傷、火傷及び皮膚炎のよう
な皮膚関連状態、白内障の外科手術又は屈折性外科手術のような手術後の眼科手
術を含む手術後の炎症の治療に有用である。考えている組成物は、炎症性腸に関
係する病気、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のような胃腸
状態を治療するのに有用である。考えている組成物は、片頭痛、結節性動脈周囲
炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スカレオドーマ(sclerodoma)、
リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合病、多重硬化を含む白
質病、類肉腫症、ネフローゼ症候群、ベーチット症候群、多発筋炎、歯肉炎、腎
炎、過敏症、脳水腫を含む損傷後に発生する腫れ、心筋虚血などの病気における
炎症の治療に有用である。考えている組成物は、網膜炎、結膜炎、網膜症、ブド
ウ膜炎、眼性光恐怖症のような眼性病や、眼組織への急性損傷の治療において有
用である。考えている組成物はウイルス感染及び嚢胞性線維症と関連する肺炎や
、骨粗しょう症に関連するような骨吸収の治療において有用である。考えている
組成物は、アルツハイマー病、神経退化を含む皮質痴呆のような特定の中枢神経
システム疾患や、発作、虚血及びトラウマからの結果の中枢神経システム損傷の
治療に有用である。本願で利用する用語「治療」とは、アルツハイマー病を含む
痴呆、血管痴呆、多重梗塞痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆及び老人性痴呆
の部分的若しくは完全な抑制を含む。
りは著しく害のある副作用がないという追加の有益な点を有し、関節炎の治療の
坑炎症薬として、特に有用である。
ョック症候群及び肝臓病の治療に有用である。考えている組成物は、以下のもの
に限定されないが、手術後の痛み、歯痛、筋肉痛及び癌から生じる痛みなどの痛
みの治療に有用である。
系疾患の治療及び予防に有用である。かかる組成物は道管病、冠状動脈病、動脈
瘤、血管拒絶、動脈硬化、心臓移植アテローム硬化を含むアテローム硬化症、心
筋梗塞、塞栓症、発作、静脈血栓症を含む血栓症、不安定なアンギーナを含むア
ンギーナ、冠状プラーク炎症、クラミジア誘導炎症を含むバクテリア誘導炎症、
ウイルス誘導炎症、冠状動脈バイパス手術、血管形成を含む血管再生処置、ステ
ントプレースメント、動脈血管内膜切除又は動脈、静脈及び毛細血管を含む他の
観血的処置のような外科手術的処置に関連した炎症の治療及び予防に有用である
。かかる組成物は、以下のものに限定されないが、被験者の血管形成関連疾患の
治療に有用である。本発明の組成物は、血管形成抑制に必要のある被験者に投与
される。かかる組成物は転移を含む新生物、角膜移植拒絶、眼筋新血管新生、損
傷又は感染後の新血管新生を含む網膜新血管新生、糖尿病網膜症、黄斑変性、水
晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障のような眼性状態、胃潰瘍のような潰瘍病
、小児血管腫を含む血管腫、鼻咽頭のアンギオフィブローマ(angiofibroma)、
骨の無血管表皮壊死症のような病的であるが、非悪性状態、子宮内膜炎のような
女性の生殖システムの疾患の治療に有用である。
胞誘導新生物(上皮カルチノーマ)、アデノカルチノーマ、唇癌のような胃腸癌
口癌、エソフォジール(esophogeal)癌、小腸癌及び胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀
胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞及び基底細胞の癌、
皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、全身を通して上皮細胞に及ぼす他の既知の癌のよ
うな、癌を含む良性及び悪性腫瘍/新生物の予防若しくは治療に有用である。本
発明の組成物が特に有用である新生物は、胃腸癌、バレット食道癌、肝臓癌、膀
胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞及び基底
細胞癌のような皮膚癌である。さらに、本発明の組成物は、放射線治療にて発生
する繊維症を治療するために利用することも可能である。かかる組成物は、家族
性腺腫様ポリープ(FAP)のポリープを含む腺腫様ポリープを有する被験者を
治療するために利用することができる。加えて、かかる組成物はFAPの危険性
のある患者にてポリープが形成されることを防止するために利用することもでき
る。 本発明の組成物は、従来の非ステロイド系坑炎症薬の組成物と同じ、若しくはそ
れよりも優る坑炎症性があり、解熱作用があり、さらに鎮痛作用を有している。
を有しているが、従来のNSAIDのメカニズムに基づく数多の副作用を誘発さ
せる能力を縮減させる。特に、本発明の組成物は、従来のNSAIDの組成物と
比較して、胃腸毒性及び上部胃腸潰瘍及び出血を含む胃腸過敏に対して減少した
潜在能力と、液体保持及び緊張亢進の再燃に導く腎機能における減少のような腎
臓での副作用の減少した潜在能力と、血小板機能の抑制を含む出血時間に対する
減少した効果とアスピリン過敏の喘息被験者での喘息攻撃を誘発させる減少した
能力とを有する。
ウイルス感染に関連した症候群、普通のかぜ、背中痛み、首の痛み、月経困難症
、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ様関節炎を含む関
節炎、変性関節疾患(骨関節炎)、痛風及び強直性脊椎炎、滑液包炎、火傷及び
手術及び歯の治療に続く損傷を含むさまざまな状態の炎症の軽減に有用である。
加えて、考えている組成物は細胞新生物形質転換及びメタスティック(metastic
)腫瘍成長を抑制し、よって、結腸癌のような癌の治療に利用可能である。考え
ている組成物は、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管形成にて起こるようなシクロオキ
シゲナーゼ−2媒介増殖疾患の治療及び/又は予防に利用可能である。
ロスタノイドにより誘発される滑らかな筋肉収縮を抑制し、よって、月経困難症
、早産、喘息及び孔酸性関連疾患の治療に利用可能である。上記組成物は、アル
ツハイマー病の治療、特に閉経後の女性の骨の減少のため、及び緑内障の治療の
ために利用可能である。
オキシゲナーゼ−1(COX−1)に対するシクロオキシゲナーゼ−2の抑制の
その特異性により、本発明の組成物は従来のNSAIDの代替として有用であり
、例えば、消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎を患っている
患者にて、或いは胃腸外傷、胃腸出血、低プロトロンビン血、血友病や他の出血
問題のような貧血を含む凝血、腎臓病の反復性病歴のある患者、又は手術前の患
者、血液凝固阻止薬を摂取している患者にて、かかるNSAIDが禁忌されてい
るときには、特に有用である。シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤の潜在的有用性
の簡単な説明は、John Vane, Nature, Vol. 367. Pp. 215-216, 1994の論文及び Drug News and Perspectives, Vol. 7, pp. 501-512, 1994の論文に記載されて
いる。 本発明の製薬成分の好ましい使用には、リウマチ様関節炎及び骨関節炎の治療、
一般的な痛みの管理のため(特に、口の外科手術後の痛み、通常の手術後の痛み
、整形手術後の痛み及び骨関節炎の急性拡大)、アルツハイマー病の治療、結腸
ガンの化学的予防がある。
動物、及び農場動物など、特にげっ歯類を含む哺乳類の家畜治療に有用でもある
。より詳細には、本発明の組成物は馬、犬及び猫のシクロオキシゲナーゼ−2媒
介疾患の家畜治療に有用である。
ニスト、非麻酔性(つまり、非常用性)鎮痛剤、モノアミン摂取阻害剤、アデノ
シン調整剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロ
キニン−1受容体アンタゴニスト及びナトリウムチャンネルブロッカーを含むオ
ピオイド及び他の鎮痛剤との組合わせ治療で利用することもできる。好ましい組
合わせ治療は、本発明の組成物と、モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾ
シン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン(dezocine)、メプタジ
ノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メタドン、DuP‐747、ダイノルフィ
ンA、エナドリン(Enadoline)、RP−60180、NH−11608、NH
−11608、E−2078、ICI−204448、アセトアミノフェン、プ
ロポキシフェン、ナルブフィン(nalbuphine)、E−4018、ファイルナドー
ル(filenadol)、ミルフェンタニル(mirfentanil)、DuP‐631、GP−5
31、アカデシン(acadesine)、AKI−1、AKI−2、GP−1683、
GP−3269、4030W92、トラマドールラセミ混合物及び分離(‐)及
び(+)鏡像異性体、AXC−3742、SNX−111、ADL2−1294
、CT−3及びCP−99994から選択された化合物とともに使用することか
らなる。
味する。
クルとして使用される物質のことをいい、活性成分に添加された物質は、例えば
、取扱いを改善させ、若しくはその結果生じた組成物を、所望及び一貫した経口
運搬可能な単位投与量に形成させることを可能にする。賦形剤には、例に示すが
、それに限定されないが、希釈剤、崩壊剤、結着剤、接着剤、加湿剤、潤滑剤、
グリンダント(glidant)、マスクするために添加する物質があり、悪い味若し
くは臭気を打ち消し、フレーバ、色素、投与形態の外観を改善させるために添加
した物質、及び経口投与形態の調製に従来から利用されている活性成分以外の他
の物質がある。
る若しくは添加された際に、活性成分の作用を改良させるものをいう。 本願で利用する用語「単位投与量」とは、シクロオキシゲナーゼ−2媒介状態又
は疾患の治療若しくは予防のため、被験者への1回の経口投与を意図する活性成
分の量のことをいう。シクロオキシゲナーゼ−2媒介疾患の治療は、セレコキシ
ブの単位投与が定期的に必要であり、例えば、1回の単位投与は1日に2回以上
であり、その1回の単位投与は各食事の際に行われ、1回の単位投与は4時間お
き、若しくは他の間隔で行われ、1日に1回でもよい。 本願で利用する用語「投与量単位」とは、活性成分の1回の単位投与量を含む
製薬組成物の部分のことをいう。本発明の目的では、投与量単位は、錠剤又はカ
プセルのような個々の物品の形態であり、活性成分の単位投与量を含有する溶液
、懸濁液などの測定可能な体積を有している。
胃腸管に投与することを意味している。
「実質的に均質」とは、成分が十分に混合されており、個々の成分が分離されて
個々の層にならない、若しくは成分内で濃度勾配が生じないことを意味する。
