JPWO2004075915A1

JPWO2004075915A1 - Allergic contact dermatitis drug

Info

Publication number: JPWO2004075915A1
Application number: JP2005502879A
Authority: JP
Inventors: 増隆古江; 博史内; 剛士中原
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2003-02-26
Filing date: 2004-02-24
Publication date: 2006-06-01
Also published as: ES2324165T3; ATE429250T1; DE602004020741D1; US20060140872A1; EP1598079B1; WO2004075915A1; EP1598079A1; EP1598079A4

Abstract

This invention relates to a remedy for treating allergic contact dermatitis containing a substance having MEK inhibitory action as its effective component. <IMAGE>

Description

本発明はアレルギー性接触性皮膚炎治療薬に関する。 The present invention relates to a therapeutic agent for allergic contact dermatitis.

アレルギー性皮膚炎において、表皮細胞が重要な役割を担うことは良く知られている。すなわち、表皮角化細胞は抗原や化学物質などの刺激を受けて活性化し、ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ／ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｆａｃｔｏｒ（ＧＭ−ＣＳＦ）などの種々サイトカインを産生する（Ｌｅｅｅｔａｌ；ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１５９：５０８４−５０８８（１９９７）及びＳｔｅｉｎｈｏｆｆｅｔａｌ；ＣｕｒｒＯｐｉｎＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，１：４６９−４７６（２００１））。産生されたサイトカインは抗原提示細胞のランゲルハンス細胞を活性化し（Ｋａｔｚｅｔａｌ：Ｎａｔｕｒｅ，２８２：３２４−３２６（１９７９））、活性化されたランゲルハンス細胞は所属リンパ節に移動してナイーブＴリンパ細胞に抗原を提示する（Ｋｒｉｐｋｅｅｔａｌ：ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１４５：２８３３−２８３８（１９９０）及びＢａｎｃｈｅｒｅａｕｅｔａｌ：ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，１８：７６７−８１１（２０００））。
アトピー性皮膚炎患者においてはＧＭ−ＣＳＦの上昇が報告されており（Ｐａｓｔｏｒｅｅｔａｌ：ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，９９：３００９−３０１７（１９９７））、表皮角化細胞由来のＧＭ−ＣＳＦはランゲルハンス細胞に作用し、その免疫刺激機能を高める（Ｗｉｔｍｅｒ−Ｐａｃｋｅｔａｌ：ＪＥｘｐＭｅｄ，１６６：１４８４−１４９８（１９８７）、Ｈｅｕｆｌｅｒｅｔａｌ：ＪＥｘｐＭｅｄ，１６７：７００−７０５（１９８８）、Ｓａｌｇａｄｏｅｔａｌ：ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ，１１３：１０２１−１０２７（１９９９））とともに接触性皮膚炎に関与するＩ型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ１）誘導物質のＩＬ−１２の産生を抑制し（Ｔｏｄａｅｔａｌ：ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１６４：５１１３−５１１９（２０００））、アトピー患者のＩＩ型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）型免疫反応を引き起こすものと考えられている。また、ＧＭ−ＣＳＦの産生には、ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ（ＭＡＰＫｓ）のｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ（ＥＲＫ）が関与することが知られている（Ｋｉｍａｔａｅｔａｌ：ＢｉｏｃｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ，６０：５８９−５９４（２０００）、Ｈａｌｌｓｗｏｒｔｈｅｔａｌ：ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，１６４：６８８−６９７（２００１）、Ｄｕｍｉｔｒｕｅｔａｌ：Ｃｅｌｌ，１０３：１０７１−１０８３（２０００））。
ＭＡＰＫｓ系を介したシグナル伝達は、ＭＡＰＫｋｉｎａｓｅのＭＥＫ１／２からＥＲＫ１／２を介するもの、ＭＫＫ７やＭＫＫ４／ＳＥＫ１からＪＮＫを介するもの、ＭＫＫ３／６からｐ３８を介するものなど、それぞれ個々の経路を経て伝えられる（山中洋昭ら：実験医学、２０：２０６−２１０（２００２））。またＥＲＫとｐ３８の相互作用については、細胞増殖刺激によるラット肺筋線維芽細胞のＤＮＡ合成やＥＲＫ１／２の活性化がｐ３８の選択的阻害薬のＳＢ２０３５８０により増強されること（Ｒｉｃｅｅｔａｌ：ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌ．Ｂｉｏｌ，２７：７５９−７６５（２００２））、破骨細胞形成においてｐ３８の特異的阻害薬であるＳＢ２０３５８０およびＰＤ１６９３１６は抑制作用を、ＭＥＫの特異的阻害薬であるＵ０１２６およびＰＤ９８０５９は促進作用を示し、ＥＲＫのリン酸化はｐ３８阻害薬により増強され、ｐ３８のリン酸化はＭＥＫ阻害薬により増強されること（Ｈｏｔｏｋｅｚａｋａｅｔａｌ：ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２７７：４７３６６−４７３７２（２００２））から、ＭＥＫ／ＥＲＫはｐ３８と拮抗的に作用しているものと考えられている。
