CN104496838B - 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新颖的取代环丁烷类化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于抑制神经氨酸酶。本发明还提供了包含该类化合物的药物组合物，以及使用本发明化合物或药物组合物预防或治疗病毒感染性疾病的方法。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及作为神经氨酸酶抑制剂的取代环丁烷类化合物及其药物组合物，以及所述取代环丁烷类化合物及其药物组合物在预防或治疗流感病毒引起的疾病中的用途。
背景技术
流行性感冒，简称流感，是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病。该疾病传染性强，传播面广，常为地方性流行，是目前期待解决的重要公共健康问题之一。
已发现，流感病毒表面有两种糖蛋白：血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。其中神经氨酸酶(NA)即唾液酸酶，其酶学代码为EC3.2.1.18，在流感病毒复制和感染过程中起关键酶的作用(Calfee，D.P.；Hayden，F.G.Drugs，1998，56，537.)。NA能催化裂解宿主细胞表面受体末端的唾液酸残基与糖蛋白、糖脂和寡聚糖之间的α-糖苷键，从而促进新形成的病毒粒子从宿主细胞的唾液酸残基释放，促进病毒粒子从感染的呼吸道粘膜向周围组织扩散，并阻止病毒从宿主细胞释出后的凝聚。同时NA可通过裂解呼吸道黏膜中的唾液酸，阻止病毒灭活，促进病毒渗入呼吸道上皮细胞。此外，NA通过改变表面糖蛋白HA的碳水化合物部分，增强毒性，促进病毒从受感染的宿主细胞中释放，引起或加重流感症状。因此，病毒的扩散必须依赖NA的生物活性，通过对NA特异性的抑制，能够有效的抑制流感病毒的传播，从而起到抗流感的作用。
但是随着流感病毒的加速变异及不同亚型病毒在物种间重组概率的增加，流感作为世界范围的季节性流行性传染疾病，对人类健康的威胁正日益增加和严峻。神经氨酸酶(NA)抑制剂有Zanamivir、Oseltamivir和Peramivir等类型化合物，其中Oseltamivir应用广泛。但研究已发现一些病毒株对Oseltamivir产生了耐药性，因此迫切需要研究新型抗流感病毒的药物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明为寻找更多具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的新抑制剂，提供了一类新的抗流感病毒神经氨酸酶活性的取代环丁烷类化合物。
本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
R1和R3各自独立地为H、-C(＝NH)NH2或-C(＝O)CH3；
R2为H或C1-6烷基；和
R4和R5各自独立地为H或C1-5烷基。
在一实施方案中，R2为H或C1-4烷基。
在一实施方案中，R2为H、甲基或乙基。
在一实施方案中，R4和R5各自独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正戊基。
在一实施方案中，R4为H。
在一实施方案中，本发明所述化合物具有以下之一的结构：
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。
在一实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂或媒介物。
在另一实施方案中，本发明所述的药物组合物其更进一步地包含附加治疗剂，其中所述附加治疗剂为帕拉米韦、扎那米韦、奥司他韦、那尼纳米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、金刚乙胺、阿比多尔、利巴韦林、司他弗林、英加韦林(Ingavirin)、GR-217029或其组合。
另一方面，本发明涉及本发明的化合物或药物组合物在制备用于预防、处理、减轻或治疗病毒感染药物中的用途。
在一实施方案中，本发明所述的病毒感染为流感病毒感染。
一方面，本发明包括不同化合物的所有合适的同位素变化。本发明化合物的同位素变化被定义为：其中至少一个原子被具有相同原子序数但与通常自然界中找到的原子质量不同，优选最丰富同位素的原子取代。可以引入本发明化合物的同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，硫，氟和氯，例如分别为：H2，H3，C11，C13，C14，N15，O17，O18，S35，F18和Cl36。本发明的某些同位素变化，例如，那些其中引入了放射性同位素的化合物，例如：引入H3或C14,在药物和/或基质组织分布的研究中非常有用。含氚，即：H3，和碳-14，即：C14的同位素由于它们易于制备和可检测性而特别优选。另外，由于更大的新陈代谢稳定性，被同位素，例如：氘，即：H2所取代可以提供一定的治疗优势，例如，在活体内增加的半衰期，减少的药量需求，并因此在某些情况下为优选的。本发明化合物的同位素变化基本可以通过传统方法来制备，使用合适试剂的适当同位素变化。
另一方面，本发明所描述的结构式包括所有的立体异构形式(对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
另一方面，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
另一方面，本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。
另一方面，本发明化合物的盐包括药学上可接受的盐；还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
定义和一般术语
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。不管所讨论的术语是单独出现还是组合出现，本文中描述的定义都适用。
根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"OrganicChemistry,"Sorrelletal.,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,and"March'sAdvancedOrganicChemistry,"bySmithetal.,JohnWiley&Sons,NewYork:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明说使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能而不是必须地发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况，以及不发生的情况。
术语“取代”或“取代的”，表示所述结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“任选地被…….所取代”或“任选被…….取代的”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D，F，Cl，N3，-CN，-OH，-SH，-NH2，烷基，烷氧基，烷氨基，杂环基，芳基，杂芳基，等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…分别独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)，等等。所述亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“任选被烷基取代的C1-6亚烷基”表示C1-6直链或是支链的亚烷基基团任选地被一个或是多个烷基基团取代，其中烷基和亚烷基基团具有如本发明所述的含义。在一实施方案中，任选被烷基取代的C1-6亚烷基基团为任选被甲基取代的C1-6亚烷基；在另一实施方案中，任选被烷基取代的C1-6亚烷基基团为任选被乙基取代的C1-6亚烷基；在又一实施方案中，任选被烷基取代的C1-6亚烷基基团为任选被正戊基取代的C1-6亚烷基；还在一实施方案中，任选被烷基取代的C1-6亚烷基基团为任选被正己基取代的C1-6亚烷基。任选被烷基取代的C1-6亚烷基基团的实例包含，但并不限于，-C(CH3)2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH2CH2CH2CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH2CH2CH2CH3)-、-CH(CH2CH2CH2CH2CH2CH3)CH2-、-CH2CH(CH2CH2CH2CH2CH2CH3)-，等等。
术语“酰基”表示-C(O)R，其中R为H、烷基或芳基。酰基基团的实例包含，但并不限于，甲酰基(-C(O)H)、乙酰基(-C(O)CH3，Ac-)，等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“羟基烷基”表示烷基基团可以被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟基甲基，1-羟基乙基，1,2-二羟基丙基，等等。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对应异构体物种的等摩尔混合物。
