JP2002529469A - Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれに関する方法 - Google Patents

Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれに関する方法

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Abstract

(57)【要約】 温血動物におけるＣＲＦの過分泌を示す障害（発作を含む）の処置を含む種々の障害の処置において有用性を有する化合物が開示される。本発明の化合物は、構造（Ｉ）（その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含む）を有し；（ａ）ここでｎ、ｍ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＡｒは明細書で規定される。本発明は、ＣＲＦレセプターアンタゴニストを提供する。本発明はさらに、上記化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般にＣＲＦレセプターに関し、そしてこのようなアンタゴニスト
の、それを必要とする温血動物への投与によって障害を処置する方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） 最初のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジ視床下部から単離され
、そして４１アミノ酸ペプチドとして同定された（Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ
２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。続いて、ヒトおよびラットＣＲＦの
配列を単離し、そして４１アミノ酸残基の７つがヒツジＣＲＦとは異なることを
除いては、同一であると決定した（Ｒｉｖｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８０：４８５１，１９８３；Ｓｈｉｂａｈａｒａら、ＥＭ
ＢＯＪ．２：７７５，１９８３）。
【０００３】 ＣＲＦは、内分泌、神経および免疫系の機能において難解な変更を生じること
が見いだされている。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、β−
エンドルフィン、および下垂体前葉からの他のプロオピオメラノコルチン（「Ｐ
ＯＭＣ」）由来ペプチドの基礎およびストレス放出の主な生理学的レギュレータ
ーであると考えられる（Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２１３；１３９４−１３９
７，１９８１）。簡単にいえば、ＣＲＦは、脳（ＤｅＳｏｕｚａら、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ２２４：１４４９−１４５１，１９８４）、下垂体（ＤｅＳｏｕｚａら、Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２４：５６０，１９８６；Ｗｙｎｎら、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１１０：６０２−６０８，１
９８３、副腎（Ｕｄｅｌｓｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ３１９：１４７−１５０，１
９８６）、および脾臓（Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｅ．Ｌ．およびＥ．Ｂ．ＤｅＳｏｕｚ
ａ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１２２：６０９−６１７，１９８８）の全体に
わたって分布されることが見いだされている原形質膜レセプターに結合すること
によってその生物学的効果を開始すると考えられる。ＣＲＦレセプターは、ｃＡ
ＭＰの細胞内産生のＣＲＦ刺激された増加を媒介する（Ｂｉｌｅｚｉｋｊｉａｎ
，Ｌ．Ｍ．およびＷ．Ｗ．Ｖａｌｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１１３：６５
７−６６２，１９８３）ＧＴＰ結合タンパク質にカップリングする（Ｐｅｒｒｉ
ｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１１８：１１７１−１１７９，１９８６）。
ＣＲＦについてのレセプターは、現在、ラット（Ｐｅｒｒｉｎら、Ｅｎｄｏ１３
３（６）：３０５８−３０６１，１９９３）、およびヒト脳（Ｃｈｅｎら、ＰＮ
ＡＳ９０（１９）：８９６７−８９７１，１９９３；Ｖｉｔａら、ＦＥＢＳ３３
５（１）：１−５，１９９３）からクローニングされている。このレセプターは
、７つの膜間ドメイン（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｓｐａｎｎｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）
を含む４１５アミノ酸タンパク質である。ラット配列とヒト配列との間の同一性
の比較は、アミノ酸レベルで高程度の相同性（９７％）を示す。
【０００４】 ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣの産生を刺激する役割の他に、ＣＲＦはまた、ストレ
スに対する多くの内分泌、自律、および行動の応答と調和して作用すると考えら
れ、そして感情的障害の病理生理学に関連し得る。さらに、ＣＲＦは、免疫、中
枢神経、内分泌、および心臓血管系の間の連関における重要な媒介物であると考
えられる（Ｃｒｏｆｆｏｒｄら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０：２５５５
−２５６４，１９９２；Ｓａｐｏｌｓｋｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２３８：５２２−
５２４，１９８７；Ｔｉｌｄｅｒｓら、Ｒｅｇｕｌ．Ｒｅｐｔｉｄｅｓ５：７７
−８４，１９８２）。全体として、ＣＲＦは、重要な中枢神経系神経伝達物質の
１つであるようであり、そしてストレスに対する体全体の応答を統合する重要な
役割を演じる。
【０００５】 ＣＲＦの脳への直接的な投与は、ストレスの多い環境に曝された動物について
観察されるものと同一の行動的、生理学的、および内分泌の応答を誘起する。例
えば、ＣＲＦの脳室内注入は、行動の活性化（Ｓｕｔｔｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ２
９７：３３１，１９８２）、脳電図の持続性活性化（Ｅｈｌｅｒｓら、Ｂｒａｉ
ｎ Ｒｅｓ．２７８：３３２，１９８３）、交感神経副腎髄質経路の刺激（Ｂｒ
ｏｗｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１１０：９２８，１９８２）、心拍数お
よび血圧の上昇（Ｆｉｓｈｅｒら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１１０：２２２
２，１９８２）、酸素消費量の増加（Ｂｒｏｗｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
３０：２０７，１９８２）、胃腸活性の変更（Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ａｍ．Ｊ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５３：Ｇ５８２，１９８７）、食物摂取量の抑制（Ｌｅｖｉ
ｎｅら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２２：３３７，１９８３）、性的
行動の改変（Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉら、Ｎａｔｕｒｅ３０５：２３２
，１９８３）、および免疫機能折衷（Ｉｒｗｉｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ
．２５５：Ｒ７４４，１９８８）を生じる。さらに、臨床的データは、ＣＲＦが
、鬱病、不安関連障害、および神経性食欲不良において、脳で分泌過多され得る
ことを示唆する（ＤｅＳｏｕｚａ，Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．２５：２１５−２２３，１９９０）。したがって、臨床的データは、Ｃ
ＲＦレセプターアンタゴニストが、ＣＲＦの分泌過多を表す神経精神障害の処置
に有用であり得る新規な抗鬱薬および／または不安薬を示し得ることを示唆する
。
【０００６】 最初のＣＲＦレセプターアンタゴニストはペプチドであった（例えば、Ｒｉｖ
ｅｒら、米国特許第４，６０５，６４２号；Ｒｉｖｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２２
４：８８９，１９８４）。これらのペプチドは、ＣＲＦレセプターアンタゴニス
トがＣＲＦに対する薬理学的応答を減衰し得ることを確立したが、ペプチドＣＲ
Ｆレセプターアンタゴニストは、安定性および限定された経口的活性の欠乏を含
むペプチド治療の通常の障害を被る。より最近には、小分子のＣＲＦレセプター
アンタゴニストが報告されている。例えば、置換された４−チオ−５−オキソ−
３−ピラゾリン誘導体（Ａｂｒｅｕら、米国特許第５，０６３，２４５号）およ
び置換された２−アミノチアゾール誘導体（Ｃｏｕｒｔｅｍａｎｃｈｅら、オー
ストラリア特許第ＡＵ−Ａ−４１３９９／９３号）は、ＣＲＦレセプターアンタ
ゴニストとして報告されている。これらの特定の誘導体は、それぞれ１〜１０μ
Ｍの範囲および０．１〜１０μＭの範囲でそのレセプターに対するＣＲＦの結合
を阻害することに効果的であることが見いだされた。
【０００７】 より最近には、次の特許文献：ＷＯ９４／１３６４３，ＷＯ９４／１３６４４
，ＷＯ９４／１３６６１，ＷＯ９４／１３６７６，ＷＯ９４／１３６７７，ＷＯ
９５／１０５０６，ＷＯ９５／３３７５０，ＷＯ９６／３５６８９，ＷＯ９７／
００８６８，ＷＯ９７／３５５３９，ＷＯ９７／３５５８０，ＷＯ９７／３５８
４６，ＷＯ９７／４４０３８，ＷＯ９８／０３５１０，ＷＯ９８／０５６６１，