れた活性成分の量の尺度に関係している。具体的には、本願で利用する「生物学
的利用能」は、AUC(0‐∞)で表わされ、同じ投与量で静脈を介して運搬さ
れた活性成分に対するAUC(0‐∞)の割合として表現された、特に経口投与
された成分で表わされる。
与された溶液に対するAUC(0‐∞)の割合として表現された特定経口投与成
分のAUC(0‐∞)で表わされる。
)を利用して決定し、(ng/ml)hの単位で表現され、血清濃度が投与後0
からそれぞれ24時間、48時間若しくは72時間と関係する曲線下での領域を
意味している。
用して決定され、(ng/ml)hの単位で表現され、血清濃度が投与後の0か
ら最後の定量化濃度(「LQC」)の時間に関係する曲線下の領域を意味する。
本願の用語「AUC(0‐∞)」は、AUC(0‐LQC)+LQC/(‐b)
として計算され、ここで、LQCは最後の定量化された血清濃度であり、bはT 1/2 の計算からの傾きであり、(ng/ml)hの単位で表現される。
曲線から計算され、あるいは見積られ、ng/mlの単位で表現された最大の血
清濃度を意味する。本願の用語「Tmax」とは、投与後Cmaxになり、時間
(h)の単位で表現される時間を意味する。
に対する、自然対数log(ln)濃度対時間の簡単な線形回帰から決定された
、血清濃度の最終の半減期を意味する。T1/2は‐ln(2)/(‐b)として
計算され、時間(h)の単位で表現される。
。
レコキシブの投与に適する。通常、本発明の組成物の各投与量単位は、1日の投
与量の10分の1から全体の1日の投与量のセレコキシブの量を含む。本発明の
組成物は、投与量単位につき、約10mgから約1000mg、好ましくは約5
0mgから約800mg、より好ましくは75mgから約400mg、さらに好
ましくは約100mgから約200mgの量のセレコキシブを含む。投与量単位
が経口投与に適する個々の物品の形態であるときに、例えば、カプセル若しくは
錠剤であるとき、夫々のかかる物品は約10mgから約1000mg、好ましく
は約50mgから約800mg、より好ましくは約75mgから約400mg、
さらに好ましくは約100mgから200mgのセレコキシブを含む。
、75、100、125、150、175、200、250、300、350、
若しくは400mg投与量のセレコキシブが含まれる。好ましい組成物は、約1
00mg若しくは約200mgのセレコキシブを含む単位投与量を有する。特定
の単位投与量が選択されて、所望の1日の投与量を達成させるために利用される
投与の所望の回数に適応させる。1日の投与量及び投与の回数は、したがって、
適当な投与量単位の選択は、被験者の年齢、体重、性別及び医療状態、状態若し
くは疾患の性質及び発病度を含むさまざまな要因に左右され、幅広く変化する。
くは1日の2回投与の養生法は、本願で説明する組成物に対して、他の投与によ
る養生法と比べて、効果的な効き目があることを発見した。したがって、本発明
の組成物の1日に1回若しくは1日に2回の経口投与は、シクロオキシゲナーゼ
−2媒介疾患の治療的又は予防処置的の効果のある抑制を提供するには好ましい
。
う場合に有用である。上記組成物は、例えば、リウマチ様関節炎および骨関節炎
の治療、一般に、痛みの管理(特定の口腔外科手術後の痛み、一般の外科手術後
の痛み、整形手術後の痛み及び骨関節炎の急性拡大)に対して、アルツハイマー
凝の治療及び結腸癌化学的予防に、特に有効である。
mg、好ましくは約100mgから約600mg、より好ましくは約150mg
から約500mg、さらに好ましくは約175mgから約400mg、例えば、
200mgのセレコキシブの毎日の投与量のために利用することが可能である。
本発明の組成物を投与する際に、体重当たり約0.67から13.3mg、好ま
しくは体重当たり約1.33から約8.00mg、より好ましくは体重当たり約
2.00から約6.67mg、さらに好ましくは体重当たり約2.33mgから
約5.33mg、例えば、体重当たり約2.67mgのセレキコシブの1日の投
与量は、通常、適当である。1日の投与は、1日に1回から4回、好ましくは1
日に1回若しくは2回の投与がよい。多くの患者にとっては、1日の2回、1回
100mgの割合で本発明の組成物を投与することが好ましいが、ある患者では
、1日に2回で1回200mgの投与量若しくは1回100mgを2回の投与が
有益であることもある。
ましくは約100mgから約600mg、より好ましくは約150mgから約5
00mg、さらに好ましくは約175mgから約400mg、例えば、約200
mg のセレコキシブの1日の投与量を提供するために利用可能である。本発明
の組成物を投与する際に、kg体重当たり約0.67mgから約13.3mg、
好ましくはkg体重当たり約1.33から約8.00mg、より好ましくは約2
.00mgから約6.67mg、さらに好ましくはkg体重当たり約2.33か
ら約5.33mg、例えば、kg体重当たり約2.67mgのセレコキシブの1
日の投与量は、通常、適当である。1日の投与は1日1回から4回、好ましくは
1日1回若しくは2回の投与が好ましい。1日に2回の投与では1回100mg
、若しくは1回で200mgの投与の割合で、本発明の組成物を投与することが
好ましい。
g、好ましくは約100mgから約800mg、より好ましくは150mgから
約600mg、さらに好ましくは約175mgから約400mg、例えば、約4
00mgのセレコキシブの1日の投与量を提供するために利用可能である。本発
明の組成物を投与する際に、kg体重当たり約0.67から13.3mg、好ま
しくはkg体重当たり約1.33mgから約10.67mg、より好ましくはk
g体重当たり約2.00mgから約8.00mg、さらに好ましくはkg体重当
たり約2.33mgから約5.33mg、例えば、kg体重当たり約5.33m
gの1日の投与量が、通常、適当である。1日の投与は、1日に1回から4回、
好ましくは1日に1回若しくは2回の投与がよい。1日に2回の投与では、1回
に200mgの投与を、若しくは1回100mgの投与を2回行うことが、多く
の患者には好ましい。
は約100mgから約500mg、より好ましくは約150mgから約600m
g、さらに好ましくは約175mgから約400mg、例えば、約400mgの
セレコキシブの1日の投与量を提供するために利用可能である。本発明の組成物
を投与する際に、kg体重当たり0.67から約13.3mg、好ましくはkg
体重当たり約13.3から約10.67mg、より好ましくはkg体重当たり2
.00から約8.00mg、さらに好ましくはkg体重当たり約2.33から約
5.33mg、例えば、kg体重当たり約5.33mgの1日の投与量が、通常
、適当である。1日の投与量は1日につき1回から4回、好ましくは1日に2回
の投与がよい。多くの患者では、本発明の組成物の投与は、1日に2回で、1回
200mg若しくは1回100mgで2回の割合での投与が好ましい。
00ng/mlのセレコキシブの平均血清濃度を与えるのに適する投与量で、投
与されることが好ましい。 本発明の製薬組成物により、経口投与後約12から約24時間の間隔で、シク
ロオキシゲナーゼ−2阻害剤としての治療効果を得られることが判明した。好ま
しい組成物により、かかる治療効果は約24時間以上に亘り得られ、よって、1
日に1回の経口投与を可能にする。
ことが好ましいが、さらにその組成物は、開示された投与量範囲外にあるセレコ
キシブの量の投与に対しても有用である。
出願第5,466,823号、又はZhiらのWO第96/37476号に記載れた方
法により合成可能である。
性であり、薬剤学的に許容なキャリア、賦形剤及びアジャバント(本願では、ま
とめて「キャリア材料」又は「賦形剤」という)と組合わせたセレコキシブを含
む。そのキャリア材料は組成物の他の成分と相溶性があるという意味において、
許容されなければならず、さらに、賦形剤にとって有害であってはならない。本
発明の組成物は、適当なキャリア材料の選択及び目的の治療に効果的であるセレ
コキシブの投与量により、適当な経口ルートによって投与されるのに適する。し
たがって、利用するキャリア材料は固体若しくは液体である、又はその両方であ
り、組成物は約1%から約95%、好ましくは約10%から約90%、より好ま
しくは約25%から約85%、さらに好ましくは約30から約80%重量のセレ
コキシブを含有する。本発明のかかる製薬組成物は、成分を混合することを含み
、何れかの周知の薬学に関する技術により調製可能である。
ば、錠剤、ピル、硬質若しくは軟質カプセル、ロゼンジ、カシェ剤、調剤可能な
(dispensable)パウダー、顆粒、、懸濁液、エリキシル、液体の形態、又は経
口投与に合理的に適する他の何れかの形態である。かかる組成物は、錠剤又はカ
プセルにように、所定の量のセレコキシブをそれぞれ含有する個々の投与量単位
の形態で製造されることが好ましい。上記の経口投与の形態は、例えば、緩衝薬
をさらに含んでいてもよい。さらに、錠剤、ピルなどは、被覆物がある又はなく
、調製される。
着香基剤に存在するセレコキシブと、アラビアゴム又はトラガカントを含むロゼ
ンジ、ゼラチンのような不活性な基剤に存在するセレコキシブと、グリセリン又
はスクロースと、アラビアゴムとを含む香錠が含まれる。
うな本技術分野にて通常利用される不活性な希釈剤を含有するエリキシルが含ま
れる。かかる組成物には、例えば、加湿剤、乳化及び懸濁化剤、甘味料、着香剤
及び芳香剤をも、さらに含む。
ャリア材料類とをまとまる(association)工程を含む薬剤の何れかの適当な方
法により調製可能である。一般には、その組成物は、液体若しくは微細に分割さ
れた固体キャリアと、又は上記の双方と均一及び完全にセレコキシブを混合し、
必要ならば、生産物をカプセル化又は形付ける。例えば、錠剤は、一つ以上の賦
形剤とともに、化合物のパウダー若しくは顆粒を圧縮する若しくは成形すること
により調製される。圧縮錠剤は、適用な機械にて、パウダー若しくは顆粒によう
な自由に流動性のある(free-flowing)組成物を圧縮することにより調製され、
一つ又はそれ以上の結着剤、潤滑剤、不活性希釈剤、加湿剤及び/又は分散剤に
任意に混合させたセレコキシブを含む。成形錠剤は、適当な機械にて、不活性液
体希釈剤にて湿らせたパウダー化合物を成形させることにより製造可能である。
の薬剤学的に許容なキャリア材料と組合わせて、投与量単位あたり治療に若しく
は予防処置的に有効な量のセレコキシブを含む。本発明の組成物は、薬剤学的に
許容な希釈剤、崩壊剤、結着剤、接着剤、加湿剤、潤滑剤及びアンチ付着剤から
なる群から選択された一つ又はそれ以上のキャリア材料と混合させた所望の量の
セレコキシブを含むことが好ましい。さらに好ましくは、かかる組成物は、即座
に解放するカプセル又は錠剤の形態で、従来の投与のために錠剤化又はカプセル
化される。
成物は、効き目、生物学的利用能、クリアランス時間、安定性、セレコキシブと
キャリア材料の相溶性、安全性、溶解プロファイル、崩壊プロファイル及び/又
は他の薬物速度論的、化学及び/又は物理的性質に関して、改善された性能を示
す。キャリア材料は水溶性若しくは水分散性であることが好ましく、セレコキシ
ブの低水溶液溶解性及び疎水性を相殺する湿潤的性質を有する。組成物が錠剤と
して調合されると、選択されたキャリア材料の組合わせにより、溶解及び崩壊プ
