JP2002516836A - 皮膚の繊維芽細胞の代謝の刺激剤としてのジアセチル化ラクトンを含むソホロリピドの使用法 - Google Patents
皮膚の繊維芽細胞の代謝の刺激剤としてのジアセチル化ラクトンを含むソホロリピドの使用法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ジアセチル化ラクトンを含むソホロリピドを皮膚の繊維芽細胞の代謝の刺激剤として使用する方法を提供する。
【解決手段】 皮膚の真皮の繊維芽細胞の細胞の代謝の刺激剤として、より詳しくはコラーゲンの新合成の刺激剤として、製剤中で乾燥物質の濃度0.01ppm〜5%(重量/重量)を有する、ジアセチル化ラクトンを大きな割合で含む少なくとも1つのラクトン形態ソホロリピドの使用法である。この方法は美容術および皮膚科学の分野に適用される。
Description
【0001】
本発明は、皮膚の真皮の繊維芽細胞の細胞の代謝の刺激剤としての、少なくと
も1つのラクトン形態のソホロリピドの使用法に関する。
も1つのラクトン形態のソホロリピドの使用法に関する。
【0002】
本発明は、特に美容学(化粧品研究)および皮膚科学の分野に適用される。
【0003】 ソホロリピドは、グリコリピド(糖脂質)である。それらは、トルロプシス・
マグノリア(Torulopsis magnoliae)、カンジダ・ボンビコラ(Candida bombic
ola)、カンジダ・アピコラ(Candida apicola)またはカンジダ・ボゴリエンシ
ス(Candida bogoriensis)のようなカンジダまたはトルロプシス型の酵母菌を
用いる発酵により産生される。
マグノリア(Torulopsis magnoliae)、カンジダ・ボンビコラ(Candida bombic
ola)、カンジダ・アピコラ(Candida apicola)またはカンジダ・ボゴリエンシ
ス(Candida bogoriensis)のようなカンジダまたはトルロプシス型の酵母菌を
用いる発酵により産生される。
【0004】 細胞外のソホロリピドの本質をなす糖質は、ソホロース(2−O−β−D−グ
ルコピラノシル−β−D−グルコピラノース)である。この糖は、6’および6
”の位置においてアセチル化されていてもよい。該糖は、アセタール結合によっ
てωまたはω−1の位置において脂肪ヒドロキシ酸と結合される。
ルコピラノシル−β−D−グルコピラノース)である。この糖は、6’および6
”の位置においてアセチル化されていてもよい。該糖は、アセタール結合によっ
てωまたはω−1の位置において脂肪ヒドロキシ酸と結合される。
【0005】 ソホロリピドの脂質フラクションは、いくつかの脂肪族ヒドロキシ酸から構成
され、これら脂肪ヒドロキシ酸は、それらの鎖の長さ、不飽和の数および位置、
並びにヒドロキシレーションの位置によって異なる。これらのヒドロキシ酸の各
々について、種々の構造形態が存在し、これらの形態は、(主として4”の位置
における)ソホロースのラクトン化(または非ラクトン化)か、さもなければさ
らには6’または6”の位置のアセチル化(または非アセチル化)によって互い
に異なる。
され、これら脂肪ヒドロキシ酸は、それらの鎖の長さ、不飽和の数および位置、
並びにヒドロキシレーションの位置によって異なる。これらのヒドロキシ酸の各
々について、種々の構造形態が存在し、これらの形態は、(主として4”の位置
における)ソホロースのラクトン化(または非ラクトン化)か、さもなければさ
らには6’または6”の位置のアセチル化(または非アセチル化)によって互い
に異なる。
【0006】 酵母菌により生成される脂質ソホロースの混合物は、水とアセトニトリルとの
傾斜溶離を用いる高性能の液体クロマトグラフィーで分けられて、分析されてよ
い。約20の個々の化合物が認められる。
傾斜溶離を用いる高性能の液体クロマトグラフィーで分けられて、分析されてよ
い。約20の個々の化合物が認められる。
【0007】 粗形態(すなわち未精製)のソホロリピドは、少なくとも1つのラクトン形態
のソホロリピドと、少なくとも1つの酸形態のソホロリピドとの混合物から構成
される。
のソホロリピドと、少なくとも1つの酸形態のソホロリピドとの混合物から構成
される。
【0008】 ガス・クロマトグラフィーで測定される、本質をなすヒドロキシ酸の各々によ
る、種々のソホロリピドの分類、およびこれらの分類の分布へのそれぞれの関与
は、以下に記載される。最も豊富な、本質をなす脂肪ヒドロキシ酸に関する例と
しては、17−ヒドロキシオクタデセン酸(17−ヒドロキシオレイン酸)であ
る。
る、種々のソホロリピドの分類、およびこれらの分類の分布へのそれぞれの関与
は、以下に記載される。最も豊富な、本質をなす脂肪ヒドロキシ酸に関する例と
しては、17−ヒドロキシオクタデセン酸(17−ヒドロキシオレイン酸)であ
る。
【0009】 型 脂肪ヒドロキシ酸 % C16:0 15−OH ヘキサデカン酸 .... 1.5 C16:0 16−OH ヘキサデカン酸 ..... 2.0 C18:0 17−OH オクタデカン酸 ..... 3.5 C18:1 17−OH オクタデセン酸 ..... 60.0 C18:1 18−OH オクタデセン酸 ..... 12.0 C18:2 17−OH オクタデカジエン酸 ..... 7.0 C18:2 18−OH オクタデカジエン酸 .....14.0 皮膚の老化に対する対策に関する粗形態および酸形態のソホロリピドの特性、
