JP2002522390A - 中枢神経系疾患の予防と治療のための医薬組成物 - Google Patents

中枢神経系疾患の予防と治療のための医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 医薬組成物は、薬学的に有効な量の少なくとも２成分を含み、該成分の１つがニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得るニコチン性化合物（例えば、ニコチン性アゴニスト、例えばＥ−メタニコチン）であり、かつ該成分の１つがアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばタクリン）である。該医薬組成物は、ＣＮＳ疾患、例えばアルツハイマー病の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、医薬組成物、特にアセチルコリンレベルに影響を及ぼすことのでき
る化合物を含有する医薬組成物に関する。より詳細には、本発明は、アセチルコ
リンエステラーゼを阻害しうる少なくとも一の成分と、ニコチン性コリン作用性
受容体と相互作用しうる（例えば、活性化させる）少なくとも一の化合物（例え
ば、特異的ニコチン性受容体サブタイプの少なくとも一のアゴニスト）とを含有
する医薬組成物に関する。本発明は、多種多様の状態及び疾病、特に、中枢及び
自律神経系の機能不全を伴う状態及び疾病を治療する方法にも関する。
【０００２】 中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、神経性障害の１種である。ＣＮＳ障害は薬剤誘
発性である場合もあり、遺伝的素因、感染又は外傷に起因する場合もあり、或い
は、未知の病因による場合もある。ＣＮＳ障害は、神経精神性障害、神経疾患及
び精神病を含み、かつ神経変性疾病、行動障害、認識障害及び認識に影響する障
害を含む。臨床上の症候がＣＮＳ機能不全（即ち、不適切なレベルでの神経伝達
物質放出、神経伝達物質受容体の不適切な特性及び／又は神経伝達物質と神経伝
達物質受容体との間の不適切な相互作用から生じる障害）に起因する幾つかのＣ
ＮＳ障害がある。幾つかのＣＮＳ障害は、コリン作用性異常、ドーパミン作用性
異常、アドレナリン作用性異常及び／又はセロトニン作用性異常に起因しうる。
比較的一般に起こるＣＮＳ障害は、早老性痴呆（アルツハイマー病の早期発症）
、老人性痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、パーキンソン病を含むパーキンソン
症候群、レーヴィ小体病（Lewy body disease: ＬＢＤ）、核上の麻痺（supranu
clear palsy:ＳＮＰ）、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動高進症
、躁病、多動症候群（attention deficit disorder）、不安、失読症、精神***
病及びトゥーレット症候群を含む。
【０００３】 ニコチンは、多数の薬学的作用を有すると提唱されている（例えばPullan et
al.N.Engl.J.Med.330:811〜815(1994)参照）。それらの作用のある種のものは
、神経伝達物質の放出に影響を及ぼすことに関連しうる。例えば、ニコチンの神
経保護作用を提唱している、Sjak-shie et al.,Brain Res.624:295(1993)を参照
。ニコチン投与時の、ニューロンによるアセチルコリンとドーパミンの放出は、
Rowell et al.,J.Neurochem.43:1593(1984);Rapier et al.,J.Neurochem.50:11
23(1988);Sandor et al.,Brain Res.567:313(1991)及びVizi,Br.J.Pharmacol.47
:765(1973)により報告されている。ニコチン投与時の、ニューロンによるノルエ
ピネフリンの放出は、Hall et al.,Biochem.Pharmacol.21:1829(1972)により報
告されている。ニコチン投与時の、ニューロンによるセロトニンの放出は、Hery
et al.,Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.296:91(1977)により報告されている。ニコ
チン投与時の、ニューロンによるグルタミン酸塩の放出は、Toth et al.,Neuroc
hem.Res.17:265(1992)により報告されている。更に、ニコチンは、ある種の疾病
の治療に使用されるある種の医薬組成物の薬理作用を増強すると報告されている
。Sanberg et al.,Pharmacol.Biochem. & Behavior 46:303(1993);Harsing et
al.,J.Neurochem.59:48(1993)及びHughes,Proceedings from Intl.Symp.Nic.S
40(1994)を参照。更に、ニコチンの他の種々の有益な薬理作用が提唱されてい
る。Decina et al.,Biol.Psychiatry 28:502(1990);Wagner et al.,Pharmacopsy
chiatry 21:301(1988);Pomerleau et al.,Addictive Behaviors 9:265(1984);On
aivi et al.,Life Sci.54(3):193(1994);Tripathi et al.,JPET 221:91〜96(198
2)及びHamon,Trends in Pharmacol.Res.15:36を参照。
【０００４】 種々のニコチン化合物が、種々のＣＮＳ障害を含む、多種多様な状態や疾病の
治療に有用であることが報告されている。例えばWilliams et al. DN & P7(4
):205〜227(1994)、Arneric et al.,CNS Drug Rev.1(1):1〜26(1995)、Arneric
et al.,Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1):79〜100(1996)、Bencherif et al.,JPET
279:1413(1996)、Lippiello et al., JPET 279:1422(1996)、Damaj et al.,Neur
oscience(1997)、Lin et al., J.Med.Chem. 40:385〜390(1997)、Holladay et a
l.,J.Med.Chem 40(28):4169〜4194(1997)、Bannon et al.,Science 279:77〜80
(1998)、PCT WO 94/08992、 PCT WO 96/31475及び米国特許第5583140号（Benche
rif et al.,）、米国特許第5597919号（Dull et al.,）、米国特許第5604231号
（Smith et al.,）及び米国特許第5616716号（Dull et al.,）を参照。
【０００５】 種々のアセチルコリンエステラーゼ（acetylcholinesterase: ＡＣｈＥ）阻害
剤は、種々のＣＮＳ障害を含む多種多様の状態及び疾病の治療に有用であること
が報告されている。ＡＣｈＥ阻害剤は、内在性の神経伝達物質のアセチルコリン
（ＡＣｈ）を加水分解する酵素、アセチルコリンエステラーゼの活性を制限する
。例えば、ＡＣｈＥ阻害剤は、これで治療される患者の体内に存在するＡＣｈレ
ベルを保持し、かつＣＮＳ内に生じた細胞外ＡＣｈの増加が、中枢コリン作用性
機能低下を回復させ、従って記憶及び認識を改善することが報告されている。市
販のＡＣｈＥ阻害剤の１つである、コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ：Parke-Davis
Division of Warner-Lambert Companyから供給されている）は、タクリンヒドロ
クロリド含有カプセルの形で、アルツハイマー病の治療薬として市販されている
。他の市販のＡＣｈＥ阻害剤は、エイザイ（Eisai）のアリセプト（Aricept）で
あり、これはドネゼピルヒドロクロリド（donezepil hydrochloride）含有カプ
セルである。他の報告されているＡＣｈＥ阻害剤は、アミリン（Amirine:Nikken
Pharmaceuticals社）、ＳＷ−１０８８８（Sumitomから）、ＭＦ−２１７（Med
iolanum Pharmaceutici-Angeliniから）、Ｒｏ ４５−５９３４、ＨＰ−２９０
（Hoesht-Russelから）、ＥＮＡ ７１３（Sandozから）、イタメリン（Itameli
ne:Hoeshtから）、メトリフォネート（Metrifonate:Bayer-Wilesから）、Ｔａｋ
１７７（Takedaから）、ＣＰ １１８．９５４（Pfizerから）、ガランタミン
（Galanthamine:Naedheim Pharmaceuticalsから）、ＯＮＯ １６０３（Onoから
）、ツィフロシロン（Zifrosilone:Marion Merrel Dowから）を含む。例えば、B
rufani et al,Alzheimer Disease:From Molecular Biology to Therapy,eds.Bec
ker et al.,pp.171〜177（1996）、Schmidt et al., Alzheimer Disease:From M
olecular Biology to Therapy,eds.Becker et al.,pp.217〜221（1996）、Varga
s et al., Alzheimer Disease:From Molecular Biology to Therapy,eds.Becker
et al.,pp.251〜255（1996）、Greig et al., Alzheimer Disease:From Molecu
lar Biology to Therapy,eds.Becker et al.,pp.231〜237（1996）及びGiacobin
i, Alzheimer Disease:From Molecular Biology to Therapy,eds.Becker et al.
,pp.187〜204（1996）に記載のＡＣｈＥ阻害剤を参照。このようなＡＣｈＥ阻害
剤は、エプタスティグミン（eptastigmine）、メトリホナート及びフェンセリン
を含む。しかしながら、ある種のＡＣｈＥ阻害剤は、効力が限定され、滴定しに
くく、肝機能に影響し、多くの病状に禁忌されており、かつ副作用（例えば、肝
毒性、頭痛、筋痛症、悪心／嘔吐、消化不良、めまい、失調症、食欲不振及び下
痢）を生じることもある。
【０００６】 そのような状態又は疾病に罹患しやすいか又は罹患している患者に、患者の体
内のＡＣｈレベルに影響できる治療薬を投与することにより、該状態又は疾病を
予防しかつ治療する有効な方法を提供することは、望ましいことであった。特定
の疾病（例えばＣＮＳ障害）にかかっている各人に、ニコチン薬理作用を有し、
かつ（例えばＣＮＳの機能に関し）有効な効果を有するが、いかなる重要な副作
用もない、活性成分を含有する医薬組成物を投与することにより、これらの疾患
の症状を中断させることは非常に有益であった。ニコチン性受容体と相互作用す
る化合物を含有する医薬組成物を提供することは非常に望ましいことである。例
えば、これは、ＣＮＳの機能に影響できるが、ＣＮＳの機能に影響するのに十分
な量で使用する際には、好ましくない副作用（例えば、骨格筋部位及び神経節部
位に感知しうる活性）を誘発しうる受容体サブタイプに、重大な影響を及ぼさな
い。
【０００７】発明の概要 本発明は、多種多様の状態又は疾病、特に、ニコチン性コリン作用性の神経伝
達の機能不全を特徴とする疾患の予防又は治療の方法に関する。本発明は、障害
、例えば、神経伝達物質の正常な放出の変異を特徴とする中枢神経系（ＣＮＳ）
障害の予防又は治療の方法にも関する。この方法は、本発明の医薬組成物の有効
量をそのような疾病に罹患しやすいか又は罹患している患者に投与することを含
む。（i）ニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得るニコチン性化合物（
例えば、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブタイプを
選択するニコチン性アゴニスト及び／又はα４β４ｎＡＣｈＲサブタイプを選択
するニコチン性アゴニスト）少なくとも１つ、と（ii）アセチルコリンエステラ
ーゼの活性を阻害し得る成分（即ち、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）とを
一緒に投与することを含む方法が特に重要である。本発明の医薬組成物の有効服
用量の成分は、（i）ニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得る化合物（
例えば、α４β２ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブタイプを
選択するニコチン性アゴニスト及び／又はα４β４ｎＡＣｈＲサブタイプを選択
するニコチン性アゴニスト）と（ii）ＡＣｈＥ阻害剤との最大下の服用量（subm
aximal dose）の組み合わせを含むのが有利である。
【０００８】 本発明は、他の面では、本発明の化合物の有効量を含む医薬組成物に関する。
そのような医薬組成物は、関連ニコチン性受容体部位で相互作用できる化合物（
例えばニコチン性アゴニスト）及びＡＣｈＥ阻害剤である化合物を含有する。従
って、そのような医薬組成物は、多種多様の状態及び疾病、特に神経伝達物質の
正常な放出における異常を特徴とする疾病、の予防又は治療に治療剤として作用
することができる。
【０００９】 本発明の医薬組成物は、ＣＮＳ障害の予防と治療に有用である。各医薬組成物
は、ある種のＣＮＳ障害に罹患し、その臨床的発症を示している各人を有益に治
療する。この組成物の少なくとも1成分は、（ｉ）ニコチン薬理作用を示して、
ＣＮＳでのニコチン性受容体部位に影響し（例えばニコチン性受容体を活性化さ
せる薬理学的アゴニストとして作用する）、（ii）神経伝達物質の分泌を誘発し
、従ってこれらの疾病に伴う症状を予防し、抑圧することができ、かつ組成物の
少なくとも1成分は、内生の神経伝達物質、アセチルコリン、を加水分解する酵
素、ＡＣｈＥを阻害することができる。更に、この化合物は、（i）患者の脳の
ニコチン性コリン作用性受容体の数を増加させ、（ii）神経保護効果を示し、か
つ（iii）ニコチン性アゴニスト又はＡＣｈＥ阻害剤をあるレベルで投与する際
に、感知しうる有害な副作用（例えば、心拍数の増加、血圧の変化、肝毒性、頭
痛、筋痛症、悪心／嘔吐、消化不良、めまい、失調症、食欲不振及び下痢）を引
き起こさないようにできると期待される。本発明の医薬組成物は、ＣＮＳ障害の
予防と治療に関して、安全で効果的であると信じられる。
【００１０】 本発明の前記態様及び他の態様は、以下に記載の詳細な説明及び実施例におい
て詳説する。
【００１１】本発明の詳細な記述 ニコチン性コリン作用性受容体と相互作用しうる化合物は多様であってよい。
そのような化合物は、ニコチン性薬理学を示す。そのような化合物はニコチン性
コリン作用性受容体に対し選択性を有し、即ち、この化合物は、関連受容体サブ
タイプに高い親和力で結合する（例えば、これらの化合物は、１０００ｎｍ未満
の結合定数を示す）。Cheng et al.,Biochem.Pharmacol.22:3099(1973)参照。そ
のような化合物は、ニコチン性アゴニストであるのが有利である。ニコチン性ア
ゴニストは、受容体を活性化して、受容体の結合部位とリガンドとを相互作用さ
せる（即ち、イオンチャンネルの開放の促進）リガンドである。Bencherif et a
l.,JPET279:1413〜1421(1996)参照。本発明を実施するのに有用なニコチン性ア
ゴニストは、多様であってよい。そのようなアゴニストは、ニコチン、その類似
体及び誘導体を含む。ニコチン性アゴニストの例は、米国特許第4965074号（Lee
son）、米国特許第5242935号（Lippiello et al.）、米国特許第5276043号（Cal
dwell et al.）、米国特許第5227391号（Caldwell et al.）、米国特許第558314
0号（Bencherif et al.）、米国特許第5516785号（Zoltewicz et al.）、PCT WO
96/31475及びヨーロッパ特許出願第588917号に記載されている。認知力につい
て有益である、存在するニコチン性アゴニストは、α4β2又はα4β4ｎＡＣｈＲ
サブタイプと結合することが観察される。Bencherif et al.,CNS Drug Review,3
(4):325〜345(1998)参照。Wilkie et al.,Biochem.Soc.Trans.21:429〜431(1993
)及びWonnacott et al.,In:Effects of Nicotine on Biological Systems II:87
〜94(1995)も参照。
【００１２】 ある種のニコチン性アゴニストは、α4β2ｎＡＣｈＲサブタイプの場所でリガ
ンドの役を演じるものである。そのような化合物の例は、PCT WO 94/08992に記
載の化合物（例えば、ヘテロ環式エーテル誘導体）及びPCT WO 92/21339に記載
の化合物（例えば、イソキサゾール及びイソチアゾール化合物）を含む。特に有
利な化合物は、アリール(aryl)置換アミン（例えば、メタニコチン及びメタニコ
チン類似物並びにその誘導体）、例えば、米国特許第5212188号（Caldwell et a
l.）、米国特許第5597919号（Dull et al.）、米国特許第5616716号（Dull et a
l.）、米国特許第5663356号（Ruecrofit et al.）及び米国特許第5726316号（Cr
ooks et al.）及び米国特許出願番号09/054130及び09/098285に記載の化合物の
タイプである。これらの開示内容は、全体として参照することにより本明細書中
に組み入れられている。
【００１３】 ある種のニコチン性アゴニストは、α4β4ｎＡＣｈＲサブタイプにおいてリガ
ンドの役を演じるものである。そのような化合物の例は、PCT WO 96/30372に記
載の化合物（例えば、ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン誘導体）及び米国特許
第5242916号（Lippiello et al.）に記載の化合物を含む。そのような化合物の
他の例は、シビアのＳＩＢ−１５５３Ａ（Sibia’s SIB-1553A） である。Lloyd
et al.,Life Sciences, 62(17〜18):1601〜1606(1998)参照。
【００１４】 本発明を実施するのに有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、多様であ
ってよい。代表的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ガランタミン及びそ
の類似物（米国特許第4663318号(Davis)、カナダ特許第2180703号及びPCT WO 88
08708参照）及び欧州特許出願第411534号及び米国特許第5231093号（Flanagan e
t al.）、同第5246947号（Effland et al.）に記載の化合物を含む。タクリンヒ
ドロクロリド含有カプセルの形でＡＤの治療剤として市販されている、商業的に
入手可能なＡＣｈＲ阻害剤の１つ、コグネックスは、ワーナー−ランバート社（
Warner-Lambert Company）のパーク−デービス部門（Parke-Davis Division）
から販売されている。他のＡＣｈＥ阻害剤は、エイザイ（Eisai）から市販され
ているアリセプト（Aricept）であり、これは、ドネゼピルヒドロクロリド含有
カプセルである。他の報告されたＡＣｈＥ阻害剤は、アミリン（Amirine：Nikke
n Pharmaceuticals）、ＳＷ−１０８８８（Sumitomo）、ＭＦ−２１７（Mediola
num Pharmaceutici-Angelini）、Ｒｏ４５−５９３４、ＨＰ−２９０（Hoesht-
Russel）、ＥＮＡ ７１３（Sandoz）、イタメリン（Itameline：Hoesht）、メ
トリフォネート（Metrifonate：Bayer-Wiles）、Ｔａｋ １７７（Takeda）、Ｃ
Ｐ １１８．９５４（Pfizer）、ガランタミン（Galanthamine：Naedheim Pharm
aceuticals）、ＯＮＯ１６０３（Ono）、ジフロシロン（Zifrosilone：Marion M
errel Dow）を含む。例えば、Brufani et al,Alzheimer Disease:From Molecula
r Biology to Therapy,eds.Becker et al.,pp.171〜177(1996);Schmidt et al.,
Alzheimer Disease:From Molecular Biology to Therapy,eds.Becker et al.,pp
.217〜221(1996);Vergas et al.,Alzheimer Disease:From Molecular Biology t
o Therapy,eds.Becker et al.,pp.251〜255(1996);Greig et al.,Alzheimer Dis
ease:From Molecular Biology to Therapy,eds.Becker et al.,pp.231〜237(199
6)及びGiacobini,Alzheimer Disease:From Molecular Biology to Therapy eds.
Becker et al.,pp.187〜204(1996)に記載のＡＣｈＥ阻害剤を参照。そのような
ＡＣｈＥ阻害剤は、エプタスティグミン、メトリホナート及びフェンセリンを含
む。代表的なＡＣｈＥ阻害剤は、米国特許第4914102号、米国特許第5100901号、
米国特許第5102891号、米国特許第5166181号、米国特許第5187165号、米国特許
第5288758号、米国特許第5302593号、米国特許第5300517号、米国特許第5338548
号、米国特許第5364864号、米国特許第5389629号、米国特許第5391553号、米国
特許第5455245号、米国特許第5574046号、米国特許第5602176号、米国特許第562
2976号、米国特許第5663448号、米国特許第5693668号、米国特許第5744476号;欧
州特許出願第268871号、欧州特許出願第298202号、欧州特許出願第409676号、欧
州特許出願第477903号、欧州特許出願第703901号;PCT WO 93/13100、PCT WO 93/
16690、PCT WO 96/40682、PCT WO 97/19059、PCT WO 97/38993に記載されている
。これらの開示内容は、全体として参照することにより本明細書中に組み入れら
れている。
【００１５】 本発明は、状態又は疾病に罹患しやすい被験者に、そのような状態又は疾病の
予防をし、かつ罹患した被験者に治療を施す方法に関する。例えば、この方法は
、ＣＮＳ障害の進行をある程度妨げ（即ち、予防保護効果を提供）、ＣＮＳ障害
の症状を緩和させ、かつＣＮＳ障害の再発を減ずるのに有効な量の医薬組成物を
、 患者に投与することを含む。本方法は、医薬組成物の有効量を投与すること
を含む。
【００１６】 本発明の医薬組成物は、他の型のニコチン化合物及びＡＣｈＥ阻害剤が治療方
法として提案されているタイプの状態及び疾病を治療するのに有用である。例え
ば、Williams et al.,DN & P7(4):205〜227(1994)、Arneric et al.,CNS Drug R
ev.1(1):1〜26(1995) 、Arneric et al.,Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1):79〜100(
1996)、Bencherif et al.,JPET 279:1413(1996)、Lippiello et al., JPET 279:
1422(1996)、Damaj et al.,Neuroscience(1997),Holladay et al.,J.Med.Chem 4
0(28):4169〜4194(1997)、Bannon et al.,Science 279:77〜80(1998)、PCT WO 9
4/08992 、PCT WO 96/31475及び米国特許第5583140号(Bencherif et al.)、米国
特許第5597919号(Dull et al.)及び米国特許第5604231号(Smith et al.)を参照
。本発明により治療できるＣＮＳ障害は、早老性痴呆（アルツハイマー病の早期
発症）、老人性痴呆（アルツハイマー型の痴呆）、パーキンソン病を含むパーキ
ンソン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動高進症、躁病、
多動症候群、不安、失読症、精神***病及びトゥレット症候群を含む。
【００１７】 医薬組成物は、種々の他の成分を、添加物又は補助剤として含んでもよい。関
連のある状況において使用される、典型的な薬学的認容性成分又は補助剤は、酸
化防止剤、フリーラジカル捕捉剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静菌剤、免
疫抑制剤、抗凝固剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱薬、特効性結合剤（time release
binder）、麻酔剤、ステロイド及びコルチコステロイドを含む。そのような成
分は、付加的な治療的利点を提供でき、医薬組成物の治療行為に影響するように
作用するか又は医薬組成物の投与の結果として現れうる任意の可能な副作用を防
止するように作用することができる。 ある状況において、本発明の医薬組成物
は、特定の疾病の予防又は治療を意図とする他の化合物と共に、処方物の１部と
して使用することができる。
【００１８】 医薬組成物を投与する方法は多様であってよい。これらの組成物の成分を吸入
により（例えば、鼻へのエアゾールの形で又は米国特許第4922901号（Brooks et
al.）に記載されている種類の搬送粒子を使用したエアゾールの形で）、局所的
に（例えばローションの形で）、経口で（例えば、水性又は非水性液体などの溶
剤内の液体形態で又は固体担体内で）、静脈内に（例えば、デキストロース又は
生理食塩水の溶液内で）、浸剤又は注射により（例えば、薬学的認容性の液体又
は液体混合物中の懸濁液又はエマルジョンとして）、脊髄内に、脳内に、心室に
、経皮で（例えば、経皮パッチを使用して）投与することができる。組成物は、
バルク作用化学薬品（bulk active chemical）の形で投与できるが、有効でかつ
効果的な投与のために、処方物の形で各組成物を提供することが好ましい。その
ような組成物の典型的な投与の方法は、当業者に明らかである。例えば、組成物
を薬学的認容性の担体と共に投与することができ、例えば、錠剤、硬質ゼラチン
カプセル又は徐放性（time release）カプセルの形で投与することができる。他
の例として、組成物を、Novartis and Alza Corporationから利用できるパッチ
技術のタイプを使用して、経皮で施与することができる。本発明の医薬組成物の
投与は断続で、徐々に、連続で、一定で又は制御された割合で、温血動物（例え
ば、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、猫、ウサギ、犬、豚、牛又は猿）に施
すことができるが、有利には、ヒトに投与するのが好ましい。更に、薬剤処方物
が投与される時刻及び１日あたりの回数は多様であってよい。薬剤処方物の活性
成分は、ＣＮＳの機能に影響する被験者体内の受容体部位と相互作用するように
投与するのが好ましい。更に詳細には、ＣＮＳ障害を治療する際に、投与は、有
利には、ＣＮＳの機能に影響する関連受容体サブタイプへの影響を最適化するが
、他方、筋型受容体サブタイプへの影響は最小にする。本発明の組成物の投与の
ための他の好適な方法は、その開示内容が全体として参照することによって本明
細書に組み入れられている米国特許第5604231号（Smith et al.）に記載されて
いる。
【００１９】 医薬組成物の適切な服用量は、患者が罹患している疾病の発症を防ぐか又は疾
病の症状を治療するのに有効な量である。「有効量」、「治療量」又は「有効服
用量」とは、所望の薬学的又は治療的効果を引き出し、従って、疾病の予防又は
治療に効果があるのに十分な量を意味する。有効服用量は、例えば患者の状態、
疾病の症状の重症度及び医薬組成物の投与の方法といった因子に依存して、多様
であってよい。組成物の有効服用量は、患者毎に異なり得るが、一般に、ＣＮＳ
効果又は他の所望の治療効果が生じるところから始まり、重大な望ましくない副
作用が観察される量より下の量である。従って、ＣＮＳ障害を治療する際に、組
成物の有効量は、被験者の血液脳関門を通過するのに十分な量であり、成分の１
つに関しては、被験者の脳内の関連受容体部位に結合し、かつ好ましくは関連の
あるニコチン性受容体サブタイプを活性化させるのに十分な量であり（例えば、
神経伝達物質を分泌させ、従って、疾病の効果的な予防又は治療をする）、しか
も組成物の成分に関しては、被験者の脳内のＡＣｈＥレベルに影響するのに十分
な量である。疾病の予防は、疾病の発症を遅延させることにより明示される。疾
病の治療は、疾病に伴う症状を軽減するか又は疾病の症状の再発を減ずることに
より明示される。
【００２０】 本発明は、（ｉ）その組成物の任意の成分又は全成分の有効量、又は（ii）そ
の組成物の任意の成分又は全成分の閾値以下（sub-threshold）又は最大下（sub
-maximal）の量を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。最大下の服用
量とは、所望の治療効果をもたらすのに有効でない服用量のことである。即ち、
活性服用量より少ない服用量である。成分は、最大下の服用量で使用する（例え
ば、該成分の活性服用量の、一般に１００％未満、しばしば７５％未満、頻繁に
５０％未満及び２５％未満ですらある）。従って、相乗作用混合物として使用し
ない場合には、効能のある服用量で、これらの化合物のいずれかに付随の副作用
を最小にする可能性がある。しかしながら、組み合わせて使用すると、異なる経
路の間で、これらの成分は、これらの化合物の認識機能への有益な効果を最大に
する作用を及ぼす。即ち、医薬組成物の各成分は、それぞれ最少有効服用量未満
の量で使用するにもかかわらず、成分の組み合わせが治療効果をもたらす。
【００２１】 典型的には、医薬組成物の有効服用量は、一般に、関連ニコチン性受容体部位
と相互作用し得る化合物（例えばニコチン性アゴニスト）を、患者の体重１ｋｇ
当たり５ｍｇ未満の量で、投与することを必要とする。しばしば、そのような化
合物は、患者の体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ未満、さらに度々には、患者の体重１
ｋｇ当たり約１００μｇ未満、頻繁には、患者の体重１ｋｇ当たり約１μｇ〜約
１００μｇ、有利には、患者の体重１ｋｇ当たり約５μｇ〜約５０μｇの量で投
与する。前記有効服用量は、代表的には、単回服用量として投与される量を表す
か又は２４時間の期間に渡り1回もしくは複数回で投与される服用量を表す。
【００２２】 ＡＣｈＥ阻害剤は、使用化合物の個々のタイプに依存する。Physicians’Desk
Reference参照。典型的には、活性成分がタクリンヒドロクロリドの場合には、
医薬組成物の有効服用量は、一般に、患者の体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ未満の量
で、ＡＣｈＥ阻害剤を投与することを必要とする。他方、活性成分がドネゼピル
ヒドロクロリドである場合には、その量は、患者の体重１ｋｇ当たり約１５０μ
ｇ未満である。例えば、タクリンヒドロクロリドについては、そのような量は、
患者の体重１ｋｇ当たり約１．５ｍｇ未満であり、しばしば患者の体重１ｋｇ当
たり約１ｍｇ未満の量であり、頻繁には、患者の体重１ｋｇ当たり約２００μｇ
〜約８００μｇであり、通常、患者の体重１ｋｇ当たり約３００μｇ〜約６００
μｇである。例えば、ドネゼピルヒドロクロリドについては、そのような量は、
患者の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ未満であり、しばしば患者の体重１ｋｇ当
たり約７５μｇ未満であり、頻繁には、患者の体重１ｋｇ当たり約２０μｇ〜約
７０μｇであり、通常、患者の体重１ｋｇ当たり約３０μｇ〜約６０μｇである
。前記有効服用量は、代表的には、単回服用量として投与される服用量を表すか
又は２４時間の期間に渡り1回もしくは複数回で投与される服用量を表す。
【００２３】 本発明の組成物は、本発明の方法により有効量で使用する際に、ＣＮＳ障害の
進行のある程度の防止、ＣＮＳ障害の症状の軽減、ＣＮＳ障害の再発のある程度
の軽減を行うのに有効である。しかしながら、これらの組成物のそのような有効
量は、好ましくは、評価できるいかなる副作用も引き起こすのには十分でなく、
そのことは、心臓血管系への効果又は骨格筋への効果を反映すると信じられる、
調製への影響が減少することで示される。従って、本発明の組成物の投与は、あ
る種のＣＮＳ障害の治療を有効に提供し、かつ副作用を回避する、広い治療ウイ
ンドウを提供する。即ち、本発明の組成物の有効服用量は、ＣＮＳに所望の効果
を与えるのに十分であるが、有利には、所望でない副作用を起こすには不十分で
ある。好ましくは、ＣＮＳ障害の治療をもたらす本発明の組成物の効果的な投与
は、ある種の副作用を深刻な程度まで引き起こすのに十分な量の半分より少ない
投与で行われる。
【００２４】 以下の実施例により本発明を説明するが、本発明は、これら実施例に限定され
るものではない。実施例中、他に記載がなければ、部はすべて重量部であり、％
はすべて重量％である。
【００２５】 例１ ｎＡＣｈＲサブタイプに選択性を有するニコチン性アゴニストは、（２Ｓ）−
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペン
テン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、次の技術により製造され
た。
【００２６】（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール （２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールは、A.Kalivretenos,J.K.Stille,and L.
S.Hegedus,J.Org.Chem.56:2883(1991)に記載の手順により（Ｒ）−（＋）−プロ
ピレンオキシドから８２．５％の収率で製造された。
【００２７】（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテ
ン−２−オール ５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン（１０．２６ｇ、４７．５０ｍｍｏ
ｌ）、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール（４．９１ｇ、５７．００ｍｍｏｌ
）、酢酸パラジウム（II）（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリ
ルホス フィン（５７８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８．４６ｍｌ
、２０４．２５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍｌ）の混合物を、シール
されたガラス管中で、１４０℃で１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで
冷却し、水で希釈し、クロロホルム（３×２００ｍｌ）で抽出した。クロロホル
ム抽出物を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮して
、淡黄色油状物（８．９２ｇ、８５．０％）が得られた。
【００２８】（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテ
ン−２−オール−ｐ−トルエンスルホネート ドライピリジン（３０ｍｌ）中の（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポ
キシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール（８．５０ｇ、３８．４６ｍ
ｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４．６７
ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し
た。ピリジンを回転蒸発により除去した。トルエン（５０ｍｌ）を残分に添加し
、かつ回転蒸発により除去した。粗製生成物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１
００ｍｌ）と撹拌し、クロロホルム（３×１００ｍｌ）で抽出した。クロロホル
ム抽出物を集めて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮
して、暗茶色の粘性油状物（１１．７５ｇ、８１．５％）が得られた。
【００２９】（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）
−４−ペンテン−２−アミン （２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペン
テン−２−オール−ｐ−トルエンスルホネート（１１．００ｇ、２９．３３ｍｍ
ｏｌ）、メチルアミン（４０％水溶液、２００ｍｌ）及びエチルアルコール（１
０ｍｌ）の混合物を周囲温度で18時間撹拌した。生じた溶液をクロロホルム（３
×１００ｍｌ）で抽出した。クロロホルム抽出物を集めて、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。粗製生成物を溶離液として酢酸エ
チル−メタノール（７：３、ｖ／ｖ）を用いる酸化アルミニウムのカラムクロマ
トグラフィにより精製した。選択された画分を集めて、回転蒸発により濃縮して
、油状物を生成した。更に、真空蒸留による精製で、０．５ｍｍＨｇで沸点９０
〜１００℃の無色油状物２．１０ｇ（３１．０％）が得られた。
【００３０】（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）
−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル
）−４−ペンテン−２−アミン（２．００ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を、７０℃ま
で加温しながら、エチルアルコール（２０ｍｌ）に溶解させた。温溶液をガラク
タル酸（９００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）で小量宛（in one portion）で処理し
、その後、水（０．５ｍｌ）を滴加した。溶液を、熱いうちに濾過し、不溶物を
除去した。濾液を周囲温度まで冷却した。生じた結晶を濾過し、無水ジエチルエ
ーテルで洗浄し、真空下に４０℃で乾燥させ、融点１４０〜１４３℃の白色結晶
粉末（７５０ｍｇ、２６．０％）が得られた。
【００３１】 ＡＣｈＥ阻害剤、タクリンは、コグネックスとして市販されている。活性成分
４０ｍｇを含有するカプレット（Caplets）を本例を実施するのに使用した。
【００３２】 ラットで、スコポラミン誘発性健忘症を逆転させる化合物の効力を評価するた
めに企画されたテストが、ステップ−スルー受動忌避範例（step-through passi
ve avoidance paradigm）である。この範例中のプラスの結果は、テスト化合物
が潜在認識強化効果、ある種のＣＮＳ疾患に関連するエンドポイントを有すると
いう考えを支持する。簡単にいうと、これらの実験のために、ジェミニ・アボイ
ダンス・システム（Gemini Avoidance System:San Diego Instruments）を使用
した。順化期間中、ラットに、生理食塩水の皮下注射をした。獲得日（acquisit
ion day）に、部屋内に入れる３０分前に、各ラットにスコポラミン（又は賦形
剤対照グループの場合には生理食塩水）０．５μｍｏｌ／ｋｇの皮下注射をした
。スコポラミン注射の５分後（あるいは部屋に入れる２５分前）、各ラットに、
医薬組成物成分要素の４服用量のうちの１つを皮下注射で投与した。スコポラミ
ン又は賦形剤の注射の３０分後、各ラットをすべり戸と反対側で、明るく照明し
た部屋にいれた。１０秒後、部屋を区分する戸を開け、暗い部屋に出入りできる
ようにした。暗い部屋に入った時間を測定した。暗い部屋に入るとすぐに、ラッ
トは足に弱電撃（０．５ｍＡ．）を２秒間受けた。訓練後２４時間、各ラットは
、すべり戸と反対側の、明るい部屋におかれた。３０秒後、戸を開けて、各ラッ
トが暗い部屋に入れるようにした。暗い部屋に入ると、すべり戸を閉め、ラット
を装置から取り出した（電撃はあたえない）。ラットが暗い部屋に３００秒以内
に入らなければ、そのラットについて、３００秒の最高限度（ceiling score）
を記録し、装置から取り出して、もとの檻に戻した。生理食塩水の皮下注射の後
、動物は、認識面で損なわれず、忌避室に入らなかった。潜伏は、スコポラミン
で記憶喪失にされた動物（平均で、１０秒以下の潜伏）よりも著しく長かった（
＞７０秒、平均）。タクリン、１．２、４及び１２μｍｏｌ／ｋｇでの治療後、
タクリン１．２ｍｍｏｌ／ｋｇでは潜伏に変化が無く（スコポラミンの場合とは
著しく異ならない）、４と１２μｍｏｌ／ｋｇでは、それぞれ３０秒と２５秒に
増加した。（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−
ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンの０．６、１及び３μｍｏｌ／ｋｇで治
療後、潜伏は、それぞれほぼ２５、５５及び２０秒まで増加した。タクリン（１
．２μｍｏｌ／ｋｇ）と（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロ
ポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（０．６μｍｏｌ／ｋｇ）
との組み合わせを同時投与すると、潜伏は、４０秒にまで増加し、これは、各成
分のみの場合よりも長かった。更に、共投与の組み合わせは、タクリンの最大下
の服用量で、潜伏を増加させた。
【００３３】 以上のように、本発明を説明したが、本発明はこれに限定されるものではない
。本発明は、前記特許請求の範囲により規定され、それに均等なものも含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4C084 AA20 NA06 ZA02 ZA05 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZC75 4C086 AA01 AA02 BC17 CB18 MA02 MA04 NA06 ZA02 ZA15 ZA16 ZC75

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬学的に有効な量の少なくとも２成分を含む医薬組成物であ
    って、該成分の１つがニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得るニコチン
    性化合物であり、かつ該成分の１つがアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である
    医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得るニコチン性
    化合物が、ニコチン性アゴニストである請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 ニコチン性アゴニストが、α４β２ニコチン性受容体サブタ
    イプへの選択性を有する請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 ニコチン性アゴニストが、α４β４ニコチン性受容体サブタ
    イプへの選択性を有する請求項２記載の組成物。
  5. 【請求項５】 ニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得るニコチン性
    化合物が、アリール置換アミンである請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】 ニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得るニコチン性
    化合物が、Ｅ−メタニコチンである請求項１記載の組成物。
  7. 【請求項７】 ニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得るニコチン性
    化合物が、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−
    ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンである、請求項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、タクリンである請求
    項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 ニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得るニコチン性
    化合物とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とを含む薬学的に有効量の医薬組成
    物を被験者に投与することを含む疾患の治療方法。
  10. 【請求項１０】 ニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得るニコチン
    性化合物が、ニコチン性アゴニストである請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ニコチン性アゴニストが、α４β２ニコチン性受容体サブ
    タイプへの選択性を有する請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ニコチン性アゴニストが、α４β４ニコチン性受容体サブ
    タイプへの選択性を有する請求項１０記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得るニコチン
    性化合物が、アリール置換アミンである請求項１０記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得るニコチン
    性化合物が、Ｅ−メタニコチンである請求項１０記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ニコチン性コリン作用性受容体と相互作用し得るニコチン
    性化合物が、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３
    −ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンである請求項１０記載の方法。
  16. 【請求項１６】 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、タクリンである請
    求項１０記載の方法。
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US (1) US6218383B1 (ja)
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PT (2) PT1102588E (ja)
WO (1) WO2000007600A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006511482A (ja) * 2002-10-02 2006-04-06 ターガセプト，インコーポレイテッド コリン作動性受容体を活性化できる化合物

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020052497A1 (en) * 2000-03-09 2002-05-02 Targacept, Inc. Compounds capable of activating cholinergic receptors
US6232316B1 (en) 1998-06-16 2001-05-15 Targacept, Inc. Methods for treatment of CNS disorders
US7790757B2 (en) * 1998-06-16 2010-09-07 Targacept, Inc. Compounds capable of activating cholinergic receptors
US20050131034A1 (en) * 1998-06-16 2005-06-16 Caldwell William S. Compounds capable of activating cholinergic receptors
US20010031771A1 (en) 1999-05-24 2001-10-18 Gary Maurice Dull Pharmaceutical compositions and methods for use
CA2376061A1 (en) * 1999-06-07 2000-12-14 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US20010036949A1 (en) * 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US20020016334A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
CN100371714C (zh) * 2001-12-14 2008-02-27 塔加西普特公司 治疗中枢神经***病症的方法和组合物
US7091357B2 (en) 2001-12-26 2006-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Chain-modified pyridino-N substituted nicotine compounds for use in the treatment of CNS pathologies
US6852741B2 (en) * 2001-12-31 2005-02-08 University Of Florida Compositions and methods for treatment of neurological disorders
US20030162770A1 (en) 2002-02-22 2003-08-28 Davis Bonnie M. Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction
DE10212564B4 (de) * 2002-03-12 2007-04-19 Neurobiotec Gmbh 1-Allyl-ergotalkaloid-Derivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne
US20070197583A1 (en) * 2002-03-29 2007-08-23 Welsh Michael J Novel compositions and methods for modulation of the acid-sensing ion channel (ASIC) for the treatment of anxiety and drug addiction
US20030186860A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-02 Welsh Michael J. Novel compositions and methods for modulating the acid-sensing ion channel (ASIC)
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
BRPI0418712B8 (pt) * 2004-04-02 2021-06-22 Arterial Remodelling Tech Inc método para preparar uma montagem para fornecimento de um stent polimérico degradável e bioreabsorvível, montagem para fornecer um stent degradável e bioreabsorvível e método para preparar um stent polimérico degradável e bioreabsorvível
UA88792C2 (ru) 2004-11-10 2009-11-25 Таргасепт, Інк. Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
EP2357174A1 (en) 2006-05-09 2011-08-17 AstraZeneca AB Salt forms of (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[(5-Isopropoxy)pyridin-3-yl]-4-penten-2-amine
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
DK2091948T3 (da) 2006-11-30 2012-07-23 Probiodrug Ag Nye inhibitorer af glutaminylcyclase
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
WO2008091592A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Targacept, Inc. Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP4110198B2 (ja) * 2007-07-27 2008-07-02 株式会社東芝 半導体発光装置
WO2009017455A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab A new combination of (a) an alpha-4-beta-2 -neuronal nicotinic agonist and (b) a gsk3 inhibitor
CN102026995B (zh) 2007-12-07 2014-10-29 Abbvie德国有限责任两合公司 5，6-二取代的羟吲哚衍生物和其用途
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
JP5595926B2 (ja) 2007-12-07 2014-09-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ５−ハロゲン−置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
MX2010006202A (es) 2007-12-07 2011-03-04 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituidos por amidometil y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.
US20090291150A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 University Of Iowa Research Foundation Method and compositions for treating and preventing seizures by modulating acid-sensing ion channel activity
US9801865B2 (en) * 2008-09-24 2017-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Veteran Affairs Materials and methods for diagnosis, prevention and/or treatment of stress disorders and conditions associated with abeta peptide aggregation
WO2010138600A2 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
SG185497A1 (en) 2010-05-20 2012-12-28 Astrazeneca Ab New process for the preparation of aryl substituted olefinic amines
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神***病を処置するための方法および組成物
US10806717B2 (en) 2013-03-15 2020-10-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP2968220B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
WO2018150276A2 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Universidad San Sebastian The combination of cotinine plus antioxidant for treatment-resistant depression and correction of astrocytes functional deficit induced by depression and other neuropathological conditions
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08505633A (ja) * 1993-01-23 1996-06-18 エル テー エス ローマン テラピー・システーメ ゲー．エム．ベー．ハー ウント コンパニー カー．ゲー ニコチン依存症治療のための薬学的処方
JPH08507502A (ja) * 1993-03-10 1996-08-13 ロッタ・レセアルキ・ラボラトリウム・ソシエタ・ペル・アチオーニ グルタミン酸およびアスパラギン酸の新規誘導体、その製造方法およびその記憶力および学習力の増強用医薬品としての用途
JPH08325267A (ja) * 1995-03-24 1996-12-10 Japan Tobacco Inc ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体、その中間体及びその医薬用途
WO1998054181A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Neurosearch A/S 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US560423A (en) 1896-05-19 peirce
US4965074A (en) * 1985-03-05 1990-10-23 Ciba-Geigy Corporation Method of treating memory impairment
US4663318A (en) 1986-01-15 1987-05-05 Bonnie Davis Method of treating Alzheimer's disease
DK569087A (da) 1986-10-31 1988-05-01 Sumitomo Pharma Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse
HU201906B (en) 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them
FI91401C (fi) 1987-03-17 1994-06-27 Hoechst Roussel Pharma Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi
IT1225462B (it) 1987-04-03 1990-11-14 Mediolanum Farmaceutici Srl Sali organici di derivati della fisostigmina
US5002955A (en) 1987-04-23 1991-03-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heteroalkylene quinolinamines and use as cholinergic agents
ATE411026T1 (de) 1987-05-04 2008-10-15 Bonnie Davis Mittel zur behandlung der alzheimer-krankheit
US5187165A (en) 1987-05-15 1993-02-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4922901A (en) 1988-09-08 1990-05-08 R. J. Reynolds Tobacco Company Drug delivery articles utilizing electrical energy
US5693668A (en) 1989-06-22 1997-12-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. Acetylcholinesterase inhibitors
EP0403713A1 (en) 1989-06-22 1990-12-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel acetylcholinesterase inhibitors
US4999430A (en) 1989-07-31 1991-03-12 Warner-Lambert Company Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acrisinamine
DE3927049A1 (de) 1989-08-16 1991-02-21 Sandoz Ag Halogenalkyl-phenyl-ketone und deren hydrate, ihre herstellung und verwendung
US4914102A (en) 1989-09-28 1990-04-03 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use
NZ237241A (en) 1990-03-02 1993-11-25 Pharmetrix Corp Method for increasing the storage stability of physostigmine
US5102891A (en) 1990-07-23 1992-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates
US5264442A (en) 1990-08-13 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
TW200462B (ja) 1990-09-27 1993-02-21 Hoechst Roussel Pharma
US5190951A (en) 1990-10-19 1993-03-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
KR0175638B1 (ko) 1991-03-01 1999-02-18 카렌 에이.홀브루크 신경계 퇴행성 질환 치료용 니코틴 아날로그의 개량된 제조방법
FR2677019B1 (fr) 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
PT100525B (pt) 1991-05-29 1999-10-29 Abbott Lab Azaspiranos substituidos imunomodulares, seu uso e composicoes farmaceuticas que os contem
FR2679555B1 (fr) 1991-07-25 1993-11-19 Fabre Medicament Pierre Nouveaux derives de l'uree, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5246947A (en) 1991-09-23 1993-09-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyridinylamino-1,2-benzisothiazoles and their use for treating depression
US5231093A (en) 1991-10-01 1993-07-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs
TW263504B (ja) 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
US5413098A (en) 1991-12-24 1995-05-09 Sextant Medical Corporation Path constrained spectrophotometer and method for determination of spatial distribution of light or other radiation scattering and absorbing substances in a radiation scattering medium
ES2042384B1 (es) 1991-12-26 1994-06-01 Boehringer Ingelheim Espana Procedimiento para obtener derivados bis-piridinicos.
WO1993013083A1 (en) 1991-12-31 1993-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
JPH07505145A (ja) 1992-02-25 1995-06-08 ワーナー−ランバート・コンパニー 細胞保護組成物およびその製法および使用法
US5212188A (en) 1992-03-02 1993-05-18 R. J. Reynolds Tabacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5242935A (en) 1992-03-06 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5276043A (en) 1992-04-10 1994-01-04 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5227391A (en) 1992-04-10 1993-07-13 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
IT1254996B (it) 1992-06-25 1995-10-11 Mediolanum Farmaceutici Srl Esteri amminoalchilcarbammici dell'eserolina atti all'impiego come anticolinesterasici e relativo procedimento di preparazione
US5242916A (en) * 1992-07-07 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5466696A (en) 1992-09-10 1995-11-14 Warner Lambert Company Tacrine and cytochrome P450 oxidase inhibitors and methods of use
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
EP0627400A1 (en) 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
SE9302080D0 (sv) 1993-06-16 1993-06-16 Ab Astra New compounds
JPH09500645A (ja) * 1993-07-22 1997-01-21 ワーナー−ランバート・コンパニー 制御放出タクリン薬物送達システムおよびその製造方法
US5434170A (en) 1993-12-23 1995-07-18 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Method for treating neurocognitive disorders
US5744476A (en) 1994-06-27 1998-04-28 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Dopamine D1 agonists for the treatment of dementia
US5597919A (en) 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
US5616707A (en) 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5604231A (en) 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
WO1996030372A1 (fr) 1995-03-24 1996-10-03 Japan Tobacco Inc. Derives diazabicyclo[3.3.1]nonane et leurs intermediaires, leur application therapeutique et procedes de production
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
US5583140A (en) 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
ATE240942T1 (de) 1995-11-17 2003-06-15 Merck & Co Inc Neue substituierte aryl-verbindungen als acetylcholine receptors modulatoren
US5616716A (en) 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
DK0892796T3 (da) 1996-04-12 2001-11-19 Aventis Pharma Inc Isatinderivater som acetylcholinesteraseinhibitorer og analgetika
US5663356A (en) 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
CA2180703A1 (en) 1996-07-08 1998-01-09 Paul Marie Victor Gilis Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
US7727473B2 (en) 2005-10-19 2010-06-01 Progentech Limited Cassette for sample preparation
JP5597919B2 (ja) * 2008-11-05 2014-10-01 株式会社三洋物産 制御基板の収納構造

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08505633A (ja) * 1993-01-23 1996-06-18 エル テー エス ローマン テラピー・システーメ ゲー．エム．ベー．ハー ウント コンパニー カー．ゲー ニコチン依存症治療のための薬学的処方
JPH08507502A (ja) * 1993-03-10 1996-08-13 ロッタ・レセアルキ・ラボラトリウム・ソシエタ・ペル・アチオーニ グルタミン酸およびアスパラギン酸の新規誘導体、その製造方法およびその記憶力および学習力の増強用医薬品としての用途
JPH08325267A (ja) * 1995-03-24 1996-12-10 Japan Tobacco Inc ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体、その中間体及びその医薬用途
WO1998054181A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Neurosearch A/S 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-ene and octane derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ach receptors

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009039503, Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, 1996, Ｖｏｌ．３８， Ｎｏ．３−４, ｐ．１６９−１７６ *
JPN6009039505, Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ, 1996, Ｖｏｌ．２７９， Ｎｏ．３, ｐ．１４２２−１４２９ *
JPN6010061001, Ｌｅｖｙ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．, ＢＭＪ, 1990, Ｖｏｌ．３００, ｐｐ．１１３１−１１３２ *
JPN6010061005, Ｂｅｎｓｏｎ， Ｊ．Ａ． ｅｔ ａｌ．, Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．, 1992, Ｖｏｌ．１７０, ｐｐ．２０３−２３３ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006511482A (ja) * 2002-10-02 2006-04-06 ターガセプト，インコーポレイテッド コリン作動性受容体を活性化できる化合物

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