KR100460165B1 - 효과가향상된신규한lh-rh길항제 - Google Patents

효과가향상된신규한lh-rh길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR100460165B1
KR100460165B1 KR10-1998-0704148A KR19980704148A KR100460165B1 KR 100460165 B1 KR100460165 B1 KR 100460165B1 KR 19980704148 A KR19980704148 A KR 19980704148A KR 100460165 B1 KR100460165 B1 KR 100460165B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
formula
amino
acid
protecting group
Prior art date
Application number
KR10-1998-0704148A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990071864A (ko
Inventor
베른하르트 쿠처
미하엘 베른트
토마스 벡커스
토마스 클렌너
페터-파울 에미히
빠뜨리샤-마리 샤르팽티에
Original Assignee
젠타리스 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 젠타리스 게엠베하 filed Critical 젠타리스 게엠베하
Publication of KR19990071864A publication Critical patent/KR19990071864A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100460165B1 publication Critical patent/KR100460165B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

신규한 LH-RH 길항제, 특히 유사펩타이드와 측쇄 개질된 펩타이드, 당해 펩타이드와 약제학적으로 허용되는 산과의 염 및 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LH-RH) 길항제와 이의 염의 제조방법이 기재되어 있다. 본원에 기재된 펩타이드는 LH-RH의 동족체이다. 본원에 기재된 화합물은 높은 길항 효능을 가지며 바람직하지 않은 부작용, 특히 부종 유발 효과가 없다.

Description

효과가 향상된 신규한 LH-RH 길항제
본 발명은 신규한 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LH-RH) 길항제, 특히 유사 펩타이드 및 측쇄 개질된 펩타이드, 당해 펩타이드와 약제학적으로 허용되는 산과의 염 및 LH-RH 길항제와 이의 염의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 펩타이드는 p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly- Leu-Arg-Pro-Gly-NH2[LH-RH, 고나도렐린]의 구조를 갖는 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LH-RH)의 동족체이다.
20년 이상 동안, 연구자들은 선택적 효능을 갖는 LH-RH 데카펩타이드 길항제를 찾으려 노력해 왔다[참조: M. Karten & J. E. River, Endocrine Reviews 7, 44-66(1986)]. 이러한 길항제들은 내분비학, 부인과학, 임신 및 암 분야에서 유용하기 때문에 이들에 대하여 관심이 주목되어져 왔다. 수많은 화합물들이 가능한 LH-RH 길항제로서 제조되었다. 지금까지 알려진 것들 중에서 가장 흥미로운 화합물은 LH-RH의 개질체 구조를 갖는 화합물이다.
먼저 일련의 유효한 길항제들은 1, 2, 3, 6 또는 2, 3, 6 위치에 방향족 아미노산 에스테르를 도입함으로써 수득된다. 화합물을 기재하는 통상적인 방법은 다음과 같다: 먼저 아미노산은 LH-RH의 펩타이드 쇄에 기존의 아미노산 대신에 들어가 있는 아미노산을 나타낸다(치환이 일어나는 위치는 첨자로 표시한다). 또한, 그 다음에 기재되는 "LH-RH"는 치환이 일어난 LH-RH 동족체를 나타낸다.
공지되어 있는 길항제는 다음과 같다 : [Ac-D-Phe(4-Cl)1,2, D-Trp3,6]LH-RH[참조: D. H. Coy et al., Gross, E. & Meienhofer, J.(Eds) Peptides; Proceedings of the 6th American Peptide Symposium, pp. 775-779, Pierce Chem. Co., Rockville III. (1979)]; [Ac-Pro1, D-Phe(4-Cl)2, D-Nal(2)3,6]LH-RH(미국 특허 제4,419,347호) 및 [AC-Pro1, D-Phe(4-Cl)2, D-Trp3,6]LH-RH[참조: J. L. Pineda et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 56, 420, 1983]
길항제의 수용해도를 증가시키기 위하여, 염기성 아미노산(예: D-Arg)을 나중에 6위치에 도입한다. 예를 들면, [Ac-D-Phe(4-Cl)1,2, D-Trp3, D-Arg6, D-Ala10]LH-RH(ORG-30276)[참조: D. H. Coy, et al., Endocrinology 100, 1445, 1982] 및 [Ac-D-Nal (2)1, D-Phe(4-F)2, D-Trp3, D-Arg6] LH-RH(ORF 18260) [참조: J. E. Rivier et al., Vickery B. H. Nestor, Jr. J. J., Hafez, E. S. E. (Eds). LHRH and its Analogs, pp. 11-22 MTP Press, Lancaster, UK 1984].
이러한 동족체는 기대되는 향상된 수용해도를 가질 뿐만 아니라 향상된 길항 활성을 보인다. 그럼에도 불구하고, 6위치에 D-Arg6 및 기타의 염기성 측쇄를 갖는 극도로 강력한 친수성 동족체를 래트에게 1.25mg/kg 또는 1.5mg/kg의 양으로 피하투여하는 경우 일시적인 안면 부종 및 사지 부종을 야기시킨다[참조: F. Schmidt et al., Contraception 29, 283, 1984: J. E. Morgan, et al., Int. Archs. Allergy Appl. Immun. 80, 70(1986)]. 추가의 강력한 LH-RH 길항제가 국제공개공보 제WO 92/19651호, 제WO 94/19370호, 제WO 92/17025호, 제WO 94/14841호, 제WO 94/13313호, 미국 특허 제5,300,492호, 미국 특허 제5,140,009호 및 유럽 공개특허 공보 제0 413 209 A1호에 기재되어 있다.
이러한 길항제 중의 몇가지를 래트에게 투여한 후 부종유발 효과가 발생하는 것은 이들을 사람에게 사용하는 경우 길항제의 안전성에 대한 의구심을 불러일으키며, 따라서 이러한 약제를 임상용으로 도입하는 것이 지연되어 왔다. 따라서, 부작용이 없는 길항적 펩타이드가 매우 필요하게 되었다.
본 발명에 따라, 상기의 목적은 화학식 I의 화합물 및 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염에 의해 성취된다.
[화학식 I]
위의 화학식 I에서,
n은 3 또는 4이고,
R1은 알킬 그룹, 알킬옥시 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 헤테로아르알킬 그룹, 아르알킬옥시 그룹 또는 헤테로아르알킬옥시 그룹(각각의 경우, 이들은 치환되지 않거나 치환된다)이고,
R2와 R3은 서로 독립적으로 각각 수소원자, 알킬 그룹, 아르알킬 그룹 또는 헤테로아르알킬 그룹(각각의 경우, 이들은 치환되지 않거나 치환된다)이거나,
-NR2R3은 아미노산 그룹이고,
R4는 화학식 II의 그룹이거나 화학식 III의 환이다.
[화학식 II]
[화학식 III]
위의 화학식 II 및 화학식 III에서,
p는 1 내지 4의 정수이고,
R5는 수소 또는 알킬 그룹이고,
R6은 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹(여기서, 치환체는 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹으로 구성될 수 있다)이고,
q는 1 또는 2이고,
R7은 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
R8은 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
X는 산소 또는 황 원자(여기서, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있으며 키랄 탄소원자는 R 또는 S 배위를 가질 수 있다)이다.
바람직한 라디칼 R1 내지 R4의 조합은
a) R1은 벤질옥시이고, R2는 수소이고, R3은 수소인 경우,
b) R1은 벤질옥시이고, R2는 수소이고, R4는 4-아미디노페닐인 경우 및
c) R2는 수소이고, R3은 수소이고, R4는 4-아미디노페닐인 경우이다.
바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 2-에틸헥실, 도데실 및 헥사데실 그룹이다.
바람직한 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 페난트레닐 및 플루오레닐 그룹이다.
바람직한 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 이미다조피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 2,5-디클로로피리드-3-일 및 푸릴 그룹이다.
바람직한 수소화 헤테로아릴 그룹은 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노 및 피롤리디닐 그룹이다.
아르알킬 그룹 및 헤테로아르알킬 그룹은 알킬렌 그룹, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌 그룹을 통해 상응하는 결합부위에 결합된 그룹이다.
바람직한 치환체는 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자 및 메틸, 에틸, i-프로필, 3급-부틸, 시아노, 니트로, 카복실산, 카복스아미드, 카복실산 메틸 에스테르, 카복실산 에틸 에스테르, 크로톤산 에틸 에스테르, 트리플루오로메틸, 벤조일, 메톡시, 벤질옥시, 피리딜옥시, 아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노, 아미디노 및 퀴놀릴메톡시 그룹이다.
또한 본 발명에 따라, 화학식 V의 화합물 및 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염이 상기의 목적을 성취시킨다.
[화학식 V]
위의 화학식 V에서,
D-Xxx는 화학식 VI의 아미노산 그룹이다.
[화학식 VI]
위의 화학식 VI에서,
n, p, q, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 화합물들은 길항 효능이 우수하고 바람직하지 않은 부작용, 특히 부종유발 효과가 없다.
약제학적으로 허용되는 산들이 수용성이 불량한 염으로서 존재하지 않는 경우, 이들의 수용해도는 추가로 향상된다. 또한, 화합물들은 사람 LH-RH 수용체에 대한 친화력이 높다(즉, 사람을 포함한 포유류에 있어서 뇌하수체선으로부터 고나도트로핀의 방출을 억제하는 데 매우 유효하며, 래트에 있어서 테스토스테론을 지속적으로 억제하고, 시험관 내에서 히스타민의 방출을 최소화한다).
바람직한 화학식 I의 화합물은 α-N-Z-[ε-N'-4-(4-아미디노페닐)아미노-1,4-디옥소부틸]리신아미드와 α-N-Z-[ε-N'(이미다졸리딘-2-온-4-일)포르밀]리신아미드이다. 화학식 V의 바람직한 펩타이드는 Xxx가 [ε-N'-4-(4-아미디노페닐)아미노-1,4-디옥소부틸]리실 그룹 또는 [ε-N'-(이미다졸리딘-2-온-4-일)포르밀]리실 그룹이다. 약제학적으로 허용되는 산과의 염은 바람직하게는 수용해도가 불량하다. 특히 바람직한 염은 엠본산 또는 파모산으로 알려져 있는 4,4'-메틸렌-비스(3-하이드록시-2-나프토산)의 염이다.
펩타이드를 정의하기 위하여 사용되는 명명법은 통상적인 표시법과 일치하게 N 말단에 있는 아미노 그룹은 왼쪽에 쓰고 C 말단에 있는 카복실 그룹은 오른쪽에 쓰는, 생화학 명명법에 관한 IUPAC-IUB 위원회가 설명한 명명법과 일치한다[참조: European J. Biochem. 1984, 138, 9-37]. 본 발명에 따르는 펩타이드 및 유사펩타이드와 같은 LH-RH 길항제는 천연 아미노산과 합성 아미노산을 포함하며, 전자에는 Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Lys, Arg, Asp, Asn, Glu, Gln, Cys, Met, Phe, Tyr, Pro, Trp 및 His가 포함된다. 각각의 아미노산 라디칼의 약어는 아미노산의 통상적인 명칭에 기초하며 Ala는 알라닌이고, Arg는 아르기닌이고, Gly는 글리신이고, Leu는 류신이고, Lys는 리신이고, Pal(3)은 3-(3-피리딜)알라닌이고, Nal(2)는 3-(2-나프틸)알라닌이고, Phe는 페닐알라닌이고, (pCl)Phe는 4-클로로페닐알라닌이고, Pro는 프롤린이고, Ser은 세린이고, Thr는 트레오닌이고, Trp는 트립토판이며 Tyr은 티로신이다. 위에서 기재한 모든 아미노산들은 달리 언급이 없는 한, L-계열로부터 기인한다. 예를 들면, D-Nal(2)는 3-(2-나프틸)-D-알라닌의 약어이고 Ser은 L-세린의 약어이다. 사용되는 기타 약어들은 다음과 같다:
Boc 3급-부틸옥시카보닐
Bop 벤조트리아졸-1-옥시트리스디메틸아미노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
DCM 디클로로메탄
Ddz 디메톡시페닐디메틸메틸렌옥시카보닐(디메톡시디메틸-Z)
DIC 디이소프로필카보디이미드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
Fmoc 플루오레닐메틸옥시카보닐
HF 액체 무수 불화수소산
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
TFA 트리플루오로아세트산
Z 벤질옥시카보닐
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 3개의 관능기(α-아미노 그룹, ε-아미노 그룹 및 α-카복실산 그룹) 중의 2개의 관능기에 보호그룹을 제공한 다음 적합한 방법으로 제3의 유리 관능기를 반응시켜 제조한다. 필요한 경우, 제1 단계에 중간체 보호그룹을 도입한 다음, 제2 단계에서 바람직한 관능기로 치환할 수 있으며 이로써 보다 나은 결과를 가져올 수 있다. 이를 달성하는 데 적합한 보호그룹 및 방법이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 보호그룹의 예들이 문헌에 기재되어 있다[참조: "Principles of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984; The textbook "Solid Phase Peptide Synthesis", J. M. Stewart & J. D. Young, Pierce Chem. Company, Rockford, III, 1984; G. Barany and R. B. Merrifield, "The Peptides", Ch. 1, pp. 1-285, 1979, Academic Press Inc.].
화학식 IV의 화합물의 합성은 고전적 프레그먼트 축합(fragment condensation) 또는 화학식 VII의 카복실산에 의해 측쇄가 이미 아실화된 D-리신을 사용하여 차례로 증성(building-up)시키는, 메리필드(Merrifield)에 따르는 고체상(solid-phase) 합성법 및 데카펩타이드 단위를 D-리신6의 측쇄에서 아미드 결합에 의해 적합한 카복실산과 반응시킴으로서 수행될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 화학식 V의 화합물의 제조방법으로 이용할 수 있는 3가지 양태가 있다.
제1 양태는
D-리신 또는 D-오르니틴의 α-아미노 그룹과 카복실산 그룹에 적합한 보호그룹을 제공하는 단계(a),
보호그룹이 제공된 D-리신 또는 D-오르니틴을 화학식 VII의 카복실산과 반응시키는 단계(b),
단계(h)에서 6위치에 삽입하기 위하여, 단계(b)에서 수득한 화합물의 α-카복실산 그룹의 보호그룹을 제거하는 단계(c),
아미노 그룹에 보호그룹이 제공된 D-알라닌을 수지형 고체 지지체에 커플링시키는 단계(d)(메리필드 합성),
알라닌의 아미노 그룹의 보호그룹을 게거하는 단계(e),
고체 지지체에 결합된 알라닌을 질소원자에 보호그룹이 제공된 프롤린과 반응시키는 단계(f),
프롤린의 질소원자의 보호그룹을 제거하는 단계(g),
6위치에 대하여 단계(c)에서 기재한 개질된 D-리신 또는 D-오르니틴을 사용하여, 화학식 V에 따르는 아미노산 1 내지 8을 8로부터 1까지의 순서로 단계(f)와 단계(g)를 반복하는 단계(h),
단계(h)에서 수득한 화합물을 지지체로부터 제거하고, 경우에 따라, 정제(예를 들면, HPLC)하는 단계(i) 및
경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 엠본산과 반응시키는 단계(j)를 포함한다.
[화학식 VII]
R4-COOH
위의 화학식 VII에서,
R4는 위에서 정의한 바와 같다.
제2 양태에 따라, 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법은
아미노 그룹에 보호그룹이 제공된 D-알라닌을 고체상 합성법에 적합한 지지체에 커플링시키는 단계(a),
알라닌의 아미노 그룹의 보호그룹을 제거하는 단계(b),
수지에 결합된 알라닌을 질소원자에 보호그룹이 제공된 프롤린과 반응시키는 단계(c),
프롤린의 질소원자의 보호그룹을 제거하는 단계(d),
화학식 V에 따르는 아미노산 1 내지 8을 사용하여 8로부터 1까지의 순서로 단계(c)와 단계(d)를 반복하는 단계(e),
단계(e)에서 수득한 화합물을 지지체로부터 제거하는 단계(f),
화학식 VII의 카복실산과 반응시키는 단계(g) 및
경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 엠본산과 반응시키는 단계(h)를 포함한다.
화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 세 번째 방법은
아미노 그룹에 보호그룹이 제공된 D-알라닌을 고체상 합성에 적합한 지지체에 커플링시키는 단계(a),
알라닌의 아미노 그룹의 보호그룹을 제거하는 단계(b),
수지에 결합된 알라닌을 질소원자에 보호그룹이 제공된 프롤린과 반응시키는 단계(c),
프롤린의 질소원자의 보호그룹을 제거하는 단계(d),
화학식 V에 따르는 아미노산 6 내지 8을 사용하여 8로부터 6까지의 순서로 단계(c)와 단계(d)를 반복하는 단계(e),
6위치에서 D-리신 또는 D-오르니틴으로부터 ε-아미노 보호그룹을 제거하고 화학식 VII의 카복실산과 반응시키는 단계(f),
D-리신 또는 D-오르니틴의 α-아미노 그룹의 보호그룹을 제거하는 단계(g),
화학식 IV에 따르는 아미노산 1 내지 5를 사용하여 5로부터 1까지의 순서로 단계(c)와 단계(d)를 반복하는 단계(h),
단계(h)에서 수득한 화합물을 수지로부터 제거하고 이를 정제(즉, HPLC)하는 단계(i) 및
경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 산, 바람직하게는 엠본산과 반응시키는 단계(j)를 포함한다.
화학식 VII의 화합물의 바람직한 카복실산은 이미다졸리딘-2-온-4-카복실산과 N-(4-아미디노페닐)아미노-4-옥소부티르산이다.
화학식 V의 화합물은, 예를 들면, 순수한 고체상법, 부분 고체상법 또는 고전적 용액 커플링과 같은, 공지된 방법에 따라 합성된다[참조: M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer Verlag 1984]. 예를 들면, 고체상 합성법은 문헌[참조: "Solid Phase Peptide Synthesis", J. M. Stewart and J. D. Young, Pierce Chem. Company, Rockford, III, 1984; G. Barany and R. B. Merrifield, "The Peptides, Ch. 1, pp. 1-285, 1979, Academic Press Inc.]에 기재되어 있다. 고전적 용액 합성법은 문헌[참조: "Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] (Houben-Weyl), Synthese von Peptiden [Peptide Synthesis]", E. (Editor) 1974, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, FRG]에 상세하게 기재되어 있다.
단계적 합성법(stepwise synthesis)은, 예를 들면, α-아미노 그룹이 보호되어 있는 카복시 말단 아미노산을 이러한 목적으로 통상적으로 사용되는 불용성 지지체에 공유결합시키고, 당해 아미노산의 α-아미노 보호그룹을 제거하고, 후속의 보호된 아미노산을 이의 카복실 그룹을 통하여 수득된 유리 아미노 그룹에 결합시키고, 이러한 방법으로, 합성되는 펩타이드의 다른 아미노산들을 정확한 순서에 따라 차례로 결합시키고, 모든 아미노산을 결합시킨 후 처리가 끝난 펩타이드를 지지체로부터 제거하고, 필요한 경우, 존재하는 추가의 부관능(side-function) 보호그룹을 제거함으로써 수행된다. 단계적 축합은 통상의 방법으로 보호된 적합한 아미노산으로부터 합성함으로써 통상적으로 수행된다. 또한, 시판되는 보호된 아미노산을 사용하면서 자동 펩타이드 합성제[예: Labortec SP 650 type, 제조원: 스위스 소재 바헴(Bachem)]를 사용할 수 있다.
