JP2002518409A - サイクリックソマトスタチン類似体 - Google Patents

サイクリックソマトスタチン類似体

Info

Publication number
JP2002518409A
JP2002518409A JP2000554767A JP2000554767A JP2002518409A JP 2002518409 A JP2002518409 A JP 2002518409A JP 2000554767 A JP2000554767 A JP 2000554767A JP 2000554767 A JP2000554767 A JP 2000554767A JP 2002518409 A JP2002518409 A JP 2002518409A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
trp
phe
lys
imidazole
cyclo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000554767A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002518409A5 (ja
Inventor
ゴードン，トーマス・ディー
Original Assignee
ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス filed Critical ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス
Publication of JP2002518409A publication Critical patent/JP2002518409A/ja
Publication of JP2002518409A5 publication Critical patent/JP2002518409A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプに選択的に結合する、イミダゾールｃｉｓアミド結合の模擬体を含有するサイクリック誘導体、及びソマトスタチンサブタイプ受容体からの作動又は拮抗効果を誘発することによって治療し得る病態の治療におけるその使用に向けられている。本発明はまた本発明の化合物の製造法にも向けられている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 背景技術 本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプに選択的に結合する、イミダゾー
ルｃｉｓアミド結合の模擬体を含有するサイクリック誘導体へ向けられている。
本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法にも向けられている。
【０００２】 ソマトスタチン（ＳＲＩＦ）は、３位と１４位の間にジスルフィド結合を含有
する環状のテトラデカペプチドホルモンであり、成長ホルモン（ＧＨ）及び甲状
腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の放出を阻害し、インスリン及びグルカゴンの放出を
阻害し、胃酸分泌を減少させる特質を有する。アミノペプチダーゼ及びカルボキ
シペプチダーゼにより代謝されるのでソマトスタチンの作用時間は短い。
【０００３】 ソマトスタチンは５種の別個の受容体（ＳＳＴＲ）サブタイプそれぞれについ
て比較的高い親和性で結合する。本発明のより小さくてより厳密な類似体は、こ
の受容体サブタイプのいくつかについて高い選択性を示す。異なるタイプのソマ
トスタチンサブタイプに結合することが以下の病態及び／又は疾患の治療に関連
している。２型及び５型の活性化は、成長ホルモンの抑制、及びより特定すると
、ＧＨ分泌アデノーマ（末端肥大症）及びＴＳＨ分泌アデノーマに関連している
。５型ではなく２型を活性化することはプロラクチン分泌性アデノーマの治療に
関連している。ソマトスタチンサブタイプの活性化に関連した他の適応症は、再
狭窄、インスリン及び／又はグルカゴンの阻害、より特定すると、糖尿病、高脂
血症、インスリン非感受性、Ｘ症候群、脈管傷害、増殖性網膜障害、曙現象、及
び腎障害；胃酸分泌の阻害、より特定すると消化性潰瘍、腸皮膚及び膵臓皮膚の
瘻、過敏性腸管症候群、ダンピング症候群、水様性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連性
の下痢、化学療法起因性の下痢、急性又は慢性の膵臓炎、及び胃腸ホルモン分泌
性の腫瘍；ヘパトーマのような癌の治療；血管新生の阻害、関節炎のような炎症
性障害の治療；慢性の移植片拒絶；血管形成；移植血管及び胃腸の出血予防、で
ある。ソマトスタチン作動薬はまた患者の体重を減らすためにも使用し得る。
【０００４】 ソマトスタチン作動薬は、helicobacter pyloriの増殖を阻害するのに有用で
あることが開示されている。 発明の要約 １つの側面で、本発明は式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩を
提供する。
【０００５】
【化３】
【０００６】 式中、 Ｙ及びＺは、出現ごとにそれぞれ独立してＤ−又はＬ−の天然又は非天然α−ア
ミノ酸であり； ｎは出現ごとに独立して０〜５０であり（ただし、両方のｎが同時に０にはなり
得ない）； ｍは０であるか、又は１〜１０の整数であり； ａはＨ又はＲ1であり； ｂはＯＨ、−ＯＲ1又は−ＮＲ9Ｒ9であるか； 又はａはｂと一緒にアミド結合を形成し； Ｒ1は独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
であり； Ｒ2はＨであるか、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ 4 ）アルキル及びヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択さ
れる、場合により置換される成分であり、この場合により置換される成分は、（
Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）q−
Ｒ7、−Ｎ（Ｒ9Ｒ9）、−ＮＨＣＯ−Ｒ6、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯ
ＮＲ9Ｒ9、及び−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9（ここで、ｑは０、１、２又は３である）から
なる群からそれぞれ独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基によって場合
により置換され； Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、ハロ、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3
−Ｃ8）シクロアルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからな
る群から選択される、場合により置換される成分であり；ここで場合により置換
される成分は、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリー
ルオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−ＮＲ9Ｒ9、ＣＯＯＨ、−ＣＯ
ＮＲ9Ｒ9及びハロからなる群から選択される１つ又はそれ以上の置換基によって
場合により置換されるか；又はＲ3及びＲ4は、それらが結合する炭素と一緒にな
って場合により置換されるアリールを形成し、ここでアリールは、ＯＨ、（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1 −Ｃ4）アルコキシ、−ＮＲ9Ｒ9、ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮＲ9Ｒ9及びハロからなる
群からそれぞれ独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基によって場合によ
り置換され； Ｒ5は、出現ごとに独立してＨであるか又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びアリール
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択される、場合により置換される成分
であり、ここで場合により置換される成分は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＯＨ、（
Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、ＮＯ2、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ、−ＮＲ9Ｒ9、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ9Ｒ9及びハロからなる群からそれぞ
れ独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され； Ｒ6は、出現ごとにＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ア
リール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる
群から独立して選択され； Ｒ7は、ｑが３であるときにＨであるか、又はＲ7は、出現ごとに、ｑが０、１
又は２であるとき、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール又はアリール−（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキルからなる群から独立して選択され； Ｒ9は、出現ごとにＨ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール及びアリール
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から独立して選択される。
【０００７】 式（Ｉ）の好ましい化合物は、化合物のＨ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａ
ｂｕ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ−ＯＨ
である。
【０００８】 もう１つの側面で、本発明は式（ＩＩ）の化合物、又はその製剤的に許容され
る塩を提供する。
【０００９】
【化４】
【００１０】 式中、 Ｙ及びＺは、出現ごとにそれぞれ独立してＤ−又はＬ−の天然又は非天然α−ア
ミノ酸であり； ｍは０であるか、又は１〜１０の整数であり； ｎは出現ごとに独立して０〜６であり； Ｒ1は、出現ごとに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はアリール−（Ｃ1−Ｃ 4 ）アルキルであり； Ｒ2はＨであるか、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ 4 ）アルキル及びヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択さ
れる、場合により置換される成分であり、この場合により置換される成分は、（
Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）q−Ｒ7、−Ｎ（
Ｒ9Ｒ9）、−ＮＨＣＯ−Ｒ6、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、
及び−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9（ここで、ｑは０、１、２又は３である）からなる群から
それぞれ独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換
され； Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、ハロ、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロ
アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択さ
れる、場合により置換される成分であり；ここで場合により置換される成分は、
ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、アリ
ール−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−ＮＲ9Ｒ9、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ9Ｒ9及びハ
ロからなる群から選択される１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換
されるか；又はＲ3及びＲ4は、それらが結合する炭素と一緒になって場合により
置換されるアリールを形成し、ここでアリールは、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、−ＮＲ9Ｒ9、ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮＲ9Ｒ9及びハロからなる群からそれぞれ
独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され； Ｒ5は、出現ごとに独立してＨであるか又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びアリール
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択される、場合により置換される成分
であり、ここで場合により置換される成分は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＯＨ、（
Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、ＮＯ2、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アル
コキシ、−ＮＲ9Ｒ9、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ9Ｒ9及びハロからなる群からそれぞ
れ独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され； Ｒ6は、出現ごとにＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ア
リール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる
群から独立して選択され； Ｒ7は、ｑが３であるときにＨであるか、又はＲ7は、出現ごとに、ｑが０、１
又は２であるとき、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール又はアリール−（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキルからなる群から独立して選択され； Ｒ9は、出現ごとにＨ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール及びアリール
−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から独立して選択される。 Ｘ1は天然又は非天然のＤ−又はＬ−α−アミノ酸であり、ここでＸ1がＰｈｅ、
Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐａｌ又はＨｉｓであるとき、その芳香環は炭素又は
窒素上でＲ6によって場合により置換されるか、又はＸ1がＳｅｒ又はＴｈｒのと
き、側鎖の酸素は場合により１つ又はそれ以上のＲ1により置換され； Ｘ2はＤ−又はＬ−Ｔｒｐ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ｔｒｐ又はＮ−メチル−Ｌ−Ｔｒ
ｐであり； Ｘ3はＬｙｓ、α−Ｎ−メチル−Ｌｙｓ又はε−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｌ
ｙｓ又はε−Ｎ−［アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］−Ｌｙｓであり； Ｘ4は天然又は非天然のＤ−又はＬ−α−アミノ酸であり、ここでＸ4がＰｈｅ、
Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ又はＨｉｓであるとき、その芳香環は炭素又は窒素上で
Ｒ8によって場合により置換されるか、又はＸ4がＳｅｒ、Ｔｙｒ又はＴｈｒのと
き、側鎖の酸素は１つ又はそれ以上のＲ1で置換され得る。
【００１１】 Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の間の結合はアミド結合であり、Ｘ1とＺ、及びＸ4とＹ
の間の結合も同じである。 Ａ群と命名される式（ＩＩ）の好ましい化合物群では、 ｎはそれぞれ２であり； ｍは０であるか又は１〜５であり； Ｒ1は、出現ごとに独立してＨ、メチル又はアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで
あり； Ｒ2は、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキルからなる群から選択される、場合により置換される成分であり、この場合
により置換される成分は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び−Ｏ−Ｒ6からなる群から
選択される置換基により置換され； Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、ハロ、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びアリ
ールからなる群から選択される、場合により置換される成分であり；ここで場合
により置換される成分は、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ及び
ハロからなる群から選択される置換基によって場合により置換される。
【００１２】 Ｂ群と命名されるＡ群化合物の好ましい群では、 Ｘ1はＰｈｅ、Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐａｌ又はＨｉｓであり、その芳香環
は炭素又は窒素上でＲ6によって場合により置換され； Ｘ4はＶａｌ、Ａｂｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ又はＨｉｓで
あり、ここでＮａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＨｉｓの芳香環は炭素及び／又は窒素
上でＲ8によって場合により置換されるか、又はＸ4がＳｅｒ、Ｔｙｒ又はＴｈｒ
のとき、側鎖の酸素はＲ1によって場合により置換される。
【００１３】 Ｃ群と命名されるＢ群化合物の好ましい群では、 Ｘ1はＰｈｅ、Ｔｒｐ又はＴｙｒであり、ここでその芳香環は炭素又は窒素上で
Ｒ6によって場合により置換され； Ｘ2はＤ−Ｔｒｐ又はＮ−メチル−Ｄ−Ｔｒｐであり； Ｘ3はＬｙｓ又はα−Ｎ−メチル−Ｌｙｓであり； Ｘ4はＶａｌ、Ｔｈｒ、Ａｂｕ、Ｎａｌ又はＴｙｒであり、ここでＴｈｒ及びＴ
ｙｒのヒドロキシ基の側鎖酸素はＲ1によって場合により置換され； Ｒ1は、出現ごとに独立してＨ、メチル又はベンジルであり； Ｒ2は、フェニルメチル及びヘテロシクリルメチルからなる群から選択される場
合により置換される成分であり、この場合により選択される成分は、（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキル及び−Ｏ−Ｒ6からなる群から選択される置換基により置換され； Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか、又は場合により置換されるアリールであ
り、この場合により置換されるアリールは、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ア
リールオキシ及びハロからなる群から選択される置換基により置換され； Ｒ4はＨであり；及び Ｒ6は、出現ごとにＨ及びアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群から独
立して選択される。
【００１４】 Ｄ群と命名されるＣ群化合物の好ましい群では、 Ｘ1はＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ又はＴｙｒ（ＯＢｚｌ）であり； Ｘ4はＶａｌ、Ｔｈｒ、Ａｂｕ、Ｎａｌ又はＴｙｒであり、ここでＴｈｒ及びＴ
ｙｒのヒドロキシ基は場合により置換されるベンジルであり； ｍは０、２又は４であり； Ｒ2は、フェニルメチル又は３−インドリルメチルからなる群から選択される場
合により置換される成分であり、この場合により選択される成分は、−Ｏ−Ｒ6
によって場合により置換され；及び Ｒ3は１，１−ジメチルエチルであるか、又は場合により置換されるアリールで
あり、この場合により置換されるアリールは、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及
びハロからなる群から選択される成分によって場合により置換される。
【００１５】 Ｅ群と命名されるＤ群化合物の好ましい群では、 Ｒ2はフェニルメチルであり； Ｒ3は１，１−ジメチルエチルであるか、又は場合により置換されるフェニルで
あり、この場合により置換されるフェニルは、ＯＨ又はＯＣＨ3によって場合に
より置換され；及び Ｒ6は、出現ごとにＨ又はベンジルメトキシからなる群から独立して選択される
。
【００１６】 Ｆ群と命名されるＥ群化合物の好ましい群は、 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（
３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
１，１−ジメチルエチル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
３−メトキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
４−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
３−メトキシフェニル）イミダゾール）−（ε）Ａｈｘ］及び シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
３−ヒドロキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］である。
【００１７】 Ｇ群と命名されるＦ群化合物の好ましい群は、 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（
３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
１，１−ジメチルエチル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］及び シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］である。
【００１８】 Ｈ群と命名されるＧ群化合物の好ましい群は、 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］又は シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］である。
【００１９】 Ｉ群と命名されるＨ群化合物の好ましい群は、 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］及び シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］である。
【００２０】 Ｊ群と命名されるＦ群化合物のもう１つの好ましい群は、 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
１，１−ジメチルエチル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−メトキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（４
−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（フ
ェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−メトキシフェニル）イミダゾール）−（ε）Ａｈｘ］及び シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−ヒドロキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］である。
【００２１】 Ｋ群と命名されるＪ群化合物の好ましい群は、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−メトキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（４
−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］又は シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（フ
ェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］である。
【００２２】 Ｌ群と命名されるＫ群化合物の好ましい群は、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−メトキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（４
−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］及び シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（フ
ェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］である。
【００２３】 もう１つの側面では、本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその製
剤的に許容される塩の有効量、及び製剤的に許容される担体を含んでなる医薬組
成物を提供する。
【００２４】 さらにもう１つの側面では、本発明はソマトスタチン受容体作動薬を必要とす
る哺乳動物においてその効果を誘発する方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）又
は式（ＩＩ）の化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記哺乳動物へ
投与することを含む。
【００２５】 さらにもう１つの側面では、本発明はソマトスタチン受容体拮抗薬を必要とす
る哺乳動物においてその効果を誘発する方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）又
は式（ＩＩ）の化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記哺乳動物へ
投与することを含む。
【００２６】 もう１つの側面では、本発明は、プロラクチン分泌性アデノーマ再狭窄、糖尿
病、高脂血症、インスリン非感受性、Ｘ症候群、脈管傷害、増殖性網膜障害、曙
現象、腎障害、胃酸分泌、消化性潰瘍、腸皮膚及び膵臓皮膚の瘻、過敏性腸管症
候群、ダンピング症候群、水様性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連性の下痢、化学療法
起因性の下痢、急性又は慢性の膵臓炎、胃腸ホルモン分泌性の腫瘍、癌、ヘパト
ーマ、血管新生、炎症性障害、関節炎、慢性の移植片拒絶、血管形成、移植血管
又は胃腸の出血を、必要とする哺乳動物において治療する方法を提供し、前記方
法は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその製剤的に許容される塩を前記哺
乳動物へ投与することを含む。
【００２７】 もう１つの側面では、本発明は、必要とする哺乳動物において helicobacter
pyloriの増殖を阻害する方法を提供し、前記方法は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の
化合物又はその製剤的に許容される塩を前記哺乳動物へ投与することを含む。
【００２８】 もう１つの側面では、本発明は以下の式の化合物を製造する方法を提供し、
【００２９】
【化５】
【００３０】 前記方法は、Ｐｒｔ基を開裂することによって以下の式の化合物を脱保護化する
ことを含む。
【００３１】
【化６】
【００３２】 式中、Ｐｒｔはアミノ酸側鎖の保護基であり； Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＤ−又はＬ−の天然又は非天然α−アミノ酸であ
り、保護化された側鎖を場合により有し、ここでＨ−Ｎ*はＹにより規定される
Ｎ末端アミノ酸のアミノ基であり、Ｏ＝Ｃ*はＺにより規定されるＣ末端アミノ
酸のカルボキシル基であり； ｎは出現ごとに独立して１〜５０であり； 他の変数はすべて上記に示した式（Ｉ）について定義した通りである。
【００３３】 もう１つの側面では、本発明は以下の式の化合物を製造する方法を提供し、
【００３４】
【化７】
【００３５】 前記方法は、
【００３６】
【化８】
【００３７】 式（ａ）の化合物については、式（ａ’）の化合物をペプチドカップリング試薬
及び添加剤と反応させることによって、Ｙにより規定される最終アミノ酸の末端
アミノ基とＺにより規定される最終アミノ酸の末端カルボキシル基との間にアミ
ド結合を形成すること；又は 式（ｂ）の化合物については、式（ｂ’）の化合物をペプチドカップリング試薬
及び添加剤と反応させることによって、末端アミノ基とＺにより規定される最終
アミノ酸の末端カルボキシル基との間にアミド結合を形成すること；又は 式（ｃ）の化合物については、式（ｃ’）の化合物をペプチドカップリング試薬
及び添加剤と反応させることによって、Ｙにより規定される最終アミノ酸の末端
アミノ基と末端カルボキシル基との間にアミド結合を形成することを含み； 式中、Ｐｒｔはアミノ酸側鎖の保護基であり； Ｙ及びＺは、それぞれ独立してＤ−又はＬ−の天然又は非天然α−アミノ酸であ
り、保護化された側鎖を場合により有し、ここでＨ−Ｎ*はＹにより規定される
Ｎ末端アミノ酸のアミノ基であり、Ｏ＝Ｃ*はＺにより規定されるＣ末端アミノ
酸のカルボキシル基であり； ｎは出現ごとに独立して１〜５０であり； 他の変数はすべて上記に示した式（Ｉ）について定義した通りである。
【００３８】 さらにもう１つの側面では、本発明は以下の式の化合物を製造する方法を提供
し、
【００３９】
【化９】
【００４０】 前記方法は、塩基及び極性非プロトン溶媒の存在下で、反応が実質的に完了する
まで、以下の式の化合物を、式Ｘ’−ＣＨ（Ｒ3）ＣＯ（Ｒ4）のα−ハロケトン
と反応させること；
【００４１】
【化１０】
【００４２】 極性非プロトン溶媒を蒸発させて固形物を得ること；非プロトン性有機溶媒及び
過剰量の水性ＮＨ4ＯＡｃに固形物を溶かして溶液を形成すること；及び溶液を
還流すると同時に極性層を除去して式（Ａ）の化合物を得ることを含み； 式中、 Ｘはアミン保護基であり； Ｘ’はハロであり； 他の変数はすべて上記に示した式（Ｉ）について定義した通りである。
【００４３】 さらにもう１つの側面では、本発明は式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供
し、
【００４４】
【化１１】
【００４５】 前記方法は、塩基の存在下で反応が実質的に完了して式（Ｃ）の化合物が得られ
るまで、式（Ｂ）の化合物をＮα−保護化アミノ酸、（Ｐｒｔ）−Ｙ（ここで、
Ｎα−保護化アミノ酸は、その活性化エステル、無水物又は酸ハロゲン化物の形
態である）とカップリングすること、
【００４６】
【化１２】
【００４７】
【化１３】
【００４８】 場合によりＮα−保護化アミノ酸、（Ｐｒｔ）−Ｙのアミノ基を脱保護化するこ
と、従来の脱保護化反応を使用すること、及び所望される式（Ｉ）の化合物が得
られるまでもう１つのＮα−保護化アミノ酸を用いてカップリング反応を繰り返
すことを含み； Ｙは出現ごとに独立してＤ−又はＬ−の天然又は非天然α−アミノ酸であり、場
合により保護基のついた側鎖を有し、 Ｐｒｔはアミンの保護基であり； Ｒ’はアルキルエステル又はベンジルエステルであり； ｎは１〜１００であり； 他の変数はすべて上記に示した式（Ｉ）について定義した通りである。
【００４９】 もう１つの側面では、本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物を
製造する方法を提供し、前記方法は、その活性エステル、無水物又は酸ハロゲン
化物として活性化された式（Ｂ）の化合物を、ペプチド合成に馴染みの当業者に
よく知られた方法により製造されたＮ−脱保護化ペプチド樹脂（Ａ’）と反応さ
せること、ピペリジン／ＤＭＦ、ＴＡＥＡ又は同様の塩基を使用してＮ末端Ｆｍ
ｏｃ基を脱保護化すること、及び強酸を使用して、得られた中間体（Ｂ’）を脱
保護化して樹脂から開裂させることを含む。他の変数はすべて上記に示した式（
Ｉ）について定義した通りである。
【００５０】
【化１４】
【００５１】 もう１つの側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供し、
前記方法は、その活性エステル、無水物又は酸ハロゲン化物として活性化された
式（Ｂ）の化合物を、ペプチド合成に馴染みの当業者によく知られた方法により
製造されたＮ−脱保護化ペプチド樹脂（Ｈ）と反応させること、ピペリジン／Ｄ
ＭＦ、ＴＡＥＡ又は同様の塩基を使用してＮ末端Ｆｍｏｃ基を脱保護化すること
、当技術分野に馴染みの当業者によく知られたペプチドカップリング反応を使用
して、フリーとなったＮ末端アミノ基をＮα−Ｆｍｏｃ保護化アミノ酸（Ｘ）で
アシル化すること、追加のアミノ酸（Ｘ）を取込むのに必要とされる塩基脱保護
化とカップリングの工程を繰り返すこと、及び強酸を使用して、得られた中間体
（Ｃ’）を脱保護化して樹脂から開裂させることを含む。他の変数はすべて上記
に示した式（Ｉ）について定義した通りである。
【００５２】
【化１５】
【００５３】 もう１つの側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供し、
前記方法は、その活性エステル、無水物又は酸ハロゲン化物として活性化された
式（Ｂ）の化合物を、トリス−（アルコキシ）−ベンジルアミン樹脂（ＰＡＬ
Ｒｅｓｉｎ）、４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−アミノメチル）−フェ
ノキシ樹脂（Ｎ−脱保護化Ｒｉｎｋ樹脂）又はベンズヒドリルアミン樹脂のよう
なアミノ置換樹脂にカップリングさせること、ピペリジン／ＤＭＦ、ＴＡＥＡ又
は同様の塩基を使用してＮ末端Ｆｍｏｃ基を脱保護化すること、当技術分野に馴
染みの当業者によく知られたペプチドカップリング反応を使用して、フリーとな
ったＮ末端アミノ基をＮα−Ｆｍｏｃ保護化アミノ酸（Ｘ）でアシル化すること
、追加のアミノ酸（Ｘ）を取込むのに必要とされる塩基脱保護化とカップリング
の工程を繰り返すこと、及び強酸を使用して、得られた中間体（Ｄ’）を脱保護
化して樹脂から開裂させることを含み、他の変数はすべて上記に示した式（Ｉ）
について定義した通りである。
【００５４】
【化１６】
【００５５】 もう１つの側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供し、
前記方法は、式（Ｂ）の化合物をＣｓ2ＣＯ3のような塩基と反応させること、得
られるフェノール性セシウム塩（Ｅ’）を、メリフィールドペプチド樹脂のよう
なハロメチル化ポリスチレン樹脂と反応させること、ピペリジン又は同様の有機
塩基を用いてＦｍｏｃ保護基を除去すること、当技術分野に馴染みの当業者によ
く知られたペプチドカップリング反応を使用して、フリーとなったＮ末端アミノ
基をＮα−Ｆｍｏｃ保護化アミノ酸（Ｘ）でアシル化すること、追加のアミノ酸
（Ｘ）を取込むのに必要とされる塩基脱保護化とカップリングの工程を繰り返す
こと、ピペリジン又は同様の有機塩基を用いてＮ末端の、及びＴｆａを用いてＣ
末端の最終保護化ペプチド配列を脱保護化すること、当技術分野に馴染みの当業
者によく知られたペプチドカップリング反応を使用して、得られた中間体（Ｆ’
）を環化すること、及び強酸を使用して、得られた中間体（Ｇ’）を樹脂から開
裂させることを含む。変数はすべて上記に示した式（Ｉ）について定義した通り
である。
【００５６】
【化１７】
【００５７】 もう１つの側面では、本発明は、上記に定義されるような式（Ｉ）の化合物を
製造する方法を提供し、前記方法は、その活性エステル、無水物又は酸ハロゲン
化物として活性化された式（Ｂ）の化合物を、当技術分野に馴染みの当業者によ
く知られた方法により製造されたＮ−脱保護化ペプチド樹脂（Ａ’）とカップリ
ングさせること、Ｔｆａを用いてＮ末端Ｂｏｃ基を脱保護化すること、及びＨＦ
のような強酸を使用して、得られた中間体（Ｈ’）の側鎖の保護基を脱保護化し
て樹脂から開裂させることを含む。変数はすべて上記に示した式（Ｉ）について
定義した通りである。
【００５８】
【化１８】
【００５９】 もう１つの側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供し、
前記方法は、その活性エステル、無水物又は酸ハロゲン化物として活性化された
式（Ｂ）の化合物を、当技術分野に馴染みの当業者によく知られた方法により製
造されたＮ−脱保護化ペプチド樹脂（Ｈ）とカップリングさせること、Ｔｆａを
使用してＮ末端Ｂｏｃ基を脱保護化すること、当技術分野に馴染みの当業者によ
く知られたペプチドカップリング反応を使用して、フリーとなったＮ末端アミノ
基をＮα−Ｂｏｃ保護化アミノ酸（Ｘ）でアシル化すること、追加のアミノ酸（
Ｘ）を取込むのに必要とされるＴｆａ脱保護化とカップリングの工程を繰り返す
こと、及び強酸を使用して、得られた中間体（Ｉ’）を脱保護化して樹脂から開
裂させることを含む。変数はすべて上記に示した式（Ｉ）について定義した通り
である。
【００６０】
【化１９】
【００６１】 もう１つの側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供し、
前記方法は、式（Ｂ）の化合物をＣｓ2ＣＯ3のような塩基と反応させること、得
られるフェノール性セシウム塩（Ｊ’）を、メリフィールドペプチド樹脂のよう
なハロメチル化ポリスチレン樹脂と反応させること、Ｔｆａを用いてＢｏｃ保護
基を除去すること、当技術分野に馴染みの当業者によく知られたペプチドカップ
リング反応を使用して、フリーとなったＮ末端アミノ基をＮα−Ｂｏｃ保護化ア
ミノ酸（Ｘ）でアシル化すること、追加のアミノ酸（Ｘ）を取込むのに必要とさ
れる塩基脱保護化とカップリングの工程を繰り返すこと、Ｔｆａを用いてＮ末端
の、及びＬｉＯＨ／水性ＤＭＦ塩基のような無機塩基を用いてＣ末端の最終保護
化ペプチド配列を脱保護化すること、当技術分野に馴染みの当業者によく知られ
たペプチドカップリング反応を使用して、得られた中間体（Ｋ’）を環化するこ
と、及び強酸を使用して、得られた中間体（Ｌ’）を樹脂から開裂させることを
含む。変数はすべて上記に示した式（Ｉ）について定義した通りである。
【００６２】
【化２０】
【００６３】 もう１つの側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供し、
前記方法は、その活性エステル、無水物又は酸ハロゲン化物として活性化された
式（Ｂ）の化合物を、当技術分野に馴染みの当業者によく知られた方法により製
造されたＮ−脱保護化ペプチド、４−ニトロベンゾフェノンオキシム樹脂（Ｍ’
）とカップリングさせること、Ｔｆａを使用してＮ末端Ｂｏｃ基を脱保護化する
こと、当技術分野に馴染みの当業者によく知られたペプチドカップリング反応を
使用して、フリーとなったＮ末端アミノ基をＮα−Ｂｏｃ保護化アミノ酸（Ｘ）
でアシル化すること、追加のアミノ酸（Ｘ）を取込むのに必要とされるＴｆａ脱
保護化とカップリングの工程を繰り返すこと、好適な有機塩基で中和することに
より、得られた中間体であるＮ’脱保護化中間体（Ｎ’）を環化して開裂させる
こと、及びＨＦのような強酸で側鎖の保護基を除去することを含む。変数はすべ
て上記に示した式（Ｉ）について定義した通りである。
【００６４】
【化２１】
【００６５】 発明の詳細な説明 本明細書で使用されるように、ヘテロ環という用語は、アミノ酸の側鎖に現れ
得るへテロ環を表す。この例には、限定しないが、ベンゾチエニル、クマリル、
イミダゾリル、インドリル、プリニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、
チアゾリル、チエニル及びトリアゾリルが含まれる。
【００６６】 本明細書で使用されるように、アリールという用語は、各環７員までの安定な
単環式又は二環式の炭素環を意味するように意図され、ここで少なくとも１つの
環は芳香環である。アリール基の例には、ビフェニル、インダニル、ナフチル、
フェニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが含まれる。
【００６７】 本発明では、アミノ酸成分、ある好ましい保護基、試薬及び溶媒についていく
つかの略号が使用される。そのような略号の意味を表１に示す。 略号 意味 アミノ酸 Ｈｉｓ Ｌ−ヒスチジン Ｌｙｓ Ｌ−リジン Ｎａｌ Ｌ−３−（２−ナフチル）−アラニン Ｐｈｅ Ｌ−フェニルアラニン Ｓｅｒ Ｌ−セリン Ｔｈｒ Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ Ｌ−トリプトファン（他に指定しなければ） Ｔｙｒ Ｌ−チロシン Ａｈｘ ６−アミノヘキサン酸 保護基 Ｂｏｃ １，１−（ジメチルエトキシ）カルボニル Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｔｒｔ トリフェニルメチル 溶媒 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル 試薬 Ｔｆａ トリフルオロ酢酸 ＮＭＭ ４−メチルモルホリン ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＴＥＡ トリエチルアミン ＴＡＥＡ トリス（２−アミノエチル）アミン ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＨＡＴＵ ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム］ ヘキサフルオロリン酸塩 ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ ルカルボジイミド塩酸塩 ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド Ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ ヒトソマトスタチンサブタイプ受容体１〜５（それぞれ、ｓｓｔ1、ｓｓｔ2、
ｓｓｔ3、ｓｓｔ4及びｓｓｔ5）に対する化合物の親和性を、ＣＨＯ−Ｋ１トラ
ンスフェクト細胞への［125Ｉ−Ｔｙｒ11］ＳＲＩＦ−１４の結合阻害を測定す
ることにより決定する。
【００６８】 ヒトｓｓｔ1受容体遺伝子をゲノムフラグメントとしてクローン化した。１０
０ｂｐの５’−非翻訳領域、１．１７Ｋｂの全コーディング領域及び２３０ｂｐ
の３’−非翻訳領域を含有する１．５ｋｂのＰｓｔＩ−ＸｍｎＩセグメントをＢ
ｇ１ＩＩリンカー付加により修飾した。得られたＤＮＡフラグメントをｐＣＭＶ
−８１のＢａｍＨＩ部位へサブクローン化し、哺乳動物の発現プラスミドを得た
（シカゴ大学、Graeme Bell博士より提供された）。ｓｓｔ1受容体を安定的に発
現するクローン細胞系を、リン酸カルシウム共沈澱法（１）を使用して、ＣＨＯ
−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ）へトランスフェクトして入手した。プラスミドｐＲＳＶ
−ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）が選択マーカーとして含まれた。Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ）
０．５ｍｇ／ｍｌを含有するＲＰＭＩ １６４０培地でクローン細胞系を選択し
、環クローン化して、培養へ拡張した。
【００６９】 ヒトｓｓｔ2ソマトスタチン受容体遺伝子は、１．７ＫｂのＢａｍＨＩ−Ｈｉ
ｎｄＩＩＩゲノムＤＮＡフラグメントとして単離され、プラスミドベクターｐＧ
ＥＭ３Ｚ（プロメガ）へサブクローン化され、Ｇ．ベル博士（シカゴ大学）より
親切にも提供された。この１．７ＫｂのＢａｍＨＩ−ＨｉｎｄＩＩＩフラグメン
トを、プラスミドｐＣＭＶ５の適合する制限エンドヌクレアーゼ部位へ挿入する
ことにより、哺乳動物細胞の発現ベクターを構築する。リン酸カルシウム共沈澱
法を使用して、ＣＨＯ−Ｋ１細胞へトランスフェクトしてクローン細胞系を入手
する。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）が選択マーカーとして含まれる
。
【００７０】 ヒトｓｓｔ3は、ゲノムフラグメントで単離され、２．４ＫｂのＢａｍＨＩ／
ＨｉｎｄＩＩＩフラグメント内に完全なコーディング配列を含んでいた。末端を
修飾してＥｃｏＲ１リンカーを付加した後でｐＣＭＶベクターのＥｃｏＲ１部位
へ２．０ＫｂのＮｃｏＩ−ＨｉｎｄＩＩＩフラグメントを挿入することにより、
哺乳動物の発現プラスミド、ｐＣＭＶ−ｈ３を構築した。ｓｓｔ3受容体を安定
的に発現するクローン細胞系を、リン酸カルシウム共沈澱法を使用して、ＣＨＯ
−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ）へトランスフェクトして入手した。プラスミドｐＲＳＶ
−ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）が選択マーカーとして含まれた。Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ）
０．５ｍｇ／ｍｌを含有するＲＰＭＩ １６４０培地でクローン細胞系を選択し
、環クローン化して、培養へ拡張した。
【００７１】 ヒトｓｓｔ4受容体発現プラスミドは、ｐＣＭＶ−ＨＸは、Graeme Bell博士（
シカゴ大学）より提供された。このベクターは、ヒトｓｓｔ4をコードする１．
４ＫｂのＮｈｅｌ−Ｎｈｅｌゲノムフラグメント、４５６ｂｐの５’−非翻訳領
域、及び２００ｂｐの３’−非翻訳領域を含有し、ＰＣＭＶ−ＨＸのＸｂａｌ／
ＥｃｏＲ１部位へクローン化する。ｓｓｔ4受容体を安定的に発現するクローン
細胞系を、リン酸カルシウム共沈澱法を使用して、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ
）へトランスフェクトして入手した。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）
が選択マーカーとして含まれた。Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ）０．５ｍｇ／ｍｌを含
有するＲＰＭＩ １６４０培地でクローン細胞系を選択し、環クローン化して、
培養へ拡張した。
【００７２】 ヒトｓｓｔ5遺伝子は、λゲノムクローンを鋳型として使用するＰＣＲにより
入手し、Graeme Bell博士（シカゴ大学）より親切にも提供された。得られた１
．２ＫｂのＰＣＲフラグメントは、２１塩基対の５’−非翻訳領域、全コーディ
ング領域、及び５５ｂｐの３’−非翻訳領域を含有していた。プラスミドｐＢＳ
ＳＫ（＋）のＥｃｏＲ１部位へこのクローンを挿入した。ｐＣＶＭ５哺乳動物発
現ベクターへサブクローン化するための１．２ＫｂのＨｉｎｄＩＩＩ−Ｘｂａｌ
フラグメントとしてこの挿入物を回収した。ｓｓｔ5受容体を安定的に発現する
クローン細胞系を、リン酸カルシウム共沈澱法を使用して、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（
ＡＴＣＣ）へトランスフェクトして入手した。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（Ａ
ＴＣＣ）が選択マーカーとして含まれた。Ｇ４１８（Ｇｉｂｃｏ）０．５ｍｇ／
ｍｌを含有するＲＰＭＩ １６４０培地でクローン細胞系を選択し、環クローン
化して、培養へ拡張した。
【００７３】 ヒトｓｓｔ受容体の１つを安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％胎仔
血清及びジェネチシン０．４ｍｇ／ｍｌを含有するＲＰＭＩ １６４０において
増殖させる。０．５ｍＭ ＥＤＴＡを用いて細胞を回収し、約４℃で、約５分、
５００ｇで遠心分離する。５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４にペレットを再懸濁し、
約４℃で、約５分、５００ｇで２回遠心分離する。音波処理して細胞を溶かし、
約４℃で、約１０分、３９０００ｇで遠心分離する。同一の緩衝液にペレットを
再懸濁し、約４℃で、約１０分、５００００ｇで遠心分離し、得られるペレット
の膜分画を−８０℃に保存する。
【００７４】 ［125Ｉ−Ｔｙｒ11］ＳＲＩＦ−１４結合の競合阻害実験を、ポリプロピレン
の９５穴プレートにおいて同一２検体で実施する。細胞膜（タンパク質１０μｇ
／穴）を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），０．２％ ＢＳＡ，５ｍＭ
ＭｇＣｌ2，Ｔｒａｓｙｌｏｌ ２００ＫＩＵ／ｍｌ，バシトラシン０．０２ｍ
ｇ／ｍｌ及びフェニルメチルスルホニルフルオリド０．０２ｍｇ／ｍｌにおいて
、約３７℃で、約６０分間、［125Ｉ−Ｔｙｒ11］ＳＲＩＦ−１４（０．０５ｎ
Ｍ）とともにインキュベートする。
【００７５】 Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６（パッカード）細胞採取器を使用して、０．１
％ポリエチレンイミン（Ｐ．Ｅ．Ｉ．）を浸したＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター
プレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，パッカード）を介した直接濾過により、［125
Ｉ−Ｔｙｒ11］ＳＲＩＦ−１４のフリー形から結合形を分離する。フィルターを
、約０〜４℃で、約４秒間、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳで洗浄し、Ｐａｃｋａｒｄ
Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔを使用して放射活性についてアッセイする。
【００７６】 全結合から非特異的な結合（０．１μＭ ＳＲＩＦ−１４の存在下で定量され
る）を差引くことにより、特異的な結合が得られる。コンピュータ支援非線形回
帰分析（ＭＤＬ）により結合データを分析し、阻害定数（Ｋｉ）値を決定する。
【００７７】 本発明の化合物が作動薬か又は拮抗薬であるかの判定は以下のアッセイにより
決定される。 機能アッセイ：ｃＡＭＰ細胞内産生の阻害： ヒトソマトスタチン（ＳＲＩＦ−１４）サブタイプ受容体を発現するＣＨＯ−
Ｋ１細胞を、１０％ ＦＣＳ及びジェネチシン０．４ｍｇ／ｍｌを有するＲＰＭ
Ｉ １６４０培地の入った２４穴組織培養マルチディッシュに播く。実験の前日
に培地を交換する。
【００７８】 各穴１０5個の細胞を、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）
０．５ｍＭ（１）を補充した０．２％ ＢＳＡを含む新鮮なＲＰＭＩ ０．５ｍ
ｌで２回洗浄し、約３７℃で、約５分、インキュベートする。 ・サイクリックＡＭＰの産生は、約３７℃で約１５〜３０分間、１ｍＭ フォル
スコリン（ＦＳＫ）を加えることにより促進される。 ・化合物の作動薬効果は、ＦＳＫ（１μＭ）、ＳＲＩＦ−１４（１０-12Ｍ〜１
０-6Ｍ）及び試験化合物（１０-10Ｍ〜１０-5Ｍ）を同時に加えることにより測
定される。 ・化合物の拮抗薬効果は、ＦＳＫ（１μＭ）、ＳＲＩＦ−１４（１〜１０ｎＭ）
及び試験化合物（１０-10Ｍ〜１０-5Ｍ）を同時に加えることにより測定される
。
【００７９】 反応培地を除去し、０．１Ｎ ＨＣｌ ２００ｍｌを加える。ラジオイムノア
ッセイ法を使用してｃＡＭＰを測定する（Ｋｉｔ Ｆｌａｓｈ Ｐｌａｔｅ Ｓ
ＭＰ００１Ａ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）。 放射リガンド結合アッセイ ｈｓｓｔ受容体サブタイプを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、氷冷５０ｍＭトリ
ス塩酸においてホモジェナイズ（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ、セッティング６、１５秒）
して、３９，０００ｇ（１０分）で２回遠心分離し、すぐに新鮮な緩衝液に再懸
濁して、in vitro受容体結合アッセイ用の膜を得た。アッセイのために最終ペレ
ットを１０ｍＭトリス塩酸に再懸濁した。ｈｓｓｔ１、ｈｓｓｔ３、ｈｓｓｔ４
、ｈｓｓｔ５のアッセイには、上記膜調製物のアリコートを、ＢＳＡ（１０ｍｇ
／ｍｌ）；ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）；Ｔｒａｓｙｌｏｌ（２００ＫＩＵ／ｍｌ）；
バシトラシン（０．０２ｍｇ／ｍｌ）及びフェニルメチルスルホニルフルオリド
（０．０２ｍｇ／ｍｌ）を含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）におい
て、０．０５ｎＭ［125Ｉ−Ｔｙｒ11］ＳＲＩＦ−１４とともに約３７℃で約３
０分インキュベートした。最終アッセイ量は０．３ｍｌであった。
【００８０】 ｈｓｓｔ２アッセイについては、［125Ｉ］ＭＫ−６７８（０．０５ｎＭ）を
放射リガンドとして利用し、インキュベーション時間を約２５℃で約９０分とし
た。Ｂｒａｎｄｅｌ濾過マニホルドを使用するＧＦ／Ｃフィルター（０．３％ポ
リエチレンイミンに浸しておく）を通す高速濾過によりインキュベーションを停
止させた。次いで各試験管とフィルターを氷冷緩衝液の５ｍｌアリコートで３回
洗浄した。
【００８１】 特異結合は、全放射リガンド結合から、１０００ｎＭ ＳＲＩＦ−１４（ｈｓ
ｓｔ１，３，４，５の場合）又は１０００ｎＭ ＭＫ−６７８（ｈｓｓｔ２の場
合）を差引いたものと定義した。
【００８２】 本発明の化合物は、以下の文献に代表される当技術分野の当業者によく知られ
た方法により、ソマトスタチンサブタイプ受容体への特異的な結合を含む、ソマ
トスタチン受容体への結合に関連した使用についてin vivoアッセイされ得る：I
. Shimon, et al., "Somatostatin receptor subtype specificity in human fe
tal pituitary cultures", J. Clin. Invest., Vol. 99, No. 4, pp. 789-798,
1997; 及び C. Gilon, et al., "A backbone-cyclic, receptor 5-selective so
matostatin analogue: Synthesis, bioactivity, and nuclear magnetic resona
nce conformational analysis", J. Med. Chem. 1988, 41, 919-929. 当業者によく知られているように、ソマトスタチン作動薬及び／又は拮抗薬の
既知の、及び潜在的な使用は様々で多岐にわたる。ソマトスタチンのこの多様な
使用は以下のように要約し得る： ソマトスタチン作動薬は、成長ホルモン、及びより特定するとＧＨ分泌性アデ
ノーマ（末端肥大症）及びＴＳＨ分泌性アデノーマを抑制すること；プロラクチ
ン分泌性アデノーマを治療すること；インスリン及び／又はグルカゴン、及びよ
り特定すると、糖尿病、脈管傷害、増殖性網膜障害、曙現象及び腎障害の阻害；
胃酸分泌、及びより特定すると消化性潰瘍；腸皮膚及び膵臓皮膚の瘻；過敏性腸
管症候群；ダンピング症候群；水様性下痢症候群；ＡＩＤＳ関連性の下痢；化学
療法起因性の下痢；急性又は慢性の膵臓炎、及び胃腸ホルモン分泌性の腫瘍；ヘ
パトーマのような癌の治療；血管新生の阻害；関節炎のような炎症性障害の治療
；網膜障害；慢性の移植片拒絶；血管形成；移植血管及び胃腸の出血予防に使用
し得る。
【００８３】 従って、本発明は、製剤的に許容される担体とともに、本明細書に記載される
ような本発明の化合物の少なくとも１種を有効成分として含んでなる医薬組成物
をその範囲内に包含する。
【００８４】 本発明の化合物は、経口、腸管外（例、筋肉内、腹腔内、静脈内又は皮下注射
、又はインプラント）、経鼻、膣、直腸、舌下又は局所の投与経路によって投与
され、製剤的に許容される担体とともに製剤化されて、それぞれの投与経路に適
した剤形を提供し得る。
【００８５】 経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が含ま
れる。そのような固体剤形では、活性化合物に、スクロース、ラクトース又はデ
ンプンのような、製剤的に許容される不活性な担体が少なくとも１種混合される
。そのような剤形は、通常、そのような不活性賦形剤以外の追加物質、例えばス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も含み得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤
の場合、剤形は緩衝剤も含んでよい。錠剤と丸剤はさらに腸溶コーティング剤を
用いて製造し得る。
【００８６】 経口投与用の液体剤形には、当技術分野で通常使用されている水のような不活
性希釈剤を含有する、製剤的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロッ
プ、エリキシルが含まれる。組成物は、そのような不活性希釈剤以外に、湿潤剤
、乳化及び懸濁剤、及び甘味剤、風味及び芳香剤のような佐剤を包含し得る。
【００８７】 腸管外投与用の本発明による調製物には、無菌の水性又は非水性溶液、懸濁液
又はエマルジョンが含まれる。非水性溶媒又は担体の例は、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油やトウモロコシ油のような植物油、ゼ
ラチン、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。そのよ
うな剤形はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような佐剤を含有し得る
。それらはまた、例えば細菌保持フィルターを通した濾過、組成物へ滅菌剤を取
込むこと、組成物に照射すること、又は組成物を加熱することにより滅菌し得る
。それらはまた、使用直前に滅菌水、又は他の注射可能な無菌媒体に溶解し得る
固体の無菌組成物の形態でも製造し得る。
【００８８】 直腸又は膣内投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、有効成分に加えて、
ココア脂や坐剤用ワックスのような賦形剤を含有し得る。 経鼻又は舌下投与用の組成物も当技術分野でよく知られている標準的な賦形剤
を用いて製造し得る。
【００８９】 さらに、本発明の化合物は、以下の特許に記載されているような持続放出組成
物において投与し得る。米国特許第５，６７２，６５９号は、生物活性剤及びポ
リエステルを含んでなる持続放出組成物を教示する。米国特許第５，５９５，７
６０号は、ゲル化した形態で生物活性剤を含んでなる持続放出組成物を教示する
。１９９７年９月９日出願の米国特許出願第０８／９２９，３６３号は、生物活
性剤及びキトサンを含んでなるポリマー性の持続放出組成物を教示する。１９９
６年１１月１日出願の米国特許出願第０８／７４０，７７８号は、生物活性剤及
びシクロデキストリンを含んでなる持続放出組成物を教示する。１９９８年１月
２９日出願の米国特許出願第０９／０１５，３９４号は、生物活性剤の吸収可能
な持続放出組成物を教示する。上記特許及び出願の教示内容は参照により本明細
書に組込まれている。
【００９０】 本発明の組成物における有効成分の用量は変化し得るが、有効成分の量は好適
な剤形が得られるようなものである必要がある。選択される投与量は、所望の治
療効果、投与経路及び治療期間に依存する。一般に、治療効果を得るには、ヒト
及び他の動物、例えば哺乳動物に対して、１日あたり体重１ｋｇにつき０．００
０１〜１００ｍｇの投与量レベルが投与される。
【００９１】 好ましい投与量の範囲は１日につき０．０１〜５．０ｍｇ／体重ｋｇであり、
これは単回用量として投与されるか、又は複数用量に分けて投与され得る。 本発明の化合物は、以下の記述及びスキームＩにより合成し得る。第一の工程
では、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ又は他の好適な基でα−アミノ基を保護したアミノ酸が、
Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等のような極性溶媒において、無機塩基、例えばＮａＯ
Ｈ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、又は最も好ましくはＣｓ2ＣＯ3とのカルボン酸塩へ変換
される。真空下で溶媒を除去し、残渣の塩をＤＭＦのような極性の非プロトン溶
媒に再び溶かし、約−２０℃〜約１００℃、最も好ましくは室温で撹拌しながら
、好適なα−ハロケトンを加える。約１０分〜約２４時間、又はＴＬＣ分析によ
りエステル形成が完了するまで撹拌を続け、その時点で、約０℃〜約１００℃、
最も好ましくは約４０℃〜約７０℃で溶液を真空濃縮する。得られる中間体を、
ベンゼン、トルエン、又は最も好ましくはキシレンのような非プロトン性の有機
溶媒に再び溶かし、約５倍〜約１００倍、又は最も好ましくは約１５〜２０倍モ
ルの過剰なＮＨ4ＯＡｃを加える。この二相の混合液を、ディーン−スタークト
ラップにより約１〜約４時間還流加熱して極性層を完全に除去し、粗中間体（Ａ
）を得る。これは粗生成物のまま使用し得るか、又は結晶化やカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し得る。
【００９２】
【化２２】
【００９３】 第二の工程では、触媒水素添加法か又はＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＴｆａのよ
うな強酸を使用して、中間体（Ａ）を脱保護化する。次いで、例えばアセトニト
リル及び水に溶かした市販のＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ
）スクシンイミド及びＫ2ＣＯ3を使用して、Ｆｍｏｃ基のような塩基反応性の保
護基でα−窒素を保護化し得る。他のやり方では、保護化カルボン酸エステルハ
ロゲン化物でこのＮα−Ｃｂｚ保護化イミダゾール窒素をアルキル化し、触媒水
素添加法を使用してα−アミノ基を脱保護化し、Ｂ’（Ｖ＝Ｈ、Ｗ＝−（ＣＨ2
）mＣＲ5ＣＯ2Ｒ’、ここでＲ’はアルキル又はベンジルエステルを表す）を得
ることができる。イミダゾール窒素は、市販の塩化トリフェニルメチル及び、４
−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンのよう
な３級アミン塩基を使用して保護化し、Ｆｍｏｃ保護化中間体を得ることができ
、引き継いでこの中間体を、例えばＴＡＥＡのような塩基を使用してα−アミノ
基を脱保護化し、中間体（Ｂ）（Ｖ＝Ｈ、Ｗ＝Ｔｒｔ）を得る。他のやり方では
、Ｎ−保護化イミダゾールＢ”（Ｖ＝Ｈ、Ｗ＝Ｈ）をさらに修飾せずに使用する
場合もある。
【００９４】 第三の工程では、中間体のＢ、Ｂ’又はＢ”が標的ペプチドの連続液相合成用
のアンカー基として使用される。つまり、アンカー基を１リットルにつき約５０
〜２００ミリモルの濃度で酢酸エチルに溶かし、活性化エステル、無水物又は酸
ハロゲン化物の形態をしたＮα−Ｆｍｏｃ保護化アミノ酸の約１〜５モル当量、
又はより好ましくは１．１〜１．５モル等量を加える。この混合物を反応が完了
するまで、Ｎａ2ＣＯ3水溶液又はより好ましくはＮａＨＣＯ3水溶液のような弱
塩基の第二層を撹拌する。水層を除去し、約１〜１０ｍｌ／ミリモル又は、より
好ましくは約２〜４ｍｌ／ミリモルのＴＡＥＡ又はピペリジンを加え、この混合
液を約３０分撹拌する。次いでこの溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄（約３０ｍｌ
／ミリモルで２回）し、１０％リン酸緩衝液で洗浄（約１０ｍｌ／ミリモルで３
回）し、ｐＨ＝５．５へ調整する。次のサイクルを第一サイクルと同様のやり方
で実施する。最終のアミノ酸はＢｏｃ又はＦｍｏｃ基でＮαを保護化し得る。
【００９５】 第四の工程では、水性の塩基又は強酸を用いてＮ末端及びＣ末端の保護基を除
去し、得られるペプチド中間体を、"The Practice of Peptide Synthesis", Bod
anszky and Bodanszky, Springer-Varlag, 1984 に記載の標準的なペプチドカッ
プリング技術を使用して環化し得る。つまり、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒
にペプチド中間体を溶かし、この溶液に４−メチルモルホリンのような３級アミ
ン塩基を加えて塩基性にする。この中間体のカルボン酸部分は、ＤＣＣ又はＥＤ
Ｃのようなカルボジイミドの１〜６倍モル過剰量、及び、例えば１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールのような添加剤を加えることにより活性化される。この混合
液を約０℃〜約１００℃、最も好ましくはほぼ室温で、反応が完了するまで撹拌
する。
【００９６】 最終の工程では、触媒水素添加法か又はＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＴｆａのよ
うな強酸を使用して、保護化ペプチドから保護基を外し、最終産物（Ｃ）を得る
。ここで、Ｒ1〜Ｒ5、ａ、ｂ、Ｙ、Ｚ及びｎは式（Ｉ）について上記に定義した
通りである。
【００９７】 ＥＳＩ（電子スプレーイオン化）源の付いたＦｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ ７０
００分光計で注入質量スペクトルデータを測定した。指定溶媒に溶かした約１０
〜２０ｍｇ／ｍｌ濃度のサンプルを用いて、３００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ Ｕｎ
ｉｔｙ分光計でＮＭＲデータを入手した。
【００９８】 他のやり方では、本発明の化合物は固相ペプチド合成技術を使用して製造し得
る。このやり方では、例えばブロモ酢酸エチル及び好適な塩基、例えばＫ2ＣＯ3 の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦの溶液において、中間体Ａ（Ｘ＝Ｂｏｃ）を
アルキル化し、得られるエチルエステル中間体を、水性塩基、例えばＮａＯＨを
使用して加水分解し、中間体Ｂ（Ｖ＝Ｂｏｃ、Ｗ＝−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）を得る。中
間体Ｂ（Ｖ＝Ｂｏｃ、Ｗ＝−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）は、"The Practice of Peptide Syn
thesis", Bodanszky and Bodanszky, Springer-Varlag, 1984に記載されるよう
な既知の活性化技術を使用して活性化し得て、固形支持体上でのペプチド伸張カ
ップリングに直接使用し得るか、又は中間体Ｂ（Ｖ＝Ｂｏｃ、Ｗ＝−ＣＨ2ＣＯ2 Ｈ）は、固形支持体に直接付着させて、固相合成を開始させることができる。例
えばＴｆａを用いてＮ末端Ｂｏｃ基を脱保護化することにより、当業者に知られ
た条件下でペプチド合成を継続することが可能になる。
【００９９】 中間体Ｂ（例えば、Ｖ＝Ｆｍｏｃ、Ｗ＝−ＣＨ2ＣＯ2ｔ−Ｂｕ）を、酸、例え
ばＴｆａで処理してカルボン酸を保護するｔ−ブチルエステルを除去し、得られ
る中間体Ｂ（例えば、Ｖ＝Ｆｍｏｃ、Ｗ＝−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）を、Ｆｍｏｃ法を活
用する固相ペプチド合成に使用し得る。このように、中間体Ｂ（Ｖ＝Ｆｍｏｃ、
Ｗ＝−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）は、"The Practice of Peptide Synthesis", Bodanszky a
nd Bodanszky, Springer-Varlag, 1984に記載されるような既知の活性化技術を
使用して活性化され、固形支持体上でのペプチド伸張カップリングに直接使用し
得る。例えばピぺリジンを用いてＮ末端Ｆｍｏｃ基を脱保護化することにより、
当業者に知られた条件下でペプチド合成を継続することが可能になる。
【０１００】 サイクリック類似体の固相合成は、以下のスキームＩＩによっても実施し得る
。
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】 中間体Ａ（Ｘ＝Ｂｏｃ又はＣｂｚ、Ｒ3＝２−メトキシフェニル、３−メトキ
シフェニル又は４−メトキシフェニル）を１Ｍ ＢＢｒ3／ＣＨ2Ｃｌ2で約１／
２時間処理し、フリーのフェノールＡ（Ｘ＝Ｈ、Ｒ3＝２−ヒドロキシフェニル
、３−ヒドロキシフェニル又は４−ヒドロキシフェニル）を得る。次いで、有機
物と水の混和溶媒、例えばジオキサンと水の混合液において、ジ−ｔ−ブチル二
炭酸塩及び塩基、例えばＮａＯＨを使用して、Ｂｏｃ基のような酸反応性の保護
基を用いてα−窒素を保護化し得る。例えばブロモ酢酸エチル及び好適な塩基、
例えばＫ2ＣＯ3の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦの溶液において、中間体Ａ（
Ｘ＝Ｂｏｃ、Ｒ3＝２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル又は４−
ヒドロキシフェニル）をアルキル化して、生成するエチルエステル中間体Ｄを得
る。次いで、炭酸セシウムの作用によって、中間体Ｄをそのセシウム塩へ変換す
る。このセシウム塩を過剰量のメリフィールド樹脂と反応させ、中間体Ｅを得る
。すでに記載した標準Ｂｏｃ固相ペプチド合成法又は標準Ｆｍｏｃ固相合成法を
使用して中間体Ｅをさらに修飾し、中間体Ｆを得る。完全なアミノ酸配列が構築
されたとき、好適な塩基、例えばＬｉＯＨ／水性ＤＭＦを使用してＣ末端エチル
エステルを脱マスクし、標準的な活性化プロトコール、例えば、カルボジイミド
（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール）及び３級アミン塩基（例えば、ジイ
ソプロピルエチルアミン）を用いて環化し、中間体Ｇを得る。非常に強い酸、例
えばＨＦを加えることによって、最終的な側鎖の脱保護化と樹脂からの開裂を実
現し、本発明の化合物を得る。
【０１０３】 本発明を以下の実施例で説明するが、本発明はその詳細に限定されない。
【０１０４】
【実施例】
実施例１． シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］
【０１０５】
【化２４】
【０１０６】 以下に示す合成スキーム１により、実施例１を合成した。
【０１０７】
【化２５】
【０１０８】 工程ａ：２−（１−（Ｓ）−アミノ−２−フェニルエチル）−４−（３−メトキ
シフェニル）−イミダゾール Ｃｂｚ−（Ｌ）−フェニルアラニン（１０．０ｇ，３３．４ミリモル）及びＣ
ｓ2ＣＯ3（５．４４ｇ，１６．７ミリモル）を２：１／ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（７５ｍ
ｌ）に入れ、この混合液を均質化するまで撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残
渣をＤＭＦ（７０ｍｌ）に溶かし、２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン
（７．６５ｇ，３３．４ミリモル）／ＤＭＦ（３０ｍｌ）を加えた。この混合液
を室温で約３０分撹拌した後、減圧濃縮した。得られたケトエステルをキシレン
（１５０ｍｌ）に溶かし、ＣｓＢｒを濾過して除いた。酢酸アンモニウム（４０
．０ｇ，０．５２モル）を加え、ディーン−スタークトラップを使用してこの混
合液を約２時間還流加熱し、過剰のＮＨ4ＯＡｃと発生するＨ2Ｏを除去した。反
応液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０
ｍｌ）で洗浄した。キシレン層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、真空濃縮し
た。
【０１０９】 残渣をジオキサン（３０ｍｌ）に溶かし、６Ｎ ＨＣｌ（１１５ｍｌ）を加え
、この混合液を約３時間還流加熱した。この溶液を真空濃縮し、エチルエーテル
（４ｘ１００ｍｌ）で磨砕した。一定重量になるまで残渣を真空乾燥し、中間体
１ａを１２．１５ｇ（９９％）得た。質量スペクトル：２９４．２ＭＨ＋。 工程ｂ：２−（１−（Ｓ）−（（フルオレニルメトキシ）カルボニル）アミノ−
２−フェニルエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−イミダゾール 中間体１ａ（１１．８ｇ，３２．２ミリモル）を１：１／アセトニトリル：Ｈ 2 Ｏ（２００ｍｌ）に溶かし、Ｋ2ＣＯ3（５．３８ｇ，３９ミリモル）を少しづ
つ注意しながら加えた。９−フルオレニルメチル−スクシンイミジルカルボネー
トを加え、得られた混合液を約２０分間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍ
ｌ）で生成物を抽出し、このＥｔＯＡｃ層をＨ2Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した
。このＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。シリカ
ゲル（１５０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、２：
２：１／ＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次いで１：１／ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃで溶出した。生成物の分画をプールし、真空濃縮して、薄黄色の泡沫として
中間体１ｂを１４．７７ｇ（８５％）得た。質量スペクトル：５１６．３ＭＨ＋
。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：11.8-12.0(1H, s), 7.8-8.0(3H,
d), 7.6-7.8(2H, d), 7.5(1H, s), 7.1-7.5(12H, m), 6.7-6.9(1H, d), 4.8-5.0
(1H, m), 4.1-4.3(3H, m), 3.7-3.9(3H, s), 3.0-3.4(2H, m). 工程ｃ：２−（１−（Ｓ）−（（フルオレニルメトキシ）カルボニル）アミノ−
２−フェニルエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−１−トリフェニルメチ
ル−イミダゾール 中間体１ｂ（１３．９ｇ，２６．９ミリモル）をＮ2下、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍ
ｌ）に溶かし、４−メチルモルホリン（２．９６ｍｌ、２６．９ミリモル）及び
クロロトリフェニルメタン（７．５１ｇ，２６．９ミリモル）を加え、この溶液
を室温で約４５分撹拌した。固形分を濾過して除き、溶出液として７０：３０／
ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲル（３００ｇ）のフラッシュクロマ
トグラフィーにより濾液を精製した。生成物の分画を一緒にし、真空濃縮して、
泡沫として中間体１ｃを１８．０ｇ（８８％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）： 7.84-7.95(2H, d), 7.7-7.8(1H, d), 7.6-7.7(1H, d), 6.7-7
.5(29H, m), 4.3-4.5(1H, m), 3.75-3.95(2H, m), 3.75-3.85(3H, s), 3.6-3.7(
1H, m), 2.65-2.85(1H, d, d), 2.05-2.2(1H, m). 工程ｄ：２−（１−（Ｓ）−（（Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｖａｌ）アミノ−２−フェニルエチル）−４−（３−メトキ
シフェニル）−１−トリフェニルメチル−イミダゾール 中間体１ｃ（１．８９ｇ，２．５０ミリモル）をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶
かし、トリス（２−アミノエチル）アミン（９ｍｌ）を加え、この混合液を約１
／２時間激しく撹拌した。このＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄（２ｘ１
２０ｍｌ）し、次いで１０％リン酸緩衝液で洗浄（３ｘ４０ｍｌ）し、ｐＨ＝約
５．５へ調整した。このＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４０ｍｌ）で撹
拌し、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｆ（１．０２ｇ，３．００ミリモル）を加えた。この
反応液を約１時間撹拌し、水層を除去した。
【０１１０】 次いで、この中間体を、上記のＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｆサイクルと同様のやり方
で、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＳｕ及び
Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＳｕを用いて連続的に脱保護化してカップリ
ングした。ＥｔＯＡｃ層を１．５倍量のヘキサンで希釈し、溶出液として最初に
５０：３０：２０／ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次いで４：１／ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製するために
シリカゲルカラムにかけた。生成物の分画をプールし、真空濃縮して、白色の泡
沫として中間体１ｄを１．９０ｇ（４６％）得た。質量スペクトル：１５８１．
２ＭＮａ＋，１５５９．５ＭＨ＋。 工程ｅ：１−（（２−エトキシ−２−オキソ）エチル）−２−（１−（Ｓ）−（
（Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｖａｌ）ア
ミノ−２−フェニルエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−イミダゾール 中間体１ｄ（５１９ｍｇ，０．３３ミリモル）を、ｉＰｒ3ＳｉＨ（２０５μ
ｌ，１．０ミリモル）含有Ｔｆａ（１０ｍｌ）に溶かし、この混合液を約１５分
撹拌した。エチルエーテル（６０ｍｌ）を加えて中間体を沈澱させ、濾過して採
取した。質量スペクトル：１３１６ＭＨ＋。この中間体をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶
かし、ＫＨＣＯ3（１９８ｍｇ，２．０ミリモル）及びブロモ酢酸エチル（７２
１μｌ，６．５ミリモル）を加え、この混合液を室温で一晩撹拌した。この混合
液を真空濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に溶かし、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄
した。このＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗中間
体１ｅ（５４０ｍｇ）を得て、さらに精製せずにこれを使用した。 工程ｆ：シクロ［Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｖａｌ
−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 中間体１ｅ（５４０ｍｇ，０．３３ミリモル）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に懸
濁させ、トリス（アミノエチル）アミン（１ｍｌ）を加え、この混合液を約１／
２時間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、この溶液を飽和ＮａＣ
ｌ溶液（２ｘ２５ｍｌ）、次いで１０％リン酸緩衝液（ｐＨ＝５．５，３ｘ１０
ｍｌ）で洗浄した。ヘキサン（４０ｍｌ）を加えて中間体を沈澱させ、溶媒をデ
カントした。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、２．５Ｎ ＮａＯＨ（０
．５ｍｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。この混合液が混濁するまでＨ2Ｏを加
えて希釈し、ｐＨを約６．７へ調整した。脱保護化した中間体を濾過して採取し
、真空乾燥した。この固形分をＤＭＦ（２５ｍｌ）に取り、ＤＣＣ（３４０ｍｇ
，１．６５ミリモル）及びＨＯＢｔ（２５２ｍｇ，１．６５ミリモル）を加えた
。この混合液を室温で約２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを溶出液
として使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精
製した。生成物の分画をまとめ、真空濃縮して、ガラス状の物質として中間体１
ｆ（１８０ｍｇ，中間体１ｄからは４８％）を得た。質量スペクトル：１１３４
．５ＭＨ＋。 工程ｇ：シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−
メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 中間体１ｆ（１８０ｍｇ，０．１６ミリモル）を、１０％ Ｐｄ／カーボン（
２４ｍｇ）を含有する酢酸（１０ｍｌ）に溶かし、この混合液をＨ2（２５ｐｓ
ｉ）下、室温で約８時間振盪させた。触媒を濾過して除き、残液を真空濃縮した
。この粗混合物は、完全に脱保護化した物質（Ｃｂｚもベンジルエーテルも除去
されている）と部分的に脱保護化した物質（Ｃｂｚは除去されたが、ベンジルエ
ーテルはそのままである）を含んでいた。２０％〜７０％のＣＨ3ＣＮ勾配液／
０．１％ Ｔｆａを使用する、ＶＹＤＡＣ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ ＆ Ｐ
ｅｐｔｉｄｅ Ｃ18カラム（Ｔｈｅ Ｎｅｓｔ Ｇｒｏｕｐ Ｉｎｃ．，Ｓｏｕ
ｔｈｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）の製造用ＨＰＬＣにより、約５５分かけてこの混合
物を精製した。より極性のピークである純分画をまとめ、濃縮し、凍結乾燥（０
．５％ ＨＣｌ：２ｘ１０ｍｌ、次いでＨ2Ｏ：１ｘ１０ｍｌ）し、実施例１の
表題化合物を１．４５ｍｇ（２９％）得た。質量スペクトル：９１０．４ＭＨ＋
。 実施例２． シクロ［Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（
３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例２は、適切なアミノ酸を使用する以外は、実質的に合成スキーム１の実
施例１により製造した。１ｇの精製に由来するより極性の低い純分画をまとめ、
濃縮し、凍結乾燥（０．５％ ＨＣｌ：２ｘ１０ｍｌ、次いでＨ2Ｏ：１ｘ１０
ｍｌ）し、実施例２の表題生成物を２．３３ｍｇ（２１％）得た。質量スペクト
ル：１０００．４ＭＨ＋。 実施例３． シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例３は、以下の変更以外は、実質的に実施例１と同じやり方で、合成スキ
ーム１により製造した： 工程ｄ：２−（１−（Ｓ）−（（Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂ
ｚ）−Ｖａｌ）アミノ−２−フェニルエチル）−４−（３−メトキシフェニル）
−１−トリフェニルメチル−イミダゾール 中間体１ｃ（７５７ｍｇ，１．０ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶か
し、トリス（２−アミノエチル）アミン（３ｍｌ）を加え、この混合液を約１／
２時間激しく撹拌した。このＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄（２ｘ６０
ｍｌ）し、次いで１０％リン酸緩衝液で洗浄（３ｘ２０ｍｌ）し、約５．５のｐ
Ｈへ調整した。このＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）で撹拌し
、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｆ（８２５ｍｇ，２．３３ミリモル）を加えた。この反応
液を約１時間撹拌し、水層を除去した。
【０１１１】 次いで、この中間体を、上記のＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｆサイクルと同様のやり方
で、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＳｕ及び
Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＳｕを用いて連続的に脱保護化してカップリングした。Ｅ
ｔＯＡｃ層を１．５倍量のヘキサンで希釈し、溶出液として最初に５０：３０：
２０／ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次いで４：１／ＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製するためにシリカゲルカ
ラムにかけた。生成物の分画をプールし、真空濃縮して、白色の泡沫として中間
体３ｄを１．０２ｇ（６８％）得た。質量スペクトル：１１４９２．０ＭＮａ＋
，１５１４．２ＭＨ＋。 工程ｅ：１−（（２−エトキシ−２−オキソ）エチル）−２−（１−（Ｓ）−（
（Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｖａｌ）アミノ−２−フ
ェニルエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−イミダゾール 中間体３ｄ（１．００ｇ，０．６７ミリモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）、
Ｔｆａ（１ｍｌ）及びｉＰｒ3ＳｉＨ（２０５μｌ，１．０ミリモル）の混合液
に溶かし、この混合液を約２０分撹拌した。１：１／Ｅｔ2Ｏ：ヘキサンの混合
液（１００ｍｌ）を加え、中間体を濾過して採取し、乾燥させた（０．８８ｇ）
。この中間体をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、ＫＨＣＯ3（２００ｍｇ，２．０
０ミリモル）及びブロモ酢酸エチルを加え、この混合液を室温で一晩撹拌した。
この混合液を減圧下で濃縮し、中間体３ｅを得て、さらに精製せずにこれを使用
した。質量スペクトル：１３３５．７ＭＨ＋。 工程ｆ：シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（
４−（３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 中間体３ｅ（粗生成物、０．６７ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）に溶か
し、２．５Ｎ ＮａＯＨ（１．０ｍｌ）を加えて室温で約４５分撹拌した。この
混合液が混濁するまでＨ2Ｏを加えて希釈し、ｐＨを６．９へ調整した。溶媒を
デカントし、残渣をＨ2Ｏで磨砕して、薄黄色の粉末とした（６５０ｍｇ、質量
スペクトル：１０８５．５ＭＨ＋）。この粉末（６２９ｍｇ）をＤＭＦ（２０ｍ
ｌ）に溶かし、ＮＭＭ（２２０μｌ，２．０ミリモル）、ＥＤＣ（１９２ｍｇ，
１．０ミリモル）及びＨＯＢｔ（１５３ｍｇ，１．０ミリモル）を加えた。この
混合液を室温で約２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１
５ｍｌ）に溶かし、１０％リン酸緩衝液で洗浄した（ｐＨ＝５．５へ調整した）
。このＣＨ2Ｃｌ2層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、２ｍｌへ濃縮した。エチ
ルエーテルを加えて生成物を沈澱させ、これを濾過して採取し、乾燥させて中間
体３ｆ（４４０ｍｇ，７１％）を得た。質量スペクトル：１０６７．４ＭＨ＋。 工程ｇ：シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−
メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 中間体３ｆ（２００ｍｇ，０．１９ミリモル）を、１０％ Ｐｄ／カーボン（
４０ｍｇ）を含有する酢酸（１５ｍｌ）に溶かし、この混合液をＨ2（２５ｐｓ
ｉ）下、室温で２日間振盪させた。触媒を濾過して除き、残液を真空濃縮した。
２０％〜７０％のＣＨ3ＣＮ勾配液／０．１％ Ｔｆａを使用する、Ｃ18カラム
（Ｒａｉｎｉｎ ＭｉｃｒｏｓｏｒｂTM ８０−２２０−Ｃ５）の製造用ＨＰＬ
Ｃにより、約５５分かけてこの粗混合物を精製した。良好な分離を得るには、３
０％〜５０％のＣＨ3ＣＮ勾配液／０．１％ Ｔｆａ、約５５分を使用する第二
のパスが必要であった。純分画をまとめ、濃縮し、凍結乾燥（０．５％ ＨＣｌ
：２ｘ１０ｍｌ、次いでＨ2Ｏ：１ｘ１０ｍｌ）し、実施例３の表題化合物を３
．２６ｍｇ（１４％）得た。質量スペクトル：９３３．５ＭＨ＋。 実施例４． シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例４は、以下の変更をして、実質的に実施例１と同じやり方で、合成スキ
ーム１により製造した： 工程ｇ：シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−
ヒドロキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 中間体３ｆ（１５０ｍｇ，０．１４ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍｌ）に溶
かし、Ｎ2下で、１Ｍ ＢＢｒ3／ヘキサン溶液を加えた。得られたスラリーを約
１／２時間撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）を加え、この混合液を真空下で濃
縮した。２４％〜４８％のＣＨ3ＣＮ勾配液／０．２％ ＮＨ4ＯＡｃを使用する
Ｃ18カラムの製造用ＨＰＬＣにより、約５０分かけてこの粗混合物を精製した。
純分画をまとめ、濃縮し、凍結乾燥（Ｈ2Ｏ：２ｘ１０ｍｌ）し、実施例４の表
題化合物を４０ｍｇ（２９％）得た。質量スペクトル：９１９．４ＭＨ＋。 実施例５． シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例５は、工程ｄにおいてＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｆの代わりにＦｍｏｃ−Ｔｈ
ｒ（ＯＢｚｌ）−Ｆを使用する以外は、実質的に実施例３と同じやり方で、スキ
ーム１により製造した。質量スペクトル：１０２５．５ＭＨ＋。 実施例６． シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例６は、工程ｇにおいて中間体３ｆの代わりに中間体５ｆ、シクロ［Ｔｒ
ｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｔｈｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］を使用する以外は、実質的に実
施例４と同様のやり方で、スキーム１により製造した。質量スペクトル：１０２
５．５ＭＨ＋。 実施例７． Ｈ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキシフ
ェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ−ＯＨ 実施例７は、工程３ｄにおいてＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｆの代わりにＦｍｏｃ−Ａ
ｂｕ−Ｆを使用し、工程３ｆにおいてカルボジイミドとＨＯＢｔを用いた環化を
しないこと以外は、実質的に実施例３と同様のやり方で、スキーム１により製造
した。質量スペクトル：９３７．３ＭＨ＋。 実施例８． シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例８は、工程３ｄにおいてＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｆの代わりにＦｍｏｃ−Ａ
ｂｕ−Ｆを使用する以外は、実質的に実施例３と同様のやり方で、スキーム１に
より製造した。質量スペクトル：９１９．５ＭＨ＋。 実施例９． シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
１，１−ジメチルエチル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ スキーム２により、実施例９を合成した。
【０１１２】
【化２６】
【０１１３】 工程ａ：２−（１−（Ｓ）−アミノ−２−フェニルエチル）−４−（１，１−ジ
メチルエチル）−イミダゾール Ｂｏｃ−（Ｌ）−フェニルアラニン（５．３１ｇ，２０．０ミリモル）及びＣ
ｓ2ＣＯ3（３．２６ｇ，１０．０ミリモル）を１：１／ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（５０ｍ
ｌ）に入れ、均質な混合液が得られるまで、この混合液を撹拌した。溶媒を減圧
下で除去し、残渣をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かし、１−クロロピナコロン（２．
６３ｍｌ，２０．０ミリモル）を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した後、
減圧下で濃縮した。得られたケトエステルをキシレン（１００ｍｌ）に溶かし、
ＣｓＢｒを濾過して除いた。酢酸アンモニウム（２５．０ｇ，０．３３モル）を
加え、ディーン−スタークトラップを使用してこの混合液を約２時間還流加熱し
、過剰のＮＨ4ＯＡｃと発生するＨ2Ｏを除去した。反応液を冷却し、飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、真空濃縮
した。溶出液として８０：２０／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィーにより、保護化された中間体を精製し、結晶性の
中間体３．４５ｇ（５０％）を得た（質量スペクトル：３４４．３ＭＨ＋）。こ
の中間体をメタノール（３０ｍｌ）に溶かし、濃ＨＣｌ（５．０ｍｌ）を加え、
この混合液を約３時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、ＴＨＦ及びエチル
エーテルから残渣を沈澱させた。固形分を真空乾燥し、中間体９ａを１．８９ｇ
（９５％）得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：8.5-10.5(3H, ブ
ロード s), 7.3-7.4(1H, s), 7.15-7.35(3H, m), 7.0-7.1(2H, m), 4.9-5.1(1H,
t), 3.5-3.65(2H, d), 1.2-1.3(9H, s). 工程ｈ：２−（１−（Ｓ）−（（Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｂｏ
ｃ）−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ））−アミノ−２−フェニルエチル）−４−（１，１−
ジメチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール 中間体９ａ（７９０ｍｇ，２．５０ミリモル）をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）に溶
かし、トリス（２−アミノエチル）アミン（９ｍｌ）を加え、この混合液を約１
／２時間激しく撹拌した。このＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄（２ｘ１
２０ｍｌ）し、次いで１０％リン酸緩衝液で洗浄（３ｘ４０ｍｌ）し、ｐＨ＝約
５．５へ調整した。このＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４０ｍｌ）で撹
拌し、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＳｕ（１．０２ｇ，３．００ミリモル
）を加えた。この反応液を約１．５時間撹拌し、水層を除去した。
【０１１４】 この中間体を、上記のＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＳｕサイクルと同様
のやり方で、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ
Ｓｕ及びＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕを用いて連続的に脱保護化してカップリング
した。溶出液として１％酢酸／ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製するために、このＥｔＯＡｃ層をシリカゲルカラムにかけた。生
成物の分画をプールし、真空濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに再び溶かし、ヘ
キサンを加えて沈澱させ、濾過して採取した。固形分を真空乾燥して、中間体９
ｈを１．６７ｇ（５２％）得た。質量スペクトル：１２８０．７ＭＨ＋。 工程ｅ：４−（１，１−ジメチルエチル）−２−（１−（Ｓ）−（（Ｆｍｏｃ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ））−アミノ−２−
フェニルエチル）−１−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−イミダゾール 中間体９ｈ（１２８ｍｇ，０．１０ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、
Ｋ2ＣＯ3（３５ｍｇ，０．２５ミリモル）及びブロモ酢酸エチル（２８μｌ，０
．２５ミリモル）を加え、この混合液を室温で一晩撹拌した。この混合液を真空
濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。こ
のＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗中間体９ｅ（
１２６ｍｇ，９２％）を得て、さらに精製せずにこれを使用した。 工程ｆ：シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）
−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 中間体９ｅ（１１６ｍｇ，０．０８５ミリモル）をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に懸
濁させ、トリス（アミノエチル）アミン（０．５ｍｌ）を加え、この混合液を約
１／２時間激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、この溶液を飽和Ｎ
ａＣｌ溶液（２ｘ５ｍｌ）、次いで１０％リン酸緩衝液（ｐＨ＝５．５，３ｘ５
ｍｌ）で洗浄した。ヘキサン（４０ｍｌ）を加えて中間体を沈澱させ、この中間
体を濾過して採取した（７６ｍｇ）。残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、２
．５Ｎ ＮａＯＨ（０．１ｍｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。この混合液が混
濁するまでＨ2Ｏを加えて希釈し、ｐＨを約６．０へ調整した。脱保護化した中
間体を濾過して採取し、真空乾燥した。この固形分をＤＭＦ（２０ｍｌ）に取り
、ＤＣＣ（１２６ｍｇ，０．６０ミリモル）及びＨＯＢｔ（９０ｍｇ，０．６０
ミリモル）を加えた。この混合液を室温で約６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。
ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１ｘ５ｍｌ）及び飽和
ＮａＣｌ溶液（５ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し
て中間体９ｆを得た。質量スペクトル：１０９８．５ＭＨ＋。 工程ｇ：シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＰｈｅΨ（４−（１，
１−ジメチルエチル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 中間体９ｆ（粗生成物、０．０８５ミリモル）を、ｉＰｒ3ＳｉＨ含有Ｔｆａ
（９．４ｍｌ）及びＨ2Ｏ（０．５ｍｌ）に溶かし、約２０分撹拌し、真空下で
濃縮した。３０％〜６０％のＣＨ3ＣＮ勾配液／０．１％ Ｔｆａを使用する、
Ｃ18カラムの製造用ＨＰＬＣにより、約５０分かけてこの粗混合物を精製した。
良好な分離を得るには、３２％〜８０％のＣＨ3ＣＮ勾配液／０．２％ ＮＨ4Ｏ
Ａｃ、約５０分を使用する第二のパスが必要であった。純分画をまとめ、濃縮し
、凍結乾燥（０．５％ ＨＣｌ：２ｘ１０ｍｌ、次いでＨ2Ｏ：１ｘ１０ｍｌ）
し、実施例９の表題化合物を９．９ｍｇ（１０％）得た。質量スペクトル：９９
８．４ＭＨ＋。 実施例１０． シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例１０は、工程ｄにおいてＦｍｏｃ−Ｔｒｐ−Ｆの代わりにＦｍｏｃ−Ｐ
ｈｅ−ＯＳｕを使用する以外は、実施例３と同様のやり方で、スキーム１により
製造した。質量スペクトル：８９４．４ＭＨ＋。 実施例１１． シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例１１は、工程ｄにおいてＦｍｏｃ−Ｔｒｐ−Ｆの代わりにＦｍｏｃ−Ｐ
ｈｅ−ＯＨを、及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｆの代わりにＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚ
ｌ）−ＯＨを使用する以外は、実施例３と同様のやり方で、スキーム１により製
造した。Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＨは、ＤＣＣ及び市販のＨＯＡｔを
用いて活性化した。工程ｇの粗混合物は、完全に脱保護化した物質（Ｃｂｚもベ
ンジルエーテルも除去されている）と部分的に脱保護化した物質（Ｃｂｚは除去
されたが、ベンジルエーテルはそのままである）を含んでいた。部分的な脱保護
化から生じるより極性の低いピークより、実施例１１の表題化合物を得た。質量
スペクトル：１０４８．５ＭＨ＋。 実施例１２． シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例１２は、工程ｄにおいてＦｍｏｃ−Ｔｒｐ−Ｆの代わりにＦｍｏｃ−Ｐ
ｈｅ−ＯＨを、及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｆの代わりにＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚ
ｌ）−ＯＨを使用する以外は、実施例３と同様のやり方で、スキーム１により製
造した。Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＨは、ＤＣＣ及び市販のＨＯＡｔを
用いて活性化した。工程ｇの粗混合物は、完全に脱保護化した物質（Ｃｂｚもベ
ンジルエーテルも除去されている）と部分的に脱保護化した物質（Ｃｂｚは除去
されたが、ベンジルエーテルはそのままである）を含んでいた。完全な脱保護化
から生じるより極性の高いピークより、実施例１２の表題化合物を得た。質量ス
ペクトル：９５８．４ＭＨ＋。 実施例１３． シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例１３は、工程ｇにおいて中間体３ｆの代わりに中間体１１ｆであるシク
ロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（
４−（３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］を使用する以外は、実
施例４と同様のやり方で、スキーム１により製造した。質量スペクトル：９４４
．６ＭＨ＋。 実施例１４． シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例１４は、以下の変更をして、実質的に実施例９と同じやり方で、スキー
ム２により製造した： 工程ｈ：２−（１−（Ｓ）−（（Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂ
ｚ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ））−アミノ−２−フェニルエチル）−４−（３−メトキ
シフェニル）−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕの代わりにＦｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＳｕを使用し、Ｆ
ｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＳｕの代わりにＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｏ
Ｓｕを使用し、及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕの代わりにＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂ
ｚｌ）−ＯＳｕを使用する以外は、工程９ｈと同様のやり方でペプチド合成を実
施した。収量＝７８３ｍｇ（５７％）。質量スペクトル：１３７０．６ＭＨ＋。 工程ｅ：１−（（２−エトキシ−２−オキソ）エチル）−２−（１−（Ｓ）−（
（Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ））−
アミノ）−２−フェニルエチル）−４−（３−メトキシフェニル）−イミダゾー
ル 反応９ｈと同様のやり方で中間体１４ｈのアルキル化を実施した。収量＝６４
０ｍｇ（８０％）。質量スペクトル：１４５６．３ＭＨ＋。 工程ｆ：シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−
ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 中間体１４ｅ（６４０ｍｇ，０．４４ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）に
溶かし、２．５Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ，２．５ミリモル）を加えた。この混合液
を約１／２時間撹拌し、５％ ＨＣｌ溶液を加えてｐＨを約７．０に調整した。
メタノールを減圧下で除去し、水層をデカントした。残渣を減圧下で完全に乾燥
させ、次いでＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした。ＤＣＣ（２０６ｍｇ，１．０ミリ
モル）及びＨＯＢｔ（１５３ｍｇ，１．０ミリモル）を加え、この反応液を一晩
撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶かし、１０％
リン酸緩衝液、ｐＨ５．５で２回洗浄した。このＥｔＯＡｃ層をシリカゲルカラ
ムにかけ、より多くのＥｔＯＡｃで生成物を溶出した。生成物の分画をまとめて
濃縮し、中間体１４ｆを２４０ｍｇ（４６％）得た。 工程ｇ：シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（
４−（３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 中間体１４ｆ（２４０ｍｇ，０．２０ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）に
溶かし、ｉＰｒ3ＳｉＨ（２０５μｌ，１．０ミリモル）含有Ｔｆａ（１０ｍｌ
）を加えた。この混合液を室温で約１５分撹拌した。減圧下でＣＨ2Ｃｌ2を蒸発
させ、エーテルを加えて粗生成物を沈澱させた。溶媒をデカントし、３０％〜５
０％のＣＨ3ＣＮ勾配液／０．１％ Ｔｆａを使用する、Ｃ18カラムの製造用Ｈ
ＰＬＣにより、約５５分かけてこの残渣をさらに精製した。純分画をまとめ、濃
縮し、凍結乾燥（０．５％ ＨＣｌ：２ｘ１０ｍｌ、次いでＨ2Ｏ：１ｘ１０ｍ
ｌ）し、実施例１４の表題化合物を２５ｍｇ（１１％）得た。質量スペクトル：
１０８７．４ＭＨ＋。 実施例１５． シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例１５は、以下を例外として、実質的に実施例４と同じやり方で、合成ス
キーム１により製造した： 工程ｇ：シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−
ヒドロキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 中間体１ｆ（１３０ｍｇ，０．１１５ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶
かし、Ｎ2下で、１Ｍ ＢＢｒ3／ヘキサン溶液（５ｍｌ）を加えた。得られたス
ラリーを約１／２時間撹拌し、次いで０℃へ冷却した。メタノール（１０ｍｌ）
を加え、この混合液を真空下で濃縮した。この粗混合物をＣ18カラムにかけ、１
％ ＮＨ4ＯＡｃ溶液で洗浄し、０．１％ Ｔｆａ溶液で洗浄し、次いで２０％
〜３５％のＣＨ3ＣＮ勾配液／０．１％ Ｔｆａを使用して、約５０分かけて溶
出した。純分画をまとめ、濃縮し、凍結乾燥（０．５％ ＨＣｌ：２ｘ１０ｍｌ
