JP2003501416A - 医薬組成物およびその使用法 - Google Patents

医薬組成物およびその使用法

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amine
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hydrogen
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ダル，ゲイリー・モーリス
ミラー，クレイグ・ハリソン
コールドウェル，ウィリアム・スコット
リム，ドゥウォ
バッティ，バルウィンダー・シング
シュミット，ジェフリー・ダニエル
ビアード，ゲイリ・ドワイト
ハディマニ，スリシャイルクマール・バサワンナッパ
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ターガセプト，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 医薬組成物は、アリール置換オレフィンアミン化合物を取込んでいる。代表的な化合物は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシ−１−オキソピリジン）イル）］−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−オキソピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（１−オキソピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−（（カルボキシメチル）オキシ）ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−ニトロ−６−アミノピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−（Ｎ−ベンジルカルボキシアミド）ピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［５−（２−アミノピリミジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−アミノピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−イソブトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−エチルチオピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−トリフルオロメチルピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、および（４Ｅ）−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 本発明は、医薬組成物、特に、ニコチン性コリン受容体に影響を及ぼすことの
できる化合物を取り込んだ医薬組成物に関する。より特定すると、本発明は、例
えば、特定のニコチン性受容体サブタイプのアゴニストとして、ニコチン性コリ
ン受容体を活性化できる化合物に関する。本発明はまた、様々な容態および疾患
、特に、中枢神経系および自律神経系の機能不全に関連した容態および疾患を治
療する方法に関する。
【０００２】 ニコチンは、多くの薬理作用を有すると提唱されている。例えば、Ｐｕｌｌａ
ｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：８１１〜８１５（１９９４）参照。
これらの作用の特定のものは、神経伝達物質遊離時の作用に関連し得る。例えば
、ニコチンの神経保護作用が提唱されている、Ｓｊａｋ−ｓｈｉｅら、Ｂｒａｉ
ｎ Ｒｅｓ．６２４：２９５（１９９３）を参照。ニコチンの投与時の神経によ
るアセチルコリンおよびドーパミンの遊離が、Ｒｏｗｅｌｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏ
ｃｈｅｍ．４３：１５９３（１９８４）；Ｒａｐｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍ．５０：１１２３（１９８８）；Ｓａｎｄｏｒら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５
６７：３１３（１９９１）およびＶｉｚｉ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４
７：７６５（１９７３）により報告されている。ニコチンの投与時の神経による
ノルエピネフリンの遊離が、Ｈａｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．２１：１８２９（１９７２）により報告されている。ニコチン投与時の神経に
よるセロトニンの遊離が、Ｈｅｒｙら、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄ
ｙｎ．Ｔｈｅｒ．２９６：９１（１９７７）により報告されている。ニコチン投
与時の神経によるグルタメートの遊離が、Ｔｏｔｈら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒ
ｅｓ．１７：２６５（１９９２）により報告されている。さらに、ニコチンは、
報告によると、特定の疾患の治療に使用される特定の医薬組成物の薬理挙動を増
強する。Ｓａｎｂｅｒｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．＆Ｂｅｈａ
ｖｉｏｒ ４６：３０３（１９９３）；Ｈａｒｓｉｎｇら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍ．５９：４８（１９９３）およびＨｕｇｈｅｓ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ
ｆｒｏｍ Ｉｎｔｌ．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．Ｓ４０（１９９４）参照。さらに、ニ
コチンの種々の他の有益な薬理作用も提唱されている。Ｄｅｃｉｎａら、Ｂｉｏ
ｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２８：５０２（１９９０）；Ｗａｇｎｅｒら、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２１：３０１（１９８８）；Ｐｏｍｅｒｌ
ｅａｕら、Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ９：２６５（１９８４）
；Ｏｎａｉｖｉら、Ｌｉｆｅ．Ｓｃｉ．５４（３）：１９３（１９９４）；Ｔｒ
ｉｐａｔｈｉら、ＪＰＥＴ２２１：９１〜９６（１９８２）およびＨａｍｏｎ、
Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１５：３６参照。
【０００３】 様々なニコチン化合物が、多種多様の容態および疾患の治療に有用であると報
告されている。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、ＤＮ＆Ｐ７（４）：２０５〜２２
７（１９９４）、Ａｒｎｅｒｉｃら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．１（１）：１
〜２６（１９９５）、Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄ
ｒｕｇｓ ５（１）：７９〜１００（１９９６）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、ＪＰ
ＥＴ ２７９：１４１３（１９９６）；Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏら、ＪＰＥＴ ２７
９：１４２２（１９９６）、Ｄａｍａｊら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９
７）、Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ４０（２８）：４１６９〜
４１９４（１９９７）、Ｂａｎｎｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：７７〜８０
（１９９８）、ＰＣＴ ＷＯ９４／０８９９２、ＰＣＴ ＷＯ９６／３１４７５
、およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆらの米国特許第５，５８３，１４０号、Ｄｕｌｌら
の米国特許第５，５９７，９１９号、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，６０４，２
３１号、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，６１６，７１６号、およびＣｏｓｆｏｒｄ
らの米国特許第５，８５２，０４１号参照。ニコチン化合物は、多種多様の中枢
神経系（ＣＮＳ）の疾患の治療に有用であると報告されている。
【０００４】 ＣＮＳ疾患は、神経疾患の一種である。ＣＮＳ疾患は、薬物誘導され得るか、
遺伝的素因、感染または外傷に帰せられ得るか、または、病因は不明であり得る
。ＣＮＳ疾患は、神経精神疾患、神経学的疾病および精神病を含み、神経変性疾
患、行動障害、認知障害および認知感情障害を含む。臨床徴候がＣＮＳ機能不全
に帰せられるＣＮＳ疾患がいくつかある（すなわち、不適切なレベルの神経伝達
物質遊離、不適切な神経伝達物質受容体の特性、および／または、神経伝達物質
と神経伝達物質受容体の間の不適切な相互作用から生じる疾患）。数個のＣＮＳ
疾患は、コリン作動欠陥、ドーパミン作動欠陥、アドレナリン作動欠陥、および
／またはセロトニン作動欠陥に帰することができる。比較的よく生じるＣＮＳ疾
患は、初老期痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老年性痴呆（アルツハイマ
ー型の痴呆）、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病
、遅発性ジスキネジア、多動症、躁病、注意不足疾患、不安、失読症、精神***
病およびトゥレット症候群を含む。
【０００５】 このような容態または疾患にかかりやすいまたは罹患している患者に、ニコチ
ン化合物を投与することにより、容態または疾患を予防および治療する有用な方
法を提供することが望ましい。ニコチン薬理作用を有し、有益な効果（例えばＣ
ＮＳの機能に対して）を有するが、有意な関連した副作用は全くもたらさない、
活性成分を含む医薬組成物の投与により、特定の疾患（例えばＣＮＳ疾病）に罹
患している個体に、そのような疾患の症状の断絶をもたらすことは非常に有益で
ある。ニコチン受容体と相互作用する化合物、例えばＣＮＳの機能に影響を及ぼ
すことができる化合物を取り込んだ医薬組成物を提供することが非常に望ましい
が、かかる化合物は、ＣＮＳの機能に影響を及ぼすに十分な量で使用された場合
でも、望ましくない副作用（例えば骨格筋および神経節部位での認識可能な活性
）を誘導する可能性のある受容体サブタイプには有意に影響を及ぼさない。
【０００６】 （発明の要約） 本発明は、アリール置換アミン化合物、最も好ましくは、アリール置換オレフ
ィンアミン化合物に関する。本発明の代表的な好ましい化合物は、（３Ｅ）−Ｎ
−メチル−４−［３−（５−ニトロ−６−アミノピリジン）イル］−３−ブテン
−１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−（Ｎ−ベンジルカルボ
キシアミド）ピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチ
ル−５−［５−（２−アミノピリミジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−アミノピリジン）イル）−４−ペンテ
ン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロ
ポキシ−１−オキソピリジン）イル）］−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）
−Ｎ−メチル−４−（３−（５−イソブトキシピリジン）イル）−３−ブテン−
１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−オキソピリジン）イル）
−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（１−オキソピ
リジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３
−（５−エチルチオピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ
−メチル−５−（３−（５−トリフルオロメチルピリジン）イル）−４−ペンテ
ン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−（（カルボキシメチ
ル）オキシ）ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−５−（
３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、およ
び（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−ヒドロキシピリジン）イル）−４−
ペンテン−２−アミンを含む。
【０００７】 本発明はまた、本発明の化合物などの、特定のアリール置換アミン化合物の合
成法に関する。特に興味深いのは、単離エナンチオマー化合物（すなわち、ラセ
ミ混合物とは対照的に実質的に純粋な形の化合物）、および、実質的に純粋な形
のこのようなエナンチオマー化合物の合成法である。本発明はまた、本発明の化
合物のプロドラッグ誘導体にも関する。
【０００８】 本発明はまた、多種多様な容態または疾患、特に、ドーパミン遊離などの神経
伝達物質遊離の神経調節に関与する疾患を含む、ニコチン性コリン神経伝達の機
能不全により特徴付けられる疾患の予防または治療法に関する。本発明はまた、
正常な神経伝達物質遊離の変化によって特徴づけられる、中枢神経系（ＣＮＳ）
疾患などの疾患の予防または治療法に関する。本発明はまた、特定の容態の治療
法（例えば疼痛の軽減法）にも関する。この方法は、対象に、有効量の本発明の
化合物を投与することを含む。
【０００９】 本発明は、別の態様において、有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関
する。このような医薬組成物は、有効量で使用した場合、対象（患者）の関連の
ニコチン受容体部位と相互作用でき、従って、多種多様の容態および疾患、特に
正常な神経伝達物質遊離の変化によって特徴づけられる疾患の予防または治療の
治療剤として作用できる、化合物を取込んでいる。好ましい医薬組成物は、本発
明の化合物を含む。
【００１０】 本発明の医薬組成物は、正常な神経伝達物質遊離の変化によって特徴づけられ
るＣＮＳ疾患などの、疾患の予防および治療に有用である。このような組成物内
の化合物が、有効量で使用された場合に、（ｉ）ニコチン薬理作用を示し、関連
したニコチン受容体部位に影響を及ぼし（例えば、薬理学的アゴニストとして作
用して、ニコチン受容体を活性化する）、そして（ｉｉ）神経伝達物質分泌を誘
発し、従って、そのような疾病に関連した症状を予防および抑制する効力を有す
るので、医薬組成物は、このような疾患に罹患し、このような疾患の臨床徴候を
示す個体に治療利点を提供する。さらに、化合物は、（ｉ）患者の脳のニコチン
性コリン受容体の数を増加し、（ｉｉ）有効量で使用された場合、認識できる有
害な副作用を引き起こさない（例えば、血圧および心拍数の有意な増加、消化管
に対する有意な負の作用、および、骨格筋に対する有意な作用）効力を有すると
期待される。本発明の医薬組成物は、多種多様の容態および疾患の予防および治
療に関して安全かつ効果的であると考えられている。
【００１１】 本発明の前記および他の態様は、以下に示した詳細な説明および実施例に詳細
に説明する。
【００１２】 （発明の詳細な説明） 本発明の化合物は、以下の式で示される化合物を含む。
【化７】 ここで、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’は、互いに独立して、窒素、酸
素に結合した窒素（例えば、酸化されたＮ（Ｎ−Ｏ）官能基）、またはＨａｎｓ
ｃｈら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９１：１６５（１９９１）により決定されるような
、０以上、しばしば０．１以上、一般には０．２以上、さらには０．３以上であ
るか、０未満および一般には−０．１未満であるか、または０であるシグマｍ値
を有することを特徴とする置換基種に結合した炭素である。好ましくは、Ｘ、Ｘ
’、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’の４つ未満、より好ましくは３つ未満、最も好ま
しくは１または２つが、窒素または酸素に結合した窒素である。さらに、Ｘ、Ｘ
’、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’の１つ以下が、酸素に結合した窒素であることが
非常に好ましく、それらの種の１つが、酸素に結合した窒素である場合、その種
はＸ’’であることが好ましい。典型的には、Ｘ’はＣＨ、ＣＢｒまたはＣＯＲ
’である。典型的には、ＸはＣＨである。最も好ましくは、Ｘ’’は窒素である
。特定の好ましい環境において、Ｘ’およびＸ’’の両方が窒素である。典型的
には、Ｙ’およびＹ’’は各々、置換基種に結合した炭素であり、Ｙ’およびＹ
’’は両方共、水素などの置換基種に結合した炭素であることが好ましい。さら
に、ｍとｎの合計が、１、２、３、４、５または６、好ましくは１、２または３
、最も好ましくは２または３となるような、ｍは整数であり、ｎは整数である。
ｍが１であり、ｎが１であることが非常に好ましい。Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’お
よびＹ’’のいずれかが、置換基種に結合した炭素である場合、それらの置換基
種は、しばしば、約−０．３から約０．７５、頻繁には約−０．２５から約０．
６のシグマｍ値を有し、各々のシグマｍ値は、互いに独立して、０であっても０
に等しくなくてもよい。
【００１３】 Ｂ’は、置換されているまたは置換されていない２炭素原子ブリッジング種（
bridging species）であり、以下から選択できる。
【化８】 Ｂ’は、飽和していても飽和していなくてもよく（例えばＲ’およびＲ’’と
共に）、置換されているまたは置換されていないシクロアルキル環の一部でもよ
い（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等）。Ｂ’の置換基
（例えばＲ’またはＲ’’）およびＸまたはＹ’’の会合置換基種（すなわち、
関連するＸおよびＹ’’はそれぞれ、置換基種に結合した炭素原子である）は共
に、５または６員環構造などの環構造（例えば、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、ヘテロシクリル、置換へテロシクリル）を形成できる。典型的には、こ
のような環境において、芳香族環にすぐ近くに隣接するブリッジング種の炭素原
子の置換基種は、ＸまたはＹ’’と共に、このような環を形成する。さらに、Ｂ
’の置換基、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIの少なくとも１つ、および介在原子は共
に、単環式環構造（例えばシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリ
ル、または置換ヘテロシクリル構造）または二環式環構造を形成できる。
【００１４】 Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIは、互いに独立して水素、アルキル（例えば、Ｃ1
〜Ｃ8、好ましくはＣ1〜Ｃ5を含む直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、
エチルまたはイソプロピル）、置換アルキル、ハロ置換アルキル（例えば、Ｃ1
〜Ｃ8、好ましくはＣ1〜Ｃ5を含む、直鎖または分枝アルキル、例えばトリフル
オロメチルまたはトリクロロメチル）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、
ヘテロシクリル、置換へテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリ
ール、置換アルキルアリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルを
示し、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIの全てが水素であり得るか、または、Ｅ、ＥI
、ＥIIおよびＥIIIの少なくとも１つは水素ではなく（例えばアルキル、置換ア
ルキル、ハロ置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシク
リル、置換へテロシクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換
アルキルアリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキル）、残りのＥ
、ＥI、ＥIIおよびＥIIIは水素であり、ＥおよびＥIまたはＥIIおよびＥIIIおよ
びその会合炭素原子は、共に、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘ
プチルなどの環構造を形成でき、ＥおよびＥIIまたはＥIおよびＥIIIおよびその
会合炭素原子は、共に、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル
などの環構造を形成でき、ＺおよびＺIは、互いに独立して、水素またはアルキ
ル（例えば、Ｃ1〜Ｃ8、好ましくはＣ1〜Ｃ5を含む直鎖または分枝アルキル、例
えばメチル、エチルまたはイソプロピル）を示し、好ましくはＺおよびＺ’の少
なくとも１つは水素であり、最も好ましくはＺは水素であり、ＺIはメチルであ
り、また別にＺは水素であり、ＺIは環構造（シクロアルキル、ヘテロシクリル
、アリールまたはアルキルアリール）、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、キヌクリジ
ニル、ピリジニル、キノリニル、ピリミジニル、フェニル、ベンジル、チアゾリ
ルまたはオキサゾリル、メチルピリジン、エチルピリジン、メチルピラジンまた
はエチルピラジン（前記のいずれかがは、少なくとも１つの置換基、例えばアル
キル、アルコキシ、ハロまたはアミノ置換基で適切に置換できる）を示し、また
別に、Ｚは水素であり、ＺIはプロパルギルであり、また別に、Ｚ、ＺIおよび会
合窒素原子は、環構造、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミノチアゾリニルまたはイミノオ
キサゾリニル（所望により、ピリジル、例えば３−ピリジニル、またはピリミジ
ニル、例えば５−ピリミジニルで置換されている）を形成でき、ＺIおよびＥIお
よび会合炭素および窒素原子は共に、単環式環構造、例えばピラゾリルまたはイ
ソキサゾラミニルを形成でき、ＺIおよびＥIおよび会合炭素および窒素原子は、
共に、単環式環構造、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チア
ゾリル、オキサゾリルまたはピペラジニルまたは二環式環構造、例えば３−（［
４．２．０］−２−アザビシクロオクチル）、３−（［２．２．２］−２−アザ
ビシクロオクチル）または３−（［２．２．１］−２−アザビシクロヘプチル）
を形成でき、Ｚ、ＺIおよびＥIIIおよび会合炭素および窒素原子は、共に、二環
式環構造、例えばキヌクリジニル、２−（［２．２．１］−１−アザビシクロヘ
プチル）、または２−（［３．３．０］−１−アザビシクロオクチル）、または
三環式環構造、例えばアザアダマンチルを形成でき、ＺIおよびＥIIおよびＥIII および会合炭素および窒素原子は、共に、二環式環構造、例えば１−（［２．２
．１］−２−アザビシクロヘプチル）を形成でき、Ｚ、ＺI、ＥIIおよびＥIIIお
よび会合炭素および窒素原子は共に、三環式環構造を形成できる。Ｂ’がオレフ
ィンであり、その会合したＲI置換基がＸまたはＹIと共に、５員ヘテロ環芳香族
環（例えばフラン、ピロールまたはチオフェン）を形成する状況では、Ｚ、ＺI
、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIの組合せは、最も好ましくは、共に環構造を形成せ
ず、すなわち、そのような状況では、ＺおよびＺIは最も好ましくは、独立して
水素またはアルキルであり、はるかにあまり好ましくはないが、ＺおよびＺIは
、会合窒素原子と共に、単に環構造を形成できる。より特定すると、Ｘ、Ｘ’、
Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’は、互いに独立して、Ｎ、Ｎ−Ｏ、または以下の置換
基種の１つを有する芳香族炭素原子を含む：Ｈ、アルキル、置換アルキル、アル
ケニル、置換アルケニル、ヘテロシクリル、置換へテロシクリル、シクロアルキ
ル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換ア
ルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ2Ｒ’、ＳＨ、ＳＣＨ3、Ｎ3
、ＳＯ2ＣＨ3、ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）qＯＲ’、Ｏ（ＣＲ’Ｒ’’）qＣ2Ｒ
’、ＳＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ
’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）qＯＣＨ2Ｃ2Ｒ’
、（ＣＲ’Ｒ’’）qＣ（＝Ｏ）Ｒ’、（ＣＲ’Ｒ’’）qＣ（ＣＨＣＨ3）ＯＲ
’、（ＣＲ’Ｒ’’）qＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ’’）qＣ（＝Ｏ）ＮＲ’
Ｒ’’、（ＣＲ’Ｒ’’）qＮＲ’Ｒ’’、ＣＨ＝ＣＨＲ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ
’Ｒ’’およびＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’’、ここでのｑは１から６の整数であり
、Ｒ’およびＲ’’は互いに独立して水素、またはアルキル（例えばＣ1〜Ｃ10
アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ5アルキル、より好ましくはメチル、エチル、イソ
プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはイソブチル）、シク
ロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、およびアダマンチル）、非芳香族ヘテロ環（ここでの
ヘテロ環部分のヘテロ原子は、少なくとも２炭素原子分、任意の他の窒素、酸素
または硫黄原子から離れている）（例えばキヌクリジニル、ピロリジニルおよび
ピペリジニル）、芳香族基含有種（例えばピリジル、キノリニル、ピリミジニル
、フラニル、フェニル、およびベンジル、ここで前記の任意が、少なくとも１つ
の置換基、例えばアルキル、アルコキシ、ハロまたはアミノ置換基を用いて適切
に置換され得る）である。他の代表的な芳香族環系は、Ｇｉｂｓｏｎら、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４０６５（１９９６）に示す。Ｒ’およびＲ’’は、直
鎖でも分枝鎖でもよく、またはＲ’およびＲ’’および介在原子は、共に、環構
造（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、アダマンチルまたはキヌクリジニル）を形成できる。Ｘ、Ｘ’
、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’について前記した芳香族炭素原子に対する置換基種
は、隣接する場合、共に、１つ以上の飽和または不飽和、置換されているまたは
置換されていない炭素環またはヘテロ環を形成でき、これはエーテル、アセター
ル、ケタール、アミン、ケトン、ラクトン、ラクタム、カルバメート、または尿
素官能基を含むがこれに限定されない。さらに、Ｙ’は、水素に結合した炭素で
あることが非常に好ましく、ＸはＣ−Ｈであることが好ましい。好ましくは、Ｅ
、ＥIおよびＥIIは水素である。１つの好ましい実施形態において、ｎは１であ
り、ｍは１または２であり、Ｅ、ＥIおよびＥIIは各々水素であり、ＥIIIはアル
キル（例えばメチル）である。別の好ましい実施形態において、ｎは１であり、
ｍは１または２であり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIは各々水素である。互いに独
立したＥ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIの実体および位置に応じて、特定の化合物が光
学的に活性であり得る。さらに、本発明の化合物は、側鎖内にキラル中心を有し
得る（例えば化合物はＲまたはＳ立体配置を有し得る）。Ｅ、ＥI、ＥIIおよび
ＥIIIに応じて、本発明の化合物はキラル中心を有し、本発明は、このような化
合物のラセミ混合物並びにエナンチオマー化合物に関する。典型的には、ｎ、ｍ
、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIの選択は、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIと称される置
換基の４つまで、頻繁には３つまで、通常０、１または２つが、水素ではない置
換基である（すなわち、アルキルまたはハロ置換アルキルなどの置換基）。
【００１５】 本明細書に使用したような「アルキル」は、Ｃ1〜Ｃ8、好ましくはＣ1〜Ｃ5を
含む、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、またはイソプロピ
ルを意味し、「置換アルキル」は、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アリ
ール、ヘテロシクロ、ハロ、アミノ、カルボキシル、カルバミル、シアノ等の１
つ以上の置換基をさらに有するアルキル基を意味し、「アルケニル」は、Ｃ1〜
Ｃ8、好ましくはＣ1〜Ｃ5を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有す
る、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、「置換アルケニル」は、上記に定義
したような１つ以上の置換基をさらに有するアルケニル基を意味し、「シクロア
ルキル」は、３から８つの炭素原子、好ましくは３から６つの炭素原子を含む、
飽和または不飽和環含有基を意味し、「置換シクロアルキル」は、上記に定義し
たような１つ以上の置換基をさらに有するシクロアルキル基を意味し、「アリー
ル」は、６から１０つの炭素原子を有する芳香族基を意味し、「置換アリール」
は、上記に定義したような１つ以上の置換基をさらに有するアリール基を意味し
、「アルキルアリール」は、アルキル置換アリール基を意味し、「置換アルキル
アリール」は、上記に定義したような１つ以上の置換基をさらに有するアルキル
アリール基を意味し、「アリールアルキル」は、アリール置換アルキル基を意味
し、「置換アリールアルキル」は、上記に定義したような１つ以上の置換基をさ
らに有するアリールアルキル基を意味し、「ヘテロシクリル」は、環構造の一部
として１つ以上のヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、Ｓ）を含み、環に２から７つの炭
素原子を有する、飽和または不飽和環基を意味し、そして、「置換へテロシクリ
ル」は、上記に定義したような１つ以上の置換基をさらに有するヘテロシクリル
基を意味する。
【００１６】 特に興味深いのは、以下の式で示される化合物である。
【化９】 ここで、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’、Ｙ’’、Ｅ、ＥI、Ｚ、ＺI、ｍおよびＲ’
は、本明細書で前記に定義した通りである。構造中の波線は、化合物がシス（Ｚ
）またはトランス（Ｅ）形、好ましくはトランス（Ｅ）形を有し得ることを示す
。好ましくは、両方のＲ’が水素であるか、または一方または両方のＲ’がメチ
ルである。好ましくは、Ｚは水素であり、Ｚ’は水素またはメチルである。好ま
しくは、ｍは１または２である。好ましくは、各Ｅは水素であり、好ましくは各
ＥIは水素またはメチルであるが、最も好ましくはＥおよびＥIの全てが水素であ
る。好ましくは、Ｙ’は、置換基種に結合した炭素であり、最も好ましくはその
置換基種は水素、ハロ、ＮＲ’Ｒ’’またはＯＲ’’’である。好ましくは、Ｘ
’’は、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＯ2またはＯＲ’’などの置換基種に結合した窒素ま
たは炭素であるが、最も好ましくは窒素である。好ましくは、Ｘ’は窒素である
が、好ましくは、水素、Ｒ’、ハロ、ＯＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＣＮ、Ｃ2Ｒ’ま
たはＣＨＣＨＲ’などの置換基種に結合した炭素である。好ましくは、Ｘは、水
素などの置換基種に結合した炭素である。
【００１７】 本発明の代表的な化合物は、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−ニトロ
−６−アミノピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチ
ル−４−［３−（５−（Ｎ−ベンジルカルボキシアミド）ピリジン）イル］−３
−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［５−（２−アミノピリミ
ジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−
（５−アミノピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ
）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシ−１−オキソピリジン）イル
）］−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−イ
ソブトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル
−４−（３−（１−オキソピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ
）−Ｎ−メチル−５−（３−（１−オキソピリジン）イル）−４−ペンテン−２
−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−エチルチオピリジン）イル
）−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−トリフ
ルオロメチルピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メ
チル−５−（３−（５−（（カルボキシメチル）オキシ）ピリジン）イル）−４
−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン
）イル）−４−ペンテン−２−アミン、および（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３
−（５−ヒドロキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンを含む。
【００１８】 以下の化合物も本発明の代表的な化合物である：４−（Ｎ−メチルアミノ）−
１−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−１−ペンタン−１−オール
、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−４−ペンテン
−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−ピリミジニル）−
４−ペンテン−２−アミン、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５
−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（２Ｓ）−（４Ｅ）
−Ｎ−メチル−５−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２
−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−シクロペンチルオキシピリ
ジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−
（５−シクロヘキシルオキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（
４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−シアノピリジン）イル］−４−ペンテン
−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−エチニルピリジン）イ
ル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−フ
ェニルエチニルピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−
メチル−５−［３−（５−（４−メトキシフェニルエチニル）ピリジン）イル］
−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−トラン
ス−β−スチリルピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ
−メチル−５−［３−（６−メトキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−ア
ミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−フェニルピリジン）イル］−４
−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−（４−メト
キシフェニル）ピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−
メチル−５−［３−（５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン）イル］−４−
ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−（４−フルオ
ロフェニルピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチ
ル−５−［３−（５−（３，４−メチレンジオキシフェニルピリジン）イル］−
４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−フェノキ
シピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−
［３−（５−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン）イル］−４−ペンテン−２
−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−（４−ヒドロキシフェノキ
シ）ピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５
−［３−（５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン）イル］−４−ペンテン−
２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−（３，４−メチレンジオ
キシフェノキシ）ピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ
−メチル−５−［３−（５−ベンジルオキシピリジン）イル］−４−ペンテン−
２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−（４−メトキシベンキシ
オキシ）ピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル
−５−［３−（５−（４−ヒドロキシベンジルオキシ）ピリジン）イル］−４−
ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−（４−フルオ
ロベンジルオキシ）ピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、および（４
Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−（３，４−メチレンジオキシベンジルオキ
シ）ピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン。
【００１９】 本発明のさらに別の代表的な化合物は、以下を含む：（１−メチル−４−（３
−ピリジル）３−ブテニル）（３−ピリジルメチル）アミン、メチル（１−メチ
ル−４−（２−（プロップ−２−イニルオキシメチル）ピリミジン−５イル）３
−ブテニル）アミン、およびメチル（１−メチル−４−（２−（２−フェニルビ
ニル）ピリミジン−５−イル）３−ブテニル）アミン。
【００２０】 本発明のアリール置換オレフィンアミン化合物を合成的に製造する方法は様々
である。本発明の化合物を提供する技術および手順の例は、Ｄｕｌｌらの米国特
許第５，６１６，７１６号および１９９８年６月１６日に提出された米国特許出
願番号第０９／０９８，２８５号に示されており、これらは、ここに引用するこ
とにより本明細書の一部をなすものとする。
【００２１】 （Ｅ）−メタニコチン型の化合物は、Ｌoｆｆｌｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．
４２、３４３１〜３４３８（１９０９）およびＬａｆｏｒｇｅ、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ
．５０、２４７７（１９２８）により示された技術を使用して、置換ニコチン型
化合物から調製できる。特定の６−置換メタニコチン型化合物は、対応する６−
置換ニコチン型化合物から、Ａｃｈｅｓｏｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅ
ｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ、１、２、５７９〜５８５（１９８０）の一般的な方法を
使用して調製できる。このような化合物の必要な前駆体である６−置換ニコチン
型化合物は、６−置換ニコチン酸エステルから、Ｒｏｎｄａｈｌ、Ａｃｔａ Ｐ
ｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．１４、１１３〜１１８（１９７７）により開示された一般
的な方法を使用して合成できる。特定の５−置換メタニコチン型化合物の調製は
、対応する５−置換ニコチン型化合物から、Ａｃｈｅｓｏｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ、１、２、５７９〜５８５（１９８０）の
一般的な方法を使用して達成できる。５−ハロ−置換ニコチン型化合物（例えば
、フルオロ−およびブロモ−置換ニコチン型化合物）および５−アミノニコチン
型化合物は、Ｒｏｎｄａｈｌ、Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．１４、１１３
〜１１８（１９７７）により開示された一般的な手順を使用して調製できる。５
−トリフルオロメチルニコチン型化合物は、Ａｓｈｉｍｏｒｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８（９）２４４６〜２４５８（１９９０）およびＲｏｎ
ｄａｈｌ、Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．１４、１１３〜１１８（１９７７
）に示される技術および材料を使用して調製できる。
【００２２】 さらに、特定のメタニコチン型化合物の調製は、芳香族ハロゲン化物と、保護
アミン置換基を含む末端オレフィンのパラジウム触媒カップリングを使用し、保
護基の除去により１級アミンを獲得し、および、所望によりアルキル化により２
級または３級アミンを提供して達成できる。特に、特定のメタニコチン型化合物
は、３−ハロ置換、５−置換ピリジン化合物または５−ハロ−置換ピリミジン化
合物を、保護アミン官能基を有するオレフィン（例えばフタルイミド塩と、３−
ハロ−１−プロペン、４−ハロ−１−ブテン、５−ハロ−１−ペンテンまたは６
−ハロ−１−ヘキセンの反応により提供されるオレフィンなど）を使用してパラ
ジウム触媒カップリング反応にかけることにより調製できる。Ｆｒａｎｋら、Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３（１５）、２９４７〜２９４９（１９７８）およびＭ
ａｌｅｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７、５３９５〜５３９７（１９８２）参
照。また別に、特定のメタニコチン型化合物は、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ酪酸メチルエステルなどのＮ−保護され修
飾されたアミノ酸残基を、適切なアリールハロゲン化物とブチルリチウムから得
ることができるようなアリールリチウム化合物とカップリングすることにより調
製できる。得られたＮ−保護アリールケトンは、次いで、化学的に還元して、対
応するアルコールとし、アリールハロゲン化物に変換し、続いて、脱ハロゲン化
水素して、オレフィン官能基を導入する。次いで、Ｎ−保護基を除去すると、所
望のメタニコチン型化合物が得られる。
【００２３】 （Ｚ）−メタニコチン型化合物を提供する多くの多様な方法がある。１つの方
法では、（Ｚ）−メタニコチン型化合物を、ニコチン型化合物から、ＥおよびＺ
異性体混合物として合成でき、（Ｚ）−メタニコチン型化合物は、次いで、クロ
マトグラフィーにより、Ｓｐｒｏｕｓｅら、論文のアブストラクト、３２、Ｃｏ
ｒｅｓｔａ／ＴＣＲＣ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（１９７２）に開示
された種類の技術を使用して分離できる。別の方法では、メタニコチン型化合物
は、対応するアセチレン化合物（例えばＮ−メチル−４−（３−ピリジニル）−
３−ブチン−１−アミン型化合物）の制御された水素化により調製できる。例え
ば、特定の５−置換（Ｚ）−メタニコチン型化合物および特定の６−置換（Ｚ）
−メタニコチン型化合物は、５−置換−３−ピリジンカルボキシアルデヒドおよ
び６−置換−３−ピリジンカルボキシアルデヒドからそれぞれ調製できる。（Ｚ
）−メタニコチン型化合物の代表的な合成技術は、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，
５９７，９１９号に示され、その開示は、ここに引用することにより本明細書の
一部をなすものとする。
【００２４】 アリール置換オレフィンアミン化合物の（Ｚ）−オレフィン異性体を合成的に
製造できる多くの方法がある。１つのアプローチでは、アリール置換オレフィン
アミン化合物の（Ｚ）−異性体は、対応するアルキニル化合物（例えばＮ−メチ
ル−５−（３−ピリジル）−４−ブチン−２−アミン型化合物）の制御された水
素化により、市販のリンドラー触媒（アルドリッチケミカル社）を使用して、Ｈ
．Ｌｉｎｄｌｅｒら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．４６：８９（１９６６）に示した方法を
使用して調製できる。必要なアルキニル化合物は、芳香族ハロゲン化物、好まし
くは３−ブロモピリジン型または３−ヨードピリジン型化合物を、アルキニル側
鎖化合物（例えばＮ−メチル−４−ペンチン−２−アミン型化合物）とパラジウ
ム触媒カップリングすることにより調製できる。典型的には、Ｌ．Ｂｌｅｉｃｈ
ｅｒら、Ｓｙｎｌｅｔｔ．１１１５（１９９５）に示された方法を、ヨウ化銅（
Ｉ）および塩基としてのトリフェニルホスフィンおよび炭酸カリウムの存在下で
の、アリールハロゲン化物と一置換アルキンのパラジウム触媒カップリングに使
用する。Ｎ−メチル−４−ペンチン−２−アミンなどのアルキニル化合物は、市
販の４−ペンチン−２−オール（アルドリッチケミカル社）から、ピリジン中で
のｐ−トルエンスルホニルクロリドでの処理、次いで、生じた４−ペンチン−２
−オールｐ−トルエンスルホネートと、４０％水溶液または２．０Ｍのテトラヒ
ドロフラン溶液としての過剰のメチルアミンとの反応により調製できる。いくつ
かの場合では、Ｎ−メチル−４−ペンチン−２−アミン型化合物のアミノ官能基
を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートでの処理により保護して、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル保護アミン型化合物を得る必要があり得る。このような保護
アミン化合物は、アリールハロゲン化物とのパラジウム触媒カップリング、続い
て生じるアルキニル化合物の制御された水素化を、非保護アミン化合物より容易
に受け得る。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸などの
強酸を使用して容易に除去でき、アリール置換オレフィンアミン化合物の（Ｚ）
−オレフィン異性体を得ることができる。
【００２５】 本発明のアリール置換オレフィンアミン化合物を合成的に製造できる方法は様
々である。４−ペンテン−２−オールなどのオレフィンアルコールは、３−ブロ
モピリジンまたは３−ヨードピリジンなどの芳香族ハロゲン化物と縮合する。典
型的には、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒カップリングを含
むＦｒａｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３、２９４７〜２９４９（１９７８
）およびＭａｌｅｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７、５３９５〜５３９７（１
９８２）に示した種類の手順を使用する。オレフィンアルコールは、所望により
、カップリング前に、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護できる。次
いで、脱シリル化によりオレフィンアルコールが得られる。次いで、アルコール
縮合生成物を、ｄｅＣｏｓｔａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５、４３３４〜４
３４３（１９９２）に示した種類の手順を使用してアミンに変換する。典型的に
は、アルコール縮合生成物は、メタンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンス
ルホニルクロリドを使用してアルコールを活性化し、続いて、アンモニアまたは
１級または２級アミンを使用してメシレートまたはトシレート置換をすることに
より、アリール置換オレフィンアミンに変換される。従って、アミンがアンモニ
アである場合、アリール置換オレフィン１級アミン化合物が提供され、アミンが
メチルアミンまたはシクロブチルアミンなどの１級アミンである場合、アリール
置換オレフィン２級アミン化合物が提供され、アミンがジメチルアミンまたはピ
ロリジンなどの２級アミンである場合、アリール置換オレフィン３級アミン化合
物が提供される。他の代表的なオレフィンアルコールは、４−ペンテン−１−オ
ール、５−ヘキセン−２−オール、５−ヘキセン−３−オール、３−メチル−３
−ブテン−１−オール、２−メチル−３−ブテン−１−オール、４−メチル−４
−ペンテン−１−オール、４−メチル−４−ペンテン−２−オール、１−オクテ
ン−４−オール、５−メチル−１−ヘプテン−４−オール、４−メチル−５−ヘ
キセン−２−オール、５−メチル−５−ヘキセン−２−オール、５−ヘキセン−
２−オールおよび５−メチル−５−ヘキセン−３−オールを含む。１，１，１−
トリフルオロ−４−ペンテン−２−オールなどのトリフルオロメチル置換オレフ
ィンアルコールは、１−エトキシ−２，２，２−トルフルオロ−エタノールおよ
びアルキルトリメチルシランから、Ｋｕｂｏｔａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３３（１０）号、１３５１〜１３５４（１９９２）の手順を
使用して、またはトリフルオロ酢酸エチルエステルおよびアルキルトリブチルス
タナンから、Ｉｓｈｉｈａｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、
第３３（５６）号、５７７７〜５７８０（１９９３）の手順を使用して調製でき
る。特定のオレフィンアルコールは光学的に活性であり、これをエナンチオマー
混合物としてまたは純粋なエナンチオマーとして使用して、対応する光学的に活
性な形のアリール置換オレフィンアミン化合物を提供することができる。メタリ
ルアルコールなどのオレフィンアリルアルコールを、芳香族ハロゲン化物と反応
させる場合、アリール置換オレフィンアルデヒドが生成し、得られたアルデヒド
を、還元的アミン化により（例えばアルキルアミンおよびシアノボロハイドライ
ドナトリウムを使用した処理により）アリール置換オレフィンアミン化合物に変
換できる。好ましい芳香族ハロゲン化物は、３−ブロモピリジン型化合物および
３−ヨードピリジン型化合物である。典型的には、このような３−ハロピリジン
型化合物の置換基は、そのような基が、アリール置換オレフィンアミン化合物の
調製中に遭遇する化学物質（例えばトシルクロリドおよびメチルアミン）および
反応条件と接触しても存在し続けるようなものである。また別に、−ＯＨ、−Ｎ
Ｈ2および−ＳＨなどの置換基も、対応するアシル化合物として保護できるか、
または−ＮＨ2などの置換基も、フタルイミド官能基として保護できる。ジハロ
芳香族の場合、２つの異なるオレフィン側鎖への連続的なパラジウム触媒（Ｈｅ
ｃｋ型）カップリングも可能である。
【００２６】 分枝鎖を有する特定の任意のアリール置換オレフィンアミン化合物、例えば（
４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−ペンテ
ン−２−アミンを提供する方法も様々である。１つの合成アプローチを使用する
ことにより、後者の化合物を、側鎖のＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４−ペンテン−２−アミンを、３−置換５−ハロ−置換ピリジン、
５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンと、Ｈｅｃｋ反応条件下でカップリン
グし、次いでｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去する、収束的な方法で
合成できる。典型的には、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウム触媒カ
ップリングを含む、Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９
４７（１９７８）およびＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：
５３９５（１９８２）に示した種類の手順を使用する。必要なＮ−メチル−Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンは以下のように
合成できる：（ｉ）市販の４−ペンテン−２−オール（アルドリッチケミカル社
、ランカスターシンセシス社）を、ピリジン中ｐ−トルエンスルホニルクロリド
で処理して、Ｔ．Ｍｉｃｈｅｌら、Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．１１：１８１１（
１９９６）により以前に記載された４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスル
ホネートを得ることができる。（ｉｉ）得られたトシレートを、４０％水溶液と
しての２０モル当量のメチルアミンと共に加熱し、Ｎ−メチル−４−ペンテン−
２−アミンを得ることができる。（ｉｉｉ）以前にＡ．Ｖｉｏｌａら、Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ（２１）：１４２９（１９８４）により
記載されたような得られたアミンは、乾燥テトラヒドロフラン中１．２モル当量
のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させて、側鎖のＮ−メチル−Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンを得ることがで
きる。ハロ置換ピリジン（例えば５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン）は
、２つの異なる経路により合成できる。１つの調製法では、３，５−ジブロモピ
リジンを１４０℃で１４時間、乾燥イソプロパノール中２モル当量のカリウムイ
ソプロポキシドと、銅粉末（３，５−ジブロモピリジンの５％ｗ／ｗ）の存在下
で、封をしたガラス管中で加熱し、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンを
得る。５−ブロモニコチン酸から５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンを調
製する第二の方法は、以下のように実施できる：（ｉ）５−ブロモニコチン酸を
、塩化チオニルで処理し、次いで中間体の酸クロリドをアンモニア水と反応する
ことにより、５−ブロモニコチンアミドに変換する。（ｉｉ）Ｃ．Ｖ．Ｇｒｅｃ
ｏら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．７（４）：７６１（１９７０
）により以前に記載された、得られた５−ブロモニコチンアミドを、水酸化ナト
リウムおよび７０％次亜塩素酸カルシウム溶液での処理によりホフマン分解にか
ける。（ｉｉｉ）Ｃ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ
ｅｍ．７（４）：７６１（１９７０）により以前に記載された、得られた３−ア
ミノ−５−ブロモピリジンを、酸性条件下で亜硝酸イソアミルを用いてジアゾ化
し、次いで、中間体のジアゾジウム塩をイソプロパノールで処理することにより
５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンに変換し、５−ブロモ−３−イソプロ
ポキシピリジンを得ることができる。５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン
とＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−ア
ミンのパラジウム触媒カップリングは、アセトニトリル−トリエチルアミン（２
：１、ｖ，ｖ）中、１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）および４モル％のトリ−
ｏ−トリルホスフィンからなる触媒を使用して実施する。反応は、成分を８０℃
で２０時間加熱することにより実施して、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−イソプロポキシ−３−ピリジル）−４−
ペンテン−２−アミンを得ることができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護
基の除去は、アニソール中、３０モル当量のトリフルオロ酢酸で０℃で処理する
ことにより実行され、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−イソプロポキシ−３−
ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンを得ることができる。様々なＮ−メチル
−５−（５−アルコキシまたは５−アリールオキシ−３−ピリジル）−４−ペン
テン−２−アミンが、３，５−ジブロモピリジンから、この種類の技術を使用し
て（すなわちナトリウムまたはカリウムアルコキシドまたはアリールオキシドで
処理し、次いでＨｅｃｋカップリングおよび脱保護にかける）得ることができる
。
【００２７】 分枝鎖を有する特定のアリール置換オレフィンアミン化合物が提供される方法
は様々である。１つの合成アプローチを使用して、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−
（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンなどの化合物を、
ハロ置換ピリジンである５−ブロモ−３−メトキシピリジンを、２級アルコール
官能基を有するオレフィンである４−ペンテン−２−オールと、Ｈｅｃｋ反応条
件下でカップリングすることにより合成でき、得られたピリジルアルコール中間
体は、メチルアミンでの処理により、そのｐ−トルエンスルホン酸エステルに変
換できる。典型的には、オレフィンと芳香族ハロゲン化物のパラジウムカップリ
ングを含む、Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９４７（
１９７８）およびＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３９
５（１９８２）に示した種類の手順を使用する。必要なハロ置換ピリジンである
５−ブロモ−３−メトキシピリジンを、Ｈ．Ｊ．ｄｅｎ Ｈｅｒｔｏｇら、Ｒｅ
ｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ ６７：３７７（１９４８）によ
り記載された方法と類似した方法を使用して、すなわち、３，５−ジブロモピリ
ジンを、乾燥メタノール中、銅粉末（３，５−ジブロモピリジンの５％、ｗ／ｗ
）の存在下、封をしたガラス管中、１５０℃で１４時間、２．５モル当量のナト
リウムメトキシドと共に加熱することにより合成して、５−ブロモ−３−メトキ
シピリジンを生成する。Ｄ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５
：６９（１９９０）により以前に記載された、得られた５−ブロモ−３−メトキ
シピリジンは、アセトニトリル−トリエチルアミン中４−ペンテン−２−オール
（１：１：１、ｖ／ｖ）と、１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）および４モル％
のトリ−ｏ−トリルホスフィンからなる触媒を使用してカップリングできる。反
応は、成分を封をしたガラス管中１４０℃で１４時間加熱することにより実施し
、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン
−２−オールを得る。得られたアルコールは、乾燥ピリジン中２モル当量のｐ−
トルエンスルホニルクロリドで０℃で処理し、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５
−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネ
ートを得る。トシレート中間体を、共溶媒として少量のエタノールを含む、４０
％水溶液としての１２０モル当量のメチルアミンで処理し、（４Ｅ）−Ｎ−メチ
ル−５−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンを得る。
３，５−ジブロモピリジンを、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−４−ペンテン−２−アミンと上記した条件下でＨｅｃｋカップリングにか
けると、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（５−ブロ
モ−３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが生成する。これはその後のＨ
ｅｃｋ反応で、スチレンとカップリングし、以前に記載したように脱保護し（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去）、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（
５−トランス−β−スチリルピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンを得
る。エチニルベンゼンとの類似した第二のカップリング、およびその後の脱保護
により、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−フェニルエチニルピリジン）
イル］−４−ペンテン−２−アミンが得られる。
【００２８】 （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２
−アミンなどの、光学活性形の特定のアリール置換オレフィンアミン化合物が提
供される方法は様々である。１つの合成アプローチでは、後者の種類の化合物を
、ハロ置換ピリジンである３−ブロモピリジンを、キラルの２級アルコール官能
基を有するオレフィンである（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールと、Ｈｅｃｋ
反応条件下でカップリングすることにより合成する。得られたキラルピリジルア
ルコール中間体の（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−
２−オールは、その対応するｐ−トルエンスルホン酸エステルに変換され、これ
を続いてメチルアミンで処理すると、立体配置の反転を伴ってトシレートが置換
される。典型的には、芳香族ハロゲン化物とオレフィンのパラジウム触媒カップ
リングを含む、Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３：２９４７
（１９７８）およびＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３
９５（１９８２）に示した種類の手順を使用する。キラル側鎖の（２Ｒ）−４−
ペンテン−２−オールは、キラルエポキシドの（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキ
シド（Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から市販されている）を、テトラヒドロ
フラン中臭化ビニルマグネシウムで低温で（−２５から−１０℃）、Ａ．Ｋａｌ
ｉｖｒｅｔｅｎｏｓ、Ｊ．Ｋ．ＳｔｉｌｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ、Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）の一般的な合成法を使用して
処理することにより調製して、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールを得ること
ができる。得られたキラルアルコールは、１モル％の酢酸パラジウム（ＩＩ）お
よび４モル％のトリ−ｏ−トリルホスフィンからなる触媒を使用して、アセトニ
トリル−トリエチルアミン（１：１、ｖ／ｖ）中で３−ブロモピリジンを用いて
Ｈｅｃｋ反応にかける。反応は、成分を１４０℃で１４時間封をしたガラス管中
で加熱することにより実施し、Ｈｅｃｋ反応生成物である（２Ｒ）−（４Ｅ）−
５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールを生成する。得られたキラル
ピリジルアルコールを、３モル当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドで乾燥ピ
リジン中０℃で処理すると、トシレート中間体が得られる。ｐ−トルエンスルホ
