JP2002526773A - 複数の分子認識領域を備えたバイオチップならびにこのようなバイオチップの読取デバイス - Google Patents
複数の分子認識領域を備えたバイオチップならびにこのようなバイオチップの読取デバイスInfo
- Publication number
- JP2002526773A JP2002526773A JP2000574928A JP2000574928A JP2002526773A JP 2002526773 A JP2002526773 A JP 2002526773A JP 2000574928 A JP2000574928 A JP 2000574928A JP 2000574928 A JP2000574928 A JP 2000574928A JP 2002526773 A JP2002526773 A JP 2002526773A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- biochip
- optical
- recognition
- light
- positioning
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters
- G01N21/6452—Individual samples arranged in a regular 2D-array, e.g. multiwell plates
Abstract
Description
バイオチップの読取デバイスに関するものである。バイオチップとは、認識特性
を有した分子を搭載している1つまたは複数の領域(認識領域と称される)を表
面上に備えている任意のチップまたは支持体を意味している。本明細書において
は、バイオチップという用語は、チップが化学分析や生物分析のために使用され
るかどうかにかかわらず、使用される。
ペプチドといったようなタンパク質や、レクチンや、他の任意の配位子受容タイ
プのシステムとすることができる。特に、認識分子は、DNAやRNAのフラグ
メントとすることができる。
は、試料中の『ターゲット分子』と、例えば錯体化やハイブリッド化といったよ
うな相互作用を起こすことができる。よって、様々なターゲット分子をそれぞれ
選択的に検出可能な複数の認識分子を有した複数の認識領域を、バイオチップに
設けておくことにより、試料中に含有されている様々な分子を、検出することが
でき、可能であれば定量分析することができる。各認識領域は、ただ1つのタイ
プの同一分子を有している。
れた蛍光マーキングによって、認識することができる。
マーキングされたまたはマーキングされていない分子を読み取るための操作を容
易とすることを意図したものである。
は、従来技術において既に公知である。特に、ハイブリッド体を検出するための
いくつかの直接法としては、質量変化の検出や、厚さ変化の検出や、屈折率変化
の検出、がある。光熱法も、また、公知であり、本明細書の最後に列挙した参考
文献における文献1に記載されている。最後に、Boccara 氏他は、文献2,3に
おいて、光熱的な偏向法を開示している。この技術の改良は、文献4に開示され
ている。これら文献は、本明細書の最後に列挙されている。
される。
の研究や、ハイブリッド化によるシークエンシングや、遺伝子発現の観測、があ
る。
で、数十〜数百個の認識領域を有した『低密度』チップと、数千〜数十万個の認
識領域を有した『高密度』チップと、が区別される。
100μm未満であり、場合によっては、10μm未満であることもある。
マーキングされる。例えば、フルオロセインやフィコエリトリンといったような
マーカーは、分析対象をなす試料中のターゲット分子に対して直接的に結合する
ことができる。また、ターゲット分子も、ビオチンやジゴキシゲニンといったよ
うな間接認識基を使用してマーキングすることができる。
ト分子と相互作用を起こしたりまたはハイブリッド化を起こしたときには、蛍光
マーカーが、これら領域に固定される。
ることによって蛍光マーカーを励起し、各認識領域において励起光によって引き
起こされた蛍光を記録する。
在している既知のタイプの認識分子と相互作用し得るターゲット分子(マーキン
グされた分子)の存在の決定を可能とする。蛍光強度を観測することにより、試
料内における興味のあるターゲット分子の濃度を決定することができる。
献6,7,8といったような文献を参照することができる。これら文献は、本明
細書の最後に列挙されている。
備えた撮像ステーションによって読取を行うことができる。このようなステーシ
ョンは、高密度チップには、うまく適用することができない。それは、CCDカ
メラは、多数の検出画素を有しているべきであるからであり、高密度チップにお
いては蛍光の光束が特に小さいため、信号雑音比を向上させるためにカメラを冷
却する必要があるからである。
順次的に分析可能とするために、蛍光スキャナが使用される。
に関連した共焦光学システムが設けられる。スキャナは、非常に良好な空間的解
像度(1〜10μm)でもって対象物を観測するために使用することができ、共
焦光学システムは、寄生光発光効果(自動蛍光、スペクトル反射、等)を克服す
るための手段である。
る。この文献は、本明細書の最後に列挙されている。
の2次元像が形成される。また、出力信号を使用して、バイオチップ表面の空間
構造が認識され、バイオチップ上に配置されている複数の認識領域が識別されて
規定される。
学的にまたは化学的に有益な情報を得ることができる。
を必要とするという欠点があるということがわかっている。
必要とされる。
イズに依存して、各認識領域あたりに36個〜64個という程度の数の画素が必
要であることがわかっている。
理手段および格納手段が必要とされる。したがって、処理が高価なものとなる。
のではない。
困難性を回避し得るような他の可能なバイオチップ読取手段が開示されている。
素子の配置方法が開示されている。この場合、例えばコンパクト光ディスクプレ
ーヤ(CD−ROM)といったような読取デバイスを使用したバイオチップの読
取が考えられる。
コンパクト光ディスクプレーヤ)によってバイオチップを読取可能とするための
、バイオチップに対しての化学処理が記載されている。分析対象をなすターゲッ
ト分子を含有した試料の分析を開始する前に、バイオチップ上の分子認識領域が
、『架橋』分子によって表面に対してアンカー止めされた金属ボールによって形
成されている反射性フィルムによってカバーされる。これら反射性ボールは、試
料中のターゲット分子に対して結合し得るように機能付加されている。したがっ
て、ハイブリッド化時には、同一のターゲット分子が2つの箇所において結合さ
れる必要がある。つまり、第1に、分子認識領域上のバイオチップ表面に対して
結合される必要があり、第2に、この認識領域の上方に配置された金属ボールの
表面に対して結合される必要がある。ハイブリッド化の後に、適切な化学処理を
施すことによって、表面に対して金属ボールをアンカー止めしている架橋分子を
解離させ、バイオチップの表面が洗浄される。この時点で、最少数のターゲット
分子によって表面に保持されている金属ボールだけが、存在しており、生物学的
情報をなす『ビット』を形成している。
ステップが必要である。このステップとは、架橋分子の分解である。さらに、認
識領域上におけるターゲット分子のハイブリッド化は、金属ボールの存在のため
に、非常に遅いものである。それは、金属ボールが、認識領域を支持している表
面に向けてのターゲット分子の拡散速度をかなり遅くしてしまうためである。し
たがって、分析は、非常に遅いものとなってしまう。さらに、表面に対して最終
的に結合されて残存している金属ボールの数と、試料中のターゲット分子の初期
濃度と、の間に存在する関係が、容易には定量化することができない。これは、
ステップタイプの関係といったものである。(金属ボールが結合し得ない下限し
きい値と、金属ボールが結合し得る上限しきい値と、が存在する。中程度の数の
金属ボールが結合するような動的範囲、すなわち、定量化可能な数の動的範囲は
、極めて小さい。)
ている。しかしながら、これらマークは、認識分子とは区別され、認識領域から
物理的に離間されている。マークは、バイオチップを走査したときに、ハイブリ
ッド化反応または錯体化反応とは独立に検出することができる。
間を、測定することができ、これにより、バイオチップ上のスキャナの相対位置
を決定するという機能を確立することができる。この機能を使用することにより
、バイオチップ上の認識領域の位置を、より正確に決定することができる。
久的手段であり、よって、読取を容易とするための恒久的手段である。
、認識領域上における光学スキャナシステムの案内を正確に行うためには、十分
に正確に制御される必要がある。
きには、そんなに困難なことではない。バイオチップと光学システムとの間の相
対変位は、比較的安価な機械的手段を使用することによって、効果的に行うこと
ができる。
場合には、認識領域の十分な走査を行って先鋭な歪みのない像を得るためには、
極めて正確な機械的手段が、必須とされる。
にも必要とされる。これにより、得られた像を修正することができ、像を、変位
の機能のために使用することができる。
0個の隣接する認識領域を想定する。典型的な7×7個の測定試料に対しては、
3μmという変位解像度が必要とされ、この変位の精度は、1μm(±0.5μ
m)でなければならず、配置の繰返し精度は、1μm(±0.5μm)でなけれ
ばならない。変位速度は、一定でなければならず、走査変位は、0.3mrad
以内で平行でなければならない。安価な機械では、このような特性を得ることは
できない。
空間内で配向させる必要があるとともに、10μmという解像度でかつ約5μm
という精度でかつ10μmという繰返し精度で、変位させる必要がある。このよ
うな特性は、光学システムの100μmという区画深さに対して得られる。10
μmへと区画深さを小さくするには、焦点合わせ時に、2.5μmという最小解
像度かつ約0.5μmという精度かつ1μmという繰返し精度が必要とされる。
価なものとしている理由である。
ップは、各認識領域内の各試料に対して十分な量の光エネルギーを集め得るよう
、ゆっくりと走査する必要がある。
に、バイオチップの分析を過度に長いものとしてしまう。
カーを励起することにより、わずかに増大させることができる。しかしながら、
このタイプの装置の使用は、読取デバイスのコストをさらに増大させてしまう。
、細胞(セル)の検出および定量化に関するものであって、分子認識に関するも
のではない。文献12,13は、ゆっくりとした位置決め機構を使用した読取シ
ステムに関するものであって、『リアルタイム』での読取に関する問題点を解決
するものではない。
バイスを提案することである。
得るような、そのようなデバイスを提案することである。
低下させることなく分析時間を短縮し得るような、そのようなデバイスを提案す
ることである。
の位置および配向を迅速に識別し得るような、デバイスを提案することである。
デバイスに適合したバイオチップを提案することである。
と複数の光学的位置決めマークとを具備しているバイオチップを、リアルタイム
で読み取るためのデバイスであって、認識領域が、DNAまたはRNAのフラグ
メントを備えているとともに、光学的位置決めマークに対しての所定位置に配置