ロファイル、硬度、破砕強度及び/又は破砕性において改善される。
許容な希釈剤を任意に含む。適当な希釈剤には、個々に又は組合わせて利用され
、ラクトースUSP;ラクトースUSP無水物;ラクトースUSP噴霧乾燥;ス
ターチUSP;直接圧縮させたスターチ;マンニトールUSP;ソルビトール;
デキストローズ一水和物;微結晶性セルロースNF;二塩基性リン酸カルシウム
二水和物NF;スクロースベース希釈剤;粉砂糖;一塩基性硫酸カルシウム一水
和物;硫酸カルシウム二水和物NF;乳酸カルシウム三水和物顆粒NF;デキス
トレート、NF(例えば、エムデックス(Emdex));セルタブ(Celutab);デ
キストローズ(例えば、セレローズ(Cerelose));イノシトール;マルトロン
(Maltron)及びモル‐レックス(Mor-Rex)のような加水分解穀物;アミロース
;レクセル(Rexcel);粉末セルロース(例えば、エルセマ(Elcema));炭酸
カルシウム;グリシン;ベントナイト;ポリビニルピロリドンなどがある。存在
するならば、かかる希釈剤は、組成物の全重量に対して、希釈剤全体で約5%か
ら約99%、好ましくは約10%から約85%、より好ましくは約20%から約
80%を含むことが好ましい。選択された希釈剤又は希釈剤類は、錠剤が好まし
いときには、適当な流動性と、圧縮性を示すことが好ましい。
して好ましい。双方の希釈剤はセレコキシブと化学的に相溶性を有する。エクス
トラグラニュラ微結晶性セルロース(つまり、乾燥工程後に湿式顆粒組成物に微
結晶性セルロースを添加)の使用により、(錠剤の)硬度及び/又は崩壊時間が
改善される。ラクトース、具体的にはラクトース一水和物が特に好ましい。通常
、ラクトースは、比較的低希釈剤コストで、適当なセレコキシブ放出速度、安定
性、予め圧縮させるための流動性及び/又は乾燥性質を有する製薬組成物を提供
する。(湿式顆粒が利用される場合、)顆粒化中の高密度化を促進する高密度の
物質を提供し、したがって、ブレンド流動性が改善される。
れ以上の薬剤学的に許容な崩壊剤を任意に含む。単独で若しくは組合わせて利用
される適当な崩壊剤には、スターチ;スターチグリコール酸ナトリウム;(ベエ
ガン(Veegum)HVのような)粘度;(精製セルロース、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムやカルボキシメチルセルロースのような)
セルロース;アルギン酸類;(ナショナル1551及びナショナル1550のよ
うな)予めゼラチン化させたコーンスターチ;クロスポビドン(crospovidone)
USP NF;(寒天、グアラ(guar)、イナゴマメ、カラヤ(Karaya)、ペク
チン及びトラガカントのような)ゴムがある。崩壊剤は、製薬組成物の調製中の
適当な工程で添加することが可能であり、特に、顆粒化前若しくは圧縮前の潤滑
工程中が好ましい。存在するならば、かかる崩壊剤は、組成物の全重量に対して
、全体の崩壊剤で約0.2%から約30%、好ましくは約0.2%から約10%
、より好ましくは約0.2%から約5%の量を含む。
セル崩壊剤として好ましい崩壊剤であり、存在するならば、組成物の全重量に対
して、約0.2%から約10%、好ましくは約0.2%から約6%、より好まし
くは約0.2%から約5%の量を含む。クロスカルメロースナトリウムにより、
本発明の組成物に優れた顆粒内崩壊能力が付与される。
上の薬剤学的に許容な結着剤若しくは接着剤を任意に含む。かかる結着剤及び接
合剤により、サイジング、潤滑、圧縮及びパッケージングのような通常の処理を
可能にするように、錠剤化されるべきパウダーに十分な凝集力を付与することが
好ましいが、錠剤が崩壊可能であり、組成物は摂取により吸収される。単独で若
しくは組合わせて利用される適当な結着剤及び接着剤には、アラビアゴム;トラ
ガカント;スクロース;ゼラチン;グルコース;スターチ;以下のものに限定さ
れないが、メチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース(例え
ば、タイロース(Tylose))のようなセルロース材料;アルギン酸及びその塩;
珪酸マグネシウムアルミニウム;ポリエチレングリコール;グアラゴム(guar g
um);多糖酸;ベントナイト;ポリビニルピロリドン;ポリメタクリレート;ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);ヒドロキシプロピルセルロー
ス(Klucel);エチルセルロース(Ethocei);(ナショナル1511及びスター
チ1500のような)予めゼラチン化させたスターチがある。存在するならば、
かかる結着剤及び/又は接着剤は、組成物の全重量に対して、結着剤及び/又は接
着剤全部で約0.5%から約25%、好ましくは約0.75%から約15%、よ
り好ましくは約1%から約10%の量を含む。
ウダーブレンド及び他の賦形剤に凝集性を与えるために利用される、好ましい結
着剤である。存在するならば、ポリビニルピロリドンは、組成物の全重量に対し
て、約0.5%から約10%、好ましくは約0.5%から約7%、より好ましく
は約0.5%から約5%の量を含む。約20cPsまでの粘度のポリビニルピロ
リドンが利用されるが、約6cPs又はそれ以下の粘度が好ましく、特に約3c
Ps又はそれ以下が好ましい。ポリビニルピロリドンにより、パウダーブレンド
に凝集力が付与され、必要な結合が容易に起こり、湿式顆粒化中に顆粒を形成さ
せる。加えて、ポリビニルピロリドンを含む本発明の組成物は、特に湿式顆粒化
により調製され、他の組成物に対して相対的に改善された生物学的利用能を示す
ことが判明した。
物は、任意であるが、好ましくは、キャリア材料として、一つ又はそれ以上の薬
剤学的に許容な加湿剤を含む。かかる加湿剤は、水と親和性があるようにセレコ
キシブを維持させるように選択することが好ましく、その状態が製薬組成物の相
対的生物学的利用能を改善させると考えられる。単独で又は組合わせて利用され
る適当な加湿剤には、オレイン酸;モノステアリン酸グリセリン;ソルビタンモ
ノオレイン酸エステル;ソルビタンモノラウリン酸エステル;トリエタノールア
ミンオレイン酸塩;ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル;ポ
リオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸エステル;オレイン酸ナトリウム;
ラウリル硫酸ナトリウムがある。アニオン性界面活性剤である加湿剤が好ましい
。存在するならば、かかる加湿剤は、組成物の全重量に対して、全部の加湿剤で
約0.25%から約15%、好ましくは約0.4%から約10%、より好ましく
は約0.5%から約5%の量を含む。
硫酸ナトリウムは、組成物の全重量の対して、約0.25%から約7%、好まし
くは約0.4%から約6%、より好ましくは約0.5%から約5%の量を含む。
容な潤滑剤及び/又はグリダント(glidant)を任意に含む。単独で或いは組合わ
せて利用する適当な潤滑剤及び/又はグリダントには、グリセリルベハペート(g
lyceryl behapate)(Compritol 888);ステアリン酸塩類(マグネシウム、カ
ルシウム及びナトリウム)、ステアリン酸;硬化植物油(例えば、ステロテック
ス(Sterotex));タルク;ワックス;ステアロウェット(Stearowet);ホウ
酸;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;フマル酸ナトリウム;塩化ナトリウ
ム;DL‐ロイシン;ポリエチレングリコール(例えば、カルボワックス400
0及びカルボワックス6000);オレイン酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリ
ウム及びラウリル硫酸マグネシウムがある。存在するならば、かかる潤滑剤は、
組成物の全重量に対して、潤滑剤全体で約0.1%から約10%、好ましくは約
0.2%から約8%、より好ましくは約0.25%から約5%の量を含む。 アテアリン酸マグネシウムは好ましい潤滑剤であり、例えば、錠剤調合の圧縮
中の装置と顆粒化混合物との摩擦を減少させるために利用される。(アンチ付着
剤、色剤、着香剤、甘味料及び保存剤のような)他のキャリア材料は、製薬技術
の分野では周知であり、本発明の組成物に含有させることが可能である。例えば
、酸化鉄を組成物に添加して色を黄色にさせることもできる。
あり、所望の量のセレコキシブと結着剤とを含む。好ましい組成物は、薬剤学的
に許容な希釈剤、崩壊剤、結着剤、加湿剤及び潤滑剤からなる群から選択された
一つ又はそれ以上のキャリア材料をさらに含む。より好ましくは、その組成物は
ラクトース、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、クロスカルメロ
ースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースからなる群
から選択された一つ又はそれ以上のキャリア材料を含む。さらに好ましくは、組
成物はラクトース一水和物及びクロスカルメロースナトリウムを含む。さらに好
ましくは、組成物は一つ又はそれ以上のキャリア材料であるラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースをさらに含む。
分の重量%を意味する。
に好ましい。
に好ましい。
実施例では、製薬成分は、 (a)約35乃至約45重量%のセレコキシブと、 (b)約35乃至約45重量%のラクトースと、 (c)約1乃至約5重量%のクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約1乃至約5重量%のポリビニルピロリドンとを含むことが好ましい。
に好ましい。
記実施例では、製薬組成物は、 (a)約98乃至約102mgのセレコキシブと、 (b)約148乃至約152mgのラクトース一水和物と、 (c)約1.5乃至約4.5mgのクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約4.5乃至約8.5mgのポリビニルピロリドンとを含む。
い。
実施例では、製薬組成物は、 (a)約98乃至約102mgのセレコキシブと、 (b)約100乃至約104mgのラクトース一水和物と、 (c)約5乃至約10mgのクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約4乃至約8.5mgのポリビニルピロリドンとを含むことが好ましい。
実施例では、製薬組成物は、 (a)約98乃至約102mgのセレコキシブと、 (b)約202乃至約206mgのラクトース一水和物と、 (c)約13乃至約15mgのクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約10.5乃至約14.5mgのポリビニルピロリドンとを含むことが好
ましい。
少により、セレコキシブの生物学的利用能が改善されるを発見した。したがって
、セレコキシブのD90粒子サイズは約200μm以下、好ましくは約100μ
m以下、より好ましくは約75μm以下、さらに好ましくは約40μm以下、最
も好ましくは25μm以下である。例えば、例11に例示するように、出発材料
