JP2002530405A

JP2002530405A - インドール誘導体及びセロトニン受容体リガンドとしてのそれらの使用

Info

Publication number: JP2002530405A
Application number: JP2000583902A
Authority: JP
Inventors: ジョン・フェアハースト; ピーター・サディアス・ギャラガー; マーティン・ビクター・マイルズ
Original assignee: イーライ・リリー・アンド・カンパニー・リミテッド
Priority date: 1998-11-19
Filing date: 1999-11-18
Publication date: 2002-09-17
Also published as: US6329366B1; CA2351526A1; GB9825413D0; WO2000031074A2; WO2000031074A3; EP1131321B1; ATE249457T1; EP1131321A2; DE69911238T2; DE69911238D1; AU1170300A; ES2207344T3

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化合物及びその塩。【化３２】 [式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ水素、ハロ、シアノ、又はメチルであり、点線は、任意的な２重結合を表し、Ｘは（１）又は（２）であり、Ｙは（３）又は（４）であり、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロプロピル又はシクロプロピル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎは０又は１であり、Ｒ^３は−ＳＲ^６、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＣＯＲ^６、−ＣＨ_２ＯＨ又は−ＣＯＮＨＲ^７であり、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^７は水素又はＣ_１−Ｃ _６アルキルである。但し、Ｒ^１及びＲ^２のうちの１つが水素で他がフルオロであり、Ｘが（１）であり、Ｙが（４）であり、Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれ水素、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎが０である場合には、Ｒ^３は−ＣＯＲ^６、又は−ＣＯＮＨＲ^７ではない。]

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、医薬化合物及び中枢神経系の障害の処置におけるそれらの使用に関
する。

【０００２】セロトニン受容体で活性な化合物は中枢神経系の障害の処置における可能性を
有することがよく知られており、例えばセロトニンアンタゴニストの性質を有す
るあるハロ置換インドール化合物がＷＯ９８／３１６８６に開示されている。

【０００３】本発明の化合物は以下の式を有し、又はその塩である。

【化１０】 [式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ水素、ハロ、シアノ、又はメチルであり、点線は、任意的な２重結合を表し、Ｘは、

【化１１】であり、Ｙは、

【化１２】であり、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロプロピル又はシク
ロプロピル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎは０又は１であり、Ｒ^３は−ＳＲ^６、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＣＯＲ^６、−ＣＨ_２ＯＨ又は
−ＣＯＮＨＲ^７であり、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^７は水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであ
る。但し、Ｒ^１及びＲ^２のうちの１つが水素で他がフルオロであり、Ｘが

【化１３】であり、Ｙが

【化１４】であり、Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれ水素、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎが０
である場合には、Ｒ^３は−ＣＯＲ^６、又は−ＣＯＮＨＲ^７ではない。]

【０００４】本発明の化合物及び医薬的に許容し得るその塩は、中枢神経系の障害の処置に
おいて使用される。

【０００５】上の式（Ｉ）中、ハロ原子は好ましくはクロロ、ブロモ又はフルオロであり、
特にフルオロである。Ｃ_１−Ｃ_６アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチル
又はペンチルであり得、イソプロピル及びtert-ブチルを含む分枝又は非分枝で
あり得る。

【０００６】好ましい化合物は以下の特徴の１以上を有するものである。（i）Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ水素、又はハロである；（ii）Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ水素、又はフルオロである；（iii）Ｒ^１はフルオロであり、Ｒ^２は水素である；（iv）Ｒ^１は６位においてフルオロであり、Ｒ^２は水素である；（v）点線は２重結合を表す；（vi）Ｘは、

【化１５】である；（vii）Ｙは、

【化１６】である；（viii）Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ水素、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである；（ix）Ｙは、

【化１７】（式中、Ｒ^４はＣ_１−Ｃ_６アルキル、特にイソプロピルである）である；（x）ｎは１である；（xi）ｎは１であり、Ｒ^３は６位にある；（xii）Ｒ^３は、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、又は−ＣＯＲ^６である；（xiii）Ｒ^６は、メチル又はエチル、特にメチルである；（xiv）Ｒ^３は、６位における−ＳＯＣＨ_３又は−ＳＯ_２ＣＨ_３でる。

【０００７】化合物の好ましい群は以下の式を有する。

【化１８】 [式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ水素、又はフルオロであり、Ｒ^３は６又は７位
にあり、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、又は−ＣＯＲ^６であり、Ｒ^４及びＲ^６はそ
れぞれＣ_１−Ｃ_６アルキル、特にメチル又はエチルである]

【０００８】Ｒ^１がフルオロであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が６位にあり、Ｒ^４がＣ_１−
Ｃ_６アルキル、好ましくはイソプロピルであり、Ｒ^６が好ましくはメチルであり
、点線が好ましくは２重結合を表す式（ＩＩ）の化合物が特に好ましい。

【０００９】特に好ましい化合物は以下の式を有するか又は医薬的に許容し得るその塩であ
る。

【化１９】 [式中、Ｒ^３はＳＯＣＨ_３又はＳＯ_２ＣＨ_３である]

【００１０】上に示したように、本発明の化合物の塩を調製することは勿論可能であり、そ
のような塩は本発明に含まれる。好ましくは酸付加塩は適当な酸との医薬的に許
容し得る非毒性の付加塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、又は
リン酸等の無機酸、又は例えばピルビン酸、ラクトビオン酸、グリコール酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
サリチル酸、ｏ−アセトキシ安息香酸等の有機カルボン酸、又は有機スルホン酸
、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ナフタレン−
２−スルホン酸、ビスエタンスルホン酸、又はエタンスルホン酸等の有機酸との
塩である。好ましい塩は酒石酸塩である。

【００１１】医薬的に許容し得る塩に加えて他の塩も本発明に含まれる。それらは化合物の
精製における、又は他の、例えば医薬的に許容し得る酸付加塩の製造における中
間体として役立ち得、同定、特徴付け、又は精製に有用である。

【００１２】本発明の化合物のいくつかは異性体を生ずる１以上の不整炭素原子を含む。更
に、スルフィニル基（Ｒ^３が−ＳＯＲ^６である）により置換された化合物も異性
体形で存在する。こららの化合物は通常ラセミ混合物として製造され、便利にそ
のまま用い得るが、望ましいなら従来の技術により個々の異性体を単離すること
ができる。そのようなラセミ混合物及び個々の異性体は本発明の一部分を形成す
る。エナンチオマー的に純粋な形を用いることが好ましい。

【００１３】本発明は上記式（Ｉ）の化合物を製造する方法をも含み、その方法は、式：

【化２０】の化合物を、式：

【化２１】 [式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、及びＹは上に与えた値を有し、（ｉ）Ｚは
−ＣＨ_２Ｗ（Ｗは例えばハロ原子又はメシレート若しくはトシレート等の脱離基
である）であるか、又は（ｉｉ）Ｚは−ＣＨＯである] の化合物と反応させることを含む。

【００１４】反応は好ましくは、例えばアセトニトリル、又は水等の極性溶媒中で、５０℃
〜１５０℃の温度で、ヨウ化ナトリウム及び炭酸ナトリウム等の塩基の存在下に
行なう。アルデヒド中間体を用いる場合、その反応は例えば、式（ＩＶ）の化合
物の存在下にシアノボロハイドライド、ピリジン中のボラン、又はトリアセトキ
シボロハイドライを用いる還元的アミノ化反応の１つである。

【００１５】式（ＩＶ）の中間体化合物は公知であり、一方、ｎが１である式（Ｖ）の化合
物及びそれらの塩は新規である。式（Ｖ）の化合物は、式：Ｖ−ＣＨ_２ＣＨ_２−
Ｗ（ＶＩ）（式中、Ｖはハロ、好ましくはブロモである）のエタン誘導体を、式
：

【化２２】の化合物と反応させることによって製造できる。

【００１６】式（ＶＩ）の好ましいエタン誘導体はジハロエタン、例えばブロモクロロエタ
ンであり、反応は例えばジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、ソジウムハイ
ドライド等の強塩基と共に、０℃〜１００℃の温度、例えば室温で好ましくは行
なう。

【００１７】式（Ｖ）のアルデヒド中間体は、例えばオゾン、四酸化オスミウムを用いる酸
化により適当なアルケンから製造できる。

【００１８】或いは、式（Ｖ）の化合物は、以下のような合成経路により、

【化２３】又は、以下の経路により、

【化２４】製造できる。

【００１９】式（ＶＩＩ）の中間体化合物は文献で公知であり、例えば以下の構造：

【化２５】を有する式（ＶＩＩ）の化合物の場合には様々な経路により容易に製造できる。

【００２０】合成の主経路は、酸、例えばアルキルスルホン酸の存在下における、アニリン
及びスルファモイルクロライドから製造した適当なスルファモイル化合物及びト
リオキサン間の反応による。

【化２６】

【００２１】或いは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ピリヂン又はジグライム中でのアミノベ
ンジルアミンとのスルファミドの反応により合成できる。アミノベンジルアミン
は適当なニトロ安息香酸から、アミド形成及び２工程還元、例えば

【化２７】による、３工程で製造できる。

【００２２】式（ＶＩＩＩ）の化合物への更なる別の経路は式：

【化２８】の適当なＮ−スルファモイルオキサゾリジノンの使用を含み、その化合物は、ク
ロロスルホニルイソシアネート及びアミンをクロロ又はブロモエタノールと反応
させることにより容易に製造できる。Ｎ−スルファモイルオキサゾリジノンを次
に式：

【化２９】のアニリンと反応させ、得られたスルホニル尿素を上記のようにトリオキサンと
反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。

