JP2001513821A - 炎症性疾患の治療に有用な小分子 - Google Patents

炎症性疾患の治療に有用な小分子

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Abstract

(57)【要約】 或る種の新規な小分子及び既知の小分子の投与による炎症性疾患及び免疫細胞介在性疾患の治療または予防方法。新規化合物の例は下記の構造式を有する化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】 炎症性疾患の治療に有用な小分子 発明の分野 本発明は一般に一連の新規な小分子、それらの合成及び炎症性疾患の治療にお けるそれらの使用に関する。更に、本発明は炎症性疾患の治療における同様の既 知化合物の使用に関する。発明の背景 過去十年にわたる研究は生体中の細胞間相互作用を与える分子イベント、特に 免疫系中の細胞の移動及び活性化に関与するイベントを解明することを助けた。 一般に、Springer,T.Nature,1990,346,425-434を参照のこと。それに伴って、細 胞表面タンパク質、特に、LFA-1、MAC-1及びgp150.95(WHO命名法では夫々CD18/C D11a、CD18/CD11b、及びCD18/CD11cと称される)を含む細胞付着分子("CAM")及び "ロイコインテグリン"が損傷の部位への白血球管外遊出及び特有の標的への白血 球移動のプロセスにおけるその介入をその目標として有する医薬の研究及び開発 の主題であった。例えば、白血球管外遊出（これは炎症反応の必須部分である） の前に、白血球で構成的に発現されたインテグリンの活性化が起こり、続いてイ ンテグリン(例えば、LFA-1)とICAM-1、ICAM-2、ICAM-3またはICAM-4と称される 一種または数種の特有の細胞間付着分子(ICAM)（これらは血管内皮細胞表面及び その他の白血球で発現される）の間のタイトなリガンド／レセプター相互作用が 起こるものと現在考えられている。CAMとロイコインテグリンの相互作用は免疫 系の正常な機能の生体工程である。免疫プロセス、例えば、抗原提示、Ｔ細胞媒 介細胞毒性及び白血球管外遊出は全てロイコインテグリンと相互作用するICAMに より媒介される細胞付着を必要とする。一般にKishimoto,T.K.;Rothlein;R.R.Ad v.Pharmacol.1994,25:117-138及びDiamond,M.;Springer,T.Current Biology,199 4,4,506-532を参照のこと。 “白血球付着不全”と称される症状である、ロイコインテグリンの適当な発現 を欠如する個体のグループが同定されていた(Anderson,D.C.;ら,Fed.Proc.1985, 44,2671-2677及びAnderson,D.C.;ら,J.Infect.Dis.1985,152,668-689)。これら の個体は、それらの細胞が細胞基質に付着できないために正常な炎症反応及び／ ま たは免疫応答を増大することができない。これらのデータは、白血球がCD18ファ ミリーの機能性付着分子の欠如のために通常の様式で付着することができない場 合に免疫反応が軽減されることを示す。CD18を欠如するLAD患者が炎症反応を増 大することができないという事実のために、CD18のアンタゴニズムであるCD11/I CAM-1相互作用が炎症反応をまた抑制するものと考えられる。 CAMとロイコインテグリンの間の相互作用のアンタゴニズムはいずれかの成分 に対し誘導される薬剤により実現し得ることが実証されていた。詳しくは、これ らの分子のいずれかまたは両方に対し誘導される抗体によるCAM、例えば、ICAM- 1、またはロイコインテグリン、例えば、LFA-1のブロッキングが炎症反応を有効 に抑制する。CAMまたはロイコインテグリンの抗体により抑制される炎症反応及 び免疫応答のIn vitroモデルとして、抗原またはマイトジェン誘発リンパ球増殖 、リンパ球のホモタイプ凝集、Ｔ細胞介在性細胞溶解及び抗原特異的誘発トレラ ンスが挙げられる。in vitro研究の妥当性がICAM-1またはLFA-1に対し誘導され る抗体によるin vivo研究により支持される。例えば、LFA-1に対し誘導される抗 体はマウスで甲状腺移植拒絶及び長期心臓同種異系移植片生存を阻止することが できる(Gorski,A.;Immunology Today,1994,15,251-255)。大いに重大なことに、 ICAM-1に対し誘導される抗体はヒト疾患、例えば、腎臓同種異系移植片拒絶及び 慢性関節リウマチの抗炎症剤としてin vivoの効力を示し(Rothlein,R.R.;Schars chmidt,L.,in:Adhesion Molecules;Wegner,C.D.,Ed.;1994,1-38,Cosimi,C.B.;ら ,J.Immunol.1990,144,4604-4612及びKavanaugh,A.;ら,Arthritis Rheum.1994,37 ,992-1004)、またLFA-1に対し誘導される抗体は骨髄移植及び腎臓同種異系移植 片の早期拒絶の阻止に免疫抑制効果を示した(Fischcr,A.;ら,Lancet,1989,2,105 8-1060及びLe Mauff,B.;ら,Transplantation,1991,52,291-295)。 また、ICAM-1の組換え可溶性形態がLFA-1とのICAM-1相互作用のインヒビター として作用し得ることが実証された。可溶性ICAM-1は細胞に関してCD18,CD11/IC AM-1相互作用の直接アンタゴニストとして作用し、免疫応答、例えば、ヒト混合 リンパ球応答、細胞毒性Ｔ細胞応答及び膵島細胞に応答する糖尿病患者からのＴ 細胞増殖のin vitroモデルで抑制活性を示す(Becker,J.C.;ら,J. Immunol.1993,151,7224及びRoep,B.O.;ら,Lancet,1994,343,1590)。 こうして、従来技術はロイコインテグリンへのCAMの結合と拮抗する大きいタ ンパク質分子が多くの自己免疫疾患または炎症性疾患の病因としばしば関連する 炎症反応及び免疫応答を軽減するのに治療可能性を有することを実証していた。 しかしながら、タンパク質は経口送出できないこと及び慢性投与についてこれら の分子の実用性を制限する潜在的免疫反応性を含む、治療剤としての重大な欠陥 を有する。更に、タンパク質をベースとする治療薬は一般に製造するのに高価で ある。 従って、ロイコインテグリンへのCAMの結合と拮抗する大きいタンパク質分子 と同様の能力を有する小分子が好ましい治療剤をつくるであろう。しかしながら 、現在まで、直接アンタゴニストとして作用する小分子は報告されていなかった 。 CAMとロイコインテグリンの相互作用に影響する幾つかの小分子が文献に記載 されていた。トリチリア・ルブラ（Trichilia rubra）の根から単離された天然 産物がin vitro細胞結合アッセイで抑制性であることが判明した(Musza,L.L.;et al.,Tetrahedron,1994,50,11369-11378)。一連の分子(Boschelli,D.H.;ら,J.Me d.Chem.1994,37,717及びBoschelli,D.H.;ら,J.Med.Chem.1995,38,4597-4614)が 好中球蓄積を特徴とする炎症の誘発モデルである逆受動アルサス反応で経***性 であることが判明した(Chang,Y.H.;ら,Eur.J.Pharmacol.1992,69,155-164)。別 の一連の分子がまたラットの遅延型過敏症反応で経***性であることが判明した (Sanfilippo,P.J.;ら,J.Med.Chem.1995,38,1057-1059)。これらの分子の全てが 、その他のタンパク質とともにICAM-1の転写を抑制することにより非特異的に作 用し、または細胞内で作用して未知のメカニズムによりロイコインテグリンの活 性化を抑制することが明らかである。これらの分子のいずれもがロイコインテグ リンとのCAMの相互作用と直接拮抗しない。効力の欠如、選択性の欠如及び作用 の特定のメカニズムの欠如のために、記載された小分子は治療上の使用について 満足でありそうにない。 従来技術の水準に基いて、CAMとロイコインテグリンの相互作用と拮抗する能 力を有する治療上有益な小分子に対する明らかな要望が存する。