JP2002528435A

JP2002528435A - メチルチオフェニルヒドロキシケトンの合成

Info

Publication number: JP2002528435A
Application number: JP2000578282A
Authority: JP
Inventors: テイリア，リチヤード・デイー; ラーセン，ロバート・デイー; デイビス，イアン・ダブリユ; チヤオ，ダリアン; キング，アンソニー・オン−ピン; チエン，チヨン・イー; グラボースキー，エドワード・ジエイ・ジエイ; ワン，シン; オシエイ，パウル
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1998-10-27
Filing date: 1999-10-25
Publication date: 2002-09-03
Also published as: AU758349B2; AU1133700A; US6281391B1; WO2000024711A1; EP1124798A4; EP1124798A1; CA2347768A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ａ）で表される化合物の新規な合成方法に関する。これらの化合物はＣＯＸ−２選択的インヒビターとなる幾つかの物質の製造に有用な中間体である。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）本出願は、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−メチルチオフェ
ニル）ブタン−１−オンのようなメチルチオフェニルヒドロキシケトンの改良さ
れた製造方法に関する。これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ
−２）を選択的に阻害する幾つかの化合物の製造に有用な中間体である。ＣＯＸ
−２選択性を有する化合物は、例えば１９９６年１０月９日に出願され１９９７
年４月２４日に公開された国際特許ＷＯ９７／１４６９１に記載されている。

【０００２】非ステロイド系抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼとしても知られたプロスタ
グランジンＧ／Ｈシンターゼの阻害を介して、それらの抗炎症活性、鎮痛活性及
び解熱活性の多くを作用させ、また、ホルモンに誘発される子宮収縮とある種の
癌の増殖とを阻害する。最初は、シクロオキシゲナーゼの１つの形態だけが知ら
れていた。この形態はシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）に対応する。シ
クロオキシゲナーゼ−１は構成酵素であり、ウシの精嚢腺から初めて同定された
。より最近になって、誘導形態の第二のシクロオキシゲナーゼＣＯＸ−２の遺伝
子がニワトリ、ネズミ及びヒトのソースから初めてクローニングされ配列決定さ
れ特性決定された。この酵素は、ヒツジ、マウス及びヒトなどの種々のソースか
らクローニングされ配列決定され特性決定されたＣＯＸ−１とは異なる酵素であ
る。第二形態のシクロオキシゲナーゼＣＯＸ−２は、マイトジェン、内毒素、ホ
ルモン、サイトカイン及び成長因子のような多くの因子によって迅速に且つ容易
に誘発される。プロスタグランジンは生理的及び病理的な双方の作用を有してお
り、構成酵素ＣＯＸ−１は主としてプロスタグランジンの内因性基底放出を担当
し、従って胃腸保全及び腎血流のような生理的機能に重要であると考えられてい
る。対照的に、誘導形態ＣＯＸ−２は主としてプロスタグランジンの病理的作用
を担当し、この酵素の迅速な誘発は炎症因子、ホルモン、成長因子及びサイトカ
インのような因子に応答して生じると考えられている。従って、ＣＯＸ−２の選
択的インヒビターは、非ステロイド系抗炎症薬と同様の抗炎症性、解熱性及び鎮
痛性を有しており、更に、ホルモンに誘発される子宮収縮を阻害し、有力な抗癌
効果を有しており、しかも、メカニズムに基づく幾つかの副作用を誘発する能力
は低いと考えられる。特に、このような化合物は胃腸毒性の可能性が少なく、腎
副作用の可能性が少なく、出血回数に対する影響も少なく、また、アスピリン感
受性喘息患者の喘息発作を誘発する能力は低いと考えられる。

【０００３】更に、このような化合物はまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止すること
によってプロスタノイドに誘発される平滑筋収縮を阻害し、従って、月経困難症
、早産、喘息及び好酸球関連疾患に有効であろう。また、アルツハイマー病の治
療、特に閉経後の女性の骨減少の抑制（即ち、骨粗鬆症の治療）または緑内障の
治療に有用であろう。

