BRPI0713702A2

BRPI0713702A2 - compostos de peptìdeo para tratar estado epiléptico refratário

Info

Publication number: BRPI0713702A2
Application number: BRPI0713702-8A
Authority: BR
Inventors: Thomas Stoehr
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 2006-06-15
Filing date: 2007-06-15
Publication date: 2012-10-30
Also published as: US20140128377A1; EP2035029A2; TWI422384B; JP2009539910A; KR101517133B1; HUE033180T2; CN101489591B; CN101489591A; EA018607B1; EP2035029B1; LT2035029T; DK2035029T3; CA2651684C; CA2651684A1; PL2035029T3; KR20090030307A; ES2613931T3; US20140128378A1; CY1118523T1; AR061475A1

Abstract

COMPOSTOS DE PEPTìDEO PARA TRATAR ESTADO EPILéTICO REFRATóRIO. A presente invenção refere-se à utilização de uma classe de compostos de peptídeo para prevenção, melhora e/ou tratamento de estado epilético refratório.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE PEPTÍDEO PARA TRATAR ESTADO EPILÉTICO REFRATÓRIO".

O presente pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório dos Estados Unidos US 60/813.967 de 15 de junho de 2006, que está incluído aqui por referência. O presente pedido também reivindica a priorida- de de EP 06 013 655.3 de 30 de junho de 2006, que está incluído aqui por referência.

A presente invenção é direcionada à utilização de uma classe de compostos de peptídeo para tratamento de estado epilético refratório (SE) ou uma condição relacionada.

Em particular, a presente invenção é direcionada à utilização de uma combinação de uma classe de compostos de peptídeo em um fármaco utilizado no tratamento de SE, tal como benzodiazepinas, anticonvulsivos, ou barbituratos, em particular uma benzodiazepina para tratamento de estado epilético refratório e/ou uma condição relacionada com estado epilético refra- tório, tal como epileptogênese ou epileptogênese causada por estado epiléti- co refratório.

Patente dos Estados Unidos N0 5.378.729 descreve compostos de peptídeo exibindo atividade do sistema nervoso central (CNS) e são úteis no tratamento de epilepsia, ansiedade nervosa, psicose e insônia. EP 1 541 138 descreve compostos de peptídeo úteis para o tratamento de estado epilético. Entretanto, nenhuma destas patentes descreve o uso des- tes compostos para tratamento de estado epilético refratório e/ou uma con- dição relacionada, tal como epileptogênese ou epileptogênese causada por estado epilético refratório.

Crises são a conseqüência de uma disfunção cerebral paroxis- mal relacionada com a atividade neuronal excessiva que induz a uma altera- ção de comportamento ou consciência. Epilepsia representa a recorrência de duas ou mais crises não provocadas e representa uma doença cerebral crônica. Cerca de 0,5% da população sofre de epilepsia, e até 10% da popu- lação sofrerão de menos crises durante seu tempo de vida.

Existem dois tipos principais de crises: crises parciais ou focais, que originam-se em uma localização no cérebro, porém, podem dissemina- rem-se no curso do evento; e crises generalizadas, que podem afetar ambos os hemisférios simultaneamente. As crises parciais são manifestadas de múltiplas maneiras (confusão, movimentos corporais automáticos, alucina- ções, etc.) dependendo da área do cérebro que está afetada, e se elas de- senrolam-se no cérebro podem terminar em um evento tônico-clônico gene- ralizado (uma convulsão). Uma crise parcial complexa é um tipo de crise parcial originando-se no lóbulo temporal e caracterizada por deterioração da consciência, freqüentemente precedida por um alucinógeno aura. Se uma crise parcial desenrolar-se no cérebro ela pode terminar como uma crise ge- neralizada, por exemplo, uma convulsão tônica-clônica. Existem diversos tipos de crises generalizadas: convulsivas (tônica-clônica, tônica, clônica, mioclônica) e não convulsivas (ausências, atônicas). Tipicamente, todas as espécies de crises demoram até alguns minutos, geralmente menos do que cinco minutos. Crises convulsivas, particularmente eventos tônicos-clônicos, tipicamente resultam na deterioração da consciência.

Estado epilético é atualmente definido como uma crise que per- manece durante 30 ou mais minutos, ou uma série de crises consecutivas que ocorre durante 30 ou mais minutos, tempo durante o qual o indivíduo não recupera completamente a consciência. Muitos clínicos e muitos artigos de pesquisa principais recentes, entretanto, consideram um paciente estar em estado se as crises durarem mais do que 5 minutos.

Para os propósitos deste presente Pedido, SE será entendido significar qualquer evento epilético em que uma crise generalizada ou parcial dura mais do que 5 minutos, ou em que uma série de crises generalizadas ou parciais ocorre durante um período mais longo do que 5 minutos sem a recuperação total da consciência entre as crises.

Existem dois tipos principais de estado epilético: generalizado (convulsivo e não convulsivo) e focai. O estado convulsivo generalizado é o tipo mais severo e está associado com alta morbidez e mortalidade. O esta- do epilético pode ocorrer em pacientes com diagnóstico anterior de epilepsi- a. Entretanto, o início do estado é mais freqüente em indivíduos sem epilep- sia anterior e está freqüentemente relacionado com uma doença cerebral severa e aguda (por exemplo, uma encefalite ou um acidente cerebral vas- cular). Além destas, uma variedade de condições incluindo hipoglicemia, hipertermia, dose excessiva de fármaco e abstinência de álcool ou fármaco pode ser uma causa de SE. Desse modo, a atividade anticonvulsivo de um composto ou combinação, por exemplo, em modelos para ou pacientes com crises parciais complexas, não é necessariamente predita para atividade contra SE. SE não é apenas uma doença desafiante da vida, porém, tam- bém causa perda de célula neuronal e epileptogênese.

Estado epilético ou condições relacionadas representam uma emergência e o tratamento farmacológico deve preferivelmente ser realizado utilizando medicação intravenosa. Fármacos atualmente utilizados para o tratamento inicial incluem intravenosa benzodiazepinas (por exemplo, diaze- pam ou lorazepam), anticonvulsivos (por exemplo, fenitoína, fosfenitoína ou ácido valpróico) e barbituratos (por exemplo, fenobarbital). Ácido valpróico intravenoso também foi utilizado. Vias de administração retal ou intramuscu- lar podem também ser utilizadas. A despeito destes tratamentos de primeira linha, mais de 40% dos indivíduos não responderão. Nestas circunstâncias, coma farmacológico, induzido, por exemplo, por pentobarbital, tiopental, pro- pofol, alta dose de midazolam ou outras benzodiazepinas é necessária para tratar o estado.

Estudos recentes com base na população indicam que o estado epilético também acarreta uma mortalidade aguda de 27% em adultos, e existe um consenso geral de que os fármacos padrão utilizados são insatis- fatórios. Enquanto que eles trabalham relativamente bem se administrados precocemente no curso do estado epilético, eles perdem rapidamente sua eficácia se as crises continuarem durante mais do que meia hora. Barbitura- tos e outros fármacos GABAérgicos nunca tornam-se totalmente inativos, porém, podem requerer tais doses elevadas cujos efeitos colaterais tóxicos impedem um tratamento eficaz. Em modelos animais, por exemplo, a potên- cia de benzodiazepinas pode diminuir 20 vezes dentro de 30 minutos de es- tado epilético de autossustentação. Outros anticonvulsivos, tais como fenito- ína, também perdem potência, porém mais lentamente. Desse modo, a inici- ação precose de anticonvulsivos é crucial em tratamento em curso de estado epilético e para prevenir suas conseqüências a longo prazo, por exemplo, perda de célula neuronal e epileptogênese (para revisão, veja Chen JW, Wasterlain CG, Lancet Neurol 2006, 5:246-56).

O tratamento ideal de SE refratório e a prevenção de suas con- seqüências que são definidos aqui não foram estabelecidos.

A prevalência de epilepsia seguinte ao estado epilético é três vezes maior do que uma única crise "normal" indicando o estado epilético é altamente epileptogênico (para revisão veja Chen e Wasterlain Lancet Neu- rology 2006). Até agora nenhum fármaco tem mostrado inibição de epilepto- gênese induzida por estado epilético em seres humanos.

Mais freqüentemente utilizada é, por exemplo, administração de midazolam (veja Claassen e outro, Neurology 57 (2001), 1036-1042), propo- foi, ou pentobarbital (Stecker e outro, Epilepsy 39 (1998), 18-26). Uma meta- análise com base em uma literatura revista por Claassen e outro, (Epilepsy 43 (2002), 146-153) da resposta de paciente em SE refratório ao tratamento com midazolam, propofol ou pentobarbital revelou baixa falência ao trata- mento, porém alta incidência de hipotensão para pentobarbital, um alto nú- mero de avanço de crises para midazolam e similares altos números de cri- ses de abstinência para todas as terapias. Desse modo, existe uma necessi- dade imprópria de outras opções de terapia de SE refratório.

Enquanto as crises são o sintoma comum para tanto epilepsia quanto estado epilético, o estado epilético freqüentemente ocorre em indiví- duos que não estão sofrendo de epilepsia. Uma variedade de outras doen- ças, tais como acidente cerebral vascular, trauma cerebral ou encefalite ou uma variedade de condições tipo hipoglicemia, hipertermia, dose excessiva de fármaco ou abstinência de álcool ou droga pode também se a causa de estado epilético. Desse modo, a atividade anticonvulsivo em modelos para ou pacientes com crises parciais complexas não é necessariamente predita para uma atividade contra estado epilético.

Fármacos antiepiléticos atuais são acreditados trabalharem atra- vés de diversos mecanismos de ação, incluindo, por exemplo, alterar a pro- pagação de impulso neuronal por meio de interação com canais de potássio, cálcio ou sódio de passagem por meio de voltagem, ou afetar a transmissão por sistemas de GABA inibidor de potencialização (ácido gama- aminobutírico) ou por inibição de sistemas de glutamato excitatório.

(R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (lacosamida, previamente chamada SPM 927 ou harcoserida) é um aminoácido funciona- Iizado inicialmente sintetizado como um anticonvulsivo. Lacosamida parece ser mais potente e eficaz quando comparada a outros fármacos anticonvul- sivo clinicamente eficazes (fenitoína, carbamazepina) quando foi avaliada em diversos modelos animais de anticonvulsivo.

Lacosamida é um representativo de uma classe de compostos abrangidos pelas Fórmulas (I), (II), e/ou (III) inclusas, que são geralmente bem tolerados. Desse modo, especialmente onde a natureza refratária de SE não pode ser superada aumentando a dose de um fármaco antiepilético padrão por causa do risco de efeitos colaterais adversos inaceitáveis, o pre- sente método pode ser vantajoso.

O uso de compostos das Fórmulas (I), (II), e/ou (III) para o tra- tamento de estado epilético refratório não tem sido reportado. Desse modo, a presente invenção envolve o uso dos compostos de Fórmula (I), (II), e/ou (III) para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio e/ou tratamento de condição epiléptica refratária, particularmente esta- do epilético refratório, e/ou uma condição relacionada com estado epilético refratório.

Além disso, é fornecido um método para o tratamento de estado epilético refratório e/ou uma condição relacionada em um indivíduo, compre- endendo administrar ao indivíduo pelo menos um composto de Fórmula (I), (II), e/ou (III).

As conseqüências a longo prazo de estado epilético incluindo estado epilético refratório são dano neuronal, por exemplo, perda de célula no hipocampo e epileptogênese isto é, a ocorrência de crises espontâneas em diversos meses a anos seguindo o primeiro evento de estado epilético. "Condição relacionada com estado epilético" ou "condição rela- cionada com estado epilético refratório" como utilizado aqui inclui uma con- dição causada por estado epilético, por exemplo, epileptogênese ou perda de célula neuronal. "Epileptogênese" como utilizado aqui inclui o desenvol- vimento de epilepsia, tal como epilepsia crônica, ou uma condição epiléptica como descrito aqui.

Surpreendentemente, descobriu-se que Iacosamida (50 mg/kg) administrada 40 minutos após o início do estado epilético de autossustenta- ção (SSSE) em ratos estimulados por trilha perfurante realizou uma redução de 40% na freqüência da crise e duração de crise cumulativa. A porcenta- gem de ratos que desenvolveram epilepsia crônica nos 6 meses seguintes foi reduzida de 100% para 30%. Similarmente, o número de crises por se- mana após 6 meses foi reduzido para 60%. 6 meses após a indução de SS- SE 100% de animais tratados por veículos desenvolveram crises recorrentes espontâneas com uma média de 110 crises por semana. Seguindo o trata- mento com Iacosamida (30-50 mg/kg) apenas 30% dos ratos desenvolveram crises recorrentes espontâneas e a freqüência de crise reduzida para 60%. Os dados de literatura indicam que o estado epilético de autossustentação neste modelo é sensível ao tratamento com benzodiazepinas ou hidantoínas (fenitoína e fosfenitoína) nos primeiros 10 minutos do estado epilético, po- rém, depois torna-se refratório àqueles agentes (Mazarati e outro, 1999, Neurosci. Lett. 265:187-190).