されている場合において、 デバイスが、 −バイオチップ上に入射光を投影し得る光学ヘッドと、 −バイオチップ上にわたっての走査を可能とし得るよう、光学ヘッドとバイオ
チップとの間の相対変位を引き起こすための相対変位手段と、 −光学ヘッドと協働することによって、光を可能であれば認識領域からの光を
、少なくとも1つの第1電気光学的センサ上に投影する、分析システムと称され
る第1光学システムと、 −光学ヘッドと協働することによって、少なくとも1つの位置決めマークから
の光を、少なくとも1つの第2電気光学的センサ上に投影する、位置決めシステ
ムと称される第2光学システムと、 −光学的位置決めシステム内の電気光学的センサからの電気出力信号の関数と
して相対変位手段を制御し得るよう、光学ヘッドの相対変位手段をサーボ制御す
るためのサーボ制御手段と、 を具備し、 −相対変位手段が、巨視的(大スケールでの)変位手段と微視的(小スケール
での)変位手段とを備え、 −サーボ制御手段が、微視的変位手段に対して接続されているようなデバイス
である。
は、便宜的に、入射光に応答して認識領域から蛍光または反射光または拡散光ま
たは屈折光として放出される光を示すために使用される。このような光は、例え
ば、マーキングされたまたはマーキングされていない分子上において使用された
特定基によってもたらされる。
置を修正するために使用される。(第1軸は、第1光学システムの光学軸に対応
するものであり、他の2つの軸は、この第1軸に対して垂直な軸である。)
分子を認識し得るような性質を有した分子が存在している部分を意味している。
ップと光学ヘッドとの間の相対変位をリアルタイムで修正するための手段である
。これにより、安価な機械的変位手段でもって、極めて正確な制御を得ることが
できる。特に、通常コンパクトディスプレイプレーヤに搭載されるようなアクチ
ュエータといったような機械的手段を使用することができるようになる。
ができる。これにより、認識領域からの蛍光を連続的に読み取ることができる。
イオチップのリアルタイムでの読取手段をなすことは、言うまでもないことであ
る。つまり、認識領域および/または位置決めマークに対しての読取位置をリア
ルタイムで知るための手段をなすことは、言うまでもないことである。
た共焦光学システムの使用を可能とする。これにより、バイオチップ基体に起因
する寄生光の影響を、低減することができる。よって、より良好な信号動特性を
得ることができる。
の光学システムは、より大きなデジタル開口を有して形成することができ、した
がって、より多くの光を収集する。そのため、より高速の読取が可能となり、ま
た、入射光源を、出力の小さなものとすることができる。
位手段と微視的(小スケールでの)変位手段とを備えることができる。この場合
、上述のように、サーボ制御手段は、微視的変位手段を制御する。
このレンズの焦点合わせのためにこのレンズを軸方向に変位させるための少なく
とも1つのアクチュエータと、を備えることができる。焦点合わせシステムと称
される第3光学システムを、光学ヘッドと協働して使用することによって、入射
光のバイオチップ上における反射によって生成された光を、第3電気光学的セン
サ上に投影することができる。焦点合わせ用レンズの変位を制御するために、ア
クチュエータに対して接続された焦点合わせ用サーボ制御手段を設けることがで
きる。
域の連続的な読取を行うことができる。この特徴点は、測定精度を走査条件とは
独立に向上させ得るよう、バイオチップ上のマーキングを見失わないための手段
をもたらす。
第2光学システムと、第1および第2光学システムに共通した少なくとも1つの
電気光学的センサと、を備えてなる単一の光学システムを具備し、共通の光学セ
ンサが、分子認識領域からの光だけではなく、少なくとも1つの位置決めマーク
からの光をも収集する。この場合、共通のセンサは、信号処理システムと、光学
ヘッド走査のためのサーボ制御手段と、に対して接続される。
に使用される信号と、バイオチップと光学ヘッドとの間の相対変位(走査)のサ
ーボ制御のための信号と、を出力する。
してなるバイオチップに関するものである。
るよう、全体的にまたは部分的に、位置決めマークに重ね合わされている。
を備えることができる。これにより、バイオチップの向きの制御が補助され、認
識領域の位置が識別され、さらに、ハイブリッド化が起こったかどうかにかかわ
らず正確な走査を行うことができる。特に、光学的位置決めマークは、ガイドト
ラックと称されるトラックの形態で存在することができる。
ような、入射光に対して特定の反射率を有するように構成することができる。
光学的マークを配置することができる。よって、各認識領域の位置を決定する目
的でバイオチップ全体の像を形成する必要がない。
数の画素だけで済み、過度にサンプリングを行うことなく正確な測定を行う手段
をもたらす。
移動させることによって、1つまたは複数の所定領域に対しての局所的分析を行
うことができる。この場合、光学ヘッドは、所望領域に対して直接的に対向して
いる。
。
持することができ、次なる領域に向かう前の所定時間にわたって信号の獲得を行
うことができる。
ッドを位置決めするために使用される。これにより、信頼性の高い分析を行うこ
とができる。さらに、光学的マークを使用することにより、認識領域が蛍光を発
していない場合であっても、認識領域を正確に位置決めすることができる。
いったような態様で互いにサイドバイサイドに並べられた複数の認識領域にわた
って連続的に光学ヘッドを変位させることにより、停止することなく、複数のセ
ンサ信号を獲得することができる。この場合、信号を積分することにより、1つ
または複数の認識領域を走査するのに要した時間中に受領された光量を決定する
ことができる。
光量の分析に影響を与え得る。
に近接する2つの位置決めマークの間を光学ヘッドが通過する通過時間の関数と
して、獲得信号を規格化することができる。
ークの前方を光学ヘッドが通過する通過時間を測定することにより、光学ヘッド
とバイオチップとの間の相対変位速度を連続的にサーボ制御する。
チップであって、分子認識領域が、位置決めマークの全部またはいくつかをカバ
ーし得るよう、全体的にまたは部分的に、位置決めマークに重ね合わされている
ようなバイオチップに関するものである。
いう点において、特に有利である。これは、バイオチップの大部分のまたはすべ
ての全体表面を、分子認識領域のための利用することができることを意味してい
る。
マーキングして識別するために、使用される。これは、認識領域が、好ましくは
位置決めマークに対しての所定位置に配置されているからである。
行うためには、非常に薄い位置決めマークであっても、十分である。
子認識領域の表面積と比較して無視できないものである場合にのみ、良好な精度
が得られることがわかっている。
うにして位置決めマークが配置されているというこの特徴点は、位置決めマーク
の設置領域を増やすことができること、および、これにより、読取デバイスに対
してのバイオチップの位置の制御性が改良されること、を意味している。
トラックの形態とされているときには、トラックの幅が、光ビームの幅と比較し
て無視できないものであることが望ましい。
うな位置決めマークを使用することにより、優秀な精度でもってマーキングする
ことができる。
オチップの製造コストを考慮した場合、経済的に有利である。
れは、読取デバイスを、より小さな光強度で使用できること、および、より低い
感度で使用できること、を意味している。
に位置しているかもしれない蛍光マーカーの燃焼というリスクを低減することが
できる。
域から放出される少なくとも1つの蛍光に対して、ほぼ透明であるように構成す
ることができる。
、および/または、認識領域と位置決めマークとの間の境界部の反射率は、0%
より大きなものとされ、好ましくは1〜10%のものとされ、さらに好ましくは
1〜5%のものとされる。
よび/または、認識領域上のコーティング材料と位置決めマークとの間の境界部
の反射率は、0%より大きなものとされ、特に1〜100%のものとされる。
れている面を意味しており、バイオチップの背面とは、前面とは反対側のコーテ
ィングされていない面を意味している。
クの反射率とは異なる反射率の材料から形成された中間層を備えることができる
。この場合、中間層は、分子認識領域のコーティングとは無関係に、また、バイ
オチップに接触している液体媒体または気体媒体とは無関係に、位置決めマーク
のところにおいて入射光を所定に反射することができる。
位置決めマークは、入射光に対しての特性が互いに異なる領域を交互に配列する
ことによって、形成することができる。
光に対しての光学経路が異なるものとすることができる。光学経路の違いは、特
に、互いに隣接するこれら領域を互いに異なる材料から形成することにより、お
よび/または、互いに隣接するこれら領域を厚さが互いに異なるものとして形成
することにより、および/または、互いに隣接するこれら領域を互いにドーピン
グ程度が異なるものとして形成することにより、得ることができる。互いに隣接
するこれら領域についての異なる材料の選択または異なるドーピング程度の選択
は、各領域における屈折率を相違させることを意味している。
れている読取用入射光の偏光方向を変換し得る複屈折性材料からなるストリップ
から形成することができる。
異なる反射率の材料から形成することができる。
とにより、明瞭となるであろう。以下の説明は、例示の目的のためのものに過ぎ
ず、本発明の範囲を限定するものではない。
0)は、特定の認識分子を有した複数の認識領域を備えており、可能であれば、
複数の認識領域に関連したガイドトラックおよび/または光学的位置決めマーク
を備えている。これら構成要素については、簡略化のために図1には示されてい
ないものの、詳細に後述する。
だし、これら蛍光基は、本発明の範囲を逸脱することなく、光を反射させたりあ
るいは拡散させたりあるいは屈折させたりし得る基によって、置換することがで
きる。
イスは、認識領域上に固定されている、蛍光マーカー付きの分子を励起するよう
にして、認識領域を走査するためのものである。バイオチップは、また、分子に
よって生成された蛍光を記録するためのものである。
と、の間の相対変位によって、走査される。
得られる。このアクチュエータは、例えば、バイオチップ(10)を移動させる
モータ駆動型のアクチュエータである。レンズ(22)の微視的移動は、電磁ア
クチュエータ(24)によって得られる。矩形形状とされたバイオチップは、読
取デバイスの光学軸(Ω)に対して垂直な平面内において移動を受ける。
る。
0)には、光学軸(Ω)を有した焦点合わせ用レンズ(22)が設けられている
。光学ヘッドレンズ(22)は、バイオチップに向けて励起光を案内するという
機能と、励起光に応答して放出される蛍光を収集するという機能と、の2つの機
能を果たす。
。励起光は、レーザー(30)によって生成される。このレーザーからのビーム
は、二色性ミラー(32)を経由することにより、光学ヘッド(20)に向けて
案内される。焦点合わせ用レンズ(22)は、バイオチップのうちの、活性面と
称される背面(18)上にビームを焦点合わせする。
点合わせ用レンズへと反射する。残りの光(5〜20%)は、ミラー(32)を
透過して、参照センサと称される電気光学的センサ(33)によって収集される
。
変動を測定する。この測定結果は、バイオチップによって放出される蛍光の分析