【０００４】ＣＯＸ−２選択的インヒビターの有望な用途に関しては、ＪｏｈｎＶａｎｅ
，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６７，ｐｐ．２１５−２１６，１９９４の論文、及
び、ＤｒｕｇＮｅｗｓａｎｄＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，Ｖｏｌ．７，ｐ
ｐ．５０１−５１２，１９９４の論文に概説されている。

【０００５】（発明の概要）本発明は、式Ａ：

【０００６】

【化８】〔式中、Ｒ及びＲ^１はＣ_１−６アルキルである〕で示される化合物の新規な合成
方法に関する。方法は、式Ｂ：

【０００７】

【化９】〔式中、基：

【０００８】

【化１０】は５員環または６員環の非芳香環を表し、ＸはＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグルー
プから選択される〕の化合物と、リチウム化剤及び式Ｃ：

【０００９】

【化１１】の化合物とを、実質的に非反応性の溶媒中、低温下で反応させることによって式
Ａの化合物を生成させる段階から成る。

【００１０】これらの化合物はＣＯＸ−２選択的インヒビターとなる幾つかの物質の製造に
有用な中間体である。

【００１１】（詳細な説明）本発明は、式Ａ：

【００１２】

【化１２】〔式中、Ｒ及びＲ^１はＣ_１−６アルキルである〕で示される化合物の新規な合成
方法に関する。方法は、式Ｂ：

【００１３】

【化１３】〔式中、基：

【００１４】

【化１４】は５員環または６員環の非芳香環を表し、ＸはＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグルー
プから選択される〕の化合物と、リチウム化剤及び式Ｃ：

【００１５】

【化１５】の化合物とを、実質的に非反応性の溶媒中、低温下で反応させることによって式
Ａの化合物を生成させる段階から成る。

【００１６】本発明の好ましい実施態様において、リチウム化剤は、ｎ−ブチルリチウム、
ヘキシルリチウム及びフェニルリチウムから成るグループから選択される。

【００１７】別の実施態様において、実質的に非反応性の溶媒は、テトラヒドロフラン、ト
ルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなど
から成るグループから選択される。本発明の別の実施態様は、上記溶媒の２種以
上の溶媒の混合物を包含する。

【００１８】本発明の別の実施態様において、低温は約−７８℃から約０℃の範囲である。
別の好ましい実施態様において、低温は約−４０℃である。

【００１９】本発明の好ましい実施態様においては、反応を水性の酸によって停止させる。
反応を停止させる酸の例は、硫酸、塩酸、クエン酸及び酢酸である。

【００２０】本発明の別の実施態様では、Ｒがメチルであり、Ｒ^１がエチルである。

【００２１】典型的には式Ａの化合物が２つの立体異性体の混合物から成り、一方の立体異
性体が他方に対して鏡像体過剰量で存在する。

【００２２】本発明の別の実施態様では、式Ａの化合物の生成効率が約９０％を上回る。

【００２３】また別の実施態様では、以下の式Ｂ：

【００２４】

【化１６】で示される基が、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニル
から成るグループから選択される。より特定的にはこの基がピロリジニルを表す
。

【００２５】本発明の好ましい実施態様は、式Ｂの化合物の製造方法を包含する。方法は、
式Ｄ：

【００２６】

【化１７】〔式中、Ｒ及びＲ^１はＣ_１−６アルキルである〕の化合物を、実質的に非反応性
の溶媒中、低温下で活性化剤と反応させ、室温でピロリジンと反応させることに
よって式Ｂの化合物を生成させる段階から成る。

【００２７】活性化剤の一例はカルボニルジイミダゾールである。

【００２８】別の実施態様では、実質的に非反応性の溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリ
コールジメチルエーテル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから成るグループか
ら選択される。溶媒が上記溶媒の２種以上の混合物から成ってもよい。