のセレコキシブのD90粒子サイズを約60μmから約30μmに減少させると
、組成物の生物学的利用能は非常に改善される。加えて又はあるいは、セレコキ
シブは約1μmから約10μmであり、好ましくは約5μmから約7μmの範囲
の平均粒子サイズを有する。
るかにより調製可能であるが、カプセル化又は圧縮に先立ち、湿式で顆粒化させ
ることが好ましい。湿式顆粒化は、他の効果の中で、粉砕組成物を高密度化させ
て流動性及び圧縮特性を改善させ、カプセル化又は錠剤化させるのに組成物の測
定又は重量分散を容易にする。顆粒化から生じる二次粒子サイズ(つまり、顆粒
サイズ)は、厳密には重要ではないが、平均顆粒サイズは、錠剤化の従来のハン
ドリング及び加工を可能にすることは重要であり、薬剤学的に許容な錠剤を形成
する直接圧縮可能混合物が生成することが可能になる。
約1.0g/mlである。
しく、インビトロで測定したところ、経口摂取の約45分以内に、少なくとも約
50%のセレコキシブが放出される。より好ましくは、カプセル及び錠剤は、経
口摂取後約45分以内に少なくとも約60%のセレコキシブが放出される。さら
に好ましくは、経口摂取後約45分以内に少なくとも約75%のセレコキシブが
放出される。
なくとも約50%のセレコキシブが放出される、及び/又は経口摂取後約30分
以内の少なくとも約60%のセレコキシブが放出される。
以下、好ましくは約25分以下、より好ましくは20分以下、さらに好ましくは
15分以下の崩壊時間が実現できるように選択されることが好ましい。
、正常の圧縮力で、従来の製造スケールの錠剤機械にて錠剤化される(例えば,
典型的な錠剤化ダイにて、約1kN乃至約50kNの力を印加させて)。取扱い、
製造、保存及び経口摂取に関して都合のよい錠剤の硬度が利用される。100m
gの錠剤では、その硬度は少なくとも4kP、好ましくは約5kP、より好ましく
は約6kPである。200mgの錠剤では、硬度は少なくとも7kP、好ましくは
少なくとも約9kP、より好ましくは少なくとも約11kPである。しかしながら
、混合物は、胃液に晒される際に、その後に水和が行われことが難しい程度に圧
縮させるべきではない。
より好ましくは0.8%以下、さらに好ましくは約0.5%以下である。
くは疾患を処置する治療方法にも関し、その方法は必要としている患者に本発明
の製薬組成物の経口投与することを含む。上記状態若しくは疾患を予防し、軽減
、又は改善させる投与による養生法は、前述した1日に1回又は1日に2回の治
療に相当するが、さまざまな要因に応じて変更可能である。上記要因には、タイ
プ、年齢、体重、性別、ダイエット、患者の医療状態及びその性質、並びに疾患
の辛さがある。よって、実際に利用される投与による養生法は幅広く変化し、し
たがって、前述した好ましい投与による養生法から逸脱することもある。
を患っている患者の初期の治療は、前記した投与量で開始される。一般には、前
記状態若しくは疾患が制御され、排除されるまで、数週間から数ヶ月又は数年の
期間必要ならば、その治療が継続される。本発明の組成物で治療を受ける患者は
、治療の効き目を求める技術分野では周知な方法により、ごく普通に監視するこ
とが可能である。かかるデータの連続的に解析することにより、治療中の養生法
の変更が可能となり、セレコキシブの最適な有効量を何れかの時点に投与するこ
とができ、さらに治療の継続期間も決定することができる。このようにして、処
置による養生法/投与スケジュールを治療期間中に亘り合理的に変更することが
でき、満足のいく効果を示すセレコキシブの最低量を投与することができ、状態
若しくは疾患をうまく治療させるのに必要である限り、投与が継続される。
明は、微粒子の形態であるセレコキシブを含む製薬組成物の調製方法に関する。
より具体的には、本発明は、別々の単位投与量の錠剤若しくはカプセル形態のセ
レコキシブ組成物の調製方法に関するものであり、各錠剤若しくはカプセルは約
12乃至24時間に亘り治療効果をもたらすのに十分なセレコキシブの量を含有
する。例えば、各投与量単位には、約100mg乃至約200mgのセレコキシ
ブを含有することが好ましい。本発明によれば、湿式顆粒化、乾式顆粒化又は直
接圧縮若しくはカプセル化方法が利用され、本発明の錠剤若しくはカプセル組成
物を調製する。
程にて、(必要ならば、一つ又はそれ以上のキャリア材料とともに)セレコキシ
ブは先ず粉砕される若しくは所望の粒子サイズに微細化される。さまざなま粉砕
器若しくは破砕器が利用することが可能であるが、セレコキシブのピンミリング
のような衝撃粉砕により、他のタイプの粉砕と比較して、最終組成物に改善され
たブレンド均一性がもたらせる。例えば、液体窒素を利用してセレコキシブを冷
却することは、セレコキシブを不必要な温度へ加熱させることを回避するために
、粉砕中に必要なことである。前記にて議論したように、上記粉砕工程中にD9
0粒子サイズを約200μm以下、好ましくは約100μm以下、より好ましく
は約75μm以下、さらに好ましくは約40μm以下、最も好ましくは約25μ
m以下に小さくすることは、セレコキシブの生物学的利用能を増加させるために
は重要である。
キャリア材料を含む一つ又はそれ以上のキャリア材料と、例えば、高せん断ミキ
サー/グラニュレータ、遊星形ミキサー、トゥイン‐シェルブレンダー若しくは
シグマミキサーにてブレンドされ、乾燥粉末混合物が生成する。典型的には、薬
は一つ又はそれ以上の希釈剤、崩壊剤及び/又は結着剤と、選択的に、上記工程
にて一つ又はそれ以上の加湿剤とブレンドされるが、あるいは全ての若しくはあ
る部分に一つ又はそれ以上のキャリア材料がその後の工程で添加される。例えば
、クロスカルメロースナトリウムが崩壊剤として利用される錠剤調合では、ブレ
ンド工程中にある部分のクロスカルメロースの添加(顆粒内のクロスカルメロー
スナトリウムが生じる)と、後述する乾燥工程後に残りの部分の添加(顆粒外の
クロスカルメロースナトリウムが生じる)により、製造される錠剤の崩壊が改良
されることを発見した。上記の状況では、約60%乃至約75%のクロスカルメ
ロースナトリウムは顆粒内に添加され、約25%乃至約40%のクロスカルメロ
ースナトリウムは顆粒外に添加される。同様に、錠剤調合では、以下の乾燥工程
後の微結晶性セルロースの添加(顆粒外微結晶セルロースが生じる)により、顆
粒の圧縮性が改善され、その顆粒から調製された錠剤の硬度も改善されることを
発見した。
クロスカルメロースナトリウムのブレンドからなる。3分程のできるだけ短いブ
レンド時間により、セレコキシブの十分に均一な分散を有する乾燥粉末混合物が
生成することを発見した。例えば、それぞれ100mg投与量カプセル(108
0Kgの全バッチサイズ)と200mg投与量カプセル(918Kg全バッチサ
イズ)の調製に利用される乾燥粉末混合物は、それぞれ、3.6%又はそれ以下
と1.1%又はそれ以下の測定された相対的標準偏差値を示すセレコキシブ濃度
を有する。
さらなる時間をかけてブレンドして、湿顆粒混合物が生成する。加湿剤が利用さ
れることが好ましく、最初に水の添加され、乾燥粉末混合物に水を添加するのに
先立ち、少なくとも15分間、好ましくは20分間混合する。水をすぐに混合物
添加することができ、時間をかけて徐々に添加することもでき、又は時間をかけ
て数回にわけて添加することもできる。好ましくは、水は徐々に添加することが
よい。あるいは、加湿剤を乾燥粉末混合物に添加し、それから、その結果生じた
混合物に水を添加することも可能である。
水の添加速度は約5乃至約25kg/分、好ましくは約7乃至約20kg/分、よ
り好ましくは約8乃至約18kg/分であり、適当な結果をもたらす。水添加終
了後のさらなる混合時間は、混合物中の水の均一な分散を確実にする時間である
ことが好ましい。上記例示するバッチでの追加の混合時間は、約2乃至約10分
、好ましくは約3乃至約9分、より好ましくは約3乃至約7分であり、適当な結
果をもたらす。上記バッチの湿顆粒混合物は、約2重量%乃至約15重量%、好
ましくは約4重量%乃至約12重量%、より好ましくは約6重量%乃至約10重
量%の水を含む。
5乃至約25kg/分、好ましくは約7乃至23kg/分、より好ましくは約8乃
至約21kg/分の水の添加速度により、適当な結果が得られる。水添加終了後
のさらなる混合時間は、混合物中の水の均一な分散を確実にする時間であること
が好ましい。上記例示バッチでは、約2乃至約15分、好ましくは約3乃至約1
2分、より好ましくは約3分乃至約10分のさらなる混合時間により、適当な結
果が得られる。上記バッチの湿顆粒混合物は、約2重量%乃至約15重量%、好
ましくは約6重量%乃至約14重量%、より好ましくは約8重量%乃至約13重
量%の水を含む。
湿式顆粒化工程での副生成物として生成する材料の大きな凝集を排除する。凝集
物が除去できないなら、上記凝集はその後の流動床乾燥工程の時間を長くし、水
分制御に関して変動要因が増す。例示する100mg投与量カプセル(1080
Kgバッチ)及び200mg投与量カプセル(918Kgバッチ)では、例えば
、適当な顆粒は、最大送り速度(feed rate)の約50%、好ましくは約2%乃至
約30%、より好ましくは約5%乃至約20%までの送り速度を利用して得られ
る。
ブン又は流動床乾燥器、好ましくは流動床乾燥器で乾燥され、乾燥顆粒が生じる
。必要ならば、湿式顆粒化混合物は乾燥に先立ち、押し出され球状化される。乾
燥工程では、入口空気の温度及び乾燥時間のような条件は、乾燥顆粒の所望の水
分含有量になるように調整される。上記乾燥工程及びその後の処理工程では、二
つ又はそれ以上の顆粒化セクションを組合わせることが好ましい。
00mg投与量カプセル(918kgバッチ)では、乾燥器の入口温度は60℃
に固定するが、他の入口温度は約50℃乃至約70℃の範囲で利用することが好
ましい。空気流速度は、約10%乃至約90%、好ましくは約20%乃至約80
%、より好ましくは約30%乃至約70%のダンパー開口部で、約1000乃至
8000立方フィート/分、好ましくは約2000乃至約7000立方フィート/
分、より好ましくは約4000乃至約7000立方フィート/分の範囲で変化す
る。約35%乃至約100%、好ましくは約50%乃至約100%、より好まし
くは約90%乃至約100%の乾燥器負荷が利用される。上記条件下で調整され
た乾燥顆粒の乾燥における平均損失は、通常、約0.1重量%乃至約2.0重量
%である。
の大きさを小さくさせる。振動子又は(Fitzミルのような)衝撃式ミル従来公知
の粒子サイズ減少装置が利用可能である。例示の100mg投与量カプセル(1
080kgバッチ)では、例えば、適当な顆粒サイズ減少は、約20%乃至約7
0%、好ましくは約30%乃至約60%の送り速度と、約20%乃至約70%、
好ましくは約40%乃至約60%のミル速度と、約0.020インチ(0.5m
m)乃至約0.070インチ(1.7mm)、好ましくは約0.028インチ(
0.7mm)乃至約0.040インチ(1.0mm)のスクリーンサイズとを利
用して得られる。例示の200mg投与量カプセル(918kgバッチ)では、
例えば、適当な顆粒化は、約10%乃至約70%、好ましくは約20%乃至約6
0%の送り速度と、約20%乃至約60%、好ましくは約30%乃至約50%の
ミル速度と、約0.020インチ(0.5mm)乃至約0.080インチ(1.