ＷＯ９８／０８８４６，ＷＯ９８／０８８４７，ＷＯ９８／１１０７５，ＷＯ９
８／１５５４３，ＷＯ９８／２１２００およびＷＯ９８／２９４１３に開示され
る化合物を含む多数の小分子のＣＲＦレセプターアンタゴニストが提案されてい
る。
【０００８】 ＣＲＦの生理学的有意性のため、顕著なＣＲＦレセプター結合活性を有しそし
てＣＲＦレセプターに拮抗し得る生物学的に活性な小分子の開発は、所望の目的
のままである。このようなＣＲＦレセプターアンタゴニストは、一般的にストレ
ス関連障害を含む内分泌、精神病、および神経学的症状または病気の処置に有用
である。
【０００９】 著しい進歩がＣＲＦレセプターアンタゴニストの投与によってＣＲＦ調節を達
成することへ向かって行われているが、有効な小分子ＣＲＦレセプターアンタゴ
ニストが当該分野で必要なままである。このようなＣＲＦレセプターアンタゴニ
ストを含む薬学的組成物、ならびに、例えば、ストレス関連障害を処置するため
のそれらの使用に関する方法の必要もある。本発明は、これらの必要を満たし、
そして他の関連する有利点を提供する。
【００１０】 （発明の要旨） 要約すると、本発明は一般的に、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに関し、よ
り具体的には、以下の一般的構造（Ｉ）を有するＣＲＦレセプターアンタゴニス
ト（立体異性体を含む）、およびその薬学的に受容可能な塩に関する：
【００１１】
【化１０】 ここで、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒは、以下に定義する通りである。
【００１２】 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、広範囲における治療学的用途に
有効であり、ストレス関連の障害を含む、様々な障害または病気を処置するため
に使用され得る。このような方法は、本発明の有効量のＣＲＦレセプターアンタ
ゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、それを必要としている動物に投
与する工程を含む。従って、別の実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアお
よび／または希釈剤との組み合わせで、本発明の１つ以上のＣＲＦレセプターア
ンタゴニストを含む、薬学的組成物が開示される。
【００１３】 本発明のこれらの局面、および他の局面は、以下の詳細な説明を参照すること
により明らかになる。この目的のために、特定の手順、化合物および／または組
成物をより詳細に記載する様々な参考文献が本明細書中に示され、これらは本明
細書中において全体を通して参考として援用される。
【００１４】 （発明の詳細な説明） 本発明は、概して、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）レセプターアン
タゴニストとして有用な化合物に関する。
【００１５】 第１の実施形態において、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは以下の
構造（Ｉ）を有する（それらの立体異性体、および薬学的に受容可能な塩を含む
）：
【００１６】
【化１１】 ここで、 ｎは１、または２であり； ｍは０、１、２または３であり； ＸはＮ、またはＣＲ’であり； Ｒは各場合において、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニルＣ1-6アルキ
リデニル、またはＣ1-6アルキルＡｒである任意の置換基であり； Ｒ’は水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ1は−Ｃ（Ｈ）0,1（Ｒ3）（Ｒ4）であり； Ｒ2は水素、またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ3は水素、ケト、Ｃ1-6アルキル、モノまたはジ（Ｃ3-6シクロアルキル）メ
チル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6アルケニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1 -6 アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、またはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6
アルキルであり、そして、 Ｒ4は水素、Ａｒ1、Ｃ1-6アルキルＡｒ1、ＯＡｒ1、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-6ア
ルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、モノもしくはジ（Ｃ3-6シクロアルキル）
メチル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルコキシＡｒ1、ヒドロキシＣ1-6アルキル、チエニルＣ1-6アルキル
、フラニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、モルホリニル、
モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノ、（Ｃ1-6アル
キル）アミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、（Ｃ1-6アルキルＡｒ1）アミノ、
（Ｃ1-6アルキル）（Ａｒ1）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、スルホニル（Ｃ1-8アルキル）
、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-8アルキル（フタルイミド、Ａｒ1、ＯＡｒ1、
ＮＨＡｒ1、Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡｒ1もしくはＣ（＝Ｏ）ＮＨ2で
置換される）、または式−（Ｃ1-6アルカンジイル）−Ｙ−（ＣＯ）0,1−Ａｒ1
（ＹはＯ、ＮＨ、または直接結合である）のラジカルであるか、あるいは、 Ｒ3およびＲ4はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ5-8シクロアル
キル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ3-12複素環、フェニル、ナフチル、あるいは
Ａｒ1に融合したＣ5-8シクロアルキル（それぞれ、Ｃ1-6アルキルから独立して
選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される）を形成し； Ａｒは、フェニル、ナフチル、または芳香族Ｃ3-12複素環であり、それぞれが
、ハロ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ（トリフルオロメチル）、ヒ
ドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、Ｃ1-6アル
キルチオ、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、（Ｃ1-6 アルキル）（Ｃ1-6アルカノイル）アミノ、またはピペリジニルから独立して選
択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基で必要に応じて置換されるか、また
は、２つの置換基が一緒になって、酸素、窒素、または／およびイオウから独立
して選択されるヘテロ原子で置換される１つ、２つ、もしくは３つの炭素原子を
有するＣ1-6アルキリジニルまたはＣ1-6アルキリデニルであり；そして、 Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、または芳香族Ｃ3-12複素環であり、それぞれ
が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ
、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、トリフルオロメチルスルファニル
（Ｃ1-6アルキル）、およびモルホリニルで置換したＣ1-6アルキルから独立して
選択される１つ、２つ、または３つの置換基で必要に応じて置換される。
【００１７】 本発明の文脈において、前述の用語は以下に示す意味を有する。
【００１８】 「ケト」は、＝Ｏを表す。
【００１９】 「Ｃ1-6アルキル」または「Ｃ1-8アルキル」は、それぞれ、１〜６の炭素原子
または１〜８の炭素原子を有する、直鎖また分枝のアルキル（例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチルなど）を表す。
【００２０】 「Ｃ1-6アルキルオキシ」は、基−Ｏ（Ｃ1-6アルキル）（例えば、メトキシ、
エトキなど）を表す。
【００２１】 「Ｃ1-6アルキルチオ」は、基−Ｓ（Ｃ1-6アルキル）（例えば、−ＳＣＨ3、
−ＳＣＨ2ＣＨ3など）を表す。
【００２２】 「Ｃ3-6シクロアルキル」は、３〜６の炭素原子を有する環状アルキルを表し
、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２３】 「Ｃ5-8シクロアルキル」は、５〜８の炭素原子を有する環状アルキル（例え
ば、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）を表す。
【００２４】 「Ｃ5-8シクロアルケニル」は、５〜８の炭素原子、および少なくとも１つの
二重結合を有する環状アルキルを表す。
【００２５】 「Ｃ3-6アルケニル」は、３から６の炭素原子および少なくとも１つの二重結
合を有する不飽和の直鎖または分枝のアルキル（例えば、プロピレニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、２−メチルプロペニルなど）を表す。
【００２６】 「Ｃ3-6アルキニル」は、３から６の炭素原子および少なくとも１つの三重結
合を含する不飽和の直鎖または分枝のアルキル（例えば、プロピリニル、１−ブ
チニル、２−ブチニル、２−メチルプロピニルなど）を表す。
【００２７】 「ヒドロキシＣ1-6アルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換し