术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；andEliel，E.andWilen，S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、***反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含OH基团，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchietal.,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,A.C.S.SymposiumSeries；Rocheetal.,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987；Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewsDrugDiscovery,2008,7,255-270,andHeckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文献通过引用包含于此。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge,etal.,J.PharmaceuticalSciences,1977,66:1中对药学可接受的盐进行了详细描述。
药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐，天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐，丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐，二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐，半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐，乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐、扑酸盐，果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐，硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-C4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，乙醇胺或其混合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)，9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)和苄基。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基和苄基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：Greeneetal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991andKocienskietal.,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005。
术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。
疾病状态的“治疗”包括：(i)预防疾病状态，即，使可能暴露于或易患疾病状态、但还没有经历或显示疾病状态的症状的受试者的疾病状态的临床症状不再发展；(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
本发明化合物的组合物、制剂和给药
本发明提供了一种药物组合物，包括式(I)的化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂、或赋形剂，以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、辅剂和赋形剂剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如AnselH.C.etal.,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；GennaroA.R.etal.,Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和RoweR.C.,HandbookofPharmaceuticalExcipients(2005)PharmaceuticalPress,Chicago中。
本发明的化合物或组合物可以通过任何合适方式给药，包括口服(包括含服和舌下)，局部，直肠，***，透皮，胃肠外(肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下)，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要用于局部治疗，病灶内给药。优选的方式为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。
对于口服施用而言，所述药物组合物可以采用例如以下的形式：通过常规方法用可药用赋形剂制备的片剂或胶囊，所述赋形剂比如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法包衣。
口服施用的液体制剂可以采用例如以下的形式：溶液、糖浆或混悬液，或者可以干燥产物的形式存在，以在使用前用水或其他适合的载体重构。这些液体制剂可以通过常规方法采用可药用添加剂制备，所述添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂和***树胶)；非水载体(例如杏仁油、油状酯或乙醇)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
对于***施用而言，所述组合物可采用以常规方法制备的片剂或锭剂的形式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
本发明化合物可以配制作为膏剂，霜剂或洗剂或作为经皮贴用于对表皮局部给药。膏剂和霜剂可以例如用水性或油性基料(base)加入合适的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水性或油性基料配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的剂型包括：锭剂，其包含在增香基料，通常蔗糖和金合欢或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基料例如明胶和甘油或蔗糖和金合欢中的活性成分；和漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。此外，眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。
本发明药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式直肠或***给药。这些可以通过将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，这种辅药在室温下为固体但在直肠或***的温度下则为液体，从而在直肠或***中熔化并释放药物。这样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。
对于鼻内施用或通过吸入施用而言，本发明的活性化合物以在加压容器或喷雾器中、或者采用吸入器或吹入器的胶囊中的气雾喷雾剂的形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀递送经计量的量来确定合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体)和单位剂量。加压容器或喷雾器的药物可以包含活性化合物的溶液或悬浮液，而对胶囊来说则其优选粉末形式。可将用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(由例如明胶制成)配制成包含本发明化合物和合适的粉末基质(比如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于在普通成人中治疗上述病症的气雾剂制剂优选地制备为每个计量剂量或气雾剂的“每喷(puff)”包含20μg至1000μg的本发明化合物。气雾剂的每日总剂量在100μg至10mg的范围内。可以一天施用几次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊、以及在小瓶或安瓿瓶中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量的任何这些剂型的包装形式。
应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和***率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以为0.1-1000mg/kg/day，优选为1-100mg/kg/day，服用可以是一天一次或数次，且各次服药可以包括1、2或3个剂量。
