JP2002516315A

JP2002516315A - ５−オキシミノバルビツール酸のｎ−置換誘導体

Info

Publication number: JP2002516315A
Application number: JP2000550833A
Authority: JP
Inventors: イリニーチナアシキナジ，リマ
Original assignee: ナチュラルドラッグサイエンシズ，リミティドライアビリティカンパニー
Priority date: 1998-05-26
Filing date: 1998-05-26
Publication date: 2002-06-04
Also published as: WO1999061427A1; US7074925B1; EP1083172A4; CA2333537A1; IL139884A0; EP1083172A1; MXPA00012647A; AU8891898A

Abstract

(57)【要約】５−オキシミノバルビツール酸のＮ−置換誘導体

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野：本発明は、医薬及びより具体的には、薬理学、並びに特に、抗ウィルス、免疫
−刺激（インターフェロン誘発性）、抗クラミジア、抗結核、抗凝集、抗アテロ
ーム、精神刺激、精神抑制、鎮痛、低血糖、抗潰瘍、肝臓保護、酸化防止活性を
有する、複素環式系の合成生物学的活性化合物、すなわち５−オキシミノバルビ
ツール（ビオルール）酸（rioluric acid)の誘導体に関する。

【０００２】前記誘導体は、ヘルペス単純ウィルスに対する高い抗ウィルス活性、インター
フェロンインデューサーとしての高い活性、高い抗クラミジア活性、及びまた、
結核菌のマイコバクテリウムに対する抗菌活性、抗凝集、抗アテローム、精神刺
激、精神抑制、鎮痛、低血糖、抗潰瘍、肝臓保護及び酸化防止活性を有する。化
合物は主に、ウィルス感染；クラミジアにより引き起こされる感染；疾病に続く
免疫欠損；悪性腫；結核；マイコバクテリア症；心筋梗塞；肝臓、腎臓、神経系
及び他のものに関する疾病を処理するための医学的実施への使用のために、及び
鎮痛剤として使用するために意図される。前記の他に、それらの化合物は、同じ目的のために獣医学又は美容学にも使用
され得る。

【０００３】技術レベル：ウィルス疾患は、近代医学の最も実質的な問題の１つであることが知られてい
る。ウィルス感染、例えばヘルパスグループのウィルスにより引き起こされる感
染は、一般的に、実際的には処理に対して応答しない。それは、現在の薬剤の効
果の欠乏、及びウィルスの変動性の高い割合（この変異がしばしばより耐性の形
の発生を導く）と緊密な関係がある（1, 2）。

【０００４】ウィルス疾患はしばしば、免疫系の活性を低めることに基づいて進行し、そし
て続いて、それらは二次感染を伴い；同じことがまた、腫瘍性疾患に関しても真
である。従って、効果的な抗ウィルス又は抗腫瘍薬物の開発の問題が、種々の起
源の免疫欠損状態を治療するための治療薬についての研究と緊密な関係がある。
知られているように、免疫系の刺激物が多くの腫瘍性疾患の治療に使用される。

【０００５】存在する抗ウィルス薬物は、従来、それらの作用の機構の型に従って２つのグ
ループに分けられ得る。最初のグループの薬物の作用は、生物におけるウィルス
の再生の抑制を包含する（１）。このグループは、アダマンタンの誘導体（フル
マジン（３））、チオセミカルバゾン（マチザゾン（３））を包含し；最も活性
なものは、ヌクレオシドの誘導体及び類似体、すなわちアシクロビル、ガンシク
ロビル、レトロビル（１）、及び他のものである。第２グループの抗ウィルス薬
物は、生物の免疫保護の刺激のためにそれらの効果を生成し、そして自発的にウ
ィルスに影響を及ぼすよりも高い程度に内因性インターフェロン（３）の生成を
高める。アルビドラム（３）、ネオビル（４）及び他のものがこのタイプの薬物
に属する。

【０００６】抗ウィルス及び免疫刺激治療薬についての研究が異なった種類の化合物間で集
中的に行われて来たにもかかわらず、そのようなタイプの新規薬物のための必要
性が高まっており、そしてそれは存在する薬物の不十分な効率（特に、免疫欠損
状態の場合）、及び既知の化学療法薬物の作用に対して耐性であるウィルスの新
たな出現と緊密な関係がある。文献の分析は、効果的抗ウィルス薬物の最大量が
ピリミジンの誘導体間で示されていることを例示する（５）。種々の生物学的活
性を有するバンビツール酸の誘導体は、ピリミジンのグループにおいて有意な位
置を有する（６）。その結果、多くの活性抗ウィルス（７〜９）及び抗腫瘍（10
，11）剤が、バルビツール酸間で検出された。この種類の化合物は、静菌（12,
13）、抗炎症（14）及び免疫調節（15）効果を有する。

【０００７】ピリミジンの誘導体間に５−オキシミノバルビツール（ビオルール）酸の適切
なグループが存在する。ピリミジン及びバルビツール酸の他のグループに比較し
て、ビオルール酸及びその誘導体は、生物学的活性の程度において非常に不良で
あることが調べられた。ビオルール酸及びいくつかのその誘導体は長く知られて
いるが（１６）、しかしながら、それらはいくつかの金属のカチオンを検出する
ために分析試薬としてのみ使用されて来た（17, 18）。

【０００８】 1988年後期、ビオルール酸がニトレート化合物により引き起こされる、毒物に
対する解毒薬として示された（19）。ビオルール酸のもう１つの誘導体である、
２−メチルチオビオルール酸のナトリウム塩は、肺の毒性水腫を治療のための抗
水腫剤として使用されて来た（20）。研究は、ビオルール酸がヘモグロビンを安
定化することができ、すなわちインビトロ態様においてメルゲモグロビンへのそ
の酸化を妨げることを示した（21）。

【０００９】ビオルール酸は、ニトロ化の反応によりバルビツール酸から得られる（16）。
その反応は一般的な特徴のものであり、すなわちビオルール酸の他のN−置換さ
れた誘導体が、バルビツール酸のその対応する誘導体から同じ手段で得られる。
合成を進行するために必要であるバルビーツール酸の誘導体がその対応する置換
されたカルバミドから得られる。これが生じる時点で、Fisherの方法（22）が、
一般的に、１つの窒素原子でのみ置換基を有するバルビツール酸を得るために使
用され、すなわちナトリウムエチレートの存在下でマロン酸エステルと一置換さ
れたカルバミドとの縮合が使用される。

【００１０】 N'及びN³窒素原子で２つの置換基を有するバルビツール酸を得るためには、PC
l₅又はPOCl₃の存在下でのマロン酸とその対応するN, N'−二置換されたカルバミ
ドとの縮合が使用される（23）。最終的に、合成を進行するのに必要である、カ
ルバミド又はチオカルバミドの誘導体は、（24）に記載される、通常使用される
方法により得られる。５−オキシミノバルビツール（ビオルール）酸（16）が原型として取られて来
た。その選択は、すべての既知の物質のうち、生物学的活性を有するビオルール
酸が本発明の物質にその化学構造により最も類似するにより事実により誘導され
た。