たＣ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3など）を表す。
【００２８】 「モノまたはジ（Ｃ3-6シクロアルキル）メチル」は、１つまたは２つのＣ3-6 シクロアルキル基で置換したメチル基（例えば、シクロプロピルメチル、ジシク
ロプロピルメチルなど）を表す。
【００２９】 「Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル」は、−ＣＯＣ1-6アルキル基で置
換したＣ1-6アルキルを表す。
【００３０】 「Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル」は、−ＣＯＯＣ1-6アルキ
ル基で置換したＣ1-6アルキルを表す。
【００３１】 「Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル」は、−ＯＣ1-6アルキル基で置換した
Ｃ1-6アルキルを表す。
【００３２】 「Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル」は、−ＳＣ1-6アルキル基で置換したＣ1 -6 アルキルを表す。
【００３３】 「スルファニル（Ｃ1-6アルキル）」は、−ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）（例えば
、−ＳＯ2メチルなど）を表す。
【００３４】 「モノまたはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ」は、それぞれ、１つのＣ1-6アルキ
ルで、または２つのＣ1-6アルキルで置換したアミノを表す。
【００３５】 「（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルカノイル）アミノ」は、Ｃ1-6アルキル、お
よびＣ1-6アルカノイル（即ち、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ1-6アルキル））で置換したアミ
ノを表す。
【００３６】 「モノまたはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル」は、モノ−またはジ
（Ｃ1-6アルキル）アミノで置換したＣ1-6アルキルを表す。
【００３７】 「Ｃ1-6アルキリデニル」は、二価のＣ1-6アルキルラジカル（例えば、メチレ
ン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）など）を表す。
【００３８】 「酸素、窒素、または／およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子で置
換される１つ、２つ、もしくは３つの炭素原子を有するＣ1-6アルキリデニル」
は、１つ、２つ、もしくは３つのメチレニル基（即ち、「ＣＨ2」）がＯ、Ｎ、
またはＳで置換されたＣ1-6アルキリジニル（例えば、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ 2 ＣＨ2Ｏ−など）を表す。
【００３９】 「Ｃ3-12複素環」は、１種より多くの原子から成り、３〜１２の炭素原子を有
する環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル（例え
ば１，３，５）、ピロリル、チオペニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロ
リニル、ピロリジニル、ピペリジニルなど）、ならびに、フェニルと融合して二
環式環を形成する複素環式環（例えばピロリジノフェニルなど）を表す。
【００４０】 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【００４１】 本発明の文脈において用いられるように、
【００４２】
【化１２】 は、１つもしくは２つのＲ置換基で必要に応じて置換される−ＣＨ2ＣＨ2−また
は−ＣＨ＝ＣＨ−（即ち、ｎ＝１およびｍ＝０、１、または２のとき）、あるい
は、１つ、２つ、もしくは３つのＲ置換基で必要に応じて置換される−ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2−（即ち、ｎ＝２およびｍ＝０、１、２、または３のとき）を表す。従
って、本発明の代表的な化合物には、以下の構造（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ
−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）および（Ｉ−６）を有する化合物が挙げられる
が、これらに限定されない：
【００４３】
【化１３】 より具体的には、Ｘ部分の選択に依存して、本発明の代表的なＣＲＦレセプタ
ーアンタゴニストには、それぞれ以下の構造（Ｉａ）および（Ｉｂ）を有する化
合物が挙げられる：
【００４４】
【化１４】 １つの好ましい実施形態において、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニスト
は構造（Ｉａ）を有する。別の好ましい実施形態において、本発明のＣＲＦレセ
プターアンタゴニストは構造（Ｉｂ）（ここで、Ｒ’は水素である）を有する。
このような化合物は、以下の構造（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−１ｂ）、（Ｉ−４ａ）、
および（Ｉ−４ｂ）により表される：
【００４５】
【化１５】 上で述べたように、Ｒ1は、−Ｃ（Ｈ）0,1（Ｒ3）（Ｒ4）であり、−ＣＨ（Ｒ 3 ）（Ｒ4）および−Ｃ（Ｒ3）（Ｒ4）を表す。この点について、代表的な実施形
態は以下のＲ1部分を有する：
【００４６】
【化１６】 同様に、Ｒ3がケトであるとき、代表的なＲ1部分は次の構造を有する：
【００４７】
【化１７】 この点について、代表的なＲ1部分には、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ4
、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6アルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ
）Ｎ（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルキル）が挙げられる。
【００４８】 Ｒ1のＲ3およびＲ4基が一緒になってＣ3-8シクロアルキルを形成する場合の実
施形態においては、得られるＲ1基は以下の構造を有する：
【００４９】
【化１８】 代表的なＣ3-8シクロアルキルには、シクロプロピル、シクペンチル、およびシ
クロヘキシルが挙げられる。さらに、そのＣ3-8シクロアルキルが、１つ以上の
Ｃ1-6アルキル基で必要に応じて置換されるＣ5-7シクロアルキルであるとき、代
表的なＲ1部分は以下の構造を有する：
【００５０】
【化１９】 ここで、Ｒ5およびＲ6は同一、または異なり、独立してメチルまたはエチルのよ
うなＣ1-6アルキルより選択される。
【００５１】 同様に、Ｒ1のＲ3およびＲ4基が一緒になってＡｒに融合したＣ5-8シクロアル
キルを形成する場合の実施形態においては、得られるＲ1基は以下の構造（上に
定義したような必要に応じて置換されるアナログも含む）を有する：
【００５２】
【化２０】 本発明のより具体的な実施形態において、本発明の代表的なＡｒ基には、２，
４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−
４−メトキシフェニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、２−メチル−４−ク
ロロフェニル、２−メチル−４−ブロモフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピ
ルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジメチル−４−ブロモフェニ
ル、４−クロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，４−ジメチルフェ
ニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メチル−４−メトキ
シフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−
トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、２，４，６−トリフルオ
ロフェニル、２−メチル−４−Ｎ（エチル）2フェニル、２−ブロモ−４−（Ｏ
ＣＦ3）フェニル、４−ジメチルアミノ−２−メチル−３−ピリジニル（ｐｙｒ
ｄｉｎｙｌ）、４−ジメチルアミノ−６−メチル−２−ピリジニル、４−ジメチ
ルアミノ−３−ピリジニル、４−Ｎ（ＣＨ3）（ＣＯＣＨ3）−フェニル、３，４
−メチレンジオキシフェニル、および３，４−エチレンジオキシフェニルが挙げ
られる。
【００５３】 本発明の代表的な任意のＲ基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プ
ロピル、イソ−ブチル、＝ＣＨ2および＝ＣＨＣＨ3が挙げられる。
【００５４】 代表的なＲ’基は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、およびエチル
であり、好ましくは水素である。
【００５５】 代表的なＲ1基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−
ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネ
オ−ペンチル、−ＣＨ（エチル）2、−ＣＨ（ｎ−プロピル）2、−ＣＨ（ｎ−ブ
チル）2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ（メチル）（ＣＨ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ（
エチル）（ＣＨ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ（ｎ−プロピル）（ＣＨ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ
（ｎ−ブチル）（ＣＨ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ（ｔｅｒｔ−ブチル）（ＣＨ2ＯＣＨ3 ）、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）2、−ＣＨ（ベンジル）（ＣＨ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ
（４−クロロベンジル）（ＣＨ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）（ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＳＣＨ3）、−ＣＨ（エチル）（ＣＨ2Ｏベンジル）、−ＣＨＣ≡ＣＨ、−Ｃ
Ｈ（メチル）（エチル）、−ＣＨ（メチル）（ｎ−プロピル）、−ＣＨ（メチル
）（ｎ−ブチル）、−ＣＨ（メチル）（ｎ−ペンチル）、−ＣＨ（メチル）（Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、−ＣＨ（エチル）（ｎ−プロピル）、−ＣＨ
（エチル）（ｎ−ブチル）、−ＣＨ（エチル）（ｎ−ペンチル）、−ＣＨ（ｎ−
プロピル）（ｎ−ブチル）、−ＣＨ（ｎ−プロピル）（ｎ−ペンチル）、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メ
チルシクロヘキシル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル（１および２）、
ベンジル、２−クロロベンジル、−ＣＨ（メチル）（ベンジル）、−ＣＨ（エチ
ル）（ベンジル）、−ＣＨ（ｎ−プロピル）（ベンジル）、−ＣＨ（ｎ−ブチル
）（ベンジル）、−ＣＨ2（シクロプロピル）、−ＣＨ2（シクロブチル）、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ（メチル）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（エチル）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ
（メチル）3、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）エチル、−Ｃ（＝Ｏ）シク
ロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ベ
ンジル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）エチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｃ（
＝Ｏ）Ｏエチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）エチル、−Ｃ（＝Ｏ）ピリジル
、−Ｃ（＝Ｏ）（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2
Ｏメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（エチル）2、−Ｃ（＝Ｏ）ｎ−ブチル、−Ｃ（＝
Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（メチル）2、−Ｃ（＝Ｏ）ｎ−プロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｃ
Ｈ2フェニル、−ＣＨ2ピリジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨフェニル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（
＝Ｏ）Ｏエチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ−フタルイミ
ド、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏエチル、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ（メチル）2、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ピロジノフェ
ニル（ｐｙｒｒｏｈｄｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏフェニル、−ＣＨ 2 ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ−フタルイミド、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏｔ−ブチル、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ（メチル）2、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2−４−（ＳＯ2Ｃ
Ｈ3）フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2ピロリルおよびベンジルが挙げられる。
【００５６】 代表的なＲ2基には、メチル、エチルおよび水素が挙げられるが、好ましくは
メチルである。
【００５７】 本発明の化合物は、公知の有機合成技術（実施例においてより詳細に記載した
方法を含む）により調製され得、遊離塩基として一般的に利用され得る。あるい
は、本発明の化合物は酸付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離塩基アミノ
化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、有機および無機
酸から形成され得る。適切な有機酸には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、ア
スコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、
酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アス
パラギン酸、ステアリン酸、パルチミン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およ
びベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。
【００５８】 より具体的には、構造（Ｉ）を有する化合物は、実施例１および２に示す手順
に従って、および以下の一般的な反応スキームにより形成され得る：
【００５９】
【化２１】 ＣＲＦレセプターアンタゴニストとしての化合物の有効性は、様々なアッセイ
法により決定され得る。本発明の適切なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦとその
レセプターとの特定な結合を阻害すること、ならびにＣＲＦに関わる活性を抑え
ることが可能である。構造（Ｉ）の化合物は、本目的のために一般的に容認され
ている一つ以上のアッセイにより、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性を査定さ
れ得る。そのアッセイには、ＤｅＳｏｕｚａらにより開示されたアッセイ（Ｊ．
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７：８８，１９８７）、およびＢａｔｔａｇｌｉａ
らにより開示されたアッセイ（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７）が挙げ
られるが、これらに限定されない。上で述べたように、適切なＣＲＦアンタゴニ
ストは、ＣＲＦレセプター親和性を示す化合物を含む。ＣＲＦレセプターの親和
性は、放射性標識化されたＣＲＦ（例えば、［125Ｉ］チロシン−ＣＲＦ）とそ
のレセプター（例えば、ラットの大脳皮質膜から調製したレセプター）との結合
を阻害する化合物の能力を計測する結合研究により決定され得る。ＤｅＳｏｕｚ
ａら（前出，１９８７）により記載された放射性リガンド結合アッセイは、ＣＲ
Ｆレセプターの化合物親和性を決定するためのアッセイを提供する。このような
活性は、典型的に、５０％の放射性標識化されたリガンドをレセプターから置換
するのに必要な化合物濃度としてＩＣ50から計算され、次式により算出された「
Ｋｉ」値として報告される：
【００６０】
【化２２】 ここで、Ｌ＝放射性リガンドであり、ＫD＝放射性リガンドのレセプターに対す
る親和性である（ＣｈｅｎｇならびにＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）。
【００６１】 化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性は、ＣＲＦレセプター結合を阻
害することに加えて、その化合物のＣＲＦに関わる活性抑制能力によって確定さ
れ得る。例えば、ＣＲＦは、アデニレートシクラーゼ活性を含む、様々な生化学
プロセスを誘導することで公知である。従って、化合物は、例えばｃＡＭＰレベ
ルを計測することで、ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性抑制能力により、
ＣＲＦアンタゴニストとして評価され得る。Ｂａｔｔａｇｌｉａらにより記載さ
れたＣＲＦ刺激のアデニレートシクラーゼ活性アッセイ（前出、１９８７）は、
化合物のＣＲＦ活性抑制能力を判定するアッセイを提供する。従って、ＣＲＦレ
セプターアンタゴニストの活性は、アッセイ技術（これは一般的に、ｃＡＭＰス
クリーニングプロトコル（例えばＢａｔｔａｇｌｉａ（前出、１９８７）により
開示されたもの）が後に続く初期結合アッセイ（例えばＤｅＳｏｕｚａ（前出，
１９８７）により開示されたもの）が挙げられる。）により決定され得る。
【００６２】 ＣＲＦレセプター結合親和性に関して、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニ
ストは１０μＭ未満のＫiを有する。本発明の好ましい実施形態においては、Ｃ
ＲＦレセプターアンタゴニストは１μＭ未満、より好ましくは、０．２５μＭ（
即ち、２５０ｎＭ）未満のＫiを有する。以下に非常に詳細に示されるように、