）し、実施例１５の表題化合物を６０ｍｇ（５４％）得た。質量スペクトル：８
９６ＭＨ＋。 実施例１６． シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例１６は、以下を変更して、実質的に実施例３と同様のやり方で、合成ス
キーム１により製造した： 工程ｄ：２−（１−（Ｓ）−（（Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂ
ｚ）−Ｎａｌ）アミノ）−２−フェニルエチル）−４−（３−メトキシフェニル
）−１−（トリフェニルメチル）−イミダゾール Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｆの代わりにＦｍｏｃ−Ｎａｌ−ＯＡｔを使用し、Ｆｍｏ
ｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨの代わりにＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを使用する以外
は、中間体１ｄと実質的に同様のやり方で中間体１６ｄを製造した。 工程ｇ：シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−
ヒドロキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 工程４ｇと実質的に同様のやり方で工程１６ｇを実施して、実施例１６の表題
化合物を得た。質量スペクトル： 実施例１７． シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例１７は、以下を例外として、実質的に実施例１６と同様のやり方で、ス
キーム１により製造した： 工程ｇ：シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−
メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 中間体１７ｆ（３１０ｍｇ，０．２７ミリモル）をアニソール（３ｍｌ）に懸
濁し、この懸濁液を無水ＨＦ（約１２ｍｌ）で処理した。この混合液を約０℃で
約１時間撹拌した。ＨＦを蒸留して除き、エーテルを加えて生成物を沈澱させた
。粗生成物を濾過して採取し、２０〜８０％のＣＨ3ＣＮ勾配液／０．１％ Ｔ
ｆａを使用する製造用ＨＰＬＣにより、約４０分かけてさらに精製した。純分画
をまとめ、濃縮し、希塩酸から２回凍結乾燥した。収量＝５６ｍｇ（１９％）、
質量スペクトル：９９２．４ＭＨ＋。
【０１１５】
【化２７】
【０１１６】 実施例１８． シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−メトキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］ 実施例１８は、合成スキーム３により製造した。 工程ｉ：２−（１−（Ｓ）−（（フェニルメトキシ）カルボニル）−アミノ−２
−フェニルエチル）−４−（４−メトキシフェニル）−イミダゾール Ｃｂｚ−（Ｌ）−フェニルアラニン（１０．０ｇ，３３．４ミリモル）及びＣ
ｓ2ＣＯ3（５．４４ｇ，１６．７ミリモル）を２：１／ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（７５ｍ
ｌ）に入れ、この混合液を均質化するまで撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残
渣をＤＭＦ（７０ｍｌ）に溶かし、２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン
（７．６５ｇ，３３．４ミリモル）／ＤＭＦ（３０ｍｌ）を加えた。この混合液
を室温で約１／２時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られたケトエステルをキシ
レン（１５０ｍｌ）に溶かし、ＣｓＢｒを濾過して除いた。酢酸アンモニウム（
４０．０ｇ，０．５２モル）を加え、ディーン−スタークトラップを使用してこ
の混合液を約２時間還流加熱し、過剰のＮＨ4ＯＡｃと発生するＨ2Ｏを除去した
。反応液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（
５０ｍｌ）で洗浄した。キシレン層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、真空濃
縮し、黄褐色の固形分として中間体１８ｉ（１３．８ｇ，９６％）を得た。質量
スペクトル：４２８．２（ＭＨ＋）。 工程ｊ：２−（１−（Ｓ）−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（４−（１，
１−ジメチルエトキシ）−４−オキソ−ブチル）−４−（４−メトキシフェニル
）−イミダゾール 中間体１８ｉ（２．１４ｇ，５．０ミリモル）をＤＭＦ（１１．５ｍｌ）に溶
かし、約５０℃で約１８時間撹拌しながら、ＫＨＣＯ3（１．５０ｇ，１５．０
ミリモル）及び４−ブロモ−ｔ−ブチルブチレート（６．６９ｇ，３０ミリモル
）で３回に分けて処理した。この混合液をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3
溶液で１回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。このエーテル層をＮａ2ＳＯ4で
乾燥させ、濾過して、油分になるまで濃縮した。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2を使用
するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより油状の生成物を得た。
【０１１７】 この粗アルキル化生成物を、触媒として１０％ Ｐｄ／カーボンを使用する酢
酸での水素添加により脱保護化した。触媒を濾過して除き、溶媒を減圧下で蒸発
させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び飽和ＮａＣｌ溶
液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、油状成分として中間体１８ｊ（
４５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。 工程ｋ：２−（１−（Ｓ）−（（Ｂｏｃ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ
）−Ｖａｌ）−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（（４−（１，１−ジメチ
ルエトキシ）−４−オキソ）ブチル）−４−（３−メトキシフェニル）−イミダ
ゾール Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＳｕの代わりにＢｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＳｕを
使用し、及びＦｍｏｃ−Ｖａｌ−Ｆの代わりにＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−
ＯＡｔを使用する以外は、工程１ｄにおいて説明した合成と同様のやり方で、液
相合成を実施し、中間体１８ｋを得た。収量＝１．０３ｇ（８１％）。 工程ｌ：２−（１−（Ｓ）−（（Ｈ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−
Ｖａｌ）アミノ−２−フェニルエチル）−１−（（４−ヒドロキシ−４−オキソ
）ブチル）−４−（３−メトキシフェニル）−イミダゾール （ｉＰｒ）3ＳｉＨ（５９３μｌ，２．９０ミリモル）含有Ｔｆａ溶液（１０
ｍｌ）で中間体１８ｋを処理し、約１時間撹拌した。この反応液を濃縮し、１：
１エーテル：ヘキサン溶液で磨砕し、黄褐色の固体として中間体１８ｌを得て、
さらに精製せずに次の工程に使用した。質量スペクトル：１２６７．７ＭＨ＋。 工程ｆ：シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−
ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］ 中間体１８ｌをＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かし、４−メチルモルホリン（１５９
μｌ、１．４５ミリモル）、ＨＯＢｔ（１９６ｍｇ，１．４５ミリモル）及びＥ
ＤＣ（２７８ｍｇ，１．４５ミリモル）を加え、この反応液を一晩撹拌した。こ
の反応液を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９：１）を溶出液として使
用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体１８ｆ
を得た。収量＝２２０ｍｇ（２４％）。質量スペクトル：１２４９．７ＭＨ＋。 工程ｇ：シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（
４−（３−メトキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］ 中間体１８ｆ（２２０ｍｇ，１７６μモル）を、１０％ Ｐｄ／カーボンを触
媒として使用して、Ｈ2（３０ｐｓｉ）下で、室温で約１４時間、酢酸において
部分的に水素添加した。触媒を濾過して除き、濾液を真空濃縮した。０％〜７５
％のＣＨ3ＣＮ勾配液／０．１％ Ｔｆａを使用する、Ｃ18カラムの製造用ＨＰ
ＬＣにより、約４０分かけてこの粗混合物を精製した。生成物ピークの純分画を
まとめ、濃縮し、凍結乾燥（０．５％ ＨＣｌ：２ｘ１０ｍｌ、次いでＨ2Ｏ：
１ｘ１０ｍｌ）し、実施例１８の表題化合物を７２ｍｇ（３７％）得た。質量ス
ペクトル：１１１５．６ＭＨ＋。 実施例１９． シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（４
−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例１９は、以下の変更をして、実質的に実施例１８と同様のやり方でスキ
ーム３により製造した： 工程ｊ：２−（１−（Ｓ）−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（２−（１，
１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ−エチル）−４−（４−メトキシフェニル
）−イミダゾール 中間体１８ｉ（８５４ｍｇ，２．０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし
、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（６４６μｌ，４．０ミリモル）及びＫ2
ＣＯ3（５５２ｍｇ，４．０ミリモル）を加え、この反応液を室温で一晩撹拌し
た。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄した。このＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し
、泡沫１．０２ｇを得た。質量スペクトル：４２８．２ＭＨ＋。ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：7.85-8.0(1H, d), 7.6-7.75(2H, d), 7.85-7.95(1H
, s), 7.1-7.35(10H, m), 6.9-7.0(2H, d), 4.75-5.05(5H, m), 3.7-3.9(3H, s)
, 3.1-3.4(2H, m), 1.3-1.5(9H, s). この中間体の白色泡沫（１．０２ｇ，１．８８ミリモル）を、１０％ Ｐｄ／
Ｃを含有するＨＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶かし、室温で１０時間、Ｈ2（３０ｐｓ
ｉ）下で水素添加した。触媒を濾過して除き、２Ｎ ＨＣｌ（９４０μＬ，１．
８８ミリモル）を加えた。この混合液を１回凍結乾燥し、次いで２０％ ＣＨ3
ＣＮ／Ｈ2Ｏから再び凍結乾燥させ、明褐色の固体として中間体１９ｊ（８６２
ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。質量スペクトル：４０８．２
ＭＨ＋。 工程ｇ；工程１８ｇと実質的に同様のやり方で触媒水素添加と後処理を実施して
、白色の固体として表題生成物（２２ｍｇ，４％）を得た。質量スペクトル：１
０８８．２ＭＨ＋。 実施例２０． シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（フ
ェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］ 実施例２０は、工程ｉにおいて２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノンの
代わりに２−ブロモアセトフェノンを使用する以外は、実施例１８と実質的に同
様のやり方でスキーム３により製造した。質量スペクトル：１０５７．４ＭＨ＋
。 実施例２１． シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−メトキシフェニル）イミダゾール）−（ε）Ａｈｘ］ 実施例２１は、以下の変更点をして、実施例１８と実質的に同様のやり方でス
キーム３により製造した： 工程ｊ：２−（１−（Ｓ）−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（６−（エト
キシ）−６−オキソ−ヘキシル）−４−（３−メトキシフェニル）−イミダゾー
ル 中間体２１ｉ（８５５ｍｇ，２．０ミリモル）をＤＭＦ（８．０ｍｌ）に溶か
し、約１２０℃で約８時間、ＫＨＣＯ3（２００ｍｇ，２．０ミリモル）及び６
−ブロモヘキサン酸エチル（３．５６ｍｌ，２０ミリモル）で処理した。この混
合液を濃縮し、溶出液として２：１／ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーによりこの残渣を精製し、ガム状の純生成物を得
た（０．９４ｇ）。
【０１１８】 この粗アルキル化生成物を、触媒として１０％ Ｐｄ／カーボンを使用する酢
酸での水素添加により脱保護化した。触媒を濾過して除き、溶媒を減圧下で蒸発
させた。残渣を希塩酸に溶かし、凍結し、凍結乾燥して、薄黄色の固体として中
間体２１ｊ（７２０ｍｇ，９１％）を得て、さらに精製せずに次の工程にこれを
使用した。質量スペクトル：４３６．２ＭＨ＋。 工程ｋ及び工程ｌ：２−（１−（Ｓ）−（（Ｈ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（
Ｂｏｃ）−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−２−（１−（Ｓ）−アミノ−２−フェニルエチ
ル）−１−（６−（エトキシ）−６−オキソ−ヘキシル）−４−（３−メトキシ
フェニル）−イミダゾール ＥｔＯＡｃ ８ｍｌにおいてＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（４９３ｍ
ｇ，１．００ミリモル）、ＨＯＡｔ（１３６ｍｇ，１．０ミリモル）及びＤＣＣ
（２０６ｍｇ，１．０ミリモル）を約１／２時間混合し、次いでジシクロヘキシ
ル尿素を濾過して除くことによって、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＡｔを
製造した。得られた溶液を、中間体２１ｊ（４５７ｍｇ，０．９ミリモル）のＥ
ｔＯＡｃ溶液（４ｍｌ）へ加え、質量分析により反応が完了するまで、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液（１０ｍｌ）でこの混合液を撹拌した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃ
層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、トリス（２−アミノエチル）アミン（２．
７ｍｌ）で処理した。この混合液を約１／２時間激しく撹拌した。このＥｔＯＡ
ｃ層を飽和ＮａＣｌ溶液（２ｘ６０ｍｌ）で洗浄し、次いで１０％リン酸緩衝液
（３ｘ１５ｍｌ）を用いて、この溶液のｐＨを約５．５へ調整した。
【０１１９】 この中間体を、上記のＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＯＡｔサイクルと実質
的に同様のやり方で、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−ＯＳｕ及びＦｍｏｃ−Ｔｒｐ−ＯＳｕを用いて連続的に脱保護化してカッ
プリングした。最終のＦｍｏｃ脱保護化により、Ｎ末端が脱保護化された中間体
のエチルエステルを生じた。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、４
倍量のヘキサンで希釈した。溶媒を流出させ、ヘキサンで残渣を磨砕し、固形分
として生成物（０．６７ｇ，５８％）を得た。これをさらに精製せずに使用した
。質量スペクトル：１２８９．６ＭＨ＋。
【０１２０】 中間体のＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）溶液を１．７Ｍ ＮａＯＨ（１．７ｍｌ）で
一晩処理してエチルエステルを除去した。５％ ＨＣｌを用いてこの混合液をｐ
Ｈ＝約８．２へ調整し、溶媒を減圧下で除去した。この残渣をＤＭＦに溶かし、
濾過によりＮａＣｌを除去し、このＤＭＦ溶液をさらに精製せずに次の工程へ用
いた。
【０１２１】 実施例１８と同様のやり方で環化と脱保護化を実施し、白色の粉末として実施
例２１の表題化合物を６２ｍｇ得た。質量スペクトル：１１４３．９ＭＨ＋。 実施例２２． シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
−ヒドロキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］ 実施例２２は、以下の変更をして、実質的に実施例１８と同様のやり方でスキ
ーム３により製造した。 工程ｊ：２−（１−（Ｓ）−アミノ−２−フェニルエチル）−１−（４−（エト
キシ）−４−オキソ−ブチル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−イミダゾー
ル 中間体２２ｉ（２．０ｇ，４．６８ミリモル）をＤＭＦ（７．０ｍｌ）に溶か
し、ＫＨＣＯ3（４６８ｍｇ，４．６８ミリモル）及び４−ブロモ−酪酸エチル
（６．７０ｍｌ，４６．８ミリモル）で処理し、約１００℃で約３０時間撹拌し
た。この混合液をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で１回、飽和ＮａＣ
ｌ溶液で１回洗浄した。このエーテル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、油
分になるまで濃縮した。溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2を使用するシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより油状物として生成物（２．５３ｇ，９４％）を得た。
質量スペクトル：５４２．３ＭＨ＋。
【０１２２】 この粗アルキル化生成物（２．５３ｇ，４．６７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2溶液
（５０ｍｌ）を、１Ｍ ＢＢｒ3／ヘキサン（２３．４ｍｌ）／ＣＨ2Ｃｌ2（２
５０ｍｌ）溶液へ約−１０℃で約１５分かけて１滴づつ加えた。この混合液を室
温まで温め、２時間撹拌した。ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）を加え、この混合液を約５
０ｍｌへ濃縮した。この溶液をエタノール（１００ｍｌ）で希釈し、室温で一晩
撹拌した。この混合液を減圧濃縮して、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3溶液の間
に残渣を分配させた。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、減圧濃
縮して油状成分（１．４１ｇ，７６％）とし、これをさらに精製せずに次の工程