【００２３】式（Ｉ）でＸが、

【化３０】である本発明の化合物への別の経路は、例えば式：

【化３１】の化合物を上記式（ＶＩＩＩ）の化合物とMitsunobu反応を用いて反応させるこ
とにより、分子の２つの主要成分の類似の、逆の、縮合よりなる。その反応はテ
トラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、例えば０℃〜５
℃の温度で、ジアルキルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィン又
はトリブチルホスフィンを用いて行なう。式（ＩＸ）の中間化合物は新規であり
、本発明の部分として含まれる。

【００２４】Ｒ^３が−ＳＯＲ⁶又は−ＳＯ_２Ｒ^６である式（Ｉ）の化合物を製造する場合に
、例えば式（ＶＩＩＩ）のような適当な中間体は、メタクロロ過安息香酸又はOx
one（登録商標）又はソジウムパーボレート又は４酸化オスミウム／過ヨウ酸ナ
トリウムの使用により−ＳＲ^６置換化合物の酸化により製造できる。

【００２５】上記のように本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩は有用な中枢神経
系活性を有する。それらは以下の方法による試験においてモルモットの皮質スラ
イスからのトリチウム化した５ＨＴの放出を増加させることが示された。

【００２６】雌のモルモットの脳からの皮質スライスを５０ｎＭの[^３Ｈ]−５−ＨＴと３０
分間３７℃でインキュベートした。そのスライスを１μＭのパロキセチンを含む
ベイサル(basal)緩衝液で洗浄し、次にバスケットに移した。そのバスケットを
用いてその組織を洗浄緩衝液及び放出緩衝液（それらのすべては１μＭのパロキ
セチンを含む）の間に移した。

【００２７】安定なベースラインの放出を得るために、そのスライスを緩衝液中で１１分間
インキュベートし、次に４分間緩衝剤を含む第二の試験管に移した。インキュベ
ートの後、スライスを、ＮａＣｌが置換された緩衝液に等量ベースで更に４分間
移し、３０ｍＭのＫＣｌ濃度を得た（放出試料）。組織試料中及びその３つのイ
ンキュベーション期間からの緩衝液中のトリチウムを液体シンチレーションスペ
クトロスコピーにより算出した。試験化合物はその３つのインキュベーション期
間中存在した。本発明の化合物は１μＭの濃度で３５％以上５−ＨＴの放出を高
めた。

【００２８】本発明の化合物はセロトニン、５−ＨＴ２Ａ、受容体で活性であることも証明
された。それらの結合活性は Nelsen, D. L. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther.
, 265, 1272-1279 に記載された試験で証明され、その試験においては、ヒト２
Ａ受容体に対するその化合物の親和性が、リガンド[^３Ｈ]−ケタンセリンを置換
するその能力により測定される。本発明の化合物は、再取り込み部位における[
^３Ｈ]−パロキセチンの置換により測定される活性なセロトニン再取り込み阻害
剤でもある。Neuropharmacology, Vol. 32, No. 8, 1993, 737-743。

【００２９】５−ＨＴ放出を高める能力、そしてまた５−ＨＴ受容体に対する選択的な親和
性の故に、本発明の化合物は抑うつ、肥満、過食症、アルコール中毒、痛み、高
血圧、老化、記憶喪失、性障害、不安、精神***病、胃腸障害、頭痛、心臓血管
障害、喫煙中止、薬物中毒、嘔吐、癲癇、アルツハイマー及び睡眠障害等の様々
な状態を処置するのに使用されることが示される。

【００３０】本発明の化合物は、広い用量範囲で有効であり、投与する実際の用量は、使用
する個々の化合物、処置する状態及び処置する哺乳動物のタイプ及び大きさ等の
要因に依存する。しかしがら、必要な用量は例えば成人のヒトの処置においては
通常１日あたり０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、例えば式（ＩＩ）及び
（ＩＩＩ）の好ましい化合物の場合、１日あたり０．１〜１００ｍｇの用量、好
ましくは１日あたり２〜２０ｍｇを用い得る。

【００３１】本発明の化合物は経口的に、又は注射によって通常投与するであろう。この目
的のために化合物を医薬組成物の形で通常用いるであろう。そのような組成物は
医薬分野で周知の方法で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。

【００３２】従って、本発明は、医薬的に許容し得る賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物又は
医薬的に許容し得るその塩を活性成分として含む医薬組成物を含む。本発明の組
成物を製造する場合、活性成分を通常、担体と混合し、又は担体により希釈し、
又はカプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形であり得る担体の内部に封ずるで
あろう。賦形剤は活性成分のビークル、賦形剤又は媒体として働く固体、半固体
又は液体の物質であり得る。適当な賦形剤のいくつかの例はラクトース、デキス
トローズ、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ガムアカシ
ア、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカンス、ゼラチンシロップ、メチ
ルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、又は油脂である。本発明の組成物は所望なら患者への投与後に活
性成分の早い、持続した又は遅延した放出が得られるよう製剤化し得る。

【００３３】投与経路に依存して、前述の組成物は経口用途ための錠剤、カプセル、又は懸
濁液、及び非経口用途のための注射溶液又は懸濁液又は座剤として製剤化し得る
。好ましくは組成物は用量単位形で製剤化し、各用量は活性成分の０．１〜１０
０ｍｇ、より通常には２〜２０ｍｇを含む。

【００３４】以下の製造例及び実施例は本発明の化合物の合成経路を説明する。

【００３５】製造例１−ジメチルアミノ−2−（４−フルオロ−２−ニトロ）フェニルエテン４−フルオロ−２−ニトロトルエン（５０ｇ、０．３２mol）、ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（７６．７７ｇ）及びジメチルホルムアミド（９１０
ｍｌ）の混合物を7時間攪拌しながら窒素下還流下に加熱し、冷却し、１６時間
放置して、氷水（２ｌ）に注ぎ、１５分攪拌し、得られた沈殿を濾過により単離
し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し赤色固体を得た。(Org. Synth. (1985), 63, 214-25)

【００３６】６−フルオロ−１H-インドール４０ｌのCookハイドロジェネイターにトルエン（４００ｍｌ）中に懸濁させた
炭素上の１９％パラジウム（９ｇ）を窒素雰囲気下に加えた。この懸濁液にトル
エン（１．４ｌ）中の１−ジメチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−ニトロ）
フェニルエテン（１３７．２ｇ、０．６５３mol）を加え、その混合物を８０psi
で３．５時間水素化した。次にその懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、ト
ルエンで洗浄し（２ｘ２００ｍｌ）濾液及び洗浄液を減圧下に蒸発させて、褐色
の油を得、放置して結晶化させ黄褐色の固体９３．６５ｇを得た。この固体を酢
酸エチル−ヘキサン（７：３）に溶解し、フラッシュシリカのパッドを通して濾
過した。必要な画分を集め、減圧下に蒸発させ、淡褐色の固体を得た。(Org. Sy
nth. (1985), 63, 214-25)

【００３７】７−フルオロ−１H-インドール２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２０．０ｇ、０．１４２mmol）を乾燥し
たテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶解し、−５０℃に冷却した。ビニルマ
グネシウムクロライド（２８８ｍｌ、１５重量／容量％）を−４５℃で加え、こ
の温度で１時間攪拌した。反応混合物を次に飽和塩化アンモニウム（６００ｍｌ
）に注ぎ、分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、乾燥
し（MgSO₄）、濾過し、真空下に濃縮し、暗色の油を得、それをトルエンを移動
相として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を濃
縮して結晶性の固体を得た。(Tetrahedron Lett. (1989), 30(16), 2129-32)

【００３８】７−フルオロ−１H-インドール（別の製造例） −１０℃で窒素下のジクロロメタン中の３塩化ホウ素の攪拌した溶液（１．０
M、３．６５０ｌ、３．６５ｍｏｌ）に、２−フルオロアニリン（３８７ｇ、３
．４８mol）を加え、温度は１８℃に上昇した。混合物を４５分間攪拌した後、
クロロアセトニトリル（３００ｇ、３．９７mol）、続いて塩化アルミニウム（
５００ｇ、３．７５mol）を加えた。１,２−ジクロロエタン（５．７ｌ）を加え
、混合物を加熱し、ジクロロメタンを反応容器から蒸留した。そのジクロロエタ
ン溶液を次に７８−８０℃で１８時間加熱した。その反応混合物を次に２℃に冷
却し、塩酸（２．５Ｍ、４５０ｍｌ）をゆっくり添加し、発熱が生じた。さらに
塩酸（２．５M、５．５５ｌ）を加え、次にその混合物を１０分間還流まで加熱
し、次に冷却した。ジクロロエタン層を分離し、水層をジクロロエタンと混合し
たジクロロメタン（１ｌ）で抽出し、ブライン（２ｌ）で洗浄し、乾燥し（MgSO ₄ ）、濾過し、溶媒を真空下に留去し、固体３２１．７ｇを得た。この固体をジ
オキサン（１０ｌ）及び水（１ｌ）の混合物に溶解し、窒素下にホウ水素化ナト
リウム（７３．０ｇ、１．９３mol）で処理し、次に還流下に１時間加熱した。
更にホウ水素化ナトリウム（１２ｇ）を添加し、混合物を更に３時間加熱し、４
５℃に冷却し、溶媒を真空下に留去した。残渣をジクロロメタン（２ｌ）及び水
（２ｌ）間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（MgSO₄）、濾過し、溶媒を真
空下に留去して、油を得、それをシリカを通して濾過することにより更に精製し
た。

【００３９】同様に以下のものを製造した。６,７−ジフルオロ−１H-インドール

【数１】

【００４０】６−フルオロ−７−メチル−１H-インドール(J. Med. Chem., 1976 19(3) 391-5
)

【数２】

【００４１】６−フルオロ−３−（１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１H-イ
ンドール（EP722941）粉末にした水酸化カリウム（１４４．４ｇ）をメタノール（１５００ｍｌ）中
の６−フルオロインドール（４９．２３ｇ、0.364mol）及び４−ピペリドン一水
和物（１１１．９３ｇ、０．７２８mol）の機械的に攪拌した混合物に注意深く
添加した。その混合物を次に窒素下１８時間還流下に加熱し、更に、水酸化カリ
ウム（４０ｇ）を加え、その混合物を更に４時間還流下に加熱した。その反応混
合物を室温まで冷却し、氷水（３ｌ）に注ぎ、1時間攪拌し、沈殿した固体を濾
過により単離し、５０℃で真空下に乾燥し、固体を得た（WO ９７４７３０２）

【００４２】同様に以下のものを製造した。５―フルオロ−３−（1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１H-インド
ール（J. Med. Chem., 1993 36(9) 1194）

【００４３】 6,7―ジフルオロ−３−（1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１H-イン
ドール

【数３】

【００４４】６―フルオロ−7−メチル−３−（1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−
１H-インドール

【数４】

【００４５】 3-（1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１H-インドール（J. Med. Che
m., 1992 35(26) 4813-22）

【００４６】６−クロロ−3-（1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１H-インドール
（EP 722941）

【００４７】７−フルオロ−3-（1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１H-インドー
ル（WO 9747302）

【００４８】６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１H-インドールエタノール（３７.５ｍｌ）及び氷酢酸（１２．５ｍｌ）中の酸化白金（１．
０ｇ）の混合物を、エタノール（１８７．５ｍｌ）及び氷酢酸（６２．５ｍｌ）
中の６−フルオロ−３−（1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１H-イ
ンドール（２０ｇ、０．０９２６ｍｏｌ）と窒素下混合した。反応混合物を次に
反応がｔｌｃにより完了するまで６０psiで水素化した。触媒を濾過により除去
し、溶媒を真空下に蒸発させ、固体を得、６０℃で真空下に乾燥した（EP ７２
２９４１）。

【００４９】同様に以下のものを製造した。５−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１H-インドール（EP ７０５６００
)

【００５０】６，７−ジフルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１H-インドール

【数５】

【００５１】６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−１H-インドール（WO ９７４７３０２
）３−（４−ピペリジニル）−１H-インドール（Helv Chem Acta 1968 51(2) 260-
264）

【００５２】２−（４-（６−フルオロ−１H-インドール−３−イル）-３，６-ジヒドロ−１
（２H)-ピリジニル）エタノールＤＭＦ（６０ｍｌ）中の６−フルオロ−3-（1,2,3,6−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）−１H-インドール（１．０ｇ、０．００４６２mol）及びトリエチル
アミン（０．７７ｍｌ、０．００５５５mol）の攪拌した溶液に、２−ブロモエ
タノール（０．４２ｍｌ、０．００５５５mol）を窒素下に滴加し、次に室温で
一晩攪拌した。酢酸エチル（８０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、有機層を
水で洗浄した（４ｘ５０ｍｌ）。有機層を乾燥し（MgSO₄）、真空下に濃縮し、
２−（４-（６−フルオロ−１H-インドール−３−イル）-３，６-ジヒドロ−１
（２H)-ピリジニル）エタノールを黄色固体１．０２ｇとして得た。

【数６】

【００５３】（１−メチルエチル）スルファミン酸マグネチックスターラーバー、圧力均一化滴加ロート、温度計及び窒素ガス供
給装置を備えた２５０ｍｌの３首丸底フラスコにニトロメタン（７５ｍｌ）及び
発煙硫酸（３０ｇ、即ちoleum１２−１７％）を入れた。その混合物を外部のカ
ーダイス（固体ＣＯ_２）／アセトン浴を用いて０℃に冷却した。次にイソプロピ
ルイソシアネート（２５ｇ、０．２９４mol）を混合物に滴加し、窒素下に攪拌
し、添加中温度を３０℃以下に保った。攪拌した懸濁液を次に還流下３０分加熱
し、次に室温まで冷却し、一晩攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を混
合物に加え、混合物を次に濾過した。フィルターパッドを更なるエーテル（３ｘ
１００ｍｌ）で洗浄し、次に空気流中で室温で乾燥し、淡黄色の結晶性の固体、
（１−メチルエチル）スルファミン酸を得た（JOC 1976 41 (25) 4028-9）。

【００５４】同様にエチルスルファミン酸を製造した（JOC 1976 41 (25) 4028-9）。

【００５５】（１−メチルエチル）スルファモイルクロライドコンデンサー、マグネチックスターラーバー、温度計を備えた５００ｍｌの３
首丸底フラスコに（１−メチルエチル）スルファミン酸（３４．８ｇ、０．２５
mol）、５塩化リン（５２．０６ｇ、０．２５mol）及びトルエン（４０ｍｌ）を
入れた。その混合物を還流下１時間暖め、次に室温まで冷却した。溶媒を真空下
に留去して淡褐色の油を得、減圧下に蒸留する（約１５mmHg及び１１０℃）こと
によって精製し、透明な無色の液体、（１−メチルエチル）スルファモイルクロ
ライドを得た（JOC 1976 41 (25) 4028-9）。

【００５６】同様にしてエチルスルファモイルクロライドを得た（JOC 1976 41 (25) 4028-9
）。

【００５７】１−（エチルチオ）−４−ニトロベンゼン（N-（４−エチルスルホニルフェニル
）−N'-（１−メチルエチル）スルファミドの合成の前駆体）エタンチオール（６．１１ｍｌ、0.082mol）を窒素下室温で乾燥ジメチルホル
ムアミド（２２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３．３ｇ、６０％分散液）の懸
濁液にゆっくり加えた。反応混合物を１５分攪拌した後、乾燥ジメチルホルムア
ミド（２５ｍｌ）中に溶解した１−クロロ−４−ニトロベンゼン（１０ｇ、０．
０６３mol）を添加した。添加後、生じた混合物を６０℃に暖め、２４時間攪拌
した。その混合物を次に真空下に濃縮し、黄色の油を得た。氷及び水を滴加し、
黄色の固体が沈殿し、濾過した。その固体をメタノール（１００ｍｌ）に次に溶
解し、不溶性の副生成物を濾過により分離した。濾液を次に真空下に濃縮した。
残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水で洗浄した（２ｘ５０ｍｌ）。有機
層を次に乾燥し（MgSO₄）、真空下に濃縮し、１−（エチルチオ）−４−ニトロ
ベンゼンを黄色固体として得た。

【数７】

【００５８】１−（エチルスルホニル）−４−ニトロベンゼン１−（エチルチオ）−４−ニトロベンゼン（９ｇ、０．０４９mol）をクロロ
ホルム（５００ｍｌ）に溶解した。３−クロロペルオキシ安息香酸（２１．１４
ｇ、０．１２３mol）を次にその溶液に添加した。室温で２時間攪拌後、反応混
合物をセライトを通して濾過した。次に濾過を乾燥し（MｇSO₄）、真空下に濃縮
し、１−（エチルスルホニル）−４−ニトロベンゼンを得た。

【数８】

【００５９】４−（エチルスルホニル）ベンゼンアミン塩化スズ（II)２水和物（５１．８９ｇ、０．２３０mol）をエタノール（２５
０ｍｌ）中の１−（エチルスルホニル）−４−ニトロベンゼン（１０ｇ、０．０
４６mol）に添加し、次に還流下１６時間加熱した。その混合物を室温まで冷却
し、水酸化ナトリウム水溶液（２N,１００ｍｌ）で処理した。生成物を次に酢酸
エチル中に抽出した（３ｘ１５０ｍｌ）。有機抽出物を一緒にし、乾燥し（MｇS
O₄）、真空下に濃縮した。残渣を次にシリカ上のクロマトグラフィーカラムによ
り精製し（５０％酢酸エチル／５０％石油エーテル）、４−（エチルスルホニル
）ベンゼンアミンを得た。

【数９】

【００６０】５−メチルチオ−２−ニトロ安息香酸５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（２５．２ｇ、０．１２５mol）を水中で攪
拌した。これに十分量の水酸化ナトリウム溶液（２M,４２ｍｌ、0.084mol）を加
え、その酸を完全に溶解した。水中の硫化ナトリウム１水和物（３３．０ｇ、０
．１３７５mol）の溶液を添加し、その溶液を６０℃で２．５時間攪拌した。生
じたこの赤色溶液を水（１５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム溶液（５０％、１０ｍ
ｌ、0.１２５mol）に加え、ジメチル硫酸（２４ｍｌ、０．２５mol）を添加し、
その溶液を還流下１時間加熱した。その溶液を冷却し、塩酸（５M,３２ｍｌ、０
．１６mol）で酸性にした。沈殿した黄色固体を濾過し、水で洗浄し、６０℃で
真空下に乾燥した。融点１７３℃（文献値 J. Heterocyclic Chemistry 1981 18
117, 融点１７５−１７８℃）

【００６１】 N-シクロプロピルメチル−５−メチルチオ−２−ニトロベンズアミドヘキサン（１３０ｍｌ）中の５−メチルチオ−２−ニトロ安息香酸（１３．８
４ｇ、０．０６５mol）の懸濁液に、チオニルクロライド（３５ｍｌ、０．１２
９８mol）を添加し、１時間還流下に加熱し、その時間までにその酸は溶解した
。生じた反応混合物を反応混合物から沈殿したタール様物質からデカントし、次
にそのヘキサン溶液を真空下に蒸発させ、黄色の結晶性の酸クロライド（１４．
５９ｇ、９７％、融点７２℃）を得、更なる精製なしに用いた。その酸クロライ
ド（１４．５９ｇ、0.063mol）をＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解し、機械的攪拌及
び反応を１０℃以下に保つために氷浴冷却しながらＴＨＦ（６０ｍｌ）中のシク
ロプロピルメチルアミン（５．８ｇ、０．０６６mol）及びトリエチルアミン（
９．３ｍｌ、０．０６６mol）の溶液に滴加した。すべての酸クロライドが添加
された後、反応混合物を室温まで暖め、１時間攪拌した。その反応混合物を次に
クロロホルム及び水間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濾過
し、絶乾し、次にジエチルエーテルでトリチュレートし、黄色の結晶性の固体を
得、それを真空下に５０℃で乾燥して、N-シクロプロピルメチル−５−メチルチ
オ−２−ニトロベンズアミドを得た。融点１３４℃。

【００６２】 2-アミノ-N-シクロプロピルメチル−５−メチルチオベンズアミド N-シクロプロピルメチル−５−メチルチオ−２−ニトロベンズアミド（１５．
０８ｇ、０．０５７mol）をラニーニッケル（３．４ｇ）と共にメタノール（２
５０ｍｌ）中に懸濁し、６０psi及び室温で２４時間水素化した。そのラニーニ
ッケルセライトを通して分離し、濾液を絶乾し、残渣をジエチルエーテルでトリ
チュレートし、2-アミノ-N-シクロプロピルメチル−５−メチルチオベンズアミ
ドをクリーム状固体として得た。融点１２４℃。

【００６３】 N-（１−メチルエチル）−４−メチルチオ−２−ニトロベンズアミド −４−メチルチオ−２−ニトロ安息香酸（３．０７ｇ、０．０１４３９mol）[
DE 2421541]、イソプロピルアミン（１．４７ｍｌ、０．０１７２８mol）及び
ピリジン（１００ｍｌ）の溶液を氷浴で冷却した。４塩化ケイ素（２．０１ｍｌ
、０．０１７２８mol）を１５分かけて窒素下に滴加した。室温で２時間攪拌後
、溶液を７時間還流し、次に室温まで冷却した。その溶液を水に添加し、真空下
に濃縮した。その沈殿をジクロロメタンに溶解し、１N塩酸（１５０ｍｌ）で２
度洗浄し、乾燥し、真空下に濃縮し、２．８２ｇの非晶性の黄色固体を得た。

【数１０】

【００６４】 N-[１−（2,2−ジメトキシエチル）]−４−メチルスルホニル−２−ニトロアニ
リンＤＭＦ（８０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−メチルスルホニル−１−ニトロベ
ンゼン（３．７５ｇ、０．０１７１１mol）及び炭酸水素ナトリウム（１．５８
ｇ、０．０１８８２mol）の攪拌した溶液にアミノアセトアルデヒドジメチルア
セタール（１．８５ｍｌ、０．０１７１１mol）を添加した。その溶液を室温で
３０分間攪拌した。水（１３０ｍｌ）を添加した後、生成物を酢酸エチルで抽出
し（３ｘ７５ｍｌ）、有機画分を集め、水で洗浄した（３ｘ７５ｍｌ）。有機画
分を乾燥し（MgSO₄）、濾過し、真空下に濃縮し、非晶性の黄色固体を得た。

【数１１】

【００６５】 N-（４−メチルチオフェニル）-2,2-ジメチルマロナム（malonamic）酸チオニルクロライド（８．１５ｇ、５ｍｌ、０．０６９mol）を乾燥ＴＨＦ（
５５ｍｌ）中の2,2-ジメチルマロン酸（７．２６ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の攪拌
した溶液に添加した。その混合物を還流下に３時間加熱した。反応混合物を室温
まで冷却し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−メチルチオアニリン（１５．３ｇ、０
．１１mol）を次にその溶液に３０分かけて滴加した。その混合物を２時間室温
で攪拌した。その反応混合物を次に真空下に濃縮し、次に塩酸（２N,１００ｍｌ
）で処理した。生成物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１００ｍｌ）。有機抽出物
を一緒にし、次に水（１００ｍｌ）、及び炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｘ８
０ｍｌ）で洗浄した。有機層を次に塩酸（５N,２５０ｍｌ）で酸性にし、生じた
白色の結晶性沈殿を濾過により集め、N-（４−メチルチオフェニル）-2,2-ジメ
チルマロナム（malonamic）酸を得た。融点１３０−１３２℃。

【００６６】 N-（４−エチルスルホニルフェニル）−N'-（１−メチルエチル）スルファミド（１−メチルエチル）スルファモイルクロライド（６．６３ｇ、０．０３４mo
l）を、乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−（エチルスルホニル）ベン
ゼンアミン（６ｇ、０．０３２mol）及びトリエチルアミン（４．８７ｍｌ、0.0
35mol）の溶液に０℃で窒素雰囲気下に滴加した。添加後、生じた混合物を室温
まで暖め、６時間攪拌した。次に反応混合物を水で洗浄した（２ｘ５０ｍｌ）。
有機抽出物を一緒にし、乾燥し（MgSO₄）、真空下に濃縮し、N-（４−エチルス
ルホニルフェニル）−N'-（１−メチルエチル）スルファミドを白色固体として
得た。

【数１２】

【００６７】同様にN-（４−メチルチオフェニル）−N'-（１−メチルエチル）スルファミ
ドを製造した（４−（メチルチオ）ベンゼンアミンから製造した）。

【数１３】融点６５−６８℃。

【００６８】 N-（４−アセチルフェニル）−N'-（１−メチルエチル）スルファミド（４−アミノアセトフェノンから製造した）

【数１４】

【００６９】４−（１−メチルエチルスルファモイルアミノ）安息香酸エチル（４−アミノ安息香酸エチルから製造した）。融点１４６℃。

【００７０】３，４−ジヒドロ−６−（エチルスルフォニル）−３−（１−メチルエチル）−
１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。Ｎ−（４−エチルスルフォニルフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）スル
ファミド（５ｇ，０．０１６モル）を水分のないジクロロメタン（１５０ｍｌ）
およびメタンスルフォン酸（１８．８７ｍｌ，０．３０３モル）に溶解した。そ
の溶液を０℃に冷却した後、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中のトリオキサン（０
．４８０ｇ，０．００５モル）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、その反応
混合物を氷水（２５０ｍｌ）の上に流し込み、層を分離させ、乾燥し（ＭｇＳＯ _４）、真空下で濃縮して３，４−ジヒドロ−６−（エチルスルフォニル）−３−
（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオ
キシドを白色の固体として得た。

【数１５】

【００７１】同様な製法によりエチル３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ
−２，１，３−ベンゾチアジアジン−６−カルボキシレートを得た。（エチル４−（１−メチルエチルスルファモイルアミノ）ベンゾエートから製造
した）融点１５６℃

【００７２】６−アセチル−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，
３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。（Ｎ−（４−アセチルフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）スルフアミドか
ら製造した）

【数１６】

【００７３】３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−メチルチオ−１Ｈ−２，１
，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。（Ｎ−（４−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（１−メチルエチル）スルファミド
から製造した）

【数１７】

【００７４】３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−（メチルスルフォニル）−
１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。ＯＸＯＮＥ（登録商標）（パーオキシモノ硫酸カリウム）（５．６５ｇ，０．
００９２モル）の水溶液を、３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６
−（メチルチオ）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシ
ド（１ｇ，０．００３７モル）のアセトン／水（２５ｍｌ／２．５ｍｌ）溶液に
室温で攪拌しながら加えた。３０分後この混合物に水（２５ｍｌ）および酢酸エ
チル（５０ｍｌ）を加えた。２層に分離し、その後有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−（メ
チルスルフォニル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキ
シドを淡黄色の固体として得た。

【数１８】

【００７５】３−シクロプロピルメチル−６−メチルチオ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１
，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。機械的な攪拌装置および均一な圧力で滴下する漏斗を備えた三つ口フラスコ内
で２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−５−メチルチオベンズアミド（１０
．９６ｇ，０．０４６モル）を、水分のないトルエンに溶解させ、氷−水の冷却
浴中で０℃まで冷却した。均一な圧力で滴下する漏斗にトルエン（４５ｍｌ）お
よび水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（６５重量パ
ーセント，４５ｍｌ，０．１３９８モル）を充たし、その反応混合物に滴下した
。その後、反応混合物を室温にまで温め、５時間加熱還流した後、冷却し、氷−
水の中に流し込んだ。得られた二層の混合物をセリットのパッドを通して濾過し
、アルミナを除去した。その水相をさらにトルエンで抽出し、一緒にしたトルエ
ン抽出物を水，ブラインで洗滌した後、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を
油状の残渣になるまで蒸発し、それをジエチルエーテルに溶解して、塩酸（２Ｍ
）で抽出（３×）した。一緒にした酸抽出物をジエチルエーテルで洗滌した後ジ
エチルエーテルの存在下で水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ）で塩基性にした。その
後にエーテル層を分離し、水とブラインで洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過
し、蒸発乾燥し油状のもの（９．１７ｇ，０．０４１２モル）を得て、これをジ
グリム（３４ｍｌ）に溶解し、ジグリム（２４ｍｌ）に含まれたスルフアミド（
４．７ｇ，０．０４７４モル）の磁気的に攪拌されている熱溶液に加えた。その
溶液を１５５−１６０℃のオイルバス中で３時間攪拌した。冷却したその溶液を
水の中に注ぎ入れ、ｐＨを２Ｍ塩酸でｐＨ１に調整した。その後、その混合物を
酢酸エチル（２×）で粉末にした。一緒にした有機相を水（２×）、ブライン，
０．１ｍ塩酸および再度水で洗滌し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、
その溶媒を除去し、油状のものを得た。これをフラッシュシリカ（溶離液酢酸
エチル／ヘキサン，１：３）でクロマトグラフィーにかけてワックス状の固体を
得た。融点〜９７℃。

【００７６】３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−７−（メチルスルフォニル）−
１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−４−メチルチオ−２
−ニトロベンズアミド（２．７６ｇ，０．０１０８５モル）および塩化鉛（ＩＩ
）（７．３５ｇ，０．０３２５６モル）を窒素下の還流温度で４時間攪拌した。
反応物を真空下で濃縮し、その淡黄色の油状のものに水（１００ｍＬ）および５
％ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。その溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で２回
抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー
（溶離液５０％酢酸エチル／ヘキサン）により１．８４ｇの白色無定形固体を
得た（収率７６％）。水分のないＴＨＦ（２５ｍｌ）中の固体（１．５３ｇ，０
．００６８２モル）を０℃の窒素下で、水素化アルミニウムリチウム（０．７８
ｇ，０．０２０４６モル）の水分のないＴＨＦ（７５ｍｌ）懸濁液に加えた。こ
の溶液を２４時間攪拌しながら還流温度で加熱した。反応物を冷却し、泡立ちが
終るまで攪拌冷却しながらこの溶液に５０％ＮａＯＨを滴下した。反応物をセリ
ットを通して濾過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより淡黄
色の結晶性固体（０．９０ｇ，６３％収率）を得た。ピリジン（２５ｍｌ）中の
この固体（０．９０ｇ，０．００４２８モル）を、その後、還流温度に保ったピ
リジン（７５ｍｌ）中に含まれるスルファミド（０．４５ｇ，０．００４７１モ
ル）の攪拌した溶液に加えた。１５時間還流温度下で加熱した後、この溶液を真
空下で油状にまで濃縮し酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。水（５０ｍｌ）お
よび２ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）で２回洗滌した後、その溶液をＭｇＳＯ_４上で乾
燥し、真空下で濃縮し、３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−７−（
メチルチオ）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシドを
ピンク色の無定形固体として得た。

【数１９】

【００７７】３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−
２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ，０．００１０５モル）を、０℃でＴ
ＨＦ（３０ｍｌ）中に含まれるメチル３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド−６−カル
ボン酸塩（２．５ｇ，０．００８７モル）の懸濁液にアルゴン下で少量づつ加え
た。その後反応物を１５時間室温に温め、０℃に冷却し、水（９ｍｌ）を加えた
後、１５％の水酸化ナトリウム溶液（９ｍｌ）を、その後水（２７ｍｌ）を加え
た。１時間攪拌した後セリットに通して濾過し、セリットを１５％水酸化ナトリ
ウム溶液で数回洗滌する。その水の相を塩酸（３Ｍ）でｐＨ４に調整し、ジクロ
ロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾燥
して３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−３−（１−メチルエチル）−１
Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシドを得た。

【数２０】

【００７８】６−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチル
エチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。ＤＭＦ（１３ｍｌ）中に含まれる３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−３
−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジ
オキシド（２．２ｇ，０．００８７モル）およびイミダゾール（０．６８０ｇ，
０．００９９モル）の懸濁液を、０℃アルゴン下にてＤＭＦ（５ｍｌ）中のｔ−
ブチルジメチルシリル塩化物（１．５ｇ，０．００９９モル）溶液で処理をした
。添加の後、反応物を室温で３時間攪拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、
ジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を水で洗滌し、乾燥し（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）、蒸発乾燥し固体を得て、これをヘキサンで粉末にした後、濾過し単離し
、６−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチ
ルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシドを白
色の固体として得た。

【数２１】

【００７９】３，３−ジメチル−６−メチルチオ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キノリンジオン。五酸化リン（４．４９ｇ，０．０３２モル）を、メタンスルフォン酸（３５ｍ
ｌ）に含まれるＮ−（４−メチルチオフェニル）−２，２−ジメチルマロナミッ
ク酸（５．０ｇ，０．０２０モル）の攪拌されている溶液に加えた。反応混合物
を７０℃に温め、９０分間攪拌した。その後生成混合物を室温に冷却し氷の上に
注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍｌ）。有機抽出物を一緒
にし、水（２００ｍｌ）で、飽和の炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で洗滌し
、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、３，３−ジメチル−６−メチルチオ
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キノリンジオンを黄色の固体として得た。融点１５２
℃。

【００８０】３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−メチルチオ−２（１Ｈ）−キノリノ
ン。トリエチルシラン（３４．７５ｍｌ，４９．１ｇ，０．０４２モル）を、６０
℃で窒素下にてトリフルオロ酢酸（５２０ｍｌ）中に３，３−ジメチル−６−メ
チルチオ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キノリンジオン（１２．７９ｇ，０．０５４
モル）を含む攪拌された溶液に滴下した。その後、反応物を室温までゆっくりと
冷却し６時間攪拌した。その後溶媒を真空下で蒸発し、黄色の残渣を得た。その
後その残渣を炭酸カリウムの飽和溶液（２００ｍｌ）に注ぎ込んだ。生成物を酢
酸エチルで抽出した（３×１５０ｍｌ）。有機抽出物を一緒にし、水（２００ｍ
ｌ）で洗滌し、乾燥し、真空下で濃縮し、３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル
−６−メチルチオ−２（１Ｈ）−キノリノンを黄色固体として得た。融点１５４
℃。

【００８１】５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オ
ン。３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．１
２ｇ，０．００６９５モル）をクロロホルムに溶解し、窒素下の室温で攪拌した
。臭素（１．１２ｇ）を加え、その混合物を、ＨＢｒの発生がなくなり臭素の色
が溶液から消えるまで加熱還流した。その溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液お
よび炭酸ナトリウム溶液で洗滌し、濾過し、減圧下で濃縮乾燥して、５−ブロモ
−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを黄色の
固体として得た。

【数２２】

【００８２】１，３−ジヒドロ−１−［１−（２，２−ジメトキシエチル）］−５−メチルス
ルフォニル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオキシド。Ｎ−［１−（２，２−ジメトキシエチル）］−４−メチルスルフォニル−２−
ニトロアニリン（４．６８ｇ，０．０１５３８モル）を、炭素上に５％パラジウ
ム（０．５５ｇ）を含むメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、２０分間７０ｐｓ
ｉで水素化した。触媒を取除いた後その溶液を真空下で濃縮し、淡いピンク色の
無定形固体を得た（４．２２ｇ，１００％収率）。ビリジン（５０ｍｌ）中のこ
の化合物（３．９６ｇ，０．０１４４３モル）をスルフアミド（１．５３ｇ）の
ピリジン（２００ｍｌ）還流溶液にゆっくりと添加し、反応物をさらに５時間加
熱した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル
で抽出した（３×７０ｍｌ）。有機溜分を集め、水（１５０ｍｌ）および２Ｎ塩
酸溶液（２×１００ｍｌ）で洗滌した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し
、真空下で濃縮して生成物を得た。

【数２３】

【００８３】１，３−ジヒドロ−１−［１−（２，２−ジメトキシエチル）］−３−メチル−
５−メチルスルフォニル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオキ
シド。ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に１，３−ジヒドロ−１−［１−（２，２−ジメトキ
シエチル）］−５−メチルスルフォニル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−
２，２−ジオキシド（２．８２ｇ，０．００８３８モル）を含む攪拌した溶液に
水素化ナトリウム（０．６７ｇ，０．０１６７７ｍｇ；油中の６０％分散液）を
少量づつ添加し、室温で３時間攪拌した。この溶液に対しヨウ化メタン（０．６
３ｍｌ，０．０１００６モル）を加え、得られた混合物を６０℃で一晩加熱した
。反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍｌ）を加えた。生成物を酢酸エチルで抽
出し（２×１００ｍｌ）、一緒にした有機溜分を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液
（２×１００ｍｌ）および水（２×１００ｍｌ）で洗滌した。有機抽出物を乾燥
し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィーにかけた後標
題化合物を得た。

【数２４】

【００８４】３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−メ
チルチオ−２（１Ｈ）−キノリノン。水素化ナトリウム（６０％分散液で０．５５８ｇ，０．０１５モル）を窒素下
０℃にて、水分のないＤＭＦ（１２ｍｌ）中に３，４−ジヒドロ−３，３−ジメ
チル−６−メチルチオ−２（１Ｈ）−キノリノン（２．５ｇ，０．０１１３モル
）を含む攪拌した溶液に少量づつ加えた。その後この混合物を室温に温め４０分
間攪拌をした後２−（２−クロロエトキシ）−テトラヒドロピラン（２．５ｍｌ
，２．７９ｇ，０．０１７モル）を加えた。添加した後得られた混合物を７０℃
に加温し、１２時間攪拌した。その後この混合物をジエチルエーテル（１００ｍ
Ｌ）中に注ぎ入れ、塩酸で洗滌（１Ｍ，３×５０ｍｌ）し、水で洗滌し、乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、濾液を真空下で蒸発して油状のものを得た（５．３６９ｇ）。
直ちにその残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルフォン酸
（０．２５ｇ）で処理をし、室温で２時間攪拌した。その後真空下でメタノール
を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、
濾過して真空下で溶媒を蒸発させて３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−
（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルチオ−２（１Ｈ）−キノリノンを得た。