すなわち抗フリーラジカルおよび抗エラスターゼ保護剤としてのそれらの作用、
並びにそれらの回復作用、再構造化作用、かつ安定化作用は、国際特許出願WO
95/34282およびフランス特許出願FR−96/16093に各々記載さ
れている。
すなわち抗フリーラジカルおよび抗エラスターゼ保護剤としてのそれらの作用、
並びにそれらの回復作用、再構造化作用、かつ安定化作用は、国際特許出願WO
95/34282およびフランス特許出願FR−96/16093に各々記載さ
れている。
【0010】 さらに、先行技術は、ヨーロッパ特許EP−A−209783、フランス特許
出願FR−2735979およびヨーロッパ特許EP−A−850641に記述
されている。これらには、皮膚科学用繊維芽細胞の代謝の刺激剤としての、粗形
態または酸形態のソホロリピドの使用法が記載されている。
出願FR−2735979およびヨーロッパ特許EP−A−850641に記述
されている。これらには、皮膚科学用繊維芽細胞の代謝の刺激剤としての、粗形
態または酸形態のソホロリピドの使用法が記載されている。
【0011】 いずれの先行技術にも、発酵において得られる混合物からの、単離された精製
ソホロリピドのラクトン・ラクションによる、皮膚の繊維芽細胞の細胞の代謝の
刺激に関する特性は、記載されていなかった。それが、まさしく本発明の対象で
ある。
ソホロリピドのラクトン・ラクションによる、皮膚の繊維芽細胞の細胞の代謝の
刺激に関する特性は、記載されていなかった。それが、まさしく本発明の対象で
ある。
【0012】
皮膚の機械特性は、真皮のマトリックスの主な骨組み(フレームワーク)を構
成するコラーゲン・ファイバーにより主として確保される。
成するコラーゲン・ファイバーにより主として確保される。
【0013】 コラーゲンは、約20の異なる蛋白質からなる族で構成され、その内の半分は
、真皮中に存在する。これらは、繊維芽細胞により合成される、プロリンおよび
ヒドロキシプロリンに富む蛋白質である。
、真皮中に存在する。これらは、繊維芽細胞により合成される、プロリンおよび
ヒドロキシプロリンに富む蛋白質である。
【0014】 老化の際、コラーゲンの代謝および/または構造は、変更されるものである。
コラーゲンの合成の減少とファイバーの網状化(クロスリンキング)の増加とが
認められる。さらに皮膚の老化の際に、細胞の再生は緩慢である。
コラーゲンの合成の減少とファイバーの網状化(クロスリンキング)の増加とが
認められる。さらに皮膚の老化の際に、細胞の再生は緩慢である。
【0015】 ヨーロッパ特許EP−B−516803に記載されている方法による発酵にお
いて得られる粗形態のソホロリピドは、真皮の繊維芽細胞によるコラーゲンの合
成に関して有益な作用を有する。この合成は、本出願人によるフランス特許出願
FR96/16093に記載されている。
いて得られる粗形態のソホロリピドは、真皮の繊維芽細胞によるコラーゲンの合
成に関して有益な作用を有する。この合成は、本出願人によるフランス特許出願
FR96/16093に記載されている。
【0016】 ソホロリピドのラクトン・フラクションは、発酵の終了時に得られるソホロリ
ピド混合物から単離されかつ精製される。
ピド混合物から単離されかつ精製される。
【0017】 精製は、なかんずくA.P.Tullochらにより記載されているマニュアルによ
るエタノール中での沈殿および結晶化によって実施される(Can.J.che
m.40、1326(1962年))。
るエタノール中での沈殿および結晶化によって実施される(Can.J.che
m.40、1326(1962年))。
【0018】 精製プロセスの終了時において、得られたラクトン・フラクションは、白色固
体である。薄層クロマトグラフィーで分析される生成物は、一般にラクトン形態
のソホロリピドを95%有して構成される。ラクトン形態の大部分は、ジアセチ
ル化ラクトン形態である。
体である。薄層クロマトグラフィーで分析される生成物は、一般にラクトン形態
のソホロリピドを95%有して構成される。ラクトン形態の大部分は、ジアセチ
ル化ラクトン形態である。
【0019】 ジアセチル化ラクトンの大部分を含むソホロリピドのこのラクトン・フラクシ
ョンは、皮膚の真皮の繊維芽細胞の細胞の代謝用刺激剤として有効に使用されう
ることが証明された。
ョンは、皮膚の真皮の繊維芽細胞の細胞の代謝用刺激剤として有効に使用されう
ることが証明された。
【0020】 好ましくは、ラクトン・フラクションは、ジアセチル化ラクトンを少なくとも
70重量%、より詳しくは少なくとも80重量%含む。このラクトン・フラクシ
ョンは、粗形態のソホロリピドをエタノール中に溶解し、結晶化し、次いで濾取
し、およびエタノールから再結晶化し、最後に濾取することによって得られる。
回収された生成物は、洗浄されついで乾燥される。
70重量%、より詳しくは少なくとも80重量%含む。このラクトン・フラクシ
ョンは、粗形態のソホロリピドをエタノール中に溶解し、結晶化し、次いで濾取
し、およびエタノールから再結晶化し、最後に濾取することによって得られる。
回収された生成物は、洗浄されついで乾燥される。