No modelo de pilocarpina/lítio de rato de SE, o tratamento de lacosamida (50 mg/kg) 10 minutos após o início do estado epilético ainda resultou em sintomas de crise motora reduzida enquanto que os fármacos antiestado foram completamente ineficazes. Embora os fármacos antiestado padrão, por exemplo, benzodiazepinas sejam ineficazes, uma combinação de 50 mg/kg de Iacosamida administrada 10 minutos após o início do estado epilético e 20 mg/kg diazepam administrados 15 minutos após o início do estado epilético foram surpreendentemente superior à lacosamida sozinha, visto que o controle total foi obtido em todos os ratos por este tratamento de combinação. da de liberação, por exemplo, como uma composição injetável onde os com- ponentes devem ser administrados intravenosamente. Cada composição farmacêutica compreende um ou mais ingredientes de excipiente como des- crito mais completamente acima. A benzodiazepina, por exemplo, pode ser fornecida na forma de uma composição farmacêutica comercialmente dispo- nível.

Alternativamente, o composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, e a benzodiazepina podem ser fornecidos em uma composição farmacêutica única adaptada para uma rotina particular de ad- ministração.

Consequentemente, ainda em outra modalidade da presente invenção, uma composição farmacêutica compreende

a). pelo menos um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida;

b). pelo menos uma benzodiazepina, por exemplo, diaze- pam, lorazepam, midazolam, clonazepam, clorazepato e/ou clobazan; e

c). pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Como utilizado aqui, "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os tais materiais acima mencionados, e qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacteri- anos e antifúngicos, agentes retardantes de absorção e isotônicos para substâncias farmaceuticamente ativas conhecidas na técnica. Exceto à me- dida que qualquer excipiente incompatível com um ou ambos os ingredientes ativos, seu uso em uma composição farmacêutica da presente modalidade é contemplado. Um ou mais outros agentes ativos, além daqueles especifica- dos acima, podem opcionalmente estar presentes.

Visto que o estado epilético é uma situação de emergência, a administração imediata administração do composto das Fórmulas I, II e/ou III e opcionalmente um outro agente ativo, por exemplo, uma benzodiazepina é requerida. Administração subsequente compreende administração do com- posto das Fórmulas I, II e/ou III e o outro agente ativo dentro de um intervalo de até 5 minutos, até 10 minutos, até 20 minutos, até 30 minutos, até 40 mi- que é pelo menos parcialmente refratório ou substancialmente refratório con- tra pelo menos um fármaco selecionado de benzodiazepinas, barbituratos, e anticonvulsivos diferem-se dos compostos das Fórmulas I, II e/ou III como aqui definido, particularmente selecionado de diazepam, lorazepam, midazo- lam, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, fosfenitoína, oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentin, pregabalin, ácido valpróico, pentobarbital, tiopental, propofol e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Um estado epilético refratório ou uma condição relacionada em um particular paciente pode estar presente a priori, ou pode ser causado pela duração do estado epilético.

Em certas modalidades da presente invenção, uma condição epiléptica refratária compreende estado epilético, uma crise epiléptica, uma crise repetitiva e/ou um acúmulo de crises, que tem tornado-se pelo menos parcialmente refratária devido à sua duração durante pelo menos cerca de minutos, pelo menos cerca de 15 minutos, pelo menos cerca de 20 minu- tos, pelo menos cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 45 minutos, ou pelo menos cerca de 60 minutos, preferivelmente pelo menos cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 45 minutos, ou pelo menos cerca de 60 minu- tos.

Em certas modalidades, SE tratado por um método da presente invenção é inicialmente sensível ao tratamento com um ou mais fármacos empregados no tratamento de estado epilético e/ou epilepsia como descrito aqui, porém torna-se pelo menos parcialmente refratária quando ele perma- nece durante pelo menos cerca de 10 minutos, por exemplo, pelo menos cerca de 15 minutos, pelo menos cerca de 20 minutos, pelo menos cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 45 minutos ou pelo menos cerca de 60 minutos.

Os compostos da presente invenção, em particular lacosamida, podem ser utilizados em um tratamento de primeira linha de uma condição refratária considerada ser refratária devido à duração do estado de doença como acima definido. Mais particularmente, a composição farmacêutica da presente invenção é adequada para o tratamento de primeira linha de estado epilético refratório ou uma condição relacionada.

Os compostos da presente invenção podem também ser utiliza- dos em um tratamento de segunda linha de uma condição refratária, em que a resistência à terapia já tornou-se evidente em um tratamento precedente, em particular em um tratamento com benzodiazepinas, barbituratos, e anti- convulsivos diferentes dos compostos da presente invenção, em particular fenitoína, fosfenitoina, e valproato. Mais particularmente, a composição far- macêutica da presente invenção é adequada para tratamento de segunda linha de estado epilético refratório ou uma condição relacionada.

As crises em estado epilético refratório podem ser crises focais e/ou podem ser crises generalizadas. As crises generalizadas podem ser crises generalizadas convulsivas, tais como tônicas-clônicas, tônicas, clôni- cas, ou crises mioclônicas, ou podem ser crises não convulsivas, tais como crises de ausência ou atônicas. Tipicamente, o estado epilético refratório envolve pelo menos perda parcial de consciência.

Desse modo, em uma modalidade, o estado epilético refratório ou uma condição relacionada compreende crises focais e/ou crises generali- zadas. Em outra modalidade, o estado epilético refratório ou uma condição relacionada compreende crises convulsivas, tal como tônicas-clônicas, tôni- cas, clônicas, ou crises mioclônicas, e/ou crises não convulsivas, tais como crises de ausência ou atônicas.

Ainda em outra modalidade, o estado epilético refratório ou uma condição relacionada compreende crises repetitivas agudas e/ou acúmulos de crises.

Ainda outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto das Fórmulas I, II e/ou III como aqui definido, preferivelmente lacosamida, para a prevenção, alívio e/ou tratamento de condição epiléptica refratária tal como estado epilé- tico refratório ou uma condição relacionada.

Como acima descrito, uma combinação de lacosamida e diaze- pam administrada 15 minutos após o início do estado epilético foi surpreen- dentemente descoberta ser superior à lacosamida sozinha em um modelo animal de estado epilético, visto que o controle de crises totais foi obtido em ratos por este tratamento de combinação. Diazepam sozinho administrado neste momento foi descoberto ser ineficaz. Desse modo, os compostos das Fórmulas I, Il e/ou Ill podem também ser administrados juntamente com um outro agente ativo, por exemplo, um fármaco antiepilético, particularmente um fármaco de benzodiazepina.

Um outro aspecto da presente invenção é uma composição far- macêutica compreendendo

a), pelo menos um composto das Fórmulas I, Il e/ou Ill como aqui definido, preferivelmente lacosamida, e

b). pelo menos um outro agente ativo, por exemplo, uma benzo- diazepina, preferivelmente diazepam, lorazepam, midazolam, clonazepan, clorazepato e/ou clobazan.

Em uma modalidade particular, o outro agente ativo é um agente antiepilético, por exemplo, compreendendo pelo menos uma benzodiazepi- na, barbiturato, e/ou anticonvulsivo diferente de um composto de Fórmula (I).

Em uma modalidade uma composição farmacêutica compreende uma das combinações específicas lacosamida e diazepam, lacosamida e lorazepam, ou lacosamida e midazolam. Nesta modalidade, o composto de (a) é lacosamida e o composto de (b) é diazepam, lorazepam ou midazolam.

Como utilizado aqui, "benzodiazepina" inclui qualquer benzodia- zepina empregada para o tratamento de estado epilético, incluindo diaze- pam, lorazepam, midazolam, clonazepam, clorazepato e clobazan. Benzodi- azepinas preferidas são diazepam, lorazepam, e/ou midazolam. Outros fár- macos antiepiléticos também incluem anticonvulsivos e/ou barbituratos.

A composição farmacêutica compreendendo a combinação de agentes (a) e (b) como acima definido é beneficiai para a prevenção, alívio e/ou tratamento de qualquer condição epiléptica, particularmente uma condi- ção refratária como acima definido.

As condições epilépticas refratárias tratáveis pelo método da presente modalidade não incluem apenas o SE refratório como acima defini- do, porém, também crises epilépticas, crises repetitivas e acúmulos de crises que são pelo menos parcialmente resistentes ou substancialmente resisten- tes ao tratamento com fármacos antiepiléticos tais como benzodiazepinas, barbituratos e/ou anticonvulsivos diferentes dos compostos de Fórmula (I), incluindo crises que não necessariamente envolvem perda de consciência.

Ainda outro aspecto da presente invenção é o uso de pelo me- nos um composto das Fórmulas I, II, e/ou Ill como aqui definido, em particu- lar lacosamida, para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio e/ou tratamento de epileptogênese. Neste uso, "epilepto- gênese" inclui todas as modalidades de epileptogênese como descrito aqui.

Ainda outro aspecto da presente invenção é o método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de epileptogênese compreendendo admi- nistrar a um indivíduo em necessidade disto pelo menos um composto das Fórmulas I, II, e/ou Ill como aqui definido, em particular lacosamida. Neste método, "epileptogênese" inclui todas as modalidades de epileptogênese como descrito aqui. Em uma modalidade, epileptogênese está relacionada ao estado epilético, tal como estado epilético refratório.

Em uma modalidade, o método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de epileptogênese da presente invenção compreende administrar um outro agente ativo, particularmente uma benzodiazepina tal como diaze- pam, lorazepam, e/ou midazolam.

Em outra modalidade, o método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de epileptogênese da presente invenção, pelo menos um com- posto das Fórmulas I, II, e/ou Ill como aqui definido, em particular lacosami- da, é administrado após o início do estado epilético. No método para a pre- venção, alívio e/ou tratamento de epileptogênese da presente invenção, pelo menos um composto das Fórmulas I, II, e/ou Ill pode ser administrado pelo menos cerca de 10 minutos ou pelo menos 30 minutos após o início do estado epilético. O composto das Fórmulas I, II, e/ou Ill em particular laco- samida, pode ser administrado em uma dose de cerca de 50 a cerca de 500 mg. O composto das Fórmulas I, II, e/ou III, em particular lacosamida, pode ser intravenosamente administrado.

O composto das Fórmulas I, Il e/ou Ill e o outro agente ativo, por exemplo, a benzodiazepina podem ser formulados em uma preparação far- macêutica (forma de dosagem única) para administração ao mesmo tempo ou podem ser Formulados em duas ou mais preparações distintas (formas de dosagens separadas) para administração simultânea e/ou subsequente. As duas preparações distintas nas Formas de dosagens separadas podem ser administradas pela mesma via ou por vias diferentes.

Formas de dosagens separadas podem opcionalmente ser co- empacotadas, por exemplo, em um recipiente simples ou em uma pluralida- de de recipientes dentro de uma única embalagem externa, ou co- apresentado em uma embalagem separada ("apresentação comum"). Como um exemplo de co-empacotamento ou apresentação comum, um kit é con- templado compreendendo, em recipientes separados, o composto das Fór- mulas I, Il e/ou Ill e a benzodiazepina. Em outro exemplo, o composto das Fórmulas I, Il e/ou Ill e o outro agente ativo, por exemplo, a benzodiazepina são separadamente empacotados e disponibilizados para venda indepen- dentemente um do outro, porém são co-comercializados ou co-promovidos para uso de acordo com a invenção. As formas de dose separada podem também ser apresentadas a um indivíduo separadamente e independente- mente, para uso de acordo com a invenção.

Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende a forma de dosagem única compreendendo pelo menos um composto das Fórmulas I, Il e/ou Ill e pelo menos um outro agente ativo, por exemplo, uma benzodiazepina.

É ainda fornecida também uma composição farmacêutica com- preendendo pelo menos um composto de Fórmula I, Il e/ou Ill pelo menos uma benzodiazepina, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente acei- tável.

Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção compreende formas de dosagens separadas compreendendo

(i) uma primeira composição compreendendo pelo menos um composto das Fórmulas I, Il e/ou III, e

(ii) uma segunda composição compreendendo pelo menos um outro agente ativo, por exemplo, uma benzodiazepina.

Ainda em outra modalidade da presente invenção, a segunda composição (ii) compreendendo pelo menos um outro agente ativo pode ser uma composição farmaceuticamente disponível.

A composição farmacêutica da presente invenção é em uma modalidade preparada para administração em mamíferos, preferivelmente em seres humanos.

A composição farmacêutica da presente invenção, em particular a composição compreendendo pelo menos um composto da presente inven- ção e pelo menos uma benzodiazepina pode ser preparada para administra- ção pelo menos cerca de 10 minutos, pelo menos cerca de 15 minutos, pelo menos cerca de 20 minutos, pelo menos cerca de 40 minutos, pelo menos cerca de 45 minutos, ou pelo menos cerca de 60 minutos, preferivelmente pelo menos cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 45 minutos, ou pelo menos cerca de 60 minutos após o início de um estado epilético ou uma condição relacionada.

A composição farmacêutica da presente invenção, em particular a composição compreendendo pelo menos um composto da presente inven- ção e pelo menos uma benzodiazepina pode ser preparada para administra- ção a pacientes que estão sofrendo de estado epilético refratório, que é pelo menos parcialmente ou substancialmente resistentes contra fármacos em- pregados no tratamento de estado epilético, particularmente selecionado de diazepam, lorazepam, midazolam, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, fosfenitoína, oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentin, pregabalin, ácido val- próico, pentobarbital, tiopental, propofol e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

A composição farmacêutica da presente invenção compreen- dendo (a) pelo menos um composto das Fórmulas (I), (II) e/ou (III) e (b) pelo menos um outro agente ativo, por exemplo, uma benzodiazepina pode ser preparada para a prevenção, alívio e/ou tratamento de a estado epilético (incluindo estado epilético refratório e não refratório,) e/ou epilepsia.

Ainda outro aspecto da presente invenção é a método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma condição epiléptica refratária, em que o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade disto pelo menos um composto das Fórmulas I, Il e/ou III, em particular Iacosami- da, opcionalmente juntamente com um outro agente ativo, por exemplo, uma benzodiazepina.

Em uma modalidade, o método também compreende administrar um segundo agente ativo, em particular um agente antiepilético selecionado de benzodiazepinas, barbituratos e anticonvulsivo agentes diferente de um composto de Fórmula (I).

Um outro aspecto da presente invenção é um método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma condição epiléptica, em que o mé- todo compreende co-administrar a um indivíduo em necessidade disto pelo menos um composto das Fórmulas I, Il e/ou III, em particular lacosamida, e uma benzodiazepina, em particular diazepam, lorazepam, e/ou midazolam, em quantidades terapeuticamente eficazes. Uma modalidade compreende a co-administração de uma das combinações específicas lacosamida e diaze- pam, lacosamida e lorazepam, ou lacosamida e midazolam.

De acordo com qualquer uma das modalidades acima, um com- posto ilustrativo de Fórmula (I) é lacosamida, (R)-2-acetamido-N-benzil-3- metoxipropionamida.

No método da presente invenção, pelo menos um composto da presente invenção, sozinho ou em combinação com pelo menos um outro composto, por exemplo, uma benzodiazepina, é preferivelmente administra- do a um indivíduo em necessidade disto após o início da condição, por e- xemplo, cerca de 10 minutos, cerca de 15 minutos, cerca de 20 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 40 minutos, cerca de 45 minutos, cerca de 60 minutos ou mais após o início da condição.

O termo "co-administração" refere-se a uma pluralidade de a- gentes, que, quando administrados a um indivíduo juntamente ou separa- damente, são co-ativos em trazer benefício terapêutico ao indivíduo. Tal co- administração é também referida como "combinação", "terapia de combina- ção," "co-terapia," "terapia adjuntiva" ou "terapia complementar." Por exem- pio, um agente pode potencializar ou realça o efeito terapêutico de outro, ou reduzir um efeito colateral adverso de outro, ou um ou mais agentes podem ser eficazmente administrados em uma dose inferior do que quando utiliza- dos sozinhos, ou podem fornecer benefício terapêutico maior do que quando utilizados sozinhos, ou podem complementarmente tratar diferentes aspec- tos, sintomas, ou fatores etiológicos de uma doença ou condição.

Co-administração compreende administração da combinação dos agentes em quantidades suficientes para obter e/ou manter as concen- trações terapeuticamente eficazes, por exemplo, concentrações de plasma, no indivíduo em necessidade disto. Co-administração compreende adminis- tração simultânea e/ou subsequente. Administração simultânea compreende a administração dos agentes como uma composição única ou como compo- sições diferentes.

Administração seqüencial normalmente compreende administra- ção do composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, e o segundo agente ativo dentro de um intervalo de até cerca de 90 minutos, por exemplo, até cerca de 60, até cerca de 45, até cerca de 40, até cerca de 30, até cerca de 20, até cerca de 10 ou até cerca de 5 minutos. O intervalo de administração pode depender das formas de dosagens e rotinas de adminis- tração dos agentes. O composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, pode ser administrado primeiro, ou o segundo agente ativo pode ser administrado primeiro.

Quando o método também compreende administração de um segundo agente ativo, como na presente modalidade, o composto de Fórmu- las (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, e o segundo agente ativo, por exemplo, uma benzodiazepina, podem ser formulados em uma preparação farmacêutica (forma de dosagem única) para administração ao mesmo tem- po, ou alternativamente podem ser Formulados em duas ou mais prepara- ções distintas (formas de dosagens separadas) para administração simultâ- nea e/ou seqüencial. Formas de dosagens separadas podem ser adminis- tradas pela mesma rotina ou por rotinas diferentes.

Formas de dosagens separadas podem opcionalmente se co- empacotadas, por exemplo, em um recipiente único ou em uma pluralidade de recipientes dentro de uma embalagem externa, ou co-apresentados em embalagem separada ("apresentação comum"). Como um exemplo de co- empacotamento ou apresentação comum, um kit é contemplado compreen- dendo, em recipientes separados, um composto das Fórmulas (I), (II) ou (III) e uma benzodiazepina. Em outro exemplo, um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III) e uma benzodiazepina são separadamente empacotados e disponibi- lizados para venda independentemente um do outro, porém, são co- comercializados ou co-promovidos para uso de acordo com a invenção. Formas de dosagens separadas podem também ser apresentadas a um in- divíduo separadamente e independentemente, para uso de acordo com a invenção.

Ainda em outra modalidade da presente invenção, uma combi- nação terapêutica compreende pelo menos um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, e pelo menos uma benzodiazepina. A combinação pode ser utilizada para o tratamento de qualquer condição médica sensível a ela, incluindo sem limitação, condições epilépticas tais como SE, por exemplo, onde tais condições são ou tornam-se refratárias como acima descrito.

Qualquer benzodiazepina pode ser utilizada na combinação, par- ticularmente uma benzodiazepina tendo atividade antiepiléptica tal como um ou mais dediazepam, lorazepam, midazolam, clonazepam, clorazepato e clobazan.

O composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosami- da, e a benzodiazepina, por exemplo, diazepam, lorazepam ou midazolam, estão presentes na combinação em quantidades relativas e totais terapeuti- camente eficazes. Por exemplo, em uma combinação compreendendo laco- samida e diazepam, lacosamida pode estar presente em uma quantidade que fornece uma dose de cerca de 50 a cerca de 500 mg e diazepam em uma quantidade que fornece uma de cerca de 10 a cerca de 100 mg.

Cada um dos componentes da combinação terapêutica pode ser fornecido em uma composição farmacêutica adaptado para a rotina deseja- da de liberação, por exemplo, como uma composição injetável onde os com- ponentes devem ser administrados intravenosamente. Cada composição farmacêutica compreende um ou mais ingredientes de excipiente como des- crito mais completamente acima. A benzodiazepina, por exemplo, pode ser fornecida na forma de uma composição farmacêutica comercialmente dispo- nível.

Visto que o estado epilético é uma situação de emergência, a administração imediata administração do composto das Fórmulas I, II e/ou III e opcionalmente um outro agente ativo, por exemplo, uma benzodiazepina é requerida. Administração subsequente compreende administração do com- posto das Fórmulas I, II e/ou III e o outro agente ativo dentro de um intervalo de até 5 minutos, até 10 minutos, até 20 minutos, até 30 minutos, até 40 mi- nutos, até 60 minutos, ou até 90 minutos. O intervalo de administração do composto das Fórmulas I, Il e/ou Ill e o outro agente ativo pode depender das formas de dosagens. O composto das Fórmulas I, Il e/ou Ill pode ser administrado primeiro, ou o outro agente ativo pode ser administrado primeiro.

O composto de acordo com a invenção tem a Fórmula geral (I)

<formula>formula see original document page 19</formula>)

em que

R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, aril alquila, he- terocíclico, alquila heterocíclica, alquila heterocíclica, cicloalquil ou cicloalquil alquila, e R é não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de remoção de elétron, e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron;

Ri é hidrogênio ou alquila, alquenila, alquinila, aril alquila, arila, alquila heterocíclica, alquila heterocíclica, heterocíclico, cicloalquila, cicloal- quil alquila, cada qual não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elé- tron; e

R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxialquila, aril alquila, arila, halo, heterocíclico, alquila hete- rocíclica, alquila heterocíclica, cicloalquila, cicloalquil alquila, ou Z-Y em que R2 e R3 pode ser não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron;

Z é O, S, S(O)a, NR4, NR'6, PR4 ou uma ligação química;

Y é hidrogênio, alquila, arila, aril alquila, alquenila, alquinila, halo, heterocíclico, alquila heterocíclica, alquila heterocíclica e Y pode ser não- substituído ou substituído com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron, contanto que quando Y for halo, Z será uma ligação química, ou ZY empregados juntos são NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, O- PR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R61 PR4NR5R7 ou N+R5R6R7, <formula>formula see original document page 20</formula>

R'6 é hidrogênio, alquila, alquenila, ou alquinila e que pode ser não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron;

R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, arila, aril alquila, alquenila, ou alquinila, em que R4, R5 e R6 podem independentemen- te ser não-substituídos ou substituídos com pelo menos um grupo de remo- ção de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron;

R7 é R6 ou COOR8 ou COR8l que R7 pode ser não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo me- nos um grupo de doação de elétron;

R8 é hidrogênio ou alquila, ou aril alquila, e o grupo arila ou al- quila pode ser não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron; e né 1-4; e a é 1-3

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em uma modalidade, o composto de Fórmula (I) tem a Fórmula geral (II),

<formula>formula see original document page 20</formula> Fórmula (II)

em que

Ar é arila que é não-substituída ou substituída com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron, preferivelmente halo, mais preferivelmente flúor; R1 é alquila, preferivelmente alquil contendo 1 a 3 átomos de carbono, mais preferivelmente metila; e

R3 é como aqui definido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em outra modalidade, o composto das Fórmulas (I) e/ou (II) tem a Fórmula geral (III),

Fórmula (III)

em que

R9 é um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila, alquenila, alquinila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio quartenário, haloalquila, aril al- canoíla, hidróxi, alcóxi, carbalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto, e dissulfeto;

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arilalquila, alcóxi, alcoxialquila, arila, heterocíclico, alquila heterocíclica, N- alcóxi-N-alquilamino, N-alcoxiamino, e N-carbalcóxi; e

Ri é alquila, preferivelmente alquil contendo 1 a 3 átomos de carbono, mais preferivelmente metila ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Os compostos utilizados na presente invenção podem conter um ou mais carbonos assimétricos e podem existir em formas racêmicas e oti- camente ativas. A configuração em torno de cada carbono assimétrico pode ser a forma D ou L. É bem conhecido na técnica que a configuração em tor- no de um átomo de carbono quiral pode também ser descrita como R ou S no sistema de nomenclatura Cahn-Prelog-Ingold. Todas as várias configura- ções em torno de cada carbono assimétrico, incluindo os vários enantiôme- ros e diastereômeros bem como misturas racêmicas e misturas de enantiô- meros, diastereômeros ou ambos são contemplados pela presente invenção.

Como utilizado aqui, o termo configuração particularmente refe- re-se à configuração em torno do átomo de carbono ao qual R2 e R3 ou H e R3 são ligados, mesmo que outros centros quirais possam estar presentes na molécula. Portanto, quando referindo-se a uma particular configuração, tal como D ou L, deve ser entendido significar o estereoisômero D ou L no átomo de carbono ao qual R2 e R3 ou H e R3 são ligados. Entretanto, tam- bém inclui todos os possíveis enantiômeros e diastereômeros em outros centros quirais, se qualquer, presentes no composto.

Os compostos da presente invenção estão direcionados a todos os isômeros óticos, isto é, os compostos da presente invenção são o estere- oisômero L ou o estereoisômero D (no átomo de carbono ao qual R2 e R3 ou H e R3 são ligados). Estes estereoisômeros podem ser encontrados nas mis- turas dos estereoisômeros L e D, por exemplo, misturas racêmicas. O este- reoisômero D é preferido.

Prefere-se que os compostos de Fórmula (I) estejam na configu- ração R. Prefere-se também que os compostos de Fórmula (II) estejam na configuração R. Prefere-se também que os compostos de Fórmula (III) este- jam na configuração R.

Prefere-se que os compostos das Fórmulas (I), (II) e/ou (III) na configuração sejam substancialmente enantiopuros. Como utilizado aqui, o termo "substancialmente enantiopuro" refere-se ao teor do enantiômero R de pelo menos 99,5%. Isto corresponde a um excesso enantiomérico (ee) de 99%. As quantidades respectivas de enantiômeros ReS podem ser deter- minadas por cromatografia de coluna quiral, por exemplo, por HPLC com "ChiralPak" como fase estacionária, quiral.

Em uma modalidade o composto, por exemplo, lacosamida, é substancialmente enantiopuro.

Como utilizado aqui, o termo "substancialmente enantiopuro" significa ter pelo menos 88%, preferivelmente a 90%, mais preferivelmente pelo menos 95, 96, 97, 98, ou 99% de pureza enantiomérica.

O termo "alquila" (sozinho ou em combinação com outro(s) ter- mo(s)) significa substituinte de hidrocarbila saturada de cadeia linear ou ra- mificada preferivelmente contendo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono (C1-C2o-alquila), mais preferivelmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono (C1-C8-alquila), ainda mais preferivelmente de 1 a cerca de 6 átomos de car- bono (C1-C6-alquila), e mais preferivelmente de 1 a 3 átomos de carbono (C1-C3-alquila). Os grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, amila, hexila, e similares. Além disso, grupos alquila também incluem grupos alquila halogenados até perhalogenação, por exemplo, trifluorometila, se não de outro modo indicado. O termo "alcóxi" (sozinho ou em combinação com outro(s) ter- mo(s)) refere-se à -O-alquila e significa um substituinte de alcóxi de cadeia linear ou ramificada preferivelmente contendo de 1 a cerca de 20 átomos de carbono (C1-C2o-alcóxi), mais preferivelmente de 1 a cerca de 8 átomos de carbono (C1-C8-alcóxi), ainda mais preferivelmente de 1 a cerca de 6 átomos de carbono (C1-C6-Icoxi), e mais preferivelmente de 1 a 3 átomos de carbo- no (C1-C3-alcóxi). Os grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentóxi, hexóxi e similares. Além disso, grupos alcóxi incluem grupos alcóxi halogenados até perhalogenação, se não de outro modo indicado.

O termo "Alcoxialquila" refere-se a um grupo substituído com pelo menos um grupo alcóxi. Os grupos alcoxialquila incluem grupos meto- ximetila (-CH2-OCH3), grupos metoxietila (-CH2-CH2-OCH3), grupos etoxime- tila (-CH2-O-CH2CH3) e similares.

O termo "N-alcoxiamino" refere-se a grupos amino substituídos com um ou dois grupos alcóxi, por exemplo, -NH-N(OCH3)2.

O termo "N-alcóxi-N-alquilamino" refere-se a grupos amino subs- tituídos com um grupo alcóxi e um grupo alquila, por exemplo, -N(CH3)(OCH3)1 -N(CH3)(OCH2-CH3) e similares.

O termo "N-carbalcóxi" refere-se a grupos amino substituídos com um grupo carbalcóxi, por exemplo, -NH(C(O)-O-CH3), -NH(C(0)0-CH2- CH3).

O termo "arila", quando utilizado sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s), refere-se a um grupo aromático que contém de 6 até .18 átomos de carbono de anel (C6-C18-arila), preferivelmente de 6 até 10 átomos de carbono de anel (C6-C10-arila), e inclui aromáticos polinucleares. Os grupos arila podem ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou policíclicos e podem ser anéis fundidos. Um composto aromático polinuclear como utili- zado aqui, significa abranger sistemas de anel aromático fundido bicíclicos e tricíclicos contendo de 10-18 átomos de carbono de anel. Grupos arila inclu- em fenila e aromáticos polinucleares, por exemplo, naftila, antracenila, fe- nantrenila, azulenila e similares. O grupo arila também inclui grupos tais co- mo ferrocenila. Os grupos arila podem ser não-substituídos ou mono- ou po- lissubstituídos com grupos de remoção de elétron e/ou de doação de elé- trons. Um grupo arila preferido é fenila, que pode ser não-substituído ou mo- no- ou polissubstituído com grupos de remoção de elétron e/ou de doação de elétrons.

O termo, "aril alquila" como utilizado aqui sozinho ou em combi- nação com outro(s) termo(s) significa um grupo alquila como aqui definido transportando um substituinte de arila como aqui definido. Grupos aril alquila preferidos são aril-CrCe-alquila, aril-CrC3-alquila, C6-C10-aril-alquila, C6-Ci0- aril-Ci-C6-alquila, C6-Cio-aril-Ci-C3-alquila. Grupos aril alquila mais preferi- dos são fenil-CrC6-alquil e fenil-Ci-C3-alquila. Grupos aril alquila ainda mais preferidos incluem, por exemplo, benzila, feniletila, fenilpropila, fenilisopropi- la, fenilbutila, difenilmetila, 1,1-difeniletila, 1,2-difeniletila, e similares. Mais preferido é benzila.

O termo "alquenila" (sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um substituinte de alquenila de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla e preferivelmente contendo de 2 a cerca de 20 átomos de carbono (C2-C2o-alquenila), mais preferivelmente de .2 a cerca de 8 átomos de carbono (C2-C8-alquenila), e ainda mais preferi- velmente de 2 a cerca de 6 átomos de carbono (C2-C6-alquenila), mais pre- ferivelmente 2 ou 3 átomos de carbono (C2-C3-alquenila). O grupo alquenila pode estar na forma Z ou E. os grupos alquenila incluem vinila, propenila,1-butenila, isobutenila, 2-butenila, 1-pentenila, (Z)-2-pentenila, (E)-2- pentenila, (Z)-4-metil-2-pentenila, (E)-4-metil-2-pentenila, pentadienila, por exemplo, 1, 3 ou 2,4-pentadienila, e similares.

O termo "alquinila" (sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s)) significa um substituinte de alquenila de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla e preferivelmente contendo de 2 a cerca de 20 átomos de carbono (C2-C20-alquinila), mais preferivelmente de 2 a cerca de 8 átomos de carbono (C2-C8-alquinila), e ainda mais preferivel- mente de 2 a cerca de 6 átomos de carbono (C2-C6-alquinila), mais preferi- velmente 2 ou 3 átomos de carbono (C2-C3-alquinila). O grupo alquinila inclui etinila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-metil-1- pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila e similares.

O termo "cicloalquil" quando utilizado sozinho ou em combina- ção com outro(s) termo(s) significa um grupo cicloalquila contendo de 3 a 18 átomos de carbono de anel (C3-C18-cicloalquila), preferivelmente de 6 até 10 átomos de carbono de anel (C3-C10-cicloalquila), mais preferivelmente de 3 até 6 átomos de carbono de anel. Os grupos cicloalquila podem ser monocí- clicos, bicíclicos, tricíclicos, ou policíclicos, e os anéis podem ser fundidos. O cicloalquila podem ser completamente saturados ou parcialmente satura- dos. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclodecila, cicloexenila, ciclopente- nila, ciclooctenila, cicloeptenila, decalinila, hidroindanila, indanila, fenchila, pinenila, adamantila, e similares. O grupo cicloalquila inclui as formas eis ou trans. Grupos cicloalquila podem ser não-substituídos ou mono- ou polis- substituídos com grupos de remoção de elétron e/ou de doação de elétrons. Em um grupo cicloalquila bicíclico em ponte, os substituintes podem estar nas posições endo ou exo.

O termo, "cicloalquil alquila" como utilizado aqui sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s) significa um grupo alquila como aqui defi- nido transportando um substituinte de cicloalquila como aqui definido. Gru- pos cicloalquil alquila preferidos são cicloalquil-C1-C6-alquila, cicloalquil-C1- C3-alquila, C6-C10-cicloalquil-alquila, C6-C10-cicloalquil-C1-C6-alquila, C6-C10- cicloalquil-C1-C3-alquila. Um grupo cicloalquil alquila mais preferido é sele- cionado de cicloexil-C1-C6-alquil e cicloexil-C1-C3-alquila.

O termo "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.

O prefixo "halo" indica que o substituinte ao qual o prefixo está ligado é substituído com um ou mais radicais halogênio independentemente selecionados. Por exemplo, haloalquila significa um substituinte de alquila em que pelo menos um radical hidrogênio é substituído com um radical ha- logênio. Exemplos de haloalquilas incluem clorometila, 1-bromoetila, fluoro- metila, difluorometila, trifluorometila, 1,1,1-trifluoroetila, e similares. Ilustran- do Além disso, "haloalcóxi" significa um substituinte de alcóxi em que pelo menos um radical hidrogênio é substituído por um radical halogênio. Exem- plos de substituintes de haloalcóxi incluem clorometóxi, 1-bromoetóxi, fluo- rometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi (também conhecido como "perfluo- rometilóxi"), 1,1,1,-trifluoroetóxi, e similares. Deve-se reconhecer que se um substituinte é substituído por mais do que um radical halogênio, aqueles ra- dicais halogênio podem ser idênticos ou diferentes (a menos que de outro modo estabelecido).

Os termos "remoção de elétron" e "doação de elétron" referem- se a um substituinte para remover ou doar elétrons, respectivamente, com relação àquele de hidrogênio se o átomo de hidrogênio ocupou a mesma posição na molécula. Estes termos são bem entendidos por alguém versado na técnica e são descritos em Advanced Organic Chemistry, por J. March, John Wiley e Sons, Nova Iorque, NY, páginas. 16-18 (1985) e a descrição inclusa é incorporada aqui por referência. Grupos de remoção de elétron incluem halo, incluindo bromo, flúor, cloro, iodo; nitro, carbóxi, alquenila, al- quinila, formila, carboxiamido, arila, amônio quartenário, haloalquila tal como trifluorometila, aril alcanoíla, carbalcóxi e similares. Grupos de doação de elétron incluem tais grupos como hidróxi, alcóxi, incluindo metóxi, etóxi e similares; alquila, tal como metila, etila, e similares; amino, alquilamino, dial- quil amino, arilóxi tal como fenóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto, dissul- feto (alquilditio) e similares. Alguém versado na técnica apreciará que alguns dos substituintes anteriormente referidos possam ser considerados serem doadores de elétron ou de remoção de elétron sob condições químicas dife- rentes. Entretanto, a presente invenção contempla qualquer combinação de substituintes selecionados dos grupos acima identificados.

Os grupos de doação de elétron e/ou de remoção de elétron po- dem independentemente estar presentes em qualquer um dos substituintes na Fórmula (I), (II) e/ou (III), por exemplo, em R1 R1, R2, R3, R4, Rs, Re, R'e, R7, Rs, R9 e/ou R10 como aqui definido.

Pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo menos um de doação de elétron é preferivelmente selecionado independentemente de halo, alquila, alquenila, alquinila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, ari- la, amônio quartenário, haloalquila, aril alcanoíla, hidróxi, alcóxi, carbalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto, dissulfeto, alcanoíla, amino alquila, ariloíla, ciano, sulfonila, sulfóxido, hete- rocíclico, guanidina, sais de sulfônio, mercaptoalquila, e alquilditio.

O termo "sulfeto" abrange mercapto, mercapto alquil e alquiltio, enquanto o termo dissulfeto abrange alquilditio.

Nos compostos da presente invenção, pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo menos um de doação de elétron é mais prefe- rivelmente selecionado independentemente de halo, alquila, alquenila, alqui- nila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio quartenário, haloal- quila, aril alcanoíla, hidróxi, alcóxi, carbalcóxi, amino, alquilamino, dialquila- mino, arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto, e dissulfeto.

Ainda mais preferivelmente, pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo menos um de doação de elétron é selecionado de halo, C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C1-C6-alquinila, nitro, carbóxi, formila, carbo- xiamido, C6-C10-arila, amônio quartenário, C1-C6-haloalquila, C6-C-io-aril C2-C6-alcanoíla, hidróxi, C1-C6-alcóxi, C2-C6-carbalcóxi, amino, C1-C6- alquilamino, C1-C6-dialquilamino, C6-C10-arilóxi, mercapto, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquilmercapto, e dissulfeto.

Ainda mais preferivelmente, os grupos de remoção de elétron e/ou de doação de elétron podem também ser independentemente selecio- nados de halo, C1-C6-alcóxi, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, amônio quartenário, hidróxi, amino, mercapto, e dissulfeto. Grupos de remoção de elétron e/ou de doação de elétron mais preferidos são independentemente selecionados de halo tal como flúor e C1-C6-alcóxi tal como metóxi e etóxi.

O termo "carbalcóxi" como utilizado aqui sozinho ou em combi- nação com outro(s) termo(s) significa uma -CO-O-alquila, em que alquil é como aqui definido, levando em consideração que o grupo -CO-O- fornece um átomo de carbono além daqueles do grupo alquila. O grupo carbalcóxi preferivelmente contém de 2 a cerca de 20 átomos de carbono (C2-C20- carbalcóxi), mais preferivelmente de 2 a cerca de 8 átomos de carbono (C2-C8-carbalcóxi), ainda mais preferivelmente de 2 a cerca de 6 átomos de carbono (C2-C6-carbalcóxi), e mais preferivelmente de 2 a 3 átomos de car- bono (C2-C3-carbalcóxi).

O termo "alcanoíla" como utilizado aqui sozinho ou em combina- ção com outro(s) termo(s) significa um grupo alcanoíla -CO-alquila, em que alquila é como aqui definida, levando em consideração que o grupo -CO- fornece um átomo de carbono além daqueles do grupo alquila. A alcanoíla preferivelmente contém de 2 a cerca de 20 átomos de carbono (C2-C2O- alcanoíla), mais preferivelmente de 2 a cerca de 8 átomos de carbono (C2- C8-alcanoíla), ainda mais preferivelmente de 2 a cerca de 6 átomos de car- bono (C2-C6-alcanoíla), e mais preferivelmente de 2 a 3 átomos de carbono (C2-C3-alcanoíla). O grupo alcanoíla pode ser de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alcanoíla incluem, por exemplo, formila, acetila, propionila, butiri- la, isobutirila, butirila terciária, pentanoíla e hexanoíla. Como empregado aqui, um grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo na estrutura cíclica, preferivelmente um, dois, três ou quatro heteroátomos. Pelo menos um heteroátomo pode ser independentemente sele- cionado de enxofre, nitrogênio e oxigênio. Os grupos heterocíclicos contempla- dos pela presente invenção incluem grupos heterocíclicos heteroaromáticos e saturados e parcialmente saturados. Os heterocíclicos podem ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou policíclicos e podem ser anéis fundidos. Os heterocícli- cos também incluem os assim chamados benzoeterocíclicos. Os grupos hete- rocíclicos podem ser não-substituídos ou mono- ou polissubstituídos com gru- pos de remoção de elétron e/ou de doação de elétrons. Os grupos heterocícli- cos preferivelmente contêm até 18 átomos de anel e até um total de 17 átomos de carbono de anel e podem ser não-substituídos ou mono- ou polissubstituí- dos com grupos de remoção de elétron e/ou de doação de elétrons.