本发明化合物及组合物的用途
本发明提供的上述化合物和药物组合物可用于制备用于预防、治疗或减轻患者病毒感染性疾病的药品，优选地，所述病毒感染为流感病毒感染。
本发明还提供上述化合物或其药物组合物在制备神经氨酸酶抑制剂类药物中的用途。
本发明提供一种用于治疗、预防或延缓由病毒引起的感染的方法，所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的上述化合物或其药物组合物。其中所述病毒为流感病毒。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如，在通过经静脉途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，可以每周一次甚至以更长时间间隔进行施用。
综上所述，本发明提供了一种新型化合物，所述化合物可作为神经氨酸酶抑制剂。本发明的化合物适合制成多种剂型的药物，可以广泛用于治疗季节性流感、禽流感、猪流感以及对达菲有耐药性的流感病毒突变株。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
化合物的合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，除非其他方面表明，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，***是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doubletofdoublets，四重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的条件是：Agilent1200或Agilent6120SeriesLCMS(柱子型号：ZorbaxSB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，在210/254nm用UV检测，用低响应电喷模式(ESI)。
纯的化合物的表征方式为：Agilent1100Series高性能液相色谱(HPLC)，在210nm和254nm用UV检测。柱子通常在40℃下操作。
下面简写词的使用贯穿本发明：
aq.水溶液
SOCl2氯化亚砜
HCl盐酸
Pd(OH)2氢氧化钯
TBAF四丁基氟化铵
CH3NO2硝基甲烷
Ac2O乙酸酐
DBU1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
H2O水
Ni镍
Pd/CPD/C催化剂
Boc2O二碳酸二叔丁酯
HgCl一氯化汞
HgCl2氯化汞
MsCl甲基磺酰氯
t-BuOK叔丁醇钾
NaOH氢氧化钠
TFA三氟乙酸
H2氢气
DMAP4-二甲氨基吡啶
NH3·H2O氢氧化铵
CbzCl氯甲酸苄酯
CH2Cl2，DCM二氯甲烷
CDC13氘代氯仿
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EtOAc，EA乙酸乙酯
Et3N，TEA三乙胺
g克
h小时
H2SO4硫酸
K2CO3碳酸钾
MeOH，CH3OH甲醇
EtOH乙醇
MgSO4硫酸镁
mL，ml毫升
min分钟
N2氮气
RT，rt，r.t.室温
NaBH4硼氢化钠
NH4C1氯化氨
NaHCO3碳酸氢钠
NaCl氯化钠
Na2SO4硫酸钠
PE石油醚(60-90℃)
THF四氢呋喃
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，L为-CH2C(R4R5)-，其中R4和R5具有如本发明所述的含义。
合成方案1
化合物10可以通过合成方案1制备得到，L为-CH2C(R4R5)-，其中R4和R5具有如本发明所述的含义。化合物2由化合物1及硝基甲烷在TBAF的作用下所得。化合物2进一步脱去羟基形成烯烃化合物3，经硼氢化钠还原得到化合物4，化合物4与化合物5在叔丁醇钾的作用下得到化合物6，经还原硝基得到氨基化合物7，化合物7再经过上酸酐、水解以及去Boc得到目标化合物10。
合成方案2
化合物14可以通过合成方案2制备得到，L为-CH2C(R4R5)-，其中R4和R5具有如本发明所述的含义。化合物11由化合物8在三氟乙酸作用下脱去Boc保护基得到，化合物11与硫代胍基化合物反应生成化合物12，进一步经水解和酸性条件下脱Boc得到目标化合物14。
合成方案3
化合物20可以通过合成方案3制备得到，L为-CH2C(R4R5)-，其中R4和R5具有如本发明所述的含义。化合物15由化合物6在三氟乙酸作用下脱去Boc保护基得到。化合物15进一步与乙酸酐反应得到化合物16，,还原得到化合物17，化合物17经Boc酸酐保护得到化合物18，进一步经过水解以及去Boc得到目标化合物20。
合成方案4
化合物23可以通过合成方案4制备得到，L为-CH2C(R4R5)-，其中R4和R5具有如本发明所述的含义。化合物17与硫代胍基化合物反应生成化合物21，化合物21进一步经水解和酸性条件下脱Boc得到目标化合物23。
合成方案5
化合物10亦可以通过合成方案5制备得到，L为-CH2C(R4R5)-，其中R4和R5具有如本发明所述的含义。化合物24由化合物4与羰基环丁烷羧酸甲酯在TBAF的作用下所得。化合物24进一步与乙酸酐反应及脱去乙酰氧基形成烯烃化合物26，经氨气加成得到化合物15，化合物15在CbzCl保护下经还原硝基得到化合物28，化合物28再经过上酸酐、水解以及去Cbz保护基得到目标化合物10。
合成方案6
化合物14亦可以通过合成方案6制备得到，L为-CH2C(R4R5)-，其中R4和R5具有如本发明所述的含义。化合物29经催化还原脱去Cbz保护基得到化合物11，化合物11与硫代胍基化合物反应生成化合物12，化合物12经水解酯基及脱去Boc保护基得到目标化合物14。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例13-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-氨基环丁烷甲酸
步骤1)2-苄基庚醛
将Pd/C(4g)于室温下加入至2-苯亚甲基庚醛(20g,0.1mol)的甲醇(150mL)溶液中加入，抽换成氢气氛围，TLC监测反应进程，反应20小时后处理。反应体系用硅藻土过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)，得到目标产物为黄色油状液体(15.2g，75％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:205.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.68(d,1H),7.33-7.18(m,5H),2.89(qd,2H),2.65(m,1H),1.67-1.27(m,8H),0,90(t,3H)。
步骤2)3-苄基-1-硝基-2-庚醇
将硝基甲烷(13.6g,224mmol)于-10℃下滴加至TBAF(7.8g,30mmol)的四氢呋喃溶液中，滴完后反应液在此温度下继续搅拌1小时，然后滴加2-苄基庚醛(15.2g,74.5mmol)，滴加完后，继续在此温度下搅拌反应，TLC监测反应进程，1.5小时后处理反应。向反应液中加入饱和NH4Cl溶液(10mL)，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(40mLx3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到目标产物为黄色油状液体(16.9g，85％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:266.3[M+H]+。
步骤3)(E)-1-(2-(2-硝基乙烯基)庚基)苯
将MsCl(5.92mL,76mmol)于-10℃下滴加至3-苄基-1-硝基-2-庚醇(16.9g,63mmol)与三乙胺(26.5mL,191mmol)的二氯甲烷溶液(150mL)中，反应液在此温度下搅拌反应，TLC监测反应进程。向反应液中加入饱和NH4Cl溶液(10mL)，分液，二氯甲烷(50mLx3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)得到目标产物为黄色油状液体(11.15g，72％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:248.5[M+H]+。
步骤4)1-(2-(2-硝基乙基)庚基)苯
将(E)-1-(2-(2-硝基乙烯基)庚基)苯(11.15g,45mmol)和硅胶(70g)加入至二氯甲烷(120mL)和异丙醇(24mL)的混合溶液中，然后分批加入NaBH4(3.43g,90mmol)，TLC监测反应进程。反应结束后过滤，滤饼用二氯甲烷(60mL×3)洗涤，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)得到目标产物为黄色油状液体(10.2g，90％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:250.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.30-7.12(m,5H),4.32(m,2H)2.52(qd,2H),2.04-1.25(m,11H),0.88(t,3H)。
步骤5)3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(苯磺酰基)环丁烷羧酸甲酯
将3-氧环丁烷羧酸甲酯(25g195.1mmol)和氨基甲酸叔丁酯(22.86g,195.1mmol)溶于二氯甲烷(350mL),混合物于氮气氛围下搅拌1小时，然后加入30粒分子筛和苯磺酸(30.51g,214.6mmol)，继续搅拌48小时。反应体系过滤，反应液浓缩得到粗产物(55g)，直接用于下步反应。
步骤6)3-(3-苄基-1-硝基辛基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷羧酸甲酯
将1-(2-(2-硝基乙基)庚基)苯(3.0g,12mmol)于0℃下缓慢滴加至叔丁醇钾(1.24g,11mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，滴毕，反应液继续在此温度下搅拌1小时，然后向上述溶液中滴加苯磺酸化合物(2.78g,7.5mmol)，滴加完后，继续搅拌，TLC监测反应进程，2小时后处理反应。向反应液中加入饱和NH4Cl溶液，分液，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)得到目标产物为白色固体(3.2g，89％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:377.3[M+H-Boc]+。
步骤7)3-(1-氨基-3-苄基辛基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷羧酸甲酯
将RaneyNi(50mg)于室温下加入至3-(3-苄基-1-硝基辛基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷羧酸甲酯(0.5g,1.05mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中，抽换成氢气氛围，室温下搅拌，TLC监测反应进程。反应完后，反应液用硅藻士过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤两次，合并有机相，减压除去溶剂，粗产品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/氨水(v/v/v)＝4/2/0.04)得到目标产物为黄色油状液体(0.24g，51％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:447.3[M+H-Boc]+。
步骤8)3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷羧酸甲酯
将Ac2O(0.11mL,1.08mmol)于室温下滴加至3-(1-氨基-3-苄基辛基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷羧酸甲酯(0.24g,0.54mmol)和三乙胺(0.2mL,1.18mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴毕，室温搅拌反应，TLC监测反应进程，约2h后处理反应。反应完后，向反应液中加入饱和NH4Cl溶液，分液，用二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到目标产物为黄色油状液体(0.17g，65％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:389.3[M+H-Boc]+。
步骤9)3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸
将氢氧化钠的水溶液(3.5mL,3.5mmol,C＝1mol/L)于室温下加至3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷羧酸甲酯(0.17g,0.35mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，室温搅拌反应，TLC监测反应进程。向反应体系中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，再加入乙酸乙酯萃取分液，水相用冰醋酸调pH至4.0左右，乙酸乙酯(15mLx6)萃取，合并有机相，干燥，减压除去溶剂，得到目标产物为黄色油状液体(0.1g，60％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:375.3[M+H-Boc]+。
步骤10)3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-氨基-环丁烷甲酸
将三氟乙酸(0.5mL)于室温下滴加至3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷甲酸(0.1g,0.21mmol,1.0eq.)的二氯甲烷溶液(5mL)中，LC-MS监测反应进程。反应完后，将反应液浓缩，加入二氯甲烷(5mLx2)再次旋干，再加入二氯甲烷搅拌，静置，倾倒出二氯甲烷，剩余物真空干燥，得到目标产物为白色固体(72mg，90％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:375.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.30-7.15(m,5H),4.22(t,1H),2.97-2.92(m,1H),2.81-2.38(m,6H),2.07-1.96(d,3H),1.40-1.20(m,11H),0.87(m,3H)。
实施例23-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-胍基环丁烷甲酸
步骤1)3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-氨基-环丁烷羧酸甲酯
室温下，向3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷羧酸甲酯(0.84g,1.95mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL,12.9mmol)，室温搅拌反应，TLC监测反应进程。向反应体系中加入饱和NaHCO3溶液(10mL)，再加入乙酸乙酯(5mLx2)萃取分液，干燥，减压除去溶剂，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/氨水(v/v/v)＝2/4/0.04)得到目标产物为黄色油状物(0.46g，61％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:389.3[M+H]+。
步骤2)3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-环丁烷羧酸甲酯
将3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-氨基-环丁烷羧酸甲酯(0.46g,1.19mmol)于室温下溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，再依次加入三乙胺(0.6mL,4.52mmol)，N,N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.38g,1.31mmol)，HgCl2(0.36g,1.31mmol)，TLC监测反应进程。向反应体系中依次加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，过滤，滤液用水洗涤两次，分液，干燥，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到目标产物为黄色油状物(0.6g，80％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:631.5[M+H]+。
步骤3)3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-环丁烷甲酸
将3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-环丁烷羧酸甲酯(0.6g,0.95mmol)于室温下溶于四氢呋喃(10mL)，再加入NaOH水溶液(8mL,1mol/L)，TLC监测反应进程。向反应体系中加入乙酸乙酯(20mLx2)萃取，分液，水相用冰醋酸调pH至5.0左右，用乙酸乙酯(15mLx5)萃取，合并有机相，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到目标产物为白色固体(0.4g，67％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:617.3[M+H]+。
步骤4)3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-胍基-环丁烷甲酸