각각의 아미노산을 서로 결합시키는 공정은 이러한 목적을 위한 통상적인 방법에 의해 수행되며 특히 다음 방법이 적합하다[참조: The Peptides, Volume 2, Ed E. Gross and J. Meinhofer]:
· 디사이클로헥실카보디이미드 또는 디이소프로필카보디이미드(DCC, DIC)의 존재하에서의 대칭 무수물법
· 일반적인 카보디이미드법
· 카보디이미드-하이드록시벤조트리아졸법
아르기닌의 결합을 위하여, 카보디이미드법이 바람직하게 사용된다. 기타의 아미노산용으로는 대칭성 무수물법 또는 혼합된 무수물법이 일반적으로 사용된다.
프레그먼트 커플링에 있어서, 라세미화 없이 진행되는 처리하는 산 커플링 또는 DCC-1-하이드록시벤조트리아졸 또는 DCC-3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진법이 바람직하게 사용된다. 프레그먼트의 활성화 에스테르를 사용할 수도 있다.
아미노산의 단계적 축합을 위해 특히 적합한 활성화 에스테르는 N 보호된 아미노산의 에스테르, 예를 들면, N-하이드록시숙신이미드 에스테르 또는 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르이다. 아미노분해는 산도가 대략 아세트산의 산도와 같은 N-하이드 록시 화합물, 예를 들면, 1-하이드록시벤조트리아졸에 의해 매우 용이하게 촉매될 수 있다.
이용가능한 중간체 아미노 보호그룹은 탈수소화에 의해 제거될 수 있는 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐 라디칼(=Z 라디칼) 또는 약산에 의해 제거될 수 있는 그룹이다. α-아미노 그룹에 대한 보호그룹은, 예를 들면, 3급 부틸옥시카보닐 그룹, 카보벤즈옥시 그룹 또는 카보벤조티오 그룹(필요한 경우, 이들은 각각 p-브로모 또는 p-니트로벤질 라디칼을 갖는다), 트리플루오로아세틸 그룹, 프탈릴 라디칼, o-니트로페녹시아세틸 그룹, 트리틸 그룹, p-톨루엔설포닐 그룹, 벤질 그룹, 벤젠 핵에 치환된 벤질 라디칼(p-브로모 또는 p-니트로벤질 라디칼) 및 α-페닐에틸 라디칼이다. 이들은 문헌[참조: Jesse P. Greenstein and Milton Winitz, Chemistry of Amino Acids, New York 1961, John Wiley and Sons, Inc., Volume 2, for example page 883 et seq.; The Peptides, Volume 2, Ed. E. Gross and J. Meienhofer, Academic Press, New York]에 언급되어 있다. 이러한 보호그룹은 또한 근본적으로 상응하는 아미노산의 추가의 관능성 부그룹(side group)(OH 그룹, NH2 그룹)을 보호하는 데 적합하다.
존재하는 하이드록실 그룹(세린, 트레오닌)은 바람직하게는 벤질 그룹 또는 이와 유사한 그룹에 의해 보호된다. α 위치에 있지 않는 추가의 아미노 그룹(예: ω 위치에 있는 아미노 그룹, 아르기닌의 구아니디노 그룹)은 바람직하게는 직교적으로 보호된다.
아미노산 결합 반응은 통상적인 용매 또는 이를 위한 현탁제(예: 디클로로메탄) 속에서 일어나며, 필요한 경우, 용해도를 향상시키기 위하여 디메틸포름아미드를 가할 수 있다.
리신의 아미노 그룹을 화학식 VII의 카복실산과 반응시킴으로써 R4-CO 그룹을 도입하기 위해, 앞서 기재한 바와 근본적으로 동일한 방법이 아미노산 결합에 적합하다. 그러나, 카보디이미드, 예를 들면, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드] 및 1-하이드록시-벤조트리아졸을 사용하여 축합시키는 것이 특히 바람직하다.
적합한 합성 지지체는 유기 용매(예: 폴리스티렌과 1% 디비닐벤젠과의 공중합체) 속에서 팽윤될 수 있는 불용성 중합체(예: 비드형 폴리스티렌 수지)이다. 지지체로부터 HF를 절단한 후 펩타이드의 목적하는 C 말단 아미드 작용을 제공하는, 메틸벤즈하이드릴아미드 수지(MBHA 수지, 즉 메틸벤즈하이드릴아미드 그룹이 제공된 폴리스티렌 수지)를 근거하여 보호된 데카펩타이드 아미드를 합성하는 공정은 다음 작업 공정도에 따라 수행할 수 있다.
작업 공정도
펩타이드 합성 프로토콜
Nα-Boc 보호된 아미노산을 CH2Cl2/DMF 속의 디이소프로필카보디이미드(DIC)와 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)의 존재하에서 3배 과몰량으로 90분간 커플링하고 BOC 보호그룹을 CH2Cl2 속의 50% 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 30분 동안 제거시킨다. 완전히 전환되었는지 확인하기 위하여, 크리스텐센(Christensen)에 따르는 클로라닐 시험(chloranil test) 및 카이저(Kaiser)의 닌히드린 시험을 사용할 수 있다. 유리 아미노 작용 라디칼들은 CH2Cl2 속의 5배 과량의 아세틸이미다졸 속에서 아세틸화에 의해 차단된다. 수지에서의 펩타이드 합성의 반응 단계의 순서는 작업 공정도를 따른다. 수지 결합 펩타이드를 제거하기 위하여, 고체상 합성의 최종 생성물을 각각 P2O5로 진공하에 건조시키고 500배 과량의 HF/아니솔(10용량%:1용량%)로 0℃에서 60분 동안 처리한다.
진공하에서 HF와 아니솔을 증류시켜 제거한 후, 무수 에틸 에테르와 함께 교반하여 펩타이드 아미드를 백색 고체로서 수득한다. 추가로 수득된 중합체성 지지체를 제거하는 공정은 50% 농도의 수성 아세트산으로 세척함으로써 수행한다. 진공하에 아세트산 용액을 주의하여 농축시킴으로써, 각각의 펩타이드를 매우 점성인 오일로서 수득할 수 있으며, 이는 무수 에테르 첨가 후 냉각 상태에서 백색 고체로 전환된다.
추가의 정제 공정은 예비 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 통상적인 경로에 의해 수행된다.
펩타이드를 이의 산 부가염으로 전환시키는 공정은 자체가 공지되어 있는 방법으로 펩타이드를 산과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반대로, 유리 펩타이드는 이의 산 부가염을 염기와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 펩타이드 엠보네이트는 펩타이드의 트리플루오로아세트산 염(TFA 염)을 유리 엠본산(파모산) 또는 엠본산 의 상응하는 이나트륨 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이를 위하여, 펩타이드 TFA 염을 수용액에서 극성 비양성자성 매질, 바람직하게는 디메틸아세트아미드속의 이나트륨 엠보네이트 용액으로 처리하고 형성된 담황색 침전물을 분리한다.
다음 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 예시한다.
실시예 1
Ac-D-Nal(2)-D(pCl)Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D[ε-N'-(이미다졸리딘-2-온-4-일)포르밀]-Lys-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2
합성은 mBHA 수지(하중 밀도 1.08mmol/g) 5g을 사용하여 작업 공정도에 따라 수행한다. 리신을 Fmoc-D-Lys(Boc)-OH로서 커플링하고 측쇄에 있는 Boc 그룹을 제거한 후 3배 과량의 이미다졸리딘-2-온-4-카복실산으로 아실화한다. Fmoc 보호그룹을 20% 피페리딘/DMF로 제거한 다음, 작업 공정도에 따라 N 말단에서 연신을 수행한다. 중합체성 지지체를 제거한 후, 조 펩타이드 5.2g이 수득되며, 이를 예비 HPLC의 표준 공정으로 정제한다. 이어서, 동결건조시킨 후, 정확한 FAB-MS가 1514(M+H+)(계산치 1512.7)이고 상응하는 1H-NMR 스펙트럼을 갖는, 실험식 C74H97N18O15Cl의 HPLC 균질 생성물을 2.1g 수득한다.
1H-NMR [500MHz, DMSO-d6, δ(ppm)]:
8.56(m, 2H, 방향족 H), 8.08(m, 1H, 방향족 H), 7.81(m, 1H, 방향족 H), 7.73(m, 2H, 방향족 H), 7.66(m, 1H, 방향족 H), 7.60(s, 1H, 방향족 H), 7.44(m, 2H, 방향족 H), 7.30(d, 1H, 방향족 H), 7.25 및 7.18(2d, 2×2H, 방향족 H p-Cl-Phe), 6.97 및 6.60(2d, 2×2H, 방향족 H Tyr), 9.2 내지 6.3(수개의 시그날, 아미드 NH), 4.8 내지 4.0(수개의 m, Cα-H 및 지방족 H), 2.1 내지 1.1(수개의 m, 잔류성 지방족 H), 1.70(s, 3H, 아세틸), 1.22(d, 3H, Cβ-H Ala), 0.85(dd, 6H, Cδ-H Leu)
실시예 2
Ac-D-Nal(2)-D(pCl)Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D[ε-N'-4-(4-아미디노페닐)아미노-1,4-디옥소부틸]-Lys-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2
데카펩타이드 Ac-D-Nal-D(pCl)Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Lys-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 0.7mmol(1.03g)을 새로 증류된 DMF 속의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 1.0mmol(0.16g)과 1-하이드록시벤조트리아졸 1.0mmol(0.16g)의 존재하에 (4-아미디노페닐)아미노-4-옥소부티르산 1.0mmol (0.27g)과 반응시킨다. 진공하에 24시간 후 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 동결건조시킨다. 수득한 조 반응 생성물(1.63g)을 예비 역상(reverse-phase) HPLC로 정제한다; 정확한 FAB-MS가 1618.7(M+H+)(계산치 1617.7)이고 상응하는 1H-NMR 스펙트럼을 갖는, 실험식 C81H104N19O15Cl의 HPLC 균질 생성물을 0.61g수득한다.
1H-NMR [500MHz, DMSO-d6, δ(ppm)]:
10.4(s, 1H), 9.15(s, 2H), 8.8(s, 1H, 4-아미디노아닐린의 NH), 8.60(m, 2H, 방향족 H), 8.20(m, 1H, 방향족 H), 7.80(m, 1H, 방향족 H), 7.73(m, 방향족 H); 7.61(s, 1H, 방향족 H), 7.44(m, 2H, 방향족 H), 7.30(d, 1H, 방향족 H), 7.25 및 7.20(2d, 4H, 방향족 H(p Cl) Phe), 7.0 및 6.6(2d, 4H, 방향족 H Tyr), 8.3 내지 7.2(수개의 시그날, 아미드-NH), 4.73 내지 4.2(수개의 다중선, Cα-H), 4.13(m, 1H, Cα-H, Ala), 3.78 내지 2.4(수개의 다중선, Cβ-H 및 지방족 H), 1.72(s, 3H, 아세틸), 1.22(d, 3H, Cβ Ala), 0.85(dd, 6H, CδLeu)
실시예 3
H2O 50ml에 용해시킨, 실시예 1에 따르는 펩타이드 LH-RH 길항제 0.5g(0.3mmol)을 수용액 2ml 속의 이나트륨 파모에이트 0.130g(0.3mmol)과 반응시켜 펩타이드 엠보네이트로 전환시키고 이를 즉시 용액으로부터 황색 침전물로서 침전시킨다. 엠본산 함량이 33%인, 미세결정질 황록색 분말을 0.281g 수득한다.
실시예 4
디메틸아세트아미드 5ml에 용해시킨, 실시예 2에 따르는 펩타이드 LH-RH 길항제 0.3g(0.17mmol)을 수용액 2ml 속의 이나트륨 파모에이트 0.195g(0.45mmol)과 반응시켜 펩타이드 엠보네이트로 전환시키고, 여기에 H2O 50ml를 가하여 황색 침전물로서 수득한다. 엠본산 함량이 20%인, 미세결정질 황색 생성물을 0.330g 수득한다.
화학식 I의 화합물은 다음 반응식 1, 3, 4 및 5에 따라서 수득할 수 있으며, 여기서 3개의 관능기 R1, R3 및 R4는 의도하는 바에 따라 변할 수 있다. 반응식 1은 실시예 1의 화합물의 합성과정을 나타낸다.
[반응식 1]
반응식 1에 따르는 화학식 I의 화합물의 일반적인 제조과정
화학식 I 및 합성 반응식 1에 기초하여, 라디칼 R4로 치환된 카복실산 R4COOH(여기서, R4에 대한 염기성 라디칼은, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로설페이트 또는 아세테이트와 같은 염으로서 존재할 수 있다)를 수분을 배제시켜 비극성 또는 쌍극성 비양성자성 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메틸 3급-부틸 에테르, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드 또는 메틸렌 클로라이드) 속에서 교반하면서 용해시키거나 현탁시키고, 교반하면서 산 트랩(trap)으로서 작용하는 염기(예: 디이소프로필아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘 또는 피리딘)로 처리한다. 그 다음, 라디칼 R4로 치환된 카복실산 R4-COOH를 용해시키기 위하여 위에서 사용된 희석제 속의 Z-(L)-리신아미드 하이드로클로라이드 혼합물을 가한다. 반응 혼합물의 pH를 산 트랩으로서 사용되는 염기들 중의 하나를 사용하여, 예를 들면, pH 6.5 내지 9.0, 바람직하게는 7.0 내지 8.5, 특히 7.0 내지 7.5로 조절한다. 마지막으로, 커플링 시약[예: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)] 용액을 추가로 교반하면서 반응 혼합물에 가하고, 조금 후 용액의 pH를 위에서 언급한 pH 범위로 다시 조절한다. 현탁액을, 예를 들면, 0 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 50℃, 특히 20 내지 30℃에서 1 내지 15시간 동안 교반한 다음, 흡인여과하고, 고형분을 세척하고, 여액을 진공하에 농축 건조시킨다. 잔류물을 유기 용매(예: 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 이소프로필 알킬)로 연마하여 결정화하거나 재결정화, 증류 또는 실리카겔이나 알루미나로 칼럼 크로마토그래피하거나 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 용출제로는, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 암모니아(25%)의 85:15:1(용량/용량) 혼합물 또는 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 암모니아(25%)의 80:25:5(용량/용량) 혼합물이 사용된다.
트리플루오로아세테이트 합성:
위에서 기재한 과정에 따라 정제된 화합물을 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매(예: 메탄올, EtOH, 이소프로판올과 같은 알콜 또는 테트라하이드로푸란이나 디옥산과 같은 사이클릭 에테르)에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 10 내지 11로 조절한다. 침전된 고형분을 흡인여과하고 세척하고 진공하에 건조시키고, 에탄올성 용액에서 10 내지 80℃, 바람직하게는 20 내지 40℃의 온도에서 등몰량 또는 2 내지 4배 과몰량의 트리플루오로아세트산으로 처리한다. 용액을 0 내지 4℃에서 24시간 동안 방치한 후, 목적하는 트리플루오로아세테이트를 결정화하고 이를 흡인여과하여 진공하에 건조시킨다.
합성 반응식 1에 기초하는 이러한 일반적인 과정에 따라, 다음 실시예 5 및 표 1에 따르는 화합물들을 합성한다.
실시예 5
α-N-[벤질옥시카보닐]-ε-N-[5-[(4-아미디노-페닐)아미노]-5-옥소-펜타노일]-L-리신아미드 트리플루오로아세테이트
5-[[4-(아미노이미노메틸)페닐]아미노]-5-옥소펜탄산 하이드로클로라이드 5g(17.5mmol)을 디메틸포름아미드 200㎖ 속에서 수분을 배제시키고 교반하면서 현탁시키고, N-메틸모르폴린 3.85㎖(35.0mmol)로 처리한다. 디메틸포름아미드 100㎖속의 Z-(L)-리신아미드 하이드로클로라이드 5.53g(17.5mmol)의 혼합물을 가하고, N-메틸모르폴린을 사용하여 pH를 7.0 내지 7.5로 조절한다. 마지막으로, 벤조크리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 9.73g(21.9mmol)의 용액을 가하고, 10 내지 15분 후 pH를 다시 7.0 내지 7.5로 조절한다. 황색 현탁액을 pH를 계속 확인(pH가 7.0 내지 7.5이어야 한다)하면서 실온에서 3 내지 4시간 동안 교반한다. 무색 침전물을 흡인여과하고, 디메틸포름아미드로 2회 세척하여, 황색 여액을 증발 건조시킨다. 오일성 잔류물을, 5회의 용매 처리 후 메틸 에틸 케톤 상을 부어서 버리는 방식으로 메틸 에틸 케톤 40ml씩으로 5회 분해시킨다. 결정 형태로 수득된 잔류성 조 생성물을 흡인여과하고, 메틸에틸 케톤 30㎖로 세척한 후, 실온에서 진공하에 건조시킨다. 그 다음, 고형분을 약 50㎖의 에탄올에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10 내지 11로 조절한다. 침전된 염기를 흡인여과하고, 물 및 에탄올로 세척한 후, 35℃에서 진공하에 건조시킨다.
수율: 5.5g(이론치의 62%)
트리플루오로아세테이트: 염기 5.5g을 에탄올성 현탁액 속에서 5배 과몰량의 트리플루오로아세트산으로 60℃에서 처리한다. 용액을 4℃에서 밤새 저장하고, 수득된 트리플루오로아세테이트를 흡인여과한 후, 35℃에서 진공하에 건조시킨다.
수율: 5.9g(이론치의 87.7%)
융점: 185℃
원소 분석:
계산치 C 53.84 H 5.65 N 13.45
실측치 C 54.11 H 5.74 N 13.33
1H-NMR [500MHz, DMSO-d6, δ(ppm)]:
10.47(s, 1H, NH 아닐리드), 9.14 및 8.8(2s, NH 아미딘), 7.82(m, 1H, Lys-ε-NH), 7.79 및 7.46(2s, 방향족 H), 7.27 및 6.93(2s, 2H, CONH2), 7.20(d, 1H, 우레탄 NH), 5.0(s, 2H, 벤질 H), 3.89(m, 1H, Cα-H), 3.0, 2.58 및 2.40(3m, 총 6H, 지방족 H), 1.60 내지 1.20(4m, 총 6H, 나머지 지방족 H)
화학식 I
상기 과정에 따라, 다음 표 1에 제시된 추가의 화합물들을 제조한다(여기서, n은 모든 화합물에서 동일하게 4이다).
[표 1a]
합성 반응식 1 및 화학식 I에 따르는 α, ε-N-치환된 L-리신아미드 유도체(모든 실시예에 대하여 n은 동일하게 4이다)
[표 1b]
[표 1c]
위의 실시예에 따르는 화합물들의 융점을 다음 표 2에 나타낸다.
[표 2]
실시예 5 내지 34에 따르는 화합물들의 융점
표 1에 따르는, 합성 반응식 1에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 전구체
실시예 5 내지 실시예 34의 합성 최종 단계를 위한 출발 물질로서 사용되는 Z-(L)리신아미드는 시판되고 있다. 추가의 출발 물질로서 사용되며 합성 반응식 1에 따르는, 치환된 "아릴" 또는 "헤테로아릴아미노-옥소-알칸산"은 문헌[참조; P. R. Bovy, Organ. Chem. 58, 7948(1993)]에 공지되어 있는 과정에 따라 합성 반응식 2와 유사하게 제조할 수 있다.
[반응식 2]
합성 반응식 2에서 사용되는 방향족 또는 헤테로방향족 아민 A-NH2는 시판되고 있다; 실시예 28의 화합물에 기초하는 아미노이미다조[1,2-a]피리딘은 문헌[참조; R. Westwood, J. Med. Chem 31, 1098(1988)]에 공지되어 있는 과정과 유사하게 합성할 수 있다.
위에서 이미 전구체로서 나타낸 "아릴아미노-옥소-알칸산" 또는 "헤테로아릴아미노-옥소-알칸산"은 또한 모노메틸 알칸-디카복실레이트(예: 모노메틸 수베레이트 및 모노메틸 아젤레이트)로부터 출발하여, 비등 열에 의해, 임의로 압력이 50bar 이하이고 온도가 용매의 비점에 해당하는 오토클레이브 안에서, 비등 알콜(예: 비등 에탄올 또는 부탄올) 속에서, 또는 임의로 방향족 용매(예: 톨루엔 또는 크실렌) 속에서 아미노분해 반응시킴으로써 방향족 아민 또는 헤테로방향족 아민과 반응시키고, 반응 용액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 메탄올 또는 에탄올로부터 결정화하거나 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 제조될 수 있다. 용출제로는, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 암모니아(25%)의 85:15:1(용량/용량) 혼합물 또는 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 암모니아(25%)의 80:25:5(용량/용량) 혼합물이 사용된다.
화학식 I의 화합물(여기서, R1은 벤질옥시카보닐 그룹이고, R2 및 R3은 수소원자이다)을 제조하기 위한 또 다른 경로는 다음과 같다:
1. α-카복실산 그룹을 아미드화한다.
2. ε-아미노 그룹을 Z 그룹으로 보호한다.
3. 아미노 보호그룹이 나중에 선택적으로 제거되도록 α-아미노 그룹을 Boc 그룹으로 보호한다.
4. ε-아미노 그룹 상의 Z 그룹을 제거한다.
5. 바람직한 R4-CO- 그룹을 ε-아미노 그룹에 도입한다.
6. α-아미노 그룹 상의 Boc 그룹을 제거한다.
7. α-아미노 그룹에 Z 그룹을 제공한다.
화학식 I의 추가의 화합물들은 실시예 35의 화합물을 합성하는 과정을 나타내는, 다음 반응식 3에 따라 수득할 수 있다.
[반응식 3]
반응식 3에 따르는 화학식 I의 화합물들의 일반적인 제조방법
제1 단계
Z-Lys(BOC)-OH 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-메틸모르폴린, N-에틸피페리딘 및 지방족 또는 방향족 카보닐 클로라이드(예: 아세틸클로라이드, 이소부티로일 클로라이드, 이소발레로일 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 벤조일 클로라이드 또는 4-메톡시벤조일 클로라이드)를 -30 내지 30℃, 바람직하게는 -20 내지 20℃, 특히 -15 내지 5℃의 온도 범위 내에서 쌍극성 비양성자성 유기 용매 또는 비극성 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 디메틸-포름아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디메틸-아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 톨루엔, 에테르, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름)에 가한다. 얼마 후, 예를 들면, 30분 내지 3시간 후, 쌍극성 비양성자성 유기 용매 또는 비극성 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 톨루엔, 에테르, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 속의 아민 용액 또는 현탁액(-10℃로 냉각됨)을 격렬하게 교반하면서 가한다. 현탁액을 -30 내지 3℃, 바람직하게는 -20 내지 20℃, 특히 -15 내지 5℃이 온도 범위 내에서 1 내지 2시간 동안 교반한다. 반응이 종결된 후, 염기를 하이드로클로라이드로서 흡인여과하고, 용매를 농축시킨다. 오일성 잔류물을 비양성자성 유기 용매 또는 비극성 유기 용매(예: 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르, 석유 에테르, 톨루엔, 크실렌, 펜탄, 헥산)로 처리한다. 용액을 백색 분말이 침전될 때까지 얼마 동안, 예를 들면, 30분 내지 3시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인여과하고 건조시킨다.
제2 단계
위의 제1 단계 과정에 따라 수득한 Z-Lys(Boc)아미드를 -20 내지 30℃, 바람직하게는 -10 내지 20℃, 특히 -5 내지 5℃의 온도에서 트리플루오로아세트산에 용해시키고 15분 내지 1시간 동안 교반한다. 과량의 트리플루오로아세트산을 농축시키고, 오일성 잔류물을 쌍극성 비양성자성 유기 용매 또는 비극성 유기 용매(예: 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, 에틸 아세테이트)로 처리한다. 목적하는 산, 염기(예: 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린) 및 적합한 커플링 시약(예: BOP, PyBOP, DCC)을 쌍극성 비양성자성 유기 용매 또는 비극성 유기 용매(예: 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, N-메틸피롤리돈, 에틸 아세테이트)에 가한다. -10 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 80℃, 특히 10 내지 35℃에서 반응이 일어난다. 1 내지 5시간 동안 반응시키고 실온에서 24시간 동안 방치한 후, 용매를 농축시킨다. 잔류물을 유기 용매(예: 물, 이소프로판올, 메틸렌 클로라이드 또는 에테르)를 사용하여 침전시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피하여 정제한다.
합성 반응식 3에 기초한, 단계 1과 단계 2의 일반적인 과정에 따라, 다음 표 3에 나타낸 화합물들을 합성한다(여기서, 모든 화합물에 대해 n은 동일하게 4이다).
화학식 I
[표 3a]
합성 반응식 3 및 화학식 I에 따르는 α, ε-N-치환된 L-리신아미드 유도체(모든 실시예에 대하여 n은 동일하게 4이다)
[표 3b]
[표 3c]
실시예 35:
N-(α-N-Z[ε-N-4-(4-아미디노페닐)아미노-1,4-디옥소-부틸]리신-N-(3-피리딜메틸))아미드
제1 단계
Z-Lys(Boc)-N-(3-피리딜메틸)아미드-N-(α-N-Z[ε-N-3급-부틸옥시카보닐]리신-N-(3-피리딜메틸)아미드
시판되는 Z-Lys(Boc)-OH 4g(10mmol), 트리에틸아민 1g(10mmol) 및 피발로일클로라이드 1.26g(10mmol)을 -15℃에서 테트라하이드로푸란 60㎖에 가한다. 30분후, -10℃로 미리 냉각된, 테트라하이드로푸란 20㎖ 속의 3-(아미노메틸)피리딘 1.08g(10mmol) 용액을 격렬하게 교반하면서 가한다. 현탁액을 -15℃에서 1 내지 2시간 동안 교반한다. 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 저온에서 흡인여과한 다음, 테트라하이드로푸란을 증발시킨다. 오일성 잔류물을 디에틸 에테르 100㎖로 처리한다. 용액을 백색 분말이 침전될 때까지 교반한다. 침전물을 흡인여과하고 건조시킨다.
수율: 4g(이론치의 85%)
제2 단계
N-(α-N-Z-[ε-N-4-(4-아미디노페닐)-아미노-1,4-디옥소-부틸]리신-N-(3-피리딜메틸)아미드
Z-Lys(Boc)-N-(3-피리딜메틸)아미드 2g(4.25mmol)을 0℃에서 TFA 20㎖에 용해시키고, 용액을 20분 동안 교반한다. 과량의 TFA를 농축시키고, 오일성 잔류물을 DMF 10㎖로 처리한다. 그 다음, N-메틸모르폴린 4.6ml(42.5mmol), 4-[[4-아미노이미노메틸)페닐]아미노]-4-옥소부티르산 하이드로클로라이드 1.15g(4.25mmol), BOP 2.35g(5.3mmol) 및 DMF 20㎖를 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. DMF를 농축시키고 잔류물을 물 40㎖로 2회 침지시킨 다음, 흡인여과하고 건조시킨다. 조 생성물을 용출제 89b(25% NH4OH 1ℓ당 1몰 속의 70% HCCl3, 40% MeOH, 10% CH3COO-Na+)를 사용하여 실리카 겔 칼럼으로 크로마토그래피하여 정제한다.
수율: 340mg(이론치의 14%)
실시예 36 내지 55는 실시예 35와 유사하게 수득된다.
[표 4]
실시예 35 내지 55에 따르는 화합물들의 융점
화학식 I의 추가의 화합물들은 다음 반응식 4와 반응식 5에 따라 제조된다.
[반응식 4]
카복실산과의 반응
[반응식 5]
클로로포름산 에스테르와의 반응
1. 반응식 4와 반응식 5에 따르는 카복실산 또는 클로로포름산 에스테르를 사용한 아실화
H-Lys(Boc)-NH2를 실온에서 염기(DIPEA, NMM) 및 커플링 시약(DCC, DIC, EDCI)의 존재하에 비양성자성 용매(DMF, DMSO) 속에서 카복실산과 반응시켜, 아미드를 수득한다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물로 처리하고, 용해성이 불량한 조생성물을 흡인여과한다. 생성물을 알콜(MeOH, EtOH, 2-PrOH) 또는 에스테르(MEK, EA)로부터 결정화하여 정제할 수 있다.
수성 알칼리성 용액 속에서 H-Lys(Boc)-NH2를 카보닐 클로라이드와 반응시키는 경우(쇼텐-바우만 조건), 수율이 90 내지 95%인 목적하는 유도체가 생성된다. 조 생성물을 흡인여과하여 분리하고, 알콜(MeOH/EtOH/이소프로판올), 에틸 아세테이트 또는 메틸 에틸 케톤으로부터 재결정화하여 정제한다.
2. TFA를 사용한 Boc 보호그룹의 제거
실온에서 디클로로메탄과 트리플루오로아세트산(2:1)과의 혼합물 속에서 Boc 보호그룹을 제거하고, 약 60분 후 제거 정도를 정량한다. 분리된, 통상적으로 오일성인 조 생성물 R1-Lys-NH2를 추가로 정제하지 않고 신속하게 추가 반응시킨다.
3. R4가 4-((4-(아미노이미노메틸)페닐)아미노)-4-옥소부티르산 하이드로클로라이드인 경우의 아실화
추가의 카복실산(R4)과의 반응을 EDCI, Bop 또는 PyBop와 같은 커플링 시약을 사용하여 염기(NMM, DIPEA)의 존재하에 실온에서 비양성자성 용매(DMF, DMSO)속에서 수행한다. 용매를 제거한 후, 물을 가하자마자 생성물이 침전된다. 물, 아세토니트릴 및 트리플루오로아세트산의 용출제 혼합물을 사용하여 RP18 칼럼에서 예비 HPLC로 정제한다. 생성물이 TFA 염으로서 수득된다.
합성 반응식 4와 합성 반응식 5에 기초한 일반적인 과정에 따라, 실시예 56 및 다음 표 5에 제시된 화합물들을 합성한다.
실시예 56
Z-리신아미드 하이드로클로라이드 32mmol과 4-((4-(아미노이미노메틸)페닐)아미노)-4-옥시부티르산 하이드로클로라이드 32mmol을 건조 및 탈기된 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 120㎖에 실온에서 가한다.
출발 물질을 교반하면서 빨리 용해시킨다; 디이소프로필에틸아민 104mmol과 BOP 40mmol을 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다.
용매와 과량의 DIPEA를 욕 온도 50 내지 55℃, 약 10mbar에서 회전식 증발기로 제거시킨다. 오일성 잔류물을 물 250㎖로 처리하고, 초음파 욕에서 균질화하여 냉각시킨다. 침전된 조 생성물을 흡인여과하고 흡인 필터 상에서 물로 세척한다.
진공하에 염화칼슘으로 건조시킨 후, 순도가 약 90%(HPLC)인 베이지색 분말을 HCl 염으로서 수득한다.
상응하는 트리플루오로아세테이트를 제조하기 위해, 생성물을 물 100㎖ 현탁시키고, 트리플루오로아세트산(99%) 32mmol(2.45㎖)로 처리한다. 과량의 산을 다시 제거하기 위해, 혼합물을 회전식 증발기에서 간단하게 증발시킨 다음, 수성 현탁액을 동결 건조시킨다.
알콜(EtOH/MeOH)로부터 재결정화한 후, 수득된 생성물의 용해도를 향상시키기 위해 다시 동결 건조시킬 수 있다.
수율: 5.26g
융점: 210 내지 213℃
화학식 I
[표 5a]
반응식 4와 반응식 5 및 화학식 I에 따르는 α, ε-N-치환된 L-리신아미드 유도체(모든 실시예에 대하여 n은 동일하게 4이다)
[표 5b]
[표 5c]
[표 5d]
[표 6]
실시예 56 내지 82에 따르는 화합물들의 융점
주의: "∼이하"라는 용어는 물질이 동결 건조 후 상응하는 물리적 특성을 갖는 무정형 발포체를 형성하는 것을 나타낸다. 엄격한 의미에서 융점은 존재하지 않으며 오히려 액화될 때까지 함께 천천히 소결된다.
화학식 I의 화합물의 염
본 발명에 따르는 화합물들은 또한 산 부가염, 예를 들면, 염산, 황산, 인산과 같은 무기산의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 시트르산, 엠본산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 피루브산 및 숙신산과 같은 유기산의 염으로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물과 이의 염 둘다 생물학적으로 활성을 띤다. 화학식 I의 화합물은 유리 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산과의 염으로서 투여될 수 있다. 경구, 비경구, 정맥 내, 경피 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 당해 화합물과 생리학적으로 허용되는 무기산이나 유기산과의 염 및, 경우에 따라, 약제학적으로 유용한 부형제 및/또는 희석제 또는 보조제를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
실시예 83
사람 LH-RH 수용체에 대한 세트로렐릭스, 실시예 1의 화합물, 실시예 2의 화합물 및 실시예 56의 화합물의 결합 친화력
(세트로렐릭스: Ac-D-Nal(2)-D-p-Cl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2)
결합 친화력의 측정방법(해리상수 Kd):
결합 친화력을 경쟁적 결합 시험으로 측정한다[참조: "Displacement binding experiment"; Beckers et al., Eur. J. Biochem. 231, 535-543, 1995]. 사용되는 방사선 표지된 리간드는 [125I] 세트로렐릭스(특이 활성 5 내지 10×105 dpm/pmol; 20%(용량:용량) 아세토니트릴, 0.2%(중량/용량) 알부민, 0.1%(중량:용량) TFA, ∼80%(용량:용량) 물에 용해된다)이다. 요오드화 펩타이드의 결합 능력은 60 내지 80%이다. 표지되지 않은 시험 화합물로는 용액 중의 세트로렐릭스, 실시예 1의 화합물, 실시예 2의 화합물 및 실시예 5의 화합물을 사용한다. 물질을 0.01nM 내지 1000nM(세트로렐릭스, 실시예 1, 실시예 2)의 농도 또는 0.01μM 내지 10μM(실시예 56)의 농도로 사용한다.
결합 시험용으로 사용되는, 사람 LH-RH 수용체를 과발현시키는 각각의 세포 클론 L3.5/78의 세포를 비융합 조건하에서 성장한 세포 배양 접시로부터 PBS/EDTA(Ca2+/Mg2+을 함유하지 않는 PBS/1mM EDTA)를 사용하여 제거하고, 세포를 계수하고, 세포를 배양 배지[4.5g/ℓ 글루코즈, 10mM 헤페스 pH 7.5, 0.5%(중량/용량) BSA, 1g/ℓ 바시트라신, 0.1g/ℓ SBTI, 0.1%(중량/용량) NaN3를 함유하는 듈벡코의 개질된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle Medium)]에서 상응하는 세포 밀도로 재현탁시킨다. 실리콘/파라핀 오일 혼합물(84/16용량%) 200㎕를 초기에 특수 400㎕ 용적의 반응 용기[제품명: 렌너(Renner), 제조원: 벡크만(Beckman)]로 도입시키고, 세포 현탁액(2.5×105 세포) 50㎕를 여기에 피펫팅한다. [125I] 세트로렐릭스와 시험할 화합물을 적당한 농도로 함유하는 결합 배지 50㎕를 실리콘/파라핀 오일층 위의 세포 현탁액에 가한다. 그 다음, 혼합물을 보온 캐비넷(warm cabinet)안에서 37℃에서 60분 동안 회전시키면서 배양한다. 이 단계 후, HTA 13.8 회전기가 장착된 헤라오스 바이오퓨즈 15(Heraeus Biofuge 15)에서 9000rpm(실온)으로 2분 동안 원심분리한다. 이 단계 동안, 세포가 실리콘/파라핀 오일층을 통해 펠렛화하여 결합 배지로부터 분리된다. 원심분리 후, 반응 용기를 액체 N2로 급속동결하고 반응 용기의 끝부분(세포 펠렛)을 핀셋으로 절단하고 세포 펠렛을 함유하는 끝부분(결합된 리간드 [125I] 세트로렐릭스)과 상층액(결합되지 않은 유리 리간드 [125I] 세트로렐릭스)을 계수 시험관에 옮겨 담는다. 최대 결합률(Bo)을 측정하기 위하여, 경쟁제를 가하지 않는다. 비특이 결합률을 측정하기 위해, 1μM 표지되지 않은 세트로렐릭스를 경쟁용으로 가한다. 총 결합률(Bo)이 10% 이하인 경우, 비특이 결합률은 낮다. -계수기로 정량한다; EBDA/리간드 V3.0 프로그램을 사용하여 분석한다[참조; McPherson, J. Pharmacol. Methods 14, 213-228, 1985]. 투여량-반응 그래프를 플롯팅해봄으로써 IC50(수용체에서의 반응을 50% 억제시키는 농도)을 짐작할 수 있으며 EBDA/리간드 프로그램으로 이에 대한 해리상수 Kd[nM]를 계산한다.
결과: 경쟁 곡선(도 1 참조)으로부터, 시험한 모든 화합물들이 사람 LH-RH 수용체와 결합하기 위해 방사표지된 리간드 [125I] 세트로렐릭스와 경쟁함을 확실히 알 수 있다. 각각의 경우, 결합률[총 결합률(Bo)(%)]을 경쟁제의 농도에 따라 플롯팅한다. 도 1에 제시된 화합물에 대하여, 해리상수 Kd[nM]로서 하기의 결합 친화력을 계산할 수 있다: 세트로렐릭스(SB-75) - 0.214nM, 실시예 1 - 0.305nM, 실시예 2 - 0.104nM, 실시예 56 - 986nM. 표 7은 결합 친화력을 각종 측정에 대한 평균치로서 나타낸 것이다.
실시예 84
사람 LH-RH 수용체에 대한 기능 분석에 있어서 실시예 2의 화합물과 실시예 5의 화합물의 길항 작용
IP3(D-미오-1,3,5-트리포스페이트)의 측정방법: 사람 LH-RH 수용체를 과발현하는 세포 클론(L 3.5/78)의 하위융합 배양세포를 PBS로 1회 세척하고 세포들을 PBS/EDTA로 제거하여 세포 현탁액을 펠렛화한다. 세포를 배양 배지(4.5g/ℓ 글루코즈, 10mM 헤페스 pH 7.5, 0.5%(중량/용량) BSA, 5mM LiCl, 1g/ℓ 바시트라신, 0.1g/ℓ SBTI를 함유하는 듈벡코의 개질된 이글 배지)에서 재현탁하여 1.5㎖ 용적의 반응 용기에 일정량을 취하여 37℃에서 30분 동안 예비배양한다. 측정시마다 500㎕ 용량당 4×106개의 세포가 필요하다. 예비배양 단계 후, LH-RH[10mM 트리스 pH 7.5, 1mM 디티오트레이톨, 0.1%(중량/용량) BSA 중의 0.5mM 원용액, 제조원: 바헴 아르트(Bachem Art), 제품번호: H4005]를 최종 농도가 10nM로 되도록 세포 현탁액에 가한다. 길항제의 작용을 상응하는 농도(예를 들면, 실시예 2의 경우 100nM 이하로 0.0316nM, 0.1nM, 0.316nM 등)에서 동시에 가함으로써 시험한다. 음성 대조군으로서, LH-RH를 가하지 않은 세포를 배양한다. 37℃에서 15분 동안 배양한 후, 형성된 IP3을 트리클로로아세트산(TCA)으로 추출하여 세포로부터 분리한다. 이를 위하여, 빙냉한 15%(중량/용량) TCA 용액 500㎕를 세포 현탁액에 가한다. 생성된 침전물을, 4℃에서 헤뢰우스 바이오퓨즈 15R을 사용하여 2000xg에서 15분 동안 원심분리하여 펠렛화한다. 상층액 950㎕를 얼음 위에 얹어둔 15㎖ 용적의 용기 안에서 냉각된 물-포화 에틸 에테르 10용량%로 3회 추출한다. 최종 추출 단계 후, 용액을, 0.5M NaHCO3 용액을 사용하여 pH 7.5로 조절한다.
세포 추출물 중의 IP3 농도를 IP3 결합 단백질, 표지된 [3H]-IP3 및 표지되지 않은 IP3를 사용하는 민감한 경쟁 결합 시험으로 측정한다. 이를 위하여, 분석 키트[제품명: TRK 1000, 제조원: 아머샴(Amersham)]를 사용한다; 분석 프로토콜에 따라 측정한다. 다양한 단계를 수행한 후, 수성 샘플용 신틸레이터(scinitilator) 2㎖를 마지막에 가하고, 이를 결합된 [3H]-IP3를 함유하는 재현탁된 펠렛과 함께 조심스럽게 혼합하여 β-섬광 계수기(scinitilation counter)로 측정한다. 세포성 IP3의 양을 표준 곡선을 사용하여 계산하고 투여량-반응 곡선을 작성한다. 이 곡선의 반곡점으로부터 IC50을 짐작할 수 있다.
결과: 도 1은 실시예 56의 유사펩타이드(도 3) 뿐만 아니라 실시예 2의 펩타이드 길항제(도 2)에 대한 적합한 투여량-반응 곡선을 보여준다. 10nM LH-RH로 자극시켜 IP3의 형성 억제율을 물질 농도의 함수로서 측정한다. 실시예 2 및 실시예 56에 대해서는 길항 활성을 측정할 수 없다. 즉, 물질들 자체로는 IP3 합성을 자극하지 못한다. 본원에는 제시되지 않은 대조 실험에서, 형질감염되지 않은-세포들은 LH-RH에 의해 IP3합성을 자극할 수 없는 것으로 나타났다. 측정 가능한 가장 높은 IP3 농도는 비자극 세포의 IP3 농도에 상응한다. 따라서, 실시예 2 및 실시예 56에서 본 발명자들은 LH-RH의 작용성 길항제를 다룬다. 그러나, 물질은 이들의 효능에 따라 다르다. 선택된 실험 조건하에서, 실시예 2의 화합물의 IC50은 대략 0.4nM이지만, 실시예 56의 화합물의 IC50은 대략 4μM이다. 이러한 활성은 [125I]-세트로렐릭스를 사용하는 경쟁 결합 시험에서 측정된, 시험관내 결합 친화력(여기서, 실시예 2의 화합물의 Kd는 0.109nM이고 실시예 56의 화합물의 Kd는 1.08μM이다)과 매우 상관성이 높다.
실시예 85
건강한 수컷 래트에 있어서 실시예 1의 화합물, 실시예 2의 화합물 및 실시예 56의 화합물의 호르몬 억제 작용
건강한 수컷 래트의 혈액 중의 테스토스테론의 억제를 측정하기 위해, 물질을 동물의 오른쪽 옆구리에 피하주사한다. 투여량은 실시예 1과 실시예 2의 화합물의 경우 1.5mg/kg이고 실시예 56의 화합물의 경우 10mg/kg이다. 테스토스테론 값을 확인하기 위해, 약 300㎕의 혈액을 0시간, 2시간, 4시간, 8시간(실시예 56의 경우에만), 24시간, 48시간, 72시간 및 96시간 째에 동물의 설하 정맥으로부터 채취한 후, 억제가 끝날 때까지 3일에 1번씩 채취한다. 실시예 1의 화합물을 투여한 후 테스토스테론 1ng/㎖으로의 억제가 실험동물 1마리에서는 264시간 동안 지속되고 2마리에서는 336시간 동안 지속되며 또 다른 1마리에서는 384시간 동안 지속되었다(도 4). 실시예 2의 화합물을 투여한 후, 실험동물의 테스토스테론 수준은 1마리에서 408시간 동안 억제되고 4마리에서는 648시간까지 억제되었다(도 5). 실시예 56의 화합물(10mg/kg 피하주사)은 2시간 후에도 5마리 동물 모두에서 테스토스테론을 억제시키며 이 작용은 8시간까지 유지된다. 다음 측정 시점(24시간)에서, 테스토스테론 값은 다시 증가한다(도 6).
[표 7]
생물학적 데이터[SB-75와 비교한, 생체내 테스토스테론 억제, 시험관내 히스타민 방출, 수용해도 및 사람 LH-RH 수용체에 대한 결합 친화력(해리상수 Kd[nM]로 나타냄; EBDA/리간드 분석 프로그램을 사용하여 평가함. 각종 실험으로부터의 평균값으로 나타내며 괄호 안의 숫자는 실험 횟수이다)]
n.d*는 용해도가 낮기 때문에 측정할 수 없음을 나타냄.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 및 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    n은 3 또는 4이고,
    R1은 알킬 그룹, 알킬옥시 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 아르알킬 그룹, 헤테로아르알킬 그룹, 아르알킬옥시 그룹 또는 헤테로아르알킬옥시 그룹(각각의 경우, 이들은 치환되지 않거나 치환된다)이고,
    R2와 R3은 서로 독립적으로 각각 수소원자, 알킬 그룹, 아르알킬 그룹 또는 헤테로아르알킬 그룹(각각의 경우, 이들은 치환되지 않거나 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 치환될 수 있다)이고,
    R4는 화학식 II의 그룹_이다.
    화학식 II
    식중,
    p는 1 내지 4의 정수이고,
    R5는 수소 또는 알킬 그룹이고,
    R6은 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 또는 헤테로아릴 그룹이다.
  2. a -N-Z-[ε-N'-4-(4-아미디노페닐)아미노-1,4-디옥소부틸]리신아미드 및 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염.
  3. a -N-Z-[ε-N'-4-(4-아미디노페닐)아미노-1,5-디옥소펜틸]리신아미드 및 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염.
  4. 화학식 V의 화합물 및 당해 화합물과 약제학적으로 허용되는 산과의 염.
    화학식 V
    Ac-D-Nal(2)1-D(pCl)Phe2-D-Pal(3)3-Ser4-Tyr6-D-Xxx6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2
    위의 화학식 V에서,
    D-Xxx는 화학식 VI의 아미노산 그룹이다.
    화학식 VI
    위의 화학식 VI에서,
    n은 3 또는 4이고,
    R4는 화학식 II의 그룹이거나 화학식 III의 환이다:
    화학식 II
    화학식 III
    위의 화학식 II 및 화학식 III에서,
    p는 1 내지 4의 정수이고,
    R5는 수소 또는 알킬 그룹이고,
    R6은 치환되지 않거나 치환된 아릴 그룹 이고,
    q는 1 또는 2이고,
    R7은 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
    R8은 수소원자 또는 알킬 그룹이고,
    X는 산소 또는 황 원자이다.
  5. 제4항에 있어서, Xxx가 [ε-N-4-(4-아미디노페닐)아미노-1,4-디옥소부틸]리실 그룹인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, Xxx가 [ε-N-(이미다졸리딘-2-온-4-일)포르밀]리실 그룹인 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 염이 엠본산염인 화합물.
  8. D-리신 또는 D-오르니틴의 α-아미노 그룹과 카복실산 그룹에 적합한 보호그룹을 제공하는 단계(a),
    보호그룹이 제공된 D-리신 또는 D-오르니틴을 화학식 VII의 카복실산과 반응시키는 단계(b),
    단계(h)에서 6위치에 삽입시키기 위하여, 단계(b)에서 수득한 화합물의 α -카복실산 그룹의 보호그룹을 제거하는 단계(c),
    아미노 그룹에 보호그룹이 제공된 D-알라닌을 수지형 고체 지지체에 커플링시키는 단계(d),
    알라닌의 아미노 그룹의 보호그룹을 게거하는 단계(e),
    고체 지지체에 결합된 알라닌을 질소원자에 보호그룹이 제공된 프롤린과 반응시키는 단계(f),
    프롤린의 질소원자의 보호그룹을 제거하는 단계(g),
    6위치에 대하여 단계(c)에서 기재한 개질된 D-리신 또는 D-오르니틴을 사용하여, 화학식 V에 따르는 아미노산 1 내지 8을 8로부터 1까지의 순서로 단계(f)와 단계(g)를 반복하는 단계(h),
    단계(h)에서 수득한 화합물을 지지체로부터 제거하고, 경우에 따라, 정제하는 단계(i) 및
    경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 산과 반응시키는 단계(j)를 포함하는, 제4항에 따르는 화합물의 제조방법.
    화학식 VII
    R4-COOH
    위의 화학식 VII에서,
    R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 아미노 그룹에 보호그룹이 제공된 D-알라닌을 고체상 합성에 적합한 지지체에 커플링시키는 단계(a),
    알라닌의 아미노 그룹의 보호그룹을 제거하는 단계(b),
    수지에 결합된 알라닌을 질소원자에 보호그룹이 제공된 프롤린과 반응시키는 단계(c),
    프롤린의 질소원자의 보호그룹을 제거하는 단계(d),
    화학식 V에 따르는 아미노산 1 내지 8을 사용하여 8로부터 1까지의 순서로 단계(c)와 단계(d)를 반복하는 단계(e),
    단계(e)로부터 수득한 화합물을 지지체로부터 제거하는 단계(f),
    화학식 VII의 카복실산과 반응시키는 단계(g) 및
    경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 산과 반응시키는 단계(h)를 포함하는, 제4항에 따르는 화합물의 제조방법.
    화학식 VII
    R4-COOH
    위의 화학식 VII에서,
    R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  10. 아미노 그룹에 보호그룹이 제공된 D-알라닌을 고체상 합성에 적합한 지지체에 커플링시키는 단계(a),
    알라닌의 아미노 그룹의 보호그룹을 제거하는 단계(b),
    수지에 결합된 알라닌을 질소원자에 보호그룹이 제공된 프롤린과 반응시키는 단계(c),
    프롤린의 질소원자의 보호그룹을 제거하는 단계(d),
    화학식 V에 따르는 아미노산 6 내지 8을 사용하여 8로부터 6까지의 순서로 단계(c)와 단계(d)를 반복하는 단계(e),
    6위치에서 D-리신 또는 D-오르니틴으로부터 ε -아미노 보호그룹을 제거하고 화학식 VII의 카복실산과 반응시키는 단계(f),
    D-리신 또는 D-오르니틴의 α -아미노 그룹의 보호그룹을 제거하는 단계(g),
    화학식 IV에 따르는 아미노산 1 내지 5를 사용하여 5로부터 1까지의 순서로 단계(c)와 단계(d)를 반복하는 단계(h),
    단계(h)에서 수득한 화합물을 수지로부터 제거하고 이를 정제하는 단계(i) 및
    경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 산과 반응시키는 단계(j)를 포함하는, 제4항에 따르는 화합물의 제조방법.
    화학식 VII
    R4-COOH
    위의 화학식 VII에서,
    R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  11. 제8항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, N-(4-아미디노페닐)아미노-4-옥소부티르산이 화학식 VII의 카복실산으로서 사용되는 방법.
  12. 제8항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 이미다졸리딘-2-온-4-카복실산이 화학식 VII의 카복실산으로서 사용되는 방법.
  13. 제8항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 엠본산이 약제학적으로 허용되는 산으로서 사용되는 방법.
  14. 제1항 내지 제3항, 제4항, 제5항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 호르몬 의존성 종양 치료용 약제학적 조성물.
  15. 제8항에 있어서, 단계(i)에서 HPLC로 정제하는 방법.
  16. 제10항에 있어서, 단계(i)에서 HPLC로 정제하는 방법.
  17. 제11항에 있어서, 엠본산이 약제학적으로 허용되는 산으로서 사용되는 방법.
  18. 제12항에 있어서, 엠본산이 약제학적으로 허용되는 산으로서 사용되는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 호르몬 의존성 종양이 전립선 암 또는 유방암인 약제학적 조성물.
  20. 제7항에 따르는 화합물을 포함하는, 호르몬 의존성 종양 치료용 약제학적 조성물.
KR10-1998-0704148A 1995-11-28 1996-11-14 효과가향상된신규한lh-rh길항제 KR100460165B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19544212.1 1995-11-28
DE19544212A DE19544212A1 (de) 1995-11-28 1995-11-28 Neue LH-RH-Antagonisten mit verbesserter Wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990071864A KR19990071864A (ko) 1999-09-27
KR100460165B1 true KR100460165B1 (ko) 2005-06-01

Family

ID=7778552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0704148A KR100460165B1 (ko) 1995-11-28 1996-11-14 효과가향상된신규한lh-rh길항제

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0876337B1 (ko)
JP (1) JP2000501083A (ko)
KR (1) KR100460165B1 (ko)
CN (1) CN1087283C (ko)
AR (1) AR004354A1 (ko)
AT (1) ATE289588T1 (ko)
AU (1) AU706546B2 (ko)
BG (1) BG64386B1 (ko)
BR (1) BR9611760A (ko)
CA (1) CA2238570A1 (ko)
CZ (1) CZ290098B6 (ko)
DE (2) DE19544212A1 (ko)
DK (1) DK0876337T3 (ko)
EE (1) EE04318B1 (ko)
ES (1) ES2238704T3 (ko)
HK (1) HK1016999A1 (ko)
HU (1) HUP9901656A3 (ko)
IL (1) IL119703A (ko)
IS (1) IS1914B (ko)
MX (1) MX9804120A (ko)
NO (1) NO311023B1 (ko)
NZ (1) NZ330521A (ko)
PL (1) PL186872B1 (ko)
PT (1) PT876337E (ko)
RU (1) RU2163910C2 (ko)
SI (1) SI0876337T1 (ko)
SK (1) SK282760B6 (ko)
UA (1) UA65531C2 (ko)
WO (1) WO1997019953A2 (ko)
ZA (1) ZA969987B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001068676A2 (de) * 2000-03-14 2001-09-20 Zentaris Ag Lh-rh-antagonisten, deren herstellung und verwendung als arzeimittel
DE19911771B4 (de) * 1999-03-17 2006-03-30 Zentaris Gmbh LHRH-Antagonist, Verfahren zu seiner Herstellung und seiner Verwendung
US7005418B1 (en) 1999-09-23 2006-02-28 Zentaris Gmbh Method for the therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction
SE0100567D0 (sv) * 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
CN104086632A (zh) * 2014-08-05 2014-10-08 杭州诺泰制药技术有限公司 一种制备西曲瑞克的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5140009A (en) * 1988-02-10 1992-08-18 Tap Pharmaceuticals, Inc. Octapeptide LHRH antagonists
US5110904A (en) * 1989-08-07 1992-05-05 Abbott Laboratories Lhrh analogs
US5300492A (en) * 1988-02-10 1994-04-05 Tap Pharmaceuticals LHRH analogs
IL101074A (en) * 1991-03-14 1997-09-30 Salk Inst For Biological Studi GnRH ANALOGS AND THEIR PREPARATION
DK0593491T3 (da) * 1991-04-25 1997-03-17 Romano Deghenghi Luteiniseringshormonfrigørende hormonantagonistpeptider
US5698522A (en) * 1992-12-04 1997-12-16 Abbott Laboratories 6-position modified decapeptide LHRH antagonists
JP3568952B2 (ja) * 1992-12-18 2004-09-22 アボット・ラボラトリーズ ５位及び６位に修飾アミノアシル残基を有するｌｈｒｈ拮抗薬
IL108509A0 (en) * 1993-02-22 1994-05-30 Salk Inst For Biological Studi GnRH antagonist peptides

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997019953A3 (de) 1997-08-28
CA2238570A1 (en) 1997-06-05
EP0876337A2 (de) 1998-11-11
EP0876337B1 (de) 2005-02-23
KR19990071864A (ko) 1999-09-27
CZ290098B6 (cs) 2002-05-15
IL119703A0 (en) 1997-02-18
SI0876337T1 (en) 2005-06-30
CN1202882A (zh) 1998-12-23
ES2238704T3 (es) 2005-09-01
PT876337E (pt) 2005-06-30
IS1914B (is) 2004-02-03
ZA969987B (en) 1997-06-17
NO982366D0 (no) 1998-05-25
SK282760B6 (sk) 2002-12-03
PL326977A1 (en) 1998-11-09
BG64386B1 (bg) 2004-12-30
BR9611760A (pt) 1999-10-05
CZ135898A3 (cs) 1998-09-16
RU2163910C2 (ru) 2001-03-10
IL119703A (en) 2001-04-30
NZ330521A (en) 1999-01-28
IS4733A (is) 1998-05-05
EE9800165A (et) 1998-12-15
MX9804120A (es) 1998-09-30
AR004354A1 (es) 1998-11-04
ATE289588T1 (de) 2005-03-15
HUP9901656A2 (hu) 1999-08-30
PL186872B1 (pl) 2004-03-31
HUP9901656A3 (en) 2001-10-29
CN1087283C (zh) 2002-07-10
WO1997019953A8 (de) 2002-09-26
AU706546B2 (en) 1999-06-17
JP2000501083A (ja) 2000-02-02
SK62998A3 (en) 1999-07-12
HK1016999A1 (en) 1999-11-22
AU1867097A (en) 1997-06-19
BG102514A (en) 1999-04-30
DK0876337T3 (da) 2005-05-09
NO311023B1 (no) 2001-10-01
EE04318B1 (et) 2004-06-15
UA65531C2 (en) 2004-04-15
DE19544212A1 (de) 1997-06-05
DE59611201D1 (de) 2005-03-31
WO1997019953A2 (de) 1997-06-05
NO982366L (no) 1998-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4249806B2 (ja) ５位および６位で修飾されているＧｎＲＨ拮抗物質
US7732412B2 (en) Methods of treatment using novel LHRH antagonists having improved solubility properties
US5942493A (en) LH-RH antagonists having improved action
AU745493B2 (en) Cyclic somatostatin analogs
KR100460165B1 (ko) 효과가향상된신규한lh-rh길항제
JP3568952B2 (ja) ５位及び６位に修飾アミノアシル残基を有するｌｈｒｈ拮抗薬
JPH08504209A (ja) ６位修飾デカペプチドｌｈｒｈ拮抗薬
NO177715B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av cykliske neurokinin A-antagonister
JPH05112600A (ja) 環状ヘキサペプチドオキシトシン拮抗剤
JPH09501913A (ja) Ｌｈｒｈのｎ末端改変類似体
BG99110A (bg) Анти-тахикининови трицикло-съединения,получаването им и фармацевтични композиции на тяхна основа
TW379216B (en) Novel LH-RH antagonists having improved action, harmaceutical composition comprising the same and process for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee