JP2003533523A - セロトニンレセプターリガンドとしてのピペリジルインドール群 - Google Patents

セロトニンレセプターリガンドとしてのピペリジルインドール群

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＨ ２ＯＨまたは−ＣＯＮＨＲ１１であり、ここにＲ１０はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素またはＣ１−６アルキルであり、ただしＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ ７の少なくとも１つはＣ１−６アルキルであり、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはシアノであり、ｎは０または１であり、ｍは２または３であり、ｘは（ａ）または（ｂ）であり、ｙは（ｃ）または（ｄ）であり、ここにＲ１２およびＲ１３はそれぞれ水素、Ｃ１−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピル−Ｃ１−６アルキルである）で示される医薬化合物およびその塩。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、医薬化合物および中枢神経系の障害の処置におけるその使用に関す
る。
【０００２】 セロトニンレセプターにおいて活性な化合物が中枢神経系の障害の処置におい
て効力を有することはよく知られており、例えば、セロトニンアンタゴニスト特
性を有する特定のハロ−置換インドール化合物がＷＯ９８／３１６８６号に開示
されている。
【０００３】 本発明の化合物は、以下の式を有する化合物およびその塩である：
【化１０】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素またはＣ１−６アルキルであり、 Ｒ３は−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＨ２ ＯＨまたは−ＣＯＮＨＲ１１であり、ここにＲ１０はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素またはＣ１−６アルキルであり、
ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つはＣ１−６アルキル
であり、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはシアノであり
、 ｎは０または１であり、ｍは２または３であり、 Ｘは
【化１１】 であり、ならびに Ｙは
【化１２】 であり、ここにＲ１２およびＲ１３はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、シクロ
プロピルまたはシクロプロピル−Ｃ１−６−アルキルである］。
【０００４】 本発明の化合物およびその製薬的に許容される塩は、中枢神経系の障害の処置
において使用されることを意図される。
【０００５】 したがって、本発明はまた、中枢神経系の障害を処置するための医薬品の製造
における本発明化合物の使用を提供する。
【０００６】 上記式（Ｉ）では、ハロ原子は、好ましくはクロロ、ブロモまたはフルオロで
あり、特にフルオロである。Ｃ１−６アルキル基は、メチル、エチル、プロピル
、ブチルまたはペンチルまたはヘキシルであってよく、分岐鎖状、あるいは直鎖
状であってよく、これにはイソプロピルおよびｔｅｒｔ．ブチルが含まれる。
【０００７】 好ましい化合物は、１またはそれ以上の以下の特徴を有する： （ｉ）Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素またはハロである； （ｉｉ）Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素またはフルオロである； （ｉｉｉ）Ｒ８はフルオロであり、Ｒ９は水素である； （ｉｖ）Ｒ８は第６位のフルオロであり、Ｒ９は水素である； （ｖ）Ｘは
【化１３】 である； （ｖｉ）Ｙは
【化１４】 であり、ここにＲ１２およびＲ１３はともにＣ１−６アルキルである； （ｖｉｉ）Ｙは
【化１５】 であり、ここにＲ１２はＣ１−６アルキル、特にイソプロピルである； （ｖｉｉｉ）ｎは１であり、Ｒ１およびＲ２はともに水素である； （ｉｘ）Ｒ３は第６位または第７位であり、好ましくは第６位である； （ｘ）Ｒ３は−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＣＯＲ１０である； （ｘｉ）Ｒ１０はメチルまたはエチル、特にメチルである； （ｘｉｉ）Ｒ３は−ＳＯＣＨ３または−ＳＯ２ＣＨ３であり、第６位または第７
位であり、特に第６位である； （ｘｉｉｉ）ピペリジン基の結合位置はインドール部分の第３位である； （ｘｉｖ）Ｒ４はＣ１−６アルキルである。
【０００８】 好ましい群の化合物は以下の式で示される化合物およびその塩である：
【化１６】 ［式中、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素またはハロ、好ましくはフルオロであり、 Ｒ３は第６位または第７位であり、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＣＯ
Ｒ１０であり、ここにＲ１０はＣ１−６アルキルであり、 Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、ならびに、 Ｒ１２はＣ１−６アルキルである］。
【０００９】 さらに好ましい群の化合物は、以下の式で示される化合物またはその塩である
：
【化１７】 ［式中、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素またはハロ、好ましくはフルオロであり、 Ｒ３は第６位または第７位であり、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＣＯ
Ｒ１０であり、ここにＲ１０はＣ１−６アルキルであり、 Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、ならびに、 Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ水素またはＣ１−６アルキルである］。
【００１０】 さらに好ましい群の化合物は、以下の式で示される化合物またはその塩である
：
【化１８】 ［式中、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素またはハロ、好ましくはフルオロであり、 Ｒ３は第６位または第７位であり、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＣＯ
Ｒ１０であり、ここにＲ１０はＣ１−６アルキルであり、 Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、ならびに、 Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ水素またはＣ１−６アルキルである］。
【００１１】 さらに好ましい群の化合物は、以下の式で示される化合物またはその塩である
：
【化１９】 ［式中、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素またはハロ、好ましくはフルオロであり、 Ｒ３は第６位または第７位であり、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＣＯ
Ｒ１０であり、ここにＲ１０はＣ１−６アルキルであり、 Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、ならびに、 Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ水素またはＣ１−６アルキルである］。
【００１２】 上記のように、本発明化合物の塩を製造することはもちろん可能であり、その
ような塩は本発明に含まれる。酸付加塩は、適当な酸、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸またはリン酸のような無機の酸、または、有機カルボン酸、例え
ばピルビン酸、ラクトビオン酸、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸（salicyclic）、ｏ −アセトキシ安息香酸、または有機スルホン酸、例えば２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ビスエタ
ンスルホン酸またはメタンスルホン酸のような有機の酸との、製薬的に許容され
る無毒の付加塩が好ましい。
【００１３】 製薬的に許容される塩に加え、他の塩は本発明に含まれる。これらは、化合物
の精製、または他の、例えば製薬的に許容される酸付加塩の製造において、中間
体となり得るものであり、あるいは同定、特徴付けまたは精製に関して有用であ
る。
【００１４】 本発明化合物のいくつかは、１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、これ
により異性体が生じる。さらに、スルフィニル基によって置換されている化合物
（Ｒ３は−ＳＯＲ１０）もまた、異性体型で存在する。これらの化合物は、通常
、ラセミ混合物として製造され、そのまま都合よく用いることができるが、所望
であれば、慣用の技術により個々の異性体を単離できる。このようなラセミ混合
物および個々の光学異性体は本発明の部分を形成する。純粋な鏡像異性体型を用
いるのが好ましい。
【００１５】 本発明はまた、上記式（Ｉ）の化合物を生産する方法であって、以下の工程を
含む方法を含む： 式：
【化２０】 で示される化合物を式：
【化２１】 で示される化合物と反応させる工程 ［式中、ｎおよびｍ、および置換基は上記に与えられる意義を有し、ならびに、
（ｉ）Ｚは−ＣＨ２Ｗであり、ここにＷは脱離基、例えばハロ原子またはメシラ
ートまたはトシラートであるか、あるいは（ｉｉ）Ｚは−ＣＨＯである］。
【００１６】 本発明は極性溶媒、例えばアセトニトリルまたは水中、５０℃〜１５０℃の温
度において、ヨウ化ナトリウムおよび塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で行
うのが好ましい。アルデヒド中間体を用いる場合、反応は、式（ＩＩＩ）の化合
物の存在下、例えばシアノホウ水素化ナトリウム、ピリジン中のボランまたはト
リアセトキシホウ水素化物を用いる還元的アミノ化の反応である。
【００１７】 式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、インドールを適当なピペリジノンと反応させ
ることによって製造できる。
【００１８】 式（ＶＩ）の化合物は、Ｖがハロ、好ましくはブロモである式：Ｖ−(ＣＨ２)ｍ −Ｗ（Ｖ）のエタン誘導体を式：
【化２２】 で示される化合物と反応させることによって製造できる。
【００１９】 好ましい式（Ｖ）のエタン誘導体はジハロエタン、例えばブロモクロロエタン
であり、この反応は、水素化ナトリウムのような強塩基を含む有機溶媒、例えば
ジメチルホルムアミド中、０℃〜１００℃の温度、例えば室温で行うのが好まし
い。
【００２０】 式（ＩＶ）のアルデヒド中間体は、適当なアルケンから、例えばオゾンまたは
四酸化オスミウムを用いる酸化により製造できる。
【００２１】 別法では、式（ＶＩ）の化合物は、以下のような合成経路：
【化２３】 または以下の経路：
【化２４】 によって製造できる。
【００２２】 式（ＶＩ）の中間体化合物は文献において既知であり、これらは種々の経路に
よって容易に製造でき、例えば、以下の構造：
【化２５】 を有する式（ＶＩ）の化合物の場合、主要な合成経路は、アニリンとスルファモ
イルクロライドから製造された適当なスルファモイル化合物を、酸、例えばアル
キルスルホン酸の存在下、トリオキサンと反応させることによるものである：
【化２６】 。
【００２３】 別法では、式（ＶＩＩ）で示される化合物は、スルファミドを、ピリジンまた
はジグリム中のアミノベンジルアミンと反応させることによって合成できる。ア
ミノベンジルアミンは、例えば以下のように、アミド形成および二工程還元を介
する適当なニトロ安息香酸からの三工程において製造できる：
【化２７】 。
【００２４】 式（ＶＩＩ）の化合物への、さらに別の経路は、クロロスルホニルイソシアネ
ートおよびアミンをクロロ−またはブロモエタノールと反応させることによって
容易に製造できる式：
【化２８】 で示される適当なＮ−スルファモイルオキサゾリジノンの使用を含む。Ｎ−スル
ファモイルオキサゾリジノンは、次いで、式：
【化２９】 のアニリンと反応させ、得られたスルファモイル尿素を上記のようにトリオキサ
ンと反応させ、式（ＶＩＩ）で示される化合物を得る。
【００２５】 式（Ｉ）中、Ｘが：
【化３０】 である本発明の化合物への別経路は、この分子の主要な２成分の、類似の、逆の
、縮合からなり、例えば、式：
【化３１】 で示される化合物を上記式（ＶＩＩ）の化合物と Mitsunobu 反応を用いて反応
させる。この反応は、有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホル
ムアミド中、例えば０℃から５℃の温度で、ジアルキルアゾジカルボキシラート
およびトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンを用いて行う。式（
ＶＩＩＩ）で示される中間体化合物は新規であり、本発明の部分として含まれる
ものである。
【００２６】 Ｒ３が−ＳＯＲ１０または−ＳＯ２Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物の製造にお
いて、適当な中間体、例えば式（ＶＩＩ）の化合物は、メタクロロ過安息香酸ま
たはオキソン（登録商標）または過ホウ酸ナトリウムまたは四酸化オスミウム／
過ヨウ化ナトリウムの使用により、−ＳＲ１０置換化合物を酸化することによっ
て製造できることが理解されよう。
【００２７】 上記のように、本発明の化合物およびその製薬的に許容される塩は有用な中枢
神経系活性を有する。これらは、以下の手順を用いる試験において、モルモット
皮質スライスからのトリチウム化５−ＨＴ放出を増大させることが示された。
【００２８】 雄性モルモットの脳由来の皮質スライスを５０ｎＭ [３Ｈ]−５−ＨＴと３７
℃で３０分間インキュベートした。このスライスを１μＭパロキセチンを含有す
る塩基性バッファー中で洗浄した後、バスケットに移した。このバスケットを用
い、洗浄および放出バッファー（両者１μＭパロキセチンを含有する）間におい
て組織を移した。
【００２９】 安定なベースライン放出を得るために、スライスをバッファー中で１１分間イ
ンキュベートした後、バッファーを含有する第二の試験管に４分間移した。イン
キュベーション後、これらを、さらに４分間、ＮａＣｌが等モル基準で置換され
、３０ｍＭ ＫＣｌ濃度になっているバッファー（放出サンプル）に再度移した
。３インキュベーション工程由来の組織サンプルおよびバッファー中のトリチウ
ムを、液体シンチレーション分光法によって評価した。試験化合物は３インキュ
ベーション工程を通じて存在した。本発明化合物は５−ＨＴ放出を高めた。
【００３０】 本発明の化合物は、セロトニン１Ｂおよび１Ｄレセプターにおいて活性である
ことが示された。その活性は、Pullar, I. A. et al, European Journal of Pha
rmacology, 407, 39-46 に記載されている試験において示すことができる。
【００３１】 本発明化合物はまた、セロトニン、５−ＨＴ２Ａ、レセプターにおいて活性で
あることが示された。その結合活性は、Nelson, D. L. et al, J. Pharmacol. E
xp. Ther., 265, 1272-1279 に記載されている試験において示され、ここではヒ
ト２Ａレセプターに関する化合物のアフィニティーは、リガンド [３Ｈ]−ケタ
ンセリンを置換するその能力によって測定される。
【００３２】 本発明化合物はまた、再摂取部位における [３Ｈ]−パロキセチンの置換によ
って測定される活性なセロトニン再摂取インヒビターである（Neuropharmacolog
y Vol. 32 No. 8, 1993, pages 737-743）。
【００３３】 ５−ＨＴ放出を高めるその能力、ならびに５−ＨＴレセプターに対する選択的
アフィニティーのおかげで、本発明の化合物は、種々の症状、例えば鬱病、肥満
、病的飢餓、アルコール依存症、疼痛、高血圧、加齢、記憶喪失、性的機能不全
、不安、精神***病、胃腸管障害、頭痛、心血管障害、禁煙、薬物常用癖、嘔吐
、てんかん、アルツハイマーおよび睡眠障害の処置における使用を意図される。
本発明の化合物は特に鬱病の処置に有用であり得る。本発明化合物はまた、強迫
障害の処置において有用であり得る。
【００３４】 本発明はまた、中枢神経系の障害を患っているか、あるいはそれにかかりやす
い、ヒトを含む温血哺乳類の処置方法であって、該ヒトに、本発明化合物または
製薬的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】 本発明はさらに、５−ＨＴ２Ａレセプターの阻害方法であって、その処置を必
要としているヒトを含む温血哺乳類に、式Ｉで示される５−ＨＴ２Ａアンタゴニ
ストの治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】 本発明はまた、セロトニン再摂取の阻害方法であって、その処置を必要として
いるヒトを含む温血哺乳類に、式Ｉで示されるセロトニン再摂取インヒビターの
治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００３７】 本発明化合物は広い用量範囲にわたって有効であり、実際の用量は、用いられ
る具体的化合物、処置される症状および処置される哺乳類のタイプおよびサイズ
のような要因に依存する。しかし、必要とされる用量は、通常、０．０１〜２０
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり、例えば大人のヒトの処置においては０．１〜１
００ｍｇ／日の用量を用いることができ、例えば式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の
好ましい化合物については、好ましくは２〜２０ｍｇ／日である。
【００３８】 本発明化合物は、通常、経口または注射によって投与され、この目的のために
、化合物は通常、医薬組成物の形態で利用される。このような組成物は製薬分野
において周知の様式で製造され、少なくとも１活性化合物を含む。
【００３９】 したがって、本発明は、製薬的に許容される賦形剤とともに、活性成分として
式（Ｉ）の化合物またはその製薬的に許容される塩またはエステルを含む医薬組
成物を含む。本発明の組成物の製造においては、活性成分は通常、担体と混合さ
れるか、あるいは担体によって希釈されるか、あるいは、カプセル、サシエ、ペ
ーパーまたは他の容器の形態であり得る担体中に包含される。賦形剤は固形、半
固形または液体材料であってよく、これは活性成分用のビヒクル、賦形剤または
媒体として働く。適当な賦形剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアガム、リン酸カルシウ
ム、アルギナート、トラガカント、ゼラチンシロップ、メチルセルロース、メチ
ル−およびプロピル−ヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムまたはオイルがある。本発明の組成物は、所望であれば、患者への投与後に
、迅速に、持続して、あるいは遅延して活性成分を放出するように製剤化するこ
とができる。
【００４０】 投与経路に応じて、前記組成物は、経口使用用の錠剤、カプセル剤、または懸
濁剤および、非経口使用用の注射用溶液剤または懸濁剤または坐剤として製剤化
することができる。この組成物は、各用量が０．１〜１００ｍｇ、より通常には
２〜２０ｍｇの活性成分を含有する投与単位剤型において製剤化するのが好まし
い。
【００４１】 以下の製剤例および実施例は本発明化合物の合成経路を例示するものである。
【００４２】実施例 １−ジメチルアミノ−２−(４−フルオロ−２−ニトロ)フェニルエタン ４−フルオロ−２−ニトロトルエン（５０ｇ、０．３２mol）、ジメチルホル
ムアミド ジメチルアセタール（７６．７７ｇ）およびジメチルホルムアミド（
９１０ｍＬ）の混合物を、窒素下、７時間攪拌しながら、還流下で加熱し、冷却
し、１６時間静置し、氷−水（２Ｌ）に注ぎ、１５分間攪拌し、得られた沈殿を
ろ過によって単離し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、赤色固形物を得た
（Org. Synth. (1985), 63, 214-25）。
【００４３】 ６−フルオロ−１Ｈ−インドール 窒素雰囲気下、４０リットルの Cook 水素化装置（hydrogenator）に、トルエ
ン（４００ｍＬ）中に懸濁された１０％パラジウム−炭（９ｇ）を入れた。この
懸濁液に、トルエン（１．４Ｌ）中の１−ジメチルアミノ−２−(４−フルオロ
−２−ニトロ)フェニルエテン（１３７．２ｇ、０．６５３mol）を加え、混合物
を８０ｐｓｉで３．５時間水素化した。次いでセライト床を通して懸濁物をろ過
し、これをトルエン（２ｘ２００ｍＬ）を用いることによって洗浄し、ろ液およ
び洗浄物を減圧下で蒸発させ、茶色油状物を得、これを静置して、黄茶色固形物
９３．６５ｇに結晶化させた。この固形物を酢酸エチル−ヘキサン（７：３）中
に溶解し、フラッシュシリカ床を通してろ過した。必要なフラクションを集め、
減圧下で蒸発させ、淡茶色固形物を得た（Org. Synth. (1985), 63, 214-25）。
【００４４】 同様にして以下の化合物を製造した： ６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール
【数１】 ６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール（J. Med. Chem., 1976 19(3) 39
1-5）
【数２】
【００４５】 ６−フルオロ−３−(６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジ
ニル)−１Ｈ−インドールおよび６−フルオロ−３−(２−メチル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−インドール 粉末化水酸化カリウム（４．０１ｇ、７１．５mmol）をメタノール（７０ｍＬ
）および水（１ｍＬ）の混合物に溶解し、残留固形物がなくなるまで攪拌する。
６−フルオロインドール（１．１０ｇ、８．７３mmol）および２−メチルピペリ
ドントリフルオロ酢酸塩（４．１８ｇ、１８．４mol）［２−メチル ４−ピペリ
ドンは文献中に既知の方法、例えば Mistryukov, E. A.; Aronova, N. I. Izv.
Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1966), (12), 2171-6 によって合成できる。］
を一度に加え、混合物を窒素雰囲気下で４時間加熱還流した後、５０℃に冷却す
る。次いで水（７０ｍＬ）を滴加様式で２０分かけて加えた後、この混合物をさ
らに１時間攪拌し、その間に温度は室温に下がる。形成された黄色沈殿を減圧ろ
過によって集め、少量の冷水ですすぎ、次いで６０℃で１６時間減圧下で乾燥す
る。これにより位置異性体について２：１の割合の標題化合物１．６０ｇ（７９
．７％）を得る。
【数３】
【００４６】 同様にして以下の化合物を製造した： ６，７−ジフルオロ−３−(６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル)−１Ｈ−インドール）および６，７−ジフルオロ−３−(２−メチル
−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−インドール
【数４】 ６−フルオロ−７−メチル−３−(６−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
−４−ピリジニル)−１Ｈ−インドール）および６，７−ジフルオロ−３−(２−
メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−インドール
【数５】
【００４７】 ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−６−メ
チル−３，６−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジンカルボキシラートおよびｔｅｒｔ
−ブチル ４−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−メチル−３
，６−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジンカルボキシラート ジ−ｔｅｒｔ ブチル ジカルボナート（５．９０ｇ、０．０２７mol）を０℃
のＴＨＦに溶解し、６−フルオロ−３−(６−メチル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−インドールおよび６−フルオロ−３−(２−メ
チル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−インドール（
５．１７ｇ、０．０２２mol）の混合物を、５分間かけて少しずつ加える。この
混合物をこの温度で１時間、次いで室温で３時間攪拌し、その後、水性重炭酸ナ
トリウム（飽和溶液）１００ｍＬを加える。この混合物を酢酸エチル（３ｘ１０
０ｍＬ）で抽出し、有機層をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去
した。残留した淡黄色油状物をシリカ床に通し、ジクロロメタン、次いで１０％
メタノール、９０％ジクロロメタンで溶出させ、溶媒除去後に、所望の生成物１
００％を得る。位置異性体の割合は２：１である。
【数６】
【００４８】 同様にして以下の化合物を合成した： ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−
６−メチル−３，６−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジンカルボキシラートおよびｔ
ｅｒｔ−ブチル ４−(６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２
−メチル−３，６−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジンカルボキシラート
【数７】 ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル)−６−メチル−３，６−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジンカルボキシラートお
よびｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３
−イル)−２−メチル−３，６−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジンカルボキシラー
ト
【数８】
【００４９】 ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−(２Ｓ，
４Ｒ)−２−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル
４−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−(２Ｒ，４Ｓ)−２−メチル
−１−ピペリジンカルボキシラート ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−６−
メチル−３，６−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジン カルボキシラートおよびｔｅ
ｒｔ−ブチル ４−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−メチル
−３，６−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ピリジン カルボキシラート（２．０６ｇ、６
．２４mmol）を、１０％パラジウム−炭素（０．５０ｇ）の懸濁物とともに、乾
燥エタノール（４０ｍＬ）に溶解する。この混合物を７０ｐｓｉ圧の水素ガス下
で１６時間攪拌した後、セライトプラグを通すろ過により触媒を除去する。溶媒
を減圧下で除去し、２５％酢酸エチル、７５％ヘキサンを溶離液として用いるカ
ラムクロマトグラフィーによって残留物を精製する。溶媒を除去し、これにより
、ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−
メチル−１−ピペリジンカルボキシラート１．２１ｇ、５８％収率をシスおよび
トランス生成物の混合物として得る。この混合物を調製用ＨＰＬＣに付し、まず
非キラルカラム（Kromasil KR60-5SIL カラム、８９％ヘキサン、９％ジクロロ
メタン、２％エタノールおよび０．１％ジメチルアミンを用いて溶出）を用いて
トランスおよびシス異性体（保持時間＝１１．６および１２．２分）を分離し、
次いでキラル固定相カラム（Chiralcel-OJ カラム、６０％ヘキサン、４０％エ
タノールおよび０．２％ dmea を用いて溶出）を用いて、２トランス鏡像異性体
を分割する（保持時間＝９．１および１０．５分）。
【数９】
【００５０】 同様にして以下の化合物を製造した： ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−(
２Ｓ，４Ｒ)−２−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートおよびｔｅｒｔ−
ブチル ４−(６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−(２Ｒ，４Ｓ
)−２−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート
【数１０】 ｔｅｒｔ−ブチル ４−(６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル)−(２Ｓ，４Ｒ)−２−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートおよびｔｅ
ｒｔ−ブチル ４−(６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)
−(２Ｒ，４Ｓ)−２−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート
【数１１】
【００５１】 ６−フルオロ−３−[(２Ｓ，４Ｒ)−２−メチルピペリジン−４−イル]−１Ｈ−
インドールおよび６−フルオロ−３−[(２Ｒ，４Ｓ)−２−メチルピペリジン−
４−イル]−１Ｈ−インドール ｔｅｒｔ−ブチル (２Ｓ，４Ｒ)−４−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３
−イル)−２−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（１．２１ｇ、３．６
４mmol）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）中
に溶解し、この混合物を窒素下、室温で１時間攪拌する。次いで飽和水性重炭酸
ナトリウム（５００ｍＬ）を注意して加え、反応をクエンチし、この混合物を酢
酸エチルで抽出する（２ｘ２５０ｍＬ）。有機相をまとめ、ＭｇＳＯ４で乾燥し
た後、溶媒を減圧下で除去する。これにより、所望の生成物を透明な油状物（０
．８４ｇ、１００％収率）として得る。
【数１２】
【００５２】 同様にして以下の化合物を製造した： ６−フルオロ−７−メチル−３−[(２Ｓ，４Ｒ)−２−メチルピペリジン−４−
イル]−１Ｈ−インドールおよび６−フルオロ−７−メチル−３−[(２Ｒ，４Ｓ)
−２−メチルピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール
【数１３】
【００５３】 ６，７−ジフルオロ−３−[(２Ｓ，４Ｒ)−２−メチルピペリジン−４−イル]−
１Ｈ−インドールおよび６，７−ジフルオロ−３−[(２Ｒ，４Ｓ)−２−メチル
ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール（混合物として） 上記化合物の合成は、６−フルオロ類似体の合成に使用される様式と同様の様
式によって行った。ＨＰＬＣは行わず、その代わり、カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、９８％ジクロロメタン、２％メタノールおよび０．２％水性アン
モニアを用いて溶出）により、トランス異性体をラセミ混合物として得た。
【数１４】
【００５４】 （１−メチルエチル）スルファミン酸 マグネティックスターラーバー、均圧滴下ろうと（pressure equalising drop
ping funnel）、温度計および窒素ガスブリード（nitrogen gas bleed）を備え
た２５０ｍＬの三つ頸丸底フラスコに、ニトロメタン（７５ｍＬ）および発煙硫
酸（３０ｇ、すなわち oleum １２〜１７％）を入れた。この混合物を外部カー
ダイス（cardice）（固体ＣＯ２）／アセトン浴を用いて０℃に冷却した。次い
でイソプロピルイソシアネート（２５ｇ、０．２９４mol）を混合物に滴加し、
窒素下で攪拌し、添加中は温度を３０℃以下に保った。次いで、攪拌された懸濁
液を３０分還流下で加熱した後、室温に冷却し、一晩攪拌した。ジエチルエーテ
ル（１００ｍＬ）をこの混合物に加え、次いでろ過した。ろ過床をさらなるエー
テルで洗浄（３ｘ１００ｍＬ）した後、室温において空気流で乾燥し、淡黄色結
晶性固形物、（１−メチル エチル）スルファミン酸を得た（JOC 1976 41 (25)
4028-9）。
【００５５】 （１−メチルエチル）スルファモイル クロライド 水冷却器、温度計およびマグネティックスターラーバーを備えた５００ｍＬ三
つ頸丸底フラスコに、（１−メチル エチル）スルファミン酸（３４．８ｇ、０
．２５mol）、五塩化リン（５２．０６ｇ、０．２５mol）およびトルエン（４０
０ｍＬ）を入れた。混合物を還流下で１時間あたためた後、冷却して室温に戻し
た。溶媒を減圧下で除去し、淡茶色油状物を得、次いでこれを減圧下で蒸留（約
１５mm Hg、１１０℃）して精製し、無色透明の液状物、（１−メチル エチル）
スルファモイル クロライドを得た（JOC 1976 41 (25) 4028-9）。
【００５６】 Ｎ−(メチルチオフェニル)−２，２−ジメチルマロンアミド酸 乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の２，２−ジメチルマロン酸（７．２６ｇ、０．０
５５mol）の攪拌溶液に、チオニルクロライド（８．１５ｇ、５ｍＬ、０．０６
９mol）を加えた。この混合物を還流下で３時間加熱した。反応混合物を室温に
冷却し、次いでＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−メチルチオアニリン（１５．３ｇ、
０．１１mol）を３０分かけて溶液に滴加した。この混合物を室温で２時間攪拌
した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮した後、塩酸（２Ｎ、１００ｍＬ）
で処理した。この生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出
物をまとめた後、水（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｘ８
０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を塩酸（５Ｎ、２５０ｍＬ）で酸性化し、
得られた白色結晶性沈殿をろ過によって集め、Ｎ−(４−メチルチオフェニル)−
２，２−ジメチルマロンアミド酸を得た。融点１３０℃〜１３２℃。
【００５７】 Ｎ−(４−メチルチオフェニル)−Ｎ'−(１−メチルエチル）スルファミド （１−メチルエチル）スルファモイル クロライド（６．６３ｇ、０．０３４m
ol）を、窒素雰囲気下、０℃の乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−(メ
チルチオ）アニリン（４．４８ｇ、０．０３２mol）およびトリエチルアミン（
４．８７ｍＬ、０．０３５mol）の溶液に滴加した。添加後、得られた混合物を
室温にあたため、６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンでさらに抽出し
、有機抽出物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で
濃縮し、Ｎ−(４−メチルチオフェニル)−Ｎ'−(１−メチルエチル）スルファミ
ドを白色固形物として得た。
【数１５】
【００５８】 ３，４−ジヒドロ−３−(１−メチルエチル)−６−メチルチオ−１Ｈ−２，１，
３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド Ｎ−(４−メチルチオフェニル)−Ｎ'−(１−メチルエチル）スルファミド（４
．３５ｇ、０．０１６mol）を、乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）およびメタ
ンスルホン酸（１８．８７ｍＬ、０．３０３mol）に溶解した。この溶液を０℃
に冷却した後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のトリオキサン（０．４８０ｇ、
０．００５mol）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷−水（２
５０ｍＬ）に注ぎ、層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、３，
４−ジヒドロ−６−(エチルスルホニル)−３−(１−メチルエチル)−１Ｈ−２，
１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシドを白色固形物として得た。
【数１６】
【００５９】 ３，４−ジヒドロ−３−(１−メチルエチル)−６−(メチルスルホニル)−１Ｈ−
２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド オキソン（登録商標）（ペルオキソ一硫酸カリウム）（５．６５ｇ、０．００
９２mol）の水溶液を、アセトン／水（２５ｍＬ／２．５ｍＬ）中の３，４−ジ
ヒドロ−３−(１−メチルエチル)−６−(メチルチオ)−１Ｈ−２，１，３−ベン
ゾチアジアジン−２，２−ジオキシド（１ｇ、０．００３７mol）の溶液に、室
温で攪拌しながら加えた。３０分後、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍ
Ｌ）を混合物に加えた。２層を分離し、次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、
減圧下で濃縮し、３，４−ジヒドロ−３−(１−メチルエチル)−６−(メチルス
ルホニル)−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２、−ジオキシドを
淡黄色固形物として得た。
【数１７】
【００６０】 ３，３−ジメチル−６−メチルチオ−２，４−(１Ｈ，３Ｈ)−キノリンジオン メタンスルホン酸（３５ｍＬ）中のＮ−(４−メチルチオフェニル)−２，２−
ジメチルマロンアミド酸（５．０ｇ、０．０２０mol）の攪拌溶液に、五酸化リ
ン（４．４９ｇ、０．０３２mol）を加えた。反応混合物を７０℃にあたため、
９０分間攪拌した。次いで生成物混合物を室温に冷却し、氷に注いだ。生成物を
酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめ、水（２００ｍ
Ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）し、減圧下で濃縮し、３，３−ジメチル−６−メチルチオ−２，４（１Ｈ，３
Ｈ)−キノリンジオンを黄色固形物として得た。融点１５２℃。
【００６１】 ３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−メチルチオ−２(１Ｈ)−キノリノン トリフルオロ酢酸（５２０ｍＬ）中の３，３−ジメチル−６−メチルチオ−２
，４（１Ｈ，３Ｈ)−キノリンジオン（１２．７９ｇ、０．０５４mol）の攪拌溶
液に、窒素下、６０℃において、トリエチルシラン（３４．７５ｍＬ、４９．１
ｇ、０．０４２mol）を滴加した。次いで反応物をゆっくり室温に冷却し、１６
時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色残留物を得た。次いで残留
物を飽和炭酸カリウム溶液（２００ｍＬ）に注いだ。生成物を酢酸エチル（３×
１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめ、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾
燥し、減圧下で濃縮し、３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−メチルチオ
−２(１Ｈ)−キノリノンを黄色固形物として得た。融点１５４℃。
【００６２】 ３，４−ジヒドロ−３−(１−メチルエチル)−６−メチルチオ−１−(プロパ−
２−エン−１−イル)−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオ
キシド 乾燥ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．６１ｇ
、６０％分散物）の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で、３，４−ジヒドロ−３−
(１−メチルエチル)−６−メチルチオ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン
−２，２−ジオキシド（１０ｇ、０．０３６７mol）を加えた。淡灰色懸濁液を
１０分間攪拌し、次いでアリルブロミド（３．４９ｍＬ、０．０４０４mol）を
一度に加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。次いで混合物を減圧下で
濃縮し、茶色残留物を得た。この残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水
（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で
濃縮し、３，４−ジヒドロ−３−(１−メチルエチル)−６−メチルチオ−１−(
プロパ−２−エン−１−イル)−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，
２−ジオキシドを得た。
【数１８】
【００６３】 同様にして以下の化合物を製造した： ３，３−ジメチル−５−メタンスルホニル−１−(プロパ−２−エン−１−イル)
−１，３ ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ３，３−ジメチル−５−メタンスルホニル−１，３ ジヒドロ−２Ｈ−インド
ール−２−オンから［Lit. Ref. EP 0780388］：
【数１９】 。
【００６４】 ［３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキシド−３−(１−メチルエチル)−６−メチ
ルスルホニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−１−イル］エタナール ３，４−ジヒドロ−３−(１−メチルエチル)−６−メチルチオ−１−(プロパ
−２−エン−１−イル)−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジ
オキシド（１０ｇ、０．０３２mol）をジオキサン（１００ｍＬ）および水（２
０ｍＬ）に溶解した。四酸化オスミウム（２結晶）を溶液に加え、混合物を室温
で５分間攪拌した後、水（２５ｍＬ）に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム（３４．
２８ｇ、０．１６０mol）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、セライトを通
して反応混合物をろ過した。次いでろ液を減圧下で濃縮し、油状物を得た。この
油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。
次いで有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、［３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキ
シド−３−(１−メチルエチル)−６−メチルスルホニル−１Ｈ−２，１，３−ベ
ンゾチアジアジン−１−イル］エタナールを黄色固形物として得た。
【数２０】
【００６５】 同様にして以下の化合物を製造した： ３，３−ジメチル−５−メタンスルホニル−１，３ ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−１−イル−２−オン エタナール ３，４−ジヒドロ−３−(１−メチルエチル)−６−メチルチオ−１−(プロパ
−２−エン−１−イル)−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジ
オキシドから。
【数２１】
【００６６】 １−(２−クロロエチル)−３，４−ジヒドロ−３−(１−メチルエチル)−６−メ
チルチオ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド 温度計、均圧滴下ろうと、窒素バブル装置およびマグネティックスターラーバ
ーを備えた２５０ｍＬの三つ頸フラスコに、乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）中、ヘキサ
ン洗浄された６０％水素化ナトリウム（１．７７ｇ、１．０６２ｇ、０．０４４
２５mol）を加えた。この攪拌懸濁液に、乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の３，４−
ジヒドロ−３−(１−メチルエチル)−６−メチルチオ−１Ｈ−２，１，３−ベン
ゾチアジアジン−２，２−ジオキシド（１０．０ｇ、０．０３６８mol）の溶液
を滴加した（わずかに発熱）。この懸濁液を窒素下で２時間、水素発生が止まる
まで攪拌した。１−ブロモ−２−クロロエタン（６．３３ｇ、３．７７ｍＬ、０
．０４４２５mol）を滴加し、反応混合物を窒素下室温で一晩攪拌した。この反
応混合物を１時間攪拌しながら氷−水（８００ｍＬ）に注ぎ、ろ過し、水（２０
０ｍＬ）で洗浄し、残留した白色固形物を減圧下５０℃で乾燥し、固形物を得た
。融点７４〜７５℃。
【００６７】 ５−メチルチオ−２−ニトロ安息香酸 ５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（２５．２ｇ、０．１２５mol）を水中で攪
拌した。これに、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、４２ｍＬ、０．０８４mol）を
十分に加え、酸を完全に溶解させた。硫化ナトリウム９水和物（３３．０ｇ、０
．１３７５mol）の水溶液（７５ｍＬ）を加え、６０℃で２．５時間攪拌した。
この得られた赤色溶液を水（１５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム溶液（５０％ １
０ｍＬ、０．１２５mol）に加え、硫酸ジメチル（２４ｍＬ、０．２５mol）を加
え、溶液を１時間、還流下で加熱した。この溶液を冷却し、塩酸（５Ｍ、３２ｍ
Ｌ、０．１６mol）で酸性化した。沈殿した黄色固形物をろ別し、水で洗浄し、
減圧下６０℃で乾燥した。融点１７３℃。（lit. J. Heterocyclic Chemistry 1
981 18 117）。融点１７５〜１７８℃。）
【００６８】 メチル ４−メチルチオ−２−ニトロ ベンゾエート 乾燥ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の４−メチルチオ−２−ニトロ
安息香酸（１０ｇ；０．０４７mol）［Lit. Ref. DE 2421541］の懸濁液に、炭
酸カリウム（８．４３ｇ；０．０６１mol）およびヨードメタン（６．４１ｍＬ
；０．１０３mol）を加え、この溶液を室温で２４時間攪拌した。反応物を水に
注ぎ、エーテル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめ、水で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、黄色固
形物を得た。これを減圧下５０℃で乾燥した（１０．４ｇ；９７．５％）。
【数２２】
【００６９】 メチル ２−アミノ−４−メチルチオ ベンゾエート メチル ４−メチルチオ−２−ニトロ ベンゾエート（１０．４ｇ；０．０４６
mol）をエタノールに溶解し、ラネーニッケルを水性懸濁液として加えた。溶液
を Parr 水素化装置中、６０ｐｓｉで６時間水素化した。セライトを通して触媒
をろ別し、エタノールで洗浄し、生成物を得、これを次の工程で直接用いた（８
．９ｇ；９８％）。
【数２３】
【００７０】 メチル ２−メチルスルホニルアミノ−４−メチルチオ ベンゾエート 乾燥ピリジン（６０ｍＬ）中のメチル ２−アミノ−４−メチルチオ ベンゾエ
ート（１１．５３ｇ；０．０５８５mol）の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロ
ライド（４．９８ｍＬ；０．０６４３mol）を５分間かけてゆっくり加えた。発
熱が生じ、内部温度が３５℃に上昇した。室温で一晩攪拌した後、減圧下でピリ
ジンを除去し、水（１５０ｍＬ）を加えた。濃塩酸を加えてｐＨ２にし、生成物
を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ
）、２Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）および水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。
無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した後、生成物を赤色油
状物として単離し、これを静置して固化させた（１５．６ｇ；９７％）。
【数２４】
【００７１】 メチル ２−(Ｎ−(プロパ−２−エン−１−イル)−Ｎ−メチルスルホニル）アミ
ノ−４−メチルチオ ベンゾエート 乾燥ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中のメチル ２−メチルスルホニル
アミノ−４−メチルチオ ベンゾエート（６．９ｇ；０．０２５mol）の溶液に、
無水の炭酸カリウム（３４．４ｇ；０．２５mol）およびテトラブチルアンモニ
ウムブロミド（０．８１ｇ；２．５１mmol）を加えた。アリルブロミド（２０当
量）を一度に加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を水に注ぎ、生成物
を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、溶媒を除去し、油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにお
いて、２０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出させ、透明な油状物（７．２
ｇ；９２％）を得た。
【数２５】
【００７２】 ６−メチルチオ−１−(プロパ−２−エン−１−イル)−１Ｈ−２，１−ベンゾチ
アジン−４−(３Ｈ)−オン ２，２−ジオキシド 乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．３２ｇ；
パラフィンオイル中５０％分散物０．０５５２ｍ）の溶液に、窒素下、０℃で、
乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のメチル ２−(Ｎ−(プロパ−２−エ
ン−１−イル)−Ｎ−メチルスルホニル）アミノ−４−メチルチオ ベンゾエート
（７．２ｇ；０．０２３mol）をゆっくり加えた。室温で一晩攪拌した後、反応
物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し、水で繰り返し洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を除去した後、油状物をシリカ上のクロマト
グラフィーに付し、２０％酢酸エチルで溶出させ、生成物４．２ｇ；６５％を得
た。
【数２６】
【００７３】 ３，３−ジメチル−６−メチルチオ−１−プロパ−２−エン−１−イル−１Ｈ−
２，１−ベンゾチアジン−４−(３Ｈ)−オン ２，２−ジオキシド １−(プロパ−２−エン−１−イル)−６−メチルチオ−ベンゾチアジン−４−
オン ２，２−ジオキシド（２．０７ｇ；０．００６７mol）を乾燥ジメチルホル
ムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．０３ｇ；０．０１４７mol
）、次いでヨードメタン（１．２５ｍＬ；０．０２mol）を加えた。この反応物
を室温で一晩攪拌し、水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、生成物を固形物として単離した（２．０ｇ；８
９％）。
【数２７】
【００７４】 ３，３−ジメチル−６−メチルチオ−１−(プロパ−２−エン−１−イル)−１Ｈ
−２，１−ベンゾチアジン ２，２−ジオキシド １−(プロパ−２−エン−１−イル)−３，３−ジメチル−６−メチルチオ−１
Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−(３Ｈ)−オン ２，２−ジオキシド（２ｇ；
０．００６mol）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（
０．４５ｇ；０．０１２mol）を一度に加えた。初期泡立ち後、反応物を一晩攪
拌しておいた。溶媒を減圧下で除去し、水を加え、生成物をクロロホルムで抽出
した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、生成
物、３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−メチルチオ−１−(プロパ−２
−エン−１−イル)−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−オール ２，２−ジオ
キシドを白色固形物（１．８ｇ；９０％）として単離した。これを次の工程でそ
のまま用いた。
【数２８】
【００７５】 ３，４−ジヒドロ−１−(プロパ−２−エン−１−イル)−３，３−ジメチル−
６−メチルチオ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン−４−オール ２，２−ジオキ
シド（１．８ｇ；０．００５３ｍ）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、
トリエチルシラン（１５ｍＬ）を一度に加えた。４時間攪拌した後、反応物を減
圧下で還元して、油状物にし、飽和重炭酸ナトリウムを加えた後、生成物をジク
ロロメタンで抽出し、乾燥し、ろ過し、無色の固形物として単離した（１．６ｇ
；９３％）。
【数２９】
【００７６】 ３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−(プロパ−２−エン−１−イル)−６
−スルホニルメチル−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン ２，２−ジオキシド ３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−メチルチオ−１−(プロパ−２−
エン−１−イル)−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン ２，２−ジオキシド（１．６
ｇ；０．００５３９mol）をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）中
のオキソン（７．２９ｇ；０．０１１８５mol）を加えた。この溶液は不透明に
なり、これを室温で３０分間攪拌した。ロータリーでアセトンを除去し、水およ
び酢酸エチルを加えた。生成物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機
抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥し、ろ過し、溶媒を除去した後
、固形物を単離した（１．２ｇ；６８％）。
【数３０】
【００７７】 ［３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−スルホニルメチル−１Ｈ−２，１
−ベンゾチアジン−１−イル ２，２−ジオキシド］エタナール テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解した３，４−ジヒドロ−３，３−
ジメチル−１−(プロパ−２−エン−１−イル)−６−スルホニルメチル−１Ｈ−
２，１−ベンゾチアジン ２，２−ジオキシド（１．２ｇ；０．００３６５mol）
に、水（２０ｍＬ）に溶解した過ヨウ素酸ナトリウム（１．５６ｇ；０．００７
３mol）をあたためながら加えた。四酸化オスミウムの結晶を加え、溶液を室温
で一晩攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した
。有機抽出物を集め、水で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
溶媒を減圧下で除去し、ガムを得た（１．０ｇ；８３％）。
【数３１】
【００７８】 １−(２−クロロエチル)−３，４−ジヒドロ−３−(１−メチルエチル)−６−メ
チスルホニル−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン−２，２−ジオキシド 温度計、均圧滴下ろうと、窒素バブル装置およびマグネティックスターラーバ
ーを備えた５００ｍＬの三つ頸フラスコに、１−(２−クロロエチル)−３，４−
ジヒドロ−３−(１−メチルエチル)−６−メチルチオ−１Ｈ−２，１，３−ベン
ゾチアジアジン−２，２−ジオキシド（１０．０ｇ、０．０２９９mol）および
クロロホルム（２００ｍＬ）を入れた。この溶液にｍ−クロロ過安息香酸（２０
．６ｇ、〜４当量、見かけの純度５６〜８６％）を一度に加え、これにより発熱
が生じ、温度が２０℃から５０℃に上がった。次いでこの溶液を１５分間攪拌し
、水（１００ｍＬ）、次いで２Ｍ 水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）を加えた。
有機層を分離し、２Ｍ 水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、次いで水（１００ｍ
Ｌ）で再洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させると
、白−クリーム色泡沫が残留し、これを減圧下４５℃で乾燥して生成物を得た。
【数３２】
【００７９】 １−(２−クロロエチル)−３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−メチルス