【数２５】

【００８５】３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−メチルチオ−１−（プロプ
−２−エン−１−イル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジ
オキシド。３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−メチルチオ−１Ｈ−２，
１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド（１０ｇ，０．０３６７モル
）を窒素雰囲気下の室温で水分のないジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の
水素化ナトリウム（１．６１ｇ，６０％分散）懸濁液に添加した。淡灰色の懸濁
液を１０分間攪拌した後、臭化アリル（３．４９ｍｌ，０．０４０４モル）を一
度に加えた。その反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。その後その混合物を真
空下で濃縮し、褐色の残渣を得た。その残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し
、水で洗滌した（２×５０ｍｌ）、有機層をその後乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空
下で濃縮して３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−メチルチオ−
１−（プロプ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン
−２，２−ジオキシドを得た。

【数２６】

【００８６】［３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−３−（１−メチルエチル）−６−メ
チルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−１−イル］エタナ
ール。３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−メチルチオ−１−（プロ
プ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−
ジオキシド（１０ｇ，０．０３２モル）をジオキサン（１００ｍｌ）および水（
２０ｍｌ）に溶解した。無水オスミン酸（２結晶）を溶液に加え、その混合物を
室温で５分間攪拌した後、水（２５ｍｌ）に溶解した過酸化ナトリウム（３４．
２８ｇ，０．１６０モル）を加えた。環境温度で１４時間攪拌した後、反応混合
物をセリットで濾過した。濾液をその後真空下で濃縮し油状のものを産生した。
その油状のものを酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水で洗滌した（２×５０
ｍｌ）。有機層をその後乾燥し、真空下で濃縮しジヒドロ−２，２−ジオキシド
−３−（１−メチルエチル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベ
ンゾチアジアジン−１−イル］エタナールを黄色の固体として得た。

【数２７】

【００８７】［１，３−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−３−メチル−５−メチルスルフォニ
ル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１−イル］エタナール。１，３−ジヒドロ−１−［１−（２，２−ジメトキシエチル）］−３−メチル
−５−メチルスルフォニル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−２，２−ジオ
キシド（１．４ｇ，０．００４モル）および２０％ＨＣｌ（２０ｍｌ）をアセト
ン（１５ｍｌ）中で室温にて一晩攪拌した。さらに２０％ＨＣｌ（１０ｍｌ）を
加え、その溶液を６時間攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中
和し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機溜分を乾燥し（
ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して生成物を得た。

【数２８】

【００８８】１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６
−メチルチオ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。
温度計，圧力を均等にする滴下漏斗，窒素バブラーおよび磁石式攪拌棒を備えた
２５０ｍｌの３つ口フラスコで水分のないＤＮＦ（７５ｍｌ）に対して、ヘキサ
ンで洗滌した６０％水素化ナトリウム（１．７７ｇ，１．０６２ｇ，０．０４４
２５モル）を加えた。この攪拌されている懸濁液に対しＤＭＦ（７５ｍｌ）中に
３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−メチルチオ−１Ｈ−２，１
，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド（１０．０ｇ，０．０３６８モ
ル）を含む溶液を滴下した（若干発熱）。この懸濁液を水素の発生が終るまで窒
素下で２時間攪拌した。１−ブロモ−２−クロロエタン（６．３３ｇ，３．７７
ｍｌ，０．０４４２５モル）を滴下し、反応混合物を窒素下の室温で一晩攪拌し
た。反応混合物を１時間攪拌しながら氷−水（８００ｍｌ）の上に注ぎ入れ、濾
過して白色固体を得るため水（２００ｍｌ）で洗滌し、５０℃の真空下で乾燥し
固体を得た。融点７４−７５℃。

【００８９】同様な製法によりエチル１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル
）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド−６−カルボ
キシレートを得た。（エチル３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベ
ンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド−６−カルボキシレートから製造した）
融点９６℃。

【００９０】６−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−１−（２−クロロエチル）−３，４−
ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン
−２，２−ジオキシド。（６−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチ
ルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシドから
製造した）

【数２９】

【００９１】６−アセチル−１−（２−クロロエチル）−１，４−ジヒドロ−３−（１−メチ
ルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。（６−アセチル−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１
，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシドから製造した）。

【数３０】

【００９２】１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−６−（エチルスルフォニル）−
３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−
ジオキシド。（３，４−ジヒドロ−６−（エチルスルフォニル）−３−（１−メチルエチル）
−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシドから製造した）

【数３１】

【００９３】１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−７
−（メチルチオ）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシ
ド。（３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−７−（メチルチオ）−１Ｈ−
２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシドから製造した）

【数３２】

【００９４】１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−１
Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド−６−カルボキサミ
ド。エチル１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド−６−カル
ボキシレート（３．９６ｇ，０．０１３２７モル）を水分のないＤＭＦ（２０ｍ
ｌ）に溶解し、この溶液に対して攪拌しながら６０％水素化ナトリウムのオイル
分散液（０．６ｇ，０．０１５８モル）を少量づつ添加した。この溶液を３０分
間攪拌した後氷の浴中で０−５℃に冷却した。この溶液に対し１−ブロモ−２−
塩化エタン（２．４２ｍｌ，０．０２９モル）を加え、温度を６０℃に上昇させ
２４時間保った。溶液を水の中でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（２×）、そ
の有機相を水，ブラインで洗滌して、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し溶
媒を除いた後残渣をヘキサンで粉末にし濾過乾燥を行った。（４．１１ｇ；８６
％収率）上記の物質（２．９ｇ，０．００８モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解
し水酸化リチウム溶液（１２ｍｌ，０．０２４モル）を加えた。攪拌したその溶
液を１７時間ゆるく還流しながら加熱した後、溶媒を除いて残渣を水に溶解し、
クロロホルムで抽出した。セリットを通して濾過した後、水相を２ＮＨＣｌ（１
５ｍｌ；０．０３モル）で酸性にした。白色沈澱を濾過し、水で洗滌して乾燥し
た。（２．４８ｇ，９３％収率）上記のカルボン酸（１．１６ｇ，０．００３５
モル）をヘキサン（５０ｍｌ）に懸濁させて、これにチオニールクロリド（３０
ｍｌ，０．０３５モル）とピリジン２滴を加えた。この混合物を還流しながら１
時間加熱した後ヘキサンで共沸混合させながら蒸発乾固した。生成物を水分のな
いＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ塩基性となるまでゆっくりとアンモニア（０
．８８ｇ／ｍｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、その溶液を乾燥近くまで蒸発
させ酢酸および水に分配した。有機相を水およびブラインで洗滌し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ_４）、濾過して、溶媒を除きガム状のものを得て、これをエーテルで粉末
にし固体、１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエ
チル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド−６−カ
ルボキサミドを得た。融点１３７℃。

【００９５】同様な製法により１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−１
Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド−６−Ｎ−メチルカ
ルボキサミドを得た。（エチル１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチ
ル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド−６−カル
ボキシレートから製造した）

【数３３】

【００９６】１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６
−メチルスルフィニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオ
キシド。３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−メチルチオ−１Ｈ−２，
１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド（１０ｇ，０．０２９９モル
）を氷酢酸（１００ｍｌ）に溶解し過ホウ酸ナトリウム（４．６ｇ，０．０２９
９モル）を加えた。この懸濁液を窒素下の室温で１８時間攪拌した後、水に流し
込み酢酸エチルで抽出した（２×５００ｍｌ）。有機相を水（２×５００ｍｌ）
、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５００ｍｌ）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発して淡黄色の油状のものを得た。フラッシュクロマト
グラフィー（酢酸エチル−ヘキサンで、その後酢酸エチルで溶離する）にかけた
後溶媒を除去すると生成物は立ち上がった状態で結晶化し固体で得た。

【数３４】

【００９７】同様な製法により１−（２−クロロエチル）−３−シクロプロピルメチル−６−メチルスルフィニ
ル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオ
キシドを得た。（シクロプロピルメチル−３，４−ジヒドロ−６−メチルチオ−１Ｈ−２，１，
３−ベンゾチアジアジン−２，２−ヒドロキシドから製造した）

【数３５】

【００９８】１−（２−クロロエチル）−３，３−ジメチル−６−メチルチオ−２（１Ｈ）−
キノリノン。メタンスルフォニルクロリド（１．０５ｍｌ，１．５６ｇ，０．０１４モル）
を窒素下の０℃にて、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に３，４−ジヒドロ−３，
３−ジメチル−１（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルチオ−２（１Ｈ）−キ
ノリノン（２．８８ｇ，０．０１１モル）およびトリエチルアミン（２．２７ｍ
ｌ，１．６４ｇ，０．０１６モル）を含む溶液に加え、得られた混合物を２０分
間攪拌した。その後、混合物を室温に加温し、２０時間攪拌した。その反応混合
物をその後水で洗滌し（２×２０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し真空下
で濃縮した。残渣をその後四塩化炭素（３０ｍｌ）中に溶解し、濾過し、溶媒を
真空下で蒸発して１−（２−クロロエチル）−３，３−ジメチル−６−メチルチ
オ−２（１Ｈ）−キノリノンを油状のものとして得たがそれは放置すると固体化
した。

【数３６】

【００９９】１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６
−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオ
キシド。温度計，圧力を均等にする滴下漏斗，窒素バブラーおよび磁気攪拌棒を備えた
５００ｍｌの３つ口フラスコに１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−
３−（１−メチルエチル）−６−メチルチオ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジ
アジン−２，２−ジオキシド（１０．０ｇ，０．０２９９モル）およびクロロホ
ルム（２００ｍｌ）を入れた。この溶液に対し一度にｍ−塩化過安息香酸（２０
．６ｇ，〜４当量，公称純度５６−８６％）を加えたがこれは２０℃−５０℃の
温度の発熱を示した。その後この溶液を１５分間攪拌し、水（１００ｍｌ）を加
えた後、２Ｍの水酸化ナトリウムを加えた。有機層を分離し再度２Ｍの水酸化ナ
トリウム（１００ｍｌ）で洗滌した後、水（１００ｍｌ）で洗滌し乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ_４）、濾過してその濾液を減圧下で蒸発し白いクリーム色の泡状のものを得
て、これを真空下４５℃で乾燥し生成物を得た。