【0021】 好ましくは下記式に一致するソホロリピドのラクトン混合物を含むラクトン・
フラクションが使用される。
フラクションが使用される。
【0022】
【化1】
【0023】 (式中、Rはアセチル基であり、R2が炭素原子数7〜16を有する鎖である場
合、R1は水素原子または炭素原子数1〜9を有するアルキル基であり、R2が
炭素原子数12〜17を有する飽和または不飽和炭化水素鎖である場合、R1は
水素原子またはメチル基である)
合、R1は水素原子または炭素原子数1〜9を有するアルキル基であり、R2が
炭素原子数12〜17を有する飽和または不飽和炭化水素鎖である場合、R1は
水素原子またはメチル基である)
【0024】 大部分がジアセチル化されたラクトン形態である精製ソホロリピド・フラクシ
ョンは、結合組織の再構造化剤および回復剤として活性であり、それ故に皮膚の
老化に抗する活性を有する。より正確には、このソホロリピド・フラクションは
、生体外(試験管内)でのコラーゲンの新合成を刺激する。これは、発酵におい
て得られる粗ソホロリピド混合物に比して有利である。
ョンは、結合組織の再構造化剤および回復剤として活性であり、それ故に皮膚の
老化に抗する活性を有する。より正確には、このソホロリピド・フラクションは
、生体外(試験管内)でのコラーゲンの新合成を刺激する。これは、発酵におい
て得られる粗ソホロリピド混合物に比して有利である。
【0025】 精製ソホロリピド・フラクションは、製剤の中で、特に水/油型エマルジョン
、油/水型エマルジョン、ゲル、血清、ローション剤またはシャンプー剤の中に
おいて、乾燥物質の0.01ppm〜5%(重量/重量)の濃度範囲で使用され
てよい。
、油/水型エマルジョン、ゲル、血清、ローション剤またはシャンプー剤の中に
おいて、乾燥物質の0.01ppm〜5%(重量/重量)の濃度範囲で使用され
てよい。
【0026】 これは、より詳しくは乾燥物質の50ppm〜1%(重量/重量)の濃度範囲
で使用される。
で使用される。
【0027】 こうして精製されたラクトン・フラクションは、製剤の中で単独で使用されて
よいし、あるいはpHが3〜7.5である発酵の終了時に得られる粗形態のソホ
ロリピド混合物と組み合わされるか、あるいはさらにはプロトン化された、およ
び/または、フランス特許FR96/16093に従って調製された、少なくと
も一部一価または二価の金属塩形態での酸形態にある、脱アセチル化された酸形
態のソホロリピドと組み合わされて使用されてもよい。
よいし、あるいはpHが3〜7.5である発酵の終了時に得られる粗形態のソホ
ロリピド混合物と組み合わされるか、あるいはさらにはプロトン化された、およ
び/または、フランス特許FR96/16093に従って調製された、少なくと
も一部一価または二価の金属塩形態での酸形態にある、脱アセチル化された酸形
態のソホロリピドと組み合わされて使用されてもよい。
【0028】 脱アセチル化された酸形態のソホロリピドは、誘導体の形態、例えばエステル
形態で使用されてもよい。この場合、該ソホロリピドの脂肪酸官能基は、炭素原
子数1〜18、好ましくは炭素原子数1〜8の直鎖状または分枝状アルコールと
の反応によって少なくとも一部エステル化されている。該エステルもまた、本特
許出願に記載されている精製ソホロリピド・フラクションに組み合わされてもよ
い。
形態で使用されてもよい。この場合、該ソホロリピドの脂肪酸官能基は、炭素原
子数1〜18、好ましくは炭素原子数1〜8の直鎖状または分枝状アルコールと
の反応によって少なくとも一部エステル化されている。該エステルもまた、本特
許出願に記載されている精製ソホロリピド・フラクションに組み合わされてもよ
い。
【0029】 本発明により精製ラクトン・フラクションと組み合わされることにより、粗形
態のソホロリピドは、乾燥物質の0.01ppm〜10%(重量/重量)、より
詳しくは乾燥物質の80ppm〜2%(重量/重量)の濃度範囲で使用されてよ
い。
態のソホロリピドは、乾燥物質の0.01ppm〜10%(重量/重量)、より
詳しくは乾燥物質の80ppm〜2%(重量/重量)の濃度範囲で使用されてよ
い。
【0030】 該ソホロリピドが、酸形態または誘導体形態である場合、これらは、乾燥物質
の1ppm〜10%(重量/重量)、好ましくは乾燥物質の0.02%〜1%の
濃度範囲で使用されてよい。
の1ppm〜10%(重量/重量)、好ましくは乾燥物質の0.02%〜1%の
濃度範囲で使用されてよい。
【0031】 皮膚の再構造化、回復および保護の観点から、上述されたように予めソホロリ
ピドと混合されてもされなくてもよい精製ラクトン・フラクションを、製剤中に
、真皮の再構造化特性のためにアスコルビン酸と組み合わせること、抗フリーラ
ジカル保護におけるその活性役割のためにビタミンEおよびそのエステルと組み
合わせること、および/またはなかんずく光化学線作用による老化現象の際に結
合組織および表皮の状態を改善するためにビタミンAおよびそのエステル、特に
パルミチン酸レチニルと組み合わせることが有利である。
ピドと混合されてもされなくてもよい精製ラクトン・フラクションを、製剤中に
、真皮の再構造化特性のためにアスコルビン酸と組み合わせること、抗フリーラ
ジカル保護におけるその活性役割のためにビタミンEおよびそのエステルと組み
合わせること、および/またはなかんずく光化学線作用による老化現象の際に結
合組織および表皮の状態を改善するためにビタミンAおよびそのエステル、特に
パルミチン酸レチニルと組み合わせることが有利である。
【0032】 さらに他のソホロリピドと混合されてもされなくてもよい精製ラクトン・フラ
クションを、塩に転化されてもされなくてもよい、炭素原子数2〜7を有するア
ルファまたはベータ・ヒドロキシ酸(乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グリコール酸、
クエン酸、イソクエン酸、サリチル酸等)およびそれらのエステルと組み合わせ
るのが有利である。該エステルの有益な役割は、表皮の再生に関する事において
広範囲に記載されている。
クションを、塩に転化されてもされなくてもよい、炭素原子数2〜7を有するア
ルファまたはベータ・ヒドロキシ酸(乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グリコール酸、
クエン酸、イソクエン酸、サリチル酸等)およびそれらのエステルと組み合わせ
るのが有利である。該エステルの有益な役割は、表皮の再生に関する事において
広範囲に記載されている。
【0033】
本発明は、次の実施例を検討して、より良く理解される。
【0034】 [実施例1:ラクトン・フラクションの調製] 粗形態のソホロリピドは、次の組成を有していた: ・乾燥物質 : 2 30%±2% ・pH : 7±0.5 ・鉱物 : 2 2% ・遊離糖 : 2 1% ・遊離脂肪酸 : 2 3% ・灰分 : 2 0.04% ・密度 : 20℃で1.03 ・粘度 : 20℃で115.3mPa.s 40℃で62.4mPa.s これらソホロリピドを、減圧下に110℃で乾燥させ、かつ熱エタノール中に
取り込んだ。次いで該ソホロリピドを、6℃以上で16時間結晶化させて、濾取
した。
取り込んだ。次いで該ソホロリピドを、6℃以上で16時間結晶化させて、濾取
した。
【0035】 得られた結晶を、エタノール中に溶解した。溶液を、+6℃で16時間再結晶
化させた。濾過後、得られたラクトン・フラクションを洗浄し、これを乾燥させ
た。得られた白色固体は、ラクトン95重量%を含んでいた。ラクトンの分布は
、次の通りであった: ・ジアセチル化ラクトン 87.8% ・モノアセチル化ラクトン 5.3% ・非アセチル化ラクトン 1.9% この粉体形態の生成物を、テストを行うために50mg/l、pH5±0.5
で水溶液状で使用した。
化させた。濾過後、得られたラクトン・フラクションを洗浄し、これを乾燥させ
た。得られた白色固体は、ラクトン95重量%を含んでいた。ラクトンの分布は
、次の通りであった: ・ジアセチル化ラクトン 87.8% ・モノアセチル化ラクトン 5.3% ・非アセチル化ラクトン 1.9% この粉体形態の生成物を、テストを行うために50mg/l、pH5±0.5
で水溶液状で使用した。
【0036】皮膚耐性および眼球耐性 ・皮膚耐性 この精製された生成物の局所的耐性を、ヒトの皮膚の体外培養組織を用いて分
析した。該耐性を、表皮の形態学に関する物質の影響の組織学試験により評価し
た。
析した。該耐性を、表皮の形態学に関する物質の影響の組織学試験により評価し
た。
【0037】 体外培養組織を、ソホロリピド精製フラクションの存在下にCO2 5%を
含む雰囲気中で37℃で18時間インキュベートした。これらの条件下での体外
培養組織の組織学的観察により、形態学的変化は何も示されなかった。こうして
、テストされた生成物は、非刺激性であると見なされた。
含む雰囲気中で37℃で18時間インキュベートした。これらの条件下での体外
培養組織の組織学的観察により、形態学的変化は何も示されなかった。こうして
、テストされた生成物は、非刺激性であると見なされた。
【0038】 ・眼球耐性 該生成物の眼球耐性(ocular tolerance)を、PREDISAFE方法により
生体外で評価した。この方法により、DRAIZEのテストとの相関関係の高い
レベルと、再現性の高いレベルとが証明された。
生体外で評価した。この方法により、DRAIZEのテストとの相関関係の高い
レベルと、再現性の高いレベルとが証明された。
【0039】 精製ラクトン形態のソホロリピドの毒性のスコアは、0〜50に任意に目盛り
を打った眼球耐性のスケール上では15未満であった。
を打った眼球耐性のスケール上では15未満であった。
【0040】 眼球耐性に関する生成物の予測される分類は、分類Iであり、これは僅かに刺
激性であった。
激性であった。
【0041】 [実施例2:標準的ヒトの真皮の繊維芽細胞の培養におけるコラーゲンの新合成
に関する粗形態のソホロリピドと、ソホロリピドの精製ラクトン・フラクション
との比較効果] 標準的ヒトの真皮の繊維芽細胞の培養におけるコラーゲンの合成に関する精製
ラクトンの効果を検討した。コラーゲンは、量的に大部分真皮の蛋白質である。
プロリンおよびヒドロキシプロリンは、コラーゲンの構成成分アミノ酸の30%
を構成する(これは高い百分率でありかつ他の繊維芽細胞の蛋白質の大部分の百
分率よりも非常に高い百分率である)。ヒドロキシプロリンは、プロリンについ
ての場合のようにコラーゲンの合成中に組み込まれるアミノ酸ではない。プロリ
ンのヒドロキシレーションは、コラーゲン中にヒドロキシプロリンを存在せしめ
るものであり、コラーゲンの熟成化プロセスであり、このプロセスは一度合成が
達成されると生じる。従って、繊維芽細胞の蛋白質中へのトリチウム化されたプ
ロリンの取り込み量の測定は、コラーゲンの新合成の良好な指標であった。最後
に、この指標の特異性を改善するために、ほとんど独占的にコラーゲンに対応す
る、高分子量の蛋白質を限外濾過により分離した。
に関する粗形態のソホロリピドと、ソホロリピドの精製ラクトン・フラクション
との比較効果] 標準的ヒトの真皮の繊維芽細胞の培養におけるコラーゲンの合成に関する精製
ラクトンの効果を検討した。コラーゲンは、量的に大部分真皮の蛋白質である。
プロリンおよびヒドロキシプロリンは、コラーゲンの構成成分アミノ酸の30%
を構成する(これは高い百分率でありかつ他の繊維芽細胞の蛋白質の大部分の百
分率よりも非常に高い百分率である)。ヒドロキシプロリンは、プロリンについ
ての場合のようにコラーゲンの合成中に組み込まれるアミノ酸ではない。プロリ
ンのヒドロキシレーションは、コラーゲン中にヒドロキシプロリンを存在せしめ
るものであり、コラーゲンの熟成化プロセスであり、このプロセスは一度合成が
達成されると生じる。従って、繊維芽細胞の蛋白質中へのトリチウム化されたプ
ロリンの取り込み量の測定は、コラーゲンの新合成の良好な指標であった。最後
に、この指標の特異性を改善するために、ほとんど独占的にコラーゲンに対応す
る、高分子量の蛋白質を限外濾過により分離した。
【0042】 コラーゲンの新合成を、新規に合成された繊維芽細胞の蛋白質中への放射能標
識プロリンの取り込み量のモニタリングにより測定した。これらの繊維芽細胞の
蛋白質は、細胞中(1)およびマトリックス中(2)に存在し、かつ(細胞形態
で)培養担体中に、および分泌された蛋白質の形態で培地中(3)に堆積される
。フラクション(1)およびフラクション(2)を一緒に測定し、かつ標題「細
胞層(仏:tapis celluaire 、英:cell layer)のコラーゲン」の元にまとめた
。フラクション(3)を標題「分泌されたコラーゲン」で表した。
識プロリンの取り込み量のモニタリングにより測定した。これらの繊維芽細胞の
蛋白質は、細胞中(1)およびマトリックス中(2)に存在し、かつ(細胞形態
で)培養担体中に、および分泌された蛋白質の形態で培地中(3)に堆積される
。フラクション(1)およびフラクション(2)を一緒に測定し、かつ標題「細
胞層(仏:tapis celluaire 、英:cell layer)のコラーゲン」の元にまとめた
。フラクション(3)を標題「分泌されたコラーゲン」で表した。
【0043】 細胞***に関する生成物の効果を、3日間のインキュベーション後に細胞層中
のDNAおよび蛋白質の測定により評価した。
のDNAおよび蛋白質の測定により評価した。
【0044】 精製ソホロリピド・フラクションの効果を、対照物質として使用される粗形態
のソホロリピドおよびアスコルビン酸の当初混合物の存在下に認められる効果と
比較した。
のソホロリピドおよびアスコルビン酸の当初混合物の存在下に認められる効果と
比較した。
【0045】マニュアル テスト・システム 繊維芽細胞を、年齢19歳の女性に対して行った腹部形成術の手術残留物から
単離した。細胞を、CO2 を5%含む湿潤雰囲気下、37℃で繊維芽細胞の培
地(FCM)中において、単層(monolayers)の集密(confluence)まで培養し
た。
単離した。細胞を、CO2 を5%含む湿潤雰囲気下、37℃で繊維芽細胞の培
地(FCM)中において、単層(monolayers)の集密(confluence)まで培養し
た。
【0046】 使用される培地は、ペニシリン(50IU/ml)、ストレプトマイシン(5
0μg/ml)、重炭酸ナトリウム(0.2%,w/v)およびSVF(10%
,v/v)を添加されたMEM/M199(3/4,1/4,v/v)からなる
、繊維芽細胞の培地(FCM)であった。
0μg/ml)、重炭酸ナトリウム(0.2%,w/v)およびSVF(10%
,v/v)を添加されたMEM/M199(3/4,1/4,v/v)からなる
、繊維芽細胞の培地(FCM)であった。
【0047】 テスト・システムを用いる生成物の希釈およびインキュベーション 該生成物を用いる繊維芽細胞のインキュベーション培地(FIMと呼ばれる)
は、ペニシリン(50IU/ml)、ストレプトマイシン(50μg/ml)、
重炭酸ナトリウム(0.2%,w/v)およびSVF(2%,v/v)を添加さ
れたMEM/M199(3/4,1/4,v/v)から構成された。この培地は
、トリチウム化されたプロリン1μCi/mlを含んでいた。
は、ペニシリン(50IU/ml)、ストレプトマイシン(50μg/ml)、
重炭酸ナトリウム(0.2%,w/v)およびSVF(2%,v/v)を添加さ
れたMEM/M199(3/4,1/4,v/v)から構成された。この培地は
、トリチウム化されたプロリン1μCi/mlを含んでいた。
【0048】 精製ラクトン・フラクションを、FIM培地中に希釈し、かつ(乾燥物質)0
.02、0.08および0.4μg/mlでテストした。
.02、0.08および0.4μg/mlでテストした。
【0049】 粗形態のソホロリピドを、0.08、0.4および2μg/mlでテストした
。 アスコルビン酸を、FIM培地中100μg/ml(0.5mM)でテスト
した。
。 アスコルビン酸を、FIM培地中100μg/ml(0.5mM)でテスト
した。
【0050】 繊維芽細胞の培養を、CO2 を5%含む湿潤雰囲気下に37℃で3日間イン
キュベートした。
キュベートした。
【0051】 テストすべき生成物の不存在下にインキュベートされる対照培養を、並行して
行った。
行った。
【0052】 テストを、3回行った。
【0053】 細胞***の測定 インキュベーションの終了後に、インキュベーション培地を除去し、ついで細
胞層を、PBSで濯いだ。次いで細胞を、超音波の作用によって溶菌させた。D
NAの分析を、試薬HOECHST(ヘキスト)33258を用いる蛍光測定法
に従って行った。細胞溶菌産物中の蛋白質の分析を、Bradfordによって
記載されているCoomassieのBlue法に従って行った。これらの分析
により、コラーゲンの新合成に関して得られた結果の適切な解釈を確保すること
が可能になった。
胞層を、PBSで濯いだ。次いで細胞を、超音波の作用によって溶菌させた。D
NAの分析を、試薬HOECHST(ヘキスト)33258を用いる蛍光測定法
に従って行った。細胞溶菌産物中の蛋白質の分析を、Bradfordによって
記載されているCoomassieのBlue法に従って行った。これらの分析
により、コラーゲンの新合成に関して得られた結果の適切な解釈を確保すること
が可能になった。
【0054】 コラーゲンの新合成の測定 ・「細胞層のコラーゲン」中へのトリチウム化プロリンの取り込み量の測定 新合成された繊維芽細胞蛋白質、および細胞中に存在しかつ細胞外マトリック
ス中に堆積された蛋白質中への、トリチウム化されたプロリンの取り込み量を、
3日間のインキュベーション後に評価した。先に記載されたように得られた細胞
溶解産物の放射能を、放射線βのカウンターを用いて液体シンチレーションで測
定した。値を、細胞層当たりのcpmで表示した。
ス中に堆積された蛋白質中への、トリチウム化されたプロリンの取り込み量を、
3日間のインキュベーション後に評価した。先に記載されたように得られた細胞
溶解産物の放射能を、放射線βのカウンターを用いて液体シンチレーションで測
定した。値を、細胞層当たりのcpmで表示した。
【0055】 ・「分泌されたコラーゲン」中へのトリチウム化プロリンの取り込み量の測定 培地中において分泌された新合成コラーゲン中への、トリチウム化されたプロ
リンの取り込み量を、3日間のインキュベーション後に評価した。放射性前駆体
および微小蛋白質を、フィルターNanosep 30kDを用いて除去した。
分泌されたコラーゲンにほとんど独占的に対応する高分子量の蛋白質フラクショ
ン(フィルター上に取得された)の放射能を、放射線βのカウンターを用いて液
体シンチレーションで測定した。値を、試料当たりのcpmで表示した。
リンの取り込み量を、3日間のインキュベーション後に評価した。放射性前駆体
および微小蛋白質を、フィルターNanosep 30kDを用いて除去した。
分泌されたコラーゲンにほとんど独占的に対応する高分子量の蛋白質フラクショ
ン(フィルター上に取得された)の放射能を、放射線βのカウンターを用いて液
体シンチレーションで測定した。値を、試料当たりのcpmで表示した。
【0056】 ・データ処理 データ群(コントロール群および処理群)を、1つの因子を有する(一元)分
散分析(one-way variance analysis)によって処理(ANOVA 1,p<0
.05)し、その後にDunnett テスト(p<0.05)によって処理した。この
ようにして、該生成物の効果を、コントロール群と比較した。
散分析(one-way variance analysis)によって処理(ANOVA 1,p<0
.05)し、その後にDunnett テスト(p<0.05)によって処理した。この
ようにして、該生成物の効果を、コントロール群と比較した。
【0057】結果 3日間のインキュベーション後も、粗形態のソホロリピドは、細胞層の蛋白質
の含有量を変更させなかった(表1)。精製されたラクトン・フラクションは、
DNAの量も、細胞層に含まれる蛋白質量も増加させなかった(表1および表2
)。
の含有量を変更させなかった(表1)。精製されたラクトン・フラクションは、
DNAの量も、細胞層に含まれる蛋白質量も増加させなかった(表1および表2
)。
【0058】3日間のインキュベーション後のコラーゲンの新合成に関する生成物の効果 3日間のインキュベーション後、100μg/mlを有するアスコルビン酸は
、「細胞層のコラーゲン」を1.68のファクター、および「分泌されたコラー
ゲン」を1.81のファクター増加させた(表3)。
、「細胞層のコラーゲン」を1.68のファクター、および「分泌されたコラー
ゲン」を1.81のファクター増加させた(表3)。
【0059】 これらの結果は予想されており、この研究の一部が有効と認められた。
【0060】 0.08、0.4および2μg/mlを有する粗形態のソホロリピドは、「細
胞層のコラーゲン」を各々1.63、1.50および1.44のファクター増加
させた。同じ濃度で、該ソホロリピドは、「分泌されたコラーゲン」を各々1.
39、1.29および1.18のファクター増加させた。
胞層のコラーゲン」を各々1.63、1.50および1.44のファクター増加
させた。同じ濃度で、該ソホロリピドは、「分泌されたコラーゲン」を各々1.
39、1.29および1.18のファクター増加させた。
【0061】 0.02、0.08および0.4μg/mlでテストされた精製ラクトン・フ
ラクションは、細胞層に含まれるコラーゲン量について効果を示さなかった(表
3)。これに対し、0.02、0.08および0.4μg/mlで、この精製ラ
クトン・フラクションは、「分泌されたコラーゲン」量を各々2.12、2.5
5および1.89のファクター増加させるた(表3)。
ラクションは、細胞層に含まれるコラーゲン量について効果を示さなかった(表
3)。これに対し、0.02、0.08および0.4μg/mlで、この精製ラ
クトン・フラクションは、「分泌されたコラーゲン」量を各々2.12、2.5
5および1.89のファクター増加させるた(表3)。
【0062】
【表1】
【0063】
【表2】
【0064】
【表3】
【0065】 コラーゲンは、量的に真皮の大部分の蛋白質である。これらコラーゲンは、こ
の真皮の構造に関して重要な役割を果たす。従って、これらコラーゲンは、合成
後、細胞外マトリックス中に分泌されねばならない。精製ラクトン・フラクショ
ンは、粗形態のソホロリピド混合物の効果よりも、およびアスコルビン酸の効果
よりも優れた、コラーゲンの新合成に対する刺激効果を有する。
の真皮の構造に関して重要な役割を果たす。従って、これらコラーゲンは、合成
後、細胞外マトリックス中に分泌されねばならない。精製ラクトン・フラクショ
ンは、粗形態のソホロリピド混合物の効果よりも、およびアスコルビン酸の効果
よりも優れた、コラーゲンの新合成に対する刺激効果を有する。
【0066】 培地中における「分泌されたコラーゲン」が同一試験条件下であるとみなされ
れば、精製フラクションは、新規コラーゲン・ファイバーの分泌を、粗形態のソ
ホロリピドを用いて得られる1.39のファクター、およびアスコルビン酸を用
いる1.81のファクターに対するのと同じように、コントロールに比して2.
55のファクター増加させることを可能にした。
れば、精製フラクションは、新規コラーゲン・ファイバーの分泌を、粗形態のソ
ホロリピドを用いて得られる1.39のファクター、およびアスコルビン酸を用
いる1.81のファクターに対するのと同じように、コントロールに比して2.
55のファクター増加させることを可能にした。
【0067】 その効果は、より迅速に生じ、かつ粗形態のソホロリピド混合物よりも強力に
繊維芽細胞の細胞を刺激するようである。精製分子は、当初混合物よりも少ない
用量でより有用であり、かつより活性であることが判明した。
繊維芽細胞の細胞を刺激するようである。精製分子は、当初混合物よりも少ない
用量でより有用であり、かつより活性であることが判明した。
【0068】 [実施例3:作成方法] ラクトン形態のソホロリピドの精製フラクションは、美容学的におよび/また
は皮膚科学的に許容できる培地(仏:milieux )、すなわち皮膚、粘膜、髪およ
び毛のある皮と和合できる(compatible)培地中で使用できた。
は皮膚科学的に許容できる培地(仏:milieux )、すなわち皮膚、粘膜、髪およ
び毛のある皮と和合できる(compatible)培地中で使用できた。
【0069】 該精製フラクションを、特に水相中油相(O/W)またはその逆(W/O)の
分散により得られるエマルジョン、シリコーン/水のエマルジョン、およびラメ
ラ構造エマルジョンの形態で、局所投与に適したあらゆるガレヌス製剤の形態で
組み込むことができた。
分散により得られるエマルジョン、シリコーン/水のエマルジョン、およびラメ
ラ構造エマルジョンの形態で、局所投与に適したあらゆるガレヌス製剤の形態で
組み込むことができた。
【0070】 水溶液、ヒドロアルコール溶液もしくは油溶液、または水性ゲル、ヒドロアル
コールゲルもしくは油性ゲル、血清およびローションの調製において、精製ラク
トン・フラクションを、適当な溶剤中あるいはさらには粗形態のソホロリピド混
合物中に溶解させるのがよい。
コールゲルもしくは油性ゲル、血清およびローションの調製において、精製ラク
トン・フラクションを、適当な溶剤中あるいはさらには粗形態のソホロリピド混
合物中に溶解させるのがよい。
【0071】 精製ラクトン形態のソホロリピド物質は、真皮細胞の刺激に関する効果によっ
て、真皮の抗老齢化用物質、回復剤および再構造化剤の剤型で有益である。新規
コラーゲン・ファイバーの合成を促進させることにより、精製ラクトン形態のソ
ホロリピドは、皮膚の老化に対する予防のためにも使用され、かつ顔、手、足お
よび身体に対する処理または手入れ(スキンケア)用クリームの形で、また身体
のスキンケア用乳液、皮膚用ローションおよびゲルの形で使用される。
て、真皮の抗老齢化用物質、回復剤および再構造化剤の剤型で有益である。新規
コラーゲン・ファイバーの合成を促進させることにより、精製ラクトン形態のソ
ホロリピドは、皮膚の老化に対する予防のためにも使用され、かつ顔、手、足お
よび身体に対する処理または手入れ(スキンケア)用クリームの形で、また身体
のスキンケア用乳液、皮膚用ローションおよびゲルの形で使用される。
【0072】 1)油/水型クリーム % Tefose2561 18.00 イソステアリル・イソステアレート 6.00 Cetiol V 4.00 グリセリルステアレート 1.00 Fondix G 2.00 ソホロリピドの精製ラクトン・フラクション 0.100 水、qsp 100
【0073】 Tefose2561 : PEG−6ステアレート/Cetech−20 /グリセリル・ステアレート/ Steareth−20 Cetiol V : デシルオレエート Fondix G : プロピレングリコール/ナトリウムメチルパラベ ン/ナトリウムデヒドロアセテート/ソルビン酸 /テトラナトリウムEDTA
【0074】 2)水/シリコーン型クリーム % SPG 128 VP : 10.00 シクロメチコン 10.00 密蝋 3.00 ポリグリセリル−3−ステアレート 2.00 NaCl 2.00 Liquapar oil 0.40 ソホロリピドの精製ラクトン・フラクション 0.10 水、qsp 100
【0075】 3)水/油型クリーム % Plurol 5.00 鉱油 19.00 NaCl 1.00 MgSO4 1.00 Liquapar oil 0.30 ソホロリピドの精製ラクトン・フラクション 0.10 水、qsp 100
【0076】 4)ラメラ構造を有するクリーム % メチルグルコースセスキステアレート/ソルビタンステアレート 5.00 ステアリン 4.00 セテアリルアルコール(Cetearyl alcohol) 1.80 オクチルドデカノール 9.00 カプリン酸/カプリル酸トリグリセリド 11.00 イソプロピル ミリステート 6.00 グリセロール 3.00 ソホロリピドの精製ラクトン・フラクション 0.100 水、qsp 100 油相を溶融し、ついでこれに水相を激しく撹拌下に添加して(>3000r
pm)、冷却した。
pm)、冷却した。
【0077】
【0078】 5)ラメラ構造を有するクリーム % メチルグルコースセスキステアレート/ソルビタンステアレート 5.00 ステアリン 4.00 セテアリルアルコール(Cetearyl alcohol) 1.80 オクチルドデカノール 9.00 カプリン酸/カプリル酸トリグリセリド 11.00 イソプロピル ミリスチン酸塩 6.00 グリセロール 3.00 Sepigel 305 0.20 ソホロリピドの精製ラクトン・フラクション 0.100 粗形態のソホロリピド 1.00 水、qsp 100 Sepigel 305: ポリアクリルアミド /C13−14 イソパラフィン/ Laureth−7
【0079】 6)キサンタンをベースとする水性ゲル % キサンタン 0.40 ソホロリピドの精製ラクトン・フラクション 0.10 粗形態のソホロリピド 1.00 水、qsp 100
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成12年6月6日(2000.6.6)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Fターム(参考) 4C083 AA082 AB352 AC012 AC072 AC211 AC242 AC352 AC402 AC422 AC482 AC532 AD352 AD391 AD621 AD641 AD661 CC02 CC05 DD32 EE12
Claims (7)
- 【請求項1】 皮膚の真皮の繊維芽細胞の代謝の刺激剤としてのソホロリピ
ドの使用法において、前記ソホロリピドが、ジアセチル化ラクトンを大きな割合
で含むラクトン形態であることを特徴とする、ソホロリピドの使用法。 - 【請求項2】 ソホロリピドが、ジアセチル化ラクトンを少なくとも70%
含む、請求項1記載の使用法。 - 【請求項3】 ソホロリピドが、ジアセチル化ラクトンを少なくとも80%
含む、請求項1または2記載の使用法。 - 【請求項4】 前記ソホロリピドの濃度が、製剤の中で乾燥物質で0.01
ppm〜5%(重量/重量)、好ましくは乾燥物質で50ppm〜1%の範囲で
ある、請求項1〜3のうちのいずれか1項記載の使用法。 - 【請求項5】 前記ソホロリピドが、水/油型エマルジョン、油/水型エマ
ルジョン、ゲル、血清、ローション剤またはシャンプー剤中において使用される
、請求項1〜4のうちのいずれか1項記載の使用法。 - 【請求項6】 前記ソホロリピドが、製剤の中で単独で使用されるか、ある
いは粗形態のソホロリピド混合物と組み合わされ、脱アセチル化された酸形態の
ソホロリピドの混合物と組み合わされ、もしくは少なくとも一部エステル形態に
ある酸官能基を有する酸ソホロリピドの混合物と組み合わされて使用される、請
求項1〜5のうちのいずれか1項記載の使用法。 - 【請求項7】 前記ソホロリピドが、アスコルビン酸、ビタミンEおよびそ
れらのエステル、ビタミンAおよびそれらのエステル、並びに炭素原子数2〜7
を有するアルファ・ヒドロキシ酸またはベータ・ヒドロキシ酸およびそれらのエ
ステルからなる群の少なくとも1つの物質と組み合わされる、請求項1〜6のう
ちのいずれか1項記載の使用法。
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