JP2002522464A - 口腔ミクロフローラに外因性乳酸菌の添加 - Google Patents
口腔ミクロフローラに外因性乳酸菌の添加Info
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Abstract
Description
外因性乳酸菌を口内ミクロフローラに添加することに関する。
に略々永久定住を確立できる微生物を含む。これらの細菌は主として舌、頬粘膜
および歯に局在し、一方歯肉、くちびる、頬、口蓋および口床は非常にまばらな
ミクロフローラを支持するのみである。
s,Veillonella,BacteroidesおよびHaemophi
lusから選択された微生物を含む。歯には、Streptococci,La
ctobacilliおよびActynomycesが主であるが、各種のグラ
ム陽性および陰性球菌および桿菌を見出すことができる。
育場所は歯の表面であり、S.gordoniiは歯肉上の熟成歯垢に生育し、
S.oralisおよびS.mitisは初期の歯垢に生育する(Oral M
icrobiol.Immunol.,6,129〜133,1991)ことを
示した。口腔連鎖球菌群に属する菌株は歯に局在する(S.criscetus
,S.downei,S.ferus,S.maeacal,S.mutans
,S.rattus,S.sobrinus)。S.milleri群に属する
菌株は歯の膿瘍に多い(S.anginosus,S.constellatu
s,S.intermedius;ベントレーら.,Int.J.System
.Bacter.1991,41,487〜494;ウッドら,The Gen
era of Lactic Acid Baceteria,Blackie
Academic and Professional,Chapman &
Hall,W.H.lds.,1995)。
な疾病の病因として認められている(ヒル、エム・ジェー、およびマーシュ、ピ
ー・ディ、cds,Human Microbial Ecology,199
0,CRC Press,Boca Raton Florida,USA)。
表面に形成するフィルムである。歯の萠出直後に、歯は唾液の非晶質層、約1.
3μm厚さの、通常の歯磨きにより除去できない獲得エナメル薄膜(AEP)に
より被覆される。AEPが形成されると直ぐに、歯に細菌が沈着し、プラークは
複数層構造として8〜12時間で明らかになる。第1層は主として特定の付着因
子−受容体認識を経て歯に付着する細菌(もっとも早期にはコロニー形成体(c
olonisers))から成り、類似の特定結合を経て、または単純な並列を
経て相互に付着する第2のコロニー形成体の基層を形成する。歯垢の付着は本質
的に3つの機作からなる。即ち、外部細菌層上の唾液薄膜の存在、異る細菌種間
の特異的共凝集および細菌により合成され、歯垢マトリックスに捕集されて残る
グルカン(スコペクら、Oral Microbial.Immunol.,9
,19〜24,1994;コレンブランデルら、Meth.Enzymol.,
253,385〜397,1995;ヒロイら、FEMS Microbiol
Lett.,96,193〜198,1992;ギボンスら、Infect.
Immun.,52,555〜561,1986)。
れらの酸はカルシウム、リン酸塩、炭酸塩、マグネシウム、弗化物、ナトリウム
のようなイオンの当然の遊離により歯の硬組織を攻撃する。口腔のpHが再び中
性付近に上昇すると、唾液はカルシウムにより飽和されるようになり、従って歯
からの遊離は抑止される。
用されるので最高の虫歯促進効果を示す。
の主要な病因はストレプトコッカス変異菌で、これらは強酸産生菌であるためで
あり、高酸性である乳酸菌も包含する。ヒトでは、S.mutansおよびS.
sobrinusは一層強い虫歯誘発性菌株であり、全体の歯列をコロニー化し
ないが歯に生存する。大臼歯から前の歯のその数の減少は実際に実証された(リ
ンキストら、Dent.Res.,69,1160〜1166,1990)。さ
らに、ヒトの密接歯垢では、S.mutansおよびS.sobrinusは接
触面積に対し頂点のもっとも虫歯を生じやすい部位に優先的にコロニーを形成す
る(アーマディら、Caries Res.,27,135〜139,1993
)。S.sobrinusの一層広い分布はS.mutansのものと比較して
大臼歯区域にも見出された(リンクイストら、Caries Res.,25,
146〜152,1991)。
体を経て歯の薄膜に粘着することが示された。ギボンスらはS.mutansは
薄膜の唾液成分に結合する付着因子を含み、一方S.sobrinusは薄膜の
グルカンに結合する付着因子を有するらしいことを示した(Infect.Im
mun.,52,555〜561,1986)。
性細菌を含む(たとえこれらの細菌の反復経口投与が行なわれるとしても)。す
べての食用細菌、特に乳酸菌はこの一時的ミクロフローラの部分でありうる。こ
れらの外因性乳酸菌は歯の薄膜に直接付着しうることは示されなかった。しかし
外因性乳酸菌の反復投与は舌、頬粘膜、歯肉、くちびる、頬、口蓋、口床および
歯のようなすべての口内表面で口内のコロニー化を生じうる。このコロニー形成
は定住ミクロフローラの細菌に対する特異的結合により(共凝集現象)、または
定住細菌が産生する多糖類のマトリックスに捕集されることにより、または唾液
タン白(特にグリコタン白)に対する付着による付加から生じうる。
CC 53103)は口、通常は頬粘膜上皮にコロニーを形成することが報告さ
れている。この菌株も腸管の上皮に付着することができる(米国特許第5032
399号、ゴルバッハら、Micr.Ecol.In Health and
Dis.,7,295〜298,1994)。対照的に、L.rhamnosu
sは歯に付着しない。
常は頬粘膜の上皮にLactobacillus acidophilusによ
るコロニー形成を報告する。多くのLactobacillus acidop
hillusも腸管上皮に粘着することが知られる。EP577904,EP1
99535,ペルジゴンら、Medicina,46,751〜754,198
6;ペルジゴンら、Immunology,63,17〜23,1998)。
もある。例えば、EP759469号明細書(ネスレ社)は経口病原体S.so
brinus,S.sanguis,S.mutansおよびA.viscos
usの発育を阻害するMicrococcus variansが産生するバク
テリオシンの使用を記載する。
salivariusおよび/またはStomatococcus mucil
aginosusのような定住ミクロフローラの共生細菌の投与、および/また
はL.casei,L.fermentum,L.acidophilus,L
.crispatus,L.gasseri,L.salivarius,L.