【数３７】

【０１００】同様な製法により１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−７
−（メチルスルフォニル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−
ジオキシドを得た。（１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−
７−（メチルチオ）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキ
シドから製造した）分子量＝３６６［Ｍ＋Ｈ^＋＝３６７］

【０１０１】１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−メチル
スルフォニル−２（１Ｈ）−キノリノン。（１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−メチ
ルチオ−２（１Ｈ）キノリノンから製造した）

【数３８】

【０１０２】１−（２−クロロエチル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−メチル
スルフィニル−２Ｈ−インドール−２−オン。５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オン（３．４ｇ，０．０１４２モル）を新しく蒸溜したテトラヒドロフラン中に
溶解し、窒素下で−７５℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．
５Ｍ，１５ｍｌ，０．０３７５モル）を加えその混合物を−７０℃で１時間攪拌
した。ジメチルジサルファイド（２ｍｌ，１．６９２ｇ，０．０２７２モル）を
加え、その混合物を室温まで加温した。塩化アンモニウム水を加え、混合物を減
圧下で濃縮し、得られた油状のものを酢酸エチルに溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体（３．５ｇ）を得た。この固体をジメチ
ルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム（０．６ｇ）を加え、その混合物を
室温で２０分間攪拌した後１−ブロモ−２−クロロエタン（２．５ｇ，０．０１
７４モル）を加え、その後この混合物を一晩６０℃に温めた。反応混合物を塩化
アンモニウムの水溶液に流し込み、酢酸エチルで抽出し、水で洗滌し乾燥した。
溶媒を真空下で減少させ、得られた溶液をシリカパッドを通して濾過し油状のも
のを得た（４ｇ）。この油状のものをジクロロメタンに溶解し、ｍ−クロロ過安
息香酸を少量づつ加えた。その後ジクロロメタン中の反応混合物を炭酸水素ナト
リウム溶液で洗滌し、ジクロロメタン溶液を乾燥し、真空下で蒸発し、その残渣
を酢酸エチル／ヘキサン（３：２）その後酢酸エチル／メタノール（７：１）で
溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ１−（２−クロロエチル）
−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−メチルスルフィニル−２Ｈ−イン
ドール−２−オンを得た。

【数３９】

【０１０３】同様な製法により１−（２−クロロエチル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−メチル
スルフォニル−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。（１−（２−クロロエチル）−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−メチ
ルスルフィニル−２Ｈ−インドール−２−オンの合成と同様に、但し過剰のｍ−
クロロ過安息香酸を添加し、５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−インドール−２−オンから製造した）

【数４０】

【０１０４】２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルフォン酸イソプロピルアミド。最初にジクロロメタン（４２Ｌ）を入れた２５０Ｌのガラス製の線つき反応器
に室温で窒素雰囲気下にてクロロスルフォニルイソシアネート（４．５ｋｇ，３
１．８モル）を加えた。反応混合物を約１℃に冷却し、ジクロロメタン（１４Ｌ
）中の２−臭化メタノール（４．００ｋｇ，１当量）溶液を、反応温度を０−１
０℃に保つため、５１分間に亘りゆっくりと添加した。同温度で最低３０分間反
応混合物の攪拌を続けた。反応の進行は^１Ｈ−ＮＭＲによりモニターした。その
後、反応温度を０−１０℃に保てるような添加速度でジクロロメタン中のイソプ
ロピルアミン（２．１ｋｇ，１．１当量）およびトリエチルアミン（７．１ｋｇ
）混合物を加えた。溶液を室温に加熱した。塩酸水溶液（〜０．２Ｎ，２８．５
ｋｇ）をその後に加え、反応混合物のｐＨを濃塩酸（２分割４５０ｍｌ）の添加
により約２に調整した。反応混合物をデカントし、分離した有機層を塩酸水溶液
（２８．１ｋｇ，〜０．０５Ｎ）で洗滌した。デカントし分離した有機層を水（
２８ｋｇ）で洗滌した。その後デカントし分離した有機層に対し水（２８ｋｇ）
を加え、反応器を真空下に置き、温度を２５℃以下に制御しながらジクロロメタ
ンを最大限蒸留した（留出物８４．４ｋｇ）。得られた懸濁液を室温で最低２時
間攪拌し、濾過し、水で２回すすぎ（２×７Ｌ）、約５０℃の真空下で１６時間
乾燥し２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルフォン酸イソプロピルアミドを得
た。

【０１０５】１−メチルエチルアミノ−１−スルフォン酸（４−メタンスルフォニルフェニル
）−アミド。１００Ｌのガラス製線入り反応器に室温で攪拌しながらアセトニトリル（１７
．８ｋｇ）および４−メチルスルフォニルアニリン塩酸塩（３．３６ｋｇ，１６
．２モル）を入れた。その後同温度でトリエチルアミン（４．５ｋｇ）および２
−オキソ−オキサゾリジン−３−スルフォン酸イソプロピルアミン（３．７０ｋ
ｇ，１．１当量）を加えた。その反応混合物を加熱還流し、同温度で最低６時間
攪拌した。その後溶液をゆっくり室温に冷却し、一晩攪拌した。４０分にわたり
水を徐々に加え、反応器を真空下に置き、反応温度を４０℃以下に保ちながら出
来る限り多くのアセトニトリルを蒸留した（留出物２７．８ｋｇ）。その懸濁質
を室温に冷却し、最低２時間攪拌した後生成物を濾過した。そのケークを水（１
６．２ｋｇ）を用いてすすぎ、真空下約５０℃で最低１６時間乾燥し１−メチル
エチルアミノ−１−スルフォン酸（４−メタンスルフォニルフェニル）−アミド
を得た。

【０１０６】実施例１−５１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３，３−ジメ
チル−６−メチルスルフォニル−２（１Ｈ）−キノリノン。１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−メチ
ルスルフォニル−２（１Ｈ）−キノリノン（１．０ｇ，０．００３２モル），６
−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−
インドール（０．６８４ｇ，０．００３２モル），ヨウ化ナトリウム（０．１５
ｇ，０．００１モル）および炭酸カリウム（１．３８ｇ，０．０１０モル）をア
セトニトリル（４５ｍｌ）中に懸濁させた。反応混合物を窒素下で２０時間還流
温度に加熱した。生成混合物をその後室温に冷却した。溶媒を真空下で蒸発した
。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）で洗滌した。有機層
をその後乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラ
フィーにかけ１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−
３，３−ジメチル−６−メチルスルフォニル−２（１Ｈ）−キノリノンを黄色の
泡状のものとして得た。

【数４１】

【０１０７】同様の製法により１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，３−ジメチル−５−メチルス
ルフィニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。融点４６−４８℃

【０１０８】１−［２−［４−（６，７−ジフルオロインドール−３−イル）−３，６−ジヒ
ドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，３−ジメチル−５−メチルスル
フィニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。融点１７３．５−
１７５．５℃

【０１０９】１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，３−ジメチル−５−メチルス
ルフォニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。融点９５−９８
℃

【０１１０】１−［２−［４−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，
６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，３−ジメチル−５−メ
チルスルフォニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン。融点２２
２−２２３℃

【０１１１】実施例６−２２３，４−ジヒドロ−６−エチルスルフォニル−１−［２−［４−（６−フルオロ
−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル
］エチル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジ
ン−２，２−ジオキシド。１−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−６−（エチルスルフォニル）
−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２
−ジオキシド（１．０３ｇ，０．００２７モル），６−フルオロ−３−（１，２
，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．７０６ｇ
，０．００３３モル），ヨウ化ナトリウム（０．４０８ｇ，０．００２７モル）
および重炭酸ナトリウム（１．５８６ｇ，０．０１５モル）を水（７５ｍｌ）の
中に懸濁させた。反応混合物を一晩還流温度で加熱した。生成混合物をその後室
温に冷却した。生成物を酢酸エチル中で抽出した（３×５０ｍｌ）。有機抽出物
を一緒にし、水（１５０ｍｌ）で洗滌し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮
し３，４−ジヒドロ−６−エチルスルフォニル−１−［２−［４−（６−フルオ
ロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニ
ル］エチル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジア
ジン−２，２−ジオキシドを得た。

【数４２】

【０１１２】同様な製法により６−カルボキサミド−３，４−ジヒドロ−１−［２−［４−（６−フルオロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エ
チル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−
２，２−ジオキシド。を得た。融点１４２℃

【０１１３】３，４−ジヒドロ−１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−
イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−６−Ｎ−メチ
ルカルボキサミド−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチア
ジアジン−２，２−ジオキシド。

【数４３】

【０１１４】１−［２−［４−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−
ピペリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−
メチルスルフィニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキ
シド。融点１９８．６−２００．８℃

【０１１５】１−［２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２
Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−
６−メチルスルフィニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジ
オキシド。

【数４４】

【０１１６】６−アセチル−３，４−ジヒドロ−１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］
−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２
−ジオキシド。融点８０−８６℃

【０１１７】１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ビドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メ
チルエチル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジ
ン−２，２−ジオキシド。融点１１８−１２０℃

【０１１８】１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ビドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メ
チルエチル）−６−メチルスルフィニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジ
ン−２，２−ジオキシド。融点１０５−１０７℃

【０１１９】１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ビドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メ
チルエチル）−６−メチルチオ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，
２−ジオキシド。融点８０−８ ℃