のために使用される。これにより、蛍光分析結果を、レーザー強度の変動とは無
関係に行うことができる。
いる。第1光学分析システム(40)は、光学的中心線(Ω)に対して軸合わせ
されている。このため、バイオチップ上に存在しているであろうマークされた励
起分子によって生成された蛍光を、以降分析センサと称される1つまたは複数の
電気光学的センサ(42)上に投影することができるようになっている。
より収集されてコリメートされ、これにより、ビームが形成される。このビーム
は、二色性ミラー(32)を透過し、さらに、収束用レンズ(44)を透過する
ことによって、ダイヤフラム(46)上に収束される。ダイヤフラムは、不透明
スクリーンに***を開けることによって形成することができる。このダイヤフラ
ムは、光学的中心線(Ω)に沿った空間的フィルタリングという機能を果たし、
光学システムを共焦的なものとする。
平面を表す薄い『スライス』内において、(励起光によって)照光された領域か
らの光だけを、通過させることができる。このタイプの共焦システムの利点は、
特にDNAチップの読取に関しては、明らかである。対象空間の『スライス』を
規定できるという可能性を使用することにより、分子認識領域を含有している興
味のある平面を、チップの残部(ガラス支持体、バッファ)から、分離すること
ができる。したがって、受領光は、支持体上の色中心に基づく寄生光を一切含有
しておらず、また、背景に基づく連続光を含有していない。
光発光現象は、励起光を、励起光の波長よりも長い波長を有した光へと、変換す
る。
用レンズ(44)と、の間に配置されている。この干渉フィルタは、光学分析シ
ステムが受領した受領光内における蛍光スペクトルバンドにほぼ対応したスペク
トルバンドを分離する。これにより、寄生光が、より良好に除去される。
ニットを示している。この例においては、分析センサ(42)は、受領した蛍光
の強度に比例したアナログ信号を出力するような、光増倍型センサとされている
。
が受領している期間にわたって集積(積分)することができる。上述のように、
信号は、また、バイオチップを走査しつつ、停止することなく測定プロセスにお
いて記録することもできる。この信号は、また、デジタル化することもできる。
この場合には、行うべき分析タイプに適合したアルゴリズムを使用して、信号の
処理を行うことができる。
することが示されている。上述したように、この参照信号が、分析センサからの
出力信号を規格化するための手段であり、これにより、レーザー強度の変動の影
響が除去されることに注意されたい。
ーザーからの入射光の、バイオチップ上における反射や回折や屈折や分散に起因
する光を、第2光学システム(60)へと、導く。例えば、この反射光は、バイ
オチップ上に設けられているガイドトラックおよび/または位置決めマークに起
因するものであるかもしれない。バイオチップがガイドトラックを備えていない
場合には、バイオチッを、ガイドトラックを備えているプレート上に載置するこ
とができる。
も1つの電気光学センサ(62)上へと焦点合わせするレンズ(64)を備えて
いる。ここで、電気光学センサ(62)は、例えば、4つの四分円を有したある
いは多分割円を有した検出器であり、非点収差を補正するビーム分析光学システ
ムが付設されたものとされている。電気光学的センサ(62)には、また、CC
Dモジュールや、差分光学抵抗や、他の任意の位置決め測定システムを付設する
ことができる。
ット(70)に対して接続されている。例えば、サーボ制御ユニットを使用する
ことにより、光学ヘッドが位置決めマークの前方を通過する時点を検出するため
にセンサ信号を解読し、発見された位置決めマークをカウントし、一連の認識領
域に対応した一連のマークに従うように走査変位を制御することができる。サー
ボ制御ユニット(70)は、この目的のために、アクチュエータ(14および/
または24)に対して接続され、バイオチップおよび/またはレンズ(22)の
移動を制御する。サーボ制御ユニット(70)は、また、バイオチップ上に配置
されたマークによって指示された走査軌跡に沿った経路上に光学ヘッドを動的に
維持するために、使用することができる。
される光強度が所定範囲内の値となるように、制御することができる。動作位置
は、平衡状態に対応している。位置の設定値が与えられ、サーボ制御システムが
、この設定値を維持する。例えば、多分割円形検出器上の光強度の分布が常に同
一であることを確保するように、制御することができる。
テムへの入射光の一部を、焦点合わせシステムと称される第3光学システム(8
0)へと案内する。
と焦点合わせするレンズ(84)を備えている。ここで、電気光学センサ(82
)は、例えば、4つの四分円を有したあるいは多分割円を有した検出器であり、
非点収差を補正するビーム分析光学システムや、CCDモジュールや、差分光学
抵抗や、他の任意の位置決め測定システム、が付設されたものとされている。
れたレーザー光に基づくものである。特に、このシステムへと導かれる光は、バ
イオチップの活性面上における位置決めマークまたはガラス状反射に基づくもの
である。
ユニット(70)に対して接続されている。サーボ制御ユニットは、光学ヘッド
(20)のレンズ(22)に対して固定されたアクチュエータ(24)を制御し
得るように構成されている。アクチュエータ(24)は、軸(Ω)に沿ってレン
ズ(22)を移動させ、これにより、バイオチップ内の光学システムの連続的な
適切な焦点合わせを行う。より詳細には、バイオチップのいくつかの部分上にお
いて、光学システムの連続的な適切な焦点合わせを行う。
点合わせスポットの面積が、参照スポット(例えば円形)の表面(形状および/
または位置)に対して制御されるようにして、光学ヘッドのレンズ(22)を変
位させるように構成することができる。
学分析システムの電気光学センサを使用することにより、認識領域に起因する光
に対応した電気信号と、ガイドトラックおよび/または位置決めマークにより反
射されたまたは拡散された光に対応した電気信号と、を出力することができる。
図1において破線で示すように)サーボ制御ユニット(70)に対しても接続さ
れており、このため、バイオチップと光学ヘッドとの間の相対変位を制御できる
ようになっている。また、可能であれば、光学ヘッドレンズの焦点合わせを制御
できるようになっている。
よび、可能であれば第3も)光学システムを機能的に含有する、単一の光学シス
テムを備えている。
、図1を参照して説明したものと同じである。
せ用対物レンズ(44a)とを備えている。対物レンズは、光学ヘッド(20)
から受領した蛍光ビームを、光ファイバ(47)の第1端上に焦点合わせし得る
ように構成されている。
された電気光学センサ(42)に対して接続されている。光ファイバ(47)(
わずかにマルチモード)は、図1における共焦ダイヤフラム(46)として機能
する。
る。
優秀であることと、である。軸方向解像度とは、焦点面周辺の微小観測体積を分
離できるような、システムの能力のことである。つまり、焦点面周辺の微小観測
体積外からの寄生光を除去できる能力のことである。軸方向解像度は、システム
の『区画深さ』によって特徴づけられ、区画深さは、Pdsとして表される。
ステムのデジタル開口円錐の2分の1角度とすれば、Pds=0.443×λ/
(1−cos u)として表される。
という程度のデジタル開口を有している。よって、1.8〜2.8μmという程
度の区画深さを得ることができる。さらに、バイオチップから放出される光束の
16〜22%が、レンズによって収集される。
細に説明する。
持体(100)を備えており、この支持体(100)上に、複数の認識領域(1
10)が形成されている。例えば、認識領域(110)は、支持体の表面上に形
成された電極と一致している。これら電極には、与えられた化学的または生物学
的化合物と相互作用し得るコーティングが、選択的に施されている。本明細書の
導入部分において上述したように、このコーティングは、特に、ターゲット分子
とハイブリッド化を起こし得るような認識分子とすることができる。
な認識分子によってコーティングされる。
は、好ましくは、他のすべての領域内の分子とは異なるものとされる。
。例えば円形といったような、基体表面上における他の分布パターンとすること
もできる。
からなるネットワーク(120)を備えている。この例においては、このネット
ワーク(120)は、互いに隣接した認識領域列どうしの間に延在する直線状ス
トリップの形態とされたガイドトラック(122)を有している。
射性または部分的に反射性のあるいは蛍光性のあるいは拡散性の、トラックであ
る。しかしながら、トラックは、さらに、位相をシフトさせることもできる。つ
まり、戻り光の伝搬時に光学経路差を形成することができる。読取デバイスへと
戻される励起光は、第2光学システムによってまた可能であれば第3光学システ
ムによって分析され、認識領域列を位置決めしてマークすることができ、バイオ
チップを走査することができる。反射性トラックは、さらに、干渉パターンを形
成し得るようなすなわち励起光の位相をシフトさせ得るような、位相シフトエッ
チングによる所定生地表面を有することができる。読取デバイスの光学的位置決
めシステムに導入されたこのような干渉パターンすなわち位相シフトパターンを
使用することにより、マーキングやサーボ制御走査を行うことができる。
)を備えることができる。
各認識領域のサイズに対応したピッチでもって、ガイドトラック(122)上に
配置される。
するように構成することができる。
わち、ガイドトラック(122)の所定生地領域の中断に対応したストリップの
形態、とされる。
識領域列に沿って延在することができる。例えば、トラックは、非反射性のスト
リップ(すなわち、エンコーダ)を備えることができる。
ましくは、5%未満であること、を意味している。
クだけを設けることができる。
クを設けることにより、特に、高速かつ正確な認識領域の位置決めが可能とされ
る。
できる。例えば、複数の認識領域からなる各列ごとに1つのマークを設けること
ができる。または、複数の認識領域からなる各行ごとに1つのマークを設けるこ
とができる。
きる。例えば、固体プレートとしてアルミニウムやニッケルやクロムといったよ
うな金属反射層を成膜し、その後、位置決めマークの所望配置に対応したパター
ンに従って光リソグラフィーエッチングを行うことによって金属反射層を成形す
る、ことによりマークを形成することができる。
ロセスを使用することにより、樹脂エッチングマスクによって決められたエッチ
ングパターンに従ってエッチングすることができる。
性を改良するために、支持体上に薄いシリカ層を形成することができる。
マークが必ずしも認識領域の周縁部付近に配置される必要がないこと、に注意さ
れたい。
認識領域の内部に形成することができる。
の蛍光と反射光とが波長に違いに基づいて識別できる限りにおいては、問題とは
ならない。
信号の周波数の符号化によって、あるいは、サーボ制御の位置決めのために使用
される角度に対しての角度差の検出によって、識別を行うことができる。
することができる。これら認識分子は、公知技術である光リソグラフィー合成技
術を使用することによって、合成されて認識領域に対して取り付けられる。
をなす反射性ストリップが配置されているところは、他の部分よりも、50〜2
00nmほど厚くなっている。
さいものである。
