JP2002521357A

JP2002521357A - １，４−ビス［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオンの調製方法

Info

Publication number: JP2002521357A
Application number: JP2000561151A
Authority: JP
Inventors: デニー，ウィリアム・アレキサンダー; リー，ホー・ホア
Original assignee: BTG International Ltd
Current assignee: BTG International Ltd
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1999-07-20
Publication date: 2002-07-16
Also published as: EP1097125B1; ES2226411T3; EP1097125A1; WO2000005194A1; US6320063B1; CA2337070A1; ATE277887T1; GB9815910D0; DE69920708D1; DE69920708T2

Abstract

(57)【要約】以下の式（３）：【化１】の化合物ＡＱ４又はその塩或いはそのＮ−酸化物を調製するための、以下の工程（２１−９）：【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、癌の治療に価値を有するビス−生体還元剤である、ＡＱ４及びＡＱ
４Ｎを含むその誘導体の調製の方法に関する。

【０００２】ＡＱ４Ｎは、アントラキノンであり、そして通常以下のＡＱ４（３）の酸化に
よって合成される：

【０００３】

【化３】

【０００４】ＡＱ４Ｎは、実際にはプロドラッグであり、そしてｉｎｖｉｖｏで逆反応が
起こり、低酸素性細胞中の還元性代謝によって、活性剤であるＡＱ４をそのプロ
トン化された形で与える。このプロドラッグは非毒性であり、所望する大量の合
成を可能にする。

【０００５】ＡＱ４は、以前から以下のスキーム１：

【０００６】

【化４】

【０００７】スキーム１ i: NaOH/Na₂S₂O₄/H₂O/70-100℃. ii: Me₂N(CH₂)₂NH₂/EtOH/50-60℃/21時間、次いで空気酸化の方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３７，２５４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１
９７９，２２；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９５，２５，１８９３）で調製され
てきた。

【０００８】別の方法として、１，８−ジアミノ−４，５−ジヒドロキシアントラキノン（
１４米ドル／１ｇ：ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｇｉｌｌｉｎ
ｇｈａｍ，Ｅｎｇｌａｎｄ）でスキーム１の１を置き換えることができる。更に
３をスキーム１に示した経路で調製し、そしてロイコ化合物２が低純度で形成さ
れるが、しかし精製するには不安定すぎることが見出した。その後これを直接使
用して、不純な３を得て、結晶化に充分な純度の物質を得るために何度ものカラ
ムクロマトグラフィーを必要とした。１に対する３の全体収率は、１回のカラム
クロマトグラフィー／結晶化後、３３％（９０−９７％純度）、そして２回目の
カラムクロマトグラフィー／結晶化後、２５％（９８％純度）であった。出発物
質１の費用及びクロマトグラフィーの困難さ（３が不溶性のために多くの時間と
大量の溶媒を必要とする）により、これは、必要な純度の化合物を得るための真
に実行可能な大規模合成法とはならない。

【０００９】この経路を使用して、５ｇの量の３を製造した。３を約９７％の純度（不純物
の概観；少量の数種の未知の産物）で、２５％の全体収率で得るには、非常な努
力が必要であった。１ｋｇのＡＱ４Ｎを製造するための出発物質１（４ｋｇ）の
費用は、カタログ価格で約５０００英ポンドであった。費用は恐らく受容可能で
あるが、この経路は、大規模な合成には操作上適していない。

【００１０】１，４−ジフルオロ化合物４からの３の別の合成方法が報告されている（スキ
ーム２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２３７３）。この報告の結果
を確認し、７８％の収率で３を得た（再結晶前で９４％純度、目立った不純物を
含まず）。この反応は規模拡大に適しており、そして再結晶化により充分な純度
の物質を得ることができそうに見受けられる。類似のジクロロ化合物５は、痕跡
量のみの３（スキーム２）を与え、そして保護されたジベンジルエーテルも良好
ではなく、４の使用がこの経路ではよいことが示された。

【００１１】

【化５】

【００１２】スキーム２ i: Me₂N(CH₂)₂NH₂/ピリジン/20℃/48時間. ii: Me₂N(CH₂)₂NH₂/各種. 従って鍵となる中間体４の合成について調査した。１，４−ジクロロアントラ
キノン７（７から８；スキーム３）に対する好結果なハロゲン置換が報告されて
いるが（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９８５，１５，９０７）、しかしこれは必要
な類似体５又は６（スキーム３）には好結果ではなかった。