以上の知見は、アトピー性皮膚炎においては、その発症機序にＭＥＫ／ＥＲＫを介した経路があることを示唆するものである。一方、ＭＥＫ／ＥＲＫを介して産生されるＧＭ−ＣＳＦはアレルギー性接触性皮膚炎に関与するＴｈ１の誘導を抑制することを示唆するものである。従って、アトピー性皮膚炎と接触性皮膚炎とは、その発症機序において明らかに相違し、自ずとそれらの治療薬の開発も全く別の観点から行なわなければならなかった。It is well known that epidermal cells play an important role in allergic dermatitis. That is, epidermal keratinocytes are activated by stimulation with antigens and chemical substances, and produce various cytokines such as granulocyte / macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) (Lee et al; J Immunol, 159: 5084). -5088 (1997) and Steinhoff et al; Curr Opin Allergy Clin Immunol, 1: 469-476 (2001)). The produced cytokine activates the Langerhans cell of the antigen-presenting cell (Katz et al: Nature, 282: 324-326 (1979)), and the activated Langerhans cell migrates to the regional lymph node and becomes a naive T lymphocyte. The antigen is presented (Kripke et al: J Immunol, 145: 2833-2838 (1990) and Banchereau et al: Annu Rev Immunol, 18: 767-811 (2000)).
An increase in GM-CSF has been reported in patients with atopic dermatitis (Pastore et al: J Clin Invest, 99: 3009-3017 (1997)), and GM-CSF derived from epidermal keratinocytes acts on Langerhans cells. And enhance the immune stimulation function (Witmer-Pack et al: J Exp Med, 166: 1484-1498 (1987), Heufler et al: J Exp Med, 167: 700-705 (1988), Salgado et al: J Invest. Dermatol, 113: 1021-1027 (1999)) and suppresses the production of IL-12, a type I helper T cell (Th1) inducer involved in contact dermatitis (Toda et al: J Immunol, 164: 5113). -511 9 (2000)), which is thought to cause type II helper T cell (Th2) type immune reaction in atopic patients. In addition, it is known that extracellular regulated kinase (ERK) of mitogen-activated protein kinase (MAPKs) is involved in the production of GM-CSF (Kimata et al: Biochem Pharmacol, 60: 589-594). , Hallsworth et al: Am J Respir Crit Care Med, 164: 688-697 (2001), Dumitru et al: Cell, 103: 1071-1083 (2000)).
Signal transduction via the MAPKs system passes through individual pathways such as those via MEK1 / 2 to ERK1 / 2 of MAPK kinase, those via MKK7 or MKK4 / SEK1 to JNK, and those via MKK3 / 6 to p38. (Yamanaka Hiroaki et al .: Experimental Medicine, 20: 206-210 (2002)). As for the interaction between ERK and p38, DNA synthesis and activation of ERK1 / 2 by stimulation of cell proliferation is enhanced by SB203580, a selective inhibitor of p38 (Rice et al: Am J Respir Cell MoI. Biol, 27: 759-765 (2002)), p38 specific inhibitors SB203580 and PD169316 in osteoclast formation have a suppressive action, and MEK specific inhibitors U0126 and PD98059 Since ERK phosphorylation is enhanced by a p38 inhibitor and phosphorylation of p38 is enhanced by a MEK inhibitor (Hotokezaka et al: J Biol Chem, 277: 47366-47372 (2002)), MEK / ERK is p 38 is considered to act antagonistically.
The above findings suggest that there is a pathway through MEK / ERK in the pathogenesis of atopic dermatitis. On the other hand, GM-CSF produced through MEK / ERK suggests that the induction of Th1 involved in allergic contact dermatitis is suppressed. Therefore, atopic dermatitis and contact dermatitis are clearly different in the pathogenesis, and the development of their therapeutic agents must be carried out from a completely different viewpoint.