本発明の代表的な化合物は、実施例４の方法により評価された。１μＭ未満のＫ i を有する好ましい化合物は、化合物番号（Ｉ−１）〜（Ｉ−２５）および（Ｉ
−２９）〜（Ｉ−３３）である。２５０ｎＭ未満のＫiを有するより好ましい化
合物は、化合物番号（Ｉ−１）〜（Ｉ−１４）、（Ｉ−１６）〜（Ｉ−２５）、
および（Ｉ−２９）〜（Ｉ−３２）である。
【００６３】 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦレセプター部位で活性を
示し、広範囲の障害あるいは病気（内分泌学、精神医学、および神経学的障害ま
たは病気を包含する）の処置のための治療学的薬剤として用いられ得る。より具
体的には、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦの分泌過多によ
り生じる生理的な状態または障害を処置する際に、有効であり得る。ＣＲＦは、
刺激に対する内分泌の反応、行動の反応、および無意識的な反応を活性化あるい
は調整する中枢の神経刺激伝達物質であると考えられているので、本発明のＣＲ
Ｆレセプターアンタゴニストは神経性精神医学的障害を処置するために用いられ
得る。本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストにより処置され得る神経性精神
医学的障害を、次に挙げる。うつ病のような情動障害；全般性不安障害、恐怖障
害、強迫神経障害、異常攻撃、心血管系異常（例えば、不安定狭心症および反応
性高血圧症）のような不安関連障害；ならびに神経性食欲不振、過食症、および
腸過敏性症候群のような摂食障害である。ＣＲＦアンタゴニストはまた、発作だ
けでなく様々な症状に関連したストレス誘発性免疫抑制を処置する際にも有用で
あり得る。本発明のＣＲＦアンタゴニストの他の使用としては、炎症（例えば、
リウマチ性関節炎、ブドウ膜炎、喘息、炎症性腸疾患、およびＧ．Ｉ運動）、ク
ッシング疾患、点頭痙攣、癲癇ならびに他の発作（幼児、成人を問わない）、そ
して様々な物質乱用ならびに禁断症状（アルコール中毒症を含む）の処置が挙げ
られる。
【００６４】 本発明の別の実施形態において、１つ以上のＣＲＦレセプターアンタゴニスト
を含有する薬学的組成物が開示される。投与の目的で、本発明の化合物は薬学的
組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＣＲＦレセプタ
ーアンタゴニスト（即ち、構造（Ｉ）を有する化合物）、ならびに薬学的に受容
可能なキャリアおよび／または希釈剤を含有する。ＣＲＦレセプターアンタゴニ
ストは、組成物中に、特定の障害を処置するのに有効な量、即ちＣＲＦレセプタ
ーアンタゴニスト活性を達成するのに十分な量で、好ましくは患者に対し受容可
能な毒性を有して存在する。本発明の薬学的組成物は、好ましくは、投与経路に
依存して一回の服用量あたり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜
６０ｍｇの量でＣＲＦレセプターアンタゴニストを含有し得る。適切な濃度およ
び用量は、当業者により容易に決定され得る。
【００６５】 薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は当業者に良く知られてい
る。液体の溶液として処方される組成物の場合、受容可能なキャリアおよび／ま
たは希釈剤は生理食塩水および滅菌水を含有し、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝
液、静菌剤、および他の通常の添加剤を含有し得る。組成物はまた、丸剤、カプ
セル、顆粒、または錠剤としても処方される。それらは、ＣＲＦレセプターアン
タゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および表面活性剤、結合剤、ならびに潤滑
剤を含有する。当業者は、適切な方法で、そしてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ，Ｍａｒ
ｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０において開
示されたような認知された実施に従って、ＣＲＦレセプターアンタゴニストをさ
らに処方し得る。
【００６６】 別の実施形態において、本発明は、様々な障害または病気（内分泌、精神医学
、および神経学的障害あるいは病気を包含する）を処置するための方法を提供す
る。このような方法は、本発明の化合物を、障害または病気を処置するために十
分な量で温血動物に投与する工程を含有する。このような方法は、本発明のＣＲ
Ｆレセプターアンタゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、全身投与す
る工程を包含する。ここで用いられるように、全身投与は、経口および非経口的
な投与方法を包含する。経口投与の場合、ＣＲＦレセプターアンタゴニストの適
切な薬学的組成物は、粉薬、顆粒、丸薬、錠剤、およびカプセル、ならびに液体
、シロップ剤、懸濁液、および乳濁液を含有する。これらの組成物はまた、風味
剤、防腐剤、懸濁剤、濃厚剤、および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な
添加剤を含有し得る。非経口投与の場合、本発明の化合物は、水性の注射液（Ｃ
ＲＦレセプターアンタゴニストに加え、緩衝液、抗酸化剤、静菌剤、およびこの
ような溶液で通常用いられる他の添加剤を含有し得る）中で調製され得る。
【００６７】 上で述べたように、本発明の化合物の投与は、広範囲の障害や病気を処置する
ために用いられ得る。特に、本発明の化合物は、うつ病、不安障害、恐怖障害、
強迫神経障害、異常攻撃、不安定狭心症、反応性高血圧症、神経性食欲不振、過
食症、腸過敏性症候群、ストレス誘引性免疫抑制、発作、炎症、クッシング疾患
、点頭痙攣、癲癇、ならびに物質乱用および禁断症状の処置のために、温血動物
に投与され得る。
【００６８】 以下の実施例は、例示の目的のために提供され、限定するものではない。
【００６９】 実施例 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、実施例１〜２に記載される方法
により調製され得る。実施例３は、本発明の代表的化合物を開示する。実施例４
は、レセプター結合活性（Ｋi）の決定方法を示す。そして、実施例５は、ＣＲ
Ｆにより刺激されるアデニレートシクラーゼ活性のための本発明の化合物をスク
リーニングするためのアッセイを開示する。
【００７０】 実施例１ 構造（ＩＡ）の代表的化合物の合成
【００７１】
【化２３】 化合物（４） −３０℃で、４，６−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロピリミジン（３；Ｊ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，３８３６）（２．２３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の１−エチルプロピルアミン
（８７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、−３０℃で１時間攪拌
し、次いで周囲温度まで暖めた。揮発分をエバポレートし、残渣を、水とＥｔＯ
Ａｃとの間で分配した。有機層を、乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし
、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、化合物（４）を得た
。
【００７２】 化合物（５） 化合物（４）（２．０７ｇ、８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液
を２，４，６−トリメチルアニリン（１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）で周囲温度で
処理し、次いでトリエチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を導入した。反
応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。揮発分をエバポレートし、残渣をブライ
ンとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポ
レートし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、化合物（５
）を得た。
【００７３】 化合物（６） 化合物（５）（２．１４ｇ、６ｍｍｏｌ）を１：１ジオキサン／水（２０ｍＬ
）で溶解し、濃水酸化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で処理した。ヒドロ亜硫酸
ナトリウム（３．１２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間かけて添加し、その
溶液を周囲温度で８時間攪拌した。反応混合物をブラインとＥｔＯＡｃとの間で
分配した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ）により精製し、化合物（６）を得た。
【００７４】 化合物（７） 乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物（６）（６５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とトリ
エチルアミン（５００ｍｇ）との混合物をトリホスゲン（２１７ｍｇ、０．７３
ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。沈殿を濾過し、
濾液をエバポレートし、そして残渣を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した
。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、フラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ）により精製し、化合物（７）を得た。
【００７５】 化合物（８） 乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物（７）（３５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を周囲温
度でＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、油中６０％）で処理した。次いで、この
反応混合物に１，２−ジブロモエタン（６５４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、１
０時間攪拌した。反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を乾
燥し（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ）により精製し、化合物（８）を得た。ＬＣ−ＭＳ３８０（ＭＨ＋）。
【００７６】 化合物（９） トルエン（２ｍｌ）中の化合物（８）（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を
１６時間還流させながら、活性二酸化マンガン触媒（１００ｍｇ）で処理した。
セライトパッドで濾過してこの触媒を除去し、濾液を乾燥するまでエバポレート
して酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いる分取ＴＬＣ（シリカゲル）で精製
し、化合物（９）を得た。
【００７７】 実施例２ 構造（ＩＢ）の代表的化合物の合成 構造（Ｉｂ）の化合物は、実施例１に上記される合成経路と同じ合成経路によ
って作製され得るが、ピリミジンよりむしろ、化合物（１）に対応するピリジン
が用いられる。例えば、本発明の代表的化合物は以下の反応スキームにより作製
され得る。
【００７８】
【化２４】 実施例３ 代表的化合物の合成 本発明のさらなる代表的化合物を、上記の一般反応スキームによって、ならび
に／または実施例１および２の手順によって、作製した。そしてこれは以下の表
で表される。
【００７９】 表 代表的化合物
【００８０】
【化２５】 実施例４ ＣＲＦレセプター結合活性 本発明の化合物を、一般的にＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：
８８−１００，１９８７）により記載される標準放射性リガンド結合アッセイに
より、ＣＲＦレセプターへの結合活性について評価し得る。種々の放射標識され
たＣＲＦリガンドを用いることにより、アッセイは任意のＣＲＦレセプターサブ
タイプを用いて、本発明の化合物の結合活性を評価するために使用され得る。簡
単に言うと、結合アッセイは、放射標識されたＣＲＦリガンドのＣＲＦレセプタ
ーからの置換を包含する。
【００８１】 より詳細には、結合アッセイはヒトＣＲＦレセプターで安定的にトランスフェ
クトした、チューブ当り約１×１０6個の細胞を用いて、１．５ｍｌＥｐｐｅｎ
ｄｏｒｆチューブの中で行う。各チューブには、非特異的結合を決定するための
標識化されていないサウバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）、ウロテンシンＩあるい
はＣＲＦ（最終濃度１μＭ）を含むまたは含まない約０．１ｍｌのアッセイ緩衝
液（例えば、Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸バッファー生理食塩水、１０ｍＭ塩化マ
グネシウム、２０μＭバシトラシン）、０．１ｍｌの［125Ｉ］チロシン−ヒツ
ジＣＲＦ（最終濃度約２００ｐＭあるいはＳｃａｔｃｈａｒｄ分析によって決定
される概算ＫD）および０．１ｍｌの、ＣＲＦレセプターを含む細胞の膜懸濁液
を入れる。混合物を、２２℃で２時間インキュベートし、続いて遠心分離により
結合したおよびフリーの放射性リガンドを分離する。ペレットの２回の洗浄の後
、チューブをペレットのすぐ上で切断し、およそ８０％効率で放射活性について
ガンマカウンターでモニターする。すべての放射性リガンド結合データを、Ｍｕ
ｎｓｏｎとＲｏｄｂａｒｄの非線形最小二乗曲線フィッティングプログラムＬＩ
ＧＡＮＤ（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０，１９９０）を用いて分
析し得る。
【００８２】 実施例５ ＣＲＦ刺激したアデニレートシクラーゼ活性 本発明の化合物はまた、種々の機能テストにより評価され得る。例えば、本発
明の化合物は、ＣＲＦ刺激したアデニレートシクラーゼ活性についてスクリーニ
ングされ得る。ＣＲＦ刺激したアデニレートシクラーゼ活性の決定のためのアッ
セイは、一般的にＢａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８
７）により記載されるように、アッセイを全細胞調製物に適合させるための改変
をして行い得る。
【００８３】 より詳細には、標準的アッセイ混合物は最終容量の０．５ｍｌ中に以下を含み
得る：ＤＭＥＭ緩衝液中に２ｍＭ Ｌ−グルタミン、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよ
び１ｍＭ ＩＭＢＸ。刺激研究において、トランスフェクトしたＣＲＦレセプタ
ーを持つ全細胞を２４ウェルプレートに置き、特定のレセプターサブタイプの薬
理学的ランク順プロフィールを確立するために、種々の濃度のＣＲＦ関連及び関
連しないぺプチドとともに３７℃で１時間インキュベートする。インキュベーシ
ョンの後、培地を吸引し、ウェルを新しい培地で１回穏やかにすすぎ、そして培
地を吸引する。細胞内ｃＡＭＰの量を決定するために、９５％エタノールと２０
ｍＭの水性塩酸との３００μｌの溶液を各ウェルに添加し、そして得られる懸濁
液を、−２０℃で１６〜１８時間インキュベートする。この溶液を、１．５ｍｌ
Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブ中に取り出し、ウェルをさらに２００μｌエタノー
ル／水性塩酸で洗浄し、最初の画分をプールする。サンプルを、凍結乾燥し、次
いで５００μｌ酢酸ナトリウム緩衝液と再懸濁する。サンプル中のｃＡＭＰの測
定を、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｓｔｏｕ
ｇｈｔｏｎ，ＭＡ）からの単一抗体キットを用いて行う。化合物の機能性評価に
ついては、ｃＡＭＰ生成物の８０％刺激を引き起こす、単一濃度のＣＲＦまたは
関連したぺプチドを、種々の濃度（１０-12〜１０-6Ｍ）の競合化合物とともに
インキュベートする。
【００８４】 本発明の特定の実施形態は、例示の目的で本明細書に記載されるが、発明の精
神および範囲から逸脱することなく、種々の改変がなされ得ることが理解される
。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって以外は限定されない。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年４月３０日（２００２．４．３０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 およびその立体異性体および薬学的に受容可能な塩 ここで、 ｎは１または２である； ｍは０、１、２または３である； ＸはＮまたはＣＲ’である； Ｒはそれぞれの場合において、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ 1-6 アルキリデニルまたはＣ1-6アルキルＡｒである任意の置換基である； Ｒ’は、水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルである； Ｒ1は、−Ｃ（Ｈ）0,1（Ｒ3）（Ｒ4）、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、または−ＣＨ2Ｃ（
＝Ｏ）ＮＨ2である； Ｒ2は、水素またはＣ1-6アルキルである； Ｒ3は、水素、ケト、Ｃ1-6アルキル、モノまたはジ（Ｃ3-6シクロアルキル）
メチル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6アルケニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、
Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6 アルキルである、そして Ｒ4は、水素、Ａｒ1、Ｃ1-6アルキルＡｒ1、ＯＡｒ1、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-6
アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、モノ−またはジ（Ｃ3-6シクロアルキル
）メチル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アル
キル、Ｃ1-6アルコキシＡｒ1、ヒドロキシＣ1-6アルキル、チエニルＣ1-6アルキ
ル、フラニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、モルホリニル
、モノ−またはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノ、（Ｃ1-6ア
ルキル）アミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、（Ｃ1-6アルキルＡｒ1）アミノ
、（Ｃ1-6アルキル）（Ａｒ1）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル
、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、スルホニル（Ｃ1-8アルキル
）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、フタルイミド、Ａｒ1、ＯＡｒ1、ＮＨＡｒ1、Ｃ
（＝Ｏ）Ａｒ1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡｒ1または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2で置換されるＣ1 -8 アルキル、あるいは式−（Ｃ1-6アルカンジイル）−Ｙ−（ＣＯ）0,1−Ａｒ1
（ＹはＯ、ＮＨまたは直接結合である）のラジカルであるか、あるいは Ｒ3およびＲ4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ5-8シクロア
ルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ3-12複素環、フェニル、ナフチル、または
Ａｒ1に融合されるＣ5-8シクロアルキルを形成し、これらの各々は、独立してＣ 1-6 アルキルから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される； Ａｒはフェニル、ナフチルまたは芳香族Ｃ3-12複素環であり、各々は独立して
以下：ハロ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ（トリフルオロメチル）
、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、フェニルオキシ、ベンゾキシ、
Ｃ1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ
、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルカノイル）アミノまたはピペリジニルから選択
される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されるか、あるいはここ
で、２つの置換基が一緒になって、酸素、窒素またはおよび硫黄から独立して選
択されるヘテロ原子と置換される１、２または３個の炭素原子を有するＣ1-6ア
ルキリジニルまたはＣ1-6アルキリデニルである；そして Ａｒ1はフェニル、ナフチルまたは芳香族Ｃ3-12複素環であり、これらの各々
は、独立して以下：ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ジ（Ｃ1-6ア
ルキル）アミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、トリフルオロメチ
ル、スルホニル（Ｃ1-6アルキル）、およびモルホリニルで置換されるＣ1-6アル
キルから選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換される。
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 25/00 １０１ 25/00 １０１ 25/08 25/08 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 29/00 29/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 487/16 Ｃ０７Ｄ 487/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 グオ， ジキャング アメリカ合衆国 カリフォルニア 92126， サン ディエゴ， カミニト アルバレ ズ 11036 (72)発明者 マッカーシー， ジェームズ アール． アメリカ合衆国 インディアナ 46077， ジオンスビル， オークリーフ ドライ ブ 4037 Ｆターム(参考） 4C050 AA02 BB05 CC08 DD02 EE05 FF02 FF05 GG03 HH01 4C065 AA07 BB06 CC06 DD04 EE03 HH02 JJ01 KK09 LL04 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA12 ZA15 ZA18 ZA40 ZA42 ZA66 ZA69 ZA70 ZB07 ZB11 ZC39

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造を有する化合物： 【化１】 およびその立体異性体および薬学的に受容可能な塩 ここで、 ｎは１または２である； ｍは０、１、２または３である； ＸはＮまたはＣＲ’である； Ｒはそれぞれの場合において、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ 1-6 アルキリデニルまたはＣ1-6アルキルＡｒである任意の置換基である； Ｒ’は、水素、ハロゲン、またはＣ1-6アルキルである； Ｒ1は、−Ｃ（Ｈ）0,1（Ｒ3）（Ｒ4）、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、または−ＣＨ2Ｃ（
    ＝Ｏ）ＮＨ2である； Ｒ2は、水素またはＣ1-6アルキルである； Ｒ3は、水素、ケト、Ｃ1-6アルキル、モノまたはジ（Ｃ3-6シクロアルキル）
    メチル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6アルケニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、
    Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6 アルキルである、そして Ｒ4は、水素、Ａｒ1、Ｃ1-6アルキルＡｒ1、ＯＡｒ1、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-6
    アルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、モノ−またはジ（Ｃ3-6シクロアルキル
    ）メチル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アル
    キル、Ｃ1-6アルコキシＡｒ1、ヒドロキシＣ1-6アルキル、チエニルＣ1-6アルキ
    ル、フラニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、モルホリニル
    、モノ−またはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、アミノ、（Ｃ1-6ア
    ルキル）アミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、（Ｃ1-6アルキルＡｒ1）アミノ
    、（Ｃ1-6アルキル）（Ａｒ1）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル
    、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシＣ1-6アルキル、スルホニル（Ｃ1-8アルキル
    ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-6アルキル、フタルイミド、Ａｒ1、ＯＡｒ1、ＮＨＡｒ1、Ｃ
    （＝Ｏ）Ａｒ1、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡｒ1または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2で置換されるＣ1 -8 アルキル、あるいは式−（Ｃ1-6アルカンジイル）−Ｙ−（ＣＯ）0,1−Ａｒ1
    （ＹはＯ、ＮＨまたは直接結合である）のラジカルであるか、あるいは Ｒ3およびＲ4は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ5-8シクロア
    ルキル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ3-12複素環、フェニル、ナフチル、または
    Ａｒ1に融合されるＣ5-8シクロアルキルを形成し、これらの各々は、独立してＣ 1-6 アルキルから選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される； Ａｒはフェニル、ナフチルまたは芳香族Ｃ3-12複素環であり、各々は独立して
    以下：ハロ、Ｃ1-6アルキル、トリフルオロメチル、Ｏ（トリフルオロメチル）
    、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキルオキシ、フェニルオキシ、ベンゾキシ、
    Ｃ1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ
    、（Ｃ1-6アルキル）（Ｃ1-6アルカノイル）アミノまたはピペリジニルから選択
    される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換されるか、あるいはここ
    で、２つの置換基が一緒になって、酸素、窒素またはおよび硫黄から独立して選
    択されるヘテロ原子と置換される１、２または３個の炭素原子を有するＣ1-6ア
    ルキリジニルまたはＣ1-6アルキリデニルである；そして Ａｒ1はフェニル、ナフチルまたは芳香族Ｃ3-12複素環であり、これらの各々
    は、独立して以下：ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ジ（Ｃ1-6ア
    ルキル）アミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキル、トリフルオロメチ
    ル、スルホニル（Ｃ1-6アルキル）、およびモルホリニルで置換されるＣ1-6アル
    キルから選択される１、２、または３個の置換基で必要に応じて置換される。
  2. 【請求項２】 ｎは１である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物： 【化２】
  4. 【請求項４】 以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物： 【化３】
  5. 【請求項５】 ｎは２である、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 以下の構造を有する、請求項５に記載の化合物： 【化４】
  7. 【請求項７】 ｍは０である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 以下の構造を有する、請求項７に記載の化合物： 【化５】
  9. 【請求項９】 以下の構造を有する、請求項７に記載の化合物： 【化６】
  10. 【請求項１０】 ｍは１である、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 以下の構造を有する、請求項１０に記載の化合物： 【化７】
  12. 【請求項１２】 以下の構造を有する、請求項１０に記載の化合物： 【化８】