【００２９】本発明に使用される低温は、約−２５℃から約１０℃の範囲である。より特定
的には、低温は約０℃である。

【００３０】好ましい実施態様では、式Ｂの化合物の生成効率が約９０％を上回る。

【００３１】別の好ましい実施態様では、Ｒがメチルであり、Ｒ^１がエチルである。

【００３２】このクラスのサブクラスは、他方に対して鏡像体過剰量で存在する１つの立体
異性体から成る式Ｄの化合物を使用する方法を包含する。

【００３３】このサブクラスの１つのグループは、式Ｄの化合物のラセミ混合物を実質的に
非反応性の溶媒中でキラルアミン分割剤と反応させることによって式Ｄの化合物
を分割する方法を包含する。

【００３４】実質的に非反応性の溶媒の例は、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン及び酢酸イ
ソプロピルから成るグループから選択された溶媒である。更に上記溶媒の２種以
上の混合物も包含される。

【００３５】好ましい実施態様は、式Ｄの化合物が約９８％の鏡像体過剰率まで分割される
方法である。

【００３６】より好ましい実施態様では、分割される生成物の収率が約６５％を上回る値で
ある。

【００３７】より特定的には、式Ｄの化合物が約９８％の鏡像体過剰率まで分割され、収率
が約６０−７０％である。

【００３８】本発明を以下の総括的反応スキームＡ及びＢに基づいて説明する。

【００３９】

【化１８】

【００４０】

【化１９】出発物質であるラセミ混合物を先ずキラルアミン分割剤で立体異性体に分割し
て所望の立体特異的ヒドロキシ酸を形成する。あるいは、Ｔ．Ｖｒｉｅｓら，Ａ
ｎｇｅｗＣｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（１９９８）３７：２３４９−２３５４に
記載のようにキラルアミンの適当なファミリーを使用してもよい。

【００４１】キラルアミン分割剤の例は、（１）（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンと（２）（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンとから成るグループから選択できる。

【００４２】代表例は、（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸を（Ｒ）−（＋
）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを使用して分割する方法である。

【００４３】別の代表例は、（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸を（Ｓ）−
（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを使用して分割する方法である。

【００４４】分割したヒドロキシ酸を次に、適当な活性化剤を使用し、実質的に非反応性の
溶媒中、低温で活性化し、次いで環状アミンと結合させると、化合物Ｂが得られ
る。環状アミンは、次段階で脱離基として作用し、リチウム化反応によって置換
され、化合物Ａが得られる。

【００４５】化合物Ａを酸化してメチルスルホンＤを製造する。適当な酸化剤はＯｘｏｎｅ
（登録商標）である。

【００４６】メチルスルホンＤを次に、化合物Ｒ^ａＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ〔式中、Ｒ^ａはＣ_３− _６アルキル基を表す〕と反応させることによってエステル化する。適当なエステ
ル化手順の一例では、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のようなエス
テル化剤を、ＤＡＢＣＯのようなアミン塩基の存在下、溶媒または混合溶媒中、
約３０℃−３５℃でメチルスルホンＤに添加する。その後にエステルを環化し、
任意に脱保護すると、ＣＯＸ−２選択的阻害活性を有する化合物が得られる。

【００４７】本明細書で使用した“アルキル”なる用語は、１−２０個の炭素原子を含む直
鎖状、分枝状または環状の構造及びその組合せを意味する。アルキル基の例は、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデ
シル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−
ジメチル−４−プロピルノニル、などである。

【００４８】 “実質的に非反応性の溶媒”という用語は、テトラヒドロフラン、トルエン、
アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、酢酸イソプロピル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを
包含する。

【００４９】 “他方に対して鏡像体過剰量で存在する１つの立体異性体”という表現は、混
合物が一方の立体異性体を５０％を上回る割合で含有し、他方を５０％未満の割
合で含有することを意味する。この表現はまた、本質的に１００％の立体異性体
と本質的に０％の対応する鏡像異性体とから成る鏡像異性的に純粋な化合物を包
含する。