アトピー性皮膚炎の治療薬は種々開発されているが、接触性皮膚炎に有効な薬剤は少ない。従って本発明の目的はアレルギー性接触性皮膚炎治療薬を提供することにある。
そこで、本発明者はアレルギー性接触性皮膚炎に有効な治療薬を探索すべく種々検討したところ、前記のようにＭＥＫ／ＥＲＫはｐ３８と拮抗的に作用することから、ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤はアトピー性皮膚炎には有効であるものの、接触性皮膚炎には有効でないと考えられていたにもかかわらず、全く意外にもＭＥＫ阻害剤が、アレルギー性接触性皮膚炎モデルとして汎用されているマウス塩化ピクリル誘発皮膚炎モデルにおいて、優れた治療効果を示すことを見出し、本発明を完成した。
さらに、本発明は、ＭＥＫ阻害作用を有する物質を有効成分とするアレルギー性接触性皮膚炎治療薬を提供するものである。
すなわち本発明は、ＭＥＫ阻害作用を有する物質の、アレルギー性接触性皮膚炎治療薬製造のための使用を提供するものである。
また、本発明は、ＭＥＫ阻害作用を有する物質の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性接触性皮膚炎の処置方法を提供するものである。Although various therapeutic drugs for atopic dermatitis have been developed, there are few drugs effective for contact dermatitis. Accordingly, an object of the present invention is to provide a therapeutic agent for allergic contact dermatitis.
Therefore, the present inventor has made various studies in order to search for an effective therapeutic agent for allergic contact dermatitis. Since MEK / ERK acts antagonistically with p38 as described above, MEK / ERK inhibitors are Although it was effective for atopic dermatitis, it was thought that it was not effective for contact dermatitis, but MEK inhibitors are unexpectedly widely used as a model for allergic contact dermatitis. The present inventors have found that a mouse picryl chloride-induced dermatitis model exhibits an excellent therapeutic effect and completed the present invention.
Furthermore, the present invention provides a therapeutic agent for allergic contact dermatitis comprising a substance having a MEK inhibitory action as an active ingredient.
That is, the present invention provides use of a substance having an MEK inhibitory action for producing a therapeutic agent for allergic contact dermatitis.
The present invention also provides a method for treating allergic contact dermatitis, comprising administering an effective amount of a substance having a MEK inhibitory action.

図１は、Ｕ０１２６のアレルギー性接触性皮膚炎治療効果を示す図である。
結果は、平均値±標準誤差を表す（＊：ｐ＜０．０５、Ｎ＝８）。
図２は、ＰＤ９８０５９のアレルギー性接触性皮膚炎治療効果を示す図である。
結果は、平均値±標準誤差を表す（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１）。FIG. 1 is a diagram showing the therapeutic effect of U0126 on allergic contact dermatitis.
The result represents an average value ± standard error (*: p <0.05, N = 8).
FIG. 2 is a diagram showing the therapeutic effect of PD98059 on allergic contact dermatitis.
A result represents an average value +/- standard error (*: p <0.05, **: p <0.01).

本発明のアレルギー性接触性皮膚炎治療薬の有効成分は、ＭＥＫ阻害作用を有する物質であれば特に限定されず、例えばＭＥＫ阻害剤として知られているビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］ブタンジニトリル（Ｕ０１２６、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７３，Ｎｏ．２９，ｐ１８６２３−１８６３２（１９９８）、２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピラン（ＰＤ９８０５９、米国特許第５，５２５，６２５号）等が挙げられる。
これらのＭＥＫ阻害剤は、塩の形態で使用してもよく、当該塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩のような有機酸の酸付加塩を挙げることができ、これらのうち塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩が好ましい。
また、これらのＭＥＫ阻害剤は、水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得るが、当該溶媒和物も本発明に包含される。
これらのＭＥＫ阻害剤は、後記実施例から明らかなように優れたアレルギー性接触性皮膚炎治療作用を有し、化学物質、ニッケル、ゴム等の鉱物、動物、植物、菌類等に接触することによって、誘発される即時型反応及び遅延型反応による皮膚炎等の接触性皮膚炎治療薬として有用である。
本発明のアレルギー性接触性皮膚炎治療薬は、ＭＥＫ阻害剤を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤等の他、経皮剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤等の外用剤のいずれでもよく、これらの投与形態に適した組成物は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、ＭＥＫ阻害剤に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤として、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を、矯臭剤としてケイソウ土、カオリン等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、ＭＥＫ阻害剤に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤及び矯臭剤としては上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、ＭＥＫ阻害剤にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。局所麻酔剤としては塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、ＭＥＫ阻害剤に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、液剤、含水型貼付剤、非含水型貼付剤等の外用剤を調製する場合は、ＭＥＫ阻害剤に通常使用される基剤、水溶性高分子、架橋剤、粘着剤、溶媒、安定剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、精製ラノリン、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。水溶性高分子としては、カルボキシビニルポリマー、プルラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム等が挙げられる。架橋剤としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等が挙げられる。粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等が挙げられる。溶媒としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、水、オレイン酸、ヒマシ油、ベンジルアルコール等が挙げられる。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が挙げられる。ｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
点眼剤を調製する場合は、ＭＥＫ阻害剤にｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、ｐＨ調節剤としては、リン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、クロロブタノール等を例示できる。
点鼻剤を調製する場合は、ＭＥＫ阻害剤にｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、ｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示できる。
点耳剤を調製する場合は、ＭＥＫ阻害剤にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、ｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはリン酸ナトリウム等を、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示できる。
本発明のアレルギー性接触性皮膚炎治療薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対してＭＥＫ阻害剤として１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。The active ingredient of the therapeutic agent for allergic contact dermatitis of the present invention is not particularly limited as long as it is a substance having a MEK inhibitory action. For example, bis [amino [(2-aminophenyl) thio] known as a MEK inhibitor is used. ] Methylene] butanedinitrile (U0126, J. Biol. Chem., Vol. 273, No. 29, p18623-18632 (1998), 2- (2-amino-3-methoxyphenyl) -4-oxo-4H- [1] Benzopyran (PD98059, US Pat. No. 5,525,625) and the like.
These MEK inhibitors may be used in the form of a salt, and the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. For example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodic acid Acid addition salts of mineral acids such as salts, sulfates, phosphates; benzoates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, oxalates, maleic acid Examples thereof include acid addition salts of organic acids such as salts, fumarate, tartrate, citrate, and acetate, and among these, hydrochloride, sulfate, maleate, and fumarate are preferable.
Moreover, although these MEK inhibitors may exist in the form of solvates represented by hydrates, the solvates are also encompassed in the present invention.
These MEK inhibitors have an excellent allergic contact dermatitis treatment effect, as will be apparent from the examples below, and come into contact with chemical substances, minerals such as nickel and rubber, animals, plants, fungi and the like. It is useful as a therapeutic agent for contact dermatitis such as dermatitis induced by immediate type reaction and delayed type reaction.
The therapeutic agent for allergic contact dermatitis of the present invention comprises a MEK inhibitor as an active ingredient, and its administration form is not particularly limited and can be appropriately selected according to the therapeutic purpose. For example, oral preparations and injections In addition to suppositories, etc., any of external preparations such as transdermal agents, inhalants, eye drops, nasal drops, ear drops etc. may be used, and compositions suitable for these administration forms are pharmaceutically acceptable. It can be prepared by a conventional formulation method known to those skilled in the art by incorporating a carrier.
When preparing an oral solid preparation, add excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, corrigents, flavoring agents, etc. to MEK inhibitors, and then add tablets by conventional methods. , Coated tablets, granules, powders, capsules, and the like. Such additives may be those commonly used in the art. For example, excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, Silicic acid etc. as binder, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc. Disintegrants include dried starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, lactose, etc., and purified talc and stearate as lubricants Borax, polyethylene glycol, etc. as colorants, β-carotene, yellow iron sesquioxide, carmela, etc., flavourants such as sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid, etc., flavourants, diatomaceous earth, kaolin, etc. It can be illustrated.
When preparing oral liquid preparations, it is possible to produce liquid preparations, syrups, elixirs, etc. by conventional methods by adding a flavoring agent, buffer, stabilizer, flavoring agent, preservative, etc. to the MEK inhibitor. it can. In this case, the flavoring agent and the flavoring agent may be those listed above, sodium citrate or the like as the buffering agent, tragacanth, gum arabic, gelatin or the like as the stabilizer, and paraoxybenzoic acid as the preservative. And methyl, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like.
When preparing injections, add pH regulators, buffers, stabilizers, tonicity agents, local anesthetics, etc. to MEK inhibitors, and manufacture subcutaneous, intramuscular and intravenous injections by conventional methods. be able to. In this case, examples of the pH adjuster and buffer include sodium citrate, sodium acetate, and sodium phosphate. Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like. Examples of isotonic agents include sodium chloride and glucose. Examples of local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
When preparing a suppository, a medicinal carrier known in the art, such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride and the like, and a surfactant such as Tween (registered trademark) as necessary are prepared. After adding an agent etc., it can manufacture by a conventional method.
When preparing external preparations such as ointments, creams, gels, lotions, liquids, hydrous patches, non-hydrous patches, bases commonly used for MEK inhibitors, water-soluble polymers, A crosslinking agent, a pressure-sensitive adhesive, a solvent, a stabilizer, a surfactant, a pH adjuster, a preservative and the like are blended as necessary, and are mixed and formulated by a conventional method. Examples of the base include purified lanolin, liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like. Examples of the water-soluble polymer include carboxyvinyl polymer, pullulan, sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate, xanthan gum and the like. Examples of the crosslinking agent include dihydroxyaluminum aminoacetate and dry aluminum hydroxide gel. Examples of the adhesive include partially neutralized polyacrylic acid, sodium polyacrylate, 2-ethylhexyl polyacrylate, and a styrene-isoprene-styrene block copolymer. Examples of the solvent include glycerin, 1,3-butylene glycol, water, oleic acid, castor oil, benzyl alcohol and the like. Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester and the like. Examples of the pH adjuster include sodium hydroxide and citric acid. Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
When an eye drop is prepared, it can be produced by a conventional method by adding a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative and the like to the MEK inhibitor. Such additives may be those commonly used in the art, such as sodium phosphate as a pH adjuster, sodium pyrosulfite, EDTA, etc. as stabilizers, Examples of isotonic agents include sodium chloride, and examples of preservatives include chlorobutanol.
In the case of preparing a nasal preparation, it can be produced by a conventional method by adding a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative and the like to the MEK inhibitor. Such additives may be those commonly used in the art, such as sodium phosphate as a pH adjuster, sodium pyrosulfite, EDTA, etc. as stabilizers, etc. Examples of the tonicity agent include sodium chloride, and examples of the preservative include benzalkonium chloride.
When eardrops are prepared, they can be produced by a conventional method by adding a pH adjuster, buffer, stabilizer, isotonic agent, preservative and the like to the MEK inhibitor. Such additives may be those commonly used in the field, for example, sodium phosphate etc. as a pH regulator and buffer, sodium pyrosulfite, EDTA etc. as a stabilizer. Examples of the isotonic agent include sodium chloride, and examples of the preservative include benzalkonium chloride.
The dose of the therapeutic agent for allergic contact dermatitis of the present invention varies depending on age, body weight, symptom, dosage form and number of administrations, etc. It is preferable to administer orally or parenterally in several divided doses.

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these.

Ａ．試験方法
（１）感作および皮膚炎の惹起
雌性ＢＡＬＢ／Ｃマウス（日本チャールスリバー社より購入）を用い、アセトンに溶解した７％塩化ピクリル（ＰＣ）０．１ｍＬを剃毛した腹部に塗布して感作した。感作７日後、アセトンに溶解した１％ＰＣを左耳介の表裏に０．０１ｍＬづつ計０．０２ｍＬを塗布し、皮膚炎を惹起した。
（２）皮膚炎の測定
皮膚炎惹起の前および２４時間後に耳介厚を測定し、その差を耳介肥厚とした。
（３）被験物質の調整および投与
被験物質として、特異的ＭＥＫ阻害剤として知られているＵ０１２６をジメチルスルホキシドに溶解して用いた。被験物質は、左耳介表裏に０．０２ｍＬづつ計０．０４ｍＬを、皮膚炎惹起の１時間前に塗布した。
（４）データ処理
結果は、平均値±標準誤差として示した。有意差の検定にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓのｔ検定を用い、危険率０．５％未満を有意差ありとした。
Ｂ．試験結果
図１に示すように、Ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ（ＭＡＰＫ）の中のｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ（ＥＲＫ１／２）を活性化するＭＥＫ１／２の特異的阻害剤であるＵ０１２６は、０．１〜１０μｇ／ｅａｒで用量に依存したアレルギー性接触性皮膚炎抑制作用を示し、１００μｇ／ｅａｒの作用は１０μｇ／ｅａｒの作用とほぼ同じであった。A. Test method (1) Induction of sensitization and dermatitis Using female BALB / C mice (purchased from Japan Charles River Co., Ltd.), 0.1 mL of 7% picryl chloride (PC) dissolved in acetone was applied to the shaved abdomen. I was sensitized. Seven days after sensitization, 0.01% of 1% PC dissolved in acetone was applied to the front and back of the left auricle in total of 0.02 mL to induce dermatitis.
(2) Measurement of dermatitis The thickness of the auricle was measured before and 24 hours after the onset of dermatitis, and the difference was defined as a thickening of the auricle.
(3) Preparation and administration of test substance U0126 known as a specific MEK inhibitor was dissolved in dimethyl sulfoxide and used as a test substance. A total of 0.04 mL of 0.02 mL was applied to the front and back of the left auricle for the test substance 1 hour before the onset of dermatitis.
(4) Data processing The results are shown as mean ± standard error. Student's t-test was used for the significant difference test, and a risk rate of less than 0.5% was considered significant.
B. Test results As shown in FIG. 1, U0126, which is a specific inhibitor of MEK1 / 2 that activates extracellular regulated kinase (ERK1 / 2) in Mitogen-activated protein kinase (MAPK), is 0.1 to 10 μg. / Ear showed a dose-dependent allergic contact dermatitis inhibitory effect, and the effect of 100 μg / ear was almost the same as the effect of 10 μg / ear.

