JP2002520417A - アドレナリン受容体選択的ピペラジニルピリミジンジオン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物ならびにその化合物の医薬的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグは選択的α−１Ｄアドレナリン受容体拮抗薬であり、疾患状態の治療に有用であり得る。 【化１】 （式中、Ｒ_２は 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、α_１Ｄ−アドレナリン受容体拮抗薬である化合物、その化合物を含
む医薬組成物、その化合物を用いる治療方法に関する。

【０００２】 （背景技術） α_１−アドレナリン受容体は、中枢神経系および末梢のいずれにおいても全体
的に広く分布しており、交感神経系に対するエピネフリンおよびノルエピネフリ
ンの効果を介在している。α_１−アドレナリン受容体は、前立腺および心血管系
の両方で平滑筋張力維持において中心的役割を果たす（Ruffolo, R. R., Hieble
, J. P. Pharmac. Ther. 1994, 61, 1-64）。α_１−アドレナリン受容体の拮抗
薬は、筋肉もしくは前立腺のα_１−受容体の遮断によって生じる標的臓器におけ
る平滑筋弛緩効果を起こすことで、高血圧の改善および良性前立腺過形成（ＢＰ
Ｈ）の症状緩和（Ruffolo, R. R., Bondinell, W., Hieble, J. P. J. Med. Che
m. 1995, 38, 3681-3716）の両方に対して有益な効果を示している。

【０００３】 最近、分子生物学的手段（α_１ａ、α_１ｂ、α_１ｄ）および古典的な薬理学的
手段（α_１Ａ、α_１Ｂ、α_１Ｄ）の両方によって、３種類の異なるα_１−アドレ
ナリン受容体のサブタイプが確認されている。各種血管床におけるα_１Ｄ−アド
レナリン受容体サブタイプの機能的発現が示されている（Villalobos-Molina, R
., Ibarra, M. Eur. J. Pharmacol. 1996, 298, 257-263; Piascik, M. T. et a
l., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275, 1583-1589; Kenny, B. A. et al. B
r. J. Pharmacol. 1995, 115, 981-986）。さらに、α_１Ｄ−アドレナリン受容
体が血圧維持において重要な役割を果たすこと（Zhou, L., Vargas, H. M. Eur.
J. Pharmacol. 1996, 305, 173-176; Deng, X, F., Chemtob, S., Varma, D. R
. Br. J. Pharmacol. 1996, 119, 269-276）、ならびに血圧維持におけるそれの
役割がほ乳類の加齢に伴って高くなること（Ibarra, M. et al., Eur. J. Pharm
acol. 1997, 322, 221-224）が明らかになっている。従って、高血圧治療におけ
る選択的α_１Ｄ−拮抗薬の利用が示されている（Deng et al.）。さらに、前立
腺におけるｍＲＮＡの約３０％がα_１Ｄ−アドレナリン受容体についてコードし
ており（Price, D. T. et al. J. Urol. 1993, 150, 546-541）、それはＢＰＨ
に関連することが多い症状を改善する上で何らかの役割を果たす可能性のあるこ
とを示唆している。さらに最近（Broten et al. The FASEB Journal Abstracts
Part I, (1998), 12(4) A445）、膀胱出口閉塞によって生じる排尿筋不安定性に
関連する収縮の介在に、α_１Ｄ−受容体が関与していることが明らかになってい
る。さらに最近、α_１Ｄ−拮抗薬がヒト膀胱排尿筋に存在する支配的α_１サブタ
イプであることも明らかになっている（Malloy et al. in J. of Urology, (199
8) 159, (5, Suppl.) 1263）。排尿筋不安定性における失禁およびＢＰＨの刺激
症状の関与は、排尿筋収縮を阻害することができるα_１Ｄ−拮抗薬が失禁および
ＢＰＨの治療において有用であると考えられることを示唆している。

【０００４】 ラッセルら（Russell and Press、米国特許４６７０５６０号およびJ. Med. C
hem. 1988, 31, 1786）は、α_１−拮抗薬および抗高血圧剤であるチエノピリミ
ジン−２，４−ジオン誘導体について報告しており、マイヤーら（Meyer et al
、米国特許５５２１１８１号）は、α_１−拮抗薬であるフェニル置換ヘキサヒド
ロベンズ［ｅ］イソインドリルチエノピリミジン−２，４−ジオン類について報
告している。しかしながらこれらの化合物は、アα_１Ｄサブタイプについて選択
的ではない。

【０００５】 本発明は、新規なα_１Ｄアドレナリン受容体拮抗薬化合物、その化合物を含む
医薬組成物、その化合物を用いる治療方法に関するものである。

【０００６】 （発明の開示） 本発明は、α_１Ｄアドレナリン受容体拮抗薬である化合物、その化合物を含む
医薬組成物、その化合物を用いる治療方法に関するものである。

【０００７】 本発明の化合物は、下記式Ｉの構造を有する。

【０００８】

【化１１】 式中、Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”は独立に、（ａ）ハロゲン、（ｂ）水酸基、
（ｃ）ニトロ、（ｄ）アミノ、（ｅ）Ｎ−保護アミノ、（ｆ）ハロアルコキシ、
（ｇ）パーフルオロアルコキシ、（ｈ）カルボキシ、（ｉ）Ｏ−保護カルボキシ
、（ｊ）シクロアルコキシ、（ｋ）シクロアルキル、（ｌ）シクロアルキルアル
キル、（ｍ）アルコキシ、（ｎ）アルキル、（ｏ）アルケニル、（ｐ）アルケニ
ルオキシ、（ｑ）アルキニルオキシ、（ｒ）アルキニル、（ｓ）アルコキシカル
ボニルおよび（ｔ）水素からなる群から選択され；（ｊ）〜（ｓ）は、アルコキ
シ、水酸基、カルボキシ、Ｏ−保護カルボキシ、アミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ
ゲン、水酸基およびニトロからなる群から独立に選択される１個、２個または３
個の置換基で置換されていても良く； ｎは２〜１０であり； Ｒ_２は

【０００９】

【化１２】 であり； Ｕはそれが結合している炭素原子と一体となって、 （ａ）炭素原子４個、二重結合２個ならびに−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−
Ｓ−からなる群から選択されるヘテロ原子１個を有するモノ置換またはジ置換の
５員複素環であって；Ｒ_５が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環およ
び（複素環）アルキルであり；モノ置換基またはジ置換基が独立に、水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
リール、アリールアルキル、複素環および（複素環）アルキルからなる群から選
択され；ただし、Ｒ_５、モノ置換基またはジ置換基のうちの１以上がシクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは
（複素環）アルキルであるもの； （ｂ）炭素原子３個、二重結合２個ならびに窒素原子２個、酸素原子１個と窒
素原子１個および硫黄原子１個と窒素原子１個からなる群から選択されるヘテロ
原子２個を有するモノ置換またはジ置換の５員複素環であって；モノ置換基また
はジ置換基が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環および（複
素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、モノ置換基またはジ置換基の
うちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
アルキル、複素環もしくは（複素環）アルキルであるもの； （ｃ）二重結合３個および窒素原子１個、２個もしくは３個を有するモノ置換
またはジ置換の６員複素環であって；モノ置換基またはジ置換基が独立に、水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、複素環および（複素環）アルキルからなる群
から選択され；ただし、モノ置換基またはジ置換基のうちの１以上がシクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは
（複素環）アルキルであるもの からなる群から選択される環を形成しており； Ｒ^３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシ
クロアルキルアルキルからなる群から選択される。

【００１０】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の化合物は、下記式Ｉの構造を有する。

【００１１】

【化１３】 式中、Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”は独立に、（ａ）ハロゲン、（ｂ）水酸基、
（ｃ）ニトロ、（ｄ）アミノ、（ｅ）Ｎ−保護アミノ、（ｆ）ハロアルコキシ、
（ｇ）パーフルオロアルコキシ、（ｈ）カルボキシ、（ｉ）Ｏ−保護カルボキシ
、（ｊ）シクロアルコキシ、（ｋ）シクロアルキル、（ｌ）シクロアルキルアル
キル、（ｍ）アルコキシ、（ｎ）アルキル、（ｏ）アルケニル、（ｐ）アルケニ
ルオキシ、（ｑ）アルキニルオキシ、（ｒ）アルキニル、（ｓ）アルコキシカル
ボニルおよび（ｔ）水素からなる群から選択され；（ｊ）〜（ｓ）は、アルコキ
シ、水酸基、カルボキシ、Ｏ−保護カルボキシ、アミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロ
ゲン、水酸基およびニトロからなる群から独立に選択される１個、２個または３
個の置換基で置換されていても良く； ｎは２〜１０であり； Ｒ_２は

【００１２】

【化１４】 であり； Ｕはそれが結合している炭素原子と一体となって、 （ａ）炭素原子４個、二重結合２個ならびに−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−
Ｓ−からなる群から選択されるヘテロ原子１個を有するモノ置換またはジ置換の
５員複素環であって；Ｒ_５が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環およ
び（複素環）アルキルであり；モノ置換基またはジ置換基が独立に、水素、アル
キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
リール、アリールアルキル、複素環および（複素環）アルキルからなる群から選
択され；ただし、Ｒ_５、モノ置換基またはジ置換基のうちの１以上がシクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは
（複素環）アルキルであるもの； （ｂ）炭素原子３個、二重結合２個ならびに窒素原子２個、酸素原子１個と窒
素原子１個および硫黄原子１個と窒素原子１個からなる群から選択されるヘテロ
原子２個を有するモノ置換またはジ置換の５員複素環であって；モノ置換基また
はジ置換基が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環および（複
素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、モノ置換基またはジ置換基の
うちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
アルキル、複素環もしくは（複素環）アルキルであるもの； （ｃ）二重結合３個および窒素原子１個、２個もしくは３個を有するモノ置換
またはジ置換の６員複素環であって；モノ置換基またはジ置換基が独立に、水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、複素環および（複素環）アルキルからなる群
から選択され；ただし、モノ置換基またはジ置換基のうちの１以上がシクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは
（複素環）アルキルであるもの からなる群から選択される環を形成しており； Ｒ^３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシ
クロアルキルアルキルからなる群から選択される。

【００１３】 本発明の別の実施態様には、 Ｕが

【００１４】

【化１５】 であり； Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ_５、Ｒ _６ およびＲ_７が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環および（
複素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のう
ちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールア
ルキル、複素環または（複素環）アルキルである式Ｉの化合物あるいはその化合
物の医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグが含まれる。

【００１５】 本発明のさらに別の実施態様には、 Ｕが

【００１６】

【化１６】 であり； Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；ｎが２〜
５であり；Ｒ_３が水素またはアルキルであり；Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”が独立
に、水素およびアルコキシから選択され；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素
またはアリールであり；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリー
ルである式Ｉの化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩、エステルま
たはプロドラッグが含まれる。

【００１７】 本発明のさらに別の実施態様には、 Ｕが

【００１８】

【化１７】 であり； Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ_５、Ｒ _６ およびＲ_７が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環および（
複素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のう
ちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールア
ルキル、複素環または（複素環）アルキルである式Ｉの化合物あるいはその化合
物の医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグが含まれる。

【００１９】 本発明のさらに別の実施態様には、 Ｕが

【００２０】

【化１８】 であり； Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；ｎが２〜
５であり；Ｒ_３が水素またはアルキルであり；Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”が独立
に水素およびアルコキシから選択され；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素ま
たはアリールであり；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリール
である式Ｉの化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩、エステルまた
はプロドラッグが含まれる。

【００２１】 本発明のさらに別の実施態様には、 Ｕが

【００２２】

【化１９】 であり； Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ_５、Ｒ _６ およびＲ_７が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環および（
複素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のう
ちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールア
ルキル、複素環または（複素環）アルキルである式Ｉの化合物あるいはその化合
物の医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグが含まれる。

【００２３】 本発明のさらに別の実施態様には、 Ｕが

【００２４】

【化２０】 であり； Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；ｎが２〜
５であり；Ｒ_３が水素またはアルキルであり；Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”が独立
に水素およびアルコキシから選択され；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素ま
たはアリールであり；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリール
である式Ｉの化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩、エステルまた
はプロドラッグが含まれる。

【００２５】 本発明のさらに別の実施態様には、ｎが２〜５であり；Ｕが、炭素原子３個、
二重結合２個ならびに窒素原子２個、酸素原子１個と窒素原子１個および硫黄原
子１個と窒素原子１個からなる群から選択されるヘテロ原子２個を有するモノ置
換またはジ置換の５員複素環であり；モノ置換基またはジ置換基が独立に、水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、複素環および（複素環）アルキルからなる群
から選択され；ただし、モノ置換基またはジ置換基のうちの１以上がシクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは
（複素環）アルキルであり；Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”が独立に（ａ）ハロゲン
、（ｂ）水酸基、（ｃ）ニトロ、（ｄ）アミノ、（ｅ）Ｎ−保護アミノ、（ｆ）
ハロアルコキシ、（ｇ）パーフルオロアルコキシ、（ｈ）カルボキシ、（ｉ）Ｏ
−保護カルボキシ、（ｊ）シクロアルコキシ、（ｋ）シクロアルキル、（ｌ）シ
クロアルキルアルキル、（ｍ）アルコキシ、（ｎ）アルキル、（ｏ）アルケニル
、（ｐ）アルケニルオキシ、（ｑ）アルキニルオキシ、（ｒ）アルキニルおよび
（ｓ）アルコキシカルボニルから選択され；（ｊ）〜（ｓ）がアルコキシ、水酸
基、カルボキシ、Ｏ−保護カルボキシ、アミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロゲン、水
酸基およびニトロからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換
基によって置換されていても良い式Ｉの化合物あるいはその化合物の医薬的に許
容される塩、エステルまたはプロドラッグが含まれる。

【００２６】 本発明のさらに別の実施態様には、ｎが２〜５であり；Ｕが、二重結合３個お
よび窒素原子１個、２個もしくは３個を有するモノ置換またはジ置換の６員複素
環であり；モノ置換基またはジ置換基が独立に、水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールア
ルキル、複素環および（複素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、モ
ノ置換基またはジ置換基のうちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは（複素環）アルキルであり
；Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”が独立に（ａ）ハロゲン、（ｂ）水酸基、（ｃ）ニ
トロ、（ｄ）アミノ、（ｅ）Ｎ−保護アミノ、（ｆ）ハロアルコキシ、（ｇ）パ
ーフルオロアルコキシ、（ｈ）カルボキシ、（ｉ）Ｏ−保護カルボキシ、（ｊ）
シクロアルコキシ、（ｋ）シクロアルキル、（ｌ）シクロアルキルアルキル、（
ｍ）アルコキシ、（ｎ）アルキル、（ｏ）アルケニル、（ｐ）アルケニルオキシ
、（ｑ）アルキニルオキシ、（ｒ）アルキニルおよび（ｓ）アルコキシカルボニ
ルから選択され；（ｊ）〜（ｓ）がアルコキシ、水酸基、カルボキシ、Ｏ−保護
カルボキシ、アミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロゲン、水酸基およびニトロからなる
群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていて
も良い式Ｉの化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩、エステルまた
はプロドラッグが含まれる。

【００２７】 本発明のさらに別の実施態様には、下記式ＩＩの化合物あるいはその化合物の
医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグが含まれる。

【００２８】

【化２１】 式中、Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”は独立に（ａ）ハロゲン、（ｂ）水酸基、（
ｃ）ニトロ、（ｄ）アミノ、（ｅ）Ｎ−保護アミノ、（ｆ）ハロアルコキシ、（
ｇ）パーフルオロアルコキシ、（ｈ）カルボキシ、（ｉ）Ｏ−保護カルボキシ、
（ｊ）シクロアルコキシ、（ｋ）シクロアルキル、（ｌ）シクロアルキルアルキ
ル、（ｍ）アルコキシ、（ｎ）アルキル、（ｏ）アルケニル、（ｐ）アルケニル
オキシ、（ｑ）アルキニルオキシ、（ｒ）アルキニル、（ｓ）アルコキシカルボ
ニルおよび（ｔ）水素から選択され；（ｊ）〜（ｓ）はアルコキシ、水酸基、カ
ルボキシ、Ｏ−保護カルボキシ、アミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロゲン、水酸基お
よびニトロからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によ
って置換されていても良く； ｎは２〜５であり； Ｒ_２は

【００２９】

【化２２】 であり； 各場合についてＸは、−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選
択され；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル
、複素環および（複素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ_５、Ｒ _６ およびＲ_７のうちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、複素環および（複素環）アルキルであり；Ｒ_３は、水
素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルキル
アルキルからなる群から選択される。

【００３０】 本発明のさらに別の実施態様には、 Ｒ_２が

【００３１】

【化２３】 であり； Ｘが、−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ_５、
Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素およびアリールからなる群から選択され；ただし
、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリールであり；Ｒ_３が水素およびア
ルキルからなる群から選択される式ＩＩの化合物あるいはその化合物の医薬的に
許容される塩、エステルまたはプロドラッグが含まれる。

【００３２】 本発明のさらに別の実施態様には、 Ｒ_２が

【００３３】

【化２４】 であり； Ｘが、−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ_５、
Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素およびアリールからなる群から選択され；ただし
、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリールであり；Ｒ_３が水素およびア
ルキルからなる群から選択される式ＩＩの化合物あるいはその化合物の医薬的に
許容される塩、エステルまたはプロドラッグが含まれる。

【００３４】 本発明のさらに別の実施態様には、 Ｒ_２が

【００３５】

【化２５】 であり； Ｘが、−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ_５、
Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素およびアリールからなる群から選択され；ただし
、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリールであり；Ｒ_３が水素およびア
ルキルからなる群から選択される式ＩＩの化合物あるいはその化合物の医薬的に
許容される塩、エステルまたはプロドラッグが含まれる。

【００３６】 本発明のさらに別の実施態様には、 Ｒ_２が

【００３７】

【化２６】 であり； Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”が独立に水素およびアルコキシからなる群から選択
され；ｎが２であり；Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−および−Ｓ−からなる群から選択され
；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素およびアリールからなる群から選択され
；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリールであり；Ｒ_３が水素
またはアルキルである式ＩＩの化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される
塩、エステルまたはプロドラッグが含まれる。

【００３８】 本発明のさらに別の実施態様には、 Ｒ_２が

【００３９】

【化２７】 であり； Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”が独立に水素およびアルコキシからなる群から選択
され；ｎが２であり；Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−および−Ｓ−からなる群から選択され
；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素およびアリールからなる群から選択され
；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリールであり；Ｒ_３が水素
またはアルキルである化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩、エス
テルまたはプロドラッグが含まれる。

【００４０】 本発明のさらに別の実施態様には、 Ｒ_２が

【００４１】

【化２８】 であり； Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”が独立に水素およびアルコキシからなる群から選択
され；ｎが２であり；Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−および−Ｓ−からなる群から選択され
；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素およびアリールからなる群から選択され
；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリールであり；Ｒ_３が水素
またはアルキルである式ＩＩの化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される
塩、エステルまたはプロドラッグが含まれる。

【００４２】 本発明のさらに別の実施態様では、治療上有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を
投与することによって、処置を必要とする宿主哺乳動物、特にヒトにおいてα_{１ Ｄ} −アドレナリン受容体に拮抗する方法が開示される。

【００４３】 本発明のさらに別の実施態様では、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物を投与す
ることによって、処置を必要とする哺乳動物、特にヒトにおいて良性前立腺過形
成、高血圧、排尿筋不安定および失禁の治療方法が開示される。

【００４４】 本発明のさらに別の実施態様では、医薬的に有効な担体との組合せで治療上有
効量の式ＩまたはＩＩの化合物を含む医薬組成物が開示される。

【００４５】 用語の定義 「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有する炭化水素
から誘導される炭素数２〜１０の１価の直鎖または分岐基を指す。

【００４６】 本明細書で使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して
親分子基に結合している炭素数３〜１０のアルケニル基を指す。

【００４７】 本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子
基に結合した本明細書で定義のアルキル基を指す。アルコキシの例としては、メ
トキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシなどがあるが、これらの限定されるものではな
い。

【００４８】 「アルコキシカルボニル」という用語はエステル基、すなわちカルボニル基を
介して親分子基に結合したアルコキシ基を指す。

【００４９】 本明細書で使用される「アルキル」または「低級アルキル」という用語は、１
〜１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のアルキル基を指し、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−
メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルペンチル、２，２−ジ
メチルプロピル、ｎ−ヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない
。

【００５０】 本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、水素のうちの１個が
アルキル基に置き換わったアミノ基を指す。

【００５１】 本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を１
以上有する炭素数２〜１０の１価の直鎖もしくは分岐炭化水素を指す。

【００５２】 本明細書で使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して
親分子基に結合した炭素数３〜１０のアルキニル基を指す。

【００５３】 本明細書で使用される「アミノ」という用語は−ＮＨ_２を指す。

【００５４】 本明細書で使用される「アリール」という用語は、１以上の芳香環を有する単
環式または二環式環系を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ナ
フチリジニル、インダニル、インデニルなどがあるが、これらに限定されるもの
ではない。アリール基は、未置換であるかあるいは低級アルキル、ハロアルキル
、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
水酸基、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、
アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドからなる群から独立に選択される１
個、２個もしくは３個の置換基によって置換されていても良い。さらに、置換ア
リール基には、テトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルなどがあ
る。

【００５５】 本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、低級アルキル基に
結合した前記で定義のアリール基を指す。アリールアルキルの例としては、ベン
ジル、フェネチルなどがある。

【００５６】 本明細書で使用される「カルボキシ」という用語は−ＣＯ_２Ｈを指す。

【００５７】 本明細書で使用される「カルボキシアルデヒド」という用語は−ＣＨＯを指す
。

【００５８】 本明細書で使用される「カルボキサミド」という用語は、カルボニル基を介し
て親分子基に結合したアミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを指す。

【００５９】 本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して
親分子基に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルコキ
シ基は、未置換であるかあるいは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チ
オアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、水酸基、ハロゲン
、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニルおよびカルボキサミドから独立に選択される１個、２個または３個の置換基
で置換されていても良い。

【００６０】 本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原
子および１〜３個の環を有する脂肪族環系を指し、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、ノルボルニル、アダマンチルなどがあるが、これらに限
定されるものではない。シクロアルキル基は、未置換であるかあるいは低級アル
キル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、水酸基、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデ
ヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドから独立に選択
される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い。

【００６１】 本明細書で使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、低級アルキ
ル基に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアル
キル基には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなどがあるが、これ
らに限定されるものではない。シクロアルキルアルキル基は、未置換であるかあ
るいは低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、水酸基、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、カ
ルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミド
から独立に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていても良い。

【００６２】 本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、各水素がアルキル
基に置き換わっているアミノ基を指す。

【００６３】 本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを
指す。

【００６４】 本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親
分子基に結合した本明細書で定義のハロアルキル基を指す。

【００６５】 本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１以上のハロゲン置換
基が結合している本明細書で定義のアルキル基を指す。

【００６６】 本明細書で使用される「複素環」という用語は、酸素、窒素および硫黄から選
択されるヘテロ原子を有する３員もしくは４員環；あるいは１個、２個もしくは
３個の窒素原子、１個の窒素原子と１個の硫黄原子、または１個の窒素と１個の
酸素原子、または１個の硫黄原子、または１個の酸素原子を有する５員、６員も
しくは７員環を指す。５員環は０〜２個の二重結合を有し、６員環および７員環
は０〜３個の二重結合を有する。窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い。「
複素環」という用語には、上記複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキ
サン環または別の複素環に融合した二環式基をも含むものである（例：インドリ
ル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリルまたはベン
ゾチエニルなど）。複素環には、アゼチジニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリ
ジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾ
リニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラ
ジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾ
リジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノ
リニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキ
サゾリル、フリル、チエニルおよびベンゾチエニルなどがある。

【００６７】 複素環は、未置換であるかあるいは水酸基、ハロゲン、オキソ（＝Ｏ）、アル
キルイミノ（Ｒ^＊Ｎ＝；ここでＲ^＊は低級アルキル基である）、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、
ニトロおよび低級アルキルから独立に選択される置換基でモノ置換またはジ置換
されていても良い。さらに、含窒素複素環はＮ−保護されていても良い。

【００６８】 本明細書で使用される「（複素環）アルキル」という用語は、上記で定義の低
級アルキル基に懸垂した上記で定義の複素環基を指す。

【００６９】 本明細書で使用される「水酸基」という用語は−ＯＨを指す。

【００７０】 本明細書で使用される「メルカプト」という用語は−ＳＨを指す。

【００７１】 本明細書で使用される「Ｎ−保護アミノ」または「Ｎ−保護窒素」という用語
は、Ｎ−保護または窒素保護基が結合したアミノ基を指す。本明細書で使用され
る「窒素保護基」という用語は、合成手順の際に望ましくない反応に対してアミ
ノ基を保護するための基を指す。Ｎ−保護基には、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモア
セチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフ
ェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、
４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのアシル基ならびにアラニン
、ロイシン、フェニルアラニンなどの保護もしくは未保護のＤ、ＬもしくはＤ，
Ｌ−アミノ酸類などのキラル補助剤；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホ
ニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオ
キシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシ
ベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメ
チル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、
イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキ
シカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシ
カルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル
、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカーバメー
ト形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアリー
ルアルキル基；ならびにトリメチルシリルなどのシリル基が含まれる。好ましい
Ｎ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセ
チル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）
およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。

【００７２】 本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ_２を指す。

【００７３】 本明細書で使用される「Ｏ−保護カルボキシ」という用語は、合成手順時に望
ましくない反応に対してカルボキシ基を保護するためのエステル基またはアミド
基を指す。さらにカルボキシ保護基は、例えば酵素的加水分解によってカルボキ
シ保護基をin vivoで容易に開裂させて生理活性な親化合物を放出することがで
きるプロドラッグとして用いることができる。そのようなカルボキシ保護基は当
業者には公知であり、米国特許３８４０５５６号および３７１９６６７号（これ
らの開示内容は引用によって本明細書に含まれるものとする）に記載のペニシリ
ンおよびセファロスポリン分野でのカルボキシル基保護に広く使用されている。
代表的なカルボキシ保護基は、Ｃ_１〜Ｃ_８低級アルキル（例：メチル、エチルま
たはｔ−ブチルなど）；フェネチルもしくはベンジルなどのアリールアルキルお
よびアルコキシベンジルもしくはニトロベンジル基などのそれらの置換誘導体；
フェニルエテニルなどのアリールアルケニル；５−インダニルなどのアリールお
よびそれの置換誘導体；ジメチルアミノエチルなどのジアルキルアミノアルキル
；アセトキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソブチ
リルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）−
１−エチル、１−（ピバロイルオキシ）−１−エチル、１−メチル−１−（プロ
ピオニルオキシ）−１−エチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシ
メチルなどのアルカノイルオキシアルキル基；シクロプロピルカルボニルオキシ
メチル、シクロブチルカルボニルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキ
シメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルなどのシクロアルカノイルオ
キシアルキル基；ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチルなどのアロ
イルオキシアルキル；ベンジルカルボニルオキシメチル、２−ベンジルカルボニ
ルオキシエチルなどのアリールアルキルカルボニルオキシアルキル；メトキシカ
ルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボ
ニル−１−エチルなどのアルコキシカルボニルアルキルまたはシクロアルキルオ
キシカルボニルアルキル；メトキシカルボニルオキシメチル、ｔ−ブチルオキシ
カルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシ−１−エチル、１−シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルなどのアルコキシカルボニル
オキシアルキルまたはシクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル；２−（
フェノキシカルボニルオキシ）エチル、２−（５−インダニルオキシカルボニル
オキシ）エチルなどのアリールオキシカルボニルオキシアルキル；２−（１−メ
トキシ−２−メチルプロパン−２−オイルオキシ）エチルなどのアルコキシアル
キルカルボニルオキシアルキル；２−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ルなどのアリールアルキルオキシカルボニルオキシアルキル；２−（３−フェニ
ルプロペン−２−イルオキシカルボニルオキシ）エチルなどのアリールアルケニ
ルオキシカルボニルオキシアルキル；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル
などのアルコキシカルボニルアミノアルキル；メチルアミノカルボニルアミノメ
チルなどのアルキルアミノカルボニルアミノアルキル；アセチルアミノメチルな
どのアルカノイルアミノアルキル；４−メチルピペラジニルカルボニルオキシメ
チルなどの複素環カルボニルオキシアルキル；ジメチルアミノカルボニルメチル
、ジエチルアミノカルボニルメチルなどのジアルキルアミノカルボニルアルキル
；（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルな
どの（５−（低級アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
アルキル；ならびに（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イル）メチルなどの（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−
イル）アルキルである。

【００７４】 本明細書で使用される「パーフルオロアルコキシ」という用語は、酸素原子を
介して親分子基に結合した本明細書で定義のパーフルオロアルキル基を指す。

【００７５】 本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」という用語は、全ての水素基
がフッ素基で置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を指す。

【００７６】 本明細書で使用される「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語は、妥
当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触して使
用するのに好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず
、妥当な利益／危険比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物の
プロドラッグ、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン型を指す。

【００７７】 本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的
判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触して使用するのに
好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利
益／危険比を有する塩を指す。医薬的に許容される塩は当業界で公知である。例
えば、バージら（S. M. Berge et al.）は医薬的に許容される塩について詳細に
報告している（J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19）。そのような塩
は、本発明の化合物の最終単離または精製時にin situで、あるいは有機塩基基
を好適な有機酸と反応させることで別個に得ることができる。代表的な酸付加塩
には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳
酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、
ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘ
プトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭
化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、
ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレ
イン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
コチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、
ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸
塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒
石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩な
どがある。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リ
チウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などがあり、アンモニウ
ム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジ
メチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（これ
らに限定されるものではないが）の無毒性のアンモニウム、４級アンモニウムお
よびアミンカチオンもある。

【００７８】 本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中での加水
分解によって、式ＩおよびＩＩの親化合物にin vivoで急速に変換される化合物
を指す。詳細な考察が文献にある（T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as No
vel Delivery Systems, Vol. 14 of A. C. S. Symposium Series; Edward B. Ro
che, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press, 1987（これらはいずれも、引用によって本
明細書に含まれるものとする））。

【００７９】 本明細書で使用される「チオアルコキシ」という用語は、硫黄原子を介して親
分子基に結合した本明細書で定義のアルコキシ基を指す。アルコキシの例として
は、チオメトキシ、チオエトキシなどがあるが、これらに限定されるものではな
い。

【００８０】 プロドラッグを使用することができ、それがその後in vivoで本発明の化合物
に変換されることは、本発明の範囲に含まれるものと想到される。

【００８１】 本発明の化合物には、不斉中心またはキラル中心が存在する場合がある。本発
明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想到するものである。本発明の化
合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販原料から合
成的に製造されるか、あるいはエナンチオマー化合物の混合物製造とそれに続く
当業者には公知の分割によって製造される。これらの分割方法の例としては、（
１）（±）で表されるエナンチオマーのラセミ混合物のキラル補助剤への結合、
得られたジアステレオマーの再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、なら
びに補助基からの光学的に純粋な生成物の放出、あるいは（２）キラルクロマト
グラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離がある。本明細書に
おいてエナンチオマーは、キラル炭素原子周囲の置換基の構成に応じて、「Ｒ」
または「Ｓ」の記号で表される。

【００８２】 本発明の化合物においては、幾何異性体が存在する場合もある。本発明は、炭
素−炭素二重結合周囲の置換基の配置によって生じる各種幾何異性体およびそれ
の混合物を想到するものであり、そのような異性体をＺ配置またはＥ配置と称す
る。その場合「Ｚ」という用語は炭素−炭素二重結合の同じ側にある置換基を表
し、「Ｅ」という用語は炭素−炭素二重結合の反対側にある置換基を表す。

【００８３】 式ＩおよびＩＩの範囲に含まれる化合物には、 ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−５−フェニルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン； ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−６−メチル−５
−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン； ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−１−メチル−５
−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン； ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−５−（３−メチ
ルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；および ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−６−フェニルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）
−ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）
−ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
７−フェニル［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
７−フェニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５−フェニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
７−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
；あるいはこれらの医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグなどが
あるが、これらに限定されるものではない。

【００８４】 式ＩおよびＩＩの範囲に含まれる好ましい化合物には、 ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−５−フェニルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン； ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−６−メチル−５
−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン； ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−１−メチル−５
−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン； ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−５−（３−メチ
ルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；ならびに ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−６−フェニルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン、あるいはこれらの医薬的に許
容される塩、エステルまたはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されるも
のではない。

【００８５】 合成方法 略称 以下の図式および実施例の説明で使用した略称は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドについてのＤＭＦ、ジメチルスルホキシドについてのＤＭＳＯおよびトリエ
チルアミンについてＴＥＡである。

【００８６】 化学反応 本発明の化合物の方法については、本発明の化合物を製造することができる方
法を図示した以下の合成図式を参照することで理解を深めることができる。本発
明の化合物は、各種合成経路によって製造することができる。代表的な手順を図
式１〜３に示してあるが、これらの図式において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ _５ はｎは別段の断りがない限り前記で定義した通りであり、Ｒ_ｘは炭素数１〜６
のアルキルであり、−Ｅは−ＣＮまたは−ＣＯ_２Ｒ_ｘである。以下に示した合成
系を検討すれば当業者には、以下に示した合成において適切な反応物および試薬
に切り換えることで、式ＩおよびＩＩに含まれる他の化合物を合成可能であるこ
とは明らかであろう。

【００８７】

【化２９】 図式Ｉには、Ｒ_３が水素またはアルキルであり、Ｘ＝Ｓである式ＩおよびＩＩ
の化合物の合成を示してある。適切な２−アミノチオフェンを、加熱しながらト
ルエンなどの溶媒中でクロロアルキルイソシアネートと反応させて、クロロアル
キル尿素を得た。そのクロロアルキル尿素を、ジイソプロピルエチルアミンとと
もにアセトニトリル中でｏ−メトキシフェニルピペラジンと反応させて尿素化合
物を得た。得られた尿素化合物をエチルアルコール中でカリウムｔ−ブトキシド
と反応させて、式ＩおよびＩＩの化合物を得た。この式Ｉの化合物を水素化ナト
リウムなどの塩基と反応させ、次にハロゲン化アルキルと反応させることで、Ｎ
−アルキル化された式ＩおよびＩＩの化合物を得た。この方法を用い、文献記載
の方法に従って、Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＨであるものを製造することができる（Ma
tsuda, T. et al., Chem Pharm Bull 1985, 33, 937; Cocco, M. T. et al., Il
Farmaco-Ed. Sc. 1988, 43: 103; Abdelrazek, F. M. J. Prakt. Chem. 1990,
332, 479; and Toja, E. et al., Synthesis 1987, 272（これら各文献は、引用
によって本明細書に含まれるものとする））。

【００８８】

【化３０】 図式２には、Ｒ_３が水素またはアルキルであり、Ｘ＝ＮＨ、ＳまたはＯである
式ＩおよびＩＩの化合物の合成を示してある。文献記載のもの（Gewald, K. et
al., Liebigs Ann.Chem. 1984, 1702; Hartmann, H. et al., Synthesis 1984,
275; and Kirsch, G. et al. J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 443）などの（
それに限定されるものではないが）適切に置換された３−アミノチオフェンまた
は３−アミノフランを、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で
ホスゲンおよびトリエチルアミンと反応させて中間体のイソシアネートを得て、
それをアミノアルキルピペラジンと反応させて尿素化合物を得る。その尿素化合
物を、エチルアルコール中でカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基によって環化さ
せることで、式ＩおよびＩＩの化合物を得る。式ＩおよびＩＩの化合物を水素化
ナトリウムなどの塩基と反応させ、それに続いてハロゲン化アルキルと反応させ
ることで、Ｎ−アルキル化された式ＩおよびＩＩの化合物が得られる。

【００８９】

【化３１】 図式３には、Ｒ_３が水素またはアルキルであり、Ｘ＝Ｓ、ＯまたはＮＨである
式ＩおよびＩＩの化合物の合成を示してある。米国特許４２１２８０６号、英国
特許１５８７０８４号および欧州特許２９８５４２号に記載のものなどの（それ
に限定されるものではないが）適切に置換された３−アミノチオフェンまたは３
−アミノピロールを、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中でホ
スゲンおよびトリエチルアミンと反応させて中間体のイソシアネートを得て、そ
れをアミノアルキルピペラジンと反応させて尿素化合物を得る。その尿素化合物
を、エチルアルコール中でカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基によって環化させ
ることで、式ＩおよびＩＩの化合物を得る。その式Ｉの化合物を水素化ナトリウ
ムなどの塩基と反応させ、それに続いてハロゲン化アルキルと反応させることで
、Ｎ−アルキル化された式ＩおよびＩＩの化合物が得られる。

【００９０】 Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、−Ｅ、ｎおよび−ＣＯ_２Ｒ_ｘの性質に応じて
、他の反応性基の保護および後の脱保護を行って、記載の合成手順を良好に完了
させる必要がある場合がある。一般に使用される保護基はグリーンらの著作に開
示されている（Greene and Wuts, ″Protective Groups In Organic Synthesis,
″ Second Edition (John Wiley & Sons, New York (1981)；引用によって本明
細書に含まれるものとする）。

【００９１】 本発明の化合物および方法については、以下の実施例を参照することで理解を
深めることができるが、これら実施例は、添付の特許請求の範囲に定義された本
発明の範囲を説明するためのものであって、それを限定するものではない。

【００９２】 実施例１ ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−５−フェニルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。

【００９３】 段階１Ａ Ｎ−（３−カルボエトキシ−４−フェニルチエン−２−イル）−Ｎ′−（クロ
ロエチル）尿素 ゲバルトの方法（Gewald Chem. Ber. (1966), 99, 94）によって製造した２−
アミノ−３−カルボエトキシ−４−フェニルチオフェン（２．４７ｇ、０．０１
０ｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を加熱還流し、２−クロロエチルイソシ
アネート（１．０ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、再度２−
クロロエチルイソシアネート（１．０ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）で処理し、１時
間撹拌し、冷却し、濃縮した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、
標題化合物２．９３ｇ（８３％）を得た。

【００９４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．９０（ｔ、３Ｈ）、３．６
８（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４８
（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、１０．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【００９５】 実施例１Ｂ Ｎ−（３−カルボエトキシ−４−フェニルチエン−２−イル）−Ｎ′−［２−
［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］尿素 実施例１Ａの化合物（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および１−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジンおよびジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ）のア
セトニトリル（２０ｍＬ）溶液を１６時間加熱還流し、水で処理し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃
縮した。５０％から７５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでの残留物
の精製によって、標題化合物０．７０ｇを得た。

【００９６】 段階１Ｃ ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−５−フェニルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン 実施例１Ｂの化合物（０．７０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ
）溶液をカリウムｔ−ブトキシド（０．１８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、
２時間加熱還流し、冷却し、ｐＨ７緩衝液（７５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮
し、メタンスルホン酸（０．２８７ｇ）で処理し、濃縮した。生成物をエタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶して、標題化合物０．５９ｇをメタンスルホン
酸塩として得た。

【００９７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、２
．８７（ｂｒｔ、２Ｈ）、３．２４（ｂｒｑ、２Ｈ）、３．５２（ｂｒｍ、４Ｈ
）、３．７８（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｂｒｔ、２
Ｈ）、６．９７（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、
７．５０（ｍ、２Ｈ）、９．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．５（ｂｒｓ、１Ｈ）
； ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋； 元素分析：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・ＣＨ_４Ｏ_３Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、５５．０１；Ｈ、５．５０；Ｎ、９．８７ 実測値：Ｃ、５４．９０；Ｈ、５．４２；Ｎ、９．８４。

【００９８】 実施例２ ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−６−メチル−５
−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。

【００９９】 段階２Ａ Ｎ−（３−カルボエトキシ−５−メチル−４−フェニルチエン−２−イル）−
Ｎ′−（クロロエチル）尿素 ゲバルトの方法によって製造した２−アミノ−３−カルボエトキシ−５−メチ
ル−４−フェニルチオフェン（５．２２ｇ、０．０２０ｍｏｌ）のトルエン（５
０ｍＬ）溶液を実施例１Ａに記載の方法に従って処理した。生成物を酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化して、標題化合物５．９４ｇ（８１％）を得た。

【０１００】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．７８（ｔ、３Ｈ）、２．１
１（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｑ、２Ｈ）、５．３０（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、１０．６５（
ｂｒｓ、１Ｈ）。

【０１０１】 実施例２Ｂ Ｎ−（３−カルボエトキシ−５−メチル−４−フェニルチエン−２−イル）−
Ｎ′−［２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］
尿素 実施例２Ａの化合物（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン（０．８４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（０．３５ｍＬ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を実施例１Ｂに記
載の方法に従って処理した。２％トリエチルアミン５０％酢酸エチル／ヘキサン
を用いるシリカゲルでの粗生成物の精製によって、標題化合物０．５３ｇを得た
。

【０１０２】 段階２Ｃ ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−６−メチル−５
−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン 実施例２Ｂの化合物（０．５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブト
キシド（０．１３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を
実施例１Ｃに従って処理して、標題化合物０．３７ｇをメタンスルホン酸塩とし
て得た。

【０１０３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．２２（ｓ、３Ｈ）、２
．３０（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｂｒｔ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒｑ、２Ｈ）、
３．４３（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．５４（ｂｒｄ、２Ｈ）、３．７６（ｂｒｄ、２
Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｂｒｔ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、４Ｈ
）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、９．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）
、１２．４（ｂｒｓ、１Ｈ）； ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）^＋； 元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・ＣＨ_４Ｏ_３Ｓ 計算値：Ｃ、５６．６３；Ｈ、５．６３；Ｎ、９．７８ 実測値：Ｃ、５６．６６；Ｈ、５．５９；Ｎ、９．６０。

【０１０４】 実施例３ ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−１−メチル−５
−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。

【０１０５】 実施例１Ｃの化合物（０．３７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶
液を、８０％水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メ
チル（０．０５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の順で処理し、３時間撹拌し、水で
反応停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ _２ ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残留物について、溶離液を２５％から５０％酢
酸エチル／ヘキサンとするシリカゲルでの精製を行い、次にメタンスルホン酸（
２当量）の酢酸エチル（４０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）溶液で処理し
て、標題化合物０．３６ｇをビスメタンスルホン酸塩として得た。

【０１０６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３５（ｓ、６Ｈ）、２
．８９（ｂｒｔ、２Ｈ）、３．２５（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．５１（ｂｒｍ、２Ｈ
）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒｄ、２
Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｂｒｔ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、４Ｈ
）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、９
．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）； ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）^＋； 元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・２ＣＨ_４Ｏ_３Ｓ・０．５Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、４９．６２；Ｈ、５．５０；Ｎ、８．２７ 実測値：Ｃ、４９．７２；Ｈ、５．５５；Ｎ、８．２０。

【０１０７】 実施例４ ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−５−（３−メチ
ルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。

【０１０８】 段階４Ａ Ｎ−［３−カルボエトキシ−４−（３−メチルフェニル）チエン−２−イル］
−Ｎ′−（クロロエチル）尿素 ゲバルトの方法によって製造した２−アミノ−３−カルボエトキシ−４−（３
−メチルフェニル）チオフェン（４．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のトルエン（５
０ｍＬ）溶液を実施例１Ａに記載の方法に従って処理した。残留物について、１
０％から２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルでの精製を行って、標
題化合物を得た。

【０１０９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ０．９３（ｔ、３Ｈ）、２．３
７（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｑ、２Ｈ）、５．４４（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｔ、
１Ｈ）、１０．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）。

【０１１０】 実施例４Ｂ Ｎ−［３−カルボエトキシ−４−（３−メチルフェニル）チエン−２−イル］
−Ｎ′−［２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル
］尿素 実施例４Ａの化合物（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン（０．６８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチル
アミン（０．６２ｍＬ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を実施例１Ｂに記載
の方法に従って処理した。酢酸エチルを用いるシリカゲルでの粗生成物の精製に
よって、標題化合物１．０２ｇを得た。

【０１１１】 段階４Ｃ ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−５−（３−メチ
ルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン 実施例４Ｂの化合物（１．０２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブ
トキシド（０．２４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のエタノール中混合物を実施例１Ｃに
従って処理して、標題化合物０．３０２ｇをビスメタンスルホン酸塩として得た
。

【０１１２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３４（ｓ、３Ｈ）、２
．３５（ｓ、６Ｈ）、２．８８（ｂｒｔ、２Ｈ）、３．２４（ｂｒｑ、２Ｈ）、
３．４９（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．５６（ｂｒｄ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒｄ、２
Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｂｒｔ、２Ｈ）、６．９６（ｍ、４Ｈ
）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、９
．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．５（ｂｒｓ、１Ｈ）； ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）^＋； 元素分析：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_３Ｓ・２ＣＨ_４Ｏ_３Ｓ・Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、４８．９７；Ｈ、５．５８；Ｎ、８．１６ 実測値：Ｃ、４９．２７；Ｈ、５．６５；Ｎ、８．０３。

【０１１３】 実施例５ ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−６−フェニルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。

【０１１４】 段階５Ａ Ｎ−（３−カルボエトキシ−５−フェニルチエン−２−イル）−Ｎ′−（クロ
ロエチル）尿素 ゲバルトの方法によって製造した２−アミノ−３−カルボエトキシ−５−フェ
ニルチオフェン（０．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液を実
施例１Ａに記載の方法に従って処理した。粗生成物について、２５％酢酸エチル
／ヘキサンを用いるシリカゲルでの精製を行って、標題化合物８０６ｍｇ（７９
％）を泡状物として得た。

【０１１５】 実施例５Ｂ Ｎ−（３−カルボエトキシ−５−フェニルチエン−２−イル）−Ｎ′−［２−
［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］エチル］尿素 実施例５Ａの化合物（４６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン（１．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．
２９ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を実施例１Ｂに記載の方法に従って
処理した。酢酸エチルを用いるシリカゲルでの粗生成物の精製によって、標題化
合物２８２ｍｇ（４１％）を得た。

【０１１６】 段階５Ｃ ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−６−フェニルチ
エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン 実施例５Ｂの化合物（３８７ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍ
Ｌ）溶液を１Ｍカリウムｔ−ブトキシド／ＴＨＦ溶液（０．８４ｍＬ）で処理し
、９０分間加熱還流し、冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（０．８４ｍｌ）で反応停止し、
水と酢酸エチルとの間で分配した。不溶固体を回収し、酢酸エチルで洗浄し、メ
タノール中でスラリーとし、メタンスルホン酸（２当量）で処理し、濃縮した。
生成物をエタノールから再結晶して、標題化合物１８０ｍｇをビスメタンスルホ
ン酸塩として得た。

【０１１７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．３２（ｓ、６Ｈ）、２
．９０（ｂｒｔ、２Ｈ）、３．２８（ｂｒｑ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒｍ、４Ｈ
）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｂｒｔ、２Ｈ）
、６．９８（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、２Ｈ）、７．
６６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、９．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．
５（ｂｒｓ、１Ｈ）； ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋； 元素分析：Ｃ_２７Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_９Ｓ_３・５Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ、４７．５６；Ｈ、５．４７；Ｎ、８．２２ 実測値：Ｃ、４７．３６；Ｈ、５．４７；Ｎ、８．０４。

【０１１８】 実施例１〜５および合成図式に記載の手順ならびに本明細書に記載の内容に従
って、実施例６〜１５の化合物を製造することができる。

【０１１９】 実施例６ ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。

【０１２０】 実施例７ ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）
−ジオン。

【０１２１】 実施例８ ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。

【０１２２】 実施例９ ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）
−ジオン。

【０１２３】 実施例１０ ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
７−フェニル［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン。

【０１２４】 実施例１１ ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
７−フェニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
。

【０１２５】 実施例１２ ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
５−フェニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
。

【０１２６】 実施例１３ ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
７−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。

【０１２７】 実施例１４ ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
。

【０１２８】 実施例１５ ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
。

【０１２９】 理解しておくべき点として、上記の詳細な説明および添付の実施例は単に説明
のためのものであって、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物のみによって
定義される本発明の範囲を限定するものではない。開示の実施態様に対する各種
の変更および修正は当業者には明らかであろう。本発明の精神および範囲を逸脱
しない限りにおいて、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／
または本発明の／使用方法に関係するもの（それに限定されるものではないが）
を含むそのような変更および修正を行うことができる。

【０１３０】 生物学的活性の測定 in vitro結合アッセイ α_１−アドレナリン受容体サブタイプについて議論する場合、下付文字を用い
て分子クローンを定義し、上付文字を用いて薬理的に定義されるアドレナリン受
容体を示すというＩＵＰＨＡＲの規定に従った。さらに、アルファ−１について
の新たに推奨される命名法（α_１ａ、α_１ｂ、α_１ｄ）を用いている。

【０１３１】 本発明の代表的な化合物について、放射性リガンドとしての［^３Ｈ］−プラゾ
シンならびにＬＴＫ細胞で発現される２種類のクローンα_１アドレナリン受容体
：α_１ｂ（ハムスター）およびα_１ｄ（ラット）を用いて、in vitroでのα−ア
ドレナリン受容体結合親和力を評価した。さらに、薬理的に定義されるα_１Ａア
ドレナリン受容体（ラット顎下腺）に対する結合親和力を測定した。

【０１３２】 α−１アドレナリン受容体（α_１ｂおよびα_１ｄ）をコードするｃＤＮＡクロ
ーンをＴＵＬＣＯ（Triangle Universities Licensing Consortium, Research T
riangle Park, NC）から入手し、真核生物発現ベクターＳｎａＢ３０に挿入した
。このベクターでは、アドレナリン受容体遺伝子の発現は、ＳＶ４０初期プロモ
ーターの転写制御下にある。陽性薬剤選択は、ネオマイシン抵抗性遺伝子によっ
て得られる。マウス線維芽細胞（ＬＴＫ）をα_１発現プラスミドでトランスフェ
クションし、１０％ウシ胎仔血清および３０ｍＭ Ｇ４１８を含むダルベッコの
調製イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で成長させた。安定なＧ４１８抵抗性親細胞系
を得て、放射性リガンド結合法を用いて、アドレナリン受容体蛋白の良好な発現
をモニタリングした。親細胞系由来の安定な単一細胞クローンを、アドレナリン
受容体結合アッセイでスクリーニングして、高いアドレナリン受容体密度を有す
るクローンを確認した。クローン細胞系のローラーボトル培養物を用いて、後の
アドレナリン受容体結合特性決定試験用の細胞膜を得た。ヒトエリスロポイエチ
ン遺伝子を発現するＳｎａＢ３０ベクターを含む細胞系を陰性対照として用いた
。

【０１３３】 アドレナリン受容体結合アッセイについては、大量の膜取得物を用い、小さい
（４５０ｃｍ^２）コーニング（Corning）組織培養ローラーボトルに６００万個
の細胞を接種した。１０％ウシ胎仔血清および３００ｍＭ Ｇ４１８を含むＤＭ
ＥＭ ２００ｍＬを各ローラーボトルに加えた。９５％空気／５％ＣＯ_２ガス混
合物（無菌）を各ボトルに吹き込んでから、密封した。ボトルをローラーラック
で３７℃にて５日間インキュベートした。培養３日後、細胞に新鮮な培地を補充
した。

【０１３４】 培養第５日に、成長培地をローラーボトルで成長した細胞から除去し、細胞を
ＰＢＳ（Sigma、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ Ｎａ
_２ＨＰＯ_４−ＮａＨ_２ＰＯ_４、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄した。Ｔｒｉｓ−ＥＤ
ＴＡ溶液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐ
Ｈ＝７．４）中３７℃で１５分間インキュベートすることで、細胞をローラーボ
トルから脱着させた。各ローラーボトルからの細胞懸濁液を、傾斜法によって予
め秤量した遠心管に取り、氷上に置いた。各細胞懸濁液の小分けサンプルを細胞
カウンティング用に取った。細胞を２〜４℃で５分間、３０００×Ｇで遠心し、
ＰＢＳで洗浄し、再度遠心した。上清を傾斜法によって除去し、ペレットを秤量
して、細胞の湿重量を求めた。細胞を最後に４０容量の５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ＝７．７で洗浄し、４００００×Ｇで１０分間遠心
し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ＝７．４） １０ｍ
Ｌ中で均質化し、４０ｍＬ／管まで希釈した。ホモジネートを４００００×Ｇで
１０分間遠心した。上清を傾斜法によって除去し、ペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）中で再度均質化し、前述の方法に従って遠心した。
上清を傾斜法によって除去し、ホモジネートを６．２５容量（湿重量１ｇ当たり
）の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中に再度懸濁させ、蓄積したホモジネートの小
分けサンプルを液体窒素中で冷凍し、アッセイ時まで−７０℃で保存した。α_{１ Ａ} アドレナリン受容体用にラット顎下腺を用い、ほぼ既報の方法に従って調製し
た（Michel, A. D., Loury, D. N. and Whiting, R. L., Brit. J. Pharmacol. 98 : 83-889 (1989)；引用により、全内容が本明細書に含まれるものとする）。

【０１３５】 α−１アドレナリン受容体についての受容体結合アッセイは、ほぼグリーング
ラスらの報告に記載の方法に従って行った（Greengrass and Bremner, Eur. J.
Pharmacol. 55: 323-326 (1979)）。すなわち、プラスチックバイオブロック（B
ioblock；登録商標）（DBM Scientific, Valencia, CA）を、５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ−ＨＣｌ緩衝液（アッセイ時ｐＨ＝７．７）中の膜ホモジネート（追加の９６
容量で希釈したもの（クローンアドレナリン受容体の場合、顎下腺では１２容量
））５００ｍＬ、［^３Ｈ］プラゾシン４５０ｍＬ（最終濃度０．２ｎＭ、７５〜
８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、DuPont-NEN Corp., Boston, MA）および水（総結合のため
）または１０ｍＭフェントラミン（最終濃度、非特異的結合のため）５０ｍＬと
ともに２５℃で５０分間インキュベートした。平衡に達した後、結合した放射性
リガンドを、ブランデル（Brandel）またはパッカード（Packard）セルハーベス
タを用いて、ＧＦ／Ｂフィルター（０．５％ポリエチレンアミンに前もって浸漬
したもの）上に分離した。標準的な液体シンチレーション法によって放射能を測
定した。データ解析は、既報の方法に従って行った（Hancock, A. A., Kyncl, J
. J., Martin, Y. C. and DeBernardis, J. F., J. Receptor Res. 8: 23-46 (1
988)）。

【０１３６】 表１には、公知の非選択的α_１アドレナリン受容体拮抗薬であるテラゾシンお
よびタムスロシン（tamsulosin）と比較した本発明の化合物の受容体結合アッセ
イ値を示してある。結果から、本発明の化合物がα_１−アドレナリン受容体に結
合し、α_１ｄアドレナリン受容体に対して特異性を示すことが明らかである。

【０１３７】

【表１】

【０１３８】 イヌにおける尿道内圧（ＩＵＰ）のin vivo測定 高齢イヌでの尿道内圧（ＩＵＰ）は、尿道の状態に対する前立腺平滑筋収縮の
効果を測定する上での許容されるモデルである。イヌにも、尿道軸を覆う封入さ
れた前立腺があることから、ヒトとの解剖学的相関性が得られる。

【０１３９】 ２才を超え、体重１２〜１５ｋｇのビーグル犬（Marshall Farms）に静注での
チオペンタールナトリウム１５ｍｇ／ｋｇ（Pentothal（登録商標）、Abbott La
boratories, Abbott Park, IL）で予め麻酔を施し、次に全身麻酔を行った（イ
ソフルラン）。７Ｆスワン−ガンツ（Swan-Ganz）バルーンカテーテル（Multipl
exリスト番号４１２２４−０１、Abbott）を水溶性ゼリーで潤滑し、雄イヌにお
いて尿道口に挿入し、約４０ｃｍ送り込んで（雌ではそれよりかなり短い）、バ
ルーンの先端が膀胱内部に十分入るようにした。バルーンを室内空気１ｍＬで膨
らませ、膀胱頸で感じられる最初の抵抗を丁度過ぎるところまでカテーテルを引
いた。そのような配置を行った後にイヌを屠殺した予備実験で、この方法によっ
て、雄で尿道前立腺部内に、雌で相当する位置にバルーンが常に配置されること
が確認された。カテーテルのバルーン部分を、尿道内圧（ＩＵＰ）測定用にコン
ピュータ化データ取得システム（Modular Instruments, Inc., Malvern, PA）に
インターフェース接続されたグールドスタタム（Gould Statham）Ｐ２３Ｄｄ圧
力変換器に接続した。

【０１４０】 イヌにプロプラノロールを投与して、被験作働薬のβ−アドレナリン受容体作
働薬効果を遮断した。エピネフリン（ＥＰＩ）の尿道内圧上昇効果の用量−応答
曲線を、被験拮抗薬（静注）で３種類まで用量を増加させたそれぞれについての
前後で得た。次の作働薬用量−応答が開始する前に平衡を得るため、各拮抗薬投
与後１５分間を確保した。所定の作働薬用量によって生じたＩＵＰ上昇は、次の
用量を投与する前に、基底線まで戻すことができた。拮抗薬解離定数推定値（in
vivoシュードｐＡ_２）をシルド分析によって求めた（Brune et al., Drug Deve
lopment Research, 34: 267-275 (1995)）。

【０１４１】 結果を表２に示してある。この結果は、本発明の化合物がＩＵＰにおけるＥＰ
Ｉ誘発上昇を阻害することを示している。

【０１４２】

【表２】

【０１４３】 自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）モデル 以前から、α１アドレナリン受容体拮抗薬の降圧効果に関する指標として、Ｓ
ＨＲモデルが用いられてきた。自然発症高血圧の雄ラットに麻酔を施し、左大腿
動脈および静脈にカテーテルを取り付けて、平均動脈血圧（ＭＡＰ）および薬剤
投与をそれぞれ測定した。動脈カテーテルをグールドスタタムｐ２３ＩＤ変換器
に接続し、血圧波形を記録した。ＢＵＸＣＯ心血管分析装置を用いて、ＭＡＰ（
ｍｍＨｇ）および心拍数（ＨＲ、回／分）をオンラインで測定した。３０分間の
前投与対照期間後、各ラットに被験拮抗薬を静注によって１用量投与し、ＭＡＰ
およびＨＲをさらに２．５時間にわたってモニタリングした。投与後６０分まで
の降圧応答曲線下の面積（Ｔ_６０ＡＵＣ）を、対照動脈血圧データセットからの
変化パーセントの台形則積分を用いて求めた。結果は、ＳＨＲラットと正常血圧
ラットとの間の曲線下面積の５０％を構成する−１２５０の降圧応答を生じた用
量の負の対数と定義されるｐＥＤ_５０値として表す。

【０１４４】 結果は表３に示してある。この結果は、本発明の化合物が降圧活性を有し、高
血圧治療に有用である可能性のあることを示している。

【０１４５】

【表３】

【０１４６】 医薬組成物および治療方法 本発明はまた、１以上の無毒性で医薬的に許容される担体とともに製剤される
本発明の化合物を含む医薬組成物をも提供する。その医薬組成物は特に、固体ま
たは液体製剤で経口投与用に、非経口注射用に、あるいは直腸投与用に製剤する
ことができる。

【０１４７】 本発明の医薬組成物はヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非
経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴
剤によって）、口腔投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻噴霧剤
として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」投与という用語
は、静脈投与、筋肉投与、腹腔内投与、胸骨内投与、皮下投与ならびに関節内注
射および注入などの投与形態を指す。

【０１４８】 非経口注射用である本発明の医薬組成物には、医薬的に許容される無菌の水系
もしくは非水系の液剤、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用の直前に無
菌の注射用溶液もしくは分散液に入れて再生する無菌粉剤などがある。好適な水
系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール
、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ルなど）およびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびにオ
レイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルなどがある。例えば、レシチンな
どのコーティング材料の使用、分散液の場合における必要な粒径維持、ならびに
界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持することができる。

【０１４９】 これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含
有させることもできる。例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビ
ン酸などの各種抗菌剤および抗真菌剤を含有させることで、微生物の活動防止を
行うことができる。砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることも望ま
しい。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬
剤を含有させることで、注射用医薬製剤の長期吸収を行うことができる。

【０１５０】 場合によっては、薬剤の効果を長引かせるために、皮下注射または筋肉注射か
らの薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶材料ま
たは非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。次に、薬剤の吸収速
度はそれの溶解速度によって決まり、溶解速度は結晶径および結晶形によって決
まると考えられる。別形態として、オイル媒体中に薬剤を溶解または懸濁させる
ことで、非経口投与剤型の遅延吸収を行う。

【０１５１】 デポー注射剤型は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー
中の薬剤のマイクロカプセル封入物を形成することで得る。ポリマーに対する薬
剤の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度を制御
することができる。他の生物分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステ
ル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合
性であるリポソームまたはミクロエマルジョン中で薬剤を捕捉させることによっ
ても調製される。

【０１５２】 注射製剤は例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用の直前に無
菌水その他の無菌注射媒体中に溶解または分散させることができる無菌固体組成
物の形での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。

【０１５３】 経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがあ
る。そのような固体製剤では、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム
などの１以上の不活性で医薬的に許容される賦形剤もしくは担体、および／また
はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびケイ酸などの充
填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、
ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グ
リセリンなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオ
カデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩
壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液保持剤、ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸
収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなど
の湿展剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、ｉ）タルク、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコ
ール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と、活性化
合物を混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤には緩衝剤を含有させ
ることもできる。

【０１５４】 同様の種類の固体組成物を、ラクトースすなわち乳糖ならびに高分子量ポリエ
チレングリコール類などの賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセル中
で充填剤として用いることもできる。

【０１５５】 錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤という固体製剤は、腸溶コーティン
グ剤および製薬業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシ
ェル剤を用いて製剤することができる。それには、不透明化剤を含有させること
もでき、適宜に遅延的に、腸管のある部分のみまたはそこで優先的に有効成分を
放出する組成物とすることもできる。使用可能な包理組成物の例としては、ポリ
マー物質およびロウなどがある。

【０１５６】 活性化合物は、適切な場合には１以上の上記賦形剤を用いて、マイクロカプセ
ル製剤とすることもできる。

【０１５７】 経口投与用の液体製剤には、医薬的に許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロ
ップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、例えば水
その他の溶媒などの当業界で一般に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および
乳化剤を含有させることができ、例を挙げるとエチルアルコール、イソプロピル
アルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル
、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド
、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ
油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール
、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類、ならびにこ
れらの混合物などがある。

【０１５８】 不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤
、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。

【０１５９】 懸濁液には、活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール
類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セル
ロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントガム
、ならびにこれらの混合物を含有させることができる。

【０１６０】 直腸投与または膣内投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であるが体温
では液体であることから、直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出するカ
カオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性の賦
形剤または担体と本発明の化合物を混合することで調製することができる坐剤で
ある。

【０１６１】 本発明の化合物はさらに、リポソームの形で投与することもできる。当業界で
公知のように、リポソームはリン脂質その他の脂質物質から誘導される。リポソ
ームは、水系媒体中に分散した単ラメラまたは多ラメラの水和液晶によって形成
される。リポソームを形成することができる無毒性で生理的に許容される代謝可
能な脂質であれば使用可能である。リポソーム製剤での本発明の組成物は、本発
明の化合物以外に、安定剤、保存剤、賦形剤などを含有することができる。好ま
しい脂質は、天然および合成のいずれであっても良いが、リン脂質類およびホス
ファチジルコリン類（レシチン類）である。

【０１６２】 リポソーム形成方法は当業界では公知である（例えば、Prescott, Ed., Metho
ds in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976),
p.33 et seq参照）。

【０１６３】 本発明の化合物の局所投与用製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤など
がある。無菌条件下に、医薬的に許容される担体および必要な保存剤、緩衝剤ま
たは必要とされる場合のある推進剤と活性化合物を混合する。眼科製剤、眼軟膏
、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。

【０１６４】 本発明の医薬組成物中での有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の
患者、組成物および投与形態について所望の治療応答を達成する上で有効である
活性化合物量を得ることができる。選択される用量レベルは、特定化合物の活性
、投与形態、治療対象の状態の重度、治療される患者の状態および病歴によって
決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベル
の化合物用量から開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に上昇させるこ
とは、当業界の技術の範囲内である。

【０１６５】 １日に体重１ｋｇ当たり約１〜約５０ｍｇ、より好ましくは約５〜約２０ｍｇ
の用量レベルの活性化合物を、哺乳動物患者に経口投与する。所望に応じて、有
効１日用量を投与のために、例えば１日２〜４回の別個の用量とする複数用量に
分割することができる。

【０１６６】 本発明の化合物を用いて、良性前立腺過形成、高血圧、排尿筋不安定および失
禁の治療方法であって、治療上有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、あるいはそ
の化合物の医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段
階を有する方法を提供することができる。

【０１６７】 本発明の化合物を用いて、α−１Ｄアドレナリン受容体に拮抗する方法であっ
て、治療上有効量の式ＩもしくはＩＩの化合物、あるいはその化合物の医薬的に
許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与する段階を有する方法を提
供することができる。

【０１６８】 本発明の化合物を製剤して、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその化合物の医
薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグならびに医薬的に許容され
る担体を含む医薬組成物とすることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 491/048 Ｃ０７Ｄ 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF02 FF03 FF05 GG03 HH04 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 HH08 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC45 CB05 CB26 GA07 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA42 ZA81 ZC42

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉの構造を有する化合物あるいは該化合物の医薬的に
   許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。 【化１】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”は独立に、（ａ）ハロゲン、（ｂ）水酸基
   、（ｃ）ニトロ、（ｄ）アミノ、（ｅ）Ｎ−保護アミノ、（ｆ）ハロアルコキシ
   、（ｇ）パーフルオロアルコキシ、（ｈ）カルボキシ、（ｉ）Ｏ−保護カルボキ
   シ、（ｊ）シクロアルコキシ、（ｋ）シクロアルキル、（ｌ）シクロアルキルア
   ルキル、（ｍ）アルコキシ、（ｎ）アルキル、（ｏ）アルケニル、（ｐ）アルケ
   ニルオキシ、（ｑ）アルキニルオキシ、（ｒ）アルキニル、（ｓ）アルコキシカ
   ルボニルおよび（ｔ）水素からなる群から選択され；（ｊ）〜（ｓ）は、アルコ
   キシ、水酸基、カルボキシ、Ｏ−保護カルボキシ、アミノ、Ｎ−保護アミノ、ハ
   ロゲン、水酸基およびニトロからなる群から独立に選択される１個、２個または
   ３個の置換基で置換されていても良く； ｎは２〜１０であり； Ｒ_２は 【化２】 であり； Ｕはそれが結合している炭素原子と一体となって、 （ａ）炭素原子４個、二重結合２個ならびに−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−
   Ｓ−からなる群から選択されるヘテロ原子１個を有するモノ置換またはジ置換の
   ５員複素環であって；Ｒ_５が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
   アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環およ
   び（複素環）アルキルであり；モノ置換基またはジ置換基が独立に、水素、アル
   キル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
   リール、アリールアルキル、複素環および（複素環）アルキルからなる群から選
   択され；ただし、Ｒ_５、モノ置換基またはジ置換基のうちの１以上がシクロアル
   キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは
   （複素環）アルキルであるもの； （ｂ）炭素原子３個、二重結合２個ならびに窒素原子２個、酸素原子１個と窒
   素原子１個および硫黄原子１個と窒素原子１個からなる群から選択されるヘテロ
   原子２個を有するモノ置換またはジ置換の５員複素環であって；モノ置換基また
   はジ置換基が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
   ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環および（複
   素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、モノ置換基またはジ置換基の
   うちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
   アルキル、複素環もしくは（複素環）アルキルであるもの； （ｃ）二重結合３個および窒素原子１個、２個もしくは３個を有するモノ置換
   またはジ置換の６員複素環であって；モノ置換基またはジ置換基が独立に、水素
   、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
   ル、アリール、アリールアルキル、複素環および（複素環）アルキルからなる群
   から選択され；ただし、モノ置換基またはジ置換基のうちの１以上がシクロアル
   キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは
   （複素環）アルキルであるもの からなる群から選択される環を形成しており； Ｒ^３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシ
   クロアルキルアルキルからなる群から選択される。］
2. 【請求項２】 Ｕが 【化３】 であり； Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ_５、Ｒ _６ およびＲ_７が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
   キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環および（
   複素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のう
   ちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールア
   ルキル、複素環または（複素環）アルキルである請求項１に記載の化合物あるい
   は該化合物の医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
3. 【請求項３】 Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選
   択され；ｎが２〜５であり；Ｒ_３が水素またはアルキルであり；Ｒ_１、Ｒ_１’お
   よびＲ_１”が独立に、水素およびアルコキシから選択され；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ _７ が独立に、水素またはアリールであり；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうち
   の１以上がアリールである請求項２に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に
   許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
4. 【請求項４】 Ｕが 【化４】 であり； Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素
   環および（複素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およ
   びＲ_７のうちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
   アリールアルキル、複素環または（複素環）アルキルである請求項１に記載の化
   合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
5. 【請求項５】 Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選
   択され；ｎが２〜５であり；Ｒ_３が水素またはアルキルであり；Ｒ_１、Ｒ_１’お
   よびＲ_１”が独立に水素およびアルコキシから選択され；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７ が独立に、水素またはアリールであり；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの
   １以上がアリールである請求項４に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許
   容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
6. 【請求項６】 Ｕが 【化５】 であり； Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ_５、Ｒ _６ およびＲ_７が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
   キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環および（
   複素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のう
   ちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールア
   ルキル、複素環または（複素環）アルキルである請求項１に記載の化合物あるい
   は該化合物の医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
7. 【請求項７】 Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選
   択され；ｎが２〜５であり；Ｒ_３が水素またはアルキルであり；Ｒ_１、Ｒ_１’お
   よびＲ_１”が独立に水素およびアルコキシから選択され；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７ が独立に、水素またはアリールであり；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの
   １以上がアリールである請求項６に記載の化合物あるいは該化合物の医薬的に許
   容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
8. 【請求項８】 ｎが２〜５であり；Ｕが、炭素原子３個、二重結合２個なら
   びに窒素原子２個、酸素原子１個と窒素原子１個および硫黄原子１個と窒素原子
   １個からなる群から選択されるヘテロ原子２個を有するモノ置換またはジ置換の
   ５員複素環であり；モノ置換基またはジ置換基が独立に、水素、アルキル、アル
   ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ア
   リールアルキル、複素環および（複素環）アルキルからなる群から選択され；た
   だし、モノ置換基またはジ置換基のうちの１以上がシクロアルキル、シクロアル
   キルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環もしくは（複素環）アルキ
   ルであり；Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”が独立に（ａ）ハロゲン、（ｂ）水酸基、
   （ｃ）ニトロ、（ｄ）アミノ、（ｅ）Ｎ−保護アミノ、（ｆ）ハロアルコキシ、
   （ｇ）パーフルオロアルコキシ、（ｈ）カルボキシ、（ｉ）Ｏ−保護カルボキシ
   、（ｊ）シクロアルコキシ、（ｋ）シクロアルキル、（ｌ）シクロアルキルアル
   キル、（ｍ）アルコキシ、（ｎ）アルキル、（ｏ）アルケニル、（ｐ）アルケニ
   ルオキシ、（ｑ）アルキニルオキシ、（ｒ）アルキニルおよび（ｓ）アルコキシ
   カルボニルから選択され；（ｊ）〜（ｓ）がアルコキシ、水酸基、カルボキシ、
   Ｏ−保護カルボキシ、アミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロゲン、水酸基およびニトロ
   からなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基によって置換さ
   れていても良い請求項１に記載の化合物あるいはその化合物の医薬的に許容され
   る塩、エステルまたはプロドラッグ。
9. 【請求項９】 ｎが２〜５であり；Ｕが、二重結合３個および窒素原子１個
   、２個もしくは３個を有するモノ置換またはジ置換の６員複素環であり；モノ置
   換基またはジ置換基が独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
   ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環お
   よび（複素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、モノ置換基またはジ
   置換基のうちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
   アリールアルキル、複素環もしくは（複素環）アルキルであり；Ｒ_１、Ｒ_１’お
   よびＲ_１”が独立に（ａ）ハロゲン、（ｂ）水酸基、（ｃ）ニトロ、（ｄ）アミ
   ノ、（ｅ）Ｎ−保護アミノ、（ｆ）ハロアルコキシ、（ｇ）パーフルオロアルコ
   キシ、（ｈ）カルボキシ、（ｉ）Ｏ−保護カルボキシ、（ｊ）シクロアルコキシ
   、（ｋ）シクロアルキル、（ｌ）シクロアルキルアルキル、（ｍ）アルコキシ、
   （ｎ）アルキル、（ｏ）アルケニル、（ｐ）アルケニルオキシ、（ｑ）アルキニ
   ルオキシ、（ｒ）アルキニルおよび（ｓ）アルコキシカルボニルから選択され；
   （ｊ）〜（ｓ）がアルコキシ、水酸基、カルボキシ、Ｏ−保護カルボキシ、アミ
   ノ、Ｎ−保護アミノ、ハロゲン、水酸基およびニトロからなる群から独立に選択
   される１個、２個または３個の置換基によって置換されていても良い請求項１に
   記載の化合物あるいはその化合物の医薬的に許容される塩、エステルまたはプロ
   ドラッグ。
10. 【請求項１０】 ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル
    ］−５−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン； ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−６−メチル−５
    −フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン； ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−１−メチル−５
    −フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン； ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−５−（３−メチ
    ルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；ならびに ３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニルエチル］−６−フェニルチ
    エノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン からなる群から選択される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩、
    エステルまたはプロドラッグ。
11. 【請求項１１】 ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
    ５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
    ５−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）
    −ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
    ５−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
    ６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，７Ｈ）
    −ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
    ７−フェニル［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
    ７−フェニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
    ； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
    ５−フェニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
    ； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
    ７−フェニルフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
    ６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
    ； ３−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
    ７−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン からなる群から選択される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩、
    エステルまたはプロドラッグ。
12. 【請求項１２】 下記式ＩＩの構造を有する化合物あるいは該化合物の医薬
    的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。 【化６】 ［式中、Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”は独立に（ａ）ハロゲン、（ｂ）水酸基、
    （ｃ）ニトロ、（ｄ）アミノ、（ｅ）Ｎ−保護アミノ、（ｆ）ハロアルコキシ、
    （ｇ）パーフルオロアルコキシ、（ｈ）カルボキシ、（ｉ）Ｏ−保護カルボキシ
    、（ｊ）シクロアルコキシ、（ｋ）シクロアルキル、（ｌ）シクロアルキルアル
    キル、（ｍ）アルコキシ、（ｎ）アルキル、（ｏ）アルケニル、（ｐ）アルケニ
    ルオキシ、（ｑ）アルキニルオキシ、（ｒ）アルキニル、（ｓ）アルコキシカル
    ボニルおよび（ｔ）水素から選択され；（ｊ）〜（ｓ）はアルコキシ、水酸基、
    カルボキシ、Ｏ−保護カルボキシ、アミノ、Ｎ−保護アミノ、ハロゲン、水酸基
    およびニトロからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基に
    よって置換されていても良く； ｎは２〜５であり； Ｒ_２は 【化７】 であり； 各場合についてＸは、−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選
    択され；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル
    、複素環および（複素環）アルキルからなる群から選択され；ただし、Ｒ_５、Ｒ _６ およびＲ_７のうちの１以上がシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
    ール、アリールアルキル、複素環および（複素環）アルキルであり； Ｒ_３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシ
    クロアルキルアルキルからなる群から選択される。］
13. 【請求項１３】 Ｒ_２が 【化８】 であり； Ｘが、−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ_５、
    Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素およびアリールからなる群から選択され；ただし
    、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリールであり；Ｒ_３が水素およびア
    ルキルからなる群から選択される式ＩＩによる化合物あるいは該化合物の医薬的
    に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
14. 【請求項１４】 Ｒ_２が 【化９】 であり； Ｘが、−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ_５、
    Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素およびアリールからなる群から選択され；ただし
    、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリールであり；Ｒ_３が水素およびア
    ルキルからなる群から選択される式ＩＩによる化合物あるいは該化合物の医薬的
    に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
15. 【請求項１５】 Ｒ_２が 【化１０】 であり； Ｘが、−Ｎ（Ｒ_５）−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選択され；Ｒ_５、
    Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素およびアリールからなる群から選択され；ただし
    、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリールであり；Ｒ_３が水素およびア
    ルキルからなる群から選択される式ＩＩによる化合物あるいは該化合物の医薬的
    に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
16. 【請求項１６】 Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”が独立に水素およびアルコキシ
    からなる群から選択され；ｎが２であり；Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−および−Ｓ−から
    なる群から選択され；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素およびアリールから
    なる群から選択され；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリール
    であり；Ｒ_３が水素またはアルキルである請求項１３に記載の化合物あるいは該
    化合物の医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
17. 【請求項１７】 Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”が独立に水素およびアルコキシ
    からなる群から選択され；ｎが２であり；Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−および−Ｓ−から
    なる群から選択され；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素およびアリールから
    なる群から選択され；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリール
    であり；Ｒ_３が水素またはアルキルである請求項１４に記載の化合物あるいは該
    化合物の医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
18. 【請求項１８】 Ｒ_１、Ｒ_１’およびＲ_１”が独立に水素およびアルコキシ
    からなる群から選択され；ｎが２であり；Ｘが−Ｎ（Ｒ_５）−および−Ｓ−から
    なる群から選択され；Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７が独立に、水素およびアリールから
    なる群から選択され；ただし、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７のうちの１以上がアリール
    であり；Ｒ_３が水素またはアルキルである請求項１５に記載の化合物あるいは該
    化合物の医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ。
19. 【請求項１９】 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を
    有する、良性前立腺過形成、高血圧、排尿筋不安定および失禁の治療方法。
20. 【請求項２０】 治療上有効量の請求項１２に記載の化合物を投与する段階
    を有する、良性前立腺過形成、高血圧、排尿筋不安定および失禁の治療方法。
21. 【請求項２１】 治療上有効量の請求項１３に記載の化合物を投与する段階
    を有する、良性前立腺過形成、高血圧、排尿筋不安定および失禁の治療方法。
22. 【請求項２２】 治療上有効量の請求項１４に記載の化合物を投与する段階
    を有する、良性前立腺過形成、高血圧、排尿筋不安定および失禁の治療方法。
23. 【請求項２３】 治療上有効量の請求項１５に記載の化合物を投与する段階
    を有する、良性前立腺過形成、高血圧、排尿筋不安定および失禁の治療方法。
24. 【請求項２４】 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を
    有する、α−１Ｄアドレナリン受容体に拮抗する方法。
25. 【請求項２５】 治療上有効量の請求項１２に記載の化合物を投与する段階
    を有する、α−１Ｄアドレナリン受容体に拮抗する方法。
26. 【請求項２６】 治療上有効量の請求項１３に記載の化合物を投与する段階
    を有する、α−１Ｄアドレナリン受容体に拮抗する方法。
27. 【請求項２７】 治療上有効量の請求項１４に記載の化合物を投与する段階
    を有する、α−１Ｄアドレナリン受容体に拮抗する方法。
28. 【請求項２８】 治療上有効量の請求項１５に記載の化合物を投与する段階
    を有する、α−１Ｄアドレナリン受容体に拮抗する方法。
29. 【請求項２９】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を
    含む医薬組成物。
30. 【請求項３０】 請求項１２に記載の化合物および医薬的に許容される担体
    を含む医薬組成物。
31. 【請求項３１】 請求項１３に記載の化合物および医薬的に許容される担体
    を含む医薬組成物。
32. 【請求項３２】 請求項１４に記載の化合物および医薬的に許容される担体
    を含む医薬組成物。
33. 【請求項３３】 請求項１５に記載の化合物および医薬的に許容される担体
    を含む医薬組成物。