9mm)、好ましくは約0.028インチ(0.7mm)乃至約0.063イン
チ(1.6mm)のスクリーンサイズとを利用して行われる。しかしながら、0
.028インチ(0.7mm)のようなより小さなスクリーンサイズが観測され
、生成物の低処理をまねく。0.063インチ(1.6mm)のようなより大き
なスクリーンサイズでは、850μmよりも大きな顆粒の分布が増大する結果を
まねく。約0.040インチ(1.0mm)付近のスクリーンサイズでは、著し
く処理を低下させることなく、850μmよりも大きなサイズの顆粒の過剰の分
布を排除する。
するために利用される。例えば、顆粒サイズの僅かな減少は、少ない量の水を含
有する混合物にて混合時間を増やすにつれ、観測される。水濃度は低すぎると利
用する結着剤を十分に活性化させることができず、顆粒中の一次粒子間の凝集力
が十分でなく、混合ブレードと成長するよりも顆粒サイズの摩擦により発生する
せん断力が存在すると仮定される。逆に、結着剤を十分に活性化させる水の量が
増加することにより一次粒子間の凝集力が大きくなり混合ブレードと、増大した
混合時間及び/又は水添加速度にて発生する摩擦よりも顆粒成長とで発生するせ
ん断力が生じる。湿式ミルのスクリーンサイズの変動は、送り速度及び/又はミ
ル速度の変動よりも顆粒サイズに大きな影響を及ぼす。
に配置され、選択的に潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム)と追加のキャリア材
料(顆粒外微結晶性セルロース及び/又は特定の錠剤調合の顆粒外クロスカルメ
ロースナトリウム)を添加して、最終ブレンド混合物を作る。ブレンド時間は利
用する工程装置に一部依存する。前述した100mg投与量カプセル及び200
mg投与量カプセル(1080kg及び918kgバッチ)では、約15%乃至
約60%の範囲のブレンダー負荷で少なくとも約5分間のブレンド時間と、一貫
して1分当たり少なくとも約10回のブレンダー回転速度により、セレコキシブ
濃度に関して、すこぶる均一であるブレンド材料が得られた。単位投与量のブレ
ンドサンプルに対して測定された相対的標準偏差は、100mg及び200mg
投与量カプセルそれぞれで、3.9%又はそれ以下と2.2%又はそれ以下であ
った。希釈剤には微結晶性セルロースがあるが、上記工程中でのある部分の微結
晶性セルロースの添加は、顆粒圧縮性及び錠剤硬度を著しく改善させることが判
明した。加えて、約1%乃至約2%の量の前記ステアリン酸マグネシウムを増や
すことにより、錠剤の硬度が減少し、破砕性及び溶解時間を増加させることが観
測された。
したいのなら、適当なサイズの道具を利用して所望の重量及び硬度の錠剤に圧縮
させる)。当業者に公知である従来公知な圧縮及びカプセル化技術が利用される
。約20mm乃至約60mmの範囲のベッドの高さと約0乃至約5mmの範囲の
圧密設定と、1時間あたり約60,000カプセル乃至130,000カプセルの
速度とを利用して、カプセルに対して適当な結果が得られた。投与量の重量制御
は観測され、(i)低速度及び高圧縮、又は(ii)高速度及び高いベッドの高
さの何れかにで減少させる。したがって、上記パラメータの組合わせは注意深く
制御される。スラグ(slug)形成は、カプセル重量制御が維持される最も低い圧
密設定を利用することにより、最小化若しくは排除されることをも発見した。被
覆物のある錠剤が必要ならば、当業者には公知である従来の被覆技術を利用する
ことが可能である。
様であり、容易に崩壊し、十分簡単に流れる顆粒が製造され、重量変動はカプセ
ル充填又は錠剤化中に信頼できるほどに制御され、且つ、バルク密度は十分であ
り、選択された装置にてバッチ処理可能であり、個々の投与量は特定のカプセル
若しくは錠剤ダイに適合する。
に有用である薬剤の調製において、本発明の組成物の使用に関する。
記のデータを得るために利用した実験手順は、以下に詳細に説明される。例にて
利用した記号及び慣例は、現代の製薬関連の文献にて使用されているものと一致
する。特に断りがない限り、(i)例に記載された全ての%は、全体の組成物重
量に基づいて、重量で表わされ、(ii)カプセルの全組成物重量は、カプセル
に充填させた全重量であり、利用した実際のカプセルの重量を含んでおらず、(
iii)被覆錠剤はオパドライホワイト(Opadry White) YS-1-18027Aのような
従来公知の被覆材料で被覆され、被覆物の重量割合は、被覆錠剤の全重量の約3
%である。
ルーインク(SB−6018)を含む硬質ゼラチンカプセル(白色透明、サイズ
#2)に仕込んだ。
るフォーモストファームス(Formost Farms)から市販されている。本願の各例で
利用されるクロスカルメロースナトリウムのAc‐Di‐Solブランドは、イ
リノイ州シカゴにあるFMCコーポレーションから市販されている。本願の各例
で利用されるラウリル硫酸ナトリウムは、オハイオ州シンシナティーにあるヘン
ケルコーポレーションから市販されている。本願の各例にて利用されるポビドン
(ポリビニルピロリドン)は、インターナショナルスペシャリティプロダクツ社
から市販されている。本願の各例で利用されるステアリン酸マグネシウムは、ミ
ズーリー州セントルイスにあるマリンクロットインク社から市販されている。本
願の例で開示されている被覆錠剤を調製するために利用されるオパドライホワイ
トYS-1-18027Aは、ペンシルバニア州ウエストポイントにあるコロルコン社から
市販されている容易に塗布可能な被覆調合である。
キシブ重量を調整し、270mgの全充填材料を提供するのに必要であるラクト
ース量を対応させて増加若しくは減少させることにより調整させうる。
インク(SB‐6018)とを含む硬質ゼラチンカプセル(白色透明、サイズ2
#)に仕込んだ。
2mm)の変形楕円形の錠剤であった。
れ、ペンシルベニア州フィラデルフィアにあるFMCコーポレーションから市販
されている。
材料との量を増加させる、若しくは減少させることにより調整し、前記例示した
のと同じ重量割合を維持することが可能である。
.9mm)の変形カプセル形の錠剤であった。
の同一の錠剤を、崩壊バスケットのワイヤーメッシュスクリーン基部を有する6
つのチューブの一つに、別々に配置させた。水浴を37±2℃へと予め加熱させ
ておき、崩壊試験中は、前記温度に維持させた。1000mlビーカを水浴に置
いた。ビーカには十分な量の水で満たし、チューブのワイヤーメッシュスクリー
ンは試験中水面の少なくとも2.5cm下に維持されるようにした。崩壊バスケ
ットを水中に挿入し、水面の少なくとも2.5cm下にチューブワイヤーメッシ
ュスクリーンを維持させながら、試験が終了するまで上昇及び降下を繰り返した
。各錠剤の崩壊時間は、バスケットの挿入時間から測定された時間であり、その
とき、錠剤のまさに最後の部分がチューブの基部にあるスクリーンを通過した。
例3及び例4の被覆物のない錠剤の平均結果を表5に示す。
ル並びに例3及び例4の錠剤の溶解速度を求めた。上記試験の目的のため、未被
覆の錠剤を利用した。1%のラウリル硫酸ナトリウム/0.04MNa3PO4
(pH=12)溶液の1000mlを、溶解用の液体として利用した。その溶液
は37±5℃の温度に維持し、試験中は50rpmで攪拌させた。12の同一の
錠剤若しくはカプセルを試験した。12の錠剤若しくはカプセルはそれぞれ別々
に、12の標準溶解ベセルの一つに置き、各15、30、45及び60分後に、
5mlの溶液部分を各ベセルから取出した。各ベセルからのサンプルを濾過し、
サンプルの吸光度を測定した(UV分光器;2mm光路の石英セル;243nm
若しくはUVの最大波長;ブランクは溶解媒体)。測定した吸光度に基づき、溶
解割合を計算した。溶解試験の平均結果を表6に掲載する。なお、上記試験条件
の高いpHでの溶解度は胃腸管での溶解度を示すものではない。
組成物の粒子サイズのふるい解析の結果を示す。「スクリーンに保持された割合
」とは、指摘したふるいサイズよりも大きな粒子サイズを有する全バッチの重量
%を意味する。
物の粒子サイズのふるい解析の結果を示す。「バッチの割合」とは、指摘したふ
るいサイズと次に小さい古いサイズとの間の粒子サイズを有する全バッチの重量
%を意味する。「蓄積されたバッチの割合」とは、指摘したふるいサイズよりも
大きい粒子サイズを有する全バッチの重量%を報告する。
顆粒化製薬組成物のバルク密度解析の結果を示す。
錠剤解析プログラム(「TAP」解析)の結果を示す。
ム及び錠剤から除去した。そのドラムをスタートさせ、回転を最小25rpmで
10分間継続させた。ドラムの回転を停止させ、錠剤を除去した。錠剤上のフリ
ーな塵だけでなく破壊された錠剤を除去し、無傷な錠剤の重量を測定した。例3
及び例4の錠剤の試験サンプルの損失割合を計算し、下記の表10に掲載する。
ル犬は、以下のセレコキシブの1回の投与を受けた:(1)kg体重当たり5.
0mgのセレコキシブの静脈注入に続き、kg体重当たり5.0mgのセレコキ
シブの第二の静脈注入;(2)経口溶液形態のkg体重当たり5mgのセレコキ
シブ;(3)経口カプセルの形態のkg体重当たり5.0mgのニートな未調合
セレコキシブを投与する。静脈及び経口溶液投与のビヒクルは、体積比で2:1
の比率である平均分子量400(PEG‐400)を有するポリエチレングリコ
ールと水の混合物であった。各静脈注入は、2回の注入に分け、15乃至30分
で15分の間隔をおいて与えた。
により各動物から集めた。血清中のセレコキシブ濃度はHPLCにて測定し、そ
の結果データを、以下の表11−1に示す薬物速度論パラメータを計算するため
に利用した。
キシブの分散液のような調合パラメータの効果は、犬モデルの生物学的利用能へ
の経口溶液に対して評価した。調合する前にセレコキシブを微粉化(平均粒子サ
イズ10乃至20μm)させる効果は、組成物Aにて試験した。微粉化、添加湿
潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)と増加したマイクロ環境pH(Na3PO41
2H2O)の組合わせ効果を、組成物Bにて試験した。湿潤剤(Tween80
)をセレコキシブと密に接触させる効果(単純な乾燥混合に対する共沈殿の効果
)を、組成物Cにて試験した。さらに微細化させた粒子サイズ(約1μm)と粒
子を懸濁液に分散させた効果を、組成物Dにて試験した。例11−1(組成物E
)にて利用したのと同様なセレコキシブ溶液を、参考として用いた。加えて、カ
プセル(組成物F)中の未粉砕、未調合セレコキシブの例11−1のデータも、
参考として入れた。調合A、B、C、D、E及びFの特定の組成を表11−2A
にまとめる。
エタノール溶液から沈殿させた。 (2)粒子が顕微鏡で評価した際に約1μm径になるまで、ポリソルベート80
とポリビニルピロリドンのスラリーにて、薬をボールミルさせて、懸濁液として
調製した。 (3)体積比2:1のPEG‐400と水の溶液。 上記組成物を3つのオス犬と3つのメス犬のグループに投与した。グループ1の
犬には、選択乗換設計にて、kg体重当たり5mgのセレコキシブを含む溶液E
とカプセル調合A及びBを投与した。グループ2の犬には、選択乗換設計にて、
kg体重当たり5mgのセレコキシブを含むカプセル調合Cと懸濁液Dを投与し
た。血漿サンプルを24時間かけて集め、HPLCによりセレコキシブを解析し
た。
イズを小さくする(組成物A)又は湿潤剤とともにセレコキシブを共沈殿させる
(組成物C)は、例11−1に示す未調合の初期の研究と比較して、セレコキシ
ブの生物学的利用能(AUC(0‐24)として測定)が増大した。セレコキシ
ブの生物学的利用能は、PEG‐400/水溶液(組成物E)から懸濁液(組成
物D)へと大きくなった。約1μmの粒子サイズを有する懸濁液からの生物学的
利用能は、溶液からの生物学的利用能と同様であり、湿式顆粒された固体組成物
からのセレコキシブ生物学的利用能は小さなセレコキシブ粒子サイズ(例えば、
調合に先立ち、セレコキシブのピンミルによるもの)、セレコキシブの増大した
濡れ性(例えば、顆粒液体にラウリル硫酸ナトリウムを含有させることによるも
の)や分散改良(例えば、顆粒化にてクロスカルメロースナトリウムを含有させ
ることによる)により改善可能であることを、強く示唆している。各調合に対す
る表11−2Cおよび11−2Dに示される生物学的利用能は、例11−1と例
11−2の研究間の掛け橋として、溶液データ(組成物E)を利用して、セレコ
キシブの静脈投与に対する実験的に測定された生物学的利用能の割合として、上
記調合の生物学的利用能を表わす。