スウェハ上の多数のバイオチップに対して、大量生産的に行うことができる。そ
の後、ウェハがカットされ、個々のバイオチップが同時に形成される。
って形成された反射性金属(例えばCr)からなるエンコーダ(124a)の形
態とされた光学的位置決めマークと、を備えたバイオチップ(10)を示してい
る。
において、破線によって示されている。各認識領域に対して、4つのガイドトラ
ックが通過している。
に示されている。これら位置は、記号(A〜G)によって示されている。
る第1軸(x)と低速軸と称される第2軸(y)とに沿った移動とする。
に示されたスポット位置表示記号を見ながら、参照されたい。
や読取機能を規定している。
えたときの、トラックの順序を示している。また、『セルNo.1』および『セ
ルNo.2』という表示は、図の左側からx方向に数えたときの、認識領域の順
序を示している。
方向のそれぞれに沿ってエンコーダ(124a)上を走査される際に、センサに
よって生成される信号を示している。
,202)は、それぞれ便宜的に前面および背面と称される基板(200)の各
面を示している。
材質から形成されている。基板の前面(201)は、第1層(220)によって
カバーされている。
221)および第2材料からなる領域(222)を備えている。例えば窒化シリ
コンとされる第1材料は、入射光に対して第1反射率を有しており、例えば酸化
シリコンとされる第2材料は、同じ入射光に対して、第1反射率とは異なる第2
反射率を有している。第1反射率と第2反射率との相違は、1〜5%の程度であ
り、例えば2%である。
た位置決めマークを形成し得るように、配置されている。
る。この層に関してのさらなる情報は、上記の説明に与えられている。
領域(221,222)が、ほぼ透明である、つまり、入射光を透過させること
ができる。これら入射光は、認識領域を読み取るために使用される。領域(22
1,222)は、認識領域と重ね合わされており、位置決めマークは、実際には
透明である。
210)は、好ましくは、認識分子を固定することを意図した接着層(211)
上に形成することができる。
生物学的化合物の中から選択される。
ら適用できて、これにより、分析対象をなす媒体に対して前面を接触状態とする
ことを容易とし得ることを、意味している。領域(221,222)による反射
光が、矢印によって例示のために図示されている。
)を形成するようにエッチングされている。酸化シリコン層(224)が、第1
領域(221)をコーティングしてカバーするようにして、成膜されている。こ
のようにして、酸化シリコン層が第2領域(222)を構成し、第1領域(22
1)と交互配置される。この場合、これら領域は、互いに異なる反射率を有して
いる。
れている。
局所的にドーピングされており、これにより、不連続なドーピング領域(223
)が形成されている。
れている。あるいは、異なる濃度でもってドーピングされた領域どうしを交互配
置することもできる。
もたらされ、これにより、ドーピング領域に到達する入射光と非ドーピング領域
に到達する入射光との間に光学経路差が生じる。
あり、これにより、入射光に位相シフトがもたらされる。この位相シフトは、ド
ーピング領域と非ドーピング領域との間に位相コントラストを生成する。読取デ
バイスは、この位相シフトを読み取ることができ、読み取った位相シフトを使用
することにより、チップと認識領域のマーキングとの間の相対的位置決めを行う
ことができる。
、位置決めマークを形成する。
る基板上面において反射される。
は無関係に反射することを少なくとも保証するために、(例えば、アルミナから
形成された)反射性中間層(226)を、支持体と機能層との間に設けることが
できる。この反射性中間層の屈折率および厚さは、光学的薄層(200,223
,226,210)からなる積層が二色性ミラーを形成するように、選択される
。反射性中間層の反射率は、公知の光学的薄層成膜技術によって制御される。例
えば、層(226)の屈折率は、マークおよび支持体の屈折率よりも大きなもの
であるように、選択される。
とができる。あるいは、中間層は、分子認識領域内の反応剤のための接着層に関
連することができる。
れている。
に支持体(200)をエッチングして不連続凹所(225)を形成することによ
り、得られている。凹所の深さ(e)は、λを入射光の波長とし、nを支持体(
200)の屈折率としたときに、e=λ/(4n)であるように固定されること
が好ましい。
上面によって反射される各光線は、互いに異なる厚さの材料を透過する。このた
め、互いに異なる経路長さを有している。
す。
コントラストをもたらす。
設けることができる。
。
ってではなく、偏光の変換制御によって検出される。
の上面(201)上に形成され、エッチングされることによって、不連続領域(
227)の形態で位置決めマークを形成している。
域を透過したときにはまたはこの領域によって反射されたときには、偏光方向が
回転によって変換される。これに対して、ガラス支持体(200)に到達した偏
光光線の偏光は、反射後においても不変である。
換後の偏光方向を選択肢得る部材を挿入することにより、位置決めマークを検出
することができる。例えば、この部材は、検光子とすることができる。
ークが、『見えないもの』となる。
と同様に、中間層を設けることもできる。
S.E. Bailkowski, vol. 137, Chemical Analysis:
Wiley 社出版による分析化学およびその応用に関する一連の研究論文 (2)J. Appl. Phys. Lett. 36, 130 (1979) (3)米国特許明細書第4 299 494号 (4)Fotiou and Morris, Appl. Spectrosc. 40, 704 (1986) (5)米国特許明細書第5 646 411号 (6)“La puce ADN: un multireacteur de paillasse (The DNA chip: a
counter-top multireactor)”, M. Bellis and P. Casellas, Medecine/
Sciences, No. 11, vol. 13, 1997, pages 1317-1324 (7)“DNA sequencing by hybridisation - a megasequencing method and
diagnostic tool ?”, A.D. Mirzabekov, TIBTECH, vol. 12, January 1994,
pages 27-32, Elsevier Science (8)“DNA chips: An array possibilities”, A. Marshall and J. Hodgson,
Nature Biotechnology, vol. 16, January 1998, pages 27-31 (9)国際特許出願明細書第98 01533号 (10)米国特許明細書第5 721 435号 (11)国際特許出願明細書第98/28623号 (12)国際特許出願明細書第98/38490号 (13)欧州特許出願明細書第0 640 826号
を簡略化して示す平面図である。
のようなバイオチップの読取シークエンスの一例を示している。
って、他の可能な実施形態を示している。
って、他の可能な実施形態を示している。
って、他の可能な実施形態を示している。
って、他の可能な実施形態を示している。
って、他の可能な実施形態を示している。
Claims (29)
- 【請求項1】 複数の認識領域(110)と複数の光学的位置決めマーク(
122,124,124a,221,222,223,225,227)とを具
備しているバイオチップを、リアルタイムで読み取るためのデバイスであって、 前記認識領域が、DNAまたはRNAのフラグメントを備えているとともに、
前記光学的位置決めマークに対しての所定位置に配置されている場合において、 前記デバイスが、 −前記バイオチップ上に入射光を投影し得る光学ヘッド(20)と、 −前記バイオチップ上にわたっての走査を可能とし得るよう、前記光学ヘッド
と前記バイオチップとの間の相対変位を引き起こすための相対変位手段(14、
および/または、24)と、 −前記光学ヘッドと協働することによって、光を可能であれば前記認識領域か
らの光を、少なくとも1つの第1電気光学的センサ(42)上に投影する、分析
システムと称される第1光学システム(40)と、 −前記光学ヘッドと協働することによって、少なくとも1つの位置決めマーク
からの光を、少なくとも1つの第2電気光学的センサ(62)上に投影する、位
置決めシステムと称される第2光学システム(60)と、 −該光学的位置決めシステム内の前記電気光学的センサ(62)からの電気出
力信号の関数として前記相対変位手段を制御し得るよう、前記光学ヘッドの前記
相対変位手段をサーボ制御するためのサーボ制御手段(70)と、 を具備し、 −前記相対変位手段が、巨視的(大スケールでの)変位手段(14)と微視的
(小スケールでの)変位手段(24)とを備え、 −前記サーボ制御手段(70)が、前記微視的変位手段(24)に対して接続
されていることを特徴とするデバイス。 - 【請求項2】 請求項1記載のデバイスにおいて、 前記光学的分析システム(40)が、共焦光学システムであることを特徴とす
るデバイス。 - 【請求項3】 請求項1または2記載のデバイスにおいて、 前記認識領域上に存在するターゲット分子によって放出された光を受領するた
めの前記第1電気光学的センサが、光熱効果の代理としての質量や厚さや屈折率
や光の変化による蛍光や反射光やハイブリッド化検出光を検出するものとされて
いることを特徴とするデバイス。 - 【請求項4】 請求項1〜3のいずれかに記載のデバイスにおいて、 前記第1電気光学的センサ(42)が、光ファイバ(47)を介して前記第1
光学システムに対して光学的に接続されていることを特徴とするデバイス。 - 【請求項5】 請求項1〜4のいずれかに記載のデバイスにおいて、 前記第1および第2光学システムが、二色性スライド(32)を介して前記光
学ヘッドに対して接続されていることを特徴とするデバイス。 - 【請求項6】 請求項1〜5のいずれかに記載のデバイスにおいて、 前記光学ヘッド(20)が、焦点合わせ用レンズ(22)と、このレンズの焦
点合わせのためにこのレンズを軸方向および/または横方向に変位させるための
少なくとも1つのアクチュエータ(24)と、を備え、 前記デバイスが、前記光学ヘッド(20)と協働することによって、入射光の
前記バイオチップ上における反射によって生成された光を、第3電気光学的セン
サ上に投影する、焦点合わせシステムと称される第3光学システム(80)と、
前記焦点合わせ用レンズの変位を制御するために、前記アクチュエータ(24)
に対して接続された焦点合わせ用サーボ制御手段(70)と、を具備しているこ
とを特徴とするデバイス。 - 【請求項7】 請求項1〜4のいずれかに記載のデバイスにおいて、 前記第1および前記第2光学システムと、前記第1および前記第2光学システ
ムに共通した少なくとも1つの電気光学的センサと、を備えてなる単一の光学シ
ステムを具備し、 前記共通の光学センサが、前記分子認識領域からの光を収集するとともに、少
なくとも1つの位置決めマークからの光を収集し、かつ、前記光学ヘッドの走査
のための前記サーボ制御手段に対して接続されていることを特徴とするデバイス