【００１１】発明の目的：本発明の目的は、抗ウィルス活性（ヘルペス単純ウィルスに対して）、免疫−
刺激活性（生物において、内因性インターフェロンの生成の誘発により）、抗ク
ラミジア及び抗結核活性、及びまた、抗凝集、抗アテローム、精神刺激、精神抑
制、鎮痛、低血糖及び酸化防止活性を有する新規化合物を得ることである。換言
すれば、本発明の目的は、その生物学的活性及び広範囲の生物学的作用において
原型よりも性能がすぐれている生物学的活性物質を合成することである。

【００１２】発明の主題：本発明の目的は、新規化合物のグループ、すなわち下記一般式：

【化２】

【００１３】［式中、Ｘは、酸素又は硫黄の原子であり；Ｒ１は、飽和又は不飽和アルカン、シクロアルカン、アリールアルカン、芳香
族化合物の群から選択され；Ｒ２は、水素原子であり、又は飽和又は不飽和アルカン、シクロアルカン、ア
リールアルカン、芳香族化合物の群から選択される］で表される５−オキシミノ
バルビツール（ビオルール）酸のN−置換された誘導体類の合成により達成され
る。

【００１４】本発明の目的の最良の解決は、次の組み合わせにより得られた： X＝O，R1＝n−Bu，R2＝H（II）； X＝O，R1＝t−Bu，R2＝H（III）； X＝O，R1＝n−C₆H₁₃，R₂＝H（IV）； X＝O，R1＝i−C₆H₁₃，R2＝H（V）； X＝O，R1＝n−C₇H₁₅，R2＝H（VI）； X＝O，R1＝n−C₁₀H₂₁，R2＝H（VII）； X＝O，R1＝シクロヘキシル，R2＝H（VIII）； X＝O，R1＝アリル，R2＝H（IX）； X＝O，R1＝2−（１−シクロヘキセニルエチル），R2＝H（X）；

【００１５】 X＝O，R1＝PhCH₂，R2＝H（XI）； X＝O，R1＝ｐ−FC₆H₄CH₂, R2＝H（XII）； X＝O, R1＝p−（CH₃O）C₆H₄CH₂, R2＝H（XIII）； X＝O, R1＝PhCH₂CH₂, R2＝H（XIV）； X＝O, R1＝p−FC₆H₄CH₂CH₂, R2＝H（XV）； X＝O, R1＝Ph (CH₃) CH, R2＝H（XVI）； X＝O, R1＝PhCH₂（CH₃）CH, R2＝H（XVII）； X＝O, R1＝R2＝シクロヘキシル（XVIII）； X＝O, R1＝Ph，R2=H（XIX）； X＝O, R1＝o−CH₃C₆H₄, R2＝H（XX）；

【００１６】 X＝O, R1＝m−CH₃C₆H₄, R2＝H（XXI）； X＝O, R1＝p−CH₃C₆H₄, R2＝H（XXII）； X＝O, R1＝p−EtC₆H₄, R2＝H（XXIII）； X＝O, R1＝2, 4, 6−(CH₃)₃C₆H₂, R2＝H（XXXIV）； X＝O, R1＝o−FC₆H₄, R2＝H（XXV）； X＝O, R1＝m−FC₆H₄, R2＝H（XXVI）； X＝O, R1＝p−FC₆H₄, R2＝H（XXVII）； X＝O, R1＝p−ClC₆H₄, R＝H（XXVIII）； X＝O, R1＝p−BrC₆H₄, R2＝H（XXIX）； X＝O, R1＝p−(EtO)C₆H₄, R1＝H（XXX）；

【００１７】 X＝O, R1＝2, 5−(CH₃O)₂C₆H₃, R2＝H（XXXI）； X＝O, R1＝m−(CF₃)C₆H₄, R2＝H（XXXII）； X＝O, R1＝p−(EtOOC)C₆H₄, R2＝H（XXXIII）； X＝O, R1＝a−ナフチル，R2＝H（XXXIV）； X＝O, R1＝p−EtC₆H₄, R2＝CH₃（XXXV）； X＝S, R1＝Et, R2＝H（XXXVI）； X＝S, R1＝n−C₆H₁₃, R2＝H（XXXVII）； X＝S, R1＝シクロヘキシル、R2＝H（XXXVIII）； X＝S, R1＝アリル、R2＝H（XXXIX）； X＝S, R1＝R2＝CH₃（XL）；

【００１８】 X＝S, R1＝R2＝Et（XLI）； X＝S, R1＝o−CH₃C₆H₄, R２＝H（XLII）； X＝S, R1＝p−CH₃C₆H₄, R2＝H（XLIII）； X＝S, R1＝o−FC₆H₄, R₂＝H（XLIV）； X＝S, R1＝p−FC₆H₄，R2＝H（XLV）； X＝S, R1＝p−ClC₆H₄, R2＝H（XLVI）； X＝S, R1＝p−(CH₃O)C₆H₄, R2＝H（XLVII）； X＝S, R1＝p−(CH₃O)C₆H₄, R2＝Ph（XLVIII）； X＝S, R1＝R2＝o−(CH₃)C₆H₄（IL）；及び X＝S, R1＝R2＝p−(CH₃O)C₆H₄（L）；

【００１９】本発明の化合物は、それからが入手できる情報源からは知られていないので、
新規である。式（I）において言及される基（これから、選択が行われる）の他の代表物の
使用は、いくらかの本発明の活性の存在の事実が、X，R1, R2が前記一般式に属
する場合、この基のすベての代表物により、１つの又はもう1つの程度まで示さ
れるので、本発明を解決するために基本的に重要なものではないことが注目され
るべきである。前記グループのすべての代表物はまた、通常の合成方法によって
も生成される。従って、生物学的活性の定量レベルのみに影響を及ぼす、R1又は
R2の特定の構造は決定的ではないが、しかし一般式（I）に列挙される化学基に
属するそれらの基は、基本的に主要なものである。

【００２０】本発明の解決方法は、自明ではない。５−オキシミノバルビツール酸又はその
誘導体の抗ウィルス、免疫刺激、抗クラミジア、抗菌、抗凝集、抗アテロオーム
、精神刺激、精神抑制、鎮痛、低血糖、低潰瘍、肝臓保護及び酸化防止活性につ
いてのデータは、これまで知られていないわけではない。従って、５−オキシミ
ノバルビツール（ビオルール）酸の新規誘導体グループの生成、及びそれらの抗
ウィルス、免疫刺激（インターフェロン誘発性）、抗結核、抗凝集、抗アテロー
ム、精神刺激、精神抑制、鎮痛、低血糖、抗潰瘍、肝臓保護、及び酸化防止活性
の発現は、明らかに、当然の結果として現在の技術レベルにはならない。

【００２１】発明の開示：本発明の主題は、中間体物質の合成の例及び本発明の化合物の合成の一般的例
により、中間体及び標的生成物の生成データ，元素分析に基づくデータ、及びそ
られの生物学的性質の決定のための一連の14の実験の結果により説明される。例１及び２は、中間物質（LI−IC）の合成法（表１及び２に列挙されるバルビ
ツール酸の誘導体の生成法）である。それらは、本発明の物質の合成の第１段階
の例である。例３は、本発明の物質（５−オキシミノバルビツール酸の誘導体であり、そし
て表３に列挙される標的生成物（II−L）を生成する）の合成法である。これは
、本発明の物質の合成の第２段階である。

【００２２】表１：中間物質を合成するための初期物質、融点、及びバルビツール酸のN−
一置換された誘導体である中間物質（LI−XCII）の生成率。表２：中間物質を生成するための初期物質、融点、及びバルビツール酸のN, N
'−二置換された誘導体である中間物質（XCIII−IC）の生成率。表３：５−オキシミノバルビツール酸のN−置換された誘導体である標的生成
物（II−L）の生成率及び融点。表４：標的生成物（II−XXXV）の元素分析に基づくデータ。表５：標的生成物（XXXVI−L）の元素分析に基づくデータ。本発明の物質の生物学的活性を決定するための一連の14の実験のデータは、次
のものを包含する。

【００２３】実験１．本発明の化合物の抗微生物作用（マイコバクテリウム・スメグマチス
（Mycobacterium smegmatis）、マイコバクテリウム・ツベルキュロシス（Mycob
acteriumu tuberculosisi）の決定（表６）。実験２．本発明の化合物の最大耐性用量の決定（表７）。実験３．ヘルペスウィルスに対する本発明の化合物の効果の決定（表８）。実験４．本発明の化合物のインターフェロン−誘発活性の決定（表９）。実験５．クラミジア・トラコマチス（Chlamydia Trachomatis）に対する本発
明の化合物の効果の決定（表10）。

【００２４】実験６．本発明の化合物の抗凝集性質の決定（表11）。実験７．本発明の化合物の抗アテローム性質の決定（表12）。実験８．本発明の化合物の精神刺激活性の決定（表13）。実験９．本発明の化合物の精神抑制活性の決定（表14）。実験１０．本発明の化合物の鎮痛活性の評価（表15）。実験１１．本発明の化合物の低血糖活性の評価（表16）。実験１２．本発明の化合物の抗潰瘍作用の決定（表17）。実験１３．本発明の化合物の肝臓保護活性の決定（表18）。実験１４．本発明の化合物の酸化防止作用の決定（表19）。

【００２５】本発明の物質の合成の例：本発明者に知られている最良の方法は、２段階から成る：１）バルビツール酸の誘導体（LI−IC）は、カルバミドのその対応する誘導体（
C−CXLVIII，表１及び２を参照のこと）及びマロン酸（CII, CL）から合成され
る。２）標的物質（II−L）は、NaNO₂及び酸により処理することによって合成される
中間物質（LI−IC）から生成される。前記方法は、本発明のすべての物質に共通する。

【００２６】例１．ベルビツール酸のN−一置換された誘導体である中間物質（LI−XCII）
の合成法（本発明の物質の合成第１段階法）

【化３】

【００２７】 4.6g（0.2モル）の金属ナトリウムを、無水エタノール100mlに溶解する。次に
、16g（0.1モル）のマロン酸エステル（CIL）を、前記溶液に添加し、そしてそ
の混合物を５分間撹拌した。次に、0.1モルのカルバミド誘導体（C−CXLIII）を
添加し、そして逆冷却器により煮沸しながら６時間撹拌する。次に、その混合物
を25℃に冷却し、そして水30mlを添加する。溶液を濾過し、残留物を除去し、そ
してその後、それをHClにより酸性化し、pH１にし、５℃に冷却し、そしてこの
温度で３時間維持する。沈殿した残留物を濾過し、水により洗浄し、そして乾燥
した。生成物をアルコールから再結晶化する。生成率及び融点は表１及び表２に
示される。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】例２．バルビツール酸のN, N'−二置換誘導体である中間物質（XCIII−IC）の
合成法（本発明の物質の合成の第１段階法）

【化４】

【００３０】 25mlのクロロホルムを、10.4g（0.1モル）のマロン酸に添加し、そして撹拌す
る。31.4g（0.15モル）の五塩化リンを前記混合物に添加し、そして40℃の温度
で撹拌し、生成物を完全に溶解する。その後、0.1モルのカルバミド誘導体（CXL
II−CXLVIII）を添加し、そしてその混合物を、逆冷却器により煮沸しながら12
時間撹拌する。次に、その混合物を25℃に冷却し、水50mlを添加し、撹拌し、そ
して水層を分解する。

【００３１】有機層を水50mlにより反復して抽出する。次に、アンモニア及び水50mlの25％
溶液30mlを前記有機層に添加し、その混合物を十分に振盪し、そしてアンモニア
−水層を分離する。そのアンモニア−水溶液を25℃で３時間維持し、次にそれを
濾過し、残留物を除去し、濾液をHClにより酸性化し、pHを１にした。沈殿物を
濾過し、水により洗浄し、そして乾燥する。生成物をアルコールから再結晶化す
る。生成率及び融点を表３に示す。

【００３２】

【表３】

【００３３】例３．５−オキシミノバルビツール酸の誘導体である、本発明の物質（標的生
成物（II−L）を生成する）の合成法（本発明の物質の合成の第２段階法）

【化５】

【００３４】バルビツール酸の誘導体（LI−IC）0.1モルを、6.0g（0.15モル）のNaOHを含
む水60mlに溶解する。アルコール10mlを前記透明な溶液に添加し、次に、水30ml
中、亜硝酸ナトリウム7.6g（0.11モル）の溶液を前記混合物に注ぎ、次にその得
られる混合物を撹拌する。前記混合物を10℃に冷却し、次に18g（0.3モル）の酢
酸を添加し、そしてその混合物を25℃で１時間維持する。30％塩酸25mlを前記混
合物に添加し、そして10分間撹拌する。沈殿物を濾過し、50％アルコールにより
洗浄し、そしてその後、水により洗浄する。生成物を水性アルコールから再結晶
化し、そしてP₂O₅の存在下で真空下で乾燥する。生成率及び融点が表４及び表５
に示され、元素分析に基づいてデータが表６〜表８に示される。

【００３５】

【表４】

【００３６】

【表５】

【００３７】

【表６】

【００３８】

【表７】

【００３９】

【表８】本発明の化合物の生物学的活性の実験的な試験：

【００４０】実験１．本発明の化合物の抗微生物（M.スメグマチス、M.ツベルキュロシス）
作用の決定抗ウィルス活性を決定するために、すべての抗微生物剤に対して敏感な標準の
菌株マイコバクテリウム・スメグマチスATCC607およびマイコバクテリウム・ツ
ベルキロシスH37RVを使用した。抗微生物作用を、一連の希釈法により評価した
（１）。接種のために、M.スメグマチスATCC607を、合成液体培地N−１において
増殖した。

【００４１】物質をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、そして培地N−１に滴定し、
その結果、その調製物は200〜0.025mg/lの濃度で培地を含む別々の試験管に含ま
れた。隣接する試験管における培地中の物質の濃度は、２倍に異なる。前記物質
と同じ手段で滴定されたDMSOを対照として使用した。細菌の試験株を、１〜２×
10⁴mlの量で添加した。その結果は、37℃での試験管の72時間の培養の後に考慮
された。

【００４２】 M．ツベルキュロシスH37RVに関しては、実験のための条件は同一であったが、
但し、細菌は、10％のウマ血清を含むSoton培地上で増殖され、そして接種する
場合の微生物懸濁液の密度は50×10⁶個の細胞/mlであった。両者の場合、既知の結核菌静菌化合物が対照として使用された。それらの使用
された株に関して得られた結果は、表９に要約される。

【００４３】

【表９】

【００４４】表９に示されるデータは、物質XLが3.0〜12.5mg/lの濃度で、使用されるマイ
コバクテリア株に対して抗細菌活性を有することを示す。他の本発明の物質はほとんど抗微生物活性を有さない。

【００４５】実験２．最大耐性用量の決定試験された物質を、体重18〜20gの白色マスク（個々の試験されたグループは
３匹の雄及び３匹の雌から成った）に、経口により（300mg/kgの用量）、胃管又
は腹腔内（100mg/kgの用量）を通して導入した。次に、マウスの状態を72時間観
察した。毒性効果の特徴的な微候の不在、又は一定時間の間の動物の死の不在が
、試験物質の毒性が低い結論を可能にする。急性毒性効果が観察される場合、用
量は最大耐性用量を見出すために低められる（25）。

【００４６】

【表１０】得られる結果は、経口投与により300ml/lの用量で与えられた本発明の物質が
マウスに対して急性毒性を有さないことを示す。

【００４７】実験３．ヘルペスウィルスに対する本発明の化合物の効果の決定抗ウィルス活性を、通常許容されている方法（26）により、タイプIのヘルペ
スウィルス（HSV−I/Leningrad/248/88）に対して決定した。ウィルスを、Bank
of Cell Culture of the innstitute of Cytology of te Russian Academy of S
cience から受容されたVero細胞の連続培養物上で増殖した。

【００４８】実験のスキーム： 10粒子/mlの最終濃度でのウィルス、及び100，10及び1mg/lの最終濃度でDMSO
に溶解された本発明の化合物を、10％ウシ胎児血清を含むRPMI−1640培地上で増
殖された細胞に添加し、そして96−ウェルプレートのウェル中に配置した。５つ
の別々のウェルを、個々の試験される濃度の剤のために使用した。プレートを、
CO₂−インキュベーターにおいて38℃で60分間インキュベートした。インキュベ
ーションの後、ウィルスを除去し、そして次に、本発明の化合物を含む新鮮な培
地を再び導入した。

【００４９】結果は、CO₂−インキュベーターにおいて38℃での36時間のインキュベーショ
ンの後、細胞に対する細胞変性作用の存在に基づいて評価された。次の対照が実験に使用された。１．細胞培養物の対照（正しく増殖する能力）。２．ウィルスの対照（再生のための能力の評価）。３．抗ウィルス薬物アシルクロビルの抗ウィルス活性の対照。４．化合物の対照（化合物の毒性）５．毒性のための溶媒（DMSO）の対照。ウィルスの細胞障害作用を評価するために、変更されていない細胞の量を、逆
さにされた顕微鏡の接眼レンズの特定ネットにより形成される100の眼に見える
視野において計算した。得られるデータは、表１１に示される。

【００５０】

【表１１】

【００５１】得られた結果は、表８に示される本発明の化合物が標準の薬物アシクロビルの
抗ヘルペス活性に匹敵できる活性を有することを示している。残りの本発明の化
合物は、採用された実験条件下でヘルペスウィルスの再生を抑制する工程におい
て著しく低い活性を示した。

【００５２】実験４．本発明の化合物のインターフェロン−誘発性の決定本発明の化合物により引き起こされるインターフェロン合成誘発は、ヒトリン
パ球（そらは、インターフェロンの主要生成体であるヒト生物におけるそれらの
細胞である）の一次培養物上で行われた。リンパ球培養物を得るためには、健康
なドナー（グループIIのものではない）からの新鮮な血液（サンプリングの後12
時間以内）を使用した。リンパ球を分離するために、健康なドナーから得られた
ヘパリン化された血液を、1.71g/cm³のFicoll−Verografinの密度グラジエント
において遠心分離し、免疫応答性細胞の画分を抽出した。

【００５３】この画分を選択し、そして５％のウシ胎児血清、0.3mg/mlのL−グルタミン、1
00μn/mlのペニシリン及び50mg/mlのストレプトマイシンを含む栄養培地RPMI−1
640により希釈した。それらをメチレンブルーと共に乾燥し、そしてGoryaevチャ
ンバーにおける細胞数を計算した後。リンパ球の濃度を考えた。本発明の初期溶
液を、栄養培地RPMI−1640により希釈し、その結果、リンパ球溶液の導入の後に
得られる化合物の最終濃度は、100μg/ml, 10μg/ml, １μg/mlとなった。誘発
混合物におけるリンパ球の最終濃度は、３×10⁶個の細胞/mlであった。

【００５４】試験サンプルと平行して、次の対照を製造した。１）リンパ球によるインターフェロン（IFN）の自発的生成の対照２）標準化されたIFNインジューサーN−メチル−N−（α−D−グルコピラノシ
ル）アンモニウム−10−メチレンカルボキシレートアクリドン（シクロフェロン
）の作用下での進行経路の対照３）実験サンプルにおける対応する含有率のDMSOと共に、標準化されたIFNイ
ンジューサーNeovir (ナトリウム10−メチレンカルボキシレート−９−アクリド
ン)の作用下での進行経路の対照４）試験サンプルに対応する量で取られるDMSOの存在下でのインターフェロン
の自発的生成の対照

【００５５】対照及び試験サンプルを、37℃の温度で24時間インキュベートした。インキュ
ベーションの後、サンプルを2,000Gで遠心分離し、細胞要素を沈着せしめ、そし
てIFN−含有上清液をサンプルから分離し、次に上清液をIFNの定量的含有率につ
いて分析した。細胞沈着物を前の体積の栄養培地に再懸濁し、生体色素トリパン
ブルーにより着色し、そして細胞数をGoryaevチャンバーにおいて計数し（上記
のようにして）、化合物の細胞毒性作用を決定した。

【００５６】対照及び試験サンプルにおけるIFNの含有率の定量的決定を、TOO（Protein Co
ntour）により生成される、IFN−αの決定のために意図される免疫酵素試験シス
テムPro Con IF2 Plusを用いて行った。インデューサー酵素としてホースラディ
シュペルオキシダーゼを用いての固相免疫酵素方法を用いて、サンプルにおける
インターフェロンの量を決定した。結合されたペルオキシダーゼの活性を、450n
mの波長でのマイクロプロセッサーと共にマイクロプレートのための自動光度計
を用いて測定した。

【００５７】結果を計算するために、既知量の調製物を含む標準IFN溶液におけるIFNの活性
を同時に決定した。その得られる結果に基づいて、検量線を、自動光度計のマイ
クロプロセッサーを用いて形成し、活性の国際単位（IU）で示されるデータの獲
得を可能にした。分析の結果は、1ml当たり３×10⁴個のリンパ球を含む、所定の
誘発システムにおけるIFN/mlのIU活性で表される。個々の試験及び対照点は、同
時に４回、調べられた。

【００５８】免疫酵素反応の対照：１．栄養培地によるDMSOの対照。２．システム成分の対照（指図によれば）。すべての結果は、対照がシステム
のパスポートデータに従う場合のみ、考慮された。得られるデータは、ｔ−基準を用いて、統計学的分析を受け、そしてP＝0.05
での確率の信頼区間の計算を行った。同時試験における結果の一致を分析した。実施された調査の結果として、本発明の物質の中で、IFNの成分を誘発する能
力を有するサンプルが存在することが決定された（表１２）。

【００５９】

【表１２】免疫系の刺激物質が、多くの腫瘍学的疾病の処理の間に使用された。

【００６０】例５．グラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomas）に対する本発明の
化合物の作用の決定本発明の化合物の抗菌活性を、St. Petersburg State Pavlov Medical Univer
sity の微生物議長の収集からの標準株であるクラミジア・トラコマチスD323に
対して研究した。この株は、クラミジア・ウレトリチス（Chlamydia urethritis
）を有する患者に由来し、そしてそれは、このタイプの代表の特徴を有する形態
学的及び生理学的活性を有し；それはクラミジア感染の処理のために使用される
化合物の作用に対して敏感である。Institute of Cytology of RASから得られた
細胞培養物McCoy及びL929をこの研究に使用した。

【００６１】実験のスキーム：細胞を、10％のウシ胎児血清の添加を伴って、培地RPMI−1640を含む、中性ガ
ラスから製造されたフラスコにおいて増殖した。試験を、ガラス（非毒性）性の
平底フラスコ（カバーガラスを有する）において行った。細胞を、１×10個の細
胞/mlの最終濃度で培地中に導入した。単層が得られた後、−70℃の温度で凍結
状態で貯蔵された、クラミジアの標準感染用量を、試験管中に導入した。同時に
、100ml/lの最終濃度での試験された化合物を、細胞に添加した。

【００６２】サンプルを室温で2400Gで60分間、遠心分離し、そして37℃で２時間インキュ
ベートした。この後、栄養培地を、同じ濃度での本発明の化合物の反復された導
入に伴って、５％ウシ胎児血清及びシクロヘキシミド（２μg/ml）を含む新しい
培地により置換した。サンプルを、調査される化合物に対するその効果を排除す
るために、シクロヘキシミドを有さない培地を用いて２倍にした。サンプルをCO ₂ −インキュベーターにおいて48時間インキュベートした。

【００６３】対照は、細胞培養物の対照、溶媒の作用の対照、いずれかの化合物も不在下で
のクラミジアの作用の対照、標準の抗菌化合物シプロフロキサシン（15）に対す
るクラミジアの感受性の対照、細胞培養物に対する毒性についての試験された化
合物の対照を包含した。

【００６４】結果の評価を、免疫蛍光方法（Mocro Track Chlamydia trachomatis Direct S
pecimen Test）により行われたクラミジア細胞質封入の決定により、及びCyla M
ono Screen (Russian-British Joint Venture 66 Regent's Pare Road London N
WI 7SX) (27, 28) により行われたクラミジア抗原の決定により行った。物質の
作用の効果を、対照（C.トラコマチスD323により感染された細胞培養物）と比較
して、CPIによる細胞の単層状態および数の分析により決定し；そのようにする
ことで、顕微鏡接眼レンズの特定ネットを用いて得られた100個の眼に見える視
野において計数された変更されていない細胞の数を考慮した。

【００６５】実験の必要条件を満たす対照サンプルの結果は次の通りである。細胞培養物の
対照：細胞の形態学及び単層の状態が一定型の細胞に対応し；細胞培養物におけ
るクラミジア増殖の対照；標準の抗菌剤の作用の対照；これまでの対照に比較し
ての単層におけるCPIの数の低下；本発明の化合物の毒性の対照；毒性は不在で
あり；細胞に対する溶媒毒性作用の対照が不在である。実施された試験の結果が
表13に示される。

【００６６】

【表１３】得られるデータは、表10に示される本発明の化合物がクラミジアに対して著し
い生物学的活性のものであり、そしてこの活性が標準のシプロフロキサシンの活
性よりも卓越している事実の証拠を付与する。

【００６７】残存する本発明の化合物は、実験の採用された条件下でクラミジアからの細胞
の保護に関して著しい活性をほとんど有さない。上記活性の他に、本発明の物質の他の種類の生物活性が発見され、特にそれら
は抗凝集、抗アテローム、精神刺激、精神抑制、抗痙攣、鎮痛、低血糖、抗潰瘍
、肝臓保護及び酸化防止活性である。下記に与えられる実験データは、この断定
を証明する。

【００６８】実験６．本発明の化合物の抗凝集性質の決定ヒト血小板凝集を、血小板凝集計FRM−１により、血小板により富化された健
康な50±３歳のドナーの血漿において調査した。調査下での物質を、アデノシン
ニリン酸（2.5μモル/l）により凝集を誘発する前、血漿サンプル（100μg/ml）
に添加した。対照サンプル（溶媒）における最大の非可逆性血小板凝集の大きさ
が100％として採用され、そして試験されたサンプルにおいて、一定の濃度で50
％以上の凝集の対照阻害に比較しての％として計数されるその大きさは、有意な
阻害性として評価された。それらの濃度で100％凝集を阻害するアデノシン（５
μg/ml）及びアスピリン（９μg/ml）が、対照剤として使用された。

【００６９】

【表１４】

【００７０】実験７．本発明の化合物の抗アテローム性質の決定ヒト線維芽細胞によるホーレステロール（Holesterol）合成に対する物質（40
0ng/ml）の影響を調査した。試験される物質を、線維芽細胞培養物に添加し、次
に、1時間のインキュベーションの後、［２−¹⁴C］アセレアー（acerare）を培
地中に導入し、そしてそれを４時間インキュベートした。単層の洗浄の後、脂質
を、ヘキサン−イソプロパノール（３：２）混合物により細胞から抽出した。

【００７１】抽出物を窒素流下で乾燥し、そして次に、石油エーテル−ジエチルエーテル−
氷酢酸（90：10：1）におけるシリカゲル上の薄層クロマトグラフィーにより分
離した。ホーレステロールに対応するスポットを、プレートからバイアルに移し
、そして次に、シンチレーション液体により被覆し；パルス/分/mg細胞タンパク
質として表される放射能が測定された後、試験される物質と同じ濃度で取られる
“JIOBACTATHH”を対照剤として使用した。

【００７２】

【表１５】

【００７３】実験８．本発明の化合物の精神刺激活性の決定精神刺激の可能を示すことができる10の微候を、マウスに対する実験において
評価した。微候の不在は、“O”として示された。最大効果は30点（１×10×３
のマウス）として記録された。12点以上の結果は、有意として見なされた。試験
される物質を300mg/kgの用量で経口投与した。動物の活性を、物質の導入の前及
び１時間後に評価した。アポモルフィンを対照剤として使用した。

【００７４】

【表１６】

【００７５】実験９．本発明の化合物の神経抑制活性の決定行動の低下の可能な進行を示すことができる10種のパラメーターを、マウスに
対する実験において評価した。個々のパラメーターは、変更されていない行動生
を有した個々のマウスに対して２点の評点を付けられた。合計点の合計は60（２
×10×３のマウス）であった。物質（300mg/kg）の経口投与後1時間で、40以下
の評点の低下は、有意な行動低下を示した。ハロペリドールが対照剤として使用
された。

【００７６】

【表１７】

【００７７】実験10．本発明の化合物の鎮痛活性の評価輻射熱の指図された源下に配置された尾を引き戻すのに必要とされる時間を、
３匹のマウスのグループにおいて評価した。物質（30mg/kg）の腹腔内投与の後
、50％以上の応答時間の延長が鎮痛活性を示した。硫酸モルヒネ（2mg/kg）が対
照剤として使用された。

【００７８】

【表１８】

【００７９】実験11．本発明の化合物の低血糖活性の評価試験物質（100mg/kg）を、断食されたマウスに経口投与し、そしてその後すぐ
に、グルコール（1000mg/kg）溶液を皮下投与した。血液におけるグルコース含
有率を、オルトトルイジン方法により１時間で測定した。対照動物に対して20％
以上のグルコースレベルの低下は、低血糖性質を示した。グリベンクラミド（1m
g/kg）を対照剤として利用した。実験結果は表19に示される。

【００８０】

【表１９】

【００８１】実験12．本発明の化合物の抗潰瘍作用の決定物質の抗潰瘍活性を、固定化による実験の水含浸ストレスのモデルに対して試
験した。試験される物質を、Hiphoideus processu のレベルに24℃で４時間、金
網にそれらを固定し、そして水により含浸する30分前、20mg/kgの用量で３匹の
断食されたマウスに経口投与した。その後、胃腸粘膜を調査し、潰瘍の数及びサ
イズを計数し、潰瘍指数を決定した（グループの1匹の動物当たりの潰瘍の長さ
の平均合計）。20mg/kgの用量でのクロルプロマジンを対照剤として使用した。
低血糖症の不在下で50％以上、潰瘍指数の阻害が有意な結果として示された。実
験結果は表20に示される。

【００８２】

【表２０】

【００８３】実験13．本発明の化合物の肝臓保護活性の決定 50％オリーブ油に溶解されたCCl₄（1ml/kg）を、ラットに皮下投与した。試験
物質を、CCl₄投与の30分前及び７時間後、20mg/kgの用量で経口投与した。肝臓
実質損傷のマーカー酵素であるアラニン−アミノトランスフェラーゼ（AlAT）の
活性を24時間後に評価した。対照グループに対して30％以上の酵素量の低下は、
物質の肝臓保護性質の証拠として見なされた。100mg/kgの用量でのシリマリンが
対照剤として使用された。実験結果は表21に示される。

【００８４】

【表２１】

【００８５】実験14．本発明の化合物の酸化防止活性の決定一般的な酸化防止活性を評価するために、リボフラビン化学ルミネセンスの方
法を使用した。試験物質を、リン酸緩衝液（pH9.1）、リボフラビンの溶液及び
二価の硫酸鉄の溶液から成るシステム中に導入した。化学ルミネセンスを、過酸
化水素の0.1％溶液により開始し、そしてルミノメーターにより記録した。50％
化学ルミネセンスを抑制する物質濃度を決定した。アスコルビン酸を対照剤とし
て使用した。実験結果は、表22に示される。

【００８６】

【表２２】

【００８７】産業上の利用分野：例１〜３及び実際的な合成の結果、並びに表１〜５に与えられる本発明の物質
の分析は、近代医学産業により開発された手段及びまた、通常使用される対照方
法によるそれらの明白な同定により、すべての49種の本発明の物質の実験的及び
産業的合成の可能性を確かにする。

【００８８】組み合わされた実験（表６〜１９）について14の報告に示された生物学的活性
の決定する一連の実験は、本発明の化合物が種々の微生物、例えばマイコバクテ
リア、クラミジア、ヘルペル単純ウィルスに対して生物学的を有し、そしてそれ
らはまた、インターフェロン誘発活性、抗凝集、抗アテローム、精神刺激、精神
抑制、鎮痛、低血糖、抗潰瘍、肝臓保護及び酸化防止活性を有することを示した
。後者は、種々のウィルス疾患及びいくつかの腫瘍疾患の処理のためへのそれら
の使用の可能性を示す。その他に、一連の実験は、本発明の物質が、いくつかの
他の生物学的活性、例えば糖尿病、陣痛症候群、心筋梗塞及び他の疾病への使用
の可能性を有する。

【００８９】示される事実は、本発明により言及される目的が達成さえることを証明してお
り；５−オキシミノバルビタール酸の誘導体である新規化合物のグループが合成
され、そしてそれらの誘導体は高く且つ拡張された生物学的活性、及び特に、抗
菌（結核及びマイコバクテリア症に対する）、免疫刺激、抗クラミジア、抗ウィ
ルス、抗結核、抗凝集、精神刺激、精神抑制、酸化防止、鎮痛、低血糖、抗アテ
ロール、抗潰瘍及び肝臓保護活性を有する。

【００９０】従って、本発明者の意見によれば、本発明の物質は、本発明に基づいて改良さ
れるすべての要求を満たし、それらは新規であり、明白ではなく、そして産業的
に適用できる。

【００９１】参考文献： (1) Pharmaceutical microbiology, Ed.by W.B. Hugo and A.D. Russel. Blac
kwell Scientific Publications, Oxford, 1987, 511p. (2) Saltzmamm R, Jurewicz R., Boon B, Safery of Famciclovir in patient
s with herpes zoster and genital gerpes, Antimicrobial Agents and Chemot
herphy, 1994, Vol.38, No.10, p.2454-2457. (3) Mashkovsky, MD., 《Drug means》(in Russian) Part 2, Moscow 《Medic
ina》, 1993, 688p. (4) PCT 出版PCR/RU95/00079号（WO96/07423号，Mar. 14. 1996）O. Travkin
and., D. Genkin. Immune-Modulating remedy. (5) Negwer M., Organic-chemical drugs and their synonims, Academic-Ver
lag, Berlin, 1987.

【００９２】 (6) Bojarski JT., Mockrosz J.L., Barton HI., Paluchowska M.H. Advances
in Het Chem, Ed by A.R. Katritzky. 1985. V38, p.229-297. (7) Spasov A.V., Raikov Z.D., Author's Certificate of Bulgaria No. 171
22. Int. cl C 07 D 51/22, appl. Jun 05, 1971. (8) Ueda T., Kato S., 日本特許第11832号、Aug. 23, 1962, appl 10.05. 19
58. (9) Mista V.S, Khan M.A., Srivastava N., Verma H.N., Current Science.
V55. No.23, p.1167-1171. (10) Krepelka J., Kotva R., Pijman V., Semonsky M., チェコスロバキア特
許NN 21554, 215593, 215580, Int cl CO7D 239/54; Apr.15 1984.

【００９３】 (11) Ukita C., 日本特許第1445号, Feb 14, 1964.appl. Feb. 11, 1960. (12) Biswas C Dissert. Abstracts 1964, Vol.24, No 9, p. 3501. (13) Langley B.W., イギリス特許第845378号, Aug 24, 1960. (14) Eiden F., Kucklaender U. Ger. Offen 1.944419 Int. cl. CO7D, A61k,
Mar 11, 1991, appl. Sep 02, 1969. (15) Blythin D., Coldwell N.J., アメリカ特許第4272535号、publ, 09.07.1
981 (appl.27 07. 79). (16) Habtzsch A., Isherwood P.C., Chem. Berichte, 1909. B. 42, S. 986-
1000 (17) Ziegler M, Glemser O, Microchim Acra, 1956, No.10, S. 1515-1517.

【００９４】 (18) Ligten J.W., Velthuyzen H., Microchim. Acta, 1964, No.5, S.759-76
3. (19) Burbello A T Author's abstract of thesis. Moscow 1992, 40p. (20) Burbello F.T. など. Author's certificate of USSR No. 4474701, app
l. Jan.15, 1989. (21) Shugaley E.V. など. Journal of Gen Chem (in Russian), 1993, V.63,
iss7, p.1646-1650. (22) Fischer E., Diltey A., Lieb. Annalen, 1904, B. 335, S. 334-368. (23) Senda S., Fujimura H., Izumi M, 日本特許第29856号, Dec. 22. 1964,
appl Oct 05, 1961 (4pp).

【００９５】 (24) Vishnjakova TE などUspekhe himii (Sucsesses of Chemistry, in Russ
ian) 1985, TLIV, p.429-449. (25) Irwin S., Psychopharmacology 1968, 13, 222-257. (26) Gentry'G.A., Lawrency N., Lushbaugh N. Isolation and differentiat
ion of Herpes Simplex virus and Trichomonas vaginalis in cell culture, J
. of Clinical Microbiology 1985, Vol.22, No.2, p.199-20. (27) Wang S-P., Grayston J.T. Serotyping of Clamydia trachomatis by in
derect fluorescent-antibody staining of inclusions in cell culture with
monoclonal antibodies. J. of Clinical Microbiology, 1991, Vol.29, No.7,
p.1295-1298. (28) Judson B.A, Lambert P.P. Improved Syva Micro Trac Clamydia tracho
matis direct test method, journal of Clinical Microbiology, 1988, Vol.26
, No.12, p.2657-2658.

【００９６】次に、本発明を要約する。本発明は、医薬及びより特定には、薬理学、並びに特に、広範囲の生物学的活
性を有する複素環式系の合成生物学的活性化合物に関する。本発明の目的は、抗
ウィルス（ヘルペス単純ウィルスに対して）、免疫−刺激活性（生物における内
因性インターフェロンの生成の誘発による）、抗クラミジア及び抗結核活性、及
びまたは抗菌、抗凝集、精神刺激、精神抑制、酸化防止、鎮痛、低血糖、抗アテ
ローム、抗潰瘍及び肝臓保護活性を有する新規化合物を得ることである。本発明
の目的は、下記一般式：

【００９７】

【化６】

【００９８】［式中、Ｘは、酸素又は硫黄の原子であり；Ｒ１は、飽和又は不飽和アルカン、シクロアルカン、アリールアルカン、芳香
族化合物の群から選択され；Ｒ２は、水素原子であり、又は飽和又は不飽和アルカン、シクロアルカン、ア
リールアルカン、芳香族化合物の群から選択される］で表される５−オキシミノ
バルビツール（ビオルール酸）のＮ−置換された誘導体の新規化合物の合成によ
り達成される。

【００９９】中間体及び本発明の物質の合成の例、中間体及び標的生成物の生成に関するデ
ータ、標的生成物の元素分析に関するデータ，及びそれらの生物学的性質の決定
のための実験の結果（抗菌効果、最大耐性用量、ヘルペス単純ウィルスに対する
本発明の物質の効果、免疫刺激活性、クラミジア・トラコマチスに対する本発明
の物質の効果、抗凝集、抗アテローム、精神刺激、精神抑制、鎮痛、低血糖、抗
潰瘍、肝臓保護及び酸化防止効果）が示される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/18 25/18 31/04 31/04 31/12 31/12 33/00 33/00 37/04 37/04 39/06 39/06 Ｃ０７Ｄ 239/66 Ｃ０７Ｄ 239/66 // Ａ６１Ｋ 31/515 Ａ６１Ｋ 31/515 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA02 AA03 BC44 NA14 ZA01 ZA03 ZA08 ZA45 ZA54 ZA68 ZA75 ZB03 ZB21 ZB32 ZB33 ZC02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式：【化１】［式中、Ｘは、酸素又は硫黄の原子であり；Ｒ１は、飽和又は不飽和アルカン、シクロアルカン、アリールアルカン、芳香
族化合物の群から選択され；Ｒ２は、水素原子であり、又は飽和もしくは不飽和アルカン、シクロアルカン
、アリールアルカン、芳香族化合物の群から選択される］で表される、生物学的
活性を有する５−オキシミノバルビツールのＮ−置換誘導体。
【請求項２】 X＝O，R1＝n−Bu，R2＝Hである（II）請求項１記載の物質。
【請求項３】 X＝O，R1＝t−Bu，R2＝Hである（III）請求項１記載の物質
。
【請求項４】 X＝O，R1＝n−C₆H₁₃，R₂＝Hである（IV）請求項１記載の物
質。
【請求項５】 X＝O，R1＝i−C₆H₁₃，R2＝Hである（V）請求項１記載の物質
。
【請求項６】 X＝O，R1＝n−C₇H₁₅，R2＝Hである（VI）請求項１記載の物
質。
【請求項７】 X＝O，R1＝n−C₁₀H₂₁，R2＝Hである（VII）請求項１記載の
物質。
【請求項８】 X＝O，R1＝シクロヘキシル，R2＝Hである（VIII）請求項１
記載の物質。
【請求項９】 X＝O，R1＝アリル，R2＝Hである（IX）請求項１記載の物質
。
【請求項１０】 X＝O，R1＝2−（１−シクロヘキセニルエチル），R2＝Hで
ある（X）請求項１記載の物質。
【請求項１１】 X＝O，R1＝PhCH₂，R2＝Hである（XI）請求項１記載の物質
。
【請求項１２】 X＝O，R1＝ｐ−FC₆H₄CH₂, R2＝Hである（XII）請求項１記
載の物質。
【請求項１３】 X＝O, R1＝p−（CH₃O）C₆H₄CH₂, R2＝Hである（XIII）請
求項１記載の物質。
【請求項１４】 X＝O, R1＝PhCH₂CH₂, R2＝Hである（XIV）請求項１記載の
物質。
【請求項１５】 X＝O, R1＝p−FC₆H₄CH₂CH₂, R2＝Hである（XV）請求項１
記載の物質。
【請求項１６】 X＝O, R1＝Ph (CH₃) CH, R2＝Hである（XVI）請求項１記
載の物質。
【請求項１７】 X＝O, R1＝PhCH₂（CH₃）CH, R2＝Hである（XVII）請求項
１記載の物質。
【請求項１８】 X＝O, R1＝R2＝シクロヘキシルである（XVIII）請求項１
記載の物質。
【請求項１９】 X＝O, R1＝Ph，R2=Hである（XIX）請求項１記載の物質。
【請求項２０】 X＝O, R1＝o−CH₃C₆H₄, R2＝Hである（XX）請求項１記載
の物質。
【請求項２１】 X＝O, R1＝m−CH₃C₆H₄, R2＝Hである（XXI）請求項１記載
の物質。
【請求項２２】 X＝O, R1＝p−CH₃C₆H₄, R2＝Hである（XXII）請求項１記
載の物質。
【請求項２３】 X＝O, R1＝p−EtC₆H₄, R2＝Hである（XXIII）請求項１記
載の物質。
【請求項２４】 X＝O, R1＝2, 4, 6−(CH₃)₃C₆H₂, R2＝Hである（XXXIV）
請求項１記載の物質。
【請求項２５】 X＝O, R1＝o−FC₆H₄, R2＝Hである（XXV）請求項１記載の
物質。
【請求項２６】 X＝O, R1＝m−FC₆H₄, R2＝Hである（XXVI）請求項１記載
の物質。
【請求項２７】 X＝O, R1＝p−FC₆H₄, R2＝Hである（XXVII）請求項１記載
の物質。
【請求項２８】 X＝O, R1＝p−ClC₆H₄, R＝Hである（XXVIII）請求項１記
載の物質。
【請求項２９】 X＝O, R1＝p−BrC₆H₄, R2＝Hである（XXIX）請求項１記載
の物質。
【請求項３０】 X＝O, R1＝p−(EtO)C₆H₄, R1＝Hである（XXX）請求項１記
載の物質。
【請求項３１】 X＝O, R1＝2, 5−(CH₃O)₂C₆H₃, R2＝Hである（XXXI）請求
項１記載の物質。
【請求項３２】 X＝O, R1＝m−(CF₃)C₆H₄, R2＝Hである（XXXII）請求項１
記載の物質。
【請求項３３】 X＝O, R1＝p−(EtOOC)C₆H₄, R2＝Hである（XXXIII）請求
項１記載の物質。
【請求項３４】 X＝O, R1＝a−ナフチル，R2＝Hである（XXXIV）請求項１
記載の物質。
【請求項３５】 X＝O, R1＝p−EtC₆H₄, R2＝CH₃である（XXXV）請求項１記
載の物質。
【請求項３６】 X＝S, R1＝Et, R2＝Hである（XXXVI）請求項１記載の物質
。
【請求項３７】 X＝S, R1＝n−C₆H₁₃, R2＝Hである（XXXVII）請求項１記
載の物質。
【請求項３８】 X＝S, R1＝シクロヘキシル、R2＝Hである（XXXVIII）請求
項１記載の物質。
【請求項３９】 X＝S, R1＝アリル、R2＝Hである（XXXIX）請求項１記載の
物質。
【請求項４０】 X＝S, R1＝R2＝CH₃である（XL）請求項１記載の物質。
【請求項４１】 X＝S, R1＝R2＝Etである（XLI）請求項１記載の物質。
【請求項４２】 X＝S, R1＝o−CH₃C₆H₄, R２＝Hである（XLII）請求項１記
載の物質。
【請求項４３】 X＝S, R1＝p−CH₃C₆H₄, R2＝Hである（XLIII）請求項１記
載の物質。
【請求項４４】 X＝S, R1＝o−FC₆H₄, R₂＝Hである（XLIV）請求項１記載
の物質。
【請求項４５】 X＝S, R1＝p−FC₆H₄，R2＝Hである（XLV）請求項１記載の
物質。
【請求項４６】 X＝S, R1＝p−ClC₆H₄, R2＝Hである（XLVI）請求項１記載
の物質。
【請求項４７】 X＝S, R1＝p−(CH₃O)C₆H₄, R2＝Hである（XLVII）請求項
１記載の物質。
【請求項４８】 X＝S, R1＝p−(CH₃O)C₆H₄, R2＝Phである（XLVIII）請求
項１記載の物質。
【請求項４９】 X＝S, R1＝R2＝o−(CH₃)C₆H₄である（IL）請求項１記載の
物質。
【請求項５０】 X＝S, R1＝R2＝p−(CH₃O)C₆H₄である（L）請求項１記載の
物質。