【０１２０】１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ビドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−シ
クロプロピルメチル）−６−メチルスルフィニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチ
アジアニン−２，２−ジオキシド。融点１３４℃

【０１２１】１−［２−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ビドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メ
チルエチル）−６−メチルスルフィニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジ
ン−２，２−ジオキシド。

【数４５】

【０１２２】１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−メチル
スルフィニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。

【数４６】

【０１２３】１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−シ
クロプロピルメチル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチ
アジアジン−２，２−ジオキシド。

【数４７】

【０１２４】１−［２−［４−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，
６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（
１−シクロプロピルメチル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベ
ンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。

【数４８】

【０１２５】１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メ
チルエチル）−７−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジ
ン−２，２−ジオキシド。

【数４９】

【０１２６】１−［２−［４−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，
６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（
１−メチルエチル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチア
ジアジン−２，２−ジオキシド。

【数５０】

【０１２７】１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−６−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
メチル−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベ
ンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。

【数５１】

【０１２８】実施例２３１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メ
チルエチル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジ
ン−２，２−ジオキシド。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−
メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキ
シド（０．３８ｇ，０．００１２５モル），トリフェニルホスフィン（０．３９
ｇ，０．００１５モル）および２−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−
３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル）エタノール（０．２
６ｇ，０．００１５モル）の攪拌された溶液に対し、−５℃にて窒素でジエチル
アゾジカルボキシレート（０．２４ｍｌ，０．００１５モル）を滴下した。反応
物を−５℃にて１０分間攪拌した後、さらに２０分間攪拌しながら室温に加温し
た。酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた後、有機相を水で洗
滌し（４×２０ｍｌ）、有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮して０．
５２ｇの１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３
，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−
（１−メチルエチル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチ
アジアジン−２，２−ジオキシドを黄色固体として得た。融点１１８−１２０℃。

【０１２９】実施例２４１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シメチル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン
−２，２−ジオキシド。テトラブチルアンモニウムヨウ化物（２ｍｌ，０．００２モル，ＴＨＦ中１Ｍ
）を、アルゴン下でＴＨＦ（１８ｍｌ）中に１−［２−［４−（６−フルオロ−
１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］
エチル］−６−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−３，４−ジヒドロ−３−（
１−メチルエチル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキ
シド（１．１ｇ，０．００１８モル）を含む懸濁液に加えた後、室温で２時間攪
拌し、蒸発乾固し、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９７：３）を用
いたフラッシュクロマトグラフィーにかけ、１−［２−［４−（６−フルオロ−
１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］
エチル］−３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシメチル−３−（１−メチルエチル
）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシドを淡黄色の固
体として得た。融点１１３−１１５℃。

【数５２】

【０１３０】実施例２５１，３−ジヒドロ−１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−
イル）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３−（１−メ
チルエチル）−５−（メチルスルフォニル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジ
アゾール−２，２−ジオキシド。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ，０．０３１９モル）を
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の１,３−ジヒドロ−２,２−ジオキシド−３−メ
チル−５−メチルスルフォニル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−１−イル
）エタナール（０．９７ｇ，０．００３１９モル）および６−フルオロ−３−（
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．６
９ｇ，０．００３１９モル）に少量づつ加えた。この混合物に対し室温で酢酸を
少量づつ３滴加え、その混合物を１．５時間攪拌した。その後溶液を水（１００
ｍｌ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し酢酸エチルで抽出した（
２×７０ｍｌ）。有機抽出物を水で洗滌し（３×７０ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ _４）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ１，
３−ジヒドロ−１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３−（１−メチル
エチル）−５−（メチルスルフォニル）−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアゾ
ール−２，２−ジオキシドを得た。

【数５３】

【０１３１】実施例２６−３０１−［２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−メチル
スルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシドの
製造。メタノール中に［３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−３−（１−メチル
エチル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−
１−イル］エタナールを含む溶液（０．１２Ｍ，０．５ｍｌ）および酢酸／メタ
ノール（１：４）中の４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１
−ピペリジン溶液（０．０２Ｍ，１ｍｌ）をバイアルに入れた。そのバイアルを
ふたをし、オービタルシェーカー上で空気中の室温で１時間渦を巻くように震盪
した（１００ｒｐｍ）。その後メタノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの
溶液（０．１Ｍ，０．５ｍｌ）をバイアルの中味に加えた。バイアルのふたを再
度閉め、先と同様にオービタルシェーカーで７２時間震盪を続けた。バイアルの
中身をその後メタノールで予め調整した５００ｍｇＳＣＸイオン交換カラムに用
いた。その後カラムをメタノール中の２Ｎアンモニアで処理をし（２×２．５ｍ
ｌ）、塩基性の生成物を得た。その後溶媒を真空下で除き、１−［２−［４−（
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−
３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ
−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシドを淡黄色のガム状のも
のとして得た。

【数５４】

【０１３２】同様な製法により１−［２−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリジ
ニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−メチルス
ルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシドを得た。

【数５５】

【０１３３】１−［２−［４−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒ
ドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチ
ルエチル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン
−２，２−ジオキシド。

【数５６】

【０１３４】１−［２−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メ
チルエチル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジ
ン−２，２−ジオキシド。

【数５７】

【０１３５】１−［２−［４−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−メチル
スルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。

【数５８】

【０１３６】１−［２−［４−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−
ピペリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−３−（１−メチルエチル）−６−
メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキ
シド。

【数５９】

【０１３７】１−［２−［４−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）
−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−
３−（１−メチルエチル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−２，１，３−ベン
ゾチアジアジン−２，２−ジオキシド。

【数６０】

【０１３８】次の実施例は本発明の化合物を含む典型的な製剤を示すものである。

【０１３９】実施例３１夫々活性成分１０ｍｇを含む錠剤は次の如く製造した：活性成分１０ｍｇ澱粉１６０ｍｇ微結晶セルロース１００ｍｇポリビニルピロリドン（１０％の水溶液として）１３ｍｇナトリウムカルボキシメチル澱粉１４ｍｇステアリン酸マグネシウム３ｍｇ計３００ｍｇ

【０１４０】活性成分，澱粉およびセルロースを徹底的に混合した。ポリビニルピロリドン
の溶液を得られる粉末と混合し、ふるいに通した。このようにして製造した顆粒
剤を乾燥し再度ふるいに通した。その後ナトリウムカルボキシメチル澱粉および
ステアリン酸マグネシウムを顆粒剤に加え、それを混合した後、錠剤機でプレス
し夫々３００ｍｇ重量の錠剤を製造した。

【０１４１】実施例３２夫々２０ｍｇの薬剤を含むカプセルを次の如く製造した：活性成分２０ｍｇ乾燥澱粉１７８ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ計２００ｍｇ

【０１４２】活性成分，澱粉およびステアリン酸マグネシウムをふるいに通し、２００ｍｇ
の分量で硬質ゼラチンカプセルに封じた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 285/16 Ｃ０７Ｄ 285/16 401/06 401/06 401/14 401/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ピーター・サディアス・ギャラガーイギリス、ジーユー46・６エフビー、ハンプシャー、イェートリー、ライブズ・アベニュー27番 (72)発明者マーティン・ビクター・マイルズイギリス、ティダブリュー12・２エルユー、ミドルセックス、ハンプトン、ウェンズリーデイル・ガーデンズ21番Ｆターム(参考） 4C036 AD04 AD12 AD25 AD30 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 CC11 CC14 CC67 DD06 DD11 EE01 EE05 4C086 AA01 AA03 AA04 BC13 BC89 GA07 MA04 NA14 ZA01 ZA02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】 [式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ水素、ハロ、シアノ、又はメチルであり、点線は、任意的な２重結合を表し、Ｘは、【化２】であり、Ｙは、【化３】であり、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、シクロプロピル又はシク
ロプロピル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎは０又は１であり、Ｒ^３は−ＳＲ^６、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＣＯＲ^６、−ＣＨ_２ＯＨ又は
−ＣＯＮＨＲ^７であり、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^７は水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであ
る。但し、Ｒ^１及びＲ^２のうちの１つが水素で他がフルオロであり、Ｘが【化４】であり、Ｙが【化５】であり、Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれ水素、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎが０
である場合には、Ｒ^３は−ＣＯＲ^６、又は−ＣＯＮＨＲ^７ではない。] の化合物又はその塩。
【請求項２】式：【化６】 [式中、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ水素、又はフルオロであり、Ｒ^３は６又は７位
にあり、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、又は−ＣＯＲ^６であり、Ｒ^４及びＲ^６はそ
れぞれＣ_１−Ｃ_６アルキルである] の請求項1に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^１がフルオロであり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が６位にあ
り、Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、Ｒ^６がメチルであり、点線が２重結合を
表す請求項２に記載の化合物。
【請求項４】式：【化７】 [式中、Ｒ^３は−ＳＯＣＨ_３又は−ＳＯ_２ＣＨ_３である] の化合物又は医薬的に許容し得るその塩。
【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許
容し得る塩、及び医薬的に許容し得る希釈剤又は担体を含む医薬製剤。
【請求項６】医薬として用いる請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又
はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】中枢神経系の障害を処置するための医薬の製造における請求
項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用。
【請求項８】有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容し得るそ
の塩を投与することを含む中枢神経系の障害を処置する方法。
【請求項９】式：【化８】（式中、ｎは１であり、Ｘ及びＹは請求項１に記載の値を有し、Ｚは、（ｉ）−
ＣＨ_２Ｗ（Ｗは脱離基である）であるか、若しくは（ｉｉ）Ｚは−ＣＨＯである
）の化合物又はその塩。
【請求項１０】式：【化９】（式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１で定義した通りである）の化合物又はその塩。