ン酸エステルを、共溶媒としての少量のエタノールを含む、４０％水溶液として
の８２モル当量のメチルアミンと共に加熱して、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチ
ル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンを生成する。
【００２９】 同じように、（２Ｒ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−
ペンテン−２−アミンなどの、対応するアリール置換オレフィンアミンエナンチ
オマーは、３−ブロモピリジンと（２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールのＨｅｃ
ｋカップリングにより合成できる。得られた中間体である（２Ｓ）−（４Ｅ）−
５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールを、そのｐ−トルエンスルホ
ネートに変換し、これをメチルアミン置換にかける。キラルアルコールである（
２Ｓ）−４−ペンテン−２−オールは、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（
アルドリッチケミカル社から市販されている）から、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎ
ｏｓ、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、およびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．５６：２８８３（１９９１）により報告されたような（Ｒ）−（＋）−
プロピレンオキシドからの（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールの調製について
記載したのと類似した手順を使用して調製する。
【００３０】 本発明の化合物への別のアプローチにおいて、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（
３−（６−アミノピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミンなどの化合物を、
２−アミノ−５−ブロモピリジン（アルドリッチケミカル社）などの３−ハロ−
置換ピリジンを、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ブテン−１−イル）ベンズアミドなど
の保護アミン官能基を有するオレフィンとのパラジウム触媒カップリングにかけ
ることにより調製できる。得られたＨｅｃｋ反応生成物からのベンゾイル保護基
の除去は、酸性水と共に加熱することにより実行され、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−
４−（３−（６−アミノピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミンを得ること
ができる。必要なオレフィンであるＮ−メチル−Ｎ−（３−ブテン−１−イル）
ベンズアミドは、４−ブロモ−１−ブテンを、過剰の濃メチルアミンと、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下で反応させることにより調製
し、Ｎ−メチル−３−ブテン−１−アミンを得ることができる。後者の化合物を
、トリエチルアミンを含むジクロロメタン中で、塩化ベンゾイルで処理すること
により、オレフィン側鎖のＮ−メチル−Ｎ−（３−ブテン−１−イル）ベンズア
ミドが得られる。
【００３１】 本発明の化合物は、ピロリジンまたはキヌクリジンなどの窒素原子を含む環状
官能基を含み得る。このような化合物の合成法は様々である。１つの方法では、
Ｈｅｃｋ反応は、ビニル置換またはアリル置換窒素へテロ環を３−ハロピリジン
にカップリングするのに使用できる。例えば、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−２−アリルピロリジンおよび３−ブロモピリジン（アルドリッチケミカ
ル社）を、パラジウム触媒反応に関連したＷ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．４３：２９４７（１９７８）およびＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３９５（１９８２）により記載された条件下でカップリ
ングできる。トリフルオロ酢酸を使用して保護基を除去すると、２−（３−（３
−ピリジル）−（２Ｅ）−プロペン−１−イル）ピロリジンが得られる。必要な
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アリルピロリジンは、市販の２−
ピロリジンメタノール（アルドリッチケミカル社）から調製できる。２−ピロリ
ジンメタノールを、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで処理すると、そのｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体としてアミンが保護される。その後のピリジ
ン中でのｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応、次いでアセトン中でのヨウ
化ナトリウムによる反応により、２−（ヨードメチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）ピロリジンが得られる。この化合物は、ヨウ化銅の存在下で臭
化ビニルマグネシウムとカップリングすると、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−２−アリルピロリジンを得ることができる。エナンチオ的に純粋な２−
ピロリジンメタノール（ＲおよびＳ異性体の両方がアルドリッチケミカル社から
得られる）の使用により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アリル
ピロリジンの各エナンチオマーが調製される。上記に概略を示したその後の反応
により、２−（３−（３−ピリジル）−（２Ｅ）−プロペン−１−イル）ピロリ
ジンの各エナンチオマーが調製される。２級アミノ化合物は、ホルムアルデヒド
およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム水を使用して、Ｍ．Ａ．Ａｂｒｅｏら、Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：８１７〜８２５（１９９６）により記載された方法
と類似した方法を使用してＮ−メチル化すると、２−（３−（３−ピリジル）−
（２Ｅ）−プロペン−１−イル）−１−メチルピロリジンの各エナンチオマーを
得ることができる。
【００３２】 同様に２−アリルキヌクリジンを、Ｈｅｃｋ条件下で、３−ブロモピリジンと
カップリングすると、２−（３−（３−ピリジル）−（２Ｅ）−プロペン−１−
イル）キヌクリジンを得ることができる。必要な２−アリルキヌクリジンは、３
−キヌクリジノン（アルドリッチケミカル社）からアルキル化および脱酸素によ
り調製できる。従って、３−キヌクリジノンは、イソプロピルアミンおよびモレ
キュラーシーブを用いてそのイソプロピルイミンに変換できる。イミンを、リチ
ウムジイソプロピルアミドおよび臭化アリルで処理し、次いで加水分解すると、
２−アリル−３−キヌクリジノンが得られる。ケトンをそのｐ−トルエンスルホ
ニルヒドラゾンに変換し、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによる脱酸素
により、２−アリルキヌクリジンが得られる。
【００３３】 本発明の化合物は、ピラジンまたはピラダジン環を含み得る。Ｍ．Ｈａｓｅｇ
ａｗａら（欧州特許出願第５６１４０９ Ａ２ ９２１２０２号）の報告した手
順を使用して、２−メチルピラジンまたは３−メチルピラダジン（両方共アルド
リッチケミカル社から入手できる）を、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−３−アミノブタナールと縮合すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−ピラジニル）−４−ペンテン
−２−アミンおよび（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−（３−ピリダジニル）−４−ペンテン−２−アミンをそれぞれ得るこ
とができる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、トリフルオロ酢酸で除去する
と、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（２−ピラジニル）−４−ペンテン−２−アミ
ンおよび（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリダジニル）−４−ペンテン−２
−アミンがそれぞれ得られる。必要なＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−アミノブタナールは、対応するアルコールから、ＰＣＴ国際特
許出願ＷＯ９２１２１２２号でＭ．ＡｄａｍｃｚｙｋおよびＹ．Ｙ．Ｃｈｅｎに
より記載された技術を使用して製造できる。アルコールである、Ｎ−メチル−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ−１−ブタノールは、市販の
４−ヒドロキシ−２−ブタノン（ランカスターシンセシス社）から、連続的な還
元アミン化（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．５２、１２４（１９７４）でＲ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈ
により報告された化学反応を使用して、メチルアミンおよびシアノ水素化ホウ素
ナトリウムを用いて）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによる保護に
より製造できる。
【００３４】 特定の本発明の化合物を調製する方法は様々である。例えば、特定の縮合環ヘ
テロ環を有する化合物はＨｅｃｋ反応により調製できる。このような化合物は、
６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンなどのブロモ
へテロ環化合物と、以前に記載したオレフィンアミン側鎖であるＮ−メチル−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンのパラジウム
触媒カップリングにより合成できる。典型的には、オレフィンと芳香族ハロゲン
化物のパラジウム触媒カップリングを含む、Ｗ．Ｃ．Ｆｒａｎｋら、Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．４３：２９４７（１９７８）およびＮ．Ｊ．Ｍａｌｅｋら、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：５３９５（１９８２）に示した種類の手順を、カップリ
ング反応に使用する。得られたｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護（Ｂｏｃ保護
）中間体を、トリフルオロ酢酸などの強酸での処理にかけて、（４Ｅ）−Ｎ−メ
チル−５−（６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）イル
）−４−ペンテン−２−アミンを得ることができる。必要なブロモ−イミダゾピ
リジンである６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
は、８２％の収率で、２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンを、ポリリン酸中
酢酸と共に、Ｐ．Ｋ．Ｄｕｂｅｙら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１６Ｂ（６
）：５３１〜５３３（１９７８）により記載された方法に従って加熱することに
より調製できる。２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンは、９７％の収率で、
２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（アルドリッチケミカル社および
ランカスターシンセシス社から市販されている）を塩化スズ（ＩＩ）二水和物と
共に、煮沸エタノール中で、Ｓ．Ｘ．Ｃａｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（
２２）：３６７９〜３６８６（１９９７）により記載された技術に従って加熱す
ることにより調製できる。
【００３５】 別の例では、６−ブロモ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジンなどの
ブロモ縮合環へテロ環を、以前に記載したオレフィンアミン側鎖であるＮ−メチ
ル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンと、Ｈ
ｅｃｋ反応を使用してカップリングできる。得られたＢｏｃ保護中間体は、トリ
フルオロ酢酸などの強酸で脱保護して、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（１
，３−ジオキソロ［４，５−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン
を製造できる。必要なブロモ化合物である６−ブロモ−１，３−ジオキソロ［４
，５−ｂ］ピリジンは、炭酸カリウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存
在下で、ブロモクロロメタンを使用したメチレン化手順を介して、５−ブロモ−
３−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリジノンとしても知られる、５−ブロモ−２，
３−ジヒドロキシピリジンから、Ｆ．Ｄａｌｌａｃｋｅｒら、Ｚ．Ｎａｔｕｒｆ
ｏｒｓｃｈ ３４ｂ：１７２９〜１７３６（１９７９）の方法に従って合成でき
る。５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンは、フルフラール（２−フルア
ルデヒド、アルドリッチケミカル社およびランカスターシンセシス社から市販さ
れている）から、Ｆ．Ｄａｌｌａｃｋｅｒら、Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ ３
４ｂ：１７２９〜１７３６（１９７９）に記載された方法を使用して調製できる
。また別に、５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンは、Ｄ．Ｒｏｓｅおよ
びＮ．ＭａａｋのＥＰ００８１７４５に記載された技術に従って調製できる。
【００３６】 縮合環へテロ環を有する化合物の別の例では、ブロモ化合物である７−ブロモ
−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（７−ブロモ
−５−アザ−４−オキサクロマンとしても知られる）を、以前に記載したオレフ
ィンアミン側鎖のＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペ
ンテン−２−アミンと、Ｈｅｃｋ反応を使用して縮合できる。得られたＢｏｃ保
護化合物は、トリフルオロ酢酸などの強酸で脱保護し、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−
５−（７−（２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン）
イル−４−ペンテン−２−アミンを生成できる。必要なブロモ化合物である７−
ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジンは、５
−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピリジンを、１，２−ジブロモエタンおよび炭
酸カリウムで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、Ｆ．Ｄａｌｌａｃｋｅｒら
、Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．３４：１７２９〜１７３６（１９７９）の方法
に従って処理することにより調製できる。５−ブロモ−２，３−ジヒドロキシピ
リジンは、上記したようなフルフラールから調製できる。
【００３７】 本発明の他の多環式芳香族化合物は、Ｈｅｃｋ反応により調製できる。従って
、特定の化合物は、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−
チオールなどのブロモ縮合環へテロ環と、以前に記載したオレフィンアミン側鎖
のＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−ア
ミンのパラジウム触媒カップリングにより合成できる。Ｈｅｃｋ反応から得られ
る、Ｂｏｃ保護中間体を、トリフルオロ酢酸などの強酸での処理にかけると、（
４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２−チオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンを生成できる。必要なブロモ化合物
である６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールは、
６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを、硫黄で２３０〜２６０
℃で、Ｙ．Ｍ．Ｙｕｔｉｌｏｖ、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ Ｄｏｅｄ
ｉｎ ６：７９９〜８０４（１９８８）に記載の方法に従って処理することによ
り調製できる。６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、シグマ
−アルドリッチケミカル社から得ることができる。また別に、６−ブロモ−１Ｈ
−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン
を、ギ酸と、ポリリン酸中で、Ｐ．Ｋ．Ｄｕｂｅｙら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．１６Ｂ（６）：５３１〜５３３（１９７８）により記載された方法と類似
した方法を使用して処理することにより調製できる。２，３−ジアミノ−５−ブ
ロモピリジンは、９７％の収率で、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジ
ン（アルドリッチケミカル社およびランカスターシンセシス社から市販されてい
る）を、塩化スズ（ＩＩ）二水和物と、煮沸エタノール中で、Ｓ．Ｘ．Ｃａｉら
、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２２）：３６７９〜３６８６（１９９７）によ
り記載された技術に従って加熱することにより調製できる。また別に、６−ブロ
モ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールは、２，３−ジアミ
ノ−５−ブロモピリジンを、Ｋ+-ＳＣＳＯＥｔと共に、エタノール水中で、Ｔ．
Ｃ．Ｋｕｈｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８（２５）：４９０６〜４９１
６（１９９５）により記載された方法と類似した方法を使用して加熱することに
より調製できる。２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジンは、上記したような２
−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジンから調製できる。
【００３８】 関連した例では、６−ブロモ−２−フェニルメチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジンを、Ｈｅｃｋ反応を介して、以前に記載したオレフィンアミ
ン側鎖であるＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテ
ン−２−アミンとカップリングできる。得られたＢｏｃ保護中間体は、トリフル
オロ酢酸などの強酸による処理にかけると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−
（２−フェニルメチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン）イル）−
４−ペンテン−２−アミンを生成できる。必要なブロモ化合物である６−ブロモ
−２−フェニルメチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、以前に
記載した６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールを
、臭化ベンジルで、炭酸カリウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下
でアルキル化することにより調製できる。
【００３９】 別の例では、６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンは、連続的に、Ｎ
−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン
へのパラジウム触媒カップリングおよびトリフルオロ酢酸での脱保護にかけると
、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル）−
４−ペンテン−２−アミンが得られる。必要な６−ブロモオキサゾロ［４，５−
ｂ］ピリジンは、２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジノ−ルから、ギ酸または
トリアルキルオルトギ酸との縮合により、Ｍ−Ｃ．Ｖｉａｕｄら、Ｈｅｔｅｒｏ
ｃｙｃｌｅｓ ４１：２７９９〜２８０９（１９９５）に類似した方法を使用し
て製造できる。他のカルボン酸の使用により、２−置換−６−ブロモオキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジンが生成し、これもＨｅｃｋ反応の基質である。２−アミ
ノ−５−ブロモ−３−ピリジノ−ルの合成は、フルフリルアミン（アルドリッチ
ケミカル社）から進行する。従って、５−ブロモ−３−ピリジノ−ル（米国特許
第４，１９２，９４６号に記載のフルフリルアミンから製造）は、Ｖ．Ｋｏｃｈ
ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９９（１９９０）により記載された方法を使用して
塩素化して、２−クロロ−５−ブロモ−３−ピリジノ−ルを得ることができ、こ
れは次いでアンモニアでの処理により２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジノ−
ルに変換できる。
【００４０】 以前に記載された６−ブロモオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンへの環縮合の
配向により異性体的である、５−ブロモオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンも、
Ｈｅｃｋカップリングに、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−ペンテン−２−アミンと共に使用できる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
保護基のその後の除去により、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−オキサゾロ［
５，４−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンが提供される。必要な５
−ブロモオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンは、３−アミノ−５−ブロモ−２−
ピリジノ−ル（３−アミノ−５−ブロモ−２−ピリドン）から、上記したような
ギ酸（またはその誘導体）との縮合により合成される。３−アミノ−５−ブロモ
−２−ピリジノールは、市販されている３−ニトロ−２−ピリジノール（アルド
リッチケミカル社）の臭素化（Ｔ．Ｂａｔｋｏｗｓｋｉ、Ｒｏｃｚ．Ｃｈｅｍ．
４１：７２９〜７４１（１９６７）により記載の技術を使用して）およびその後
の塩化スズ（ＩＩ）還元（Ｓ．Ｘ．Ｃａｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０（２
２）：３６７９〜３６８６（１９９７）により記載された方法に従って）により
製造できる。
【００４１】 本発明の他の多環式芳香族化合物は、Ｈｅｃｋ反応により調製できる。従って
、５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび５−ブロモ−１Ｈ−ピローロ［
２，３−ｂ］ピリジンは両方共、以前に記載したオレフィンアン側鎖であるＮ−
メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンと
パラジウム触媒カップリングを受けて、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−５−（５−フロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−４−ペ
ンテン−２−アミンおよび（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−５−（５−１Ｈ−ピローロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−４−ペン
テン−２−アミンをそれぞれ得ることができる。トリフルオロ酢酸によるその後
のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去により、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−
（５−フロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−４−ペンテン−２−アミンおよび（４
Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−１Ｈ−ピローロ［２，３−ｂ］ピリジニル）−４
−ペンテン−２−アミンが提供される。必要な５−ブロモフロ［２，３−ｂ］ピ
リジンおよび５−ブロモ−１Ｈ−ピローロ［２，３−ｂ］ピリジンは、２，３−
ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび２，３−ジヒドロピローロ［２，３
−ｂ］ピリジンからそれぞれ、臭素化（臭素およびメタノール中重炭酸ナトリウ
ム）および脱水素化（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキ
ノン）により、Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３：５１
４５〜５１５８（１９８７）により記載された化学反応を使用して製造できる。
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび２，３−ジヒドロピローロ
［２，３−ｂ］ピリジンは、次いで、２−クロロピリミジン（アルドリッチケミ
カル社）から、Ａ．Ｅ．Ｆｒｉｓｓｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４５：８
０３〜８１２（１９８９）により記載されたように、クロライドの求核性置換（
３−ブチン−１−オールのナトリウム塩または４−アミノ−１−ブチンを用いて
）およびその後の分子内ディールズアルダー反応により製造する。類似の化学反
応を使用して、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび２，３−ジ
ヒドロピローロ［２，３−ｂ］ピリジンも、３−メチルチオ−１，２，４−トリ
アゼン（Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４３：５１４５〜
５１５８（１９８７））から製造し、これは次いでグリオキサールおよびＳ−メ
チルチオセミカルバジド（Ｗ．Ｐａｕｄｌｅｒら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ Ｃｈｅｍ．７：７６７〜７７１（１９７０））から製造される。
【００４２】 臭素化ジヒドロフロピリジン、ジヒドロピローロピリジンおよびジヒドロピラ
ノピリジンも、パラジウム触媒カップリングの基質である。例えば、５−ブロモ
−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび５−ブロモ−２，３−ジ
ヒドロピローロ［２，３−ｂ］ピリジン（上記したような、２，３−ジヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび２，３−ジヒドロピローロ［２，３−ｂ］ピリ
ジンの臭素化から）の両方共、Ｈｅｃｋプロセス中で、以前に記載したオレフィ
ンアミン側鎖とカップリングできる。その後の脱保護により、対応する（４Ｅ）
−Ｎ−メチル−５−（５−（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン）イ
ル）−４−ペンテン−２−アミンおよび（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（５−（２
，３−ジヒドロピローロ［２，３−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−
アミンが得られる。６−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン
（［２，３−ｂ］系との環縮合で異性体的）を同じように処理することにより、
（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（６−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリ
ジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが提供される。必要な６−ブロモ−２
，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジンは、５−ブロモ−２−メチル−３−
ピリジノールから、２当量のリチウムジイソプロピルアミド（２−メチルエニル
、３オキシジアニオンを生成）および１当量のジブロモメタンでの連続的な処理
により製造できる。また別に、Ｍ．Ｕ．Ｋｏｌｌｅｒら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．２５：２９６３〜７４（１９９５）に記載のものと類似した化学反応を使
用して、シリル保護ピリジノール（５−ブロモ−２−メチル−３−トリメチルシ
リルオキシピリジン）を、１当量のリチウムジイソプロピルアミドおよびアルキ
ルまたはアリールアルデヒドで連続的に処理すると、２−（２−（１−アルキル
−または１−アリール−１−ヒドロキシ）エチル）−５−ブロモ−３−（トリメ
チルシリルオキシ）ピリジンを生成できる。このような物質は、当業者に公知の
方法（例えば酸触媒環化またはウィリアムソン合成）により、対応する環式エー
テル（２−アルキル−または２−アリール−６−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ
［３，２−ｂ］ピリジンに変換できる。エポキシド（アルデヒドの代わりに）を
ピリジルメチルカルバニオンとの反応に使用する類似の化学反応により、２−ア
ルキル−および２−アリール−７−ブロモ−２，３−ジヒドロピラノ［３，２−
ｂ］ピリジンが得られる。これらの２−置換され臭素化されたジヒドロフロ−お
よびジヒドロピラノピリジンも、Ｈｅｃｋ反応の基質である。例えば、６−ブロ
モ−２，３−ジブロモ−２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンは、パラジウ
ム触媒プロセスで、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−
ペンテン−２−アミンとカップリングでき、カップリング生成物をトリフルオロ
酢酸で処理して（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去すると）、（４Ｅ）−
Ｎ−メチル−５−（６−（２，３−ジヒドロ−２−フェニルフロ［３，２−ｂ］
ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンが得られる。
【００４３】 臭素化ジヒドロフロ−およびジヒドロピラノピリジンの合成に必要とされる、
５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジノールは、市販の物質の標準的な転換によ
り製造される。従って、２−メチルニコチン酸（アルドリッチケミカル社）は、
塩化チオニル、臭素およびアンモニア（Ｃ．Ｖ．Ｇｒｅｃｏら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．７：７６１〜７６６（１９７０））での連続的な処
理により、５−ブロモ−２−メチルニコチンアミドに変換できる。５−ブロモ−
２−メチルニコチンアミドを次亜塩素酸塩でホフマン転位することにより、３−
アミノ−５−ブロモ−２−メチルピリジンが得られ、これは、硫酸水中で硝酸ナ
トリウムでのジアゾ化により５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジノールに変換
できる。また別に、アラニンエチルエステル（アルドリッチケミカル社）は、（
ギ酸エチルを使用して）そのＮ−ホルミル誘導体に変換され、これは次いで、５
酸化リンを使用して５−エトキシ−４−メチルオキサゾールに変換される（Ｎ．
Ｔａｋｅｏら、日本特公昭４５−０１２７３２号）。５−エトキシ−４−メチル
オキサゾールとアクリロニトリルのディールズアルダー反応により、５−ヒドロ
キシ−５−メチルニコチンニトリルが得られ（Ｔ．Ｙｏｓｈｉｋａｗａら、Ｃｈ
ｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１３：８７３（１９６５））、これは、水和（ニ
トリル⇒アミド）およびホフマン転位により５−アミノ−２−メチル−３−ピリ
ジノールに変換される（Ｙ．Ｍｏｒｉｓａｗａら、Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．３９：１２７５〜１２８１（１９７５））。５−アミノ−２−メチル−３−ピ
リジノールは、次いで、臭化銅の存在下でのジアゾ化により、所望の５−ブロモ
−２−メチル−３−ピリジノールに変換できる。
【００４４】 また別に、本発明のアリール置換オレフィンアミン化合物は、４−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタナールなどのＮ保護
アミノアルデヒドとアリールリチウムのカップリングにより調製できる。必要な
アルデヒドは、Ｏｔｓｕｋａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：８３８
〜８４５（１９９０）により記載の方法に従って、市販の１，５−ジメチル−２
−ピロリジノン（アルドリッチケミカル社）から出発して調製できる。従って、
１，５−ジメチル−２−ピロリジノンを６Ｎ塩酸と共に加熱することにより、４
−（メチルアミノ）ペンタン酸が形成され、これは容易にエチル４−（メチルア
ミノ）ペンタノエートにエステル化できる。後者の化合物は、１当量のジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジカーボネートで処理すると、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸エチルを得ることができ、これは次
いでＤＩＢＡＬで還元すると、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ）ペンタナールが得られる。このアルデヒドをアリールリチウ
ムと反応すると、アルコールが生成し、これは続いて、アルコールからアルキル
ハロゲン化物に変換し（例えば四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンを用い
て）、続いて脱ハロゲン化水素（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ック−７−エンを用いて）によりＮ−保護オレフィンアミンに変換できる。ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル保護基をトリフルオロ酢酸で除去すると、所望の（Ｅ
）−５−アリール−４−ペンテン−２−アミンが得られる。従って、３−リチオ
−５−イソプロポキシピリジン（３−ブロモ−５−イソプロポキシピリジンおよ
びｎ−ブチルリチウムから）を、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ）ペンタナールと縮合すると、１−（３−（５−イソプロポ
キシピリジン）イル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）−１−ペンタノールを得ることができ、これは、続いて（４Ｅ）−
Ｎ−メチル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン
−２−アミンに変換できる。
【００４５】 １，５−ジメチル−２−ピロリジノンのＲおよびＳエナンチオマーは、市販の
（Ｒ）−および（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−ピロリジノン（アルド
リッチケミカル社）から製造できる。従って、エナンチオ的に純粋なヒドロキシ
メチルピロリジノンと四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンのアセトニトリ
ル中での反応により、対応する５−（ブロモメチル）−２−ピロリジノン（Ｐｆ
ａｌｔｚら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ７９：９６１（１９９６））が得
られ、これは、トルエン中トリ−ｎ−ブチルスズハイドライドにより５−メチル
ピロリジノンに還元される（Ｏｔｓｕｋａら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．１１２：８３８（１９９０））。テトラヒドロフラン中水素化ナトリウムおよ
びヨウ化メチルでの続くメチル化により、エナンチオ的に純粋な１，５−ジメチ
ル−２−ピロリジノンが得られる。
【００４６】 エナンチオ的に純粋な４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）ペンタナールを合成する方法は様々である。Ｓｃｈｅｓｓｉｎｇｅ
ｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２８：２０８３〜２０８６（１９８
７）により報告された方法と類似した方法を使用して、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニ
ンまたはＮ−メチル−Ｄ−アラニン（シグマから市販）を、連続的に、水素化ア
ルミニウムリチウム（対応するＮ−メチルアミノプロパノールが得られる）、ジ
−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（アミノ基を保護する）、およびｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド（アルコールをエステル化する）と反応できる。得られた
（Ｓ）−または（Ｒ）−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−プロパンアミンを使用して、リチウム
アセチリドをアルキル化して、対応する（Ｓ）−または（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンチン−２−アミンを得ることが
できる。これらは、次いで、Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．９７：５２４９（１９７５）により記載の方法によりヒドロホウ素化お
よび酸化できる。
【００４７】 縮合環へテロ環はまたリチウム化して、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタナールと縮合できる。例えば、６−クロロ
−２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンを、連続的に、ｎ−ブチルリチウム
および４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペン
タナールで処理して、１−（６−（２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン）
イル）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−
１−ペンタノールを得ることができる。アルコールをアルキルハロゲン化物に変
換し、続いて脱ハロゲン化水素および脱保護すると、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５
−（６−（２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン）イル）−４−ペンテン−
２−アミンが得られる。５−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノールを、フェニ
ルアセチレンと、酢酸パラジウム（ＩＩ）およびヨウ化銅の存在下で反応させる
Ａ．Ａｒｃａｄｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７４９（１９８６）に記載の方法と
類似した方法を使用して、必要な６−クロロ−２−フェニルフロ［３，２−ｂ］
ピリジンを製造できる。次いで、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリジノールは
、Ｖ．Ｋｏｃｈら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９７（１９９０）により記載された
方法を使用して、市販の５−クロロ−３−ピリジノール（アルドリッチケミカル
社）のヨウ素化により製造できる。
【００４８】 本発明は、このような容態または疾患にかかりやすい対象に、容態または疾患
の予防を提供する方法、および、それに罹患している対象への治療を提供する方
法に関する。例えば、前記方法は、患者に、ＣＮＳ疾患の進行のある程度の予防
（すなわち保護効果を提供する）、ＣＮＳ疾患の症状の寛解、およびＣＮＳ疾患
の再発の寛解を提供するに有効な量の化合物を投与することを含む。前記方法は
、前記した一般式から選択した化合物の有効量を投与することを含む。本発明は
、前記に示した一般式から選択された化合物を取り込んだ医薬組成物に関する。
光学活性化合物は、ラセミ混合物としてまたはエナンチオマーとして使用できる
。化合物は、遊離塩基形または塩形（例えば医薬的に許容される塩として）で使
用できる。適切な医薬的に許容される塩の例は、無機系の酸付加塩として、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩や、有機系の酸付加
塩として、例えば酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびアスコルビン
酸塩や、酸性アミノ酸との塩として、例えばアスパルギン酸塩およびグルタミン
酸塩や、アルカリ金属塩として、例えばナトリウム塩およびカリウム塩や、アル
カリ土類金属塩として、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩や、アンモニ
ウム塩や、有機塩基性塩として、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ，Ｎ’−ジ
ンベンジルエチレンジアミン塩や、さらに、塩基性アミノ酸との塩として、例え
ばリジン塩およびアルギニン塩を含む。これらの塩は、いくつかの場合、水和物
またはエタノール溶媒和物であり得る。Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９
１９号、Ｄｕｌｌらの第５，６１６，７１６号、およびＲｕｅｃｒｏｆｔらの第
５，６６３，３５６号に記載されたような代表的な塩が提供される。
【００４９】 本発明の化合物は、他の種類のニコチン化合物が治療薬として提唱されている
種類の容態および疾患にも有用である。例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら、ＤＮ＆Ｐ
７（４）：２０５〜２２７（１９９４）、Ａｒｎｅｒｉｃら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇ
Ｒｅｖ．１（１）１：１〜２６（１９９５）、Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｅｘｐ．Ｏ
ｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ５（１）：７９〜１００（１９９６）、Ｂ
ｅｎｃｈｅｒｉｆら、ＪＰＥＴ ２７９：１４１３（１９９６）、Ｌｉｐｐｉｅ
ｌｌｏら、ＪＰＥＴ ２７９：１４２２（１９９６）、Ｄａｍａｊら、Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９７）、Ｈｏｌｌａｄａｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
４０（２８）：４１６９〜４１９４（１９９７）、Ｂａｎｎｏｎら、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ２７９：７７〜８０（１９９８）、ＰＣＴ ＷＯ９４／０８９９２、ＰＣ
Ｔ ＷＯ９６／３１４７５、およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆらの米国特許第５，５８
３，１４０号、Ｄｕｌｌらの第５，５９７，９１９号、およびＳｍｉｔｈらの第
５，６０４，２３１号参照。本発明の化合物は、鎮痛薬として使用して、潰瘍性
大腸炎を治療したり、癲癇の症候である痙攣を治療できる。本発明により治療で
きるＣＮＳ疾患は、初老期痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老年性痴呆（
アルツハイマー型の痴呆）、パーキンソン病を含むパーキンソン症候群、ハンチ
ントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、多動症、躁病、注意不足疾患、不安、失読
症、精神***病およびトゥレット症候群を含む。
【００５０】 医薬組成物は、添加剤または補助剤として種々の他の成分を含むことができる
。関連した環境で使用される医薬的に許容される成分または補助剤の例は、抗酸
化剤、フリーラジカル捕捉剤、ペプチド、成長因子、抗生物質、静細菌剤、免疫
抑制剤、抗凝固剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱薬、経時放出結合剤、麻酔剤、ステ
ロイドおよびコルチコステロイドを含む。このような成分は、追加の治療利点を
提供できるか、医薬組成物の治療作用に影響を及ぼすように作用できるか、また
は医薬組成物の投与の結果として課され得るあらゆる可能性ある副作用から防御
するように作用できる。ある環境では、本発明の化合物は、特定の疾患を予防ま
たは治療する目的の他の化合物と共に、医薬組成物の一部として使用できる。
【００５１】 化合物を投与する方法は様々である。化合物は、吸入により（例えば、鼻腔に
エアゾールの形でまたはＢｒｏｏｋｓらの米国特許第４，９２２，９０１号に示
した種類の送達物品を使用して）、局所的に（例えばローション形で）、経口的
に（例えば、水性または非水性液体などの溶媒内での、または固形担体内での液
体形で）、静脈内に（例えば、デキストロースまたは食塩水溶液内で）、点滴ま
たは注入として（例えば、医薬的に許容される液体または液体混合物中の懸濁液
としてまたはエマルションとして）、くも膜下注入により、脳内脳室内に、また
は経皮的に（例えば経皮パッチを使用して）投与できる。塊の活性化学物質の形
の化合物を投与することも可能であるが、効率的かつ効果的な投与のために医薬
組成物または製剤の形で各化合物を提示することが好ましい。このような化合物
の投与法の例は、当業者には公知である。例えば、化合物は、錠剤、硬ゼラチン
カプセルの形でまたは経時放出カプセルとして投与できる。別の例として、化合
物は、ノバルティスおよびＡｌｚａ社から入手できる種類のパッチ技術を使用し
て経皮的に送達できる。本発明の医薬組成物の投与は、恒温動物（例えば、マウ
ス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシまたはサルなどの哺乳動物）に、
断続的、または段階的、連続的、一定または制御された速度であり得るが、有利
には、好ましくはヒトに投与する。さらに、医薬製剤を投与する時刻および１日
あたりの回数は、様々である。投与は、好ましくは、医薬製剤の活性成分が、Ｃ
ＮＳの機能に影響を及ぼす対象の生体内の受容体部位と相互作用するものである
。より特定すると、ＣＮＳ疾患の治療において、投与は好ましくは、筋肉型受容
体サブタイプに対する効果は最小限にしつつ、ＣＮＳに機能に対して効果を有す
る、関連受容体サブタイプに対する効果を最適化するものである。本発明の化合
物を投与するための他の適切な方法は、Ｓｍｉｔｈらの米国特許第５，６０４，
２３１号に記載され、この開示は、ここに引用することにより本明細書の一部を
なすものとする。
【００５２】 化合物の適切な投与量は、疾患の症状の発生を予防するに、または、患者が罹
患する疾患のいくつかの症状を治療するに有効な量である。「有効量」、「治療
量」または「有効投与量」により、所望の薬理または治療効果を誘発し、従って
疾患の効果的な予防または治療が行なわれる量を意味する。従って、ＣＮＳ疾患
を治療する場合、化合物の有効量は、対象の血液脳関門を通過し、対象の脳の関
連受容体部位に結合し、関連ニコチン受容体サブタイプを活性化する（例えば、
神経伝達物質分泌を提供し、従って、疾患の効果的な予防または治療が行なわれ
る）のに十分な量である。疾患の予防は、疾患の症状の開始を遅延することによ
り顕現する。疾患の治療は、疾患に関連した症状の減少または疾患の症状の再発
の寛解により顕現する。
【００５３】 有効投与量は、患者の容態、疾患の症状の重度、および医薬組成物を投与する
方法などの因子に応じて変化し得る。ヒト患者について、典型的な化合物の有効
投与量は、一般に、関連受容体を活性化して神経伝達物質（例えばドーパミン）
遊離を奏効するに十分な量の化合物を投与することを必要とするが、量は、骨格
筋および神経節に対する作用を任意の有意な程度まで誘導するには不十分である
べきである。化合物の有効投与量は、勿論、患者によって異なるが、一般に、Ｃ
ＮＳ効果または他の所望の治療効果が生じ始める量を含むが、筋肉作用が観察さ
れる量より低い。
【００５４】 典型的には、化合物の有効投与量は、一般に、５ｍｇ／ｋｇ（患者体重）未満
の量の化合物を投与することを必要とする。しばしば、本発明の化合物は、約１
ｍｇ／ｋｇ（患者体重）未満、通常約１００μｇ／ｋｇ（患者体重）未満、しか
し、頻繁には約１０μｇないし１００μｇ／ｋｇ（患者体重）未満、好ましくは
約１０μｇないし約５０μｇ／ｋｇ（患者体重）の量で投与する。低濃度で筋肉
型ニコチン受容体に対する作用を誘導しない本発明の好ましい化合物について、
有効投与量は、５ｍｇ／ｋｇ（患者体重）未満であり、しばしば、このような化
合物は５０μｇから５ｍｇ／ｋｇ（患者体重）未満までの量で投与する。前記の
有効投与量は、典型的には、単回投与量として投与した量、または、２４時間に
わたり投与した１回以上の投与量として示す。
【００５５】 ヒト患者について、典型的な化合物の有効投与量は、一般に、少なくとも約１
、しばしば少なくとも約１０、頻繁には少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者
の量の化合物を投与することを必要とする。ヒト患者について、典型的な化合物
の有効投与量は、約５００を超えない、しばしば約４００を超えない、頻繁には
約３００μｇ／２４時間／患者を超えない化合物を投与することを含む。さらに
、有効投与量の投与は患者の血漿中の化合物濃度が、普通、５００ｎｇ／ｍｌを
超えない、頻繁には１００ｎｇ／ｍｌを超えないものである。
【００５６】 本発明の方法に従って有用な化合物は、患者の血液脳関門を通過できる。従っ
て、このような化合物は、患者の中枢神経系に侵入できる。本発明の実施に有用
な典型的な化合物のｌｏｇＰ値は、一般に、約０以上、しばしば約０．５以上、
頻繁には約１以上である。このような典型的な化合物のｌｏｇＰ値は、一般に、
約３．５未満、しばしば約３未満、時には約２．５未満である。ＬｏｇＰ値は、
生体膜などの拡散障壁を通過する化合物の能力の指標を提供する。Ｈａｎｓｃｈ
ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：１（１９６８）参照。
【００５７】 本発明の方法に従って有用な化合物は、大半の環境において、患者の脳のニコ
チン性コリン受容体（例えばドーパミン遊離を調節する受容体）に結合し、その
活性化を引き起こすことができる。従って、このような化合物は、ニコチン薬理
作用を表現する、特にニコチンアゴニストとして作用できる。本発明の実施に有
用な典型的な化合物の受容体結合定数は、一般に、約１．０ｎＭを超え、しばし
ば約１ｎＭを超え、頻繁には約１０ｎＭを超える。このような典型的な化合物の
受容体結合定数は、一般に、約１μＭ未満、しばしば約１００ｎＭ未満、頻繁に
は約５０ｎＭ未満である。受容体結合定数は、患者の特定の脳細胞の関連受容体
部位の半分に結合する化合物の能力の指標を提供する。Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）参照。
【００５８】 本発明の方法に従って有用な化合物は、神経終末標本（例えば視床または線状
体シナプトソーム）を通るイオン流入および／またはそれからの神経伝達物質分
泌を効果的に誘発することにより、ニコチン機能を実証できる。従って、このよ
うな化合物は、関連神経が活性化状態となるのを引き起こし、アセチルコリン、
ドーパミンまたは他の神経伝達物質を遊離することができる。一般に、本発明の
実施に有用な典型的な化合物は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大に提供さ
れる量の、少なくとも約３０％、しばしば少なくとも約５０％、頻繁には少なく
とも約７５％の量で関連受容体活性化を効率的に提供する。一般に、本発明の実
施に有用な典型的な化合物は、関連受容体活性化の誘発において、（Ｓ）−（−
）−ニコチンよりも強力である。一般に、本発明の実施に有用な典型的な化合物
は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより最大に提供される量の、少なくとも約５０
％、しばしば少なくとも約７５％、頻繁には少なくとも約１００％の量のドーパ
ミンの分泌を効率的に提供する。本発明の特定の化合物は、（Ｓ）−（−）−ニ
コチンにより最大に提供される量を超え得る量のドーパミンの分泌を提供できる
。一般に、本発明の実施に有用な典型的な化合物は、ドーパミン分泌などの神経
伝達物質分泌の誘発において、（Ｓ）−（−）−ニコチンよりも強力ではない。
【００５９】 本発明の化合物は、本発明の方法に従って有効量で使用した場合、ヒト筋肉の
ニコチン受容体の活性化を任意の有意な程度まで誘発する能力はない。この点で
、本発明の化合物は、筋肉型ニコチン性アセチルコリン受容体を発現している細
胞標本においてニコチン受容体を介した同位体ルビジウムイオン流入を引き起こ
す能力の低いことを実証する。従って、このような化合物は、極めて高い（すな
わち約１００μＭ以上）受容体活性化定数またはＥＣ５０値（すなわち、患者の
骨格筋の関連受容体部位の半分を活性化するのに必要な化合物の濃度の指標を提
供する）を示す。一般に、本発明の実施に有用な典型的に好ましい化合物は、Ｓ
（−）ニコチンにより最大に提供される量の１０％未満、しばしば５％未満、同
位体ルビジウムイオン流入を活性化する。
【００６０】 本発明の化合物は、本発明の方法に従って有効量で使用される場合、特定の関
連ニコチン受容体に対して選択的であるが、望ましくない副作用に関連した受容
体の有意な活性化は引き起こさない。これにより、ＣＮＳ疾患の予防および／ま
たは治療をもたらす特定の化合物の投与量は、実質的に、特定の神経節型ニコチ
ン受容体の活性化の誘発には無効であることを意味する。心臓血管副作用に関与
する受容体に対する、本発明の化合物のこの選択性は、これらの化合物が、副腎
クロム親和性組織のニコチン機能を活性化する能力がないことにより実証される
。従って、このような化合物は、副腎から得られた細胞標本中のニコチン受容体
を介した同位体ルビジウムイオン流入を引き起こす能力は低い。一般に、本発明
の実施に有用な典型的な好ましい化合物は、Ｓ（−）ニコチンにより最大に提供
される量の、１０％未満、しばしば５％未満、同位体ルビジウムイオン流入を活
性化する。
【００６１】 本発明の化合物は、本発明の方法に従って有効量で使用される場合、ＣＮＳ疾
患の進行のある程度の予防、ＣＮＳ疾患の症状の寛解、およびＣＮＳ疾患の再発
のある程度の寛解を提供するのに有効である。しかし、このような有効量の化合
物は、心臓血管系に対する効果または骨格筋に対する効果を反映すると考えられ
る標本に対する作用の減少により実証されるように、任意の認識可能な副作用を
誘発するには十分ではない。従って、本発明の化合物の投与は、特定のＣＮＳ疾
患の治療が提供され、副作用の回避される治療窓を提供する。すなわち、有効量
の本発明の化合物は、ＣＮＳに対する所望の効果を提供するのに十分であるが、
望ましくない副作用を提供するのには不十分である（すなわち十分に高いレベル
ではない）。好ましくは、ＣＮＳ疾患の治療をもたらす本発明の化合物の効果的
な投与は、有意な程度まで任意の副作用を引き起こすに十分な量の１／３未満、
頻繁には１／５未満、しばしば１／１０未満の投与時に生じる。
【００６２】 本発明の医薬組成物は、特定の他の容態、疾病および疾患の予防または治療に
使用できる。かかる疾病および疾患の例は、炎症性腸疾患、急性胆管炎、アフタ
性口内炎、関節炎（例えばリウマチ性関節炎および骨関節炎）、神経変性疾患、
感染に続発性の悪液質（例えば、エイズ、エイズ関連合併症および新形成で生じ
るような）、並びに、ＰＣＴ ＷＯ９８／２５６１９に示した徴候を含む。本発
明の医薬組成物は、それらの容態、疾病および疾患に関連した症状を寛解するた
めに使用できる。従って、本発明の医薬組成物は、遺伝子疾病および疾患の治療
に、狼瘡などの自己免疫疾患の治療に、抗感染剤として（例えば、細菌、真菌お
よびウイルス感染、並びに、敗血症などの他の種類の毒素の作用の治療に）、抗
炎症剤として（例えば、急性胆管炎、アフタ性口内炎、喘息および潰瘍性大腸炎
の治療に）、およびサイトカイン遊離の阻害剤として（例えば、悪液質、炎症、
神経変性疾患、ウイルス感染および新形成の治療に望ましいように）使用できる
。本発明の化合物はまた、前記の種類の疾病および疾患の管理に既存の治療薬と
組合せてアジュバント療法として使用できる。このような状況では、投与は、好
ましくは、医薬製剤の有効成分が、筋肉および神経節に関連した受容体サブタイ
プなどの受容体サブタイプに対する作用を最小限としつつ、異常なサイトカイン
産生に対する作用を最適化するように作用するものである。投与は、好ましくは
、活性成分が、サイトカイン産生が影響を受けるまたは生じる領域と相互作用す
るものである。このような容態または疾患の治療において、本発明の化合物は非
常に強力であり（すなわち、非常に低い濃度でサイトカイン産生および／または
分泌に影響を及ぼす）、非常に効力がある（すなわち、サイトカイン産生および
／または分泌を比較的高い程度まで有意に阻害する）。
【００６３】 このような適用の有効投与量は、最も好ましくは、最大効果が生じるのが観察
される非常に低い濃度である。関連組織の容量あたりの化合物の量として決定さ
れた濃度は、典型的には、その化合物がサイトカイン産生に影響を及ぼす程度の
指標を提供する。典型的には、化合物の有効投与量は、一般に、１００μｇ／ｋ
ｇ（患者の体重）よりはるかに少ない、さらには１０μｇ／ｋｇ（患者体重）未
満の量の化合物を投与することを必要とする。前記の有効投与量は、典型的には
、単回投与量として投与した量、または、２４時間にわたり投与した１回以上の
投与量として示す。
【００６４】 ヒト患者において、典型的な化合物の有効投与量は、一般に、少なくとも約１
、しばしば少なくとも約１０、頻繁には少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者
の量の化合物を投与することを必要とする。ヒト患者では、典型的な化合物の有
効投与量は、一般に約１を超えない、しばしば約０．７５を超えない、しばしば
約０．５を超えない、頻繁には約０．２５ｍｇ／２４時間／患者を超えない化合
物を投与することを必要とする。さらに、有効投与量の投与は、患者の血漿中の
化合物の濃度が、通常、５００ｐｇ／ｍｌを超えない、しばしば３００ｐｇ／ｍ
ｌを超えない、頻繁には１００ｐｇ／ｍｌを超えないものである。このような方
法で使用する場合、本発明の化合物は、投与量依存的であり、従って、低濃度で
使用した場合にサイトカイン産生および／または分泌の阻害を引き起こすが、よ
り高い濃度ではそのような阻害作用を示さない。本発明の化合物は、関連ニコチ
ン受容体サブタイプの活性化を任意の有意な程度まで誘発するのに必要な量より
も少ない量で使用する場合に、サイトカイン産生および／または分泌に対する阻
害作用を示す。
【００６５】 以下の実施例は、本発明を説明するために提供され、それを限定するものと捉
えるべきではない。これらの実施例において、全ての部および比率は、特記しな
い限り、重量による。反応収率は、モル％で報告する。数個の市販されている出
発物質を、以下の実施例全体で使用する。３−ブロモピリジン、２−アミノ−５
−ブロモピリミジン、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン、フルフリ
ルアミン、４−ブロモ−１−ブテンおよび４−ペンテン−２−オールは、アルド
リッチケミカル社から得た。（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドは、Ｆｌｕｋ
ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から得た。５−ブロモニコチン酸は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒ
ｇａｎｉｃｓ社またはアルドリッチケミカル社から得た。３，５−ジブロモピリ
ジンは、ランカスターシンセシス社またはアルドリッチケミカル社から得た。３
−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジンは、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
ｓ社から得た。カラムクロマトグラフィーは、メルクシリカゲル６０（７０〜２
３０メッシュ）または酸化アルミニウム（活性化、中性、ＢｒｏｃｋｍａｎｎＩ
、標準等級、約１５０メッシュ）を使用して実施した。加圧反応は、Ａｃｅ Ｇ
ｌａｓｓ社から入手できる、Ａｃｅ−Ｔｈｒｅａｄおよび栓バルブのついた重壁
のガラス圧力管（１８５ｍＬ容量）中で実施した。反応混合物は、典型的には、
高温シリコン油浴中を使用して加熱し、温度は、油浴の温度を意味する。以下の
略称を以下の実施例で使用する：クロロホルムではＣＨＣｌ3、ジクロロメタン
ではＣＨ2Ｃｌ2、メタノールではＣＨ3ＯＨ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで
はＤＭＦ、酢酸エチルではＥｔＯＡｃ、テトラヒドロフランではＴＨＦ、および
トリエチルアミンではＥｔ3Ｎ。
【００６６】 実施例 アッセイ 関連受容体部位への結合の決定 関連受容体部位への化合物の結合は、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９
１９号に記載の技術に従って決定した。ｎＭで報告した阻害定数（Ｋｉ値）は、
Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７
３）の方法を使用してＩＣ50値から計算した。
【００６７】 ドーパミン遊離の決定 ドーパミン遊離は、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７，９１９号に記載の技
術を使用して測定した。遊離は、最大効果をもたらす（Ｓ）−（−）−ニコチン
の濃度で得られた遊離に対する％として表現する。報告されたＥＣ50値は、ｎＭ
で表現し、Ｅmax値は、％基準で（Ｓ）−（−）−ニコチンに対して遊離された
量を示す。
【００６８】 脳シナプトソームからの神経伝達物質遊離 神経伝達物質遊離は、以前に発表されたのと類似した技術を使用して測定した
（Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ Ｍら、ＪＥＰＴ ２７９：１４１３〜１４２１、１９９
６）。
【００６９】 ラット脳シナプトソームは、以下のように調製した：雌Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａ
ｗｌｅｙラット（１００〜２００ｇ）を、７０％ＣＯ2で麻酔した後に断頭によ
り屠殺した。脳を解剖し、海馬、線条体、および視床を単離し、５ｍＭ ＨＥＰ
ＥＳ（ｐＨ７．４）を含む０．３２Ｍスクロース中でガラス／ガラスホモジナイ
ザーを使用してホモジナイズする。次いで、組織を１０００×ｇで１０分間遠心
分離し、ペレットを廃棄した。上清を１２０００×ｇで２０分間遠心分離した。
得られたペレットを還流緩衝液（１２８ｍＭ ＮａＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ2Ｐ
Ｏ4、２．４ｍＭ ＫＣｌ、３．２ｍＭ ＣａＣｌ2、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4、
２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭアスコルビン酸、０．０１ｍＭパルジリンＨＣｌ
および１０ｍＭグルコース（ｐＨ７．４））中に再懸濁し、１５分間２５０００
×ｇで遠心分離した。最終ペレットを還流緩衝液中に再懸濁し、水浴（３７℃）
に１０分間入れた。放射標識した神経伝達物質を加えて（３０Ｌ3ＨＤＡ、２０
Ｌ3ＨＮＥ、１０Ｌ3Ｈグルタメート）、最終濃度を１００ｎＭとし、ボルテック
スをかけ、水浴にさらに１０分間入れた。組織添加フィルターを、開放大気支持
体上の１１ｍｍ直径のＧｅｌｍａｎＡ／Ｅフィルターにおいた。１０分間の洗浄
期間後、画分を集めて、基礎遊離を確立し、アゴニストを還流中に適用した。さ
らなる画分を、アゴニスト適用後に集めて、基線を再度確立した。還流液を、シ
ンチレーションバイアルに直接集め、遊離された放射活性を、慣用的な液体シン
チレーション技術を使用して定量した。神経伝達物質の遊離は、１０Ｍの様々な
リガンドの存在下で決定し、最大効果をもたらす、１０Ｍの（Ｓ）−（−）−ニ
コチンまたは３００ＭのＴＭＡの濃度で得られた遊離に対する％として表現した
。
【００７０】 ルビジウムイオン遊離の決定 ルビジウム遊離は、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら、ＪＰＥＴ、２７９：１４１３〜１
４２１（１９９６）に記載の技術を使用して測定した。報告されたＥＣ50値は、
ｎＭで表現し、Ｅmax値は、％の基準で、３００μＭのテトラメチルアンモニウ
ムイオンと比較した、遊離されたルビジウムイオンの量を示す。
【００７１】 筋肉受容体との相互作用の決定 化合物と筋肉受容体の相互作用の決定は、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９７
，９１９号に記載の技術に従って実施した。個々の化合物の最大活性化（Ｅmax
）は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより誘導される最大活性化に対する％として
決定した。報告されたＥmax値は、％基準で、（Ｓ）−（−）−ニコチンと比較
した、遊離された量を示す。
【００７２】 神経節受容体との相互作用の決定 化合物と神経節受容体の相互作用の決定は、Ｄｕｌｌらの米国特許第５，５９
７，９１９号に記載の技術に従って実施した。個々の化合物の最大活性化（Ｅma x ）は、（Ｓ）−（−）−ニコチンにより誘導された最大活性化の％として決定
した。報告されたＥmax値は、％基準で、（Ｓ）−（−）−ニコチンと比較した
、遊離された量を示す。
【００７３】 実施例１ サンプル番号１は、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−ニトロ−６−ア
ミノピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンであり、これは、以下の技術に
従って調製した。
【００７４】 Ｎ−メチル−３−ブテン−１−アミン 窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を、シリンジを介して、−７８℃の
メチルアミン（４０ｍＬ、４３．２ｇ、１．４モル、気体相から濃縮）に加えた
。無水炭酸カリウム（１９．３６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、撹拌溶液に加え、次
いで４−ブロモ−１−ブテン（１８．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られ
た混合物を、ゆっくりと室温まで一晩加温した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注
ぎ、エーテル（８×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ 2 ＳＯ4）、ろ過し、大気圧で蒸留すると、沸点８０〜８２℃（Ｇ．Ｃｏｕｒｔｏ
ｉｓら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．（３）：４４９〜４５３（１９８
６）により報告されたように文献の沸点７６０ｍｍＨｇで８７℃）の６．８６ｇ
（５７．６％）の無色の油状物が得られた。
【００７５】 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ブテン−１−イル）ベンズアミド 窒素雰囲気下で、Ｎ−メチル−３−ブテン−１−アミン（６．８６ｇ、８０．
６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、トリエ
チルアミン（１７．３９ｇ、１７７．２ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジン（２０７ｍｇ）を加えた。塩化ベンゾイル（１１．８９ｇ、
８４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を、滴下漏斗を介して１
時間かけて０〜５℃で滴下して加えた。得られた濁った混合物を３時間０℃で撹
拌した。次いで、混合物を連続的に１Ｍ ＨＣｌ溶液（３×７５ｍＬ）、５％Ｎ
ａＨＣＯ3溶液（３×１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機
相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、回転蒸発器で濃縮すると黄色の油状物が得
られた（１２．６６ｇ）。６インチのＶｉｇｒｅａｕｘカラムおよび短経路蒸留
装置を使用した真空蒸留により、０．１ｍｍＨｇで沸点１００〜１０３℃である
８．５８ｇ（５６．３％）の無色油状物が得られた。
【００７６】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイル−４−［３−（５−ニトロ−６−アミ
ノピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン 窒素雰囲気下で、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ブテン−１−イル）ベンズアミド（
２．２５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジ
ン（２．６７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）（アルドリッチケミカル社）、酢酸パラジ
ウム（ＩＩ）（２７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィ
ン（７４．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．４１ｇ
、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、還流下で９０〜９５℃（油浴温度）で
２０時間加熱した。より多くのトリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．５ｍｍｏ
ｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７．２ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ
−トリルホスフィン（１４９．２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリ
ル（６．０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌し、９０〜１００℃（油浴温度）で１２
０時間加熱した。混合物のＴＬＣ分析（ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ、９８：２、ｖ／
ｖ）により、不完全な反応が示され、それ故、より多くの酢酸パラジウム（ＩＩ
）（５４．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２９５
．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．５
ｍｍｏｌ）を加えた。還流をさらに１９２時間１１０〜１１５℃（油浴温度）で
続けた。得られた暗褐色の固体の混合物を僅かに冷却し、水（１２５ｍＬ）およ
びジクロロメタン（１５０ｍＬ）に加え、エマルションを生成する。水層を分離
し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を
ろ過し、ろ液を水（７５ｍＬ）で洗浄した。暗褐色のジクロロメタン層を分離し
、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、回転蒸発器で濃縮した。得られた生成物を真
空オーブン中３０℃で１６時間乾燥すると、３．８５ｇの褐色の固体が得られた
。固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１００ｍ
Ｌ、５０ｍＬ）で洗浄した。褐色のジクロロメタン層を分離し、回転蒸発器によ
り濃縮して、暗褐色の油状固体を得た。２−プロパノールを加え、溶液を回転蒸
発器により濃縮した。得られた暗褐色の残渣を真空オーブン中４０℃で１６時間
乾燥すると、３．７１ｇの褐色固体が得られた。この固体をシリカゲル（２１８
．２ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ（９８：２、
ｖ／ｖ）で溶出しながら精製した。ＴＬＣ分析に基づいて選択した画分を合わせ
ると、２．００ｇ（５１．７％）の赤みがかったオレンジ色の粉末が得られた。
分析サンプルを、以下の溶媒から、１．２８ｇの物質を連続的に再結晶すること
により調製した：ベンゼン−石油エーテル（１：１、ｖ／ｖ）、ベンゼン（Ｄａ
ｒｃｏ（登録商標）Ｇ−６０木炭（０．１０ｇ）およびＨｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ
Ｃｅｌ（０．１０ｇ）処理を含む）、および最後にベンゼン（２回）。再結晶
化した生成物を風乾し、さらに真空オーブン中５０℃で５時間乾燥すると、０．
７７ｇのオレンジ色の粉末（融点１６２．５〜１６４℃）が得られた。
【００７７】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−ニトロ−６−アミノピリジン）イル
］−３−ブテン−１−アミン 窒素雰囲気下で、６Ｍ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）中の（３Ｅ）−Ｎ−メチル−
Ｎ−ベンゾイル−４−［３−（５−ニトロ−６−アミノピリジン）イル］−３−
ブテン−１−アミン（１３０．０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌し、還
流下で１４５〜１５０℃（油浴温度）で１６時間加熱した。得られた明黄色の溶
液を室温まで冷却し、さらに０℃まで冷却した。２０％ＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ
）を、ｐＨ１２となるまで撹拌しながら滴下して加えた。溶液をジクロロメタン
（１００ｍＬ）で抽出し、これによりエマルションが生成した。二層混合物を、
Ｈｙｆｌｏ Ｓｕｐｅｒ Ｃｅｌフィルター補助でプレコーティングしたブフナ
ー漏斗を通して、ろ過ケークをジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で洗浄しながら
ろ過した。黄色のジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２５
ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ
過し、回転蒸発器により濃縮すると、黄色の粉末（８６．６ｍｇ）が得られた。
粗生成物を、シリカゲル（８．１ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ＴＨＦ
−ＣＨ3ＯＨ−濃ＮＨ4ＯＨ（２２：１０：１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶出しながら精製
した。ＴＬＣ分析に基づいて、生成物を含む選択した画分を合わせ、回転蒸発に
より濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに溶かし、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）
、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。真空オーブン中３０℃で１６時間さらに乾
燥すると、５９．１ｍｇ（６６．７％）の暗オレンジ色の粉末（融点１１８〜１
２１℃）が得られた。
【００７８】 サンプル番号１は、３ｎＭのＫｉを示す。低い結合定数により、化合物が、特
定のＣＮＳニコチン受容体に対して良好な高い結合親和性を示すことが示唆され
る。サンプル番号１は、ドーパミン遊離について０％のＥmax値を示し、これは
、化合物が神経伝達物質遊離の誘発に選択的であることを示す。サンプルは、ル
ビジウムイオン流入アッセイにおいて、２６，０００ｎＭのＥＣ50値および２２
％のＥmax値を示す。サンプルは、３３％の神経伝達物質遊離Ｅmax値を示す。
【００７９】 サンプル番号１は、筋肉型受容体で１０％のＥmax（１００μＭの濃度で）を
示し、これは、化合物は筋肉型受容体の活性化を有意に誘導しないことを示す。
サンプルは、神経節型受容体で１１％のＥmax（１００μＭの濃度で）を示す。
化合物は、筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を任意の有意
な程度まで活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体への結合能を有する。従って
、ＣＮＳ疾患の治療に有用な治療窓が提供される。化合物は、特定のＣＮＳ受容
体に結合するに必要な量より多い量で使用された場合にのみ、筋肉作用および神
経節作用を引き起こし始め、従って、この化合物を投与を受けている対象には望
ましくない副作用はないことが示される。
【００８０】 実施例２ サンプル番号２は、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（５−（Ｎ−ベンジル
カルボキシアミド）ピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンであり、これは
、以下の技術に従って調製した。
【００８１】 Ｎ−メチル−３−ブテン−１−アミン 窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を、シリンジを介して、−７８℃の
メチルアミン（４０ｍＬ、４３．２ｇ、１．４ｍｏｌ、気体相から濃縮）に加え
た。無水炭酸カリウム（１９．３６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に加え、次
いで４−ブロモ−１−ブテン（１８．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られ
た混合物をゆっくりと室温まで一晩加温した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ
、エーテル（８×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、ろ過し、大気圧で蒸留すると、６．８６ｇ（５７．６％）の無色油
状物（沸点８０〜８２℃）（Ｇ．Ｃｏｕｒｔｏｉｓら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈ
ｉｍ．Ｆｒ．（３）：４４９〜４５３（１９８６）により報告されたように文献
の沸点７６０ｍｍＨｇで８７℃）が得られた。
【００８２】 Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ブテン−１−アミ
ン 窒素雰囲気下で、撹拌中の氷冷（２℃）Ｎ−メチル−３−ブテン−１−アミン
（４．７８ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ、新しくナトリウム
およびベンゾフェノンから蒸留）溶液を少しずつジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボ
ネート（１２．２６ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）で１０分間かけて、二酸化炭素発生
が添加の間に静まるようにして処理した。得られた無色の溶液を周囲温度まで加
温した。ＴＨＦを回転蒸発により除去し、得られた明黄色の液体を、６インチの
Ｖｉｇｒｅａｕｘカラムおよび短経路蒸留装置を使用して真空蒸留した。３．５
ｍｍＨｇで沸点７０℃の画分を集めると、４．１９ｇ（４０．２％）の無色油状
物が得られた。
【００８３】 ５−ブロモ−３−Ｎ−ベンジルニコチンアミド 無水条件下で、塩化チオニル（４．１２ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）を、滴下漏
斗を介して、５−ブロモニコチン酸（７．００ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）（Ａｃ
ｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、ピリジン（５．４８ｇ、６９．２８ｍｍｏｌ）お
よびトルエン（６ｍＬ）の冷（０℃）撹拌混合物に滴下して加えた。撹拌混合物
を１０５℃（油浴温度）まで加熱し、１時間この温度で維持し、次いで７０〜７
５℃に冷却した。ベンジルアミン（３．７１ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（１０ｍＬ）溶液を、５分間かけて、７０〜７５℃で、滴下漏斗を介して添加
し、次いでより多くのピリジン（９．１４ｇ、１１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。
暗褐色溶液を９０〜９５℃（油浴温度）まで３時間加熱し、周囲温度まで冷却し
た。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぐと、固体の存在する二
層混合物が生じた。混合物を穏やかに加温し、ろ過して、固体を集めた。生成物
を４５℃で１５時間真空乾燥すると、６．９０ｇのクリーム色の固体が得られた
。粗生成物を少量の無水エタノールから再結晶した。再結晶した物質をろ過し、
冷エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で１５時間真空乾燥すると、４
．２６ｇの明るいベージュ色の僅かにピンク色の結晶粉末（融点１１８〜１２０
℃）が得られた。より多くの生成物が、ＨＣｌ−トルエンろ液から得られた。ト
ルエン層を分離し、１Ｍ ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＨ
Ｃｌ抽出物を０℃まで冷却し、１８％Ｎａ2ＣＯ3溶液でｐＨ９まで塩基性とし、
トルエン（５０ｍＬ）で抽出し、ＣＨ2Ｃｌ2（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた桃色のトルエン−ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、回転
蒸発器で濃縮し、４５℃で１５時間さらに真空乾燥した。得られた赤みがかった
ベージュ色の固体を、最少量（約５ｍＬ）の無水エタノールから再結晶した。再
結晶した第二バッチをろ過し、冷エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４５℃
で３時間真空乾燥すると、２．０９ｇの明るいベージュ色の僅かにピンク色の結
晶粉末（融点１１８〜１２０℃）が得られ、全収率は６．３５ｇ（６２．９％）
であった。
【００８４】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［３−
（５−（Ｎ−ベンジルカルボキシアミド）ピリジン）イル］−３−ブテン−１−
アミン 窒素雰囲気下で、５−ブロモ−３−Ｎ−ベンジルニコチンアミド（２．５０ｇ
、８．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
３−ブテン−１−アミン（１．５９ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（
ＩＩ）（２１．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１
１５．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３９ｇ、２３．６
６ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（６．６ｍＬ）の混合物を撹拌し、還流
下で９５〜１００℃（油浴）で２４時間加熱し、次いで８５〜９０℃（油浴温度
）で６０時間さらに加熱した。暗褐色混合物を周囲温度まで冷却し、水（２０ｍ
Ｌ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈した。明褐色のＣＨ2Ｃｌ2層を分離し
、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物を
水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、回転蒸発により濃縮
し、０．６ｍｍＨｇで３時間さらに真空乾燥すると、３．４１ｇの褐色の油状物
が得られた。粗生成物をシリカゲル（１５０ｇ）カラムクロマトグラフィーによ
り、ヘキサン中５０〜１００％（ｖ／ｖ）酢酸エチルを用いて溶出しながら精製
した。生成物（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１、ｖ／ｖ）中Ｒf０．３１）を含
む選択画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥すると、２．１７ｇ（６
３．９％）の明黄色の油状物が得られた。
【００８５】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（５−（Ｎ−ベンジルカルボキシアミド）
ピリジン）イル」−３−ブテン−１−アミン 窒素雰囲気下、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−４−［３−（５−（Ｎ−ベンジルカルボキシアミド）ピリジン）イル］−３
−ブテン−１−アミン（１．２７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、アニソール（１．７
４ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ3（１２ｍＬ）を、トリフルオロ酢
酸（１４．８０ｇ、１２９．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた褐色の溶液を１
時間撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、次いでさらに高真空下で乾燥した。残渣を２
０％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）でｐＨ１２となるまで塩基性とし、飽和ＮａＣｌ溶
液（３ｍＬ）を加え、混合物をＣＨＣｌ3（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせ
たＣＨＣｌ3抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、次いで高真空下でさらに乾燥すると、
０．９８ｇの泡状の褐色の残渣が得られた。粗生成物をシリカゲル（４５ｇ）カ
ラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ3Ｎ（９７：３、ｖ／ｖ）で溶
出しながら精製した。生成物（Ｒf０．２４）を含む選択した画分を合わせ、回
転蒸発器により濃縮して、黄色の残渣を得、これをＣＨＣｌ3（５ｍＬ）に溶か
した。ＣＨＣｌ3溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、回転蒸発により濃縮し
、高真空下で乾燥すると、３０．１ｍｇ（３．２％）の明黄色の油状物が得られ
た。 サンプル番号２は、１９２ｎＭのＫｉを示し、これは、化合物が特定のＣＮＳ
ニコチン受容体への結合を示すことを示唆する。サンプル番号２は、ドーパミン
遊離について、１００，０００ｎＭのＥＣ50値および１２％のＥmax値を示す。
【００８６】 サンプル番号１は、筋肉型受容体で１１％のＥmax（１００μＭの濃度で）を
示し、これは、化合物が筋肉型受容体の活性化を有意に誘導しないことを示す。
サンプルは、神経節型受容体で１６％のＥmax（１００μＭの濃度で）を示す。
化合物は、筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を任意の有意
な程度まで活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体への結合能を有する。
【００８７】 実施例３ サンプル番号３は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［５−（２−アミノピリミジ
ン）イル］−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以
下の技術に従って調製した。
【００８８】 ４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート 窒素雰囲気下で、塩化トシル（１６．９２ｇ、８８．８５ｍｍｏｌ）を、４−
ペンテン−２−オール（７．２８ｇ、８４．５２ｍｍｏｌ）のピリジン（６０ｍ
Ｌ）中冷（２℃）撹拌溶液に加えた。溶液を２〜５℃で２時間撹拌し、数時間か
けて周囲温度まで加温した。白色固体を含む混合物を、冷３Ｍ ＨＣｌ溶液（２
５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ3（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3 抽出物を３Ｍ ＨＣｌ溶液（４×１００ｍＬ）、飽和ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ
）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、回転蒸発器で濃縮し、高真空下で
さらに乾燥すると、１７．３８ｇ（８５．６％）の明琥珀色の油状物が得られた
。
【００８９】 Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン １８５ｍＬの壁の厚いガラス圧管に、４−ペンテン−２−オールｐ−トルエン
スルホネート（１７．３０ｇ、７１．９９ｍｍｏｌ）、次いで４０％メチルアミ
ン水溶液（１１１．８５ｇ、１．４４ｍｏｌ）を添加した。封管し、混合物を撹
拌し、１２２℃（油浴温度）で１６時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、
さらに０〜５℃まで冷却した。明黄色の溶液をＮａＣｌで飽和し、ジエチルエー
テル（６×４０ｍＬ、阻害剤非含有）で抽出した。合わせたエーテル抽出物（明
黄色）を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過した。エーテルを大気圧での蒸留により、
６インチのＶｉｇｒｅａｕｘカラムおよび短経路蒸留装置を使用して除去した。
残渣の明黄色油状物を大気圧で蒸留し、２．５９ｇ（３６．３％）の無色の油状
物（沸点７５〜１０５℃）を集めた。
【００９０】 Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−ア
ミン ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．８４ｇ、３１．３５ｍｍｏｌ）を
素早く、少しずつ、Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミン（２．５５ｇ、２５
．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ、ナトリウムおよびベンゾフェノンから新
しく蒸留）の冷（０〜５℃）撹拌溶液に加えた。得られた明黄色の溶液を撹拌し
、数時間かけて周囲温度まで加温した。溶液を回転蒸発器により濃縮した。得ら
れた油状物を、短経路蒸留装置を使用して真空蒸留し、４．６１ｇ（９０．０％
）のほぼ無色の油状物（５．５ｍｍＨｇで沸点８５〜８６℃）を得た。
【００９１】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［５−
（２−アミノピリミジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン １８５ｍＬの壁の厚いガラス圧管に、２−アミノ−５−ブロモピリミジン（１
．２２２ｇ、７．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５．７７ｍｇ
、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８５．５３ｍｇ、０．
２８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−
ペンテン−２−アミン（１．４００ｇ、７．０２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（２．５ｍＬ、１．８１５ｇ、１７．９３７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル
（５ｍＬ）を添加した。管に窒素を流し、封をし、１１４℃（油浴温度）で１７
時間加熱した。混合物を冷却し、追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５．７７ｍ
ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８５．５３ｍｇ、０
．２８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）およびアセトニトリル（
５ｍＬ）を加えた。封管し、混合物をさらに２９時間１１５℃で加熱した。混合
物を周囲温度まで冷却し、暗褐色の結晶固体として固形化した。固体を、水（２
５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）の混合物に溶かした。水層を分離し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた暗褐色のＣＨ2Ｃｌ2抽出物を飽
和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、回転蒸
発により濃縮し、高真空下で簡潔に乾燥すると、暗褐色の油状の半固体（２．２
５ｇ）が得られた。粗生成物をシリカゲル（１２５ｇ）カラムクロマトグラフィ
ーにより、ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出しながら精製した
。生成物（Ｒf０．２４）を含む選択した画分を合わせ、濃縮すると、１．４６
ｇの明黄色の油状物が得られた。生成物を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（９：１、ｖ
／ｖ）で溶出しながら、シリカゲル（１００ｇ）で再クロマトグラフィーにかけ
た。生成物（Ｒf０．１７）を含む選択した画分を合わせ、濃縮すると、０．５
９ｇの明黄色の油状物が得られた。不純画分を濃縮して油状物とし、これをＥｔ
ＯＡｃ−ヘキサン（９：１、ｖ／ｖ）で溶出しながら、再度シリカゲル（８５ｇ
）クロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を合わせ、濃縮すると、さらに０．
２１ｇの明黄色の油状物が得られ、全収量は０．８０ｇ（３９．０％）となった
。周囲温度で放置すると、油状物は、ワックス状のオフホワイトのガラス状物と
して固形化した（融点８４〜９２℃）。
【００９２】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［５−（２−アミノピリミジン）イル］−４−ペ
ンテン−２−アミン 窒素雰囲気下で、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−［５−（２−アミノピリミジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン
（０．７８ｇ、２．６６８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（５５ｍＬ）溶液を、ヨード
トリメチルシラン（０．８３ｍＬ、１．１７４ｇ、５．８６９ｍｍｏｌ）を用い
て周囲温度で滴下して処理した。濁ったオレンジ色−褐色の溶液を３０分間撹拌
した。溶液をメタノール（５５ｍＬ）で処理し、得られた暗褐色の溶液を１時間
周囲温度で撹拌した。溶液を回転蒸発により濃縮して、褐色の泡状の残渣とした
。０℃で冷却後、残渣を１０％ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で塩基性とし、飽和Ｎ
ａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ3（１０×１０ｍＬ）で抽出した。
合わせたＣＨＣｌ3抽出物（黄色）を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、回転蒸発
により濃縮し、高真空下で簡潔に乾燥すると、褐色の油状物（０．５７ｇ）が得
られた。粗生成物を、シリカゲル（６５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、
ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（２０：１、ｖ／ｖ）で溶出しながら精製した。生成物（
Ｒf０．２９）を含む画分を合わせ、濃縮すると、０．０４ｇの黄褐色の半固体
が得られた。不純な画分を合わせ、濃縮して残渣を得、これを同じように再度シ
リカゲル（６５ｇ）クロマトグラフィーにかけると、さらに０．０９ｇの黄褐色
の半固体が得られた。不純画分を合わせ、濃縮して黄色の油状物とし、これを、
ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ）で溶出しながら、再度シリカゲル（
６５ｇ）クロマトグラフィーにかけた。生成物（Ｒf０．４８）を含む画分を合
わせ、濃縮すると、さらに０．０７ｇの黄褐色の半固体が得られた。全ての精製
した物質をＣＨＣｌ3に溶かした。ＣＨＣｌ3溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過
し、濃縮して黄色の油状物とし、これを油状の明黄色の結晶として結晶化した（
０．２１５ｇ、４１．９％）。
【００９３】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［５−（２−アミノピリミジン）イル］−４−ペ
ンテン−２−アミンヘミガラクタレート （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［５−（２−アミノピリミジン）イル］−４−ペ
ンテン−２−アミン（２０９．７ｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍ
Ｌ）溶液に、ガラクタル酸（１１４．６ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を加えた。
水（０．８ｍＬ）を、溶液をほぼ還流するまで加温しながら滴下して加えた。い
くつかの白色で不溶性の結晶を除去するために、温溶液を、ろ過栓をエタノール
−水（４：１、ｖ／ｖ）（２×１０ｍＬ）の温溶液で洗浄しながらガラスウール
栓を通してろ過した。ろ液をエタノール（５ｍＬ）で希釈した。混合物を周囲温
度まで冷却し、さらに５℃で冷却した。固体は沈降しなかった。結果として、溶
液は、回転蒸発により濃縮し、残渣は、高真空下でさらに乾燥して、黄色のぱり
ぱりした固体が生じた。物質を熱２−プロパノール（約１０ｍＬ）−水（１．３
ｍＬ）から再結晶すると、いくらかの固体を含む褐色の油状物が生じた。混合物
を５℃で１６時間冷却した。得られた固体をろ過し、冷２−プロパノール（４×
２ｍＬ）で洗浄した。明ベージュ色の固体を粉砕し、熱エタノール（５ｍＬ）中
にスラリー化した。エタノールスラリーを周囲温度まで冷却し、さらに５℃で０
．５時間冷却した。固体をろ過し、冷２−プロパノールで洗浄し、４０℃で４８
時間真空乾燥すると、２５８．６ｍｇ（７９．７％）のオフホワイトの無定形粉
末（融点１７４．５〜１７７℃（分解））が得られた。
【００９４】 サンプル番号３は、５４２ｎＭのＫｉを示す。低い結合定数は、化合物が、特
定のＣＮＳニコチン受容体への良好な高い結合親和性を示すことを示唆する。
【００９５】 実施例４ サンプル番号４は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−アミノピリジン
）イル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下
の技術に従って調製した。
【００９６】 （４Ｅ）−５−（３−（５−ブロモピリジン）イル）−４−ペンテン−２−オ
ール ３，５−ジブロモピリジン（６．００ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）、４−ペンテ
ン−２−オール（２．６２ｇ、３０．５０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）
（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３０９ｍｇ、
１．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６ｍＬ、１１４．４０ｍｍｏｌ）お
よびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を、封をしたガラス管中で１４０℃で
１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し
、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発器で濃縮した。粗生成物を中性アルミナでカラム
クロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）を溶出液として用
いて溶出しながら精製すると、４．２０ｇ（６８．２％）の淡黄色の液体が得ら
れた。
【００９７】 （４Ｅ）−５−（３−（５−ブロモピリジン）イル−４−ペンテン−２−オー
ルｐ−トルエンスルホネート ０℃の（４Ｅ）−５−（３−（５−ブロモピリジン）イル）−４−ペンテン−
２−オール（１．８０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ
）およびピリジン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（
２．８２ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間周囲温度で
撹拌した。溶媒を真空下で除去し、トルエン（１０ｍＬ）を加え、回転蒸発器で
除去した。粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）溶液と共に３０分間
撹拌し、次いでクロロホルム（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を回転蒸発器で除去すると、２．５２ｇ
（８６．０％）の淡黄色の油状物が得られた。
【００９８】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−ブロモピリジン）イル）−４−ペン
テン−２−アミン （４Ｅ）−５−（３−（５−ブロモピリジン）イル−４−ペンテン−２−オー
ルｐ−トルエンスルホネート（２．５２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびメチルア
ミン（３０ｍＬ、４０％水溶液）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を、周
囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発器で２５ｍＬまで濃縮し、ク
ロロホルム（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を回転蒸発器で濃縮し
た。粗生成物を、０〜５℃の塩酸水（１０％、３０ｍＬ）で処理し、３０分間撹
拌した。溶液をクロロホルム（５０ｍＬ）で抽出した。水層を冷却し（０〜５℃
）、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９まで塩基性とし、クロロホルム（４×
５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回
転蒸発器で濃縮すると、淡黄色の油状物（０．９４ｇ、５８．１％）が得られた
。
【００９９】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−アミノピリジン）イル）−４−ペン
テン−２−アミン （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−ブロモピリジン）イル）−４−ペン
テン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（４３ｍｇ、
０．３０ｍｍｏｌ）および濃アンモニア水（３０ｍＬ）の混合物を、封をしたガ
ラス管中で１５０〜１６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷
却し、クロロホルム（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発器で濃縮すると、４７ｍｇ（８９．５％）の淡
黄色の油状物が得られた。
【０１００】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−アミノピリジン）イル）−４−ペン
テン−２−アミンヘミガラクタレート （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−アミノピリジン）イル）−４−ペン
テン−２−アミン（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）の
熱溶液に、ガラクタル酸（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還
流加熱し、水（６滴）を滴下して加えた。溶液をろ過して、いくらかの不溶性粒
子を除去した。ろ液を５ｍＬまで濃縮し、周囲温度まで４時間冷却した。沈降物
をろ過し、無水エーテルで洗浄し、真空オーブン中で４５℃で約１６時間乾燥し
た。収量は非常に明るい黄色の粉末（融点１７５〜１７７℃）が３２ｍｇ（５２
．５％）であった。
【０１０１】 サンプル番号４は、１１３７ｎＭのＫｉを示す。結合定数により、化合物が特
定のＣＮＳニコチン受容体への結合を示すことが示唆される。
【０１０２】 実施例５ サンプル番号５は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソ
プロポキシ−１−オキソピリジン）イル）］−４−ペンテン−２−アミンであり
、これは、以下の技術に従って調製した。
【０１０３】 ５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン カルシウム金属（６．５９ｇ、１６８．８４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、乾燥２
−プロパノール（６０．０ｍＬ）に溶かした。得られたカリウムイソプロポキシ
ドを、３，５−ジブロモピジリン（２０．００ｇ、８４．４２ｍｍｏｌ）および
銅粉末（１ｇ、５重量％の３，５−ジブロモピリジン）と共に１４０℃で封をし
たガラス管中で１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチル
エーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。得られた粗生成物を酸化アル
ミニウムでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−ヘキサン（１：９
、ｖ／ｖ）で溶出しながら精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃
縮すると、淡黄色の油状物（１２．９９ｇ、７１．２％）が得られた。
【０１０４】 （２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール （２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールは、８２．５％収率で、（Ｒ）−（＋）
−プロピレンオキシドから、Ａ．Ｋａｌｉｖｒｅｔｅｎｏｓ、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌ
ｌｅおよびＬ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６：２８８３（
１９９１）に示した手順に従って調製した。
【０１０５】 （２Ｒ）−（４Ｅ）−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）］−
４−ペンテン−２−オール ５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン（１０．２６ｇ、４７．５０ｍｍｏ
ｌ）、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オール（４．９１ｇ、５７．００ｍｍｏｌ
）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−ト
リルホスフィン（５７８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８．
４６ｍＬ、２０４．２５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物
を、封をしたガラス管中で１４０℃で１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度
まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせ
たクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮
すると、淡黄色の油状物（８．９２ｇ、８５．０％）が得られた。
【０１０６】 （２Ｒ）−（４Ｅ）−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）］−
４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート ０℃の（２Ｒ）−（４Ｅ）−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル
）］−４−ペンテン−２−オール（８．５０ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ピ
リジン（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４．６７
ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間周囲温度で撹拌した
。ピリジンを回転蒸発により除去した。トルエン（５０ｍＬ）を残渣に加え、回
転蒸発により除去した。粗生成物を、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）と共
に撹拌し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、暗褐色
の粘性の油状物（１１．７５ｇ、８１．５％）が得られた。
【０１０７】 （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン
）イル）］−４−ペンテン−２−アミン （２Ｒ）−（４Ｅ）−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）］−
４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホネート（１１．００ｇ、２９．３
３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２００ｍＬ、４０％水溶液）、およびエチルアル
コール（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた溶液をク
ロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を酸化アルミ
ニウムでのカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル−メタノール（７：３
、ｖ／ｖ）で溶出しながら精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃
縮すると油状物が生じた。真空蒸留によるさらなる精製により、２．１０ｇ（３
１．０％）の無色の油状物（０．５ｍｍＨｇで沸点９０〜１００℃）が得られた
。
【０１０８】 （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン
）イル）］−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン
）イル）］−４−ペンテン−２−アミン（２．００ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を、
７０℃まで加温して補助しながら、エチルアルコール（２０ｍＬ）に溶かした。
温溶液をガラクタル酸（９００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次
いで、水（０．５ｍＬ）を滴下して加えた。溶液を、熱いうちにろ過して、いく
らかの不溶性物質を除去した。ろ液を周囲温度まで冷却した。得られた結晶をろ
過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で４０℃で乾燥すると、白色粉末
（７５０ｍｇ、２６．０％）（融点１４０〜１４３℃）が得られた。
【０１０９】 （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン
）イル］−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレート（２２５．０ｍｇ、０
．６６３ｍｍｏｌ）を、飽和Ｋ2ＣＯ3溶液（５ｍＬ）で塩基性とし、飽和ＮａＣ
ｌ溶液（２ｍＬ）で処理し、さらに５０％ＮａＯＨ溶液（１０滴）で塩基性とし
た。濁った混合物をＣＨＣｌ3（１０×７ｍＬ）で抽出した。合わせた明黄色の
ＣＨＣｌ3抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、高
真空下（１ｍｍＨｇ）で１．５時間乾燥すると、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチ
ル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−ア
ミンが黄色の油状物として得られた（１５０．７ｍｇ）（９７．０％）。油状物
を直ちに乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ、ナトリウムおよびベンゾフェノンから新しく蒸留
）に溶かし、得られた溶液を０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５
９．０ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）で窒素雰囲気下で処理した。得られた混合物
を撹拌し、周囲温度まで２２時間かけて加温した。溶液を回転蒸発により濃縮し
、高真空下で（１ｍｍＨｇ）乾燥すると、黄色の油状物（２３２．５ｍｇ）が得
られた。粗生成物を、シリカゲル（２０ｇ、メルク７０〜２３０メッシュ）カラ
ムクロマトグラフィーにより、ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ（９５：５、ｖ／ｖ）で溶
出しながら精製した。生成物（Ｒｆ０．５５）を含む選択した画分を合わせ、回
転蒸発により濃縮し、１ｍｍＨｇで簡潔に真空乾燥すると、２２６．５ｍｇ（定
量的収量）の明黄色の油状物が得られた。
【０１１０】 （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−［３−（５−イソプロポキシ−１−オキソピリジン）イル］−４−ペンテン
−２−アミン （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン
（２１８．８ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ、ＬｉＡｌＨ4
から蒸留）の氷冷（０℃）溶液を、（３−クロロペルオキシ安息香酸）（２１９
．１ｍｇ、０．７２４〜１．０９２ｍｍｏｌ）（５７．８６％純度）で少しずつ
処理した。溶液を３０分間０℃で撹拌し、５℃で１６時間保存した。ＴＬＣ分析
（ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ、９５：５、ｖ／ｖ）により、反応の完了が示された。
明黄色溶液を、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）および１０％ＮａＨＳＯ3溶液
（２ｍＬ）で処理した。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍ
Ｌ）で抽出した。全てのＣＨ2Ｃｌ2抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ
過し、回転蒸発により濃縮し、１ｍｍＨｇで簡潔に真空乾燥すると、２２１．７
ｍｇの明黄色の油状物が得られた。粗生成物をシリカゲル（２０．８ｇ、メルク
７０〜２３０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ3
ＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で溶出しながら精製した。生成物（Ｒf０．３４）を含
む選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮し、１．３ｍｍＨｇで簡潔に真空
乾燥すると（１．５時間）、２０１．２ｍｇ（８９．９％）の淡黄色の油状物が
得られた。
【０１１１】 （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシ１−オキ
ソピリジン）イル）］−４−ペンテン−２−アミン 窒素雰囲気下で、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−５−［３−（５−イソプロポキシ−１−オキソピリジン）イル
］−４−ペンテン−２−アミン（１９１．６ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）のアニ
ソール（２．５ｍＬ）の冷（０℃）撹拌溶液を、３分間かけてトリフルオロ酢酸
（２．５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。得られた明黄色溶液を
４５分間０〜５℃で撹拌し、次いで７０℃の水浴を使用して回転蒸発により濃縮
した。得られた液体を１ｍｍＨｇで１６時間真空乾燥して、黄色の油状物（２５
４．５ｍｇ）を生成した。油状物を０〜５℃で１Ｍ ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）で
塩基性とし、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液（２ｍＬ）で処理した。混合物をＣＨＣ
ｌ3（１４×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3抽出物を乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、真空乾燥して、１３４．４ｍｇ（９８
．２％）の明黄色の油状物を得た。
【０１１２】 サンプル番号５は、１４００ｎＭのＫｉを示す。結合定数により、化合物がＣ
ＮＳニコチン受容体に結合を示すことが示唆される。サンプルは、１９％の神経
伝達物質遊離Ｅmax値を示す。
【０１１３】 サンプル番号５は、筋肉型受容体で７％のＥmax（１００μＭの濃度で）を示
し、これは、化合物が筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示す。サンプル
は、神経節型受容体で８％のＥmax（１００μＭの濃度で）を示す。化合物は、
筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を任意の有意な程度まで
活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有する。従って、Ｃ
ＮＳ疾患の治療に有用な治療窓が提供される。すなわち、特定のレベルで化合物
は、有意な程度までＣＮＳ効果を示すが、望ましくない筋肉および神経節作用は
任意の有意な程度まで示さないことを示す。
【０１１４】 実施例６ サンプル番号６は、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−イソプロポキシ
ピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミンヘミガラクタレートであり、これは
、以下の技術に従って調製した。
【０１１５】 ３−ブロモ−５−イソブトキシピリジン 窒素下で、ナトリウム金属（０．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、乾燥（ナトリウ
ムから蒸留）イソブタノール（１５ｍＬ）中でナトリウムが完全に溶けるまで（
２５℃で一晩および還流で１時間）撹拌した。混合物を冷却すると、固形化した
。この固体に、３，５−ジブロモピリジン（３．１６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）お
よび無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。混合物を２４時間還流加熱し、冷却し、
水（７５ｍＬ）に注ぎ、エーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物
を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発し、残渣を真空蒸留すると、１．４５ｇ（４７．
４％収率）の無色の油状物（２．０ｍｍＨｇで沸点１０２〜１０９℃）が得られ
た。
【０１１６】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−
（５−イソブトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン ３−ブロモ−５−イソブトキシピリジン（６９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、
以前に記載されたように調製したＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−ブテン−１−アミン（５７４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラ
ジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびトリ−ｏ−トリルホスフ
ィン（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（２ｍＬ）お
よびトリエチルアミン（１ｍＬ）で希釈し、７５℃で３０時間加熱した。混合物
を冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出した。
抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発した。残渣を、ヘキサン中１５〜４０％（
ｖ／ｖ）酢酸エチルでメルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）でのカラ
ムクロマトグラフィーにかけると、７５４ｍｇ（７５．４％収率）の粘性の明黄
色の油状物が得られた。
【０１１７】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−イソブトキシピリジン）イル）−３
−ブテン−１−アミン （３Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−
（５−イソブトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン（７４８ｍｇ、
２．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、６ＭのＨＣｌ水（１５ｍＬ
）で希釈した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、０℃まで冷却し、この時点
で５ＭのＮａＯＨ水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（２０ｍＬ）を加えた。
この混合物をクロロホルム（３×３５ｍＬ）で抽出し、抽出物を乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）し、蒸発した。残渣を、ベンゼン中１０〜２０％（ｖ／ｖ）メタノール、
２％（ｖ／ｖ）Ｅｔ3Ｎを用いて、メルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシ
ュ）でのカラムクロマトグラフィーにかけると、２０３ｍｇ（３８．７％収率）
のワックス状の白色固体が得られた。
【０１１８】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−イソブトキシピリジン）イル）−３
−ブテン−１−アミンヘミガラクタレート （３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−イソブトキシピリジン）イル）−３
−ブテン−１−アミン（１９５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を、無水エタノール
（３ｍＬ）に溶かし、ガラクタル酸（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および水（
１ｍＬ）を加えた。混合物を熱水浴中でそれが透明となるまで加熱し、次いでガ
ラスウール栓を通してろ過した。ろ液をエタノール（６ｍＬ）で希釈し、ゆっく
りと０℃まで冷却した。真空ろ過および真空オーブン乾燥により、３８ｍｇのヘ
ミガラクタレートが白色粉末（融点１４６〜１４９℃（分解））として得られた
。ろ液の蒸発およびメタノール（３ｍＬ）からの再結晶により、最初と同じ純度
の第二生成物（２４ｍｇ）が得られ、合わせた収量は６２ｍｇ（２２．０％）と
なった。
【０１１９】 サンプル番号６は、２０ｎＭのＫｉを示す。低い結合定数により、化合物が特
定のＣＮＳニコチン受容体への良好な高い結合親和性を示すことが示される。サ
ンプル番号６は、ドーパミン遊離について１５，０００ｎＭのＥＣ50および２５
％のＥmax値を示す。サンプルは、ルビジウムイオン流入アッセイにおいて、１
，０００ｎＭのＥＣ50および１５％のＥmax値を示す。
【０１２０】 サンプル番号６は、筋肉型受容体で６％のＥmax（１００μＭの濃度で）を示
す。サンプルは、神経節型受容体で１３％のＥmax（１００μＭの濃度で）を示
す。
【０１２１】 実施例７ サンプル番号７は、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−オキソピリジン
）イル）−３−ブテン−１−アミンであり、これは、以下の技術に従って調製し
た。
【０１２２】 （Ｅ）−メタニコチン （Ｅ）−メタニコチンは、ＲｕｅｃｒｏｆｔおよびＷｏｏｄｓの米国特許第５
，６６３，３５６号に記載の手順に従ってニコチンから調製した。
【０１２３】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−
ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４２５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、
（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジル）−３−ブテン−１−アミン（（Ｅ
）−メタニコチン））（３１７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦ中の
冷（氷浴）撹拌溶液に加えた。氷浴を取り外し、溶液を２５℃で１６時間で撹拌
した。揮発性物質を除去し、残渣を、１：１（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンで
メルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィー
にかけると、４１３ｍｇ（８０．８％収率）の無色油状物が得られた。
【０１２４】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−
（１−オキソピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン メタ−クロロペルオキシ安息香酸（５７〜８６％）（４２５ｍｇ、１．４０〜
２．１２ｍｍｏｌ）を、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（４０５ｍｇ、１
．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）の冷（氷浴）撹拌溶液に加えた。
混合物を４℃で１６時間維持し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水（１０ｍＬ）および
１０％（ｗ／ｖ）ＮａＨＳＯ3水（２ｍＬ）の混合物と共に振盪した。有機層を
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発すると、４１６ｍｇ（９６．７％収率）の無色で粘
性の油状物（クロロホルム中５％メタノールを用いてシリカゲルでＲf０．５０
）が残った。
【０１２５】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−オキソピリジン）イル）−３−ブテ
ン−１−アミン ０℃のアニソール（１ｍＬ）中の（３Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−４−（３−（１−オキソピリジン）イル）−３−ブテン−
１−アミン（１２６ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ
）を加えた。混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いで揮発性物質を、最初に回転
蒸発器にいより、次いで高真空下で除去した。残渣を１０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ
水（２ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（２ｍＬ）と混合し、混合物をクロロホルム
（３×３ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、蒸発すると、４７
ｍｇ（５９％収率）のオフホワイトの粘性油状物（１：１メタノール／クロロホ
ルムを用いてシリカゲルでＲf０．１４）が残った。
【０１２６】 サンプル番号７は、４７，２２０ｎＭのＫｉを示す。
【０１２７】 実施例８ サンプル番号８は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（１−オキソピリジン
）イル）−４−ペンテン−２−アミンであり、これは、以下の技術に従って調製
した。
【０１２８】 （４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オール ３−ブロモピリジン（７．５０ｇ、４７．４６ｍｍｏｌ）、４−ペンテン−２
−オール（４．９０ｇ、５６．９６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０
６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５７５ｍｇ、１．
８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８．４ｍＬ、２０４．１１ｍｍｏｌ）お
よびアセトニトリル（２５ｍＬ）の混合物を封をしたガラス管中で１４０℃で１
４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、クロロホルム
（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、回転蒸発により濃縮すると、淡い黄色の油状物（７．５０ｇ
、８１．０％）が得られた。
【０１２９】 （４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンス
ルホネート ０℃の乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中（４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペ
ンテン−２−オール（５．００ｇ、３０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド（８．７７ｇ、４６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を２４時間周囲温度で撹拌した。ピリジンを回転蒸発により除去した。ト
ルエン（５０ｍＬ）を残渣を加え、続いて回転蒸発により除去した。粗生成物を
飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と共に撹拌し、クロロホルム（３×１
００ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し
、ろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を酸化アルミニウムでのカラムク
ロマトグラフィーに、酢酸エチル−ヘキサン（３：７、ｖ／ｖ）で溶出しながら
精製した。選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、粘性の褐色の油
状物（５．８３ｇ、６０．１％）が得られた。
【０１３０】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン （４Ｅ）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンス
ルホネート（５．６０ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１００ｍＬ、
４０％水溶液）、およびエチルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１
８時間撹拌した。得られた溶液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。
合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発によ
り濃縮した。粗生成物を酸化アルミニウムでのカラムクロマトグラフィーにより
、酢酸エチル−メタノール（７：３、ｖ／ｖ）で溶出しながら精製した。選択し
た画分を合わせ、回転蒸発により濃縮すると、油状物が得られた。真空蒸留によ
るさらなる精製により、無色の油状物（０．１ｍｍＨｇで沸点１１０〜１２０℃
）が１．６０ｇ（５１．６％）が得られた。
【０１３１】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘ
ミガラクタレート （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（
１．６０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を、６０℃まで加温することにより補助しなが
ら、エチルアルコール（２０ｍＬ）に溶かした。温溶液をガラクタル酸（９５５
ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで水（０．５ｍＬ）を滴下し
て加えた。溶液を熱いうちにろ過し、いくらかの不溶性物質を除去した。ろ液を
周囲温度まで冷却した。得られた結晶をろ過し、無水ジエチルエーテルで洗浄し
、真空下で４０℃で乾燥すると、１．２０ｇ（４７．０％）の白色粉末（融点１
４８〜１５０℃）が得られた。
【０１３２】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−
ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンヘ
ミガラクタレート（２５５．０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を、飽和Ｋ2ＣＯ3溶
液（５ｍＬ）で塩基性とし、飽和ＮａＣｌ溶液（２ｍＬ）で処理し、５０％Ｎａ
ＯＨ溶液（１５滴）でさらに塩基性とした。濁った混合物をＣＨＣｌ3（１０×
６ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ3抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し
、回転蒸発により濃縮し、高真空下で（０．８ｍｍＨｇ）１時間乾燥すると、（
４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−ピリジル）−４−ペンテン−２−アミンが黄色
の油状物（１４０．６ｍｇ）（８８．０％）として得られた。油状物を直ちに乾
燥ＴＨＦ（７ｍＬ、ナトリウムおよびベンゾフェノンから新しく蒸留）中に溶か
し、得られた溶液を０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９１．５ｍ
ｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）で窒素雰囲気下で処理した。得られた混合物を撹拌し
、１６時間かけて周囲温度まで加温した。溶液を回転蒸発により濃縮し、高真空
下で１時間乾燥すると、黄色の油状物（２２６．１ｍｇ）が得られた。粗生成物
をシリカゲル（２０ｇ、メルク７０〜２３０メッシュ）でのカラムクロマトグラ
フィーにより、ＣＨＣｌ3−ＣＨ3ＯＨ（９５：５、ｖ／ｖ）で溶出しながら精製
した。生成物（Ｒf０．４８）を含む選択した画分を合わせ、回転蒸発により濃
縮し、１ｍｍＨｇで簡潔に真空乾燥すると、２１７．９ｍｇ（９８．８％）の黄
色の油状物が得られた。
【０１３３】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−
（１−オキソピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン （４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−
ピリジル）−４−ペンテン−２−アミン（２１６．７ｍｇ、０．７８４１ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）の氷冷（０℃）溶液を、（３−クロロペルオキシ安
息香酸）（１５４．７ｍｇ、０．５１１〜０．７７１ｍｍｏｌ）（５７〜８６％
の純度）で少しずつ処理した。３０分間０℃で撹拌した後、ＴＬＣ分析により、
不完全な反応が示され（Ｂｏｃ保護アミンについてはＲf０．５、Ｂｏｃ保護ア
ミンＮ−オキシドについてはＲf０．０８〜０．１５）、追加の３−クロロペル
オキシ安息香酸（６４．７ｍｇ、０．２１３７〜０．３２２４ｍｍｏｌ）を加え
た。５℃で１６時間保存した後、溶液を１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）および
１０％ＮａＨＣＯ3溶液（２ｍＬ）で処理した。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、水層を
ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）で抽出した。全てのＣＨ2Ｃｌ2抽出物を合わせ、乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、回転蒸発により濃縮し、１．５ｍｍＨｇで簡潔に真
空乾燥すると、２２１．６ｍｇ（９６．７％）の黄色の油状物が得られた。
【０１３４】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（１−オキソピリジン）イル）−４−ペン
テン−２−アミン 窒素雰囲気下で、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−（３−（１−オキソピＰリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン
（２１５．９ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）のアニソールの冷（０℃）撹拌溶液を
、３分間かけてトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）で滴下して
処理した。得られた明黄色の溶液を４５分間０〜５℃で撹拌し、次いで、７０℃
の水浴を使用して回転蒸発により濃縮した。得られた液体を０．５ｍｍＨｇで１
６時間真空乾燥すると、明黄色の油状物（３０２．５ｍｇ）が得られた。油状物
を０〜５℃で１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）で塩基性とし、次いで、飽和ＮａＣｌ溶
液（２ｍＬ）で処理した。混合物をＣＨＣｌ3（１４×５ｍＬ）で抽出した。合
わせたＣＨＣｌ3抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、回転蒸発により濃縮
し、真空乾燥すると、１４３．８ｍｇ（定量的収量）の褐色でシロップ状の半固
体（ＣＨ3ＯＨ−Ｅｔ3Ｎ（９７：３、ｖ／ｖ）でＲｆ０．２３）が得られた。
【０１３５】 サンプル番号８は、５９００ｎＭのＫｉを示す。結合定数により、化合物が特
定のＣＮＳニコチン受容体への結合を示すことが示唆される。サンプルは、９％
の神経伝達物質遊離Ｅmax値を示す。
【０１３６】 サンプル番号８は、筋肉型受容体で０％のＥmax（１００μＭの濃度で）を示
し、これは、化合物が筋肉型受容体の活性化を誘導しないことを示す。サンプル
は、神経節型受容体で８％のＥmax（１００μＭの濃度で）を示す。化合物は、
筋肉型および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を任意の有意な程度まで
活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化する能力を有する。従って、Ｃ
ＮＳ疾患の治療に有用な治療窓が提供される。すなわち、特定のレベルで化合物
は、有意な程度までＣＮＳ効果を示すが、望ましくない筋肉または神経節作用は
任意の有意な程度まで示さないことを示す。
【０１３７】 実施例９ サンプル番号９は、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−エチルチオピリ
ジン）イル）−３−ブテン−１−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以
下の技術に従って調製した。
【０１３８】 ３−ブロモ−５−エチルチオピリジン 窒素雰囲気下で、ＮａＯＨ（１．２５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（
４０ｍＬ）に加えた。次いで、エタンチオール（２．６０ｍＬ、２．２０ｇ、３
５．５ｍｍｏｌ）を、シリンジにより加え、混合物を６時間２５℃で、ＮａＯＨ
が溶けるまで撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、３，５−ジブロモピリジン（５
．９２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間０℃で４５分間２５℃で撹拌
した後、混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（２×１００ｍＬ）で抽出
した。エーテルを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および蒸発し、次いで、粗生成物を真空蒸
留した後、４．３９（８０．６％）の無色の油状物（０．３０ｍｍＨｇで沸点９
１〜９５℃）が得られた。
【０１３９】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−
（５−エチルチオピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン ３−ブロモ−５−エチルチオピリジン（１．０９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、以
前に記載したように調製したＮ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−３−ブテン−１−アミン（９４５ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウ
ム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィ
ン（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）およびトリエ
チルアミン（１．５ｍＬ）で希釈し、７５℃で４０時間加熱した。さらなる１１
ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）および６１ｍｇのトリ−ｏ−トリルホスフィンを
加え、加熱をさらに３２時間続けた。混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）に注ぎ、
クロロホルム（２×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸
発し、残渣を、ヘキサン中１５〜３０％（ｖ／ｖ）勾配の酢酸エチルを使用して
メルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）でカラムクロマトグラフィーに
かけた。これにより、１．２８ｇ（７９．５％収率）の明黄色の粘性の油状物（
ヘキサン中１７％酢酸エチルでＲf０．１０）が得られた。
【０１４０】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−エチルチオピリジン）イル］−３−
ブテン−１−アミン （３Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（
５−エチルチオピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン（１．２７ｇ、３．
９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、この時点で６
Ｍ ＨＣｌ水（２５ｍＬ）を加えた。混合物を７５分間２５℃で撹拌し、５Ｍ
ＮａＯＨ水（３５ｍＬ）を加えた場合に、再度、氷浴温度まで冷却した。次いで
、飽和ＮａＣｌ水（３５ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルム（３×１００ｍＬ
）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および蒸発し、次いで、ベンゼン中
２５％（ｖ／ｖ）メタノール、２．５％（ｖ／ｖ）トリエチルアミンを使用して
３０ｇのメルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）でのカラムクロマトグ
ラフィーにより、１９０ｍｇの明黄色の油状物が得られた。回収された出発物質
は、再度、ＴＨＦ中ＨＣｌ水（２５℃で２．５時間）で処理すると、８２ｍｇの
所望の生成物が得られ、全重量は２７２ｍｇ（３１．１％収率）となった。
【０１４１】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−エチルチオピリジン）イル）−３−
ブテン−１−アミンヘミガラクタレート （３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−エチルチオピリジン）イル）−３−
ブテン−１−アミン（２６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４ｍ
Ｌ）に溶かし、ガラクタル酸（１２８ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）および水（１
ｍＬ）を加えた。混合物を熱水浴中で透明となるまで加熱し、次いで、ガラスウ
ール栓を通してろ過して、少量の不溶性物質を除去した。フラスコおよびフィル
ターを４：１（ｖ／ｖ）エタノール／水（２ｍＬ）で洗浄し、洗浄液をろ液に加
えた。ろ液をエタノール（６ｍＬ）で希釈し、ゆっくりと０℃まで冷却した。真
空ろ過および真空オーブン乾燥（４０℃、２４時間）により、２８１ｍｇ（７２
．８％収率）の白色粉末（融点１６２〜１６４℃（分解））が得られた。
【０１４２】 サンプル番号９は、２８ｎＭのＫｉを示す。低い結合定数により、化合物が特
定のニコチン受容体への良好な高い結合親和性を示すことが示唆される。サンプ
ル番号９は、ドーパミン遊離について、８７５ｎＭのＥＣ50値および３９％のＥ max 値を示し、これは、化合物が神経伝達物質遊離を誘発することを示す。サン
プルは、ルビジウムイオン流入アッセイにおいて、１９１ｎＭのＥＣ50値および
４０％のＥmax値を示す。
【０１４３】 サンプル番号９は、筋肉型受容体で７％のＥmax（１００μＭの濃度で）を示
す。サンプルは、神経節型受容体で２２％のＥmax（１００μＭの濃度で）を示
す。
【０１４４】 実施例１０ サンプル番号１０は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−トリフルオロ
メチルピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンであり、これは、以下の技
術に従って調製した。
【０１４５】 （４Ｅ）−５−（３−（５−トリフルオロメチルピリジン）イル）−４−ペン
テン−２−オール ３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（４．００ｇ、２２．０３ｍｍ
ｏｌ）（Ｓｔｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）、４−ペンテン−２−オール（２．
２８ｇ、２６．４４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．２２
ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン（１３．８ｍＬ、９９．１５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル
（１５ｍＬ）の混合物を封をしたガラス管中で１４０℃で１４時間加熱した。反
応混合物を周囲温度まで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（３×
１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、回転蒸発器で濃縮すると、２．３１ｇ（４５．２％）の無色の粘性の油状物
が得られた。
【０１４６】 （４Ｅ）−５−（３−（５−トリフルオロメチルピリジニル）−４−ペンテン
−２−オールｐ−トルエンスルホネート ０℃の（４Ｅ）−５−（３−（５−トリフルオロメチルピリジン）イル）−４
−ペンテン−２−オール（２．１０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１
５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．２０ｇ、２７．
２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間周囲温度で撹拌した。ピリジン
を真空下で除去し、トルエン（２０ｍＬ）を加え、回転蒸発器で除去した。粗生
成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と共に３０分間撹拌し、次いで
クロロホルム（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、回転蒸発器で濃縮すると、暗褐色の粘性油状物（２．５７ｇ、
７３．５％）が得られた。
【０１４７】 （４Ｅ）−５−（３−（５−トリフルオロメチルピリジン）イル）−４−ペン
テン−２−アミン （４Ｅ）−５−（３−（５−トリフルオロメチルピリジニル）−４−ペンテン
−２−オールｐ−トルエンスルホネート（２．３０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）メチ
ルアミン（５０ｍＬ、４０％水溶液）およびエチルアルコール（５ｍＬ）の混合
物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で
抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回
転蒸発器で濃縮した。粗生成物を中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーに
より、酢酸エチル−メタノール（３：７）を用いて溶出しながら精製すると、暗
褐色の固体が得られた。生成物を、クロロホルム−ヘキサンからの再結晶により
精製すると、６５０ｍｇ（４４．４％）の淡黄色の結晶固体（融点１４４〜１４
７℃）が得られた。
【０１４８】 サンプル番号１０は、３９４２ｎＭのＫｉを示す。結合定数により、化合物が
特定のＣＮＳニコチン受容体への結合を示すことを示唆する。サンプルは、ルビ
ジウムイオン流入アッセイにおいて、１００，０００ｎＭのＥＣ50値および０％
のＥmax値を示す。サンプルは、５０％の神経伝達物質遊離Ｅmax値を示す。
【０１４９】 サンプル番号１０は、筋肉型受容体で０％のＥmax（１００μＭの濃度で）を
示す。サンプルは、神経節型受容体で０％のＥmax（１００μＭの濃度で）を示
す。
【０１５０】 実施例１１ サンプル番号１１は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−（（カルボキ
シメチル）オキシ）ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンであり、これ
は、以下の技術に従って調製した。
【０１５１】 以前に記載したように調製した（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−５−（３−（５−ヒドロキシピリジン）イル）−４−ペンテ
ン−２−アミン（１５６ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し
、連続的に、５．０ＭのＮａＯＨ水（０．１１ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）および
ヨード酢酸溶液（１４９ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）の５．０Ｍ ＮａＯＨ水（
０．１５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理した。沈降物が形成さ
れた。混合物を２５℃まで加温し、十分な水（約０．５ｍＬ）を加えて、沈降物
を溶かした。均一な溶液を２４時間撹拌し、次いでさらなる液滴の５．０ＭのＮ
ａＯＨで処理した。さらに２４時間撹拌した後、混合物を濃縮して乾燥した。残
渣を６．０ＭのＨＣｌ（４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）に溶かし、１時間２５℃で撹拌
した。揮発性物質を再度蒸発し、残渣を１％（ｖ／ｖ）酢酸水に溶かし、Ｄｏｗ
ｅｘ５０カラムに適用した。連続的に水および１％（ｖ／ｖ）アンモニア水で洗
浄することにより、凍結乾燥後、９３ｍｇのオフホワイトの粉末が得られた。イ
ソプロパノールからの再結晶により、１７ｍｇの白色粉末（融点１６０〜１６５
℃（分解））が得られた。
【０１５２】 サンプル番号１１１は、１００，０００ｎＭのＫｉを示すと決定される。 実施例１２ サンプル番号１２は、（４Ｅ）−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）
イル）−４−ペンテン−２−アミンヘミガラクタレートであり、これは、以下の
技術に従って調製した。
【０１５３】 Ｎ−（４−（１−ペンテン）イル）フタルイミド 窒素下、０℃の４−ペンテン−２−オール（５．００ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）
、フタルイミド（８．５５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィ
ン（１５．２ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ジエチ
ルアゾジカルボキシレート（１０．１ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）溶液を滴下して加えた。混合物を０℃で（１２時間）次いで２５℃で（１２
時間）撹拌した。混合物を水で希釈し、３回クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発し、クロロホルムを用いてメルクシリ
カゲル６０（７０〜２３０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにかけると
、８．７７ｇ（７０．２％収率）の無色油状物が得られた。
【０１５４】 （４Ｅ）−Ｎ−フタロイル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル
）−４−ペンテン−２−アミン 酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−ト
リルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−イソプロ
ポキシピリジン（２１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−（１−ペン
テン）イル）フタルイミド（２１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、アセ
トニトリル（１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）で希釈し、窒
素下で２５時間加熱（８０℃の油浴）した。混合物を冷却し、水（５ｍＬ）に注
ぎ、クロロホルム（３×５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
蒸発し、１：１：３（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／クロロホルム／ヘキサンを用いて
１５ｇのメルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）でのカラムクロマトグ
ラフィーにかけると、２６８ｍｇ（７６．６％収率）の非常に粘性の明黄色の油
状物が得られた。
【０１５５】 （４Ｅ）−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン
−２−アミン （４Ｅ）−Ｎ−フタロイル−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル
）−４−ペンテン−２−アミン（２５８ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（４ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．１５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で
処理し、窒素下で２５℃で３６時間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ Ｎａ
ＯＨ溶液（１５ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ溶液（１５ｍＬ）の混合物に注ぎ、ベンゼ
ン（３×１５ｍＬ）で抽出した。ベンゼン抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発
し、ベンゼン中５〜１０％（ｖ／ｖ）メタノール、２．５％（ｖ／ｖ）トリエチ
ルアミンを用いて７ｇのメルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）でのカ
ラムクロマトグラフィーにかけた。これにより、１１８ｍｇ（７２．８％収率）
の明黄色の油状物が得られた。
【０１５６】 （４Ｅ）−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン
−２−アミンヘミガラクタレート （４Ｅ）−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン
−２−アミン（１１２ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）
に溶かし、ガラクタル酸（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および水（０．２０ｍ
Ｌ）で処理した。混合物を僅かに加温し、ガラスウール栓を通してろ過し、ゆっ
くりと０℃まで加温し、その温度で４８時間維持する。真空ろ過および真空オー
ブン乾燥（４０℃、２４時間）により、５３ｍｇの白色固体（融点１７１．５〜
１７３．５℃）が得られた。第二および第三の生成物である５０ｍｇおよび５ｍ
ｇ（それぞれ融点１７０〜１７３℃および１６９〜１７２℃）を、上清を濃縮す
ることにより単離し、全収率は１０８ｍｇ（６５．５％収率）となった。３つの
塩サンプルを共に熱１００％エタノール中でスラリー化し、冷却し、ろ過すると
、２７ｍｇの微細白色粉末（融点１７０〜１７２℃）の分析サンプルが得られた
。
【０１５７】 サンプル番号１２は、４１３ｎＭのＫｉを示す。結合定数により、化合物が特
定のＣＮＳニコチン受容体への結合を示すことが示唆される。
【０１５８】 サンプル番号１２は、筋肉型受容体で１３％のＥmax（１００μＭの濃度で）
を示す。サンプルは、神経節型受容体で５％のＥmax（１００μＭの濃度で）を
示す。サンプルは３２％の神経伝達物質Ｅmaxを示す。
【０１５９】 実施例１３ サンプル番号１３は、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−ヒドロキシピ
リジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンセスキオキサレートであり、これは
、以下の技術を使用して調製した。
【０１６０】 ３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン ３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジンは、３５．０％収率で、フルフリルアミ
ンから、Ｃｌａｕｓｏｎ−Ｋａａｓらの米国特許第４，１９２，９４６号に記載
の手順に従って調製した。
【０１６１】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（３−
（５−ヒドロキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン 酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリル
ホスフィン（３５４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ヒドロキシピ
リジン（３．２０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）および以前に記載したように調製した
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミ
ン（３．６６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（８ｍＬ）およびア
セトニトリル（１１ｍＬ）で希釈した。混合物を加熱し、窒素下で封をした管中
で１２０℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、クロロホルムで抽
出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発し、クロロホルム中２０〜３０％
（ｖ／ｖ）アセトンを用いてメルクシリカゲル６０（７０〜２３０メッシュ）で
のカラムクロマトグラフィーにかけた。これにより、３．６ｇ（６７％収率）の
淡黄色の油状物が得られた。
【０１６２】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−ヒドロキシピリジン）イル）−４−
ペンテン−２−アミン 気体ＨＣｌを、２５℃の（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−５−（３−（５−ヒドロキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２
−アミン（３４１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のアニソール（１ｍＬ）溶液に泡を
たてた。簡潔な導入期間の後に、迅速な気体発生と、ゴム状の固体が形成された
。ＨＣｌ流を停止し、揮発性物質を、最初に窒素流で次いで高真空下で蒸発した
。残渣をメタノールに溶かし、ろ過した。ろ液を回転蒸発すると、依然としてア
ニソールの臭いのする３１６ｍｇの暗半固体物質が残った。この物質を、約１２
０ｍｇの不純アミンを含む別の調製物と合わせ、５：３５：６０（ｖ／ｖ）のト
リエチルアミン／メタノール／クロロホルムを用いて１５ｇのメルクシリカゲル
６０（７０〜２３０メッシュ）でのクロマトグラフィーにかけた。これにより、
２０１ｍｇの褐色のゴム状物が得られた。
【０１６３】 （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−ヒドロキシピリジン）イル）−４−
ペンテン−２−アミンセスキオキサレート （４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−ヒドロキシピリジン）イル）−４−
ペンテン−２−アミン（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）
溶液に、３８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のシュウ酸を加えた。シュウ酸は溶けた
。混合物を２５℃で６時間維持し、上清を吸引した。沈降物を真空オーブン（４
０℃）で一晩乾燥すると、５９ｍｇ（４９％収率）の微細で明黄色の結晶（融点
１６１〜１６３℃）が得られた。
【０１６４】 サンプル番号１３は、５０４ｎＭのＫｉを示す。結合定数により、化合物が特
定のＣＮＳニコチン受容体への結合を示すことが示唆される。サンプルは、８０
％の神経伝達物質遊離Ｅmax値を示す。
【０１６５】 サンプル番号１３は、筋肉型受容体で２１％のＥmax（１００μＭの濃度で）
を示す。サンプルは、神経節型受容体で１２％のＥmax（１００μＭの濃度で）
を示す。
【０１６６】 前記は本発明の説明であり、それを限定するものとは捉えない。本発明は、以
下の特許請求の範囲により規定され、特許請求の範囲の均等物は本明細書に含ま
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/22 25/22 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 213/65 213/65 213/70 213/70 213/82 213/82 213/89 213/89 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コールドウェル，ウィリアム・スコット アメリカ合衆国ノースカロライナ州27106， ウィンストン‐セイラム，ヨークシャー・ ロード 1270 (72)発明者 リム，ドゥウォ アメリカ合衆国ノースカロライナ州27103， ウィンストン‐セイラム，マディソン・ア ヴェニュー 801 (72)発明者 バッティ，バルウィンダー・シング アメリカ合衆国ノースカロライナ州27106， ウィンストン‐セイラム，ポロ・ロード 2536 (72)発明者 シュミット，ジェフリー・ダニエル アメリカ合衆国ノースカロライナ州27101， ウィンストン‐セイラム，ローレル・スト リート 632 (72)発明者 ビアード，ゲイリ・ドワイト アメリカ合衆国ノースカロライナ州27127， ウィンストン‐セイラム，ヴィンテージ・ アヴェニュー 204 (72)発明者 ハディマニ，スリシャイルクマール・バサ ワンナッパ アメリカ合衆国ノースカロライナ州27105， ウィンストン‐セイラム，エルサ・ドライ ヴ 5009，＃イー Ｆターム(参考） 4C055 AA01 AA17 BA01 BA02 BA51 BA52 CA02 CA03 CA13 CA27 CA34 CA42 CA47 CA52 CB02 CB04 CB14 DA01 FA03 FA11 FA13 FA15 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC19 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA32 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA56 MA59 MA63 MA66 NA06 NA14 ZA06 ZA08 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZC41

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’は、互いに独立して、窒素、窒素
    酸化物、または約−０．３から約７．５の間のシグマｍ値を有することを特徴と
    する置換基種に結合した炭素であり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’の３
    つ未満が窒素または窒素酸化物であり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’の
    １つ以下が窒素酸化物であり、ｍおよびｎは、ｍとｎの合計が１、２、３、４、
    ５または６となるような整数であり、Ｂ’は２炭素ブリッジング種であり、Ｚお
    よびＺ’は互いに独立して水素またはメチルであり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIII は互いに独立して水素またはメチルである］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】 式： 【化２】 ［式中、Ｘ’およびＸ’’は、互いに独立して、窒素、または約−０．３から約
    ０．７５の間のシグマｍ値を有することを特徴とする置換基種に結合した炭素で
    あり、Ｘ、Ｙ’およびＹ’’は、互いに独立して、約−０．３から約０．７５の
    間のシグマｍ値を有することを特徴とする置換基種に結合した炭素であり、ｍお
    よびｎは、ｍとｎの合計が１、２、３、４、５または６となるような整数であり
    、Ｂ’は２炭素ブリッジング種であり、ＺおよびＺ’は互いに独立して水素また
    はメチルであり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIは互いに独立して水素またはメチル
    である］ で示される化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘ’およびＸ’’がそれぞれ窒素である請求項１または２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｂ’がＣＲ’＝ＣＲ’であり、Ｒ’が互いに独立して水素ま
    たはメチルである請求項１または２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｙ’およびＹ’’はそれぞれ、水素が結合した炭素である請
    求項１または２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘ’’が窒素酸化物である請求項１または２に記載の化合物
    。
  7. 【請求項７】 Ｘ’’が窒素である請求項１または２に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｍとｎの合計が２または３である請求項１または２に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 ｍが１であり、ｎが１である請求項１または２に記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 Ｘ’がＣＨ、ＣＢｒまたはＣＯＲ’であり、Ｒ’が水素ま
    たはアルキルである請求項１または２に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソ
    プロポキシ−１−オキソピリジン）イル）］−４−ペンテン−２−アミン、（３
    Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−オキソピリジン）イル）−３−ブテン−１
    −アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（１−オキソピリジン）イル）−
    ４−ペンテン−２−アミン、および（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−（
    （カルボキシメチル）オキシ）ピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンで
    ある請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 （３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−ニトロ−６−ア
    ミノピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−
    ［３−（５−（Ｎ−ベンジルカルボキシアミド）ピリジン）イル］−３−ブテン
    −１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［５−（２−アミノピリミジン）イ
    ル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−ア
    ミノピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４
    −（３−（５−イソブトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミン、（３
    Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−エチルチオピリジン）イル）−３−ブテン
    −１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−トリフルオロメチルピ
    リジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−５−（３−（５−イソ
    プロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、および（４Ｅ）−５
    −（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミンで
    ある請求項２に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 医薬的に許容される担体と共に、有効量の式： 【化３】 ［式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’は、互いに独立して、窒素、窒素
    酸化物、または約−０．３から約７．５の間のシグマｍ値を有することを特徴と
    する置換基種に結合した炭素であり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’の３
    つ未満が窒素または窒素酸化物であり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’の
    １つ以下が窒素酸化物であり、ｍおよびｎは、ｍとｎの合計が１、２、３、４、
    ５または６となるような整数であり、Ｂ’は２炭素ブリッジング種であり、Ｚお
    よびＺ’は互いに独立して水素またはメチルであり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIII は互いに独立して水素またはメチルである］ で示される化合物を含む医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 医薬的に許容される担体と共に、有効量の式： 【化４】 ［式中、Ｘ’およびＸ’’は、互いに独立して、窒素、または約−０．３から約
    ０．７５の間のシグマｍ値を有することを特徴とする置換基種に結合した炭素で
    あり、Ｘ、Ｙ’およびＹ’’は、互いに独立して、約−０．３から約０．７５の
    間のシグマｍ値を有することを特徴とする置換基種に結合した炭素であり、ｍお
    よびｎは、ｍとｎの合計が１、２、３、４、５または６となるような整数であり
    、Ｂ’は２炭素ブリッジング種であり、ＺおよびＺ’は互いに独立して水素また
    はメチルであり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIは互いに独立して水素またはメチル
    である］ で示される化合物を含む医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 Ｘ’およびＸ’’がそれぞれ窒素である請求項１３または
    １４に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 Ｂ’がＣＲ’＝ＣＲ’であり、Ｒ’が互いに独立して水素
    またはメチルである請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 Ｙ’およびＹ’’はそれぞれ、水素が結合した炭素である
    請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 Ｘ’’が窒素酸化物である請求項１３または１４に記載の
    医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 Ｘ’’が窒素である請求項１３または１４に記載の医薬組
    成物。
  20. 【請求項２０】 ｍとｎの合計が２または３である請求項１３または１４に
    記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 ｍが１であり、ｎが１である請求項１３または１４に記載
    の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 Ｘ’がＣＨ、ＣＢｒまたはＣＯＲ’であり、Ｒ’が水素ま
    たはアルキルである請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 上記化合物が、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［
    ３−（５−イソプロポキシ−１−オキソピリジン）イル）］−４−ペンテン−２
    −アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−オキソピリジン）イル）−
    ３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（１−オキソピリ
    ジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、および（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−
    （３−（５−（（カルボキシメチル）オキシ）ピリジン）イル）−４−ペンテン
    −２−アミンからなる群から選ばれる請求項１３に記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 上記化合物が、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−
    ニトロ−６−アミノピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ
    −メチル−４−［３−（５−（Ｎ−ベンジルカルボキシアミド）ピリジン）イル
    ］−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［５−（２−アミノ
    ピリミジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−
    （３−（５−アミノピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−
    Ｎ−メチル−４−（３−（５−イソブトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１
    −アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−エチルチオピリジン）イル
    ）−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−トリフ
    ルオロメチルピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−５−（
    ３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、およ
    び（４Ｅ）−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン
    −２−アミンからなる群から選ばれる請求項１４に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 正常な神経伝達物質遊離の変化によって特徴づけられる疾
    患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式： 【化５】 ［式中、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’は、互いに独立して、窒素、窒素
    酸化物、または約−０．３から約７．５の間のシグマｍ値を有することを特徴と
    する置換基種に結合した炭素であり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’の３
    つ未満が窒素または窒素酸化物であり、Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’、Ｙ’およびＹ’’の
    １つ以下が窒素酸化物であり、ｍおよびｎは、ｍとｎの合計が１、２、３、４、
    ５または６となるような整数であり、Ｂ’は２炭素ブリッジング種であり、Ｚお
    よびＺ’は互いに独立して水素またはメチルであり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIII は互いに独立して水素またはメチルである］ で示される化合物を投与することを含む方法。
  26. 【請求項２６】 正常な神経伝達物質遊離の変化によって特徴づけられる
    疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の式： 【化６】 ［式中、Ｘ’およびＸ’’は、互いに独立して、窒素、または約−０．３から約
    ０．７５の間のシグマｍ値を有することを特徴とする置換基種に結合した炭素で
    あり、Ｘ、Ｙ’およびＹ’’は、互いに独立して、約−０．３から約０．７５の
    間のシグマｍ値を有することを特徴とする置換基種に結合した炭素であり、ｍお
    よびｎは、ｍとｎの合計が１、２、３、４、５または６となるような整数であり
    、Ｂ’は２炭素ブリッジング種であり、ＺおよびＺ’は互いに独立して水素また
    はメチルであり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIは互いに独立して水素またはメチル
    である］ で示される化合物を投与することを含む方法。
  27. 【請求項２７】 Ｘ’およびＸ’’が窒素である請求項２５または２６に記
    載の方法。
  28. 【請求項２８】 Ｂ’がＣＲ’＝ＣＲ’であり、Ｒ’が互いに独立して水素
    またはメチルである請求項２５または２６に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 Ｙ’およびＹ’’がそれぞれ、水素が結合した炭素である
    請求項２５または２６に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 Ｘ’’が窒素酸化物である請求項２５または２６に記載の
    方法。
  31. 【請求項３１】 Ｘ’’が窒素である請求項２５または２６に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 ｍとｎの合計が２または３である請求項２５または２６に
    記載の方法。
  33. 【請求項３３】 ｍが１であり、ｎが１である請求項２５または２６に記載
    の方法。
  34. 【請求項３４】 Ｘ’がＣＨ、ＣＢｒまたはＣＯＲ’であり、Ｒ’が水素ま
    たはアルキルである請求項２５または２６に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 上記化合物が、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［
    ３−（５−イソプロポキシ−１−オキソピリジン）イル）］−４−ペンテン−２
    −アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（１−オキソピリジン）イル）−
    ３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（１−オキソピリ
    ジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、および（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−
    （３−（５−（（カルボキシメチル（オキシ）ピリジン）イル）−４−ペンテン
    −２−アミンからなる群から選ばれる請求項２５に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 上記化合物が、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−
    ニトロ−６−アミノピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン、（３Ｅ）−Ｎ
    −メチル−４−［３−（５−（Ｎ−ベンジルカルボキシアミド）ピリジン）イル
    ］−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［５−（２−アミノ
    ピリミジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−
    （３−（５−アミノピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（３Ｅ）−
    Ｎ−メチル−４−（３−（５−イソブトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１
    −アミン、（３Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−エチルチオピリジン）イル
    ）−３−ブテン−１−アミン、（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−（３−（５−トリフ
    ルオロメチルピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、（４Ｅ）−５−（
    ３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン−２−アミン、およ
    び（４Ｅ）−５−（３−（５−イソプロポキシピリジン）イル）−４−ペンテン
    −２−アミンからなる群から選ばれる請求項２６に記載の方法。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6979695B2 (en) * 1996-04-23 2005-12-27 Targacept, Inc. Compounds capable of activating cholinergic receptors
WO1999051216A2 (en) 1998-04-02 1999-10-14 R.J. Reynolds Tobacco Company 3-pyridyloxyalkylamine or aryloxyalkylamine derivatives as cholinergic agonists
US7790757B2 (en) 1998-06-16 2010-09-07 Targacept, Inc. Compounds capable of activating cholinergic receptors
US20010031771A1 (en) 1999-05-24 2001-10-18 Gary Maurice Dull Pharmaceutical compositions and methods for use
CA2373789A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Targacept, Inc. Aryl substituted alkylamines capable of activating nicotinic cholinergic receptors
WO2004009599A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Targacept, Inc. Five-membered heteroaromatic olefinic azacyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of ncotinic cholinergic receptors
US7098331B2 (en) 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
FR2889188B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinylaminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions phamaceutiques qui les contiennent
FR2896800B1 (fr) * 2006-01-30 2008-04-11 Servier Lab Nouveaux composes pyridinylaminoalkylene-et pyridinyloxyalkylene-cyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US8017785B2 (en) 2006-05-09 2011-09-13 Astrazeneca Ab Salt forms of (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)y1]-4-penten 2-amine
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
US20100234349A1 (en) 2006-09-04 2010-09-16 Olsen Gunnar M Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
US8703775B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Amidomethyl-substituted oxindole derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
JP5645217B2 (ja) 2007-12-07 2014-12-24 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ５，６−二置換オキシンドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患を治療するためのこれらの使用
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
MX2010006206A (es) 2007-12-07 2011-03-04 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol substituidos por 5-halogeno y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
WO2010080757A2 (en) * 2009-01-07 2010-07-15 Astrazeneca Ab Combinations with an alpha-4beta-2 nicotinic agonist
EP2435080A2 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
KR20120120190A (ko) 2009-12-07 2012-11-01 타가셉트 인코포레이티드 신경원성 니코틴 아세틸콜린 수용체 리간드인 ３，６?디아자비시클로［３．１．１］헵탄
SG185497A1 (en) 2010-05-20 2012-12-28 Astrazeneca Ab New process for the preparation of aryl substituted olefinic amines

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2031868A5 (en) * 1969-02-06 1970-11-20 Pechiney Progil Sa Carbinol based agricultural or industrial - fungicides
JPS5179799A (ja) * 1974-12-27 1976-07-12 Japan Tobacco & Salt Public Tabakoyokoryososeibutsu oyobi sonoseizoho
JPS52134094A (en) * 1976-04-30 1977-11-09 Japan Tobacco Inc Preparation of pseudo-oxynicotine
US4551460A (en) * 1982-05-10 1985-11-05 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis
US4672066A (en) * 1985-04-22 1987-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids
US4783537A (en) * 1985-11-13 1988-11-08 Pennwalt Corporation α-(aminoalkyl)-arylacetic acid derivatives
US4788206A (en) * 1987-07-10 1988-11-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pentadieneamides
US4786646A (en) * 1987-07-10 1988-11-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopropylpropenamides
US5114969A (en) * 1989-03-22 1992-05-19 American Health Foundation Method of inhibiting lung tumors, arylalkyl isothiocyanates, and method of synthesizing same
IL94805A (en) * 1989-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag Certain translocated carboxylic acids (a) Arylsulfonamide - and pyridyl - or imidazolil (), process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5212188A (en) * 1992-03-02 1993-05-18 R. J. Reynolds Tabacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5232932A (en) * 1992-05-21 1993-08-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5714615A (en) * 1994-02-08 1998-02-03 Georgia Tech Research Corporation Pyridinium compounds
US5616707A (en) * 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
WO1996020600A1 (en) * 1995-01-06 1996-07-11 R.J. Reynolds Tobacco Company Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5597919A (en) * 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
US5604231A (en) * 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5585388A (en) * 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
WO1996036637A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 R.J. Reynolds Tobacco Company Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5616716A (en) * 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
DK0900200T5 (da) * 1996-04-23 2010-01-11 Targacept Inc Farmaceutiske sammensætninger til forebyggelse og behandling af sygdom i centralnervesystemet
US5663356A (en) * 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
US5811442A (en) * 1997-02-21 1998-09-22 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of conditions associated with decreased blood flow
JP2001512486A (ja) * 1997-02-21 2001-08-21 アール・ジェイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー アリール置換オレフィン型アミン化合物を含む医薬組成物
US5914337A (en) * 1997-08-07 1999-06-22 Virginia Commonwealth University Compounds and pharmaceutical compositions thereof for eliciting analgesic effects
CA2677519A1 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Targacept, Inc. Aryl substituted olefinic amines and their use as cholinergic receptors agonists
US6218383B1 (en) * 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders

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