bulgaricusおよびS.salivariusのような外因性乳酸菌の
反復投与を口内の定住ミクロフローラの発育を最少化するために行なった(タン
ザーら、Infec,and Immunity,48,44〜50,1985
;WO92/14475)。
らの分子は見込みのある抗虫歯作用剤として、および口腔のコロニー形成の調整
に重要な要素として興味を引いた。いくつかのバクテリオシン適用の抗虫歯可能
性はストレプトコッカス変異菌および歯垢と関連する細菌に対する有力かつ広い
抗菌活性、およびヒトに安全と見做される細菌の自然発生に原因する(コルゲー
トの米国特許5368845号明細書およびスミスクライン ビーチャムのWO
94/12150)。
明細書(ネステック社)は歯をStreplococcus sobrinus
によるコロニー形成を阻害する十分量のミセルカゼイン含有食用組成物と接触さ
せることにより虫歯が防止される別法を記載する。ヨーロッパ特許748591
号明細書(ネスレ社)も虫歯または歯垢の治療に弗化物を加えたミセルカゼイン
またはそのミセルサブユニットの使用を報告する。米国特許4992420号明
細書(ネステック社)は歯垢および虫歯の根絶に乳由来のカッパ−カゼイノ−グ
リコマクロペプチドによる頬の空洞治療を記載する。
ることを示すものはなかった。こうして、歯の表面にコロニーを形成することに
より、このような乳酸菌は経口病原体を含む定住ミクロフローラの発育に対し阻
害活性を示す。
組成物の製造に、口の定住ミクロフローラの部分でなく、酸性化が低く、歯の薄
膜に直接付着しうる乳酸菌の使用を供することである。
に修正した、または約5.5〜7の口腔のpHに酸性化寄与が一層少ないように
遺伝的に修正した乳酸菌の使用である。
物の製造に、口の定住ミクロフローラの部分でない乳酸菌の使用であり、乳酸菌
は、 ・歯の薄膜に付着し、かつ低酸性であるように遺伝的に修正された酸性乳酸菌
、 ・低酸性であり、かつ歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正された非付着性
乳酸菌、 ・歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正され、かつ低酸性であるように遺伝
的に修正された非付着性酸性乳酸菌から成る群から選択される。
直接付着できる乳酸菌を含む口の保健に対する組成物を供することである。
る口の定住ミクロフローラの部分でない、(2)任意形のカゼイノ−グリコマク
ロペプチド、ミセルカゼイン、弗素化ミセルカゼイン、レンニン処理乳またはバ
クテリオシン、を含む口の保健に対する組成物を供することである。
I−1986,CNCM I−1987およびLMG P−18997から成
る群から選択した少なくとも1種の乳酸菌菌株を含む口の保健に対する組成物を
供することである。
的に修正し、および/または一層酸性化が低いように遺伝的に修正し、約5.5
〜7の口腔のpHに寄与する少なくとも1種の乳酸菌を含む、口の保健に対する
組成物を供することである。
、 ・低酸性であり、かつ歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正された非付着性
乳酸菌、 ・歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正され、かつ低酸性であるように遺伝
的に修正された非付着性酸性乳酸菌から成る群から乳酸菌を含む、口の健康に対
する組成物を供することである。
特異タン白を認識できるモノクローナル抗体を調製し、(2)歯に付着できる菌
株のモノクローナル抗体を使用して任意の乳酸菌菌株を選別する工程を含む、歯
に付着できる乳酸菌の選別方法を供する。
よび歯(人工構造物を含む)により構成されるヒトまたはペットのような動物の
口腔を規定する。
らは口腔表面に恒久定住を確立できるためである。口の定住ミクロフローラは歯
の硬質および軟質組織間(歯−歯肉の接合点)の界面区域に住む細菌も含む(歯
肉隙および歯根膜ポケットは健康な口には存在しないとしても)。このミクロフ
ローラはStreptococcus,Staphylococcus,Ent
erococcus,Micrococcus,Peptostreptoco
ccus,Peptococcus,Lactobacillus,Coryn
ebacterium,Actinomyces,Arachnia,Roth
ia,Alcaligenes,Eubacterium,Propionib
acterium,Bifidobacterium,Bacillus,Cl
ostridium,Neisseria/Branhamella,Veil
lonella,Enterobacteriaceae,Campyloba
cter,Eikenella,Actinobacillus,Capnoc
ytophga,Haemophilns,Simonsiella,Bact
eroides,Fusobacterium,Porphyromonas,
Prevotella,Leptotrichia,Wolinella/Se
lenomonas,Mycoplasma,Candida,Spiroch
aetes,Protozoaから選択した微生物を含む。
性細菌を含む。この一時的ミクロフローラはビヒドバクテリア(B.infan
tis,B.adolescentis,B.breveおよびB.longu
m)、ラクトコッカス(Lactococcus lactis subsp.
lactis,Lactococcus lactis subsp.crem
orisおよびLactococcus lactis subsp.lact
ic biovar diacetylactis)、ストレプトコッカス(S
treptococcus thermophilus,S.lactis,S
.lactis cremorisおよびS.lactis diacetyl
actis),ラクトバチルス(Lactobacillus delbrne
ckii subsp.bulgaricus,Lactobacillus
helveticus,Lactobacillus farciminis,
Lactobacillus alimentarius,Lactobaci
llus casei subsp.casei,Lactobacillus
delbruckii subsp.lactis,Lactobacill
us sake,Lactobacillus curvatus,Lacto
bacillus fermentumおよびL.johnsoniiを含むア
シドフィル群(フジサワら、Int.J.Syst.Bact.,42,487
〜491,1992参照)、ペディオコッカス(Pediococcus pe
ntisaceus,Pediococcus acidilacticiおよ
びPediococcus halophilus)、エンテロコッカス、スタ
フィロコッカス(Staphylococcus xylosusおよびSta
phylococcus carnosus)、ミクロコッカス(Microc
occus varians)、Debaromyces,Candida,P
ichia,TorulopsisおよびSaccharomyces属の酵母
、およびAspergillus,Phizopus,MucorおよびPen
ecilliumのかび、のようなすべての食用微生物を含むことができる。
対し、口の定住ミクロフローラの部分でなく、低酸性であり、かつ歯の薄膜に直
接付着しうる乳酸菌の使用に関する。
るので、これらの乳酸菌により製造した組成物は歯の病原体を排除し、またはそ
の付着を防止するためのものである。本発明の乳酸菌は「低酸性」であり、これ
はこれらが病原体菌株より酸性化が低いことを意味する。従って、これらは約5
.5〜7の口腔のpHの一因となる。これらは乳起源由来のものが好ましい。
より歯の薄膜に付着する。特異的付着因子はタン白または多糖類である。
lus,Lactococcus lactis subsp.lactis,
およびLactococcus lactis subsp.lactis b
iovar diacetylactisから成る群から、特に菌株CNCM
I−1984,CNCM I−1985,CNCM I−1986,CNCM
I−1987およびLMG P−18997から成る群から選択する。
し、その最適発育温度は口腔内温度で約37℃である。さらにこれらはグルコー
スおよびシュクロースを発酵することができ、むし歯誘発性菌株の病原性要素で
あるグルカンを合成しない。
に修正した乳酸菌が考慮される。歯の薄膜に既に付着する乳酸菌では、この修正
は歯の表面に菌株が一層よく付着するようにするためである。同様に、任意の非
付着性乳酸菌(Lactobacilliではない)は遺伝的に修正されるので
歯の薄膜に付着する。
657(Gen Bank寄託番号)の挿入により達成できる。これらの遺伝子
は唾液のグリコタン白に対する付着を仲介する抗原I/IIの発現に対しS.m
utansに応答する。
もできる。既に低酸性である乳酸菌に対してはこの修正はその乳酸産生を低減す
ることによりその効果を高めるためである。
ppl.Environ.Microbiol.,63,2293〜2299,
1997;プラッティら、Appl.Environ.Microbiol,6 1 ,3967〜3971,1995;イトーら、Biosci.Biotech
nol.Biochem.,58,1569〜1573,1994に記載される
プロトコルの1つにより達成できる。
酸菌は、ヒトまたはペットのような動物の虫歯、歯垢および歯周疾患感染の予防
または治療するための組成物の製造に対し「有効量」で使用される。この量は1
04〜109cfu/gを含むことが好ましい。
のカゼイノ−グリコマクロペプチド、ミセルカゼイン、弗素化ミセルカゼイン、
レンニン処理乳から選択した乳関連品またはバクテリオシンと組合せて使用する
こともできる。
リップ試験(bioMerieux SA,69280マルシ−レトール、フラ
ンス)により試験し、結果は表1に示す。 酸性化曲線:酸性化曲線は37℃で次の条件、 S.sobrinus OMZ176:FUMシュクロース1%およびFUM
グルコース1%、 S.thermophilus CNCM I−1985:Belliker
シュクロース1%およびBellikerグルコース1% 接種はすべて5%、pHは20分毎に記録する、で測定した。 シュクロース発酵からS.thermophilus CNCM I−1985
はpHを4.5に下げ、一方S.sobrinus OMZ176は4に下げる
。
あり、かつ歯の薄膜に直接密着できる乳酸菌を含む口の保健用組成物に関する。 これらの組成物は特に虫歯、歯垢および歯周疾患感染の予防または治療のため
のものである。
Lactococcus lactis subsp.lactisおよびLa
ctococcus lactis subsp.lactis biovar
diacetylactisから成る群、好ましくは菌株CNCM I−19
84,CNCM I−1985,LMG P−18997,CNCM I−19
86およびCNCM I−1987から成る群から選択される。
することができる。 この乳酸菌菌株は例えば食品、ペットフード、化粧または医薬組成物に含むこ
とができる。
、噴霧液、飲料、キャンデー、幼児処方、アイスクリーム、冷凍デザート、スイ
ートサラダドレッシング、乳調製品、チーズ、クォーク、ヨーグルト、酸性化乳
、コーヒークリームまたはホイップクリームである。
に乳関連品と組合せて含むことができる。従って、口の保健用のこれらの組成物
は、 ・口の定住ミクロフローラの部分でなく、歯の薄膜に直接密着できる乳酸菌、 ・任意形の乳グリコペプチド、レンニン処理乳またはバクテリオシン を含む。
であり、弗素化またはミセルでないカゼイン(ヨーロッパ特許0604802号
およびヨーロッパ特許0748591号明細書に記載のように得ることができる
)またはレンニン処理乳も添加できる。カゼイノ−グリコマクロペプチドは約0
.1%の最少量で添加するのが好ましい。カゼイノ−グリコマクロペプチドはこ
の乳酸菌が歯の薄膜に付着するのを阻害しないことも示された(図2および3)
。
オシンを添加して製造することもできる。この場合、口腔衛生組成物は組成物重
量で精製バクテリオシンを0.00001〜50%、好ましくは0.00001
〜15%含むことができる。バクテリオシンはバリアシン(ヨーロッパ特許07
59469号明細書)が好ましい。
化剤は「トコフェロール」、ブチル−ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル
−ヒドロキシトルエン(BHT)およびアスコルビン酸パルミチン酸エステルを
含む。油溶性抗酸化剤は組成物重量で0.005〜0.5%、好ましくは0.0
05〜0.01重量%の量で含む。
酸カルシウム、アルミナ、アルミナ水和物、オルソリン酸亜鉛、プラスチック粒
子およびシリカを含み、それらのうちシリカは好ましい研磨材である。
損なわれない。pHは3.0〜9.5、好ましくは3.5〜6.5の範囲でよい
。
に調整することを含む常法により製造できる。
。この方法は次の工程、 (1)歯に付着できる乳酸菌菌株の特異表面タン白を認識するモノクローナル
抗体を調製し、および (2)歯に付着できる菌株のモノクローナル抗体を使用して任意の乳酸菌菌株
を選別する、 を含む。 このモノクローナル抗体は近くで生育する他の菌株のうちからこの乳酸菌菌株
を検出する用具として使用する。
、ここに記載するものの他に本発明の各種修正は前記記載および添付図面により
当業者には明らかであろう。このような修正は特許請求項の範囲内に入るもので
ある。各種刊行物はここに引用し、その開示は本発明の理解に必要な範囲にその
全体を引用して挿入する。細菌細胞のDNA操作、クローニングおよび形質転換
は、他の点で述べる場合を除いて、サムブルックらの教科書(サムブルックら、
モレキュラークローニング、研究室マニュアル、コールド・スプリング・ハーバ
ー・ラボラトリ・プレス、米国、1989)により行なう。これらの例では使用
するプラスミド、菌株および各種媒体、およびモノクローナル抗体の製造方法の
簡単な記載を先に記載する。
3(NCC 1561),L.lactis subsp.lactis 29
(NCC 2211),L.lactis subsp.lactis bio
var dioacetylactis 69(NCC 2225)はブダペス
ト条約下で固定微生物カルチャーコレクション(それぞれCNCM I−198
4,CNCM I−1985,CNCM I−1986およびCNCM I−1
987),25 rue do docteur Roux,75724,パリ
、フランス1998年3月3日に寄託された。菌株S.thermophilu
s BF 11116(CNBL 1177)はブダペスト条約下でベルギー微
生物共同コレクションに寄託され、LMG P−18997はK.L.Lede
ganckstraat 35,B−9000 Gent,Belgium,1
999年7月5日に寄託された。これらの寄託品の入手に関するすべての制限は
、この出願に対し優先する利益を請求するこの出願または他の出願の最初の刊行
により撤回される。
actis NCC2211およびS.thernophilus NCC15
61の付着飽和曲線を表わす。 図2は結合細胞数対CGMPの増加量をプロットして3つの菌株について得た
曲線を表わす。 図3は結合細胞数対As−CGMPの増加量をプロットして得た3菌株の曲線
を表わす。
ドロキシアパタイトビーズに付着する能力について選別し、特に次の23菌株:
S.thermophilus YS4(NCC 2284),S.therm
ophilus Sfi6(NCC 1971),S.thermophilu
s Sfi13(NCC 2008),S.thermophilus Sfi
21(NCC 2038),S.thermophilus Sfi39(NC
C 2130),S.thermophilus Sfi42(NCC 214
5),S.thermophilus Sfi47(NCC 2172),S.
thermophilus S118(NCC 1529),S.thermo
philus S119(NCC 1536),S.thermophilus
S122(NCC 1554),S.thermophilus S123(
NCC 1561),S.thermophilus S126(NCC 15
87),L.lactis subsp.cremoris15(NCC 92
),L.lactis subsp.cremoris25(NCC 1932
),L.lactis subsp.cremoris136(NCC 241
9),L.lactis subsp.diacetylactis8(NCC
1970),L.lactis subsp.diacetylactis2
8(NCC 2057),L.lactis subsp.diacetyla
ctis69(NCC 2225),L.lactis subsp.diac
etylactis80(NCC 2272),L.lactis subsp
.lactis29(NCC 2211),L.lactis subsp.l
actis50(NCC 2224),L.lactis subsp.lac
tis54(NCC 2228),S.macedonicus216(NCC
2484)を選別した。 5種の口腔菌株S.sobrinus OMZ176,S.oralis O
MZ607,A.naeslundii OMZ745,V.dispar O
MZ493およびF.nucleatum OMZ596は口腔微生物と一般的
免疫研究所、チューリッヒ大学から得られ、これらはFUM培地で嫌気的に(G
as Pack System,BBL)37℃で培養した。 すべての菌株は−20℃でグリセロールに貯蔵し、その特定最適温度で使用前
14時間予備培養した。S.sobrinus OMZ176はFUM培地で ラクトコッカスおよびストレプトコッカスはM−17で(Difco)で生育し
、しかしS.thermophilus NCC1529,S119,S122
,NCC1561およびS126はBelliker(1リットルの水に20g
トリプトン、5g酵母エキス、2.5gゼラチン、5gデキストロース、5gラ
クトース、4g NaCl、0.5gアスコルビン酸、10gビーフエキスを溶
解して調製)で生育した。 プレート計数に対しては、S.sobrinus OMZ176はMitis
Salivarius寒天(Difco)で、S.thermophilus
NCC1529,S119,S122,NCC1561,BF1116および
S126はBelliker寒天(液体Belliker 15gにBacto
寒天を添加して調製、Difco)で、および残りの乳酸菌菌株はM17寒天(
Oxoid)で培養した。
バイオフィルムを形成する5種の口腔菌株のうちからL.lactis sub
sp.lactis NCC2211を検出する用具として使用する。従って、
モノクローナル抗体は交差反応しないことを証明するためにこれらの菌株に対し
試験した。 このため、モノクローナル抗体はグラナトら「マウスモノクローナルIgE抗
体抗−ウシ乳ラクトグロブリンは胃腸管におけるアレルギー研究を可能にする」
allows studies,Clin.Exp.Immunol.,63,
703〜710,1986に記載のように調製する。
に付着しうるものを選択するために、ニイセルらが以前に記載した方法を僅かに
修正して、すなわちビーズの洗浄は150μl容量により、水酸化ハイアミンは
水酸化ベンゾソニウム(シグマ)で置換して、使用した。 簡単には、Bellikerで培養したS.thermophilus NC
C1529,S119,S122,NCC1561およびS126を除いて、す
べての菌株はFUMで対数相の終りまで生育した。S.sobrinus OM
Z176,L.lactis subsp.lactis NCC2211,5
0および54,S.thermophilus NCC1529,S119,S
122,NCC1561およびS126は37℃で、残りのラクトコッカスは3
0℃で、および残りのストレプトコッカスは42℃で生育した。 5mgのヒドロキシアパタイトビーズ(BDHケミカルズ社、プール、英国)
は研究所のボランティアから得た70μlの清澄化唾液で被覆し、上記説明のよ
うに製造した(ニーサら、1994)。唾液被覆ビーズは一夜中、4℃に保持し
、次いで洗浄し(最初に蒸留水で、その後HEPES緩衝液で)、最後に100
μlの代謝標識した細菌サスペンジョン(細菌はそれらの培地で生育し、10μ
Ci/ml14C酢酸を補充した)を接種した。37℃で45分間に付着が起こり
、未結合細菌は洗い流し、付着細胞は直接LKBシンチレーション計数器(型1
219 Rackbeta)で計数した。 付着率%は各穴に添加した全放射能に対しビーズに結合した放射能として表わ
す。表2は数種の選別菌株およびS.sobrinus OMZ176(対照菌
株)で得た唾液被覆ヒドロキシアパタイトビーズに対する付着率%を報告する。 4種の菌株S.thermophilus NCC1529(CNCM I−
1984),S.thermophilus NCC1561(CNCM I−
1985),L.lactis subsp.lactis NCC2211(
CNCM I−1986)(以下L.lactis NCC2211)およびL
.lactis subsp.diacetylactis NCC2225(
CNCM I−1987)はS.sobrinus OMZ176に近い値を示
した。 L.lactis NCC2211およびS.thermophilus N
CC1561は口内の温度である37℃で非常によく生育するので、尚さら見込
みのある候補として選択し、一方L.diacetylactis NCC22
25は最適生育温度が30℃であった。特にL.lactis NCC2211
はシュクロースには生育できないが、広範囲の糖を発酵することができ、さらに
他の口腔菌株はそれらのインベルターゼによりグルコースを供することができる
。 付着飽和曲線 穴に接種した結合CFU対CFUの曲線を測定して、ビーズ飽和が得られるか
どうか確認した。50%飽和は得た曲線の曲げ点から直接引き出した。S.so
brinus OMZ176,L.lactis NCC2211およびS.t
hermophilus NCC1561の付着飽和曲線を測定した。これらは
図1に示す。 3種の菌株について、50%ビーズ飽和を得るために穴に接種されるCFU数
および相当する結合CFU数は曲線の曲げ点から直接推論し、表3に示す。
CC1561の付着に及ぼすCGMPの影響は病原体(すなわちS.sobri
nus OMZ176)に対しこの2種の菌株の1つの卓越性を助成するために
その使用の可能性を証明する研究を行なった。カゼイノーグリコペプチド(CG
MP)およびその脱シアリル誘導体(As−CGMP)はネステック社から得た
(その製造はニーサーら、1994参照)。 異る濃度でCGMPまたはAs−CGMPを含有する100μlの細菌サスペ
ンジョン(予め計算した50%ビーズ飽和に相当するCFU/ml)を穴に接種
し、次に通例のように付着検定を行なうことによりS−HAビーズに対する付着
について用量応答効果を研究した。0.05〜3mg/mlの範囲の濃度を試験
した。CGMPまたはAs−CGMPの存在で細菌の前培養は行なわなかった。 図2では、結合細胞数対CGMPの増加量をプロットして得た3菌株に対する
曲線を提示する。接種細胞数は各菌株に対し先に計算した50%ビーズ飽和に相
当するものである。S.sobrinus OMZ176の場合に観察された強
い抑制はニーサーら(1994)およびシュップバッハら(J.Dent.Re
s.,75,1779〜1788,1996)が得た以前の結果を確認する。 図2で明らかなように、0.25mg/mlはS.sobrinus OMZ
176の50%の付着抑制を生じ、一方2mg/ml以上はS.thermop
hilus NCC1561と同じ効果を有するために必要であった。CGMP
はL.lactis NCC2211の付着を僅かに高める。 CGMPの場合のように、脱シアリル誘導体はS.sobrinus OMZ
176の付着を抑制する。僅かに0.05mg/mlが付着%を50%低減する
のに必要である。As−CGMPはL.lactis NCC2211の付着に
影響がなく、僅かにS.thermophilus NCC1561の付着を助
長する(図3)。
,CNCM I−1985,CNCM I−1986,CNCM I−1987
またはLMG P−18997を105cfu/mlで、 セチルピリジニウムクロリド 1.65% ソルビトール(70%溶液) 30.0% グリセリン 25.0% カルボキシメチルセルロースナトリウム 2.0% 弗化ナトリウム 0.25% シリカ(RP93) 26.3% 増粘シリカ(Sident 22) 8.1% サッカリンナトリウム 0.5% Poloxamer(Pluronic F108) 3.2% を含有する混合物に添加して製造する。 この歯磨はむし歯、歯垢および歯周疾患の予防または治療するためのものであ
る。
b(商標)SE30および0.3% Emulstab(商標)フォーム(グリ
ントステッド、DK)を含むクリームを調製し、次に105℃で20秒殺菌し、
75℃および300バールで均質化し、38℃に冷却し、次いで少なくとも1種
の乳酸菌菌株CNCM I−1984,CNCM I−1985,CNCH I
−1986,CNCM I−1987またはLMG P−18997を107〜
108cfu/mlの割合で、指数生育相で採取したMRS培地の予備カルチャ
ーを接種する。次にクリームは38℃で10時間約4.5のpHまで発酵する。
発酵が終ると、シュクロースおよびグルコースシラップをそこに添加する。クリ
ームの組成は表4に示す。 次に混合物は振動し、4℃に冷却し、4℃で貯蔵し、95℃の容積膨脹度まで
冷却する。
含有する少なくとも1種のS.thermophilus菌株CNCM I−1
984,CNCM I−1985またはLMG P−18997の5容量%の活
性カルチャーを接種する。41℃で8時間の培養後4.5.108cfu/ml
を含有するスタータを得る。 0.1%酵母エキスを添加した10%乾物含量を有する5lの再構成脱脂乳を
121℃で15分滅菌し、ついで約109細胞/mlを含有する市販増粘性St
reptococcus thermophilusの2%活性カルチャーを接
種した。41℃で4時間培養後、4.5.108細胞/mlを含有するスタータ
を得る。 2.5%の脱脂粉乳で強化し、次に90℃で30分殺菌した3.7%の脂肪を
含有する1バッチの全乳は、次に少なくとも1種の菌株CNCM I−1984
,CNCM I−1985またはLMG P−18997のスタータを2容量%
および増粘性Streptococcus thermophilusのスター
タを3容量%接種する。接種乳を撹拌し、ポットに注入し、41℃で4時間培養
する。 得たヨーグルトは良好なしっかりした、滑かなテクスチャーを有し、口内保健
のためのものである。
〜109cfu/mlを含有するように少なくとも1種のS.thermoph
ilus菌株CNCM I−1984,CNCM I−1985またはLMG
P−18997の活性カルチャーを、次の一般的成分、 キシリトール 67.5% ガムベース 20% 炭酸カルシウム 5% グリセリン 3% Pluronic F127 2% セルロースガム 1% バラスト化合物 0.5% フレーバ 1% に添加して製造することができる。
ビタミンおよびミネラルから形成される飼料混合物を調製することにより得られ
る。飼料混合物はプレコンディショナーに送り、加湿する。プレコンディショナ
ーを出る加湿飼料は次にエクストルーダクッカーに送り、ゼラチン化する。エク
ストルーダを出るゼラチン化マトリックスはダイに送り、押出す。押出し物は犬
の給餌に適する断片に切断し、約110℃で約20分乾燥し、ついで冷却して水
分活性約0.6を有するペレットを得る。 ペレットに3種の被覆混合物を噴霧する。各被覆混合物は少なくとも1種のS
.thermophilus菌株CNCM I−1984,CNCM I−19
85またはLMG P−18997の活性カルチャーを含有するが、1つの被覆
混合物は被覆基質として水素添加大豆脂肪を使用し、1つの被覆混合物は被覆基
質として水を使用し、および1つの被覆混合物は被覆基質としてタン白消化物を
使用する。ペレットは約104〜109cfu/g菌株を含有する。
。
を示す。
外因性乳酸菌を口内ミクロフローラに添加することに関する。
に略々永久定住を確立できる微生物を含む。これらの細菌は主として舌、頬粘膜
および歯に局在し、一方歯肉、くちびる、頬、口蓋および口床は非常にまばらな
ミクロフローラを支持するのみである。
s,Veillonella,BacteroidesおよびHaemophi
lusから選択された微生物を含む。歯には、Streptococci,La
ctobacilliおよびActynomycesが主であるが、各種のグラ
ム陽性および陰性球菌および桿菌を見出すことができる。
育場所は歯の表面であり、S.gordoniiは歯肉上の熟成歯垢に生育し、
S.oralisおよびS.mitisは初期の歯垢に生育する(Oral M
icrobiol.Immunol.,6,129〜133,1991)ことを
示した。口腔連鎖球菌群に属する菌株は歯に局在する(S.criscetus
,S.downei,S.ferus,S.maeacal,S.mutans
,S.rattus,S.sobrinus)。S.milleri群に属する
菌株は歯の膿瘍に多い(S.anginosus,S.constellatu
s,S.intermedius;ベントレーら.,Int.J.System
.Bacter.1991,41,487〜494;ウッドら,The Gen
era of Lactic Acid Baceteria,Blackie
Academic and Professional,Chapman &
Hall,W.H.lds.,1995)。
な疾病の病因として認められている(ヒル、エム・ジェー、およびマーシュ、ピ
ー・ディ、cds,Human Microbial Ecology,199
0,CRC Press,Boca Raton Florida,USA)。
表面に形成するフィルムである。歯の萠出直後に、歯は唾液の非晶質層、約1.
3μm厚さの、通常の歯磨きにより除去できない獲得エナメル薄膜(AEP)に
より被覆される。AEPが形成されると直ぐに、歯に細菌が沈着し、プラークは
複数層構造として8〜12時間で明らかになる。第1層は主として特定の付着因
子−受容体認識を経て歯に付着する細菌(もっとも早期にはコロニー形成体(c
olonisers))から成り、類似の特定結合を経て、または単純な並列を
経て相互に付着する第2のコロニー形成体の基層を形成する。歯垢の粘着は本質
的に3つの機作からなる。即ち、外部細菌層上の唾液薄膜の存在、異る細菌種間
の特異的共凝集および細菌により合成され、歯垢マトリックスに捕集されて残る
グルカン(スコペクら、Oral Microbial.Immunol.,9
,19〜24,1994;コレンブランデルら、Meth.Enzymol.,
253,385〜397,1995;ヒロイら、FEMS Microbiol
Lett.,96,193〜198,1992;ギボンスら、Infect.
Immun.,52,555〜561,1986)。
れらの酸はカルシウム、リン酸塩、炭酸塩、マグネシウム、弗化物、ナトリウム
のようなイオンの当然の遊離により歯の硬組織を攻撃する。口腔のpHが再び中
性付近に上昇すると、唾液はカルシウムにより飽和されるようになり、従って歯
からの遊離は抑止される。
用されるので最高の虫歯促進効果を示す。
の主要な病因はストレプトコッカス変異菌で、これらは強酸産生菌であるためで
あり、高酸性である乳酸菌も包含する。ヒトでは、S.mutansおよびS.
sobrinusは一層強い虫歯誘発性菌株であり、全体の歯列をコロニー化し
ないが歯に生存する。大臼歯から前の歯のその数の減少は実際に実証された(リ
ンキストら、Dent.Res.,69,1160〜1166,1990)。さ
らに、ヒトの密接歯垢では、S.mutansおよびS.sobrinusは接
触面積に対し頂点のもっとも虫歯を生じやすい部位に優先的にコロニーを形成す
る(アーマディら、Caries Res.,27,135〜139,1993
)。S.sobrinusの一層広い分布はS.mutansのものと比較して
大臼歯区域にも見出された(リンクイストら、Caries Res.,25,
146〜152,1991)。
体を経て歯の薄膜に粘着することが示された。ギボンスらはS.mutansは
薄膜の唾液成分に結合する付着因子を含み、一方S.sobrinusは薄膜の
グルカンに結合する付着因子を有するらしいことを示した(Infect.Im
mun.,52,555〜561,1986)。
性細菌を含む(たとえこれらの細菌の反復経口投与が行なわれるとしても)。す
べての食用細菌、特に乳酸菌はこの一時的ミクロフローラの部分でありうる。こ
れらの外因性乳酸菌は歯の薄膜に直接付着しうることは示されなかった。しかし
外因性乳酸菌の反復投与は舌、頬粘膜、歯肉、くちびる、頬、口蓋、口床および
歯のようなすべての口内表面で口内のコロニー化を生じうる。このコロニー形成
は定住ミクロフローラの細菌に対する特異的結合により(共凝集現象)、または
定住細菌が産生する多糖類のマトリックスに捕集されることにより、または唾液
タン白(特にグリコタン白)に対する付着による付加から生じうる。
CC 53103)は口、通常は頬粘膜上皮にコロニーを形成することが報告さ
れている。この菌株も腸管の上皮に付着することができる(米国特許第5032
399号、ゴルバッハら、Micr.Ecol.In Health and
Dis.,7,295〜298,1994)。対照的に、L.rhamnosu
sは歯に付着しない。
常は頬粘膜の上皮にLactobacillus acidophilusによ
るコロニー形成を報告する。多くのLactobacillus acidop
hillusも腸管上皮に粘着することが知られる。EP577904,EP1
99535,ペルジゴンら、Medicina,46,751〜754,198
6;ペルジゴンら、Immunology,63,17〜23,1998)。
もある。例えば、EP759469号明細書(ネスレ社)は経口病原体S.so
brinus,S.sanguis,S.mutansおよびA.viscos
usの発育を阻害するMicrococcus variansが産生するバク
テリオシンの使用を記載する。
されてきた。すなわち、虫歯誘発性でない、Streptococcus mu
tans(JP59220191号明細書)またはStreptococcus
salivarius(JP05004927号明細書)および/またはSt
omatococcus mucilaginosusのような定住ミクロフロ
ーラの共生細菌の投与、および/またはL.casei,L.fermentu
m,L.acidophilus,L.crispatus,L.gasser
i,L.salivarius,L.bulgaricusおよびS.sali
variusのような外因性乳酸菌の反復投与である(タンザーら、Infec
,and Immunity,48,44〜50,1985);WO92/14
475;EP0524732号明細書)。
らの分子は見込みのある抗虫歯作用剤として、および口腔のコロニー形成の調整
に重要な要素として興味を引いた。いくつかのバクテリオシン適用の抗虫歯可能
性はストレプトコッカス変異菌および歯垢と関連する細菌に対する有力かつ広い
抗菌活性、およびヒトに安全と見做される細菌の自然発生に原因する(コルゲー
トの米国特許5368845号明細書およびスミスクライン ビーチャムのWO
94/12150)。
明細書(ネステック社)は歯をStreplococcus sobrinus
によるコロニー形成を阻害する十分量のミセルカゼイン含有食用組成物と接触さ
せることにより虫歯が防止される別法を記載する。ヨーロッパ特許748591
号明細書(ネスレ社)も虫歯または歯垢の治療に弗化物を加えたミセルカゼイン
またはそのミセルサブユニットの使用を報告する。米国特許4992420号明
細書(ネステック社)は歯垢および虫歯の根絶に乳由来のカッパ−カゼイノ−グ
リコマクロペプチドによる頬の空洞治療を記載する。
ることを示すものはなかった。こうして、歯の表面にコロニーを形成することに
より、このような乳酸菌は経口病原体を含む定住ミクロフローラの発育に対し阻
害活性を示す。
組成物の製造に、口の定住ミクロフローラの部分でなく、酸性化が低く、歯の薄
膜に直接付着しうる乳酸菌の使用を供することである。
せ、および/または遺伝的に修正して約5.5〜7の口腔pHに寄与する酸性化
を少なくすることができる。
酸菌、 ・低酸性化であり、かつ歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正した非付着乳
酸菌、 ・歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正し、かつ低酸性化であるように遺伝
的に修正した非付着、酸性化乳酸菌 から成る群から選択できる。
直接付着できる乳酸菌を含む口の保健に対する組成物を供することである。
M I−1985,CNCM I−1986,CNCM I−1987およびL
MG P−18997から成る群から選択した少なくとも1種の乳酸菌菌株を含
む。
着を増加させ、および/または遺伝的に修正して一層低酸性化にして、約5.5
〜7の口腔pHに寄与する少なくとも1種の乳酸菌を含むことができる。
菌、 ・低酸性化であり、かつ歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正した非付着乳
酸菌、 ・歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正し、かつ低酸性化であるように遺伝
的に修正した非付着、酸性化乳酸菌 から成る群から選択した乳酸菌を含むことができる。
、 ・低酸性であり、かつ歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正された非付着性
乳酸菌、 ・歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正され、かつ低酸性であるように遺伝
的に修正された非付着性酸性乳酸菌から成る群から乳酸菌を含む、口の健康に対
する組成物を供することである。
よび歯(人工構造物を含む)により構成されるヒトまたはペットのような動物の
口腔を規定する。
らは口腔表面に恒久定住を確立できるためである。口の定住ミクロフローラは歯
の硬質および軟質組織間(歯−歯肉の接合点)の界面区域に住む細菌も含む(歯
肉隙および歯根膜ポケットは健康な口には存在しないとしても)。このミクロフ
ローラはStreptococcus,Staphylococcus,Ent
erococcus,Micrococcus,Peptostreptoco
ccus,Peptococcus,Lactobacillus,Coryn
ebacterium,Actinomyces,Arachnia,Roth
ia,Alcaligenes,Eubacterium,Propionib
acterium,Bifidobacterium,Bacillus,Cl
ostridium,Neisseria/Branhamella,Veil
lonella,Enterobacteriaceae,Campyloba
cter,Eikenella,Actinobacillus,Capnoc
ytophga,Haemophilns,Simonsiella,Bact
eroides,Fusobacterium,Porphyromonas,
Prevotella,Leptotrichia,Wolinella/Se
lenomonas,Mycoplasma,Candida,Spiroch
aetes,Protozoaから選択した微生物を含む。
性細菌を含む。この一時的ミクロフローラはビヒドバクテリア(B.infan
tis,B.adolescentis,B.breveおよびB.longu
m)、ラクトコッカス(Lactococcus lactis subsp.