。 - 【請求項8】 複数の認識領域(110)と、複数の光学的位置決めマーク
(122,124,124a,221,222,223,225,227)と、
を具備しているバイオチップであって、 前記認識領域が、前記位置決めマークの全部またはいくつかをカバーし得るよ
う、全体的にまたは部分的に、前記位置決めマークに重ね合わされていることを
特徴とするバイオチップ。 - 【請求項9】 請求項8記載のバイオチップにおいて、 前記位置決めマークが、少なくとも1つの読取用入射光に応答して前記認識領
域から放出される少なくとも1つの蛍光に対して、ほぼ透明であることを特徴と
するバイオチップ。 - 【請求項10】 請求項8または9記載のバイオチップにおいて、 前記分子認識領域が、前記位置決めマークに対して所定位置に配置されている
ことを特徴とするバイオチップ。 - 【請求項11】 請求項8〜10のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 光学的マーク(124,124a)が、各分子認識領域に関連して設けられて
いることを特徴とするバイオチップ。 - 【請求項12】 請求項8〜11のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 前記分子認識領域(110)が、行列配置され、 少なくとも1つの光学的マーク(124)が、前記分子認識領域の各列および
/または各行に関連して設けられていることを特徴とするバイオチップ。 - 【請求項13】 請求項8〜12のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 前記光学的マークが、反射光の比率が50%未満である好ましくは5%未満で
あるといったようなわずかな反射性を有したストリップとされることを特徴とす
るバイオチップ。 - 【請求項14】 請求項8〜13のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 前記光学的マークが、入射光に位相シフトを与え得るような生地表面を有した
ストリップとされることを特徴とするバイオチップ。 - 【請求項15】 請求項8〜14のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 前記光学的マークが、前記認識領域がなす列に沿って延在した分散性材料また
は蛍光性材料から形成された位置決めトラックを備え、 該位置決めトラック上に、反射性ストリップが配置されていることを特徴とす
るバイオチップ。 - 【請求項16】 請求項8〜14のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 前記光学的マークが、前記認識領域(110)がなす列に沿って延在した、反
射率が50%未満であるような好ましくは5%未満であるようなわずかに反射性
のトラック(122)を備え、 該トラックが、局所的非反射性領域(124)を備えていることを特徴とする
バイオチップ。 - 【請求項17】 請求項8〜16のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 前記位置決めマークがなす領域とその隣接領域とには、入射光に対しての異な
る光学経路がもたらされることを特徴とするバイオチップ。 - 【請求項18】 請求項8〜17のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 前記位置決めマーク(221)とその隣接領域(222)とは、いずれもが反
射率が50%未満であるような好ましくは5%未満であるような低反射率の材料
から形成されているものの、反射率が互いに異なる材料から形成されていること
を特徴とするバイオチップ。 - 【請求項19】 請求項18記載のバイオチップにおいて、 前記位置決めマークとその隣接領域とは、物理的厚さが互いに異なるものとし
て形成されていることを特徴とするバイオチップ。 - 【請求項20】 請求項18記載のバイオチップにおいて、 前記位置決めマークとその隣接領域とは、互いに異なるドーピング特性を有し
たものとして形成されていることを特徴とするバイオチップ。 - 【請求項21】 請求項8〜20のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 前記位置決めマークと、前記認識領域上のコーティング層と、の間に、中間層
(226)が設けられ、 該中間層の屈折率および反射率が、二色性ミラーを形成し得るように、選択さ
れていることを特徴とするバイオチップ。 - 【請求項22】 請求項8〜21のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 認識分子が配置される面とは反対側に位置していて背面と称される面を通して
前記バイオチップに到達する光ビームに対しての、前記位置決めマークの反射率
、および/または、前記認識領域と前記位置決めマークとの間の境界部の反射率
が、0%より大きなものとされ、好ましくは1〜10%のものとされ、さらに好
ましくは1〜5%のものとされていることを特徴とするバイオチップ。 - 【請求項23】 請求項8〜21のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 前記バイオチップのうちの、コーティング材料によってコーティングされてい
る方の面(前面)に到達する光ビームに対しての、前記位置決めマークの反射率
、および/または、前記認識領域上のコーティング材料と前記位置決めマークと
の間の境界部の反射率が、0%より大きなものとされ、特に1〜100%のもの
とされていることを特徴とするバイオチップ。 - 【請求項24】 請求項8〜23のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 前記位置決めマークが、偏光されている読取用入射光の偏光方向を変換し得る
複屈折性材料からなる領域(227)を備えていることを特徴とするバイオチッ
プ。 - 【請求項25】 請求項8〜24のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 前記分子認識領域が、透明な接着層(211)を有していることを特徴とする
バイオチップ。 - 【請求項26】 請求項8〜25のいずれかに記載のバイオチップにおいて
、 前記認識領域が、DNAプローブや抗体や抗原といったような化学的または生
物学的反応剤の中から選択された反応剤によってコーティングされていることを
特徴とするバイオチップ。 - 【請求項27】 請求項8〜26のいずれかに記載されたバイオチップを読
み取るための方法であって、 請求項1〜7のいずれかに従って構成されたデバイスを使用することを特徴と
する方法。 - 【請求項28】 複数の認識領域と該認識領域に関連して設置された複数の
光学的位置決めマークとを具備しているバイオチップを、請求項1〜7のいずれ
かに記載されたデバイスを使用して、読み取るための方法であって、 測定領域にわたって順次的に走査を行うことによって、前記光学分析システム
内のセンサから出力される読取信号を、連続的に獲得し、 走査される認識領域に関連している互いに近接する2つの位置決めマークの間
を前記光学ヘッドが通過する通過時間の関数として、前記獲得信号を規格化する
ことを特徴とする方法。 - 【請求項29】 複数の認識領域と該認識領域に関連して設置された複数の
光学的位置決めマークとを具備しているバイオチップを、請求項1〜7のいずれ
かに記載されたデバイスを使用して、読み取るための方法であって、 測定領域にわたって順次的に走査を行うことによって、前記光学分析システム
内のセンサから出力される読取信号を、連続的に獲得し、 走査される認識領域に関連している互いに近接する2つの位置決めマークの間
を前記光学ヘッドが通過する間に測定された通過時間に対して、前記光学ヘッド
と前記バイオチップとの間の相対変位速度を連続的にサーボ制御することを特徴
とする方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9812438A FR2784188B1 (fr) | 1998-10-05 | 1998-10-05 | Biopuce et dispositif de lecture d'une biopuce comportant une pluralite de zones de reconnaissance moleculaire |
FR98/12438 | 1998-10-05 | ||
FR9909588A FR2784189B3 (fr) | 1998-10-05 | 1999-07-23 | Biopuce et dispositif de lecture d'une biopuce comportant une pluralite de zones de reconnaissance moleculaire |
FR99/09588 | 1999-07-23 | ||
PCT/FR1999/002359 WO2000020861A1 (fr) | 1998-10-05 | 1999-10-04 | Biopuce et dispositif de lecture d'une biopuce comportant une pluralite de zones de reconnaissance moleculaire |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002526773A true JP2002526773A (ja) | 2002-08-20 |
JP4588216B2 JP4588216B2 (ja) | 2010-11-24 |
Family
ID=26234576
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000574928A Expired - Fee Related JP4588216B2 (ja) | 1998-10-05 | 1999-10-04 | 複数の分子認識領域を備えたバイオチップならびにこのようなバイオチップの読取デバイス |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6537801B1 (ja) |
EP (1) | EP1119769B1 (ja) |
JP (1) | JP4588216B2 (ja) |
AT (1) | ATE313797T1 (ja) |
AU (1) | AU772833B2 (ja) |
CA (1) | CA2345372A1 (ja) |
DE (1) | DE69929075T2 (ja) |
ES (1) | ES2255298T3 (ja) |
FR (1) | FR2784189B3 (ja) |
WO (1) | WO2000020861A1 (ja) |
Cited By (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002014035A (ja) * | 2000-06-29 | 2002-01-18 | Nikon Corp | 光測定方法及びマイクロプレート |
JP2005527827A (ja) * | 2002-05-28 | 2005-09-15 | オウトジエノミクス・インコーポレーテツド | マイクロアレイ検出器および方法 |
JP2005527829A (ja) * | 2002-05-24 | 2005-09-15 | ニンブルゲン システムズ インコーポレイテッド | 単一マイクロアレイ上で多数の試料のハイブリダイゼーション反応を行うマイクロアレイ及びその方法 |
JP2006275576A (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-12 | Casio Comput Co Ltd | 生体高分子分析装置 |
JP2006524324A (ja) * | 2003-04-23 | 2006-10-26 | コミツサリア タ レネルジー アトミーク | 独立した認識領域および光学形式を有するバイオチップ、並びにこのバイオチップの浮動読み取り |
JP2007503323A (ja) * | 2003-05-20 | 2007-02-22 | フルイディグム コーポレイション | ,マイクロ流体素子およびこれを撮像するための方法および装置 |
JP2007514935A (ja) * | 2003-11-24 | 2007-06-07 | ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ | 検体を含有するポリマーフィルムを有する光学記憶媒体、その使用 |
JP2007263983A (ja) * | 2000-10-12 | 2007-10-11 | Amnis Corp | 画像化システム及びその方法 |
JP2008529025A (ja) * | 2005-02-02 | 2008-07-31 | コミツサリア タ レネルジー アトミーク | 集積された検出器を備えた生物学的分析のためのデバイス |
WO2008117563A1 (ja) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Kabushiki Kaisha Kobe Seiko Sho | 光熱変換測定装置 |
JP2008538813A (ja) * | 2005-04-12 | 2008-11-06 | カリパー・ライフ・サイエンシズ・インク. | マイクロ流体デバイス用の小型光学検出システム |
US7897395B2 (en) | 2007-04-27 | 2011-03-01 | Fujitsu Limited | Microinjection apparatus, trap plate and microinjection method |
JP2012507035A (ja) * | 2008-10-27 | 2012-03-22 | ジェナリーテ, インコーポレイテッド | 光学的な探査及び検知に基づくバイオセンサ |
US8379136B2 (en) | 2000-10-12 | 2013-02-19 | Amnis Corporation | System and method for high numeric aperture imaging systems |
US9000399B2 (en) | 2011-05-03 | 2015-04-07 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Fluorescence detecting optical system and multi-channel fluorescence detection apparatus including the same |
US9921165B2 (en) | 2010-11-05 | 2018-03-20 | Genalyte, Inc. | Optical analyte detection systems and methods of use |
US9983206B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and compositions for enhancing immunoassays |
US10365224B2 (en) | 2007-12-06 | 2019-07-30 | Genalyte, Inc. | Label-free optical sensors |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6130745A (en) * | 1999-01-07 | 2000-10-10 | Biometric Imaging, Inc. | Optical autofocus for use with microtiter plates |
FR2799281B1 (fr) * | 1999-09-30 | 2002-04-26 | Commissariat Energie Atomique | Procede et dispositif de detection d'une reaction de reconnaissance moleculaire |
JP4845307B2 (ja) * | 2000-09-25 | 2011-12-28 | オリンパス株式会社 | 立体基体を用いた検出用アレイ |
DE10113712A1 (de) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Lifebits Ag | Verfahren zum Aufbringen chemischer Substanzen |
JP4220251B2 (ja) * | 2001-05-11 | 2009-02-04 | パナソニック株式会社 | 生体分子基板ならびにそれを利用した検査および診断の方法および装置 |
US7211430B2 (en) * | 2001-08-03 | 2007-05-01 | Becton, Dickinson And Company | System for stirring growth medium |
US20030031596A1 (en) * | 2001-08-09 | 2003-02-13 | Yokogawa Electric Corporation | Biochip reader and fluorometric imaging apparatus |
FR2831275B1 (fr) * | 2001-10-18 | 2004-01-30 | Commissariat Energie Atomique | Substrat revetu d'un film organique transparent et procede de fabrication |
FR2838133B1 (fr) * | 2002-04-03 | 2004-09-17 | Bruno Jean Marie Aubert | Procede de detection rapide de micro-organismes sur un cd et dispositif de mise en oeuvre sur un lecteur de cd-rom ou dvd |
US9126165B1 (en) | 2002-04-24 | 2015-09-08 | The University Of North Carolina At Greensboro | Nucleic acid arrays to monitor water and other ecosystems |
US7214492B1 (en) | 2002-04-24 | 2007-05-08 | The University Of North Carolina At Greensboro | Nucleic acid arrays to monitor water and other ecosystems |
US8383342B2 (en) | 2002-04-24 | 2013-02-26 | The University Of North Carolina At Greensboro | Compositions, products, methods and systems to monitor water and other ecosystems |
US8048623B1 (en) | 2002-04-24 | 2011-11-01 | The University Of North Carolina At Greensboro | Compositions, products, methods and systems to monitor water and other ecosystems |
JP4193421B2 (ja) | 2002-06-06 | 2008-12-10 | ソニー株式会社 | バイオアッセイ装置及びその製造方法、並びにバイオアッセイ方法 |
US20040224332A1 (en) * | 2003-01-29 | 2004-11-11 | Affymetrix, Inc. | System and method for calibration and focusing a scanner instrument using elements associated with a biological probe array |
FR2864550B1 (fr) | 2003-12-29 | 2006-02-24 | Commissariat Energie Atomique | Puce d'analyse avec gamme etalon, trousses et procedes d'analyse. |
JP3885058B2 (ja) * | 2004-02-17 | 2007-02-21 | 株式会社日立製作所 | 植物成育解析システム及び解析方法 |
US7247494B2 (en) * | 2004-02-27 | 2007-07-24 | Agilent Technologies, Inc. | Scanner with array anti-degradation features |
JP4504089B2 (ja) * | 2004-05-10 | 2010-07-14 | 富士通株式会社 | マイクロインジェクション装置およびマイクロインジェクション方法 |
WO2006130111A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Gyros Patent Ab | Spinner home sequence |
JP4711125B2 (ja) * | 2005-09-27 | 2011-06-29 | 横河電機株式会社 | バイオチップ、バイオチップ読み取り装置、およびバイオチップ読み取り方法 |
JP4955244B2 (ja) * | 2005-09-27 | 2012-06-20 | 横河電機株式会社 | バイオチップ読み取り装置およびバイオチップ読み取り方法 |
WO2008012724A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-31 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Optical tracking and position determination for detection methods and systems |