【００５０】 “室温”なる用語は約２０℃を意味する。

【００５１】 “低温”なる用語は、室温よりも低い任意の温度を包含する。

【００５２】 “リチウム化剤”なる用語は、ｎ−ブチルリチウム、ヘキシルリチウム及びフ
ェニルリチウムを包含する。

【００５３】 “活性化剤”なる用語は、任意の別の化合物の特定部位を活性化して別の基で
置換可能にする任意の化合物を意味する。一例はカルボニルジイミダゾールであ
る。

【００５４】 “キラルアミン分割剤”なる用語は、鏡像異性体混合物と反応したときに、一
方の立体異性体が他方に対して鏡像体過剰量で存在する立体異性体の混合物を生
じさせる任意のアミン化合物を意味する。このような過剰は出発混合物のいかな
る過剰よりも大きい。キラルアミン分割剤の例は、（Ｒ）−（＋）−１−（１−
ナフチル）エチルアミン、及び、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチル
アミンである。

【００５５】次に本発明を以下の非限定実施例によって説明する。

【００５６】準備実施例１パートＡ：分割

【００５７】

【化２０】

【００５８】

【表１】機械的撹拌機と窒素導入口と熱電対とを備えた５０Ｌ容の三つ口丸底フラスコ
に、窒素下、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン及びアセトン
（１９．０Ｌ）を１０℃で充填した。固体形態の２−ヒドロキシ−２−メチル酪
酸を３０分間で添加した。混合物を９℃−１１℃で７２−９６時間熟成した。

【００５９】混合物を２５℃に加温し、絶縁した焼結漏斗を介して濾過することによって固
体を単離した。湿性ケーキを低温アセトン（０℃、８Ｌ）で洗浄した。生成物を
減圧下で乾燥すると、２．３９２ｇの塩が得られた（収率７８％、ＬＣによるｅ
ｅ（鏡像体過剰率）＞９３％）。

【００６０】生成物をアセトンから再結晶させるとｅｅ＞９８．５％の塩が収率７０％で得
られた。

【００６１】パートＢ：塩の分解、酸及びアミンの回収

【００６２】

【化２１】

【００６３】

【表２】機械的撹拌機と窒素導入口と熱電対とを備えた５０Ｌ容の丸底フラスコに、窒
素下、前段階で得られた塩と、新しく洗浄した樹脂（１３．３ｋｇ，６６ＬのＭ
ｅＯＨで洗浄）と、イソプロパノール（ＩＰＡ）（２０．０Ｌ）とを充填した。
混合物を２時間撹拌し、混合物を濾過し、樹脂をＩＰＡ（３０Ｌ）で洗浄した。
集めたＩＰＡ溶液を約５Ｌに濃縮し、ヘプタン（６０Ｌ）を添加し、混合物を容
量３０Ｌまで再度濃縮した。ヘプタン溶液を０℃に冷却した。生成物を濾過し、
湿性ケーキをヘプタン（０℃、４Ｌ）で洗浄し、生成物を減圧下に乾燥させると
、７９４ｇの（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸が得られた（収
率９８％、３段階の総収率６３．５％、ｅｅ＞９８．５％）。

【００６４】機械的撹拌機と窒素導入口と熱電対とを備えた５０Ｌ容の丸底フラスコに、窒
素下、回収した樹脂と２ＭのＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液（３０．０Ｌ）（ｐＨ＞８．
５）とを充填した。混合物を３時間撹拌し、樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ（３０Ｌ）
で洗浄した。得られた溶液を濃縮すると、未精製の（Ｒ）−（＋）−１−（１−
ナフチル）エチルアミンが得られた（収量１，１５０ｇ、収率９８％）。

【００６５】実施例１

【００６６】

【化２２】

【００６７】

【表３】０℃のＴＨＦ中のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（８１８ｇ，５．０５
ｍｏｌ）に、ヒドロキシ酸（５８０ｇ，５ｍｏｌ）を３０分間で添加した。混合
物を０℃で３０分間熟成し、２５℃未満の温度を維持しながらピロリジン（７１
１ｇ，１０ｍｏｌ）を１０分間で添加した。混合物を室温で３０分間熟成した。
混合物の溶媒をトルエン（１８Ｌ）で置換し、０℃に冷却し、２５℃未満の温度
を維持しながら６ＮのＨＣｌを部分量ずつ添加した。混合物を室温で３０分間熟
成し、トルエン層を分離した。水層をトルエン（２×９Ｌ）で逆抽出した。トル
エン層を集めて濃縮し、溶液とした（〜３ｍＬ／ｇのアミドＢ）。

【００６８】実施例２

【００６９】

【化２３】

【００７０】

【表４】Ｎ_２導入口と熱電対とオーバーヘッド撹拌機とを備えた２０Ｌ容の四つ口フラ
スコに、アミド（トルエン溶液）とＴＨＦ（８５０ｍＬ）とＰｈ_３ＣＨ（指示薬
）とを充填した。溶液を−６５℃に冷却しｎ−ＢｕＬｉをゆっくりと添加した（
終点は黄褐色から持続的赤褐色への変色によって示される）。

【００７１】Ｎ_２導入口とオーバーヘッド撹拌機と熱電対とを備えた５０Ｌ容の四つ口丸底
フラスコに、４−ブロモチオアニソールとＴＨＦ（５０Ｌ）とを充填した。溶液
を−６２℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉを１時間で添加した。得られた重い白色スラ
リーを−５０℃〜−６０℃で１時間熟成した。この混合物にアミドＢリチウムア
ルコキシドのスラリーをカニューレを介して添加し、次に、反応混合物を０℃で
２時間加熱した。

【００７２】１２５Ｌ容の抽出装置に１６Ｌの脱イオン水とＨ_２ＳＯ_４（２．１Ｌ）とを添
加した。反応混合物をカニューレを介して反応停止槽に移して（２ＬのＴＨＦで
洗浄）激しく撹拌した。層が分離したので、水層を３０Ｌのトルエンで抽出した
。有機層を集めてＮａＨＣＯ_３水溶液（５重量％、１８Ｌ）で洗浄し、次いで約
２０Ｌに濃縮乾固した。生成物の検定収量は２．２９ｋｇ（９７％）であった。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年５月２５日（２００１．５．２５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】〔式中、Ｒ及びＲ^１はＣ_１−６アルキルである〕で示される化合物の合成方法で
あって、式Ｂ：

【化２】〔式中、基：

【化３】は５員環または６員環の非芳香環を表し、ＸはＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグルー
プから選択される〕の化合物と、リチウム化剤及び式Ｃ：

【化４】の化合物とを、実質的に非反応性の溶媒中、低温下で反応させることによって式
Ａの化合物を生成させる方法。

【化５】で示される基が、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニル
から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。

【化６】で示される基が、ピロリジニルであることを特徴とする請求項１２に記載の方法
。

【化７】〔式中、Ｒ及びＲ^１はＣ_１−６アルキルである〕の化合物を実質的に非反応性の
溶媒中、低温下で活性化剤と反応させ、室温でピロリジンと反応させることによ
って式Ｂの化合物を生成させることを特徴とする請求項１に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３４６Ｃ０７Ｂ 57/00 ３４６Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者テイリア，リチヤード・デイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ラーセン，ロバート・デイーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者デイビス，イアン・ダブリユアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者チヤオ，ダリアンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者キング，アンソニー・オン−ピンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者チエン，チヨン・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者グラボースキー，エドワード・ジエイ・ジエイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ワン，シンカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者オシエイ，パウルカナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシユ・３・エル・１、カークランド、トランス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C069 AA02 BB02 BB22 CC01 4H006 AA01 AC22 AC83 AD33 BB11 BB15 BB16 BB17 BB20 BC10 BC40 BN10 BS10 TA04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ａ：【化１】〔式中、Ｒ及びＲ^１はＣ_１−６アルキルである〕で示される化合物の合成方法で
あって、式Ｂ：【化２】〔式中、基：【化３】は５員環または６員環の非芳香環を表し、ＸはＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグルー
プから選択される〕の化合物と、リチウム化剤及び式Ｃ：【化４】の化合物とを、実質的に非反応性の溶媒中、低温下で反応させることによって式
Ａの化合物を生成させる方法。
【請求項２】リチウム化剤が、ｎ−ブチルリチウム、ヘキシルリチウム及
びフェニルリチウムから成るグループから選択されることを特徴とする請求項１
に記載の方法。
【請求項３】実質的に非反応性の溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン
及びエチレングリコールジメチルエーテルから成るグループから選択されること
を特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】実質的に非反応性の溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン
及びエチレングリコールジメチルエーテルから成るグループから選択された２種
以上の溶媒の混合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】低温が約−７８℃から約０℃の範囲であることを特徴とする
請求項１に記載の方法。
【請求項６】低温が約−４０℃であることを特徴とする請求項１に記載の
方法。
【請求項７】反応を酸によって停止させることを特徴とする請求項１に記
載の方法。
【請求項８】酸が、硫酸、塩酸、クエン酸及び酢酸から成るグループから
選択されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】Ｒがメチルであり、Ｒ^１がエチルであることを特徴とする請
求項１に記載の方法。
【請求項１０】式Ａの化合物が、他方に対して鏡像体過剰量で存在する１
つの立体異性体から成ることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】式Ａの化合物の生成効率が約９０％を上回ることを特徴と
する請求項１に記載の方法。
【請求項１２】以下の式Ｂ：【化５】で示される基が、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニル
から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】以下の式Ｂ：【化６】で示される基が、ピロリジニルであることを特徴とする請求項１２に記載の方法
。
【請求項１４】式Ｂの化合物の製造方法であって、式Ｄ：【化７】〔式中、Ｒ及びＲ^１はＣ_１−６アルキルである〕の化合物を実質的に非反応性の
溶媒中、低温下で活性化剤と反応させ、室温でピロリジンと反応させることによ
って式Ｂの化合物を生成させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】活性化剤がカルボニルジイミダゾールであることを特徴と
する請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】実質的に非反応性の溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリ
コールジメチルエーテル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから成るグループか
ら選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】実質的に非反応性の溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリ
コールジメチルエーテル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから成るグループか
ら選択された２種以上の溶媒の混合物であることを特徴とする請求項１４に記載
の方法。
【請求項１８】低温が約−２５℃から約１０℃の範囲であることを特徴と
する請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】低温が約０℃であることを特徴とする請求項１４に記載の
方法。
【請求項２０】Ｒがメチルであり、Ｒ^１がエチルであることを特徴とする
請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】式Ｄの化合物が、一方の立体異性体が他方に対して鏡像体
過剰量で存在する立体異性体の混合物から成ることを特徴とする請求項２０に記
載の方法。
【請求項２２】式Ｂの化合物の生成効率が約９０％を上回ることを特徴と
する請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】式Ｄの化合物のラセミ混合物を実質的に非反応性の溶媒中
でキラルアミン分割剤と共に反応させることによって式Ｄの化合物の混合物を分
割することを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】キラルアミン分割剤が、（１）（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、及び、（２）（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、から成るグループから選択されることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸が、（
Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを使用して得られることを特
徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】（Ｒ）−（−）−２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸が、（
Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミンを使用して得られることを特
徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】実質的に非反応性の溶媒が、アセトン、酢酸エチル、ヘキ
サン及び酢酸イソプロピルから成るグループから選択されることを特徴とする請
求項２３に記載の方法。
【請求項２８】実質的に非反応性の溶媒が、アセトン、酢酸エチル、ヘキ
サン及び酢酸イソプロピルから成るグループから選択された２種以上の溶媒の混
合物であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】式Ｄの化合物が約６５％を上回る生成効率で約９８％の鏡
像体過剰率まで分割されることを特徴とする請求項２３に記載の方法。