に使用した。質量スペクトル：３９４．３ＭＨ+。 ＨＰＬＣ保持時間 実施例Ｎｏ． ＨＰＬＣシステム 保持時間（分） １ Ａ １３．６５ ２ Ａ １８．５０ ３ Ａ １６．０３ ４ Ｂ ６．９７ ５ Ｃ ２０．４１ ６ Ｃ １１．７５ ７ Ｄ ９．５３ ８ Ｂ １１．０２ ９ Ｅ ７．６９ １０ Ｊ ６．０２ １１ Ｆ ４．１８ １２ Ｇ ４．１１ １３ Ｈ ５．５０ １４ Ｇ ６．１６ １５ Ｉ １７．０３ １６ Ｋ ９．１２ １７ Ｊ ８．１１ １８ Ｊ ８．８６ １９ Ｌ ６．４７ ２０ Ｍ ６．６５ ２１ Ｇ ８．１４ ２２ Ｎ １２．１０ ＨＰＬＣシステム Ａ． 勾配液：２０〜８０％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，２４分 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＶＹＤＡＣ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄ ｅ Ｃ１８ Ｂ． 勾配液：３５〜５０％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，２４分 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＶＹＤＡＣ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄ ｅ Ｃ１８ Ｃ． 勾配液：３２〜６４％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ ＮＨ4ＯＡｃ，２４分 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＶＹＤＡＣ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄ ｅ Ｃ１８ Ｄ． 勾配液：２０〜６０％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，２４分 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＶＹＤＡＣ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄ ｅ Ｃ１８ Ｅ． 勾配液：５５〜７５％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，２４分 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２２０ｎｍ カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＩＣＨＲＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標） ５ ＲＰ１８（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，２３２０Ｗ，２０５th Ｓｔ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ） Ｆ． 勾配液：６０％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，定組成 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＶＹＤＡＣ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄ ｅ Ｃ１８ Ｇ． 勾配液：５０％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，定組成 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＶＹＤＡＣ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄ ｅ Ｃ１８ Ｈ． 勾配液：３８％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，定組成 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＶＹＤＡＣ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄ ｅ Ｃ１８ Ｉ． 勾配液：２０〜４０％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，２４分 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＶＹＤＡＣ（登録商標）Ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄ ｅ Ｃ１８ Ｊ． 勾配液：５０％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，定組成 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＮＵＣＬＥＯＳＩＬTMＣ１８，５ミクロン（Ａｌｌｔｅｃｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，２０５１ Ｗａｕｋｅｇｅｎ Ｒｄ．， Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，イリノイ） Ｋ． 勾配液：４０％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，定組成 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＮＵＣＬＥＯＳＩＬTMＣ１８，５ミクロン Ｌ． 勾配液：５２％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，定組成 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＮＵＣＬＥＯＳＩＬTMＣ１８，５ミクロン Ｍ． 勾配液：５０％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，定組成 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＮＵＣＬＥＯＳＩＬTMＣ１８，５ミクロン Ｎ． 勾配液：４８％ ＣＨ3ＣＮ／０．１％ Ｔｆａ，定組成 流速：１．０ｍｌ／分 検出：２５４ｎｍ カラム：ＮＵＣＬＥＯＳＩＬTMＣ１８，５ミクロン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 3/10 3/06 13/12 3/10 19/02 13/12 27/02 19/02 29/00 27/02 31/04 29/00 35/00 31/04 37/06 35/00 43/00 37/06 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ 43/00 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA09 BA16 BA17 BA32 CA59 DB11 DB70 NA14 ZA331 ZA361 ZA511 ZA531 ZA661 ZA681 ZA701 ZA811 ZA961 ZB111 ZB261 ZB351 ZC331 ZC351 ZC412 ZC422 ZC551 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA10 NA14 ZA33 ZA36 ZA51 ZA53 ZA66 ZA68 ZA70 ZA81 ZA96 ZB11 ZB26 ZB35 ZC33 ZC35 ZC41 ZC42 ZC55 4H045 AA10 AA20 AA30 BA13 BA14 BA51 EA20 FA30

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩。 【化１】 ［式中、 Ｙ及びＺは、出現ごとにそれぞれ独立してＤ−又はＬ−の天然又は非天然α−ア
    ミノ酸であり； ｎは出現ごとに独立して０〜５０であり（ただし、両方のｎが同時に０にはなり
    得ない）； ｍは０であるか、又は１〜１０の整数であり； ａはＨ又はＲ1であり； ｂはＯＨ、−ＯＲ1又は−ＮＲ9Ｒ9であるか； 又はａはｂと一緒にアミド結合を形成し； Ｒ1は独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル
    であり； Ｒ2はＨであるか、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ 4 ）アルキル及びヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択さ
    れる、場合により置換される成分であり、この場合により置換される成分は、（
    Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）q−
    Ｒ7、−Ｎ（Ｒ9Ｒ9）、−ＮＨＣＯ−Ｒ6、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯ
    ＮＲ9Ｒ9及び−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9（ここで、ｑは０、１、２又は３である）からな
    る群からそれぞれ独立して選択される、１つ又はそれ以上の置換基によって場合
    により置換され； Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、ハロ、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3
    −Ｃ8）シクロアルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからな
    る群から選択される、場合により置換される成分であり；この場合により置換さ
    れる成分は、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリール
    オキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−ＮＲ9Ｒ9、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ
    Ｒ9Ｒ9及びハロからなる群から選択される、１つ又はそれ以上の置換基によって
    場合により置換されるか；又はＲ3及びＲ4は、それらが結合する炭素と一緒にな
    って場合により置換されるアリールを形成し、ここでアリールは、ＯＨ、（Ｃ1
    −Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1 −Ｃ4）アルコキシ、−ＮＲ9Ｒ9、ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮＲ9Ｒ9及びハロからなる
    群からそれぞれ独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基によって場合によ
    り置換され； Ｒ5は、出現ごとに独立してＨであるか、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びアリー
    ル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択される、場合により置換される成
    分であり、この場合により置換される成分は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＯＨ、（
    Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、ＮＯ2、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アル
    コキシ、−ＮＲ9Ｒ9、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ9Ｒ9及びハロからなる群からそれぞ
    れ独立して選択される、１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され
    ； Ｒ6は、出現ごとにＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ア
    リール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる
    群から独立して選択され； Ｒ7は、ｑが３であるときにＨであるか、又はＲ7は、出現ごとに、ｑが０、１
    又は２であるとき、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール又はアリール−（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキルからなる群から独立して選択され；及び Ｒ9は、出現ごとにＨ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール及びアリール
    −（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から独立して選択される。］
  2. 【請求項２】 式（ＩＩ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩。 【化２】 ［式中、 Ｙ及びＺは、出現ごとにそれぞれ独立してＤ−又はＬ−の天然又は非天然α−ア
    ミノ酸であり； ｍは０であるか、又は１〜１０の整数であり； ｎは出現ごとに独立して０〜６であり； Ｒ1は、出現ごとに独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はアリール−（Ｃ1−Ｃ 4 ）アルキルであり； Ｒ2はＨであるか、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、フェニル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ 4 ）アルキル及びヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択さ
    れる、場合により置換される成分であり、この場合により置換される成分は、（
    Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）q−Ｒ7、−Ｎ（
    Ｒ9Ｒ9）、−ＮＨＣＯ−Ｒ6、−ＮＨＳＯ2Ｒ9、−ＣＯ2Ｒ9、−ＣＯＮＲ9Ｒ9及
    び−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9（ここで、ｑは０、１、２又は３である）からなる群からそ
    れぞれ独立して選択される、１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換
    され； Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、ハロ、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロ
    アルキル、アリール及びアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択さ
    れる、場合により置換される成分であり；この場合により置換される成分は、Ｏ
    Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、アリー
    ル−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、−ＮＲ9Ｒ9、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ9Ｒ9及びハロ
    からなる群から選択される１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換さ
    れるか；又はＲ3及びＲ4は、それらが結合する炭素と一緒になって場合により置
    換されるアリールを形成し、ここでアリールは、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ
    、−ＮＲ9Ｒ9、ＣＯＯＲ5、−ＣＯＮＲ9Ｒ9及びハロからなる群からそれぞれ独
    立して選択される１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され； Ｒ5は、出現ごとに独立してＨであるか、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びアリー
    ル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から選択される、場合により置換される成
    分であり、この場合により置換される成分は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＯＨ、（
    Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ、ＮＯ2、アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アル
    コキシ、−ＮＲ9Ｒ9、ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ9Ｒ9及びハロからなる群からそれぞ
    れ独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換され； Ｒ6は、出現ごとにＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ア
    リール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる
    群から独立して選択され； Ｒ7は、ｑが３であるときにＨであるか、又はＲ7は、出現ごとに、ｑが０、１
    又は２であるとき、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール又はアリール−（Ｃ1−Ｃ4 ）アルキルからなる群から独立して選択され；及び Ｒ9は、出現ごとにＨ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、アリール及びアリール
    −（Ｃ1−Ｃ4）アルキルからなる群から独立して選択される。 Ｘ1は天然又は非天然のＤ−又はＬ−α−アミノ酸であり、ここでＸ1がＰｈｅ、
    Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐａｌ又はＨｉｓであるとき、その芳香環は炭素又は
    窒素上でＲ6によって場合により置換されるか、又はＸ1がＳｅｒ又はＴｈｒのと
    き、側鎖の酸素は場合により１つ又はそれ以上のＲ1により置換され； Ｘ2はＤ−又はＬ−Ｔｒｐ、Ｎ−メチル−Ｄ−Ｔｒｐ又はＮ−メチル−Ｌ−Ｔｒ
    ｐであり； Ｘ3はＬｙｓ、α−Ｎ−メチル−Ｌｙｓ又はε−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｌ
    ｙｓ又はε−Ｎ−［アリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］−Ｌｙｓであり； Ｘ4は天然又は非天然のＤ−又はＬ−α−アミノ酸であり、ここでＸ4がＰｈｅ、
    Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ又はＨｉｓであるとき、その芳香環は炭素又は窒素上で
    Ｒ8によって場合により置換されるか、又はＸ4がＳｅｒ、Ｔｙｒ又はＴｈｒのと
    き、側鎖の酸素は１つ又はそれ以上のＲ1で置換され得る。］
  3. 【請求項３】 ｎはそれぞれ２であり； ｍは０であるか又は１〜５であり； Ｒ1は、出現ごとに独立してＨ、メチル又はアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで
    あり； Ｒ2は、フェニル−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びヘテロシクリル−（Ｃ1−Ｃ4）ア
    ルキルからなる群から選択される、場合により置換される成分であり、この場合
    により置換される成分は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び−Ｏ−Ｒ6からなる群から
    選択される置換基により置換され； Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立してＨ、ハロ、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びアリ
    ールからなる群から選択される、場合により置換される成分であり；この場合に
    より置換される成分は、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、アリールオキシ及びハ
    ロからなる群から選択される置換基によって場合により置換される、請求項２記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘ1はＰｈｅ、Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐａｌ又はＨｉｓであり、その芳香環
    は炭素又は窒素上でＲ6によって場合により置換され； Ｘ4はＶａｌ、Ａｂｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｎａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ又はＨｉｓで
    あり、ここでＮａｌ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ及びＨｉｓの芳香環は炭素及び／又は窒素
    上でＲ8によって場合により置換されるか、又はＸ4がＳｅｒ、Ｔｙｒ又はＴｈｒ
    のとき、側鎖の酸素はＲ1によって場合により置換される、請求項３記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｘ1はＰｈｅ、Ｔｒｐ又はＴｙｒであり、その芳香環は炭素又は窒素上でＲ6によ
    って場合により置換され； Ｘ2はＤ−Ｔｒｐ又はＮ−メチル−Ｄ−Ｔｒｐであり； Ｘ3はＬｙｓ又はα−Ｎ−メチル−Ｌｙｓであり； Ｘ4はＶａｌ、Ｔｈｒ、Ａｂｕ、Ｎａｌ又はＴｙｒであり、ここでＴｈｒ及びＴ
    ｙｒのヒドロキシ基の側鎖酸素はＲ1によって場合により置換され； Ｒ1は、出現ごとに独立してＨ、メチル又はベンジルであり； Ｒ2は、フェニルメチル及びヘテロシクリルメチルからなる群から選択される、
    場合により置換される成分であり、この場合により選択される成分は、（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキル及び−Ｏ−Ｒ6からなる群から選択される置換基により置換され； Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであるか、又は場合により置換されるアリールであ
    り；この場合により置換されるアリールは、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ア
    リールオキシ及びハロからなる群から選択される置換基により置換され； Ｒ4はＨであり；及び Ｒ6は、出現ごとにＨ及びアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシからなる群から独
    立して選択される、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘ1はＰｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ又はＴｙｒ（ＯＢｚｌ）であり； Ｘ4はＶａｌ、Ｔｈｒ、Ａｂｕ、Ｎａｌ又はＴｙｒであり、ここでＴｈｒ及びＴ
    ｙｒのヒドロキシ基は場合により置換されるベンジルであり； ｍは０、２又は４であり； Ｒ2は、フェニルメチル又は３−インドリルメチルからなる群から選択される、
    場合により置換される成分であり、この場合により選択される成分は、−Ｏ−Ｒ 6 によって場合により置換され；及び Ｒ3は１，１−ジメチルエチルであるか、又は場合により置換されるアリールで
    あり；この場合により置換されるアリールは、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及
    びハロからなる群から選択される成分によって場合により置換される、請求項５
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ2はフェニルメチルであり； Ｒ3は１，１−ジメチルエチルであるか、又は場合により置換されるフェニルで
    あり、この場合により置換されるフェニルは、ＯＨ又はＯＣＨ3によって場合に
    より置換され；及び Ｒ6は、出現ごとにＨ又はベンジルメトキシからなる群から独立して選択される
    、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｈ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−ＰｈｅΨ（４−（
    ３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ−ＯＨである、請求項１記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（
    ３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    ３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    １，１−ジメチルエチル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    ３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
    −メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    ３−メトキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    ４−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    ３−メトキシフェニル）イミダゾール）−（ε）Ａｈｘ］又は シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    ３−ヒドロキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］である、請求項７記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（
    ３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    ３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    １，１−ジメチルエチル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］又は シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］である、請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］又は シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］である、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］又は シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］である、請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    ３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    １，１−ジメチルエチル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（
    ３−メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
    −メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−メトキシ
    フェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
    −メトキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（４
    −メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（フ
    ェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
    −メトキシフェニル）イミダゾール）−（ε）Ａｈｘ］又は シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
    −ヒドロキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］である、請求項９記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
    −メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｎａｌ−ＰｈｅΨ（４−（３−ヒドロキ
    シフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
    −メトキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（４
    −メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］又は シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（フ
    ェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］である、請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
    −メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（３
    −メトキシフェニル）イミダゾール）−（γ）Ａｂｕ］、 シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（４
    −メトキシフェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］又は シクロ［Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＰｈｅΨ（４−（フ
    ェニル）イミダゾール）−Ｇｌｙ］である、請求項１４記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の
    有効量、及び製剤的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項２に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の
    有効量、及び製剤的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 ソマトスタチン受容体作動薬を必要とする哺乳動物におい
    てその効果を誘発する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその製剤的に
    許容される塩の有効量を前記哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
  19. 【請求項１９】 ソマトスタチン受容体作動薬を必要とする哺乳動物におい
    てその効果を誘発する方法であって、請求項２に記載の化合物又はその製剤的に
    許容される塩の有効量を前記哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
  20. 【請求項２０】 ソマトスタチン受容体拮抗薬を必要とする哺乳動物におい
    てその効果を誘発する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその製剤的に
    許容される塩の有効量を前記哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
  21. 【請求項２１】 ソマトスタチン受容体拮抗薬を必要とする哺乳動物におい
    てその効果を誘発する方法であって、請求項２に記載の化合物又はその製剤的に
    許容される塩の有効量を前記哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
  22. 【請求項２２】 プロラクチン分泌性アデノーマ再狭窄、糖尿病、高脂血症
    、インスリン非感受性、Ｘ症候群、脈管傷害、増殖性網膜障害、曙現象、腎障害
    ；胃酸分泌、消化性潰瘍、腸皮膚及び膵臓皮膚の瘻、過敏性腸管症候群、ダンピ
    ング症候群、水様性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連性の下痢、化学療法起因性の下痢
    、急性又は慢性の膵臓炎、胃腸ホルモン分泌性の腫瘍、癌、ヘパトーマ、血管新
    生、炎症性障害、関節炎、慢性の移植片拒絶、血管形成、移植血管又は胃腸の出
    血の治療を必要とする哺乳動物において治療する方法であって、請求項１に記載
    の化合物又はその製剤的に許容される塩を前記哺乳動物へ投与することを含む、
    前記方法。
  23. 【請求項２３】 プロラクチン分泌性アデノーマ再狭窄、糖尿病、高脂血症
    、インスリン非感受性、Ｘ症候群、脈管傷害、増殖性網膜障害、曙現象、腎障害
    ；胃酸分泌、消化性潰瘍、腸皮膚及び膵臓皮膚の瘻、過敏性腸管症候群、ダンピ
    ング症候群、水様性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連性の下痢、化学療法起因性の下痢
    、急性又は慢性の膵臓炎、胃腸ホルモン分泌性の腫瘍、癌、ヘパトーマ、血管新
    生、炎症性障害、関節炎、慢性の移植片拒絶、血管形成、移植血管又は胃腸の出
    血の治療を必要とする哺乳動物において治療する方法であって、請求項２に記載
    の化合物又はその製剤的に許容される塩を前記哺乳動物へ投与することを含む、
    前記方法。
  24. 【請求項２４】 必要とする哺乳動物において helicobacter pyloriの増殖
    を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその製剤的に許容される
    塩を前記哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
  25. 【請求項２５】 必要とする哺乳動物において helicobacter pyloriの増殖
    を阻害する方法であって、請求項２に記載の化合物又はその製剤的に許容される
    塩を前記哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
JP2000554767A 1998-06-16 1999-06-11 サイクリックソマトスタチン類似体 Pending JP2002518409A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8950398P 1998-06-16 1998-06-16
US9818198A 1998-06-16 1998-06-16
US09/098,181 1998-06-16
US60/089,503 1998-06-16
PCT/US1999/013304 WO1999065942A1 (en) 1998-06-16 1999-06-11 Cyclic somatostatin analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002518409A true JP2002518409A (ja) 2002-06-25
JP2002518409A5 JP2002518409A5 (ja) 2006-03-02

Family

ID=26780645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000554767A Pending JP2002518409A (ja) 1998-06-16 1999-06-11 サイクリックソマトスタチン類似体

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1086131A1 (ja)
JP (1) JP2002518409A (ja)
CN (1) CN1200000C (ja)
AR (1) AR021161A1 (ja)
AU (1) AU745493B2 (ja)
CA (1) CA2335184A1 (ja)
HU (1) HUP0102902A3 (ja)
NO (1) NO20006320L (ja)
PL (1) PL345037A1 (ja)
RU (1) RU2242481C2 (ja)
TW (3) TWI242441B (ja)
WO (1) WO1999065942A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009519967A (ja) * 2005-12-14 2009-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999064401A2 (en) 1998-06-12 1999-12-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands
FR2796945B1 (fr) * 1999-07-30 2002-06-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinones, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments
NZ523774A (en) 2000-08-01 2004-09-24 Sod Conseils Rech Applic Imidazolyl derivatives
US20040186151A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-23 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
WO2006063465A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Diamedica Inc. Treatment of insulin resistance by modulating somatostatin using somatostatin receptor antagonists
ES2365815T3 (es) * 2005-12-14 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Análogos de arilpropionamida, arilacrilamida, arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor xia.
NZ607477A (en) 2008-09-26 2014-09-26 Ambrx Inc Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines
EP2168983A1 (fr) * 2008-09-30 2010-03-31 Ipsen Pharma Nouveaux composés octapeptidiques et leur utilisation thérapeutique
US8501804B2 (en) 2008-10-27 2013-08-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
US11279732B2 (en) 2016-02-09 2022-03-22 Cdrd Ventures Inc. Somatostatin receptor antagonist compounds and methods of using the same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5770687A (en) * 1995-06-07 1998-06-23 Peptor Limited Comformationally constrained backbone cyclized somatostatin analogs
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009519967A (ja) * 2005-12-14 2009-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0102902A3 (en) 2002-02-28
EP1086131A1 (en) 2001-03-28
WO1999065942A8 (en) 2000-02-17
NO20006320L (no) 2001-02-12
TWI242441B (en) 2005-11-01
CN1200000C (zh) 2005-05-04
CA2335184A1 (en) 1999-12-23
AU745493B2 (en) 2002-03-21
TW527361B (en) 2003-04-11
AR021161A1 (es) 2002-07-03
TWI242442B (en) 2005-11-01
CN1305496A (zh) 2001-07-25
RU2242481C2 (ru) 2004-12-20
AU4822399A (en) 2000-01-05
HUP0102902A2 (hu) 2002-01-28
PL345037A1 (en) 2001-11-19
WO1999065942A1 (en) 1999-12-23
NO20006320D0 (no) 2000-12-12
TW200410986A (en) 2004-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5006651A (en) Phosphinic acid derivatives
AU666673B2 (en) Peptides having growth hormone releasing activity
US5767085A (en) Compounds with growth hormone releasing properties
US5480870A (en) Tumor growth-inhibiting somatostatin analogues, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
EP0355793B1 (en) Neuropeptide Y agonists and partial agonists
EP0355794B1 (en) Neuropeptide Y antagonists
JPH07165791A (ja) 酵素抵抗性免疫変調ペプチド
KR20010022924A (ko) 페네틸아민 유도체
EP1069137A1 (en) Peptides having thrombospondin-like activity and their therapeutic use
JP2002518409A (ja) サイクリックソマトスタチン類似体
IL145484A (en) LHRH antagonists have improved solubility properties
KR100629013B1 (ko) Ｉｇｆ-ⅰ 및 -ⅱ를 억제하는 ｇｈ-ｒｈ의 길항 유사체
JP2000510453A (ja) 成長ホルモン遊離特性を有する化合物
US6602849B1 (en) Cyclic somatostatin analogs
US5942493A (en) LH-RH antagonists having improved action
JP2003501443A (ja) ニューロメジンｂおよびソマトスタチンレセプターアゴニスト
AU627781B2 (en) Peptides having t cell suppressor activity
KR100460165B1 (ko) 효과가향상된신규한lh-rh길항제
CA1105923A (en) Pentapeptides and methods
JPH05112600A (ja) 環状ヘキサペプチドオキシトシン拮抗剤
CZ20004654A3 (cs) Cyklická analoga somatostatinu
JP2010150253A (ja) 肝癌を治療するための薬剤
JPH05279390A (ja) エンドセリン拮抗性環状ペンタペプチド
JPH08253498A (ja) ボンベシン類似体

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060111

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060111

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081015

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090114

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090122

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090407