発明の要約 本発明の第一の局面は或る種の新規な小分子及び既知の小分子の投与による炎 症性疾患及び免疫細胞介在性疾患の治療または予防方法を含む。これらの化合物 は細胞付着分子の相互作用を抑制することにより、詳しくはロイコインテグリン (例えば、CD18/CD11a及びCD18/CD11bを含む)へのヒト細胞間付着分子(例えば、I CAM-1、ICAM-2及びICAM-3を含む)の結合と拮抗することにより作用する。 本発明の第二の局面は上記治療活性を有する新規な小分子を含む。本発明の第三 の局面はこれらの新規化合物の製造方法を含む。本発明の最後の局面は炎症性症 状及び免疫細胞介在性症状の予防または治療に適した上記化合物を含む医薬組成 物を含む。発明の詳細な説明 第一の局面において、本発明は式Ｉ の或る種の新規小分子またはその医薬上許される塩及び既知の小分子の投与によ る炎症性疾患及び免疫細胞介在性疾患の治療または予防方法を含む。 式中、 Yは酸素原子または硫黄原子であり、 Zは酸素原子または硫黄原子であり、 Xは式>CHR1、>NR1、>CHSO2R1、もしくは>NSO2R1の２価の基、または酸素原子も しくは硫黄原子であり、 式中、R1は (A) 水素原子、 (B) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜6個の炭素 原子のシクロアルキル〔そのアルキル基またはシクロアルキル基は (i) ハロゲン， (ii) オキソ， (iii) アリール〔これはフェニル、ナフチル、インドリル、チオフ ェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキ サゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イ ミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾ リル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリア ジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラ ニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチア ゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル 、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、キ ノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリ ニルからなるクラスから選ばれ、 前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (a) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH， (c) -SO2OH， (d) -PO(OH)2， (c) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖も しくは分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (f) 式-NR8R9の基（式中、R8及びR9は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキル、3〜6個の炭素原子の シクロアルキルもしくは1〜7個の炭素原子のアシルで あり、またはR8及びR9はそれらの間の窒素原子と一緒 に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素 ブリッジを構成する）、 (g) 式-CONR10R11の基（式中、R1O及びR11は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしく は3〜6個の炭素原子のシクロアルキルアルキルであり 、またはR10及びR11はそれらの間の窒素原子と一緒に 複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブ リッジを構成する）、 (h) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子、または1〜7個 7個の炭素原子のアルキル基もしくはアシル基でる） 、 (i) 式-SR12bの基（式中、R12bは水素原子、または1〜7個 の炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (j) シアノ、または (k) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々独立に 水素原子または1〜3個の炭素原子のアルキルであり、 またR13、R14及びR15の二つはそれらの間の窒素原子 と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを更に構成してもよい） で置換されていてもよい〕、 (iv) 式-COOR16の基（式中、R16は1〜7個の炭素原子の直鎖または 分岐アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであ る）、 (v) シアノ、 (vi) 式-CONR17R18の基（式中、R17及びR18は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくは3〜6個の炭 素原子のシクロアルキルであり、またはR17及びR18はそれら の間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子 の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (viii)式-SR20の基（式中、R20は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-NR21R22の基（式中、R21及びR22は夫々独立に (a) 水素原子、 (b) 1〜7個の炭素原子のアルキルもしくはアシルまたは3 〜7個の炭素原子のシクロアルキル、 (c) 式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは0、1または2である） 、または (d) 式-(CH2)nCOOR23の基（式中、nは0、1または2であり 、R23は1〜6個の炭素原子の直鎖または分岐アルキル である）であり、または R21及びR22はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を 形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを 構成する）、または (x) 式 の四級基（式中、R24、R25及びR26は夫々独立に1〜7 個の炭素原子の分岐または非分岐アルキル基であり、 かつQ-は塩素対イオン、臭素対イオンまたはヨウ素対 イオンである） で一置換または多置換されていてもよい〕、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、rは2、3、4、5または6であり、かつ R27、R28及びR29は夫々独立に水素原子または1〜3個の炭素原子の アルキルであり、またR27、R28及びR29の二つはそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブ リッジを更に構成してもよい）、 (G) 式 のグアニジノ基 （式中、sは2、3、4、5または6であり、かつ R30、R31、R32及びR33は夫々独立に水素原子または1〜3個の炭素原 子のアルキルであり、またR30、R31、R32及びR33の二つはそれらの 間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを更に構成してもよい）、 (H) ピペリジル（前記基の窒素原子は必要により (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) 