Ａ．試験方法
（１）感作および皮膚炎の惹起は実施例１と同様にして行った。
（２）皮膚炎の測定は実施例１と同様にして行った。
（３）被験物質の調整および投与
Ｕ０１２６をＰＤ９８０５９に置き換え、実施例１と同様にして調整投与した。
Ｂ．試験結果
図２に示すように、ＰＤ９８０５９はアレルギー性接触性皮膚炎抑制作用を示した。A. Test Method (1) Sensitization and induction of dermatitis were carried out in the same manner as in Example 1.
(2) Dermatitis was measured in the same manner as in Example 1.
(3) Preparation and administration of test substance U0126 was replaced with PD98059, and administration was conducted in the same manner as in Example 1.
B. Test Results As shown in FIG. 2, PD98059 showed an allergic contact dermatitis inhibitory action.

Claims

ＭＥＫ阻害作用を有する物質を有効成分とするアレルギー性接触性皮膚炎治療薬。A therapeutic agent for allergic contact dermatitis comprising a substance having a MEK inhibitory action as an active ingredient.

ＭＥＫ阻害作用を有する物質が、ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］ブタンジニトリル又は２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである請求項１記載の治療薬。The substance having MEK inhibitory action is bis [amino [(2-aminophenyl) thio] methylene] butanedinitrile or 2- (2-amino-3-methoxyphenyl) -4-oxo-4H- [1] benzopyran. The therapeutic agent according to claim 1.

投与手段が、外用投与である請求項１又は２記載の治療薬。The therapeutic agent according to claim 1 or 2, wherein the administration means is external administration.

投与手段が、経皮、吸入、点眼、点鼻又は点耳である請求項１又は２記載の治療薬。The therapeutic agent according to claim 1 or 2, wherein the administration means is transdermal, inhalation, eye drop, nose drop or ear drop.

ＭＥＫ阻害作用を有する物質の、アレルギー性接触性皮膚炎治療薬製造のための使用。Use of a substance having an MEK inhibitory action for the manufacture of a therapeutic agent for allergic contact dermatitis.

ＭＥＫ阻害作用を有する物質が、ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］ブタンジニトリル又は２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである請求項５記載の使用。The substance having MEK inhibitory action is bis [amino [(2-aminophenyl) thio] methylene] butanedinitrile or 2- (2-amino-3-methoxyphenyl) -4-oxo-4H- [1] benzopyran. Use according to claim 5.

投与手段が、外用投与である請求項５又は６記載の使用。The use according to claim 5 or 6, wherein the administration means is external administration.

投与手段が、経皮、吸入、点眼、点鼻又は点耳である請求項５又は６記載の使用。The use according to claim 5 or 6, wherein the administration means is transdermal, inhalation, eye drop, nose drop or ear drop.

ＭＥＫ阻害作用を有する物質の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性接触性皮膚炎の処置方法。A method for treating allergic contact dermatitis, comprising administering an effective amount of a substance having a MEK inhibitory action.

ＭＥＫ阻害作用を有する物質が、ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］ブタンジニトリル又は２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである請求項９記載の処置方法。The substance having MEK inhibitory action is bis [amino [(2-aminophenyl) thio] methylene] butanedinitrile or 2- (2-amino-3-methoxyphenyl) -4-oxo-4H- [1] benzopyran. The treatment method according to claim 9.

投与手段が、外用投与である請求項９又は１０記載の処置方法。The treatment method according to claim 9 or 10, wherein the administration means is external administration.

投与手段が、経皮、吸入、点眼、点鼻又は点耳である請求項９又は１０記載の処置方法。The treatment method according to claim 9 or 10, wherein the administration means is transdermal, inhalation, eye drop, nose drop or ear drop.