重量%)とを含有するさまざまな調合を、相対的濡れ性及び崩壊傾向を調べるた
めにスクリーニングした。相対的濡れ性は、各調合から調製された顆粒材料のカ
ラムへ水が浸透するのに必要とする時間を測定することにより評価した。崩壊傾
向は、5分間37℃の水の材料を浸漬させた後に、20メッシュ(850mm)
スクリーンの保持された顆粒材料の重量を測定することにより評価した。評価し
た組成物A乃至Hの特定の組成を、表11−3Aにまとめる。
。浸透実験の結果から、ラウリル硫酸ナトリウム(組成物B)のよる湿付与は乾
燥付与(組成物A)よりも優れており、3%乃至5%のラウリル硫酸ナトリウム
を含有する調合(組成物B、G及びH)はより少ない量のラウリル硫酸ナトリウ
ムの調合(組成物C乃至F)よりも優れていたことが分かる。3%のラウリル硫
酸ナトリウムを含有する調合(組成物B及びG)は5%のラウリル硫酸ナトリウ
ムを含有する調合(組成物H)と同様であった。崩壊実験の結果から,完全な崩
壊は3%濃度の湿潤剤で、1%程の低いクロスカルメロースナトリウム濃度によ
り達成された。さらに、完全な崩壊は湿潤剤の濃度に関係なく、多い量の崩壊剤
(組成物B、F及びH)により達成される。組成物Gは、必要とされる最小量の
賦形剤により優れた浸透と完全な崩壊の双方を示した。
リビニルピロリドンを添加した。 2.本調合では、セレコキシブ及びラクトースはポリソルベート80の水溶液で
顆粒化させた。
好なブレンド均一性を示した。5%セレコキシブのブレンド物にて測定された相
対的標準偏差は、0.4%から3.5%の範囲にあるのに対し、60%のセレコ
キシブのブレンド物にて測定された相対的標準偏差は、4.7%から6.3%の
範囲にある。あまり均一性がないことに加えて、60%のセレコキシブのブレン
ド物は、超効力である相対的に大きな顆粒(420μm以上)を含む(他の顆粒
に対して、124%乃至132%の高濃度セレコキシブを含む)。
わり、25%のセレコキシブを含有させて調製した。上記調合の生物学的利用能
は、例11−1及び例11−2で概略を説明したのと同じ方法で、犬モデルにて
評価した。ポリビニルピロリドンの湿式顆粒化調合では、最も高い生物学的利用
能を示した(約74%)。
)を備えた振動ミルを介して何回も粉砕した。上記混合物に添加したセレコキシ
ブ粒子のD90粒子サイズは、約37μm以下であった。セレコキシブ、ラクト
ース及びポリビニルピロリドンを遊星型ミキサーボールにて混合し、水を用いて
湿式顆粒化させた。その後顆粒を60℃でトレイにて乾燥させ、40メッシュス
クリーンを通して粉砕し、V―ブレンダーにてステアリン酸マグネシウムにより
湿潤化させてドソナー型カプセル化器にてカプセル化させた。カプセルのインビ
トロ溶解プロファイルは、USP2法と溶解媒体として15mMのリン酸緩衝液
とを利用して求めた。15分後には約50%のインビトロ溶解が達成され、約3
0分後には95%以上のインビトロ溶解が達成された。
ルは、14C‐セレコキシブの懸濁液プロファイルと比較した。その研究は、健
康なオスの被験者にて行ったオープンラベルで、ランダム交差研究であった。懸
濁液は、5%のポリソルベート80を含むエタノールにセレコキシブを溶解させ
て調製し、投与に先立ち、その混合物をアップルジュースに添加した。懸濁液を
受けた被験者はセレコキシブの300mg投与量を摂取した。カプセル形態のセ
レコキシブを受けた被験者は、全体でセレコキシブを300mg投与させるため
に、100mg投与量単にのカプセルを3つ受け入れた。カプセルからの吸収速
度は、懸濁液のそれよりも遅かったが、AUC(0−48)にて測定した際には
、懸濁液同等であった。平均結果を、以下の表13Bに報告する。セレコキシブ
は尿又は大便の何れかに、約2.56%のみの放射線投与にて殆ど代謝された。
同様な方法で調製した。さらに、ピンミルを利用して、粒子サイズを小さくした
。100mgカプセルでは、約30%のインビトロ溶解は約15分後に達成され
、約30分後には85%以上のインビトロ溶解を達成した。200mgカプセル
では、約50%のインビトロ溶解は、約15分後に達成され、約30分後には8
5%以上のインビトロ溶解を達成した。
は例2に示す組成物を有するカプセルは、図1若しくは図2に示す方法で、製薬
的に許容な製造に基づき調製された。100mg若しくは200mgのセレコキ
シブを与え、それぞれ例3若しくは例4に示す組成物を有する錠剤は、図1若し
くは図2に示す適当な方法を変更させて調製され、組成物をカプセル化させる代
わりに、錠剤化させ、クロスカルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロース
の添加を利用した。
明する方法では、典型的なバッチは4つの同じ顆粒化セクションからなるが、顆
粒化セクションの数は正確には重要ではなく、装置の処理能力及び必要とされる
バッチサイズに、主に依存する。
た。約8960rpm/5600rpm(回転rpm/反対回転rpm)乃至11
2000rpm/5600rpmの範囲にあるミル速度にて、粒子サイズは比較
的狭い範囲(D90が30μm若しくはそれ以下)内で変化し、ミル速度はバル
クドラック微粉化過程には厳密には重要でないことを示唆した。図2は好ましい
実施例を示す工程系統図を示し、セレコキシブ出発物質は、キャリア材料とのブ
レンドに先立ち、衝撃式ミルにて、好ましくはピンミルにて粉砕される。
トリウムは、1200LのニロフィールダーPMA−1200高速顆粒器に移動
させ、高速チョッパー及びインペラーで約3分間混合させた。本乾燥混合時間で
は、湿式顆粒化工程の開始に先立ち、キャリア材料とセレコキシブの十分な混合
が実現できた。
解させた。結果生じた溶液を、約14kg/分の速度で顆粒器へ連続的に添加し
た。全体の顆粒化時間は約6.5分であった。この顆粒化中に、顆粒器の主要ブ
レードとチョッパーブレードは高速設定に配置させた。湿式顆粒化させた混合物
には、約8.1重量%の水を含有していた。あるいは、乾燥混合工程にて、ラル
リル硫酸ナトリウムはセレコキシブ、ラクトース、ポリビニルピロリドン及びク
ロスカルメロースナトリウムと混合させ、精製USP水をラウリル硫酸ナトリウ
ムを含む上記乾燥混合物に添加することもできる。
アドロコミルモデル198Sスクリーニングミルを利用して塊をつぶした。湿式
ミルを利用して大きな材料の塊を排除し、湿式顆粒化作業の生成物として生成さ
せた。取除く必要がないのなら、上記塊はその後の流動床乾燥作業を長くして、
水分制御に関する変動が増した。塊をつぶした顆粒をアエロマティック流動床乾
燥器T−8へ移動させた。入口の空気温度及び流速を約60℃で、約5000乃
至6000立方フィート/分(約140乃至170m3/分)に調整した。顆粒を
流動床乾燥機にて乾燥させて、水分含有量を0.5%乃至2.5%まで低下させ
た。水分含有量はコンピュートラック水分アナライザーにより監視した。顆粒の
乾燥の際の損失が1.0%以下になるまで、乾燥を継続させた。本乾燥工程とそ
の後の処理工程にとっては、二つ以上の顆粒化セクションをまとめることは望ま
しいことである。
mm)のスクリーン、ナイフフォーワードを備え、2400rpm速度で動作す
る流動エアミルモデル007衝撃ミル(従来のハンマー)に通した。乾燥ミリン
グは湿式顆粒化工程と組合わせて利用され、顆粒の最終的なサイズ分布を制御す
る。
ト拡散混合器/V‐ブレンダーに配置させた。ステアリン酸マグネシウムを添加
し、混合物を約5分間ブレンドさせた。そのブレンド時間により、セレコキシブ
の濃度に関して一様であるブレンド材料が得られた。ブレンダーの回転速度は1
0.6rpm(1分当たり10.6回転)であった。最終のブレンドは多くの顆
粒化セクションからの材料とをまとめて、単一の一様な混合物にし、カプセル化
に先立ち、湿潤剤を均一に分散させた。
化器を利用してカプセル化させた。
こぶる一様であり、十分容易にインビトロにて溶解する顆粒が製造でき、セレコ
キシブの重量変動はカプセル充填中に信頼できるほどに制御され、しかも、バル
クにて十分な密度があるので、バッチは選択設備にて処理され、個々の投与量は
特定のカプセルに適合する。
、成人したヒトの検体のオープンラベルで、ランダムで、単一投与で、3つの方
法の交差研究にて評価した。被験者は3種類の、200mgのセレコキシブを投
与された。(A)1回で200mg投与量のカプセル、(B)2回に分けて、1
回100mg投与量のカプセルと、(C)(異なるバッチからの)2回に分けて
、1回100mg投与量のカプセルであった。処置は7日で分けた。100mg
投与量のカプセルと200mg投与量のカプセルの特定の製薬組成物は、それぞ
れ例1と例2に開示してある。一晩絶食した被験者は、約180mlの水ととも
に、研究対象である医薬の1回分の経口投与を受けた。被験者の絶食を継続し、
投与後に4時間上向きにした。血液サンプルを、(投与前)0.25時間、投与
後0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36および4
8時間後に収集した。各血漿の解析は、バージニア州リッチモンドにあるPPD
ファーマコにて行った。セレコキシブの血漿濃度は、10.0ng/mlが検出
の下限である有効な高速液体クロマトグラフィー(以下、「HPLC」という)
を利用して測定した。各被験者を別々に試験した。最小の7日のウォッシュアウ
ト期間は、それぞれ1回200mg投与された。試験した46被験者から得られ
た平均結果を、以下の表16A及び表16Bに掲載する。
して、投与比例と健康な大人のヒトにおける薬物速度論プロファイルに及ぼす食
物の効果とを評価した。安全性は悪影響、生命徴候及び臨床研究試験とに基づき
評価した。24人の健康な大人の被験者は、ランダムに以下のセレコキシブの投
与を受けた:(A)絶食条件下での50mg投与量のカプセル;(B)高脂肪朝
食直後に50mg投与量のカプセル;(C)絶食条件下での100mg投与量の
カプセルと(D)高脂肪朝食直後の100mg投与量のカプセルである。被験者
は、4つの連続処置(ADBC;BACD;CBDAとDCAB)の一つにて、
1、8、15及び22日間、研究用医薬を受けた。100mg投与量のカプセル
の特定の組成物は例1に開示する。50mg投与量のカプセルの特定の組成物を
、以下の表17Aに開示する。
)にて調合した。
3、4、6、8、12、16、24、36及び48時間後に収集した。分離され
た血漿の解析は、バージニア州リッチモンドにあるPPDファーマコにて行った
。セレコキシブ血漿濃度は、10.0ng/mlが検出下限である有効なHPL
Cを利用して測定した。生命徴候若しくは身体検査において、臨床的には重要な
変化はなかった。全ての悪影響はマイルドであった。試験した24人の被験者か
ら得られた平均結果を、以下の表17B及び表17Cに掲載する。
速度論及び生物学的利用能を、オープン‐ラベルで、ランダムで、単一投与量の
交差研究にて評価した。36人の健康な大人の被験者をランダムに選び、以下の
セレコキシブの単一投与量を受けさせた:(A)1回で200mg投与量のカプ
セル;(B)2回に分けて、1回100mg投与量のカプセルと(C)200m
gの経口用の微細な懸濁液を投与させた。全体の処置期間は18日間であった。
1、8及び15日に、被験者はランダムに選んだスケジュールに従い、3つの処
置のうちの1つの処置を受けた。処置は7日間で分離させた。200mg投与量
のカプセルの特定の製薬組成物は、例2に開示してある。100mg投与量の特
定の製薬組成物は、以下の表18Aに開示する。
を40メッシュ振動スクリーン(他のミルは行わなかった)に通し、セレコキシ
ブ、ラクトース及びポビドンを低せん断遊星型ミキサーにて顆粒化させ、顆粒化
混合物をトレイ乾燥させて粉砕し、ステアリン酸マグネシウムを顆粒化混合物に
添加させ、ブレンドさせることにより調製し、最終の製薬組成物を生成させた。
経口用の微細な懸濁液は、5%のポリソルベート80を含有するエタノールにセ
レコキシブを溶解させ、投与前にアップルジュースに添加させることにより調製
された。
験者は、200mg投与量のカプセル、100mg投与量のカプセル及び経口用
の微細な懸濁液を受けた後、別々試験した。最小の7日間のウォッシュアウト期
間が、各200mg投与量間で許容された。試験した36人の被験者から得られ
た平均結果を、以下の表18Bに掲載する。
ルに対するよりも、微細な懸濁液に対するものの方が大きい。しかしながら、経
口用の微細な懸濁液のセレコキシブの全体吸収の程度は、AUC(0−72)若
しくはAUC(0‐∞)として測定されるが、カプセルでのセレコキシブの全体
の吸収程度と同様であった。
可能であるので、前記した内容に包含される全ての事項は例としてであり、意味
を限定しないものとして解釈されることを意図したものである。
工程系統図である。
系統図である。
Claims (83)
- 【請求項1】 一つ以上の薬剤学的に許容な賦形剤と密に混合させた約10
mg乃至約1000mgの量の微粒子セレコキシブを含み、一つ以上の経口運搬
可能な単位投与量を含む製薬組成物であって、一回の単位投与量を絶食中の被験
者に経口投与すると、 (a) 投与後約0.5時間以内に100ng/mlのセレコキシブ濃度に達す
る時間と、 (b) 投与後約3時間以内に最大のセレコキシブ濃度に達する時間(Tmax )と、 (c) 約12時間以上100ng/mlのセレコキシブ濃度を維持する継続時
間と、 (d) 約10時間以上最終の半減期(T1/2)と、 (e) 約200ng/ml以上の最大濃度(Cmax)とからなる(a)乃至
(e)の少なくとも一つにより特徴付けられるセレコキシブの血清濃度の時間変
化をもたらす製薬組成物。 - 【請求項2】 前記セレコキシブの血清濃度の時間変化は、投与後約3時間
以内に、好ましくは投与後約2時間以内、より好ましくは投与後約1.7時間以
内のTmaxにより特徴付けられる請求項1記載の製薬組成物。 - 【請求項3】 Cmaxは約200ng/ml以上であり、好ましくは約4
00ng/ml以上である請求項1記載の製薬組成物。 - 【請求項4】 一つ以上の薬剤学的に許容な賦形剤と密に混合させた約10
mg乃至約1000mgの量の微粒子セレコキシブを含み、一つ以上の経口運搬
可能な単位投与量を含む製薬組成物であって、セレコキシブの同等量を含有する
経口運搬可能な溶液と比較して、約50%以上、好ましくは約70%以上の相対
的生物学的利用能を有する製薬組成物。 - 【請求項5】 一つ以上の薬剤学的に許容な賦形剤と密に混合させた約10
mg乃至約1000mgの量の微粒子セレコキシブを含み、一つ以上の経口運搬
可能な単位投与量を含む製薬組成物であって、粒子の最長寸法において、セレコ
キシブ粒子のD90は200μm以下、好ましくは100μm以下、より好まし
くは40μm以下、最も好ましくは25μm以下である粒子サイズの分布を有す
る製薬組成物。 - 【請求項6】 一つ以上の薬剤学的に許容な賦形剤と密に混合させた、約1
0mg乃至約1000mgの量の微粒子セレコキシブを含み、一つ以上の経口運
搬可能な単位投与量を含む製薬組成物であって、セレコキシブは約1μm乃至約
10μmの平均粒子サイズを有する製薬組成物。 - 【請求項7】 各単位投与量のセレコキシブの量は約50mg乃至800m
g、好ましくは約75mg乃至約400mg、より好ましくは約100mg乃至
約200mgである請求項1乃至6のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項8】 1日に1回又は2回、被験者に単位投与量を経口投与するこ
とにより、シクロオキシゲナーゼ‐2の治療的若しくは予防的に有効な阻害を実
現させるのに適する請求項1乃至7のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項9】 1日に1回又は2回、被験者に単位投与量を経口投与するこ
とにより、シクロオキシゲナーゼ‐2媒介状態若しくは疾患の治療又は予防に適
する請求項1乃至7のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項10】 前記単位投与量は個別の固体物品の形態である請求項1乃
至9のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項11】 前記物品は錠剤、ピル、硬質若しくは軟質カプセル、ロゼ
ンジ、サシェイ、又はパステルである請求項10記載の製薬組成物。 - 【請求項12】 単位投与量のカプセル若しくは錠剤の形態である請求項1
0記載の製薬組成物。 - 【請求項13】 前記賦形剤は薬剤学的に許容な希釈剤、崩壊剤、結着剤、
加湿剤及び潤滑剤からなる群から選択される請求項12記載の製薬組成物。 - 【請求項14】 前記賦形剤は、前記組成物の約5重量%乃至約99重量%
、好ましくは約10重量%乃至約85重量%の薬剤学的に許容な希釈剤を含む請
求項12記載の製薬組成物。 - 【請求項15】 前記希釈剤はラクトース、スターチ、マンニトール、ソル
ビトール、デキストローズ、微結晶セルロース、セルロース、二塩基リン酸カル
シウム、スクロースを基礎とする希釈剤、精製糖、一塩基硫酸カルシウム一水和
物、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、デキストレート(dext
rate)、セルタブ(Celutab)、イノシトール、加水分解セリール(cereal)固
体、アミロース、レクセル(Rexcel)、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリ
シン及びベントナイトからなる群から選択された請求項14記載の製薬組成物。 - 【請求項16】 前記希釈剤はラクトース及び微結晶セルロースからなる群
から選択された請求項14記載の製薬組成物。 - 【請求項17】 前記希釈剤はラクトースを含む請求項14記載の製薬組成
物。 - 【請求項18】 前記賦形剤は、前記組成物の約0.2重量%乃至約30重
量%、好ましくは約0.2重量%乃至約10重量%の量の一つ以上の薬剤学的に
許容な崩壊剤を含む請求項12記載の製薬組成物。 - 【請求項19】 前記崩壊剤はスターチ、スターチグリコール酸ナトリウム
、クレイ、セルロース、アルギン酸塩、予めゼラチン化させたコーンスターチ、
クロスポビドン(crospovidone)及びゴムからなる群から選択された請求項18
記載の製薬組成物。 - 【請求項20】 前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む請求項
18記載の製薬組成物。 - 【請求項21】 前記賦形剤は、前記組成物の約0.5重量%乃至約25重
量%、好ましくは約0.75重量%乃至約15重量%の量の一つ以上の薬剤学的
に許容な結着剤を含む請求項12記載の製薬組成物。 - 【請求項22】 前記結着剤は、アラビアゴム、トラガカント、スクロース
、ゼラチン、グルコース、スターチ、セルロース、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、アルギン酸及びその塩、珪酸マグネシウムアル
ミニウム、ポリエチレングリコール、グアールゴム(guar gum)、多糖酸、ベン
トナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメチルメタクリレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース及び
予めゼラチン化させたスターチからなる群から選択された請求項21記載の製薬
組成物。 - 【請求項23】 前記結着剤はポリビニルピロリドンを含む請求項21記載
の製薬組成物。 - 【請求項24】 前記賦形剤は、前記組成物の約0.25重量%乃至約15
重量%、好ましくは約0.4重量%乃至約10重量%の量の一つ以上の薬剤学的
に許容な加湿剤を含む請求項12記載の製薬組成物。 - 【請求項25】 前記加湿剤はアニオン性界面活性剤、好ましくはラウリル
硫酸ナトリウムを含む請求項24記載の製薬組成物。 - 【請求項26】 前記賦形剤は、前記組成物の約0.1重量%乃至約10重
量%、好ましくは約0.2重量%乃至約8重量%の量の一つ以上の薬剤学的に許
容な潤滑剤を含む請求項12記載の製薬組成物。 - 【請求項27】 前記潤滑剤はグリセリンベハペート(behapate)、ステアリ
ン酸塩、ステアリン酸、硬化植物性オイル、タルク、ワックス、ステアロウェッ
ト(Stearowet)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウム、DL‐ロイシン、ポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ラウ
リル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムからなる群から選択された請
求項26記載の製薬組成物。 - 【請求項28】 前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムを含む請求項26
記載の製薬組成物。 - 【請求項29】 (a)前記組成物の約10重量%乃至約85重量%の量の
一つ以上の薬剤学的に許容な希釈剤と、 (b)前記組成物の約0.2重量%乃至約10重量%の量の一つ以上の薬剤学
的に許容な崩壊剤と、 (c)前記組成物の約0.5重量%乃至約10重量%の一つ以上の薬剤学的に
許容な結着剤とを含む請求項12記載の製薬組成物。 - 【請求項30】 (d)前記組成物の約0.4重量%乃至約10重量%の量
の一つ以上の加湿剤をさらに含む請求項29記載の製薬組成物。 - 【請求項31】 (e)前記組成物の約0.2重量%乃至約8重量%の量の
一つ以上の薬剤学的に許容な潤滑剤をさらに含む請求項29又は30記載の製薬
組成物。 - 【請求項32】 前記希釈剤はラクトースを含む請求項29乃至31のうち
何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項33】 前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む請求項
29乃至32のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項34】 前記結着剤はポリビニルピロリドンを含む請求項29乃至
33のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項35】 前記加湿剤はラウリル硫酸ナトリウムを含む請求項30乃
至34のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項36】 前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウムを含む請求項31
乃至35のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項37】 セレコキシブは前記組成物の約1重量%乃至約95重量%
、好ましくは約25重量%乃至約85重量%の量が存在する請求項12乃至36
のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項38】 (a)約1乃至約95重量%のセレコキシブと、 (b)約5乃至約99重量%のラクトースと、 (c)約2乃至約10重量%のクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約0.5乃至約10重量%のポリビニルピロリドンと、 (e)0乃至約7重量%のラウリル硫酸ナトリウムと、 (f)0乃至約5重量%のステアリン酸マグネシウムとを含む請求項12記載
の製薬組成物。 - 【請求項39】 (a)約25乃至約85重量%のセレコキシブと、 (b)約5乃至約70重量%のラクトースと、 (c)約0.2乃至約6重量%のクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約0.5乃至約10重量%のポリビニルピロリドンと、 (e)約0.4乃至約6重量%のラウリル硫酸ナトリウムと、 (f)約0.2乃至約8重量%のステアリン酸マグネシウムとを含む請求項1
2記載の製薬組成物。 - 【請求項40】 (a)約27乃至約47重量%のセレコキシブと、 (b)約45乃至約65重量%のラクトースと、 (c)約0.5乃至約5重量%のクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約0.5乃至約5重量%のポリビニルピロリドンとを含む請求項12記
載の製薬組成物。 - 【請求項41】(a)約32乃至約42重量%のセレコキシブと、 (b)約50乃至約60重量%のラクトースと、 (c)約0.5乃至約3重量%のクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約1乃至約5重量%のポリビニルピロリドンと、 (e)約0.4乃至約6重量%のラウリル硫酸ナトリウムとを含む請求項12
記載の製薬組成物。 - 【請求項42】(a)約35乃至約39重量%のセレコキシブと、 (b)約54乃至約57重量%のラクトースと、 (c)約0.5乃至約2重量%のクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約1.5乃至約4.5重量%のポリビニルピロリドンと、 (e)約2乃至約4重量%のラウリル硫酸ナトリウムと、 (f)約0.5乃至約2重量%のステアリン酸マグネシウムとを含む請求項1
2記載の製薬組成物。 - 【請求項43】 (a)約65乃至約85重量%のセレコキシブと、 (b)約8乃至約28重量%のラクトースと、 (c)約0.5乃至約5重量%のクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約0.5乃至約5重量%のポリビニルピロリドンとを含む請求項12記
載の製薬組成物。 - 【請求項44】 (a)約69乃至約79重量%のセレコキシブと、 (b)約13.5乃至約23.5重量%のラクトースと、 (c)約0.5乃至約3重量%のクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約1乃至約5重量%のポリビニルピロリドンと、 (e)約0.4乃至約6重量%のラウリル硫酸ナトリウムとを含む請求項12
記載の製薬組成物。 - 【請求項45】(a)約72乃至約76重量%のセレコキシブと、 (b)約16.5乃至約20.5重量%のラクトースと、 (c)約0.5乃至約2重量%のクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約1.5乃至約4.5重量%のポリビニルピロリドンと、 (e)約2乃至約4重量%のラウリル硫酸ナトリウムと、 (f)約0.5乃至約2重量%のステアリン酸マグネシウムとを含む請求項1
2記載の製薬組成物。 - 【請求項46】 (a)約30乃至約50重量%のセレコキシブと、 (b)約30乃至約50重量%のラクトースと、 (c)約0.5乃至約10重量%のクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約0.5乃至約5重量%のポリビニルピロリドンとを含む請求項12記
載の製薬組成物。 - 【請求項47】 (a)約35乃至約45重量%のセレコキシブと、 (b)約35乃至約45重量%のラクトースと、 (c)約1乃至約5重量%のクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約1乃至約5重量%のポリビニルピロリドンと、 (e)約5乃至約15重量%の微結晶セルロースとを含む請求項12記載の製
薬組成物。 - 【請求項48】 (a)約38乃至約42重量%のセレコキシブと、 (b)約38乃至約42重量%のラクトースと、 (c)約1.5乃至約4.5重量%のクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約1.5乃至約4.5重量%のポリビニルピロリドンと、 (e)約8乃至約12重量%の微結晶セルロースと、 (f)約2乃至約4重量%のラウリル硫酸ナトリウムと、 (g)約0.5乃至約2重量%のステアリン酸マグネシウムとを含む請求項1
2記載の製薬組成物。 - 【請求項49】 各単位投与量には、 (a)約80乃至約220mgのセレコキシブと、 (b)約30乃至約225mgのラクトースと、 (c)約0.5乃至約25mgのクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約0.5乃至約25mgのポリビニルピロリドンと、 (e)0乃至約70mgの微結晶セルロースと、 (f)0乃至約25mgのラウリル硫酸ナトリウムと、 (g)0乃至約10mgのステアリン酸マグネシウムとが含まれる請求項12
記載の製薬組成物。 - 【請求項50】 単位投与量の各カプセルは、 (a)約100mgのセレコキシブと、 (b)約149.75mgのラクトース一水和物と、 (c)約2.7mgのクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約6.75mgのポリビニルピロリドンと、 (e)約8.1mgのラウリル硫酸ナトリウムと、 (f)約2.7mgのステアリン酸マグネシウムとを含む請求項12記載の製
薬組成物。 - 【請求項51】 単位投与量の各カプセルは、 (a)約200mgのセレコキシブと、 (b)約49.75mgのラクトース一水和物と、 (c)約2.7mgのクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約6.75mgのポリビニルピロリドンと、 (e)約8.1mgのラウリル硫酸ナトリウムと、 (f)約2.7mgのステアリン酸マグネシウムとを含む請求項12記載の製
薬組成物。 【請求項51】 単位投与量の各錠剤は、 (a)約100mgのセレコキシブと、 (b)約101.88mgのラクトース一水和物と、 (c)約7.5mgのクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約6.25mgのポリビニルピロリドンと、 (e)約25mgの微結晶セルロースと、 (f)約7.5mgのラウリル硫酸ナトリウムと、 (g)約1.88mgのステアリン酸マグネシウムとを含む請求項12記載の
製薬組成物。 - 【請求項52】 単位投与量の各錠剤は、 (a)約200mgのセレコキシブと、 (b)約203.8mgのラクトース一水和物と、 (c)約15mgのクロスカルメロースナトリウムと、 (d)約12.5mgのポリビニルピロリドンと、 (e)約50mgの微結晶セルロースと、 (f)約15mgのラウリル硫酸ナトリウムと、 (g)約3.75mgのステアリン酸マグネシウムとを含む請求項12記載の
製薬組成物。 - 【請求項53】 それぞれセレコキシブの100mgと200mgの投与量
を提供する単位投与量のカプセルと錠剤とを含む請求項12記載の製薬組成物。 - 【請求項54】 一つ以上の賦形剤とともに、セレコキシブは直接カプセル
化される、又は直接圧縮されて錠剤になる請求項12記載の製薬組成物。 - 【請求項55】 一つ以上の賦形剤とともに、カプセル化若しくは錠剤に圧
縮させるに先立ち、セレコキシブは湿式顆粒化される請求項12記載の製薬組成
物。 - 【請求項56】 一つ以上の賦形剤とともに、カプセル化若しくは錠剤に圧
縮させるに先立ち、セレコキシブは乾式顆粒化させる請求項12記載の製薬組成
物。 - 【請求項57】 1回の単位投与量は測定可能な程に除去される、実質的に
均一流動性の集まりである請求項1乃至9のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項58】 前記流動性の集まりは微粒子又は顆粒固体である請求項5
7記載の製薬組成物。 - 【請求項59】 前記流動性の集まりは水溶相に分散させた微粒子固相のセ
レコキシブを有する懸濁液である請求項57記載の製薬組成物。 - 【請求項60】 前記賦形剤は薬剤学的に許容な加湿剤である請求項59記
載の製薬組成物。 - 【請求項61】 前記加湿剤はポリソルベート80である請求項60記載の
製薬組成物。 - 【請求項62】 セレコキシブを沈殿させて前記懸濁液を調製させる溶媒を
さらに含む請求項60又は61記載の製薬組成物。 - 【請求項63】 前記溶媒はアルコール、好ましくはエタノールである請求
項62記載の製薬組成物。 - 【請求項64】 前記水溶相は水、シロップ及びフルーツジュースからなる
群から選択された嗜好性ビヒクルを含む請求項59記載の製薬組成物。 - 【請求項65】 前記ビヒクルはフルーツジュース、好ましくはアップルジ
ュースである請求項64記載の製薬組成物。 - 【請求項66】 経口摂取した際に、摂取後約12乃至約24時間以上にお
いて、シクロオキシゲナーゼ‐2阻害剤としての治療効果をもたらす請求項1乃
至65のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項67】 前記治療効果は摂取後約24時間以上にわたりもたらされ
る請求項66記載の製薬組成物。 - 【請求項68】 経口摂取した際に、摂取後約15分以内に、インビトロで
求めたように、少なくとも約50%のセレコキシブは放出される請求項1乃至6
5のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項69】 一つ以上のオピオイド又は鎮痛薬をさらに含む請求項1乃
至68のうち何れか1項記載の製薬組成物。 - 【請求項70】 前記オピオイド又は鎮痛薬は、麻酔性鎮痛薬、Muレセプ
ターアンタゴニスト、カッパレセプターアンタゴニスト、非麻酔性鎮痛薬、モナ
ミン(monamine)摂取阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブ
スタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン‐1レセプターアンタゴニスト及び
ナトリウムチャンネルブロッカからなる群から選択された請求項69記載の製薬
組成物。 - 【請求項71】 前記オピオイド又は鎮痛薬は、モルヒネ、メペリジン、コ
デイン、ペンタコジン(pentacozine)、ブプレノルフィン、ブトルファノール
、デキソサイン(dexocine)、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、
メタドン、DuP747、ダイノルフィンA、エナドリン(enadoline)、RP
‐60180、NH‐11608、E‐2078、ICI‐204448、アセ
トアミノフェン、プロポキシフェン、ナルブフェン(nalbuphene)、E‐401
8、ファイルナドール(filenadol)、ミルフェンタニル(mirfentanil)、アミ
トリプチライン(amitriptyline)、DuP631、GP‐531、アカデシン
(acadesine)、AKI‐1、AKI‐2、GP‐1683、4030W92、
トラマドールラセミ体と分離(+)及び(‐)エナンチオマー、AXC‐374
2、SNX‐111、ADL2‐1294、CT‐3及びCP‐99994から
なる群から選択させた請求項69記載の製薬組成物。 - 【請求項72】 シクロオキシゲナーゼ‐2阻害剤による治療を必要とする
被験者における医療状態若しくは疾患を治療する方法であって、1日に1回又は
2回、請求項1乃至71の何れか1項記載の製薬組成物を被験者に経口投与する
ことからなる治療方法。 - 【請求項73】 前記状態若しくは疾患はリウマチ様関節炎である請求項7
2記載の治療方法。 - 【請求項74】 前記状態若しくは疾患は骨関節炎である請求項72記載の
治療方法。 - 【請求項75】 前記状態若しくは疾患、又は前記状態若しくは疾患の徴候
は痛みである請求項72記載の治療方法。 - 【請求項76】 シクロオキシゲナーゼ‐2媒介状態若しくは疾患の治療又
は予防用の医薬の製造において、請求項1乃至9の何れか1項記載の製薬組成物
の使用方法。 - 【請求項77】 前記状態若しくは疾患はリウマチ様関節炎である請求項7
6記載の使用方法。 - 【請求項78】 前記状態若しくは疾患は骨関節炎である請求項76記載の
使用方法。 - 【請求項79】 前記状態若しくは疾患、又は前記状態若しくは疾患の徴候
は痛みである請求項76記載の使用方法。 - 【請求項80】 (a)一つ以上の賦形剤とともにセレコキシブを湿式顆粒
化させて湿式顆粒化混合物を生成する工程と、 (b)前記湿式顆粒化混合物を乾燥させる工程と、 (c)前記乾燥させた湿式顆粒化混合物をカプセル化する、あるいは前記乾燥
させた湿式顆粒化混合物を圧縮して錠剤にする工程とを含む請求項12記載の製
薬組成物の調製方法。 - 【請求項81】 前記湿式顆粒化工程に先立ち、セレコキシブの粒子D90 が、粒子の最長寸法にて、200μm以下、好ましくは100μm以下、より好
ましくは40μm以下、さらに好ましくは25μm以下であるように粉砕される
請求項80記載の調製方法。 - 【請求項82】 前記粉砕はピンミルにより行われ、前記粒子の最長寸法で
、セレコキシブ粒子のD90が25μm以下であるようにする請求項81記載の
調製方法。 - 【請求項83】 前記粉砕により、約1μm乃至約10μm、好ましくは約
5μm乃至約7μmの平均粒子サイズを有するセレコキシブが生じる請求項82
記載の調製方法。
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