【００１３】

【化６】

【００１４】スキーム３ i: KF/245℃/25時間. もう一つの報告されている４の合成は、無水ジフルオロフタル酸９を経由する
ものであり（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９５，２０，２１３９）、そしてこの
合成を検証し、８９％収率で純粋な４を得た（スキーム４）。

【００１５】

【化７】

【００１６】スキーム４ i: AlCl₃/220℃/1.5時間. 操作上はこれは最良の方法であるが、しかし出発物質９（２ｋｇ）の費用が、
極端に高い（この量が入手可能な場合、カタログ価格で２３０，０００米ドル）
。これの合成もまた考慮されている。二つの合成法が報告されている。以下のス
キーム５：

【００１７】

【化８】

【００１８】スキーム５ i: HNEt₂. ii: BuLi、次いでCO₂. iii: H₂SO₄水溶液. iv: 昇華又はAc₂O. において（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９９０，２０，２１３９）、酸塩化物１０
（２４米ドル／５ｇ：ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）からの９の
全体収率は４０％である。全体収率は良好であるが、しかし１０の費用（９より
かなり安いが）は、なお高く、そして４工程の合成、特にＢｕＬｉ工程は、費用
がかさむ。出発物質１０（５ｋｇ）の費用は極端に高い（この量で入手可能な場
合、カタログ価格で２４，０００米ドル）。

【００１９】以下のスキーム６：

【００２０】

【化９】

【００２１】スキーム６ i: NaN₃/HCl, 次いでHBF₃. ii: HNO₃/-10℃. iii: Fe/NH₄Cl水溶液/還流/6時間. iv: 15% HNO₃/190-200℃(オートクレーブ)/3時間. は、安価な２，３−ジメチルアニリン１４（５３米ドル／５００ｇ：Ａｌｄｒｉ
ｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）からの合成の概要である。フッ素化、それに
続く硝化により１６を得る（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，５５５４）。こ
れを、１７に、そして次いで第２のフッ素化で１８に、引き続き硝酸による酸化
で前記の１３（スキーム５参照）に転換する。

【００２２】スキーム６の出発物質の低価格は、報告されたかなり低い全体収率（８％）で
恐らく相殺されるであろう。これは、主として１７から１８への転換における低
い収率（３０％）による。

【００２３】別種の報告（Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９０，３３９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
１９９３，５８，２６１；Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３２，９０７）の研究
は、別の合成法を提案している（スキーム７）。

【００２４】

【化１０】

【００２５】スキーム７ i: Zn(5重量%)/NaOH/70-80℃/6時間. ii: Zn(10重量%)/NaOH/95-100℃/5時間. iii: トルエン, 蒸留/共沸. iv: KF/NaF/250-270℃/2時間. 無水テトラクロロフタル酸（１９）は、安価（６３米ドル／３０００ｇ：Ａｌ
ｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）であり、そして２回の連続した反応で
脱塩素化して、無水ジクロロフタル酸２１を４５−６０％の全体収率で得ること
ができる。記載した充分に定義にされた条件は、それぞれの場合の純粋な産物を
得るために必要である。１９から２１を１工程で行うのは、別個の脱塩素の異な
った要求からうまくいかない。産物（１９、２０、２１）は、ＴＬＣでは識別で
きず、純度を測定するためにＮＭＲが必要となる。２１もまた商業的に入手可能
であるが、高価（５９米ドル／１ｇ：ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ
．）であり、そして上記の方法で製造するほうが恐らく安価である。ジクロロ化
合物２１は、所望のジフルオロ類似体９に、ＫＦを使用して約６０％の収率で転
換されると報告されている（Ｂｅｒｇｍａｎｎ等；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９
６４，１１９４）が、しかし詳細はわずかしか与えられていない。然しながら、
概略だけの報告された条件を使用して反応を繰り返すことは、無水物２１の２５
０℃での昇華のために困難である。溶媒を使用した別の方法は、非常に低い収率
しか得られない。この経路を実行可能にするにはこの問題が解決されなければな
らない。

【００２６】Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１９９０，２０，２１３９は、無水ジフルオロフタ
ル酸９を使用しているが、しかしＢｅｒｇｍａｎｎ等の論文（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１９６４，１１９４）については言及していない。その代わり、これは“
［無水３，６−ジフルオロフタル酸］の実用的合成法の開発（ｄｅｖｅｌｏｐｍ
ｅｎｔｏｆａｐｒａｃｔｉｃａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ［３，６−
ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｔｈａｌｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ］）”と記載している
。これは、前記のＢｅｒｇｍａｎｎ等の方法が、実用的でなかったことを意味し
ている。次いで彼等は、この化合物の全く異なった（しかし長い）経路を開発し
ている（上記スキーム５）。

【００２７】それ以前の論文（ＳｙｎｔｈＣｏｍｍ１９８５，１５，９０７）で、同じ
著者は、Ｂｅｒｇｍａｎｎ等の論文について具体的に言及している。次いで彼等
は、合成法の次の化合物（上記化合物４）への二つの別の経路の開発に進み、無
水３，６−ジフルオロフタル酸を製造する必要性を避けている。このことは再度
Ｂｅｒｇｍａｎｎ等の方法がこの化合物の製造に実用的でないことを意味してい
る。

【００２８】本発明者らは、窒素雰囲気を使用し、そして昇華物を繰り返し再融解して、有
用な結果を得ることによって、この問題を解決した。従って、本発明は、以下の式３：

【００２９】

【化１１】

【００３０】の化合物ＡＱ４、又はその塩或いはそのＮ−酸化物の、以下の工程：

【００３１】

【化１２】

【００３２】を含む調製方法を提供する。好ましくはこの反応は、窒素雰囲気を使用して行われる。均一な加熱並びに２１の溶融物及び無機フッ化物間の最大の接触を確保するた
めに、反応物のいかなる混合方法を使用してもよい。然しながら、好ましくは反
応混合物は、昇華物の反応混合物へ戻る頻繁な再溶融を伴なう固体の昇華を起こ
すために加熱される。内部を静かに撹拌することは反応を促進する。

【００３３】反応は、好ましくは粉末化した無水ＫＦ及び／又はＮａＦの層、そして更に好
ましくは無水ＫＦ及びＮａＦの混合物の層の上で行われる。好ましくはＫＦ及び
ＮａＦの混合物は、１０％ないし６０重量％のＮａＦ及び９０％ないし４０重量
％のＫＦ、そして更に好ましくは約１７重量％のＮａＦ及び約８３重量％のＫＦ
を含む。

【００３４】好ましくは反応混合物は：５重量部の無水ジクロロフタル酸（２１）；１０ないし２５、特に約２０重量部のＫＦ；及び２ないし６、特に約４重量部のＮａＦ；を含む。

【００３５】反応は好ましくは２６０−２７０℃の温度で行われる。上記の反応工程は、重要な（ｃｒｉｔｉｃａｌ）工程であり、そしてＢｅｒｇ
ｍａｎｎ等（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４，１１９４）によって報告されて
いない条件に高く依存する。従って小さい規模（１０ｇ）において、２４５−２
５０℃の浴温の方が、２６０−２７０℃よりよく反応し、より純粋な産物及びよ
り高い収率を与える。然しながら、１００ｇの規模では、この温度範囲ではうま
く働かず、部分的にしか反応が進まない。反応が不均質（化合物２１は溶融する
がＫＦはしない）であるために、効率的な熱の伝達が重要であり、そして不完全
な反応（２６０℃より低い）及び急速な分解（２７０℃より高い）間の余地が非
常に狭い。壁の厚いフラスコを使用するような簡単な何かが収率を大きく低下さ
せる。

【００３６】薄い壁のフラスコ、そして１００ｇの２１に対してＫＦ（４００ｇ）及びＮａ
Ｆ（８０ｇ）の混合物を使用することにより、収率が改良されることが見出され
た。これにより反応が完結した後によりゆるい反応“ケーキ”が得られ、昇華（
１４０℃ないし１７０℃、０．３ｍｍＨｇで）による、より急速な産物の除去が
可能となる。同様にこれにより昇華中の分解がより少なく、そしてより純粋な産
物が得られる。

【００３７】試薬の比も又重要であり、半分の量のＫＦ／ＮａＦのみを使用した場合、本質
的に反応は起こらない。この反応は、以下のＡＱ４（３）又はそのＮ−酸化物であるＡＱ４Ｎ：

【００３８】

【化１３】

【００３９】の調製に使用してもよい。スキーム７によって中間体９を製造する場合、この方法は、操作的には受容可
能である（３工程の合成、全体収率約３５％）。出発物質１９（４ｋｇ）の費用
は平凡である（カタログ価格で１００米ドル）。ＡＱ４Ｎへの最良（恐らく唯一
経済的に実行可能な）の経路は、以下のようなもの（スキーム８）であると信じ
られる。安価（６３米ドル／３ｋｇ：ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ
．）で、そして容易に入手可能な出発物質からの、この５工程の合成法は、一回
の簡単なクロマトグラフィーによる濾過工程を必要とするのみである（最終段階
で、類似な無水モノクロロ２２から得られた数パーセントのモノクロロ化合物２
３を除去する）。

【００４０】

【化１４】

【００４１】スキーム８ i: Zn(5重量%)/NaOH/70-80℃/6時間. ii: Zn(10重量%)/NaOH/95-100℃/5時間. iii: KF/NaF/260-270℃/2-3時間. iv: ヒドロキノン/AlCl₃/200±5℃/2時間. v: N,N-ジメチルエチレンジアミン/20℃/45時間. これは全体収率１５％（グラム／グラム基準で２２％）で、９７％以上の純度
で、カラムから直接ＡＱ４が得られる（１種類の約１％の未知の主要不純物を含
む）。全ての工程は、少なくとも１００ｇの規模で行われ、そして更に規模拡大
の可能性がある。

【００４２】例えばＤａｖｉｓ試薬を使用したＡＱ４産物の酸化は、ビス−Ｎ−酸化物ＡＱ
４Ｎを与える。この経路は、酸化の起こる程度を制限して、モノ−Ｎ−酸化物２
４を製造するように改変してもよい。

【００４３】

【化１５】

【００４４】合成の詳細３，４，６−トリクロロフタル酸（２０）。この化合物を、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ
．，１９９０，３３９の文献の方法の改変によって調製した。水（１０００ｍＬ
）中の、無水３，４，５，６−テトラクロロフタル酸（１９）（Ａｌｄｒｉｃｈ
ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．、１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５
０．０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０−６０℃（浴）で４５分間、窒
素雰囲気下で撹拌した。次いで亜鉛粉末（Ｚｉｎｃｄｕｓｔ）（７０．０ｇ、
１．０７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって分割して加え、そして混合物を７０−
８０℃で更に６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅの
床を通して濾過し、そしてフィルター及び残渣を、０．１ＮのＮａＯＨ（２×１
００ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（２×１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。混合した濾液を
濃ＨＣｌでｐＨ１以下に酸性化し、そして無色の沈殿物を濾過により収集し、そ
して０．１ＮのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。湿った固体をＥｔＯＡｃ
（６００ｍＬ）と撹拌し、そして全ての固体が溶解するまで濃ＨＣｌで酸性化し
た。ＥｔＯＡｃ層を分離し、そして水性部分を更に同一溶媒（２×１００ｍＬ）
で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして
減圧下で蒸発して、３，４，６−トリクロロフタル酸（２０）（８３．５ｇ、８
９％）を無色の固体として得た；融点（再結晶化せずに）１５１−１５３℃（融
点の文献値１５０−１５３℃）。¹ＨＮＭＲは、文献と同一であった。

【００４５】無水３，６−ジクロロフタル酸（２１）。この化合物を、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９５，３２，９０７の文献の方法の改変によって調製した。亜鉛粉末
（１６５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、水（１２００ｍＬ）中の、２０（１１８ｇ
、０．４３７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１２０ｇ）の、９０℃（浴）で窒素雰囲
気下で撹拌されている均質な混合物に、分割して加えた（１５分にわたって）。
得られた不均質な混合物を、９５−１００℃で５時間更に撹拌し、次いで室温ま
で冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅの床を通して濾過した。フィルター及び残渣を水
（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして混合した濾液を濃ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で
酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡ
ｃ溶液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、そして減圧下で蒸発して、粗３，６−
ジクロロフタル酸（１００ｇ）を得た。トルエン（１０００ｍＬ）をこの固体に
加え、そしてこの混合物を、留出物が透明になるまで蒸留した（約６００ｍＬが
収集された後）。熱濃縮物を重力濾過し、そして残渣を熱トルエン（３×５０ｍ
Ｌ）で洗浄した。混合した濾液に種結晶を入れ（ｓｅｅｄｅｄ）、そして冷却し
て、無水３，６−ジクロロフタル酸（２１）を無色の固体（６７．０ｇ、７２％
）として得た；融点１８７−１９０℃（融点の文献値１８８−１９１℃）。¹Ｈ
ＮＭＲは、文献と同一であった。

【００４６】無水３，６−ジフルオロフタル酸（９）。この化合物を、文献（Ｂｅｒｇｍａ
ｎｎ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，１１９４）中の条件無しで以前に
報告されたように調製し、そして充分に明確な条件及び実施方法を開発した。１
Ｌの丸底薄壁のフラスコに、２１（１００ｇ、０．４６７ｍｏｌ）の層を、無水
ＫＦ（４００ｇ）／ＮａＦ（８０ｇ）の粉末状混合物の層の上に入れた。この充
填物を、乱さないようにして、真空オーブン中で１４０℃ないし１７０℃で、２
０ｍｍＨｇで７時間乾燥した。フラスコを油浴に移し、油の液面を固体の層の約
１ｃｍ上にした。フラスコを水ポンプで再度真空にし、そして次いで窒素で満た
した。次いで浴を２６０−２７０℃に加熱し、そしてこの温度を維持した。約２
０分後、相当な量の固体が反応フラスコの頂部に昇華し、そしてフラスコを、油
浴中に油の液面がフラスコの首に達するまで静かに沈めた。全ての昇華した固体
が溶融し、そして固体の層に流れて戻った時に、フラスコを油浴の元の位置に戻
した。この操作を、２−３時間後にＫＦ／ＮａＦの淡褐色の層が認められるまで
、約２０分の間隔で繰り返した。次いで反応混合物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置中
で、１４０℃ないし１７０℃（３ｍｍＨｇ）で昇華して、主として無水３，６−
ジフルオロフタル酸（９）（ＮＭＲにより約９０％）（６４．８ｇ、７６％）を
含む固体の産物を得た；融点（トルエン）２１１−２１４℃（融点の文献値２１
２℃［Ｂｅｒｇｍａｎｎ等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６４，１１９４］；
２０６−２０７℃［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，３４７５］）。¹Ｈ
ＮＭＲは、実物試料（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）と同一であ
った。

【００４７】昇華した産物中に存在する唯一の有意な不純物（約５−１０％）は、中間体無
水３−クロロ−６−フルオロフタル酸（２２）であると考えられる。然しながら
、上記物質を更に精製せずに次の工程に使用した。

【００４８】１，４−ジフルオロ−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン
（４）。この化合物を、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１９９０，２０，２１３９の
文献の方法の改変によって調製した。上記の反応からの昇華産物（９）（１００
ｇ、０．５５モル）、ヒドロキノン（６３．７ｇ、０．５８モル）、ＮａＣｌ（
１２７ｇ、２．２２モル）及び粉末化した無水ＡｌＣｌ₃（８３３ｇ、６．２６
モル）の混合物を、凝縮器を備えた５Ｌのフラスコに入れた。反応物を振盪して
充分に混合し、次いで１−２時間にわたって２００±５℃（浴）で、窒素雰囲気
下で加熱した（加熱工程中非常に大量のガスの発生があった）。２００±５℃で
更に２時間後、溶融物を氷の上に注ぎ、そして濃ＨＣｌ（１．６Ｌ）を加えた。
混合物を室温で一晩撹拌し、そして赤褐色の沈殿物を収集し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、
そして乾燥して、粗１，４−ジフルオロ−５，８−ジヒドロキシアントラセン−
９，１０−ジオン（４）（１５１ｇ、９８％）を得た；融点３０１−３０４℃（
融点の文献値３１８−３１９℃）。この粗産物は、実質上全ての溶媒に不溶であ
り、そしてただ一つの少量の不純物（恐らく１−クロロ−４−フルオロ−５，８
−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン）を示した（ＥｔＯＡｃ／石油
エーテル１：３中のＴＬＣによる）。¹ＨＮＭＲは、文献とよく一致した。こ
の物質を更に精製せずに次の工程に使用した。

【００４９】１，４−ビス［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−５，８−ジヒド
ロキシアントラセン−９，１０−ジオン（３：ＡＱ４）。これは、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，３７３の文献の方法の改変によって調製した。ピ
リジン（４００ｍＬ）中の、粗産物４（２９．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及びＮ，
Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（９９．５ｍＬ、９０８ｍｍｏｌ）の混合物を、
室温の窒素雰囲気下で４５時間撹拌した。次いで混合物を食塩水（１６００ｍＬ
）中に注ぎ、そして室温で３０分間撹拌した。青色の沈殿物を濾過により収集し
、１ＮのＮＨ₄ＯＨ（１０００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下でＫＯＨ／シリカ
で１５時間乾燥した。この粗産物（２１．５ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そして
シリカゲルのフラッシュカラムに移した。早く流出するピンク色の不純物をＣＨ ₂ Ｃｌ₂中のＭｅＯＨの勾配（０．５、１及び２％）で溶出し、そしてこれを仮に
１−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−４−クロロアントラセン−
９，１０−ジオン（３：一つのＲ＝Ｃｌ）とした（１．６ｇ、４％）：融点（Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂）１６５−１６７℃；

【００５０】

【化１６】

【００５１】青色の層をカラムから抜き出し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（１０：１）及
びＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／Ｅｔ₃Ｎ（９０：１０：１）で連続して抽出した。混
合した抽出物を濾過し、そして蒸発して、１，４−ビス［［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］アミノ］−５，８−ジヒドロキシアントラセン−９，１０−ジオン
（ＡＱ４；３）（１７．９ｇ、４１％）を得た：融点２４０−２４２℃（再結晶
化せずに）（融点の文献値２３６−２３８℃）。¹ＨＮＭＲは、実物試料と同
一であった。上記反応を１００ｇの４を使用して、４８時間繰り返した場合、３
の収率は３６％であった。

【００５２】１，４−ビス［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−５，８−ジヒド
ロキシアントラセン−９，１０−ジオンビス−Ｎ−酸化物（ＡＱ４Ｎ）。ＣＨ ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（５：１）（６００ｍＬ）中の、３（１７．７５ｇ、４３．１
ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中の、２−ベンゼン
スルホニル−３−フェニルオキサジリジン（Ｄａｖｉｓ試薬：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．１９８２，４２，１７７５）（２５．７ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）の溶液で
３０分にわたって滴下により処理した。添加後、２０℃の暗所で更に９０分撹拌
した。次いでこれを減圧下の２４−２６℃（浴温）で、約１００−２００ｍＬに
濃縮し、そして次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び石油エーテル（４００ｍＬ
）で連続して希釈した。均質な混合物を２０℃で１５分間撹拌し、次いで−１０
℃で２時間維持した。青色の沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃ／石油エー
テル（１：１；４×１００ｍＬ）で洗浄し、そして吸引しながら乾燥した。次い
でこれをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、そして溶液を無水のＨＣｌガスで酸
性のままでいるまで（ｐＨ約２）処理した。−１０℃で一晩保存した後、沈殿物
を濾過により収集し、そしてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１；５×３０ｍＬ）及
びＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で連続的に洗浄し、そして真空下で乾燥して、Ａ
Ｑ４Ｎジヒドロ塩化物（１７．７ｇ、８０％）、融点２４３−２４５℃を得た。
ＨＰＬＣは、純度９８．５％を示し、約０．５％のモノ−Ｎ−酸化物２４（分解
産物）及び約１％の未知の不純物を示した。

【００５３】注記１．ＡＱ４Ｎは、昼光中の２０℃のＭｅＯＨ溶液中ではある程度不安定であり
、数多くの他の産物にゆっくりと分解することが見出された。

【００５４】２．固体のジヒドロ塩化物は、密封した容器で冷暗所（好ましくは冷凍庫）に
保存しなければならない。ジヒドロ塩化物（及びＡＱ４Ｎ）は、低温で特に急速
に湿気を吸収するために、このような容器を開封する前に、これらを室温まで温
めなければならない。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式３：【化１】の化合物ＡＱ４、又はその塩或いはそのＮ−酸化物の調製方法であって、以下の
工程：【化２】を含む前記調製方法。
【請求項２】前記反応が、窒素雰囲気を使用して行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】前記反応混合物が、固体の昇華を起こすために加熱され、前記昇華物の前記反
応混合物への頻繁な再溶融を伴なう、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方
法。
【請求項４】前記反応が、粉末状の無水のＫＦ及び／又はＮａＦの層の上で行われる、請求
項１ないし３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】前記反応が、無水のＫＦ及びＮａＦの混合物上で行われる、請求項４に記載の
方法。
【請求項６】前記ＫＦ及びＮａＦの混合物が、１０％ないし６０重量％のＮａＦ及び９０％
ないし４０重量％のＫＦを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】前記ＫＦ及びＮａＦの混合物が、約１７重量％のＮａＦ及び約８３重量％のＫ
Ｆを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】前記反応混合物が：５重量部の無水ジクロロフタル酸（２１）；１０ないし２５重量部のＫＦ；及び２ないし６重量部のＮａＦ；を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】前記反応混合物が：５重量部の無水ジクロロフタル酸（２１）；約２０重量部のＫＦ；及び約４重量部のＮａＦ；を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】前記反応が、２６０−２７０℃の温度で行われる、請求項１ないし９のいずれ
か１項に記載の方法。