lactis,Lactococcus lactis subsp.crem
orisおよびLactococcus lactis subsp.lact
ic biovar diacetylactis)、ストレプトコッカス(S
treptococcus thermophilus,S.lactis,S
.lactis cremorisおよびS.lactis diacetyl
actis),ラクトバチルス(Lactobacillus delbrne
ckii subsp.bulgaricus,Lactobacillus
helveticus,Lactobacillus farciminis,
Lactobacillus alimentarius,Lactobaci
llus casei subsp.casei,Lactobacillus
delbruckii subsk.lactis,Lactobacill
us sake,Lactobacillus curvatus,Lacto
bacillus fermentumおよびL.johnsoniiを含むア
シドフィル群(フジサワら、Int.J.Syst.Bact.,42,487
〜491,1992参照)、ペディオコッカス(Pediococcus pe
ntisaceus,Pediococcus acidilacticiおよ
びPediococcus halophilus)、エンテロコッカス、スタ
フィロコッカス(Staphylococcus xylosusおよびSta
phylococcus carnosus)、ミクロコッカス(Microc
occus varians)、Debaromyces,Candida,P
ichia,TorulopsisおよびSaccharomyces属の酵母
、およびAspergillus,Phizopus,MucorおよびPen
ecilliumのかび、のようなすべての食用微生物を含むことができる。
対し、口の定住ミクロフローラの部分でなく、低酸性であり、かつ歯の薄膜に直
接付着しうる乳酸菌の使用に関する。
るので、これらの乳酸菌により製造した組成物は歯の病原体を排除し、またはそ
の付着を防止するためのものである。本発明の乳酸菌は「低酸性」であり、これ
はこれらが病原体菌株より酸性化が低いことを意味する。従って、これらは約5
.5〜7の口腔のpHの一因となる。これらは乳起源由来のものが好ましい。
より歯の薄膜に付着する。特異的付着因子はタン白または多糖類である。
lus,Lactococcus lactis subsp.lactis,
およびLactococcus lactis subsp.lactis b
iovar diacetylactisから成る群から、特に菌株CNCM
I−1984,CNCM I−1985,CNCM I−1986,CNCM
I−1987およびLMG P−18997から成る群から選択する。
し、その最適発育温度は口腔内温度で約37℃である。さらにこれらはグルコー
スおよびシュクロースを発酵することができ、むし歯誘発性菌株の病原性要素で
あるグルカンを合成しない。
に修正した乳酸菌が考慮される。歯の薄膜に既に付着する乳酸菌では、この修正
は歯の表面に菌株が一層よく付着するようにするためである。同様に、任意の非
付着性乳酸菌(Lactobacilliではない)は遺伝的に修正されるので
歯の薄膜に付着する。
657(Gen Bank寄託番号)の挿入により達成できる。これらの遺伝子
は唾液のグリコタン白に対する付着を仲介する抗原I/IIの発現に対しS.m
utansに応答する。
もできる。既に低酸性である乳酸菌に対してはこの修正はその乳酸産生を低減す
ることによりその効果を高めるためである。
ppl.Environ.Microbiol.,63,2293〜2299,
1997;プラッティら、Appl.Environ.Microbiol,6
1,3967〜3971,1995;イトーら、Biosci.Biotech
nol.Biochem.,58,1569〜1573,1994に記載される
プロトコルの1つにより達成できる。
酸菌は、ヒトまたはペットのような動物の虫歯、歯垢および歯周疾患感染の予防
または治療するための組成物の製造に対し「有効量」で使用される。この量は1
04〜109cfu/gを含むことが好ましい。
のカゼイノ−グリコマクロペプチド、ミセルカゼイン、弗素化ミセルカゼイン、
レンニン処理乳から選択した乳関連品またはバクテリオシンと組合せて使用する
こともできる。
トリップ試験(bioMerieux SA,69280マルシ−レトール、フ
ランス)により試験し、結果は表1に示す。 酸性化曲線:酸性化曲線は37℃で次の条件、 S.sobrinus OMZ176:FUMシュクロース1%およびFUM
グルコース1%、 S.thermophilus CNCM I−1985:Belikerシ
ュクロース1%およびBelikerグルコース1% 接種はすべて5%、pHは20分毎に記録する、で測定した。 シュクロース発酵からS.thermophilus CNCM I−1985
はpHを4.5に下げ、一方S.sobrinus OMZ176は4に下げる
。
あり、かつ歯の薄膜に直接密着できる乳酸菌を含む口の保健用組成物に関する。 これらの組成物は特に虫歯、歯垢および歯周疾患感染の予防または治療のため
のものである。
Lactococcus lactis subsp.lactisおよびLa
ctococcus lactis subsp.lactis biovar
diacetylactisから成る群、好ましくは菌株CNCM I−19
84,CNCM I−1985,LMG P−18997,CNCM I−19
86およびCNCM I−1987から成る群から選択される。
することができる。 この乳酸菌菌株は例えば食品、ペットフード、化粧または医薬組成物に含むこ
とができる。
、噴霧液、飲料、キャンデー、幼児処方、アイスクリーム、冷凍デザート、スイ
ートサラダドレッシング、乳調製品、チーズ、クォーク、ヨーグルト、酸性化乳
、コーヒークリームまたはホイップクリームである。
に乳関連品と組合せて含むことができる。従って、口の保健用のこれらの組成物
は、 ・口の定住ミクロフローラの部分でなく、歯の薄膜に直接密着できる乳酸菌、 ・任意形の乳グリコペプチド、レンニン処理乳またはバクテリオシン を含む。
であり、弗素化またはミセルでないカゼイン(ヨーロッパ特許0604802号
およびヨーロッパ特許0748591号明細書に記載のように得ることができる
)またはレンニン処理乳も添加できる。カゼイノ−グリコマクロペプチドは約0
.1%の最少量で添加するのが好ましい。カゼイノ−グリコマクロペプチドはこ
の乳酸菌が歯の薄膜に付着するのを阻害しないことも示された(図2および3)
。
オシンを添加して製造することもできる。この場合、口腔衛生組成物は組成物重
量で精製バクテリオシンを0.00001〜50%、好ましくは0.00001
〜15%を含むことができる。バクテリオシンはバリアシン(ヨーロッパ特許0
759469号明細書)が好ましい。
化剤は「トコフェロール」、ブチル−ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル
−ヒドロキシトルエン(BHT)およびアスコルビン酸パルミチン酸エステルを
含む。油溶性抗酸化剤は組成物重量で0.005〜0.5%、好ましくは0.0
05〜0.01重量%の量で含む。
酸カルシウム、アルミナ、アルミナ水和物、オルソリン酸亜鉛、プラスチック粒
子およびシリカを含み、それらのうちシリカは好ましい研磨材である。
損なわれない。pHは3.0〜9.5、好ましくは3.5〜6.5の範囲でよい
。
に調整することを含む常法により製造できる。
抗体を調製し、そして (2)歯に付着できる菌株のモノクローナル抗体を使用して任意の乳酸菌菌株
を選別する、 工程を含むことができる。
、ここに記載するものの他に本発明の各種修正は前記記載および添付図面により
当業者には明らかであろう。このような修正は特許請求項の範囲内に入るもので
ある。各種刊行物はここに引用し、その開示は本発明の理解に必要な範囲にその
全体を引用して挿入する。細菌細胞のDNA操作、クローニングおよび形質転換
は、他の点で述べる場合を除いて、サムブルックらの教科書(サムブルックら、
モレキュラークローニング、研究室マニュアル、コールド・スプリング・ハーバ
ー・ラボラトリ・プレス、米国、1989)により行なう。これらの例では使用
するプラスミド、菌株および各種媒体、およびモノクローナル抗体の製造方法の
簡単な記載を先に記載する。
3(NCC 1561),L.lactis subsp.lactis 29
(NCC 2211),L.lactis subsp.lactis bio
var dioacetylactis 69(NCC 2225)はブダペス
ト条約下で固定微生物カルチャーコレクション(それぞれCNCM I−198
4,CNCM I−1985,CNCM I−1986およびCNCM I−1
987),25 rue do docteur Roux,75724,パリ
、フランス1998年3月3日に寄託された。菌株S.thermophilu
s BF 11116(CNBL 1177)はブダペスト条約下でベルギー微
生物共同コレクションに寄託され、LMG P−18997はK.L.Lede
ganckstraat 35,B−9000 Gent,Belgium,1
999年7月5日に寄託された。これらの寄託品の入手に関するすべての制限は
、この出願に対し優先する利益を請求するこの出願または他の出願の最初の刊行
により撤回される。
actis NCC2211およびS.thernophilus NCC15
61の付着飽和曲線を表わす。 図2は結合細胞数対CGMPの増加量をプロットして3つの菌株について得た
曲線を表わす。 図3は結合細胞数対As−CGMPの増加量をプロットして得た3菌株の曲線
を表わす。
ドロキシアパタイトビーズに付着する能力について選別し、特に次の23菌株:
S.thermophilus YS4(NCC 2284),S.therm
ophilus Sfi6(NCC 1971),S.thermophilu
s Sfi13(NCC 2008),S.thermophilus Sfi
21(NCC 2038),S.thermophilus Sfi39(NC
C 2130),S.thermophilus Sfi42(NCC 214
5),S.thermophilus Sfi47(NCC 2172),S.
thermophilus S118(NCC 1529),S.thermo
philus S119(NCC 1536),S.thermophilus
S122(NCC 1554),S.thermophilus S123(
NCC 1561),S.thermophilus S126(NCC 15
87),L.lactis subsp.cremoris15(NCC 92
),L.lactis subsp.cremoris25(NCC 1932
),L.lactis subsp.cremoris136(NCC 241
9),L.lactis subsp.diacetylactis8(NCC
1970),L.lactis subsp.diacetylactis2
8(NCC 2057),L.lactis subsp.diacetyla
ctis69(NCC 2225),L.lactis subsp.diac
etylactis80(NCC 2272),L.lactis subsp
.lactis29(NCC 2211),L.lactis subsp.l
actis50(NCC 2224),L.lactis subsp.lac
tis54(NCC 2228),S.macedonicus216(NCC
2484)を選別した。 5種の口腔菌株S.sobrinus OMZ176,S.oralis O
MZ607,A.naeslundii OMZ745,V.dispar O
MZ493およびF.uncleatum OMZ596は口腔微生物と一般的
免疫研究所、チューリッヒ大学から得られ、これらはFUM培地で嫌気的に(G
as Pack System,BBL)37℃で培養した。 すべての菌株は−20℃でグリセロールに貯蔵し、その特定最適温度で使用前
14時間予備培養した。S.sobrinus OMZ176はFUM培地で ラクトコッカスおよびストレプトコッカスはM−17で(Difco)で生育し
、しかしS.thermophilus NCC 1529,S119,S12
2,NCC1561およびS126はBelliker(1リットルの水に20
gトリプトン、5g酵母エキス、2.5gゼラチン、5gデキストロース、5g
ラクトース、4g NaCl、0.5gアスコルビン酸、10gビーフエキスを
溶解して調製)で生育した。 プレート計数に対しては、S.sobrinus OMZ176はMitis
Salivarius寒天(Difco)で、S.thermophilus
NCC1529,S119,S122,NCC1561,BF1116および
S126はBelliker寒天(液体Belliker 15gにBacto
寒天を添加して調製、Difco)で、および残りの乳酸菌菌株はM17寒天(
Oxoid)で培養した。
バイオフィルムを形成する5種の口腔菌株のうちからL.lactis sub
sp.lactis NCC2211を検出する用具として使用する。従って、
モノクローナル抗体は交差反応しないことを証明するためにこれらの菌株に対し
試験した。 このため、モノクローナル抗体はグラナトら「マウスモノクローナルIgE抗
体抗−ウシ乳ラクトグロブリンは胃腸管におけるアレルギー研究を可能にする」
allows studies,Clin.Exp.Immunol.,63,
703〜710,1986に記載のように調製する。
に付着しうるものを選択するために、ニイセルらが以前に記載した方法を僅かに
修正して、すなわちビーズの洗浄は150μl容量により、水酸化ハイアミンは
水酸化ベンゾソニウム(シグマ)で置換して、使用した。 簡単には、Bellikerで培養したS.thermophilus NC
C1529,S119,S122,NCC1561およびS126を除いて、す
べての菌株はFUMで対数相の終りまで生育した。S.sobrinus OM
Z176,L.lactis subsp.lactis NCC2211,5
0および54,S.thermophilus NCC1529,S119,S
122,NCC1561およびS126は37℃で、残りのラクトコッカスは3
0℃で、および残りのストレプトコッカスは42℃で生育した。 5mgのヒドロキシアパタイトビーズ(BDHケミカルズ社、プール、英国)
は研究所のボランティアから得た70μlの清澄化唾液で被覆し、上記説明のよ
うに製造した(ニーサら、1994)。唾液被覆ビーズは一夜中、4℃に保持し
、次いで洗浄し(最初に蒸留水で、その後HEPES緩衝液で)、最後に100
μlの代謝標識した細菌サスペンジョン(細菌はそれらの培地で生育し、10μ
Ci/ml14C酢酸を補充した)を接種した。37℃で45分間に付着が起こり
、未結合細菌は洗い流し、付着細胞は直接LKBシンチレーション計数器(型1
219 Rackbeta)で計数した。 付着率%は各穴に添加した全放射能に対しビーズに結合した放射能として表わ
す。表2は数種の選別菌株およびS.sobrinus OMZ176(対照菌
株)で得た唾液被覆ヒドロキシアパタイトビーズに対する付着率%を報告する。 4種の菌株S.thermophilus NCC1529(CNCM I−
1984),S.thermophilus NCC1561(CNCM I−
1985),L.lactis subsp.lactis NCC2211(
CNCM I−1986)(以下L.lactis NCC2211)およびL
.lactis subsp.diacetylactis NCC2225(
CNCM I−1987)はS.sobrinus OMZ176に近い値を示
した。 L.lactis NCC2211およびS.thermophilus N
CC1561は口内の温度である37℃で非常によく生育するので、尚さら見込
みのある候補として選択し、一方L.diacetylactis NCC22
25は最適生育温度が30℃であった。特にL.lactis NCC2211
はシュクロースには生育できないが、広範囲の糖を発酵することができ、さらに
他の口腔菌株はそれらのインベルターゼによりグルコースを供することができる
。 付着飽和曲線 穴に接種した結合CFU対CFUの曲線を測定して、ビーズ飽和が得られるか
どうか確認した。50%飽和は得た曲線の曲げ点から直接引き出した。S.so
brinus OMZ176,L.lactis NCC2211およびS.t
hermophilus NCC1561の付着飽和曲線を測定した。これらは
図1に示す。 3種の菌株について、50%ビーズ飽和を得るために穴に接種されるCFU数
および相当する結合CFU数は曲線の曲げ点から直接推論し、表3に示す。
CC1561の付着に及ぼすCGMPの影響は病原体(すなわちS.sobri
nus OMZ176)に対しこの2種の菌株の1つの卓越性を助成するために
その使用の可能性を証明する研究を行なった。カゼイノーグリコペプチド(CG
MP)およびその脱シアリル誘導体(As−CGMP)はネステック社から得た
(その製造はニーサーら、1994参照)。 異る濃度でCGMPまたはAs−CGMPを含有する100μlの細菌サスペ
ンジョン(予め計算した50%ビーズ飽和に相当するCFU/ml)を穴に接種
し、次に通例のように付着検定を行なうことによりS−HAビーズに対する付着
について用量応答効果を研究した。0.05〜3mg/mlの範囲の濃度を試験
した。CGMPまたはAs−CGMPの存在で細菌の前培養は行なわなかった。 図2では、結合細胞数対CGMPの増加量をプロットして得た3菌株に対する
曲線を提供する。接種細胞数は各菌株に対し先に計算した50%ビーズ飽和に相
当するものである。S.sobrinus OMZ176の場合に観察された強
い抑制はニーサーら(1994)およびシュップバッハら(J.Dent.Re
s.,75,1779〜1788,1996)が得た以前の結果を確認する。 図2で明らかなように、0.25mg/mlはS.sobrinus OMZ
176の50%の付着抑制を生じ、一方2mg/ml以上はS.thermop
hilus NCC1561と同じ効果を有するために必要であった。CGMP
はL.lactis NCC2211の付着を僅かに高める。 CGMPの場合のように、脱シアリル誘導体はS.sobrinus OMZ
176の付着を抑制する。僅かに0.05mg/mlが付着%を50%低減する
のに必要である。As−CGMPはL.lactis NCC2211の付着に
影響がなく、僅かにS.thermophilus NCC1561の付着を助
長する(図3)。
,CNCM I−1985,CNCM I−1986,CNCM I−1987
またはLMG P−18997を105cfu/mlで、 セチルピリジニウムクロリド 1.65% ソルビトール(70%溶液) 33.0% グリセリン 25.0% カルボキシメチルセルロースナトリウム 2.0% 弗化ナトリウム 0.25% シリカ(RP93) 26.3% 増粘シリカ(Sident 22) 8.1% サッカリンナトリウム 0.5% Poloxamer(Pluronic F108) 3.2% を含有する混合物に添加して製造する。 この歯磨はむし歯、歯垢および歯周疾患の予防または治療するためのものであ
る。
b(商標)SE30および0.3% Emulstab(商標)フォーム(グリ
ントステッド、DK)を含むクリームを調製し、次に105℃で20秒殺菌し、
75℃および300バールで均質化し、38℃に冷却し、次いで少なくとも1種
の乳酸菌菌株CNCM I−1984,CNCM I−1985,CNCH I
−1986,CNCM I−1987またはLMG P−18997を107〜
108cfu/mlの割合で、指数生育相で採取したMRS培地の予備カルチャ
ーを接種する。次にクリームは38℃で10時間約4.5のpHまで発酵する。
発酵が終ると、シュクロースおよびグルコースシラップをそこに添加する。クリ
ームの組成は表4に示す。 次に混合物は振動し、4℃に冷却し、4℃で貯蔵し、95℃の容積膨脹度まで
冷却する。
含有する少なくとも1種のS.thermophilus菌株CNCM I−1
984,CNCM I−1985またはLMG P−18997の5容量%の活
性カルチャーを接種する。41℃で8時間の培養後4.5.108cfu/ml
を含有するスタータを得る。 0.1%酵母エキスを添加した10%乾物含量を有する5lの再構成脱脂乳を
121℃で15分滅菌し、ついで約109細胞/mlを含有する市販増粘性St
reptococcus thermophilusの2%活性カルチャーを接
種した。41℃で4時間培養後、4.5.108細胞/mlを含有するスタータ
を得る。 2.5%の脱脂粉乳で強化し、次に90℃で30分殺菌した、3.7%の脂肪
を含有する1バッチの全乳は次に少なくとも1種の菌株CNCM I−1984
,CNCM I−1985またはLMG P−18997のスタータを2容量%
および増粘性Streptococcus thermophilusのスター
タを3容量%接種する。接種乳を撹拌し、ポットに注入し、41℃で4時間培養
する。 得たヨーグルトは良好なしっかりした、滑かなテクスチャーを有し、口内保健
のためのものである。
〜109cfu/mlを含有するように少なくとも1種のS.thermoph
ilus菌株CNCM I−1984,CNCM I−1985またはLMG
P−18997の活性カルチャーを、次の一般的成分、 キシリトール 67.5% ガムベース 20% 炭酸カルシウム 5% グリセリン 3% Pluronic F127 2% セルロースガム 1% バラスト化合物 0.5% フレーバ 1% に添加して製造することができる。
ビタミンおよびミネラルから形成される飼料混合物を調製することにより得られ
る。飼料混合物はプレコンディショナーに送り、加湿する。プレコンディショナ
ーを出る加湿飼料は次にエクストルーダクッカーに送り、ゼラチン化する。エク
ストルーダを出るゼラチン化マトリックスはダイに送り、押出す。押出し物は犬
の給餌に適する断片に切断し、約110℃で約20分乾燥し、ついで冷却して水
分活性約0.6を有するペレットを得る。 ペレットに3種の被覆混合物を噴霧する。各被覆混合物は少なくとも1種のS
.thermophilus菌株CNCM I−1984,CNCM I−19
85またはLMG P−18997の活性カルチャーを含有するが、1つの被覆
混合物は被覆基質として水素添加大豆脂肪を使用し、1つの被覆混合物は被覆基
質として水を使用し、および1つの被覆混合物は被覆基質としてタン白消化物を
使用する。ペレットは約104〜109cfu/g菌株を含有する。
。
を示す。
Claims (24)
- 【請求項1】 虫歯、歯垢および歯周疾患感染の予防または治療のために意
図された組成物の製造に、口内の定住ミクロフローラの部分でなく、低酸性化で
あり、かつ歯の薄膜に直接付着しうる乳酸菌の使用。 - 【請求項2】 組成物は歯の病原体を排除し、またはその付着を抑止するた
めのものである、請求項1記載の使用。 - 【請求項3】 乳酸菌は病原性菌株より酸性化が少なく、約5.5〜7の口
腔pHに寄与する、請求項1または2に記載の使用。 - 【請求項4】 乳酸菌は乳起源由来である、請求項1から3のいずれか1項
に記載の使用。 - 【請求項5】 少なくとも1種の乳酸菌はStreptococcus t
hermophilus,Lactococcus lactis.subsp
.lactis,およびLactococcus lactis subsp.
lactis biovar diacetylactisから成る群から選択
する、請求項1から4のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項6】 少なくとも1種の乳酸菌は菌株CNCM I−1984,C
NCM I−1985,CNCM I−1986,CNCM I−1987およ
びLMG P18997から成る群から選択する、請求項1から5のいずれか1
項に記載の使用。 - 【請求項7】 乳酸菌は粘着因子により歯の薄膜に付着する、請求項1から
6のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項8】 乳酸菌は遺伝的に修正して歯の薄膜への付着性を増加し、お
よび/または遺伝的に修正して一層酸性化を少なくする、請求項1から7のいず
れか1項に記載の使用。 - 【請求項9】 虫歯、歯垢および歯周疾患感染の予防または治療のために意
図された組成物の製造に、口内の定住ミクロフローラの部分でない乳酸菌の使用
において、該乳酸菌は、 −歯の薄膜に付着し、低酸性化であるように遺伝的に修正された酸性化乳酸菌 、 −低酸性であり、かつ歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正された非付着性 乳酸菌、 −歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正され、かつ低酸性化であるように遺 伝的に修正された非付着、酸性化乳酸菌 から成る群から選択する、上記乳酸菌の使用。 - 【請求項10】 乳酸菌は付着因子により歯の薄膜に付着し、かつ約5.5
〜7の口腔pHに寄与するように遺伝的に修正された、請求項8または9に記載
の使用。 - 【請求項11】 組成物は虫歯、歯垢および歯周疾患感染の予防または治療
用の、有効量の乳酸菌を含む食用組成物である、請求項1から10のいずれか1
項に記載の使用。 - 【請求項12】 組成物は少なくとも104〜109cfu/g乳酸菌を含有
する、請求項1から11のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項13】 乳酸菌は乳、発酵乳、乳関連品またはバクテリオシンと組
合せる、請求項1から12のいずれか1項に記載の使用。 - 【請求項14】 乳関連品は任意形のカゼイノ−グリコマクロペプチド、ミ
セルカゼイン、弗素化ミセルカゼインまたはレンニン処理乳から選択する、請求
項13記載の使用。 - 【請求項15】 口内の定住ミクロフローラの部分でなく、低酸性であり、
かつ歯の薄膜に直接付着できる乳酸菌を含む、口内保健用組成物。 - 【請求項16】 乳酸菌は遺伝的に修正して歯の薄膜への付着性を増加させ
、および/または遺伝的に修正して一層酸性化を少なくする、請求項15記載の
口内保健用組成物。 - 【請求項17】 乳酸菌は、 −歯の薄皮に付着し、かつ低酸性化であるように遺伝的に修正した酸性乳酸菌
、 −低酸性であり、かつ歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正した非付着性乳
酸菌、 −歯の薄膜に付着するように遺伝的に修正し、かつ低酸性であるように遺伝的
に修正した非付着、酸性乳酸菌 から成る群から選択する、請求項15または16に記載の口内保健用組成物。 - 【請求項18】 乳酸菌は付着因子により歯の薄膜に付着し、かつ約5.5
〜7の口腔pHに寄与するように遺伝的に修正する、請求項1から17のいずれ
か1項に記載の口内保健用組成物。 - 【請求項19】 虫歯、歯垢および歯周疾患感染の予防または治療に有効量
の乳酸菌を含む、請求項1から18のいずれか1項に記載の口内保健用組成物。 - 【請求項20】 少なくとも104〜109cfu/g乳酸菌を含む、請求項
1から19のいずれか1項に記載の口内保健用組成物。 - 【請求項21】 (1)口内の定住ミクロフローラの部分でなく、歯の薄膜に付着することがで
き、かつ約5.5〜7の口腔pHに寄与できる乳酸菌、 (2)任意形のカゼイノ−グリコマクロペプチド、ミセルカゼイン、弗素化ミ
セルカゼインまたはレンニン処理乳またはバクテリオシン を含む、口内保健用組成物。 - 【請求項22】 Streptscoccus thermophilus
,Lactococcus lactis subsp.lactisおよびL
actococcus lactis subsp.lactis biova
r diacetylactisから成る群から選択した少なくとも1種の乳酸
菌菌株を含む、請求項1から21のいずれか1項に記載の口内保健用組成物。 - 【請求項23】 菌株CNCM I−1984,CNCM I−1985,
CNCM I−1986,CNCM I−1987およびLMG P−1899
7から成る群から選択した少なくとも1種の乳酸菌菌株を含む、請求項1から2
2のいずれか1項に記載の口内保健用組成物。 - 【請求項24】 次の工程、 (1)歯に付着しうる乳酸菌菌株の特異表面タン白を認識するモノクローナル
抗体を調製し、 (2)歯に付着して菌株のモノクローナル抗体を使用して任意の乳酸菌菌株を
選別する工程から成る、歯に付着しうる乳酸菌を選別する方法。
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