将三氟乙酸(0.5mL)于室温下滴加至3-(1-乙酰氨基-3-苄基辛基)-3-(2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-环丁烷甲酸(0.15g,0.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，LC-MS监测反应进程。减压除去溶剂，再加入二氯甲烷(5mLx2)，浓缩，向剩余物中加入少量二氯甲烷，加石油醚重结晶，得到目标产物为黄色固体(50mg，50％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:417.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.15(m,5H),4.2(m,1H),2.85(m,1H),2.37-2.28(m,6H),2.18-2.06(d,3H),1.20-1.54(m,11H),0.85(t,3H)。
实施例33-乙酰氨基-3-(1-氨基-3-苄基辛基)-环丁烷甲酸
步骤1)3-氨基-3-(3-苄基-1-硝基辛基)-环丁烷羧酸甲酯
将三氟乙酸(1mL)于室温下加至3-(3-苄基-1-硝基辛基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷羧酸甲酯(0.75g,1.58mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，室温反应，TLC监测反应。反应完后，向反应体系中加入饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷(20mLx2)萃取，分液，合并有机相，减压除去溶剂，粗产品硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到目标产物为黄色油状物(0.57g，96％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:377.3[M+H]+。
步骤2)3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-硝基辛基)-环丁烷羧酸甲酯
室温下，向3-氨基-3-(3-苄基-1-硝基辛基)-环丁烷羧酸甲酯(0.61g,1.62mmol)和三乙胺(0.50mL,3.57mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中滴加Ac2O(0.32mL,3.24mmol)，滴毕，室温搅拌反应，TLC监测反应进程，约2小时后处理反应。反应完后向反应液中加入饱和NH4Cl溶液，分液，用二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到目标产物为黄色油状物(0.6g，85％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:419.4[M+H]+。
步骤3)3-乙酰氨基-3-(1-氨基-3-苄基辛基)-环丁烷羧酸甲酯
室温下，向3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-硝基辛基)-环丁烷羧酸甲酯(0.6g,1.44mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入RaneyNi(0.1g)，室温搅拌反应，TLC监测反应进程。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，减压除去溶剂，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到目标产物为黄色油状物产率(0.4g，66％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:389.3[M+H]+。
步骤4)3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-((叔丁氧基羰基)氨基)辛基)环丁烷羧酸甲酯
室温下，将(Boc)2O(67mg,0.31mmol)滴加至3-乙酰氨基-3-(1-氨基-3-苄基辛基)-环丁烷羧酸甲酯(0.1g,0.25mmol)与NaHCO3(32mg,0.38mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中，TLC监测反应进程。反应结束后向反应体系中加入饱和NH4Cl溶液，乙酸乙酯(10mLx2)萃取，分液，合并有机相，干燥，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到目标产物为黄色油状物(92mg，75％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:389.3[M+H-Boc]+。
步骤5)3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-((叔丁氧基羰基)氨基)辛基)环丁烷甲酸
室温下，将3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-((叔丁氧基羰基)氨基)辛基)环丁烷羧酸甲酯(92mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，再入氢氧化钠水溶液(2mL,1mol/L)，TLC监测反应进程。反应借宿后向反应体系中加入乙酸乙酯(25mLx2)萃取，分液，水相用冰醋酸调pH至5.0左右，用乙酸乙酯(15mLx5)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到目标产物为黄色油状物(57mg，63％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:475.6[M+H]+。
步骤6)3-乙酰氨基-3-(1-氨基-3-苄基辛基)环丁烷甲酸
室温下，向3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-((叔丁氧基羰基)氨基)辛基)环丁烷甲酸(57mg,0.12mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.5mL)，LC-MS监测反应进程。减压除去溶剂，再加入二氯甲烷(5mLx2)，再次旋干溶剂，向剩余物中加入二氯甲烷(5mL)，加石油醚(10mL)重结晶，得到目标产物为黄色固体(25mg，55％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:375.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.30-7.15(m,5H),4.31-4.30(m,1H),3.60-3.42(m,1H),3.30-2.40(m,6H),2.07-1.93(m,3H),1.38-1.21(m,11H),0.87-0.89(m,3H).
实施例43-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-胍基辛基)-环丁烷甲酸
步骤1)3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-辛基)环丁烷羧酸甲酯
室温下，向3-乙酰氨基-3-(1-氨基-3-苄基辛基)-环丁烷羧酸甲酯(0.5g,1.29mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入三乙胺(0.68mL,4.90mmol)，再加入N,N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(0.41g,1.42mmol)与HgCl2(0.39g,1.42mmol,1.1eq.)，TLC监测反应进程。反应结束后，向反应体系中加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL)，过滤，分液，水相用乙酸乙酯(20mLx2)萃取，分液，合并有机相，干燥，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到目标产物为淡黄色油状物(0.34g，42％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:631.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):11.27(m,1H),9.12(dd,1H),8.48(d,1H),7.26-7.10(m,5H),4.2(m,1H),2.90(m,1H),2.68-2.28(m,6H),2.04(d,3H),1.54-1.20(m,11H),0.86(m,3H)。
步骤2)3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-辛基)环丁烷甲酸
室温下，将3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-辛基)环丁烷羧酸甲酯(0.21g,0.33mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，再入NaOH水溶液(2mL,1mol/L)，TLC监测反应进程。反应结束后向反应体系中加入乙酸乙酯(20mLx2)萃取，分液，水相用冰醋酸调pH至5.0左右，用乙酸乙酯(15mLx5)萃取，合并有机相，干燥，减压除去溶剂，得到目标产物为黄色油状物(86mg，43％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:617.3[M+H]+。
步骤3)3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-胍基-辛基)环丁烷甲酸
室温下，向3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-(2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基)-辛基)环丁烷甲酸(86mg,0.14mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.5mL)，LC-MS监测反应进程。减压除去溶剂，再加入二氯甲烷(5mLx2)，浓缩除去溶剂，向剩余物中加入少量二氯甲烷，加石油醚重结晶，得到目标产物为黄色固体(28mg，48％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:417.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.26-7.09(m,5H),4.2(t,1H),2.90(m,1H),2.68-2.28(m,6H),2.04(d,3H),1.54-1.20(m,11H),0.86(m,3H)。
实施例53-乙酰氨基-3-(1-氨基-3-苄基戊基)-环丁烷甲酸
步骤1)3-苄基-1-硝基-戊-1-醇
将加硝基甲烷(22g,0.37mol)于-10℃下缓慢滴加至TBAF(6.5g,0.025mol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，滴毕，在此温度下搅拌1小时，然后向上述溶液中滴加2-苄基丁醛(20g,0.123mol)，滴加完后，继续搅拌，TLC监测反应进程，1h后处理反应。向反应液中加入饱和NH4Cl溶液(30mL)，分液，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到目标产物为黄色油状物(18.6g，58％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:224.1[M+H]+。
步骤2)(Z)-(2-乙基-4-硝基丁-3-烯-1-基)苯
将MsCl(1.5g,0.0132mmol)于-10℃下滴加至3-苄基-1-硝基-戊-1-醇(3g,0.011mol)和三乙胺(2.2g,0.022mol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，于该温度下保温反应，TLC监测反应进程。反应一小时后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)萃灭反应，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到目标产物为黄色油状物(2g，95％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:206.3[M+H]+。
步骤3)(2-乙基-4-硝基丁基)苯
将NaBH4(1.5g,0.04mol,4eq)于室温下分批加至(Z)-(2-乙基-4-硝基丁-3-烯-1-基)苯(2g,0.0098mol),硅胶(10g)的二氯甲烷/甲醇(100mL(v/v＝5/1))的混合物中，室温搅拌0.5小时，TLC监测反应完成。抽滤，滤饼先后用二氯甲烷(10mL)和水(10mL)洗涤，滤液用10％的稀盐酸(10mL)萃灭，分液，水相用二氯甲烷(15mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到目标产物为无色油液(1.6g，79％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:146.2[M+H]+。
步骤4)3-(3-苄基-1-硝基戊基)-3-羟基环丁烷羧酸甲酯
-10℃下，向TBAF(0.96g,3.7mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中缓慢滴加(2-乙基-4-硝基丁基)苯(5.36g,37mmol)，滴毕，继续在此温度下搅拌1小时，然后向上述溶液中滴加3-氧环丁烷羧酸甲酯(1.18g,9.2mmol)，滴加完后，继续搅拌，TLC监测反应进程，约1h后处理反应。.向反应液中加入饱和NH4Cl溶液，分液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到目标产物为黄色油状物(1.42g，57％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:336.2[M+H]+。
步骤5)3-乙酰氧基-3-(3-苄基-1-硝基戊基)-环丁烷羧酸甲酯
室温下，向3-(3-苄基-1-硝基戊基)-3-羟基环丁烷羧酸甲酯(1.63g,6.0mmol)和DMAP(0.88g,7.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加乙酸酐(0.74g,7.2mmol)，滴毕，继续在此温度下搅拌，TLC监测反应进程，约1小时后处理反应。向反应液中加入饱和NH4Cl溶液，分液，用二氯甲烷(15mLx3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到目标产物为黄色油状物(1.15g，61％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:378.2[M+H]+。
步骤6)3-(3-苄基-1-硝基戊烯基)-环丁烷羧酸甲酯
室温下，向3-乙酰氧基-3-(3-苄基-1-硝基戊基)-环丁烷羧酸甲酯(1.15g,3.65mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中滴加DBU(1.11g,7.30mmol)，滴毕，维持在此条件下搅拌，TLC监测反应进程，约1小时后处理反应。向反应液中加入饱和NH4Cl溶液，分液，用二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到目标产物为黄色油状物(0.7g，75％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:318.2[M+H]+。
步骤7)3-氨基-3-(3-苄基-1-硝基戊基)-环丁烷羧酸甲酯
室温下，向3-(3-苄基-1-硝基戊烯基)-环丁烷羧酸甲酯(3.0g,11.8mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)中滴加浓氨水(8.9mL,118mmol)，滴毕，室温搅拌反应，TLC监测反应进程，2h后处理反应。向反应液中加入饱和NaCl溶液，分液，用乙酸乙酯(10mLx3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯/氨水(v/v/v)＝250/50/1)得到目标产物为黄色油状物(2.12g，65％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:335.2[M+H]+.
步骤8)3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-硝基戊基)-环丁烷羧酸甲酯
室温下，向3-氨基-3-(3-苄基-1-硝基戊基)-环丁烷羧酸甲酯(0.5g,1.83mmol)和三乙胺(0.56mL,4.04mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加Ac2O(0.38g,3.68mmol)，滴毕，室温搅拌反应，TLC监测反应进程。向反应液中加入饱和NH4Cl溶液，分液，用二氯甲烷(10mLx3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到目标产物为黄色油状物(2.12g，65％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:376.3[M+H]+。
步骤9)3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-硝基戊基)-环丁烷甲酸
室温下，将3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-硝基戊基)-环丁烷羧酸甲酯(0.1g,0.32mmol)溶入四氢呋喃/乙醇溶液(v/v＝1/1,5mL)中，搅拌，加入氢氧化钠水溶液(1N,2mL)，于室温下搅拌反应4小时，TLC监测反应完全。将反应液减压浓缩干，残留物用水(10mL)溶解，乙酸乙酯(10mLx2)萃取，有机相弃去，水相用冰乙酸调pH至4～5，用乙酸乙酯(10mLx5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干。得白色固体直接用于下一步。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:363.1[M+H]+。
步骤10)3-乙酰氨基-3-(1-氨基-3-苄基戊基)-环丁烷甲酸
室温下，将3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-硝基戊基)-环丁烷甲酸(40mg,0.13mmol)溶于无水乙醇，加入RanyNi(10mg)，先用氮气置换后再用氢气置换，氢气氛围常温常压下搅拌反应，TLC监测反应进程。过滤除去催化剂，滤饼用无水乙醇洗涤两次，滤液减压浓缩，残留物抽干得白色固体(20mg，47％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:333.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.12-7.27(m,5H),4.05-4.3(m,1H),3.15-3.3(m,1H),2.2-2.6(m,4H),2.0-2.2(m,2H)1.1-1.7(m,5H),0.83-0.94(m,3H)。
实施例63-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-胍基戊基)-环丁烷甲酸
步骤1)3-乙酰氨基-3-(1-氨基-3-苄基戊基)-环丁烷羧酸甲酯
室温下，将3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-硝基戊基)-环丁烷羧酸甲酯(400mg,1.3mmol)溶于无水乙醇，加入RanyNi(100mg)，先用氮气置换后再用氢气置换，氢气氛围常温常压下加氢反应，TLC监测反应进程。过滤除去催化剂，滤饼用无水乙醇洗涤两次，减压浓缩除去乙醇，残留物抽干得白色固体(200mg，46％)。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:347.2[M+H]+。
步骤2)3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-(2,3-双叔丁氧基羰基)胍基)戊基)-环丁烷羧酸甲酯
室温下，将3-乙酰氨基-3-(1-氨基-3-苄基戊基)-环丁烷羧酸甲酯(200mg,0.58mmol)溶于10mlN,N-二甲基甲酰胺,加入三乙胺(205mg，2.03mmol)、HgCl2(190mg，0.7mmol)，开启搅拌，在加入N,N’-双(叔丁氧羰基)-S-甲基异硫脲(203mg，0.7mmol)，滴加完于室温下保温反应，TLC监测反应进程，5小时后反应完成。加入乙酸乙酯稀释反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)萃灭反应，有大量的白色固体析出，抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液分液，水相再用乙酸乙酯(20mLx2)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到目标产物为无色油状物(180mg，53％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:589.3[M+H]+。
步骤3)3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-(2,3-双叔丁氧基羰基)胍基)戊基)-环丁烷甲酸
室温下，将3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-(2,3-双叔丁氧基羰基)胍基)戊基)-环丁烷羧酸甲酯(180mg，0.306mmol)溶于四氢呋喃/乙醇(v/v＝1/1,16mL)中，搅拌中加入氢氧化钠水溶液(1mL，1N)，于室温下保温反应，TLC监测反应进程，5小时后反应完成，LC-MS显示反应完成。旋干反应液，加入水(10mL)溶解残留物，先用乙酸乙酯(20mLx2)萃取，有机相暂存，水相用冰乙酸调pH至4-5，用乙酸乙酯(15mLx4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体(150mg，88％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:575.3[M+H]+。
步骤4)3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-胍基戊基)-环丁烷甲酸
室温下，将3-乙酰氨基-3-(3-苄基-1-(2,3-双叔丁氧基羰基)胍基)戊基)-环丁烷甲酸(150mg，0.261mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)，开启搅拌，加入三氟乙酸(0.5mL)，体系颜色稍稍变深，于室温下保温反应，LC-MS显示，10小时后反应完成，旋干，用二氯甲烷带干三氟乙酸，用二氯甲烷重结晶即得白色固体(50mg，52％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:375.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.12-7.27(m,5H),3.85-4.0(m,1H),3.0-3.2(m,1H),2.2-2.6(m,4H),2.0-2.2(m,2H)1.1-1.7(m,5H),0.83-0.94(m,3H)。
实施例73-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-胍基-环丁烷甲酸
步骤1)3-(3-苄基-1-硝基戊基)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-环丁烷羧酸甲酯
室温下，向3-氨基-3-(3-苄基-1-硝基戊基)-环丁烷羧酸甲酯(0.5g,1.83mmol)和NaHCO3(307mg,3.66mmol)的四氢呋喃/H2O(v/v＝1/1，5mL)溶液中滴加CbzCl(0.38g,2.2mmol)，滴毕，室温搅拌反应，TLC监测反应进程。向反应液中加入水萃灭反应，分液，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到目标产物为黄色油状物(2.12g，65％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:469.3[M+H]+。
步骤2)3-(1-氨基-3-苄基戊基)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-环丁烷羧酸甲酯
室温下，将3-(3-苄基-1-硝基戊基)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-环丁烷羧酸甲酯(400mg,0.855mmol)溶于无水乙醇(10mL)，加入RanyNi(100mg)，先用氮气置换后再用氢气置换，氢气氛围常温常压下加氢反应，TLC监测反应进程。过滤除去催化剂，滤饼用无水乙醇洗涤两次，减压浓缩除去乙醇，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)得到目标产物为无色油液(203mg，54％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:438.3[M+H]+。
步骤3)3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-环丁烷羧酸甲酯
室温下，将3-(1-氨基-3-苄基戊基)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-环丁烷羧酸甲酯(200mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL),加入三乙胺(205mg，2.03mmol)，开启搅拌，在加入Ac2O(203mg，0.7mmol)，加完于室温下保温反应，TLC监测反应进程，5小时后反应完成。加入饱和氯化铵(10mL)萃灭反应，二氯甲烷(15mLx3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到目标产物为浅黄色油液(180mg，65％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:481.2[M+H]+。
步骤4)3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-氨基-环丁烷羧酸甲酯
室温下，将3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-环丁烷羧酸甲酯(400mg,0.855mmol)溶于无水乙醇(10mL)，加入Pd/C(100mg)，先用氮气置换后再用氢气置换，氢气氛围常温常压下加氢反应，TLC监测反应进程。过滤除去催化剂，滤饼用无水乙醇洗涤两次，减压浓缩除去乙醇，残留物浓缩，过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到目标产物为无色油液(300mg，100％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:347.2[M+H]+。
步骤5)3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-(2,3-双叔丁氧基羰基)胍基-环丁烷羧酸甲酯
室温下，将3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-氨基-环丁烷羧酸甲酯(300mg,0.87mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，再加入三乙胺(306mg，3.03mmol)，HgCl2(282mg，1.044mmol)，胍原料(302mg，1.04mmol)，开启搅拌，有白色固体析出，于室温下保温反应，TLC监测反应，10小时后反应完成。乙酸乙酯稀释体系，加入水萃灭反应，大量白色固体产生，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，残留物浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)得到目标产物为无色油液(280mg，55％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:589.3[M+H]+。
步骤6)3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-(2,3-双叔丁氧基羰基)胍基-环丁烷甲酸
室温下，将3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-(2,3-双叔丁氧基羰基)胍基-环丁烷羧酸甲酯(180mg，0.306mmol)溶于四氢呋喃/乙醇(v/v＝1/1,20mL)中，开启搅拌，加入氢氧化钠水溶液(1mL,1N)，于室温下保温反应，TLC监测反应进程，5小时后反应完成，LC-MS显示反应完成。体系旋干，加入水(10mL)溶解残留物，先用乙酸乙酯(15mLx2)萃取，有机相暂存，水相用冰乙酸调pH至4-5，用乙酸乙酯(15mLx4)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物为白色固体(150mg)。所得固体直接用于下步反应。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:575.7[M+H]+。
步骤7)3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-胍基-环丁烷甲酸
室温下，将3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-(2,3-双叔丁氧基羰基)胍基-环丁烷甲酸(150mg，0.261mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)，开启搅拌，加入三氟乙酸(0.5mL)，体系颜色稍稍变深，于室温下保温反应，LC-MS显示，10小时后反应完成。旋干，用二氯甲烷带干三氟乙酸，用二氯甲烷重结晶即得纯品白色固体(50mg，52％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:375.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.12-7.27(m,5H),3.9-4.2(m,1H),2.9-3.2(m,1H),2.2-2.6(m,4H),2.0-2.2(m,2H)1.1-1.7(m,5H),0.83-0.94(m,3H)。
实施例83-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-氨基环丁烷甲酸
步骤1)3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)环丁烷甲酸
室温下，将3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-环丁烷羧酸甲酯(180mg，0.306mmol)溶于四氢呋喃/乙醇(v/v＝1/1,20mL)中，开启搅拌，加入氢氧化钠水溶液(1mL,1N)，于室温下保温反应，TLC监测反应进程，5小时后反应完成，LC-MS显示反应完成。体系旋干，加入水(10mL)溶解残留物，先用乙酸乙酯(15mLx2)萃取，有机相暂存，水相用冰乙酸调pH至4-5，用乙酸乙酯(15mLx4)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩得白色固体(130mg，93％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:467.3[M+H]+。
步骤2)3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-氨基环丁烷甲酸
室温下，将3-(1-乙酰氨基-3-苄基戊基)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)环丁烷甲酸(400mg,0.855mmol)溶于无水乙醇(10mL),加入Pd/C(100mg)，先用氮气置换后再用氢气置换，氢气氛围常温常压下加氢反应，TLC监测反应进程。过滤除去催化剂，滤饼用无水乙醇洗涤两次，减压浓缩除去乙醇，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)得到目标产物为无色油液(260mg，92％)。
MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:333.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.12-7.27(m,5H),3.9-4.3(m,1H),3.0-3.2(m,1H),2.2-2.6(m,4H),2.0-2.2(m,2H),1.1-1.7(m,5H),0.83-0.94(m,3H)。
活性试验
A.抗流感病毒活性测定
1.96孔板CPE测定法
1)铺96孔板，每孔接种5000个MDCK细胞，37℃，5％CO2，过夜培养。
2)用DMSO和无血清培养基稀释化合物至合适浓度，DMSO终浓度为1％。
3)用培养基稀释-80℃冻存的流感病毒H1N1(A/weiss/43)。
4)每孔加50μl稀释后的化合物和50μl稀释后的病毒液(最终MOI＝0.01)。
5)将96孔板置于37℃,5％CO2，培养3天。
6)每孔加20μlMTT，置于37℃,孵育4小时。
7)测定MTT被活细胞还原生成的甲瓒量，并据此计算流感病毒介导的CPE被检测化合物抑制的百分比。
2.96孔板测定细胞毒性
1)铺96孔板，每孔接种5000个MDCK细胞，37℃，5％CO2，过夜培养。
2)用DMSO和无血清培养基稀释化合物至合适浓度，DMSO终浓度为1％。
3)每孔加50μl稀释后的化合物和50μl培养液。
4)将96孔板置于37℃,5％CO2，培养3天。
5)每孔加20μlMTT，置于37℃,4小时。
6)测定MTT被活细胞还原生成的甲瓒量，并据此计算被测化合物的细胞毒性。
3.数据分析
％抑制率＝(ODT–ODV)/(ODC–ODV)×100％，％细胞毒性＝ODT/ODC×100％，％活性＝％抑制率-％细胞毒性，其中ODT,ODV和ODC分别代表测试化合物的吸光系数，病毒感染对照(无化合物，+1％DMSO)，以及细胞空白对照(无病毒、无化合物，+1％DMSO)。
ODvalue＝OD570–OD630(MTT)
4.实验结果
本发明化合物抗流感病毒活性结果如表1所示。
表1本发明部分化合物对流感病毒H1N1(A/weiss/43)体外实验活性值
由表1可知，本发明所涉及的化合物具有明显的抗流感病毒活性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，
其中：
R1和R3各自独立地为H、-C(＝NH)NH2或-C(＝O)CH3；
R2为H或C1-6烷基；和
R4和R5各自独立地为H或C1-5烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H或C1-4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2为H、甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5各自独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正戊基。
5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中R4为H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下之一的结构：
或其药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6任意一项所述的化合物及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其进一步地包含附加治疗剂，其中所述附加治疗剂为帕拉米韦、扎那米韦、奥司他韦、那尼纳米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、金刚乙胺、阿比多尔、利巴韦林、司他弗林、英加韦林(Ingavirin)或其组合。
9.一种使用权利要求1-6任意一项所述的化合物或者权利要求7-8任意一项所述的药物组合物在制备用于预防、处理、减轻或治疗病毒感染药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述病毒感染为流感病毒感染。
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| WO2010067102A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
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2014
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