  13. 【請求項１３】 以下の構造を有する、請求項１０に記載の化合物： 【化９】
  14. 【請求項１４】 ＸはＣＲ’であり、そしてＲ’は水素である、請求項１に
    記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ＸはＮである、請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ＲはＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒはメチルまたはエチルである、請求項１に記載の化合物
    。
  18. 【請求項１８】 Ｒはエチルである、請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ａｒが以下である、請求項１に記載の化合物：２，４，６
    −トリメチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メ
    トキシフェニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、２−メチル−４−クロロフ
    ェニル、２−メチル−４−ブロモフェニル、２−ブロモ−４−イソプロピルフェ
    ニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル、４
    −クロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，４−ジメチルフェニル、
    ２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メ
    チル−４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキ
    シフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２，４，６−トリフルオロフェ
    ニル、２−メチル−４−Ｎ（エチル）2フェニル、２−ブロモ−４−（ＯＣＦ3）
    フェニル、４−ジメチルアミノ−２−メチルピリジン−３−イル、４−ジメチル
    アミノ−６−メチルピリジン−３−イル、４−ジメチルアミノピリジン−３−イ
    ル、４−Ｎ（ＣＨ3）（Ａｃ）フェニル、５−メチルイソキサゾール−３−イル
    、３，４−メチレンジオキシフェニルまたは３，４−エチレンジオキシフェニル
    。
  20. 【請求項２０】 Ａｒが以下である、請求項１に記載の化合物：２，４，６
    −トリメチルフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−メ
    チルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジメチル−４−ブロモフェ
    ニル、２−ブロモ−４−メチルフェニル、４−メトキシフェニルまたは４−クロ
    ロフェニル。
  21. 【請求項２１】 Ｒ1が以下である、請求項１に記載の化合物： メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチ
    ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、
    −ＣＨ（エチル）2、−ＣＨ（ｎ−プロピル）2、−ＣＨ（ｎ−ブチル）2、−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ（メチル）（ＣＨ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ（エチル）（Ｃ
    Ｈ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ（ｎ−プロピル）（ＣＨ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ（ｎ−ブチル
    ）（ＣＨ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ（ｔｅｒｔ−ブチル）（ＣＨ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ（
    ＣＨ2ＯＣＨ3）2、−ＣＨ（ベンジル）（ＣＨ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ（４−クロロ
    ベンジル）（ＣＨ2ＯＣＨ3）、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）
    、−ＣＨ（エチル）（ＣＨ2Ｏベンジル）、−ＣＨ（メチル）（エチル）、−Ｃ
    Ｈ（メチル）（ｎ−プロピル）、−ＣＨ（メチル）（ｎ−ブチル）、−ＣＨ（メ
    チル）（ｎ−ペンチル）、−ＣＨ（メチル）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2
    ）、−ＣＨ（エチル）（ｎ−プロピル）、−ＣＨ（エチル）（ｎ−ブチル）、−
    ＣＨ（エチル）（ｎ−ペンチル）、−ＣＨ（ｎ−プロピル）（ｎ−ブチル）、−
    ＣＨ（ｎ−プロピル）（ｎ−ペンチル）、シクロプロピル、シクロブチル、シク
    ロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフチル（１および２）、ベンジル、２−クロロベンジル
    、−ＣＨ（メチル）（ベンジル）、−ＣＨ（エチル）（ベンジル）、−ＣＨ（ｎ
    −プロピル）（ベンジル）、−ＣＨ（ｎ−ブチル）（ベンジル）、−ＣＨ2（シ
    クロプロピル）、−ＣＨ2（シクロブチル）、−ＣＨ2ＣＨ（メチル）ＣＨ2ＣＨ3 、−ＣＨ2ＣＨ（エチル）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（メチル）3、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ
    ）エチル、−Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨベンジル、−Ｃ（＝
    Ｏ）メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ベンジル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）エチ
    ル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（フェニル）エ
    チル、−Ｃ（＝Ｏ）ピリジル、−Ｃ（＝Ｏ）（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フ
    ェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｏメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（エチル）2、−Ｃ（＝
    Ｏ）ｎ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2（メチル）2、−Ｃ（＝Ｏ）ｎ−プロ
    ピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2フェニル、−ＣＨ2ピリジル、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ
    フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2フェニル、−
    ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ−フタルイミド、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、−Ｃ
    Ｈ2ＣＨ2Ｏエチル、−ＣＨ2ＣＨ（メチル）2、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｏエチル、−
    ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ピロジノフェニル（ｐｙｒｒｏｈｄｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）、−
    ＣＨ2ＣＨ2Ｏフェニル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ−フタルイミド、−ＣＨ2
    Ｃ（＝Ｏ）Ｏｔ−ブチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（メチル）2、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
    Ｈ2、−ＣＨ2−４−（ＳＯ2ＣＨ3）フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2ピロリルおよびベン
    ジル。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1が以下である、請求項１に記載の化合物：−ＣＨ（エ
    チル）2、−ＣＨ（ｎ−プロピル）2、−ＣＨ（エチル）（ｎ−ブチル）または−
    ＣＨ（エチル）（ｎ−ペンチル）。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリ
    アを含有する薬学的組成物。
  24. 【請求項２４】 ＣＲＦの過分泌を示す障害の処置の必要のある温血動物に
    おいてそれを処置する方法であって、請求項２３に記載の薬学的組成物の有効量
    を動物に投与する工程を包含する、方法。
  25. 【請求項２５】 前記障害が発作である、請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記障害が、うつ病、不安障害、恐慌性障害、強迫性障害
    、異常攻撃、不安定狭心症、反応性高血圧症、神経性食欲不振症、過食症、腸過
    敏性症候群、ストレス誘発免疫抑制、炎症、クッシング疾患、物質乱用または禁
    断症状、点頭痙攣、あるいは癲癇である、請求項２４に記載の方法。
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