Mais preferivelmente, o grupo heterocíclico pode ser indepen- dentemente selecionado de grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 ou 6 membros e pode ser não-substituído ou mono- ou polissubstituído com gru- pos de remoção de elétron e/ou de doação de elétrons. O grupo heterocícli- co pode também ser mais preferivelmente selecionado independentemente de furila, tienila, pirazolila, pirrolila, metilpirrolila, imidazolila, indolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, piperidila, pirrolinila, piperazinila, quinolila, triazolila, tetrazolila, isoquinolila, benzofurila, benzotienila, morfolinila, benzo- xazolila, tetraidrofurila, piranila, indazolila, purinila, indolinila, pirazolindinila, imidazolinila, imadazolindinila, pirrolidinila, furazanila, N-metilindolila, metilfu- rila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piridila, epóxi, aziridino, oxetanila, aze- tidinila, os N-óxido do nitrogênio contendo heterociclos, tais como os N-óxidos de piridila, pirazinila, e pirimidinila e similares. Ainda mais preferi- velmente, as porções heterocíclicas são aqueles heterocíclicos anteriormen- te mencionados que são monocíclicas.

Os heterocíclicos podem também ser mais preferivelmente sele- cionados independentemente de tienila, furila, pirrolila, benzofurila, benzotie- nila, indolila, oxazolila, metilpirrolila, morfolinila, piridiila, pirazinila, imidazoli- la, pirimidinila, e piridazinila. Heterocíclicos especialmente preferidos são independentemente selecionados de furila, oxazolila, piridila, pirazinila, imi- dazolila, pirimidinila, e piridazinila. Os heterocíclicos mais preferidos são in- dependentemente selecionados de furila, piridila e oxazolila.

Os grupos heterocíclicos de 5 ou 6 membros monocíclicos nos compostos da presente invenção são preferivelmente da Fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 29</formula>

Fórmula (IV) ou aqueles correspondentes a uma forma parcialmente ou totalmente satu- rada destes, em que n é O ou 1; e

R50 é H, um grupo de remoção de elétron ou um grupo de doa- ção de elétron;

A, E, L, J e G são independentemente CH1 ou um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em N, O, S; porém, quando η for O, G é CH, ou um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em NH1 OeS com a condição de que em mais dois de A, E1 L, J e G sejam heteroátomos.

Quando n for 0, a porção heteroaromática acima será um anel de cinco membros, enquanto que se n for 1, a porção heterocíclica será uma porção heterocíclica monocíclica de seis membros.

Se o anel descrito na Fórmula (IV) contiver um átomo de anel de nitrogênio, então as formas de N-óxido estarão também contempladas esta- rem no escopo da invenção.

Quando R2 ou R3 for um heterocíclico de Fórmula (IV), ele pode ser ligado à cadeia principal por um átomo de carbono. Quando n for 0, R2 ou R3 pode adicionalmente ser ligado à cadeia principal por um átomo de anel de nitrogênio.

O termo "alquila heterocíclica" como utilizado aqui sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s) significa um grupo alquila como acima definido transportando um substituinte heterocíclico como acima definido. Grupos alquila heterocíclicos preferidos são C1-C6-alquila heterocíclica, C1- C3-alquila heterocíclica, em que o heterocíclico pode ser um grupo heterocí- clico preferido, mais preferido ou mais preferido como aqui definido.

O termo "alquila heterocíclica" como utilizado aqui sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s) significa um grupo heterocíclico como acima definido transportando pelo menos um substituinte de alquila como acima definido. Grupos alquila heterocíclica preferidos são C1-C6-alquil- heterocíclico, C1-C3-alquil-heterocíclico, em que o grupo heterocíclico pode ser um grupo heterocíclico preferido, mais preferido ou mais preferido como aqui definido.

Os compostos preferidos são aqueles em que n é 1, porém, di (n-2), tri (n=3) e tetrapeptídeos (n=4) são também contemplados estarem no escopo da invenção.

Nos grupos ZY representativos de R2 e/ou R3, na Fórmula (I) e/ou (II), Z pode ser O, S, S(O)a, em que a é 1-3, NR4, NR'6, PR4 ou uma ligação química; e Y pode ser hidrogênio, alquila, arila, aril alquila, alquenila, alquinila, halo, heterocíclico, alquila heterocíclica, alquila heterocíclica, e Y pode ser não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de doa- ção de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron, contanto que quando Y for halo, Z será uma ligação química, ou

ZY empregados juntamente podem ser NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7ou N+R5R6R7,

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que R4l R5l R16l R6l R7l são como aqui definido.

Os grupos ZY representativos de R2 e/ou R3 na Fórmula (I) e/ou (II) podem ser hidróxi, alcóxi, tal como metóxi, etóxi, arilóxi, tal como fenóxi; tioalcóxi, tal como tiometóxi, tioetóxi; tioarilóxi tal como tiofenóxi; amino; al- quilamino, tal como metilamino, etilamino; arilamino, tal como anilino; dialqui- Iamino1 tal como, dimetilamino; sal de amônio de trialquila, hidrazino; alqui- Ihidrazino e arilhidrazino, tal como N-metilhidrazino, N-fenilhidrazino, carbal- cóxi hidrazino, aralcoxicarbonil hidrazino, ariloxicarbonil hidrazino, hidroxila- mino, tal como N-hidroxilamino (-NH-OH), alcóxi amino [(NHORi8) em que Rie é alquila], N-alquilhidroxil amino [(NRig)OH em que Ri8 é alquila], N-alquil-O-alquilhidroxiamino, isto é, [N(R18)ORig em que Ri8 e Ri9 são in- dependentemente alquila], e O-hidroxilamino (-O-NH2); alquilamido tal como acetamido; trifluoroacetamido; alcoxiamino, (por exemplo, NH(OCH3); e he- terociclicamino, tal como pirazoilamino.

Em um grupo ZY preferido, Z é O, NR4 ou PR4; Y é hidrogênio ou alquila.

Em outra modalidade preferida,

ZY é NR4R5R7l NR4OR5l ONR4R7l <formula>formula see original document page 32</formula>

É mais preferido que ZY seja NR4OR5, ou ONR4R7.

Outro ZY mais preferido é N-hidroxiamino, N-alquilhidroxiamino, N-alquil-O-alquil hidroxiamino, O-alquilhidroxiamino, N-alcóxi-N-alquilamino, N-alcóxiamino, ou N-carbalcóxi.

Na Fórmula (I), R é preferivelmente arila ou aril alquila, mais pre- ferivelmente R é aril alquila, em que R é não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron. R pode ser fenila ou benzila, mais preferivelmente ben- zila, em que R é não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron. Se R for substituído, R será preferivelmente substituído no anel arila. Nesta mo- dalidade, pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron é preferivelmente halo, mais preferivelmente flúor.

Nas Fórmulas (I), (II) e/ou (III), Ri é H ou alquila. Mais preferi- velmente, R1 é alquila, preferivelmente contendo de 1 a 6 átomos de carbo- no, mais preferivelmente contendo de 1 a 3 átomos de carbono. Mais prefe- rivelmente o grupo Ri é metila. R1 pode ser não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron.

Além disso, prefere-se que um dentre R2 e R3 seja hidrogênio. É mais preferido que R2 seja hidrogênio. Outras porções preferidas de R2 em Fórmula (I) são arila tal como fenila, aril alquila tal como benzila, e alquila. Deve-se entender que os grupos preferidos de R2 podem ser não- substituídos ou mono- ou polissubstituídos com grupos de doação de elétron e/ou de remoção de elétron. Prefere-se que pelo menos um grupo de remo- ção e/ou pelo menos um de doação de elétron em R2 seja independentemen- te alcóxi, N-hidroxiamino, N-alquilhidroxiamino, N-alquil-O-alquil hidroxiamino ou O-alquilhidroxiamino, e especialmente metóxi ou etóxi. Nas Fórmulas (I), (II) e/ou (III), R3 pode ser hidrogênio, um grupo alquila não-substituído ou substituído por pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um de remoção de elétron, um grupo arila não- substituído ou substituído por pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um de remoção de elétron heterocíclico, alquila heterocícli- ca, ou ZY.

Prefere-se que R3 seja hidrogênio, alquila não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um de remoção de elétron, arila que é não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron, heterocíclico, alquila heterocíclica ou ZY, em que Z é O, NR4 ou PR4; Y é hidrogênio ou alquila;

ZY é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, <formula>formula see original document page 33</formula> ou <formula>formula see original document page33</formula>

Prefere-se também que R3 seja alquila não-substituída ou substi- tuída por pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um de remoção de elétron; ou Z-Y, em que Z-Y é como aqui definido.

Prefere-se também que R3 seja alquila não-substituída ou substi- tuída por pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um de remoção de elétron; NR4OR5, ou ONR4R7, em que R4, R5 e R7 são como aqui definido.

Prefere-se também que R3 seja CH2-Q, em que Q é alcóxi espe- cialmente contendo 1-3 átomos de carbono; ou R3 seja NR4OR5 ou ONR4R7, em que R4, R5, e R7 são como aqui definido.

R3 é também preferivelmente alquila que é não-substituída ou substituída com pelo menos um alcóxi especialmente contendo 1-3 átomos de carbono.

R3 é também preferivelmente CH2-Q, em que Q é alcóxi preferi- velmente contendo 1-3 átomos de carbono, mais preferivelmente Q é etóxi ou metóxi.

R3 é também preferivelmente NR4OR5, ou ONR4R7, em que R4, R5 e R7 são como aqui definido, e R4, R5 e R7 são como aqui definido, por exemplo, N-alcóxi, N-alcóxi-N-alquilamino ou N-carbalcóxi.

R3 é também preferivelmente heterocíclico, alquila heterocíclica, ou arila, que pode ser não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um de remoção de elétron. Um heterocíclico mais preferido em R3éfurila ou oxazolila.

R3 é também preferivelmente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, arilalquila tal como benzila, alcóxi, alcoxialquila, arila tal como fenila, heterocíclico, alquila heterocíclica, N-alcóxi-N-alquilamino, N-alcoxiamino e N-carbalcóxi.

Deve-se entender que os grupos preferidos de R3 podem ser não-substituídos ou mono- ou polissubstituídos com grupos de doação de elétron e/ou de remoção de elétron. Prefere-se que pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo menos um de doação de elétron em R3 seja independentemente alcóxi, N-hidroxiamino, N-alquilhidroxiamino, N-alquil-O- alquil hidroxiamino ou O-alquilhidroxiamino, e especialmente metóxi ou etóxi.

R4, R5, R6, R'6, R7 e R8 são preferivelmente independentemente hidrogênio ou alquila.

R4, R5, e R7 são preferivelmente independentemente hidrogênio ou alquila preferivelmente contendo 1-3 átomos de carbono.

A arila mais preferida é fenila. O halo mais preferido é flúor.

Nos compostos de Fórmula (I), R é preferivelmente aril alquila, em que R é não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron.

Nos compostos de Fórmula (I), Ri é preferivelmente alquila que é não-substituída ou substituída com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron.

Nos compostos de Fórmula (I), R2 e R3 são preferível e indepen- dentemente hidrogênio, alquila que é não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remo- ção de elétron, aril que é não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elé- tron, heterocíclico, arila heterocíclica, ou ZY; em que Z é O, NR4 ou PR4; e Y é hidrogênio ou

alquil; ou ZY é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7,

<formula>formula see original document page 35</formula>

em que R4, R5 e R7 são como aqui definido.

Nos compostos de Fórmula (I), os grupos preferidos de R2 e R3 podem ser não-substituídos ou mono- ou polissubstituídos com grupos de doação de elétron e/ou de remoção de elétron, tal como alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi, e similares), N-hidroxiamino, N-alquilhidroxiamino, N-alquil-O- alquil hidroxiamino e O-alquilhidroxiamino.

Nos compostos de Fórmula (I), pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron em R2 e/ou R3 é preferivelmente independentemente hidróxi ou alcóxi.

É mais preferido que nos compostos de Fórmula (I), R2 seja hi- drogênio.

Nos compostos de Fórmula (II), Ri é preferivelmente metila.

Nos composto preferidos de Fórmula (II), R3 é hidrogênio ou al- quila não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron; ou R3 é heterocí- clico, alquila heterocíclica, ou Z-Y, em que Z-Y e heterocíclicos são como aqui definido.

Em outros compostos preferidos de Fórmula (II), R3 é um grupo alquila que é não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron, NR4OR5 ou ONR4R7, em que R4, R5 e R7 são como aqui definido e em que pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron é preferivelmente selecionado de hidróxi e alcóxi.

Em outros compostos preferidos de Fórmula (II), R3 é CH2-Q, em que Q é alcóxi preferivelmente contendo 1-3 átomos de carbono, mais pre- ferivelmente metóxi, ou R3 é NR4OR5 ou ONR4R7 em que R4, R5 e R7 são independentemente hidrogênio ou alquila contendo 1-3 átomos de carbono.

Em outros compostos preferidos de Fórmula (II), R3 é -CH2-Q, em que Q é alcóxi contendo 1 a 3 átomos de carbono.

Nos compostos de Fórmula (II), Ar é preferivelmente fenila não- substituída ou substituída com pelo menos um halo, preferivelmente com pelo menos um flúor. Mais preferivelmente Ar na Fórmula (II) é fenila não- substituída.

Nos compostos preferidos de Fórmula (III), Rg é hidrogênio ou flúor, R3 é selecionado do grupo consistindo em metoximetila, fenila, N- metóxi-N-metilamino, e N-metoxiamino, e Ri é metila.

Os compostos mais preferidos da presente invenção incluem:

(R)-2-acetamido-N-benzil-3-metóxi-propionamida;

(R)-2-acetamido-N-benzil-3-etóxi-propionamida;

O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobenzil-amida;

O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobenzil-amida;

Benzilamida de N-acetil-D-fenilglicina;

Benzilamida de ácido acético de D-1,2-(N,0-dimetilhidroxilamino)-2- acetamida;

Benzilamida de ácido acético de D-1,2-(0-metilhidroxilamino)-2-acetamido;

D-a-acetamido-N-(2-fluorobenzil)-2-furanacetamida;

D-a-acetamido-N-(3-fluorobenzil)-2-furanacetamida.

Deve-se entender que as várias combinações e permutações dos grupos Markush de R-ι, R2, R3, R e η descritas aqui são contempladas estarem no escopo da presente invenção. Entretanto, a presente invenção também abrange compostos e composições que contêm um ou mais ele- mentos de cada um dos agrupamentos Markush em R-ι, R2, R3, η e R e as várias combinações destes. Desse modo, por exemplo, a presente invenção contempla que Ri pode ser um ou mais dos substituintes listados aqui acima em combinação com qualquer e todos os substituintes de R2, R3, e R com respeito a cada valor de n.

Mais preferido é um composto de Fórmula (I), (II) e/ou (III) na configuração R, preferivelmente substancialmente enantiopuro, em que o substituinte R é benzila que é não-substituída com pelo menos um grupo halo, em que R3 é CH2-Q1 em que Q é alcóxi contendo 1 a 3 átomos de car- bono e em que R1 é metila. Preferivelmente R é benzila não-substituída ou benzil substituída com pelo menos um grupo halo que é um grupo flúor.

Dependendo dos substituintes, os presentes compostos podem formar sais de adição igualmente. Todas estas formas são contempladas estarem no escopo desta invenção incluindo misturas das formas estereoi- soméricas.

A fabricação dos compostos utilizados na presente invenção é descrita na Patente dos estados Unidos Nos: 5.378.729 e 5.773.475, e no Pedido Internacional PCT/EP 2005/010603 os teores dos quais são incorpo- rados por referência.

Os compostos utilizados na presente invenção são úteis tal co- mo descrito nas Fórmulas (I), (II) e/ou (III) ou podem ser empregados na forma de sais em vista de sua natureza básica pela presença do grupo ami- no livre. Desse modo, os compostos das Fórmulas (I), (II) e/ou (III) formam sais com uma ampla variedade de ácidos, inorgânicos e orgânicos, incluindo ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais com ácidos terapeuticamente aceitáveis são, evidente, úteis na preparação de formulação, onde a solubili- dade em água realçada é mais vantajosa.

Estes sais farmaceuticamente aceitáveis têm também eficácia terapêutica. Estes sais incluem sais de ácidos inorgânicos tais como ácidos clorídricos, iodídricos, bromídricos, fosfóricos, metafosfóricos, nítricos e sul- fúricos bem como sais de ácidos orgânicos, tais como tartárico, acético, cítri- co, málico, benzóico, perclórico, glicólico, glicônico, succínico, aril sulfônico, (por exemplo, ácidos p-tolueno sulfônicos, benzenossulfônicos), fosfórico, malônico, e similares.

O SE tratado por um método da presente modalidade é pelo menos parcialmente refratório ou substancialmente refratório contra pelo menos um fármaco antiepilético, por exemplo, uma benzodiazepina, barbitu- rato ou anticonvulsivo diferente de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III). Em uma modalidade particular, pelo menos um fármaco antiepilético ao qual o SE é refratório é selecionado do grupo consistindo em diazepam, loraze- pam, midazolam, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, fosfenitoína, oxcar- bazepina, lamotrigina, gabapentin, pregabalin, ácido valpróico, pentobarbital, tiopental, propofol e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, Iacosa- mida, é utilizada em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

O clínico determinará a dosagem dos presentes agentes tera- pêuticos que serão mais adequados e variará com a forma de administração e a seleção do composto particular, e, além disso, variará com o paciente que está sob tratamento, a idade do paciente, o tipo de enfermidade que está sendo tratada. Ele geralmente desejará iniciar o tratamento com peque- nas dosagens substancialmente menores do que a dose ideal do composto e aumentar a dosagem por pequenos incrementos até o efeito ideal sob as circunstâncias ser atingido. Quando a composição é administrada oralmente, quantidades maiores do agente ativo serão requeridas para produzir o mes- mo efeito como uma quantidade menor fornecida parenteralmente. Os com- postos são úteis da mesma maneira como agentes terapêuticos compará- veis e o nível de dosagem é da mesma ordem de magnitude como é geral- mente empregado com estes outros agentes terapêuticos.

Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são administrados em quantidades variando de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, mais preferivelmente em quan- tidade variando de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg por quilograma de peso corporal por dia. Este tipo de regime de dosagem pode ser ajustado pelo clínico para fornecer a resposta terapêutica ideal. Pacientes em necessidade disto podem ser tratados com doses do composto da presente invenção de pelo menos 50 mg/dia, preferivelmente de pelo menos 200 mg/dia, mais pre- ferivelmente de pelo menos 300 mg/dia, ainda mais preferivelmente de pelo menos 400 mg/dia e mais preferivelmente de pelo menos 600 mg/dia. Ge- ralmente, um paciente em necessidade disto pode ser tratado com doses em um máximo de 6 g/dia, mais preferivelmente um máximo de 1 g/dia, ainda mais preferivelmente um máximo de 600 mg/dia, e mais preferivelmente um máximo de 800 mg/dia. Em alguns casos, entretanto, doses superiores ou inferiores podem ser necessárias. Em outra modalidade preferida, as doses diárias são aumenta- das até uma dose diária predeterminada ser atingida que é mantida durante o outro tratamento.

Doses expressas aqui em bases diárias, por exemplo, em mg/dia, não são interpretadas como requerendo-se uma freqüência uma vez ao dia de administração. Por exemplo, a dose de 300 mg/dia pode ser forne- cida como 100 mg três vezes ao dia, ou como 600 mg a cada dois dias.

Mais tipicamente, em uma situação de emergência, um compos- to de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, é administrado não em uma base diária, porém, pro re nata (p.r.n.), tipicamente após o início do SE. Uma dose única típica de lacosamida, por exemplo, é uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 500 mg. Tal administração pode ocorrer, por e- xemplo, em qualquer tempo imediatamente após o início até cerca de 60 minutos após o início ou mesmo mais tarde. Em várias modalidades a admi- nistração ocorre cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 45 ou cerca de 60 minutos após o início.

SE refratório, especialmente onde o SE é do tipo convulsivo ge- neralizado, é uma situação de emergência e geralmente importante adminis- trar a medicação assim que possível após o início. Desse modo, em uma modalidade particular um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, é administrada imediatamente após o início do SE ou assim que possível depois disso.

Um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosa- mida, pode ser utilizado em um tratamento de primeira linha de SE refratório, por exemplo, onde episódio de Se anteriores tem revelado-se refratório a outros tratamentos.

Alternativamente, um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III), por exemplo, lacosamida, pode ser utilizado em tratamento de segunda linha de SE refratório, em que a resistência já tornou-se evidente seguindo um trata- mento de primeira linha precedente, tal como com uma ou mais benzodiaze- pinas, barbituratos ou anticonvulsivos diferentes dos compostos de Fórmula (I), em particular fenitoína, fosfenitoína ou ácido valpróico. Tipicamente em tratamento de segunda linha, um composto de Fórmulas (I), (II) ou (III) é administrado pelo menos cerca de 10 minutos, por exemplo, pelo menos cerca de 15, pelo menos cerca de 20, pelo menos cer- ca de 30, pelo menos cerca de 45 ou pelo menos cerca de 60 minutos, após o início do SE. Esta administração pode ocorrer independentemente do tem- po quando uma crise ou acúmulos de crises tornam-se refratórios a um tra- tamento de primeira linha, porém, em uma modalidade ocorre imediatamente ou assim que possível após a resistência tornar-se evidente ao tratamento de primeira linha.

Ainda em outra modalidade, diversas doses divididas podem ser administradas diariamente. Por exemplo, três doses por dia podem ser ad- ministradas, preferivelmente duas doses por dia. É mais preferido adminis- trar um única dose por dia.

Ainda em outra modalidade preferida, uma quantidade dos com- postos da presente invenção pode ser administrada que resulta em uma concentração de plasma de 0,1 a 15 pg/ml (mínima) e 5 a 18,5 pg/ml (máxi- ma), calculada como uma média sobre uma pluralidade de indivíduos trata- dos, administração intravenosa em tratamento de emergência pode resultar em níveis de plasmídeo máximos de até 30 pg/ml.

Os compostos das Fórmulas (I), (II) e/ou (III) podem ser adminis- trados de uma maneira convencional, tal como por orais, intravenosas (onde solúveis em água), intramusculares, intratecais, retais (por exemplo, suposi- tório, gel, líquido, etc.) ou subcutâneas. Administração oral, retal e/ou intra- venosa (i.v.) é preferida. No tratamento de emergência , administração i.v. é mais preferida.

A composição farmacêutica da presente invenção pode ser pre- parada para o regime de tratamento como acima descrito, em particular para o tratamento com doses como acima descrito, para realizar concentrações de plasma como acima descrito, durante períodos de administração e/ou rotinas de administração como especificado nas modalidades da presente invenção como acima descrito.

Os compostos das Fórmulas (I), (II) e/ou (III) podem ser oral- mente administrados, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veícu- lo assimilável comestível, ou podem ser incluído em cápsulas de gelatina de casca dura ou macia, ou podem ser prensados em comprimidos, ou podem ser incorporados no alimento da dieta. Para administração oral terapêutica, o composto ativo das Fórmulas (I), (II) e/ou (III) pode ser incorporado com ex- cipientes e utilizado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bu- cais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers, e similares. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 1 % de composto ativo das Fórmulas (I), (II) e/ou (III). A porcentagem das composições e pre- parações pode, evidentemente, ser variada e pode convenientemente estar entre cerca de 5 a cerca de 80% do peso da unidade. A quantidade de com- posto ativo das Fórmulas (I), (II) e/ou (III) em tais composições terapeutica- mente úteis é tal que uma dosagem adequada será obtida. Composições ou preparações preferidas de acordo com a presente invenção contêm entre cerca de 10 mg e 6 g de composto ativo das Fórmulas (I), (II) e/ou (III), por exemplo, cerca de 50 a cerca de 1000 mg, ou cerca de 100 a cerca de 800 mg, do composto.

Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e similares podem também conter o seguinte: Um aglutinante tal como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato de dicálcio; um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante tal como sacarose, Iactose ou sacarina pode ser adiciona- do ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria, ou aromatizante de cereja. Quando a forma de unidade de dosagem for uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líqui- do.

Vários outros materiais podem estar presentes como revesti- mentos ou de outro modo modificarem a forma física da unidade de dosa- gem. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar, ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o com- posto ativo, sacarose como agente adoçante, metila e propilparabenos como conservante, um corante e aromatizante tal como sabor cereja ou laranja. Evidente, qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma de unidade de dosagem deve ser farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em formulações e preparações de liberação prolongada. Por exemplo, formas de dosagem de liberação prolongada são contempladas onde o ingrediente ativo é ligado a uma resina de permuta de íon que, opcionalmente, pode ser revestido com revestimento de barreira de difusão para modificar a liberação das propriedades da resina.

O composto ativo pode também ser administrado parenteralmen- te ou intraperitonealmente. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, líquido, polietileno glicóis, e misturas destes e em óleos. Sob condi- ções ordinárias de armazenagem e uso, estas preparações contêm um pre- servativo para impedir o desenvolvimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (onde solúvel em água) ou dispersões e pós esté- reis para uma preparação improvisada de dispersões ou soluções injetáveis estéreis. Em todos os casos a forma deve ser estéril e deve ser fluida até a extensão em que exista fácil aplicação com seringa. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenagem e deve ser preservada contra a ação contaminação de microorganismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exem- plo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e similares), misturas adequadas destes, e óleos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um reves- timento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requeri- da no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser realizada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, ti- merosal, e similares. Na maioria dos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares e cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser realizada pelo uso nas composições de agentes retardantes de absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

Soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando-se o composto ativo na quantidade requerida no solvente apropriado com vários outros ingredientes acima enumerados, como requerido, seguido pela esteri- lização filtrada. Geralmente, dispersões são preparadas incorporando-se os vários ingredientes ativos esterilizados em um veículo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles aci- ma enumerados. No caso da preparação dos pós estéreis para fabricação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são secagem a vácuo, secagem por congelamento opcionalmente juntamente com qualquer outro ingrediente opcional desejado.

Como utilizado aqui, "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos e agente antifúngico, agentes retardantes de absorção e isotônicos para substâncias farmaceuticamente ativas bem conhecidas na técnica. Exceto à medida que quaisquer meios convencionais ou agentes são incompatíveis com o ingre- diente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Ingredi- entes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composi- ções.

É especialmente vantajoso formular composições parenterais em forma de unidade de dosagem ou facilidade de administração e uniformi- dade de dosagem. Forma de unidade de dosagem como utilizado aqui refe- re-se a unidades fisicamente discretas ajustadas como dosagens unitárias para indivíduos mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico desejado. Os específicos para as novas formas de unidade de dosagem da invenção são ditados por e diretamente dependem (a) das características únicas do material ativo no efeito terapêutico particular a ser obtido, e (b) das limita- ções inerentes na técnica de composição tal como material ativo para trata- mento de doença em indivíduos vivos tendo uma condição enferma em que a saúde corporal é prejudicada como descrito aqui em detalhes.

O ingrediente ativo principal é composto para administração conveniente e eficaz em quantidades eficazes com um veículo farmaceuti- camente aceitável adequado em forma de unidade de dosagem como ante- riormente descrito. Uma forma de dosagem de unidade, por exemplo, conter o composto ativo principal em quantidade variando de cerca de 10 mg a cer- ca de 6 g. Expresso em proporções, o composto ativo está geralmente pre- sente em cerca de 1 a cerca de 750 mg/ml de veículo. No caso das compo- sições contendo ingredientes ativos suplementares, as dosagens são deter- minadas por referência à dose usual e maneira de administração dos referi- dos ingredientes.

Como utilizado aqui o termo "paciente" ou "indivíduo" refere-se a um animal de sangue quente, e preferivelmente mamíferos, tais como, por exemplo, gatos, cachorros, cavalos, vacas, porcos, camundongos, ratos e primatas, incluindo seres humanos. O paciente preferido é um ser humano.

O termo "tratar" refere-se a abrandar a dor associada com uma doença ou condição, para fornecer alívio parcial a completo da doença ou condição do paciente, ou aliviar a doença ou condição do paciente. Mais es- pecificamente, a menos que o contexto exija de outro modo, o termo "tratar," "tratando" ou "tratamento" aqui inclui uso preventivo ou profilático de uma medicação em um indivíduo em risco de, ou tendo um prognóstico incluindo, uma condição epiléptica refratária, bem como o uso de um tal composto em um indivíduo já experimentando uma condição epiléptica refratária, como uma terapia para aliviar, abrandar, reduzir a intensidade de ou eliminar uma tal condição ou uma causa fundamental desta. Em um aspecto particular, a administração de uma medicação de acordo com um método da invenção é após o início de SE. No momento da administração o SE pode já ser refrató- rio ou, com base em episódios anteriores ou na duração das crises, pode ter um prognóstico de torna-se refratório.

Os compostos da presente invenção são administrados a um indivíduo sofrendo do tipo anteriormente mencionado de distúrbio em uma quantidade eficaz. Estas quantidades são equivalentes às quantidades tera- peuticamente eficazes descritas anteriormente.

A Invenção é também ilustrada pela seguinte figura e exemplo.

Legendas das Figuras

Figura 1: Os efeitos de Iacosamida no modelo de estado epilético de au- tossustentação para estado epilético resistente ao tratamento.

Figura 2: Efeito de tratamento precoce sobre diversos SRS/semana.

Figura 3: Efeito de tratamento tardio sobre diversas crises/semana.

Exemplos

Enquanto fármacos antiepiléticos padrão podem funcionar relati- vãmente bem se administrados muito precocemente no curso SE1 eles tipi- camente perdem sua eficácia quando as crises continuam, especialmente se as crises continuam durante mais do que cerca de 30 minutos.

Estas características clínicas podem ser experimentalmente re- produzidas, utilizando o modelo de estimulação de trilha perfurante e o mo- delo lítio/pilocarpina de estado epilético. Lacosamida foi estudada nestes dois modelos por administração em um tempo definido após o início do SE experimentalmente induzido, em cujo tempo os fármacos padrão têm uma eficácia reduzida ou são ainda inativos. Por exemplo, Mazarati e outro. (1999, Neurosci Lett. 265:187-190) estado que durante o curso do estado epilético de autossustentação (SSSE) no modelo de estimulação de trilha perfurante (PPS)1 resistência a anticonvulsivos padrão desenvolvida pro- gressivamente: diazepam e fenitoína foram altamente eficazes quando for- necidos antes do início de SSSE, porém, perderam sua eficácia quando ad- ministração foi retardada.

Lacosamida foi estudada no modelo de estimulação de trilha perfurante e no modelo de lítio/pilocarpina de estado epilético. Lacosamida foi estudada nestes dois modelos para o tratamento de estado epilético re- fratório, em que lacosamida é administrada em um período definido após o início do estado epilético experimentalmente induzido.

Os seguintes exemplos ilustram a eficácia anticonvulsivo de la- cosamida, sozinha e em combinação com diazepam, em modelos para SE refratório. Exemplo 1: Modelo de estimulação de Trilha Perfurante

Ratos Wistar machos foram implantados com um eletrodo de estimulação no feixe angular da trilha perfurante e um eletrodo de registro na camada da célula grânulo do giro dentado. A estimulação de trilha perfurante (PPS) foi liberada durante 30 ou 60 minutos com os seguintes parâmetros: treinos de 10 s, 20 Hz de 1 ms, 30 V pulsos liberados a cada minuto junta- mente com estimulação de 2 Hz contínua com os mesmos parâmetros.

Lacosamida foi intraperitonealmente injetada 40 minutos após o fim de PPS em uma dose de 50 mg/kg. Os seguintes indícios foram utiliza- dos para quantificar a atividade das crises: tempo de crise cumulativa (dura- ção de SSSE, subtraindo o tempo interictal) e o número de episódios de cri- se. Além disso, o número de crises espontâneas foi avaliado 6 meses após a indução de a fim de estimar epileptogênese induzida por estado epilético.

Quando o tratamento de Iacosamida foi iniciado 40 minutos após PPS, uma redução substancial tanto na freqüência de crise quanto na dura- ção de crise cumulativa foi obtida, como mostrado na Figura 1. Exemplo 2: Modelo de Lítio/pilocarpina

Os ratos receberam 3 mmols/kg de lítio 20-24 antes da adminis- tração de 40 mg/kg pilocarpina. O tratamento de Iacosamida foi iniciado após .10 minutos de alta elevação contínua rápida de alta amplitude sobre EEG. Este é um tempo que foi previamente demonstrado ser refratório ao trata- mento com fármacos anti-SE clínicos padrão neste modelo (veja, por exem- plo, um estudo de resposta ao diazepam por Walton & Treiman (1988) Exp. Neurol. 101:267-275). O tratamento com Iacosamida (50 mg/kg) reduziu os sintomas de crises motoras sob condições onde os fármacos antiestado padrão foram completamente inativos.

Conclui-se que os compostos da presente invenção, em particu- lar lacosamida, ou uma combinação dos compostos da presente invenção, em particular de lacosamida, com um ou mais outros fármacos utilizados no tratamento de SE1 tal como benzodiazepinas, anticonvulsivos ou barbitura- tos, preferivelmente uma benzodiazepina, em particular diazepam, é ade- quado para tratamento de estado epilético refratório ou para tratamento de um SE de longa duração que é ou torna-se refratório no curso de sua dura- ção.

Exemplo 3: Efeitos a longo prazo de Iacosamida (efeitos de modificação de doença)

SSSE foi induzido em ratos como descrito em Exemplo 1. Após a indução de SSSE, e pelo menos 6 meses de espera ("período de silêncio") os animais foram colocados em EEG/telemetria/vídeo-tape continuamente durante duas semana para EEG crônico e monitoramento por vídeo, porém a segunda semana, que foi mais remota de anestesia e cirurgia, foi utilizada para calcular a freqüência de crise (24 horas/dia χ 7). As crises eletrográficas foram capturadas pelo software Harmony, e foram confirmadas por revista manual offline do EEG e vídeo-tapes. Os seguintes indícios foram conside- rados: número total de picos de crises durante 7 dias de observação, dura- ção de crise média, distribuição luz/escuro.

O tratamento de estado epilético 10 minutos após a estimulação de trilha perfurante com Iacosamida teve efeitos significantes sobre diversas conseqüências a longo prazo de estado epilético. O número de crises recor- rentes espontâneas (SRSs) por semana (Figura 2) foi reduzido de 110 ± 8 em animais tratados por veículo para 85 ± 5 em ratos recebendo 3 mg/kg de lacosamida, e em animais tratados com 10 mg/kg, 30 mg/kg ou 50 mg/kg respectivamente, ele foi 66 ± 8, 42 ± 8 e 34 ± 6.

Este efeito de modificação de doença de pequenas doses de lacosamida foi também observado quando observado em freqüência de pico, que foi reduzida de 9534 ±1114 picos/semana em controles para 7557 ± 1945 picos/semana no grupo 3 mg/kg, e para 3536 ± 380, 2969 ± 542, e 2588 ± 370 picos/semana nos grupos 10 mg/kg, 30 mg/kg e 50 mg/kg, res- pectivamente.

O tratamento 40 minutos após a estimulação de trilha perfurante reduziu o número de animais mostrando crises recorrentes espontâneas de 6/6 a 3/9 nos dois grupos de tratamento de dosagem mais elevada combina- dos (p<0,05). Quando os dois grupos de tratamento mais elevado foram combinados, eles reduziram os números de crises de 110 ± 8 para 55 ± 32 crises por semana. Quando os tratamentos individuais foram analisados, o número de crises por semana foi de 110 ± 8 para 100 ± 7 (lacosamida 10 mg/kg), 67 ± 67 (lacosamida 30 mg/kg) e 45 ± 29 (lacosamida 50 mg/kg), porém, estas mudanças não foram estaticamente significantes (Figura 3). Entretanto, o número médio de crises nos grupos 30 mg/kg e 50 mg/kg foi 0, refletindo o fato de que a maioria dos animais não teve nenhum SRS.

Lacosamida foi eficaz como um anticonvulsivo quando adminis- trada 10 minutos após a estimulação de trilha perfurante no desenvolvimento do estado epilético, e em doses 10 mg/kg e acima, ela reduziu o número de crises, bem como o tempo gasto cumulativo em crise após tratamento.

Cronicamente, o tratamento de lacosamida precoce (10 minutos após a estimulação de trilha perfurante) reduziu a freqüência de crises recor- rentes espontâneas e reduz a freqüência de pico.

O Tratamento de estado epilético de autossustentação, estabe- lecido 40 minutos após a estimulação de trilha perfurante (tratamento tardio) produziu uma redução não significante no número de crises.

O tratamento com lacosamida em dose elevada (30-50 mg/kg) reduziu a incidência de SRSs crônicos, e a freqüência daqueles SRSs, suge- rindo um efeito de modificação de doença sobre epileptogênese crônica.

O tratamento precoce reduziu a gravidade da epilepsia crônica subsequente, um efeito de modificação de doença. Após o tratamento tardio, um efeito de modificação de doença foi observado quando os grupos de do- se elevada foram combinados para análise.