ルホニル−２(１Ｈ)−キノリノン （１−(２−クロロエチル)−３，４−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−メチ
ルチオ−２(１Ｈ)−キノリノンから製造）。
【数３３】
【００８０】 ３，３−ジメチル−１−{２−[(２Ｒ，４Ｓ)−４−(６−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル)−２−メチルピペリジニル]エチル}−６−(メチルスルホニル
)−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン ２，２−ジオキシド 乾燥テトラクロロエタン（７０ｍＬ）中の６−フルオロ−３−[(２Ｒ，４Ｓ)
−２−メチルピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール（０．７１ｇ；０．０
０３３mol）および［３，３−ジメチル−６−スルホニルメチル−１Ｈ−２，１
−ベンゾチアジン−１−イル ２，２−ジオキシド］エタナールの攪拌溶液に、
氷酢酸（６滴）を加えた。この溶液を室温で１０分間攪拌し、トリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウム（０．７６ｇ；０．００３６mol）を一度に加え、この溶液
を室温で一晩高速攪拌した。反応物を水に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出
した。有機抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで
乾燥した。ろ過した後、溶媒を減圧下で除去し、黄色油状物を得た。シリカ上の
フラッシュクロマトグラフィーにおいて、７５％〜９０％酢酸エチル−ヘキサン
混合物で溶出させ、生成物を黄色固形物として得た（１．０ｇ；６２．５％）。
【数３４】
【００８１】 同様にして以下の化合物を製造した。 ３，３−ジメチル−１−{２−[(２Ｓ，４Ｒ)−４−(６−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル)−２−メチルピペリジニル]エチル}−６−(メチルスルホニル
)−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン ２，２−ジオキシド ６−フルオロ−３−[(２Ｓ，４Ｒ)−２−メチルピペリジン−４−イル]−１Ｈ
−インドールから。 ３，３−ジメチル−１−{２−[(２Ｓ，４Ｒ)−４−(６−フルオロ−７−メチル
−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−メチルピペリジニル]エチル}−５−メチ
ルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ６−フルオロ−３−[(２Ｓ，４Ｒ)−２−メチルピペリジン−４−イル]−１Ｈ
−インドールから。
【数３５】 ３，３−ジメチル−１−{２−[(２Ｒ，４Ｓ)−４−(６−フルオロ−７−メチル
−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−メチルピペリジニル]エチル}−５−メチ
ルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン ６−フルオロ−３−[(２Ｒ，４Ｓ)−２−メチルピペリジン−４−イル]−１Ｈ
−インドールから。
【００８２】 １−{２−[(２Ｒ，４Ｓ)−４−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−
２−メチルピペリジニル]エチル}−３−イソプロピル−６−(メチルスルホニル)
−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジン ２，２−ジオキシド
および１−{２−[(２Ｓ，４Ｒ)−４−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−
イル)−２−メチルピペリジニル]エチル}−３−イソプロピル−６−(メチルスル
ホニル)−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン ２，２−
ジオキシド ６−フルオロ−３−[(２Ｓ，４Ｒ)−２−メチルピペリジン−４−イル]−１Ｈ
−インドールおよび６−フルオロ−３−[(２Ｒ，４Ｓ)−２−メチルピペリジン
−４−イル]−１Ｈ−インドール（０．３４ｇ、１．４６mmol）のラセミ混合物
、１−(２−クロロエチル)−３−イソプロピル−６−(メチルスルホニル)−３，
４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン ２，２−ジオキシド（
０．６４ｇ、１．７４mmol）、ヨウ化ナトリウム（０．２６ｇ、１．７５mmol）
および炭酸ナトリウム（０．９０ｇ、８．４９mmol）を水（５０ｍＬ）およびア
セトニトリル（５ｍＬ）の混合物に懸濁し、窒素下、還流温度で７２時間攪拌す
る。次いで混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、形成したオフホワ
イト色のガムを酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機層をまとめ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。カラムクロマトグラフィ
ーにおいて、ヘキサン（６０％）および酢酸エチル（４０％）を溶離液として用
い、所望の生成物０．４５ｇ（５４．８％収率）をトランス鏡像異性体の混合物
として得る。この鏡像異性体をキラル固定相ＨＰＬＣ（Chiralpak-AD カラム、
６０％ヘキサン、４０％イソプロパノールおよび０．２％ dmea で溶出、Ｆ／Ｒ
：１．０ｍＬ／分）に付し、２トランス鏡像異性体を分割する（保持時間＝９．
９および１０．７分）。
【数３６】
【００８３】 １−{２−[(２Ｒ，４Ｓ)−４−(６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル)−２−メチルピペリジニル]エチル}−３−イソプロピル−６−(メチルスルホ
ニル)−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン ２，２−ジ
オキシドおよび１−{２−[(２Ｓ，４Ｒ)−４−(６，７−ジフルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル)−２−メチルピペリジニル]エチル}−３−イソプロピル−
６−(メチルスルホニル)−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジ
アジン ２，２−ジオキシド ６，７−ジフルオロ−３−[(２Ｓ，４Ｒ)−２−メチルピペリジニル]−１Ｈ−
インドールおよび６，７−ジフルオロ−３−[(２Ｒ，４Ｓ)−２−メチルピペリ
ジン−４−イル]−１Ｈ−インドール（０．７３ｇ、２．９２mmol）のラセミ混
合物、１−(２−クロロエチル)−３−イソプロピル−６−(メチルスルホニル)−
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン ２，２−ジオキシ
ド（１．２８ｇ、３．４９mmol）、ヨウ化ナトリウム（０．５２ｇ、３．４８mm
ol）および炭酸ナトリウム（１．８０ｇ、１７．０mmol）を水（７０ｍＬ）およ
びアセトニトリル（７ｍＬ）の混合物中に懸濁し、窒素下で２４時間、還流温度
で攪拌する。次いでこの混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、形成
したオフホワイト色のガムを酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機層
をまとめ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させる。カラムクロ
マトグラフィーにおいて、ヘキサン（５０％）および酢酸エチル（５０％）を溶
離液として用い、所望の生成物０．４２ｇ（２０．８％収率）をトランス鏡像異
性体の混合物として得る。この鏡像異性体をキラル固定相ＨＰＬＣ（Chiralpak
AD、６０％エタノール、４０％ヘプタンおよび０．２％ dmea で溶出、Ｆ／Ｒ：
１．０ｍＬ／分）に付し、２トランス鏡像異性体を分割する（保持時間＝１４．
７および１６．４分）。
【数３７】
【００８４】 同様にして以下の化合物を製造した。 １−{２−[(２Ｒ，４Ｓ)−４−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−
２−メチルピペリジニル]エチル}−３，３−ジメチル−６−(メチルスルホニル)
−３，４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−キノリノンおよび１−{２−[(２Ｒ，４Ｓ)−４
−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−２−メチルピペリジニル]エ
チル}−３，３−ジメチル−６−(メチルスルホニル)−３，４−ジヒドロ−２(１
Ｈ)−キノリノン
【数３８】 １−{２−[(２Ｒ，４Ｓ)−４−(６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−
イル)−２−メチルピペリジニル]エチル}−３，３−ジメチル−６−(メチルスル
ホニル)−３，４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−キノリノン ４−(６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−(２Ｒ，４Ｓ)−２
−メチルピペリジンから。
【数３９】 １−{２−[(２Ｓ，４Ｒ)−４−(６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−
イル)−２−メチルピペリジニル]エチル}−３，３−ジメチル−６−(メチルスル