2〜7個の炭素原子のカルボン酸エステル基、 (iii) 2〜5個の炭素原子のカルボン酸基、 (iv) 1〜6個の炭素原子のホスホン酸基、または (v) 1〜6個の炭素原子のスルホン酸基 で置換されていてもよい）、または (I) アリール〔これはフェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル 、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチ アゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピ リダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソイ ンドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾ リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソ キノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル 、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニ ルからなるクラスから選ばれ、 前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖または分 岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロアルキルである ）、 (vi) 式-NR8R9の基（式中、R8及びR9は夫々独立に水素原子、1〜6 6個の炭素原子のアルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアル キルまたは1〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR8及び R9はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個 の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-CONR10R11の基（式中、R10及びR11は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルまたは3〜6個の炭素原子のシ クロアルキルであり、またはR10及びR11はそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成する）、 (viii)式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子、または1〜7個の炭素 原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-SR12bの基（式中、R12bは水素原子、または1〜7個の炭素 原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (x) シアノ、または (xi) 式 のアミジノ基 （式中、R13、R14及びR15は夫々独立に水素原子または1〜3 個の炭素原子のアルキルであり、またR13、R14及びR15の二 つはそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個 の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを更に構成してもよい） で置換されていてもよい〕 であり、 R2は (A) 水素原子、または (B) 1〜3個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜5個の炭素 原子のシクロアルキル（前記アルキル基またはシクロアルキル基は 必要により (i) 式-OR34の基（式中、R34は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、または (ii) 式-NR35R36の基（式中、R35及びR36は夫々独立に水素原子、 1〜2個の炭素原子のアルキル、または1〜2個の炭素原子のア シルである） で置換されていてもよい） であり、 R3は式-(CR37R38)x(CR39R40)yR41の基であり、 式中、 x及びyは夫々独立に０または１であり、 R37、R38及びR39は夫々独立に (A) 水素原子、 (B) 式-OR42の基（式中、R42は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、または (C) 1〜3個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルもしくは3〜5 個の炭素原子のシクロアルキル であり、 R40は (A) 水素原子、 (B) 式-OR42の基（式中、R42は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (C) 1〜3個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜5個 の炭素原子のシクロアルキル、または (D) アリール〔これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6- インドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または4-ピリ ジル、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-, 2-または3-ピロリル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-ま たは5-チアゾリル、1-,3-,4-または5-ピラゾリル、3-,4-ま たは5-イソオキサゾリル、1-,2-,4-または5-イミダゾ リル、3-,4-または5-イソチアゾリル、4-または5-オキサジ アゾリル、1-,4-または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル 、3-または4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル 、2-,-3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6-イソ インドリル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニル、2-,3-,5 -または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-,5-または6-インダゾ リル、2-,5-または6-ベンゾチアゾリル、2-,5-または6-ベン ゾイミダゾリル、2-,3-,6-または7-キノリニル、3-,6-また は7-イソキノリニル、2-または8-プリニル、2-,3-,7-または 8-キノリジニル、3-,6-または7-シノリニル、6-または7-フ タラニニル、2-,3-,6-または7-キノキサリニル、2-,3-,6-ま たは7-ナフチリジニル、2-,6-または7-プテリジニル及び2-, 6-または7-キナゾリニルからなるクラスから選ばれ、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (i) R43(これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6- インドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または4 -ピリジル、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3- フリル、1-,2-または3-ピロリル、2-,4-または5-オキ サゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、1-,3-,4-また は5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサゾリル、 1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イソ チアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4-ま たは5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4- ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-,- 3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6-イソ インドリル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニル、2 -,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-,5-また は6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾチアゾ リル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6-または7 -キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2-または8-プ リニル、2-,3-,7-または8-キノリジニル、3-,6-または7-シ ノリニル、6-または7-フタラニニル、2-,3-,6-または7-キノ キサリニル、2-,3-,6-または7-ナフチリジニル、2-,6-また は7-プテリジニル及び2-,6-または7-キナゾリニルからなる クラスから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (a) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソで一 置換または多置換されていてもよい）、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-COOR44の基（式中、R44は1〜5個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (f) 式-NR45R46の基（式中、R45及びR46は夫々独立に水素 原子、1〜6個の炭素原子のアルキルまたはフルオロア ルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは1 〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR45及びR46 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3 〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する ）、 (g) 式-CONR47R48の基（式中、R47及びR48は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルまたはフルオロ アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルで あり、またはR47及びR48はそれらの間の窒素原子と一 緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水 素ブリッジを構成する）、 (h) 式-OR49の基（式中、R49は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくは アシル基である）、 (i) 式-SR50の基（式中、R50は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくは アシル基である）、 (j) シアノ、 (k) ニトロ、 (l) 式 のアミジノ基 （式中、R51、R52及びR53は夫々独立に水素原子また は1〜3個の炭素原子のアルキルであり、またR51、R52 及びR53の二つはそれらの間の窒素原子と一緒に複素 環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッ ジを更に構成してもよい）、または (m) ハロゲン、 で置換されていてもよい）、 (ii) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよく、更にR43で一置換されていてもよい） 、 (iii) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソで一 置換または多置換されていてもよい）、 (iv) 式-COOR54の基（式中、R54は1〜5個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (v) 式-NR55R56の基（式中、R55及びR56は夫々独立に水素 原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロ アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは 1〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR55及びR56 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3 〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、 またR55及びR56の一つは更に基R43であってもよい） 、 (vi) 式-CONR57R58の基（式中、R57及びR58は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオ ロアルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキル であり、またはR57及びR58はそれらの間の窒素原子と 一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成し、またR57及びR58の一つは更に 基R43であってもよい）、 (vii) 式-COR59の基（式中、R59は水素原子、1〜5個の炭素 原子の直鎖または分岐アルキル、3〜5個の炭素原子の シクロアルキルまたはR43である）、 (viii)式-OR60の基（式中、R60は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR43である）、 (ix) 式-SR61の基（式中、R61は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR43である）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、または (xii) ハロゲン、 で置換されていてもよい〕であり， R41は フェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6-インドリル、2-ま たは3-チオフェニル、2-,3-または4-ピリジル、2-,4-または 5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-,2-または3-ピロリ ル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル 、1-,3-,4-または5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサ ゾリル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イ ソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4-または5 -トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4-ピリダジニ ル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-,-3,6-または7-イン ドリジニル、2-,3-,5-または6-イソインドリル、2-,3-,5-ま たは6-ベンゾ[b]フラニル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオ フェニル、3-,5-または6-インダゾリル、2-,5-または6-ベン ゾチアゾリル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6 -または7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2-ま たは8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノリジニル、3-,6-ま たは7-シノリニル、6-または7-フタラニニル、2-,3-,6-また は7-キノキサリニル、2-,3-,6-または7-ナフチリジニル、2- ,6-または7-プテリジニル及び2-,6-または7-キナゾリニルか らなるクラスから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (A) R62〔これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6 -インドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または 4-ピリジル、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3 -フリル、1-,2-または3-ピロリル、2-,4-または5-オ キサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、1-,3-,4-ま たは5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサゾリル 、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イ ソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4- または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または 4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2- ,-3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6-イ ソインドリル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニル 、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-,5-ま たは6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾチアゾリ ル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6-ま たは7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2 -または8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノリジニル 、3-,6-または7-シノリニル、6-または7-フタラニニ ル、2-,3-,6-または7-キノキサリニル、2-,3-,6-また は7-ナフチリジニル、2-,6-または7-プテリジニル及 び2-,6-または7-キナゾリニルからなるクラスから選 ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (i) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキル または3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そ のアルキル基またはシクロアルキル基は ハロゲンまたはオキソで一置換または多置換されてい てもよい）、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR63の基（式中、R63は1〜5個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (vi) 式-NR64R65の基（式中、R64及びR65は夫々独立に水素 原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロ アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは 1〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR64及びR65 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3 〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する ）、 (vii) 式-CONR66R67の基（式中、R66及びR67は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオ ロアルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキル であり、またはR66及びR67はそれらの間の窒素原子と 一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成する）、 (viii)式-OR68の基（式中、R68は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくは アシル基である）、 (ix) 式-SR69の基（式中、R69は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくは アシル基である）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、または (xii) 式 のアミジノ基 （式中、R70、R71及びR72は夫々独立に水素原子また は1〜3個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアル キルであり、またR70、R71及びR72 の二つはそれらの 間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素 原子の飽和炭化水素ブリッジを更に構成してもよい） 、 または (xiii)ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換されていて もよく、更にR62で一置換されていてもよい）、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜6個 の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロ アルキル基はハロゲンまたはオキソで一置換または多置換さ れていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73は1〜5個の炭素原子の直鎖または 分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロアルキルであ ある）、 (E) 式-NR74R75の基（式中、R74及びR75は夫々独立 に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロ アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは1〜7個 の炭素原子のアシルであり、またはR74及びR75はそれらの間 の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽 和炭化水素ブリッジを構成し、またR74及びR75の一つが更に 