Claims

1. Uso de um composto tendo a Fórmula (I) <table>table see original document page 49</column></row><table> Fórmula (I) em que R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, aril alquila, he- terocíclico, alquila heterocíclica, alquila heterocíclica, cicloalquil ou cicloalquil alquila, e R é não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron; R1 é hidrogênio ou alquila, alquenila, alquinila, aril alquila, arila, alquila heterocíclica, alquila heterocíclica, heterocíclico, cicloalquila, cicloal- quil alquila, cada qual não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elé- tron; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alcoxialquila, aril alquila, arila, halo, heterocíclico, alquila heterocíclica, alquila heterocíclica, cicloalquila, cicloalquil alquila, ou Z-Y em que R2 e R3 podem ser não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elé- tron; e em que heterocíclico em R2 e R3 é furila, tienila, pirazolila, pirrolila, metilpirrolila, imidazolila, indolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, isoxazolila, piperidila, pirrolinila, piperazinila, quinolila, triazolila, tetrazolila, isoquinolila, benzofurila, benzotienila, morfolinila, benzoxazolila, tetraidrofurila, piranila, indazolila, purinila, indolinila, pirazolindinila, imidazolinila, imidazolindinila, pirrolidinila, furazanila N-metilindolila, metilfurila, piridazinila, pirimidinila, pi- razinila, piridila, epóxi, aziridino, oxetanila, azetidinila ou, quando N estiver presente no heterocíclico, um N-óxido destes; Z é O, S, S(O)a, NR4, NR6' ou PR4 ou uma ligação química; Y é hidrogênio, alquila, arila, aril alquila, alquenila, alquinila, halo, heterocíclico, alquila heterocíclica, alquila heterocíclica e Y pode ser não substituído ou substituído com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron, em que heterocíclico tem o mesmo significado como em R2 ou R3 e, contanto que quando Y for halo, Z será uma ligação química, ou ZY empregados juntos são NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, O- PR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, ou N+R5R6R7, NR4C-R5, SCR5, NR4C-OR5, SC-OR5, NR4NR5-C-O R6; <formula>formula see original document page 50</formula> R6' é hidrogênio, alquila, alquenila, ou alquinila que pode ser não-substituída ou substituída com pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron; R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquila, arila, aril alquila, alquenila, ou alquinila, em que R4, R5 e R6 podem independentemen- te ser não-substituídos ou substituídos com pelo menos um grupo de remo- ção de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron; e R7 é R6 ou COOR8 ou COR8, cujo R7 pode ser não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo me- nos um grupo de doação de elétron; R8 é hidrogênio ou alquila, ou aril alquila, e o grupo arila ou alquila pode ser não-substituído ou substituído com pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo menos um grupo de doação de elétron; e η é 1-4; e a é 1-3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção, alí- vio e/ou tratamento de uma condição epiléptica refratária, particularmente a estado epilético refratório, e/ou uma condição relacionada com estado epilé- tico refratório.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que a condição epi- léptica refratária é a estado epilético, uma crise epiléptica, uma crise repetiti- va e/ou um acúmulo de crise continuando durante pelo menos cerca de 10 minutos.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a condição epiléptica refratária é pelo menos parcialmente refratária ou substancialmen- te refratária contra fármacos empregados no tratamento de estado epilético e/ou epilepsia, mais particular contra pelo menos um fármaco selecionado de benzodiazepinas, barbituratos, e fármacos antiepiléticos diferentes dos compostos como definidos de acordo com a reivindicação 1, preferivelmente selecionado de diazepam, lorazepam, midazolam, fenobarbital, carbamaze- pina, fenitoína, fosfenitoína, oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentin, prega- balin, ácido valpróico, pentobarbital, tiopental, propafol e sais farmaceutica- mente aceitáveis destes.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a condição epiléptica compreende crises focais e/ou crises generali- zadas.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a condição epiléptica compreende crises convulsivas, tal como tôni- cas-clônicas, tônicas, clônicas, ou crises mioclônicas, e/ou crises não con- vulsivas, tais como crises de ausência ou atônicas.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a condição epiléptica ou uma condição relacionada compreende cri- ses repetitivas agudas e/ou acúmulos de crises.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a condição relacionada com estado epilético refratório é epileptogê- nese.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que um dentre R2 e Rzé hidrogênio.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes em que η é 1.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que R é aril alquila, especialmente benzila, em que R é não- substituído ou substituído com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que Ri é alquila que é não-substituída ou substituída com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remo- ção de elétron.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi ou aril alquila que é não-substituída ou substituída por pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron, particularmente alcoxialquila, heterocíclico, alquila heterocíclica, ou ZY; em que Z é O, NR4 ou PR4; e Y é hidrogênio ou alquila; ou ZY é NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, <formula>formula see original document page 52</formula> em que R4, R5 e R7 são como definidos de acordo com a reivin- dicação 1.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que pelo menos um grupo de remoção de elétron e/ou pelo me- nos um grupos de doação de elétron é independentemente selecionado de halo, alquila, alquenila, alquinila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio quartenário, haloalquila, aril alcanoíla, hidróxi, alcóxi, carbalcóxi, a- mino, alquilamino, dialquilamino, arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto, e dissulfeto.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron em R2 e/ou R3 é independentemente hidró- xi ou alcóxi.

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que o composto tem a Fórmula geral (II), <formula>formula see original document page 53</formula> Fórmula (II) em que Ar é arila, que é não-substituída ou substituída com pelo menos um grupo de doação de elétron e/ou pelo menos um grupo de remoção de elétron; R1 é alquila, e R3 é como definido de acordo com a reivindicação 1, 11, 12 ou 13.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, em que R3 é -CH2-Q1 em que Q é alcóxi.

17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, em que R1 émetila.

18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, em que Ar é fenila não-substituída ou substituída preferivelmente com pelo menos um halo, mais preferivelmente pelo menos um flúor.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, em que Ar é fenila não-substituída.

20. Uso de acordo com a reivindicação 18, em que o composto é (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metóxi-propionamida; (R)-2-acetamido-N-benzil-3-etóxi-propionamida; O-metil-N-acetil-D-serina-m-fluorobenzilamida; ou O-metil-N-acetil-D-serina-p-fluorobenzilamida;

21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que o composto tem a Fórmula geral (III), <formula>formula see original document page 54</formula> Fórmula (III) em que R9 é um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila, alquenila, alquinila, nitro, carbóxi, formila, carboxiamido, arila, amônio quartenário, haloalquila, aril al- canoíla, hidróxi, alcóxi, carbalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilóxi, mercapto, alquiltio, alquilmercapto, e dissulfeto; R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alcóxi, alcoxialquila, arila, heterocíclico, alquila heterocíclica, N-alcóxi-N- alquilamino, N-alcóxiamino, e N-carbalcóxi; e é alquila.

22. Uso de acordo com a reivindicação 21, em que R9 é hidro- gênio ou flúor, etoximetila e/ou Ri é metila.

23. Uso de acordo com a reivindicação 21 ou 22, em que R3 é selecionado de alcoxialquila, especialmente metoximetila ou metoxietila, al- quila, especialmente metila ou etila, -NH-O-CH3, -N(CH3)-O-CH3, -NH(C(0)- O-CH3), arila, especialmente fenila e heterocíclico, especialmente furila, piri- dinila, primidinila, pirrolila, oxazolila e tienila.

24. Uso de acordo com a reivindicação 21, 22 ou 23, em que o composto é N-acetil-D-fenilglicinebenzilamida, benzilamida de ácido acético de D-1,2-(N, O- dimetilhidroxilamino)-2-acetamida, ou benzilamida de ácido acético de D-1,2-(0-metilhidroxilamino)-2- acetamido.

25. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que o composto está na configuração R.

26. Uso de acordo com a reivindicação 25, em que o composto é substancialmente enantiopuro.

27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica é preparada para tratamento com doses do composto pelo menos de 100 mg/dia, preferivelmente pelo menos de 200 mg/dia, mais preferivelmente pelo menos de 300 mg/dia, ain- da mais preferivelmente pelo menos de 400 mg/dia e mais preferivelmente de pelo menos 600 mg/dia.

28. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica é preparada para tratamento com doses do composto em um máximo de 6 g/dia, mais preferivelmente em um máximo de 1 g/dia, ainda mais preferivelmente em um máximo de 600 mg/dia e mais preferivelmente em um máximo de 800 mg/dia.

29. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica é preparada para tratamento com doses de pelo menos 400 mg/dia e preferivelmente 600 mg/dia ou 800 mg/dia.

30. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica é preparada para uma adminis- tração resultando em uma concentração de plasma de 0,1 a 15 pg/ml (míni- ma) e 5 a 30 pg/ml (máxima), calculada como uma média sobre uma plurali- dade de indivíduos tratados.

31. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica é preparada para administração oral, retal ou i.v., preferivelmente para administração i.v..

32. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes, em que a composição farmacêutica compreende (a) pelo menos um composto das Fórmulas I, II e/ou III como de- finido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 8 a 26, preferi- velmente lacosamida, e (b) pelo menos um outro agente ativo, particularmente pelo me- nos uma benzodiazepina, preferivelmente diazepam, Iorazepam e/ou mida- zolam.

33. Uso de acordo com a reivindicação 32, em que os compos- tos (a) e (b) são apresentados em formas de dosagem única.

34. Uso de acordo com a reivindicação 32 ou 33, em que os compostos (a) e (b) são apresentados em formas de dosagens separadas.

35. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, em que o composto de (a) é Iacosamida e o composto de (b) é diaze- pam, Iorazepam ou midazolam.

36. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações prece- dentes em que a composição farmacêutica é preparada para administração em mamíferos, preferivelmente em humanos.

37. Composição farmacêutica compreendendo (a) pelo menos um composto das Fórmulas I, Il e/ou Ill como de- finido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 8 a 26, preferi- velmente lacosamida, e (b) pelo menos uma benzodiazepina, preferivelmen- te diazepam, Iorazepam e/ou midazolam.

38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37, em que os compostos (a) e (b) são apresentados em formas de dosagem única.

39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 37 ou 38, em que os compostos (a) e (b) são apresentados em formas de do- sagens separadas.

40. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 39, em que o composto (a) é lacosamida e o composto (b) é diazepam, Iorazepam ou midazolam.

41. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 40, para a prevenção, alívio e/ou tratamento de distúrbio epilético.

42. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 37 a 41, em que pelo menos um composto de Fórmula (I) é lacosamida e pelo menos uma benzodiazepina é diazepam, e em que cada qual está em uma forma adaptada para administração intravenosa.

43. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 37 a 42, em que Iacosamida está presente em uma quantidade que fornece uma dose de cerca de 50 a cerca de 500 mg e diazepam está pre- sente em uma quantidade que fornece uma dose de cerca de 10 a cerca de -100 mg.

44. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 37 a 43, em que pelo menos um composto de Fórmula (I) e pelo menos uma benzodiazepina são fornecidos em formas de dosagens separadas.

45. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 37 a 44, também compreendendo pelo menos um excipiente farmaceu- ticamente aceitável.

46. Método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma condição epiléptica refratária compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade disto pelo menos um composto das Fórmulas I, II, e/ou Ill como definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 8 a 26, em par- ticular lacosamida.

47. Método de acordo com a reivindicação 46, em que a condi- ção epiléptica refratária é estado epilético refratório.

48. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 47, em que lacosamida é administrada após o início do estado epilético.

49. Método de acordo com a reivindicação 48, em que lacosa- mida é administrada pelo menos cerca de 10 minutos após o início do esta- do epilético.

50. Método de acordo com a reivindicação 49, em que lacosa- mida é administrada pelo menos cerca de 30 minutos após o início do esta- do epilético.

51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 50, em que lacosamida é administrada em uma dose de cerca de 50 a cer- ca de 500 mg.

52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 51, em que lacosamida é administrada intravenosamente.

53. Método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma condição epiléptica refratária compreendendo co-administrar a um indivíduo em necessidade disto pelo menos um composto como definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 8 a 26, em particular lacosamida, e um outro agente ativo, particularmente uma benzodiazepina tal como dia- zepam, lorazepam, e/ou midazolam.

54. Método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de uma condição epiléptica compreendendo co-administrar a um indivíduo em necessidade disto pelo menos um composto como definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 8 a 26, em particular lacosamida, e uma benzodiazepina tal como diazepam, lorazepam e/ou midazolam.

55. Método de acordo com a reivindicação 53 ou 54, em que a administração é oralmente, por injeção (por exemplo, intravenosa ou intra- muscular) ou retalmente (por exemplo, supositório, gel, líquido, etc.), preferi- velmente por injeção i.v.

56. Uso de pelo menos um composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 e 8 a 26, em particular lacosamida, para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio e/ou tratamento de epileptogênese.

57. Uso de acordo com a reivindicação 56, em que epileptogê- nese está relacionada ao estado epilético, tal como estado epilético refrató- rio.

58. Uso de acordo com a reivindicação 56 ou 57, em que a epi- leptogênese inclui o desenvolvimento de epilepsia, tal como epilepsia crôni- ca, ou uma condição epiléptica selecionada de estado epilético, uma crise epiléptica, uma crise repetitiva e/ou um acúmulo de crise continuando duran- te pelo menos cerca de 10 minutos.

59. Uso de acordo com a reivindicação 58, em que a condição epiléptica compreende crises focais e/ou crises generalizadas.

60. Uso de acordo com a reivindicação 58 ou 59, em que a con- dição epiléptica compreende crises convulsivas, tais como tônicas-clônicas, tônicas, clônicas, ou crises mioclônicas, e/ou crises não convulsivas, tais como crises de ausência ou atônicas.

61. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a .60, em que a condição epiléptica ou uma condição relacionada compreende crises repetitivas agudas e/ou acúmulos de crises.

62. Método para a prevenção, alívio e/ou tratamento de epilep- togênese compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade disto pelo menos um composto das Fórmulas I, II, e/ou Ill como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 e 8 a 26, em particular lacosamida.

63. Método de acordo com a reivindicação 62, compreendendo administrar um outro agente ativo, particularmente uma benzodiazepina tal como diazepam, lorazepam, e/ou midazolam.

64. Método de acordo com a reivindicação 62 ou 63, em que epileptogênese está relacionada ao estado epilético, tal como estado epiléti- co refratório.

65. Método de acordo com a reivindicação 64, em que pelo me- nos um composto das Fórmulas I, II, e/ou Ill é administrado após o início do estado epilético.

66. Método de acordo com a reivindicação 65, em que pelo me- nos um composto das Fórmulas I, II, e/ou Ill é administrado pelo menos cer- ca de 10 minutos ou pelo menos 30 minutos após o início do estado epiléti- co.

67. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 66, em que pelo menos um composto das Fórmulas I, II, e/ou Ill é adminis- trado em uma dose de cerca de 50 a cerca de 500 mg.

68. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 67, em que pelo menos um composto das Fórmulas I, II, e/ou Ill é adminis- trado intravenosamente.

69. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 62 a 68, em que a epileptogênese inclui o desenvolvimento de epilepsia, tal como epilepsia crônica, ou uma condição epiléptica selecionada de estado epilético, uma crise epiléptica, uma crise repetitiva e/ou um acúmulo de crise continuando durante pelo menos cerca de 10 minutos.

70. Método de acordo com a reivindicação 69, em que a condi- ção epiléptica compreende crises focais e/ou crises generalizadas.

71. Método de acordo com a reivindicação 69 ou 70, em que a condição epiléptica compreende crises convulsivas, tais como tônicas- clônicas, tônicas, clônicas, ou crises mioclônicas, e/ou crises não convulsi- vas, tais como crises de ausência ou atônicas.

72. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 a 71, em que a condição epiléptica ou uma condição relacionada compreen- de crises repetitivas agudas e/ou acúmulos de crises.