ホニル)−３，４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−キノリノン ４−(６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−(２Ｓ，４Ｒ)−２
−メチルピペリジンから。
【００８５】 以下の実施例は本発明の活性成分を含む製剤を例示する。
【００８６】実施例２ 各１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のように製造する：
【表１】 活性成分、デンプンおよびセルロースを十分混合する。ポリビニルピロリドン
の溶液を得られた粉末と混合し、ふるいに通す。このように作成した顆粒を乾燥
し、再びふるいに通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウムおよびステ
アリン酸マグネシウムを顆粒に加え、混合後、打錠機で成型し、各３００ｍｇ重
量の錠剤を得る。
【００８７】実施例３ 各２０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤を以下のように製造する：
【表２】 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいに通し、２００
ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【００８８】実施例４ 各２０ｍｇの薬物を含有するカプセル剤を以下のように製造する：
【表３】 活性成分、ラクトース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびグリコール酸デンプン
ナトリウムを十分に混合する。この混合物をステアリン酸マグネシウムと混合し
、２００ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【００８９】実施例５ 各２０ｍｇの薬物を含有する錠剤を以下のように製造する：
【表４】 活性成分、ラクトース、微結晶セルロース、グリコール酸デンプンナトリウム
およびヒドロキシプロピルメチルセルロースをふるいに通し、混合する。混合さ
れた粉末に水を加え、湿塊を形成させる。この湿塊を粗いふるいに通し、乾燥し
、次いで再度ふるいに通す。乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し
、３００ｍｇ重量の錠剤に成型する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 9/10 9/10 9/12 9/12 15/10 15/10 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/04 25/04 25/08 25/08 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ピーター・ギャラガー イギリス、アールジー21・２エックスエ イ、ハンプシャー、ベイシングストーク、 キングズクリア・ロード、イーライ・リリ ー・アンド・カンパニー・リミテッド Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB03 CC10 CC14 CC64 CC67 DD06 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC28 BC89 GA07 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA14 ZA15 ZA16 ZA18 ZA40 ZA42 ZA66 ZA70 ZA81 ZC39 ZC41

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素またはＣ１−６アルキルであり、 Ｒ３は−ＳＲ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯＲ１０、−ＣＨ２ ＯＨまたは−ＣＯＮＨＲ１１であり、ここにＲ１０はＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素またはＣ１−６アルキルであり、
    ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち少なくとも１つはＣ１−６アルキル
    であり、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはシアノであり
    、 ｎは０または１であり、ｍは２または３であり、 Ｘは 【化２】 であり、ならびに Ｙは 【化３】 であり、ここにＲ１２およびＲ１３はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、シクロ
    プロピルまたはシクロプロピル−Ｃ１−６−アルキルである］ で示される化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】 式： 【化４】 ［式中、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素またはフルオロであり、 Ｒ３は第６位または第７位であり、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＣＯ
    Ｒ１０であり、ここにＲ１０はＣ１−６アルキルであり、 Ｒ４はＣ１−６アルキルである］ で示される、請求項１に記載の化合物およびその塩。
  3. 【請求項３】 式： 【化５】 ［式中、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素またはフルオロであり、 Ｒ３は第６位または第７位であり、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＣＯ
    Ｒ１０であり、ここにＲ１０はＣ１−６アルキルであり、 Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、ならびに、 Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ水素またはＣ１−６アルキルである］ で示される、請求項１に記載の化合物およびその塩。
  4. 【請求項４】 式： 【化６】 ［式中、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素またはフルオロであり、 Ｒ３は第６位または第７位であり、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＣＯ
    Ｒ１０であり、ここにＲ１０はＣ１−６アルキルであり、 Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、ならびに、 Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ水素またはＣ１−６アルキルである］ で示される、請求項１に記載の化合物およびその塩。
  5. 【請求項５】 式： 【化７】 ［式中、 Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素またはフルオロであり、 Ｒ３は第６位または第７位であり、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０または−ＣＯ
    Ｒ１０であり、ここにＲ１０はＣ１−６アルキルであり、 Ｒ４はＣ１−６アルキルであり、ならびに、 Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ水素またはＣ１−６アルキルである］ で示される、請求項１に記載の化合物およびその塩。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物または製薬的に許容
    されるその塩を、製薬的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬製剤。
  7. 【請求項７】 医薬品として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記
    載の化合物または製薬的に許容されるその塩。
  8. 【請求項８】 中枢神経系の障害を処置するための薬物の製造における、請
    求項１〜５のいずれかに記載の化合物、または製薬的に許容されるその塩の使用
    。
  9. 【請求項９】 請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の製造方法であって
    、式： 【化８】 で示される化合物を式： 【化９】 で示される化合物と反応させる工程 ［式中、（ｉ）Ｚは−ＣＨ２Ｗであり、ここにＷは脱離基であるか、あるいは（
    ｉｉ）Ｚは−ＣＨＯである］を含む方法。
  10. 【請求項１０】 中枢神経系の障害を患っているか、あるいはそれにかかり
    やすいヒトの処置方法であって、該ヒトに、請求項１〜５のいずれかに記載の式
    Ｉの化合物または製薬的に許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法
    。
  11. 【請求項１１】 ５−ＨＴ２Ａレセプターの阻害方法であって、その処置を
    必要としているヒトに、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉで示される５−Ｈ
    Ｔ２Ａアンタゴニストまたは製薬的に許容されるその塩の治療有効量を投与する
    ことを含む方法。
  12. 【請求項１２】 セロトニンの再摂取の阻害方法であって、その処置を必要
    としているヒトに、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉで示されるセロトニン
    再摂取インヒビターまたは製薬的に許容されるその塩の治療有効量を投与するこ
    とを含む方法。
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