基R62であってもよい）、 (F) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルま たは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、またはR76 及びR77はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3 〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、またR76 及びR77の一つが更に基R62であってもよい）、 (G) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、1〜5個の炭素原子の 直鎖または分岐アルキル、3〜5個の炭素原子のシクロアルキ ルまたはR62である）、 (H) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、1〜7個の炭素原子のア ルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル基、またはR6 2である）、 (I) 式-SR80の基（式中、R80は水素原子、1〜7個の炭素原子のア ルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル基、またはR6 2である）、 (J) シアノ、 (K) ニトロ、または (L) ハロゲンで置換されていてもよく、 R4はClまたはトリフルオロメチルであり、かつ R5及びR6は夫々独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ 素原子、メチルまたはトリフルオロメチルである。 前記したように、上記属により含まれる化合物の幾つかは知られており、米国 特許第3,668,217号、同第4,944,791号、同第3,741,981号、Li,W.-Y;ら,J.Pharm. 1437-1442に記載されていた。 その第二の局面において、本発明は式Ｉ の新規化合物またはその医薬上許される塩を含む。 式中、X、Y、Z、R2、R3、R4、R5及びR6は、部分R3中で、アリール基R41の水素原 子の少なくとも一つが必要によりではなく必ず (A) R62〔これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6 -インドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または 4-ピリジル、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3 -フリル、1-,2-または3-ピロリル、2-,4-または5-オ キサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、1-,3-,4-ま たは5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサゾリル 、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イ ソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4- または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または 4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2- ,-3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6-イ ソインドリル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニル 、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-,5-ま たは6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾチアゾリ ル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6-ま たは7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2 -または8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノリジニル 、3-,6-または7-シノリニル、6-または7-フタラニニ ル、 2-,3-,6-または7-キノキサリニル、2-,3-,6-または7- ナフチリジニル、2-,6-または7-プテリジニルまたは2 -,6-及び7-キナゾリニルからなるクラスから選ばれた アリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (i) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキル または3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そ のアルキル基またはシクロアルキル基はハロゲ ンまたはオキソで一置換または多置換されてい てもよい）、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR63の基（式中、R63は1〜5個の炭素原子 の直鎖または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素 原子のシクロアルキルである）、 (vi) 式-NR64R65の基（式中、R64及びR65は夫々独立 に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもし くはフルオロアルキル、3〜6個の炭素原子のシ クロアルキルまたは1〜7個の炭素原子のアシル であり、またはR64及びR65はそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原 子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-CONR66R67の基（式中、R66及びR67は夫々独 立に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルも しくはフルオロアルキルまたは3〜6個の炭素原 子のシクロアルキルであり、また はR66及びR67はそれらの間の窒素原子と一緒に 複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成する）、 (viii)式-OR68の基（式中、R68は水素原子、または1 〜7個の炭素原子のアルキル基、フルオロアル キル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-SR69の基（式中、R69は水素原子、または1 〜7個の炭素原子のアルキル基、フルオロアル キル基もしくはアシル基である）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、 (xii) 式 のアミジノ基 （式中、R70、R71及びR72は夫々独立に水素原 子または1〜3個の炭素原子のアルキルもしくは フルオロアルキルであり、またR70、R71及びR7 2の二つはそれらの間の窒素原子と一緒に複素 環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素 ブリッジを更に構成してもよい）、 または (xiii)ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換さ れていてもよく、更にR62で一置換されていてもよ い）、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソで一 置換または多置換されていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73は1〜5個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (E) 式-NR74R75の基（式中、R74及びR75は夫々独立に水素 原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロ アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは 1〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR74及びR75 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3 〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、 またR74及びR75の一つが更に基R62であってもよい） 、 (F) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオ ロアルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキル であり、またはR76及びR77はそれらの間の窒素原子と 一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成し、またR76及びR77の一つが更に 基R62であってもよい）、 (G) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、1〜5個の炭素 原子の直鎖または分岐アルキル、3〜5個の炭素原子の シクロアルキルまたはR62である）、 (H) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR62である）、 (I) 式-SR80の基（式中、R80は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR62である）、 (J) シアノ、 (K) ニトロ、または (L) ハロゲン で置換されていることを除いて先に定義されたとおりである。 式Iの好ましい新規化合物は Yが酸素原子または硫黄原子であり、 Zが酸素原子または硫黄原子であり、 Xが式>CHR1、>NR1、>CHSO2R1、もしくは>NSO2R1の２価の基、または酸素原子 もしくは硫黄原子であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) １〜６個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは３〜６個の 炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロアルキル 基は (i) ハロゲン、 (ii) オキソ、 (iii) フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル 、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾ リル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソ チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾ リル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリ ジニル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チ オフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミ ダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリ ジニル、シノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフ チリジニル、プテリジニル及びキナゾリニ ルからなるクラスから選ばれたアリール 〔前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (a) １〜３個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖も しくは分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (f) 式-NR8R9の基（式中、R8及びR9は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキル、3〜6個の炭素原子の シクロアルキルもしくは1〜7個の炭素原子のアシルで あり、またはR8及びR9はそれらの間の窒素原子と一緒 に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素 ブリッジを構成する）、 (g) 式-CONR10R11の基（式中、R10及びR11は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくは3〜6個 の炭素原子のシクロアルキルであり、またはR10及びR 11はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する 3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する ）、 (h) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子、または1〜7個 の炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (i) 式-SR12bの基（式中、R12bは水素原子、または1〜7個 の炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (j) シアノ、または (k) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々独立に 水素原子または1〜3個の炭素原子のアルキルであり、 またR13、R14及びR15の二つはそれらの間の窒素原子 と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを更に構成してもよい） で置換されていてもよい〕、 (iv) 式-COOR16の基（式中、R16は1〜7個の炭素原子の直鎖または 分岐アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであ る）、 (v) シアノ、 (vi) 式-CONR17R18の基（式中、R17及びR18は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくは3〜6個の炭素原子の シクロアルキルであり、またはR17及びR18はそれらの間の窒 素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (viii)式-SR20の基（式中、R20は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-NR21R22の基（式中、R21及びR22は夫々独立に (a) 水素原子、 (b) 1〜7個の炭素原子のアルキルもしくはアシルまたは3 〜7個の炭素原子のシクロアルキル、 (c) 式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは0、1または2である） 、または (d) 式-(CH2)nCOOR23の基（式中、nは0、1または2であり 、R23は1〜6個の炭素原子の直鎖または分岐アルキル である）であり、または R21及びR22はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成す る3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 または (x) 式 の四級基（式中、R24、R25及びR26は夫々独立に1〜7 個の炭素原子の分岐または非分岐アルキル基であり、 かつQ-は塩素対イオン、臭素対イオンまたはヨウ素対 イオンである） で一置