JP2008295376A (ja) * | 2007-05-31 | 2008-12-11 | Fujitsu Ltd | 細胞捕捉プレート、マイクロインジェクション装置、および細胞捕捉プレートの製造方法 |
US8449842B2 (en) * | 2009-03-19 | 2013-05-28 | Thermo Scientific Portable Analytical Instruments Inc. | Molecular reader |
US9767342B2 (en) | 2009-05-22 | 2017-09-19 | Affymetrix, Inc. | Methods and devices for reading microarrays |
US9671344B2 (en) | 2010-08-31 | 2017-06-06 | Complete Genomics, Inc. | High-density biochemical array chips with asynchronous tracks for alignment correction by moiré averaging |
US9880089B2 (en) | 2010-08-31 | 2018-01-30 | Complete Genomics, Inc. | High-density devices with synchronous tracks for quad-cell based alignment correction |
FR3000209B1 (fr) * | 2012-12-26 | 2017-02-24 | Biomerieux Sa | Procede et systeme pour detecter et mesurer des signaux de fluorescence |
CN110582715B (zh) * | 2017-03-03 | 2022-04-29 | 雅普顿生物***公司 | 具有加速跟踪的高速扫描*** |
DE102017222530A1 (de) * | 2017-12-12 | 2019-06-13 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Anordnung zum Ermitteln von Stoffwechselendprodukten in der Haut |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10504397A (ja) * | 1994-09-21 | 1998-04-28 | ザ ユニバーシティ コート オブ ザ ユニバーシティ オブ グラスゴー | サンプル分析実施用装置及び方法 |
WO1998028623A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Gamera Bioscience Corporation | An affinity binding-based system for detecting particulates in a fluid |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2458069A1 (fr) | 1979-05-22 | 1980-12-26 | Anvar | Perfectionnements aux procedes et dispositifs de mesure de coefficient d'absorption d'echantillons |
US5790710A (en) * | 1991-07-12 | 1998-08-04 | Jeffrey H. Price | Autofocus system for scanning microscopy |
US5397709A (en) * | 1993-08-27 | 1995-03-14 | Becton Dickinson And Company | System for detecting bacterial growth in a plurality of culture vials |
US5646411A (en) | 1996-02-01 | 1997-07-08 | Molecular Dynamics, Inc. | Fluorescence imaging system compatible with macro and micro scanning objectives |
US5721435A (en) * | 1996-04-09 | 1998-02-24 | Hewlett Packard Company | Methods and apparatus for measuring optical properties of biological and chemical substances |
CA2260361A1 (en) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Burstein Laboratories, Inc | Cleavable signal element device and method |
ATE268008T1 (de) * | 1997-02-27 | 2004-06-15 | Cellomics Inc | Ein system zur zellbasierten reihenuntersuchung |
-
1999
- 1999-07-23 FR FR9909588A patent/FR2784189B3/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-04 EP EP99946285A patent/EP1119769B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-04 AU AU58706/99A patent/AU772833B2/en not_active Ceased
- 1999-10-04 ES ES99946285T patent/ES2255298T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-04 CA CA002345372A patent/CA2345372A1/fr not_active Abandoned
- 1999-10-04 DE DE69929075T patent/DE69929075T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-04 WO PCT/FR1999/002359 patent/WO2000020861A1/fr active IP Right Grant
- 1999-10-04 JP JP2000574928A patent/JP4588216B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-04 US US09/787,894 patent/US6537801B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-04 AT AT99946285T patent/ATE313797T1/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10504397A (ja) * | 1994-09-21 | 1998-04-28 | ザ ユニバーシティ コート オブ ザ ユニバーシティ オブ グラスゴー | サンプル分析実施用装置及び方法 |
WO1998028623A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Gamera Bioscience Corporation | An affinity binding-based system for detecting particulates in a fluid |
Cited By (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002014035A (ja) * | 2000-06-29 | 2002-01-18 | Nikon Corp | 光測定方法及びマイクロプレート |
JP2007263983A (ja) * | 2000-10-12 | 2007-10-11 | Amnis Corp | 画像化システム及びその方法 |
US8379136B2 (en) | 2000-10-12 | 2013-02-19 | Amnis Corporation | System and method for high numeric aperture imaging systems |
JP2005527829A (ja) * | 2002-05-24 | 2005-09-15 | ニンブルゲン システムズ インコーポレイテッド | 単一マイクロアレイ上で多数の試料のハイブリダイゼーション反応を行うマイクロアレイ及びその方法 |
JP2005527827A (ja) * | 2002-05-28 | 2005-09-15 | オウトジエノミクス・インコーポレーテツド | マイクロアレイ検出器および方法 |
JP2006524324A (ja) * | 2003-04-23 | 2006-10-26 | コミツサリア タ レネルジー アトミーク | 独立した認識領域および光学形式を有するバイオチップ、並びにこのバイオチップの浮動読み取り |
US7863036B2 (en) | 2003-04-23 | 2011-01-04 | Commissariat A L'energie Atomique | Biochip with independent recognition areas and optical format and float scanning thereof |
US8808640B2 (en) | 2003-05-20 | 2014-08-19 | Fluidigm Corporation | Method and system for microfluidic device and imaging thereof |
US8105550B2 (en) | 2003-05-20 | 2012-01-31 | Fluidigm Corporation | Method and system for microfluidic device and imaging thereof |
JP2007503323A (ja) * | 2003-05-20 | 2007-02-22 | フルイディグム コーポレイション | ,マイクロ流体素子およびこれを撮像するための方法および装置 |
US8367016B2 (en) | 2003-05-20 | 2013-02-05 | Fluidigm Corporation | Method and system for microfluidic device and imaging thereof |
JP4838135B2 (ja) * | 2003-05-20 | 2011-12-14 | フルイディグム コーポレイション | マイクロ流体素子およびこれを撮像するための方法および装置 |
JP2007514935A (ja) * | 2003-11-24 | 2007-06-07 | ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ | 検体を含有するポリマーフィルムを有する光学記憶媒体、その使用 |
JP4745246B2 (ja) * | 2003-11-24 | 2011-08-10 | ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ | 検体を含有するポリマーフィルムを有する光学記憶媒体、その使用 |
US8216827B2 (en) | 2005-02-02 | 2012-07-10 | Commissariat A L'energie Atomique | Device for bioassays with integrated detector |
JP2008529025A (ja) * | 2005-02-02 | 2008-07-31 | コミツサリア タ レネルジー アトミーク | 集積された検出器を備えた生物学的分析のためのデバイス |
JP4701781B2 (ja) * | 2005-03-28 | 2011-06-15 | カシオ計算機株式会社 | 生体高分子分析装置及び生体高分子分析方法 |
JP2006275576A (ja) * | 2005-03-28 | 2006-10-12 | Casio Comput Co Ltd | 生体高分子分析装置 |
JP2008538813A (ja) * | 2005-04-12 | 2008-11-06 | カリパー・ライフ・サイエンシズ・インク. | マイクロ流体デバイス用の小型光学検出システム |
WO2008117563A1 (ja) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Kabushiki Kaisha Kobe Seiko Sho | 光熱変換測定装置 |
US7897395B2 (en) | 2007-04-27 | 2011-03-01 | Fujitsu Limited | Microinjection apparatus, trap plate and microinjection method |
US10365224B2 (en) | 2007-12-06 | 2019-07-30 | Genalyte, Inc. | Label-free optical sensors |
JP2015062027A (ja) * | 2008-10-27 | 2015-04-02 | ジェナリーテ, インコーポレイテッド | 光学的な探査及び検知に基づくバイオセンサ |
JP2012507035A (ja) * | 2008-10-27 | 2012-03-22 | ジェナリーテ, インコーポレイテッド | 光学的な探査及び検知に基づくバイオセンサ |
US9846126B2 (en) | 2008-10-27 | 2017-12-19 | Genalyte, Inc. | Biosensors based on optical probing and sensing |
US11041811B2 (en) | 2008-10-27 | 2021-06-22 | Genalyte, Inc. | Biosensors based on optical probing and sensing |
US9921165B2 (en) | 2010-11-05 | 2018-03-20 | Genalyte, Inc. | Optical analyte detection systems and methods of use |
US9000399B2 (en) | 2011-05-03 | 2015-04-07 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Fluorescence detecting optical system and multi-channel fluorescence detection apparatus including the same |
US10739340B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-11 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and compositions for enhancing immunoassays |
US9983206B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and compositions for enhancing immunoassays |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4588216B2 (ja) | 2010-11-24 |
US6537801B1 (en) | 2003-03-25 |
EP1119769A1 (fr) | 2001-08-01 |
FR2784189A1 (fr) | 2000-04-07 |
ES2255298T3 (es) | 2006-06-16 |
AU5870699A (en) | 2000-04-26 |
WO2000020861A1 (fr) | 2000-04-13 |
DE69929075D1 (de) | 2006-01-26 |
AU772833B2 (en) | 2004-05-06 |
EP1119769B1 (fr) | 2005-12-21 |
FR2784189B3 (fr) | 2000-11-03 |
DE69929075T2 (de) | 2006-08-17 |
CA2345372A1 (fr) | 2000-04-13 |
ATE313797T1 (de) | 2006-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4588216B2 (ja) | 複数の分子認識領域を備えたバイオチップならびにこのようなバイオチップの読取デバイス | |
US6309601B1 (en) | Scanning optical detection system | |
US7154598B2 (en) | Excitation and imaging of fluorescent arrays | |
US7110094B2 (en) | Apparatus and method for carrying out analysis of samples using radiation detector output ratios | |
US6327031B1 (en) | Apparatus and semi-reflective optical system for carrying out analysis of samples | |
US6859280B2 (en) | Imaging apparatus and method | |
US20040219536A1 (en) | Chemical array reading | |
US20050264805A1 (en) | Methods and apparatus for scanning small sample volumes | |
US8673650B2 (en) | Optical molecular detection | |
US7126688B2 (en) | Microarray scanning | |
JP2006208294A (ja) | プラズモン共鳴および蛍光の同時イメージング装置及びイメージング方法 | |
JP2003524178A (ja) | Sprセンサ・システム | |
US20100243914A1 (en) | Super critical angle fluorescence scanning system | |
JP2007178442A6 (ja) | イメージングの装置及び方法 | |
US20210010920A1 (en) | Spectroscopic analysis device, spectroscopic analysis method, program, recording medium, and microscope | |
US6458601B1 (en) | Test piece and system for reading out image information from the test piece | |
US20030232427A1 (en) | Optically active substrates for examination of biological materials | |
JP2002005834A (ja) | 蛍光標識物の分布計測装置 | |
JP4217061B2 (ja) | 蛍光読み取り装置 | |
Kurzbuch et al. | A biochip reader using super critical angle fluorescence | |
US20050026148A1 (en) | Method for the biochemical detection of analytes | |
WO2002086468A1 (en) | Imaging apparatus and method | |
KR20220084147A (ko) | 가상 기준 | |
US20080207463A1 (en) | Apparatus and method for performing ligand binding assays on microarrays in multiwell plates | |
US20040224421A1 (en) | Bi-directional scanning method |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060907 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090804 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091104 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091111 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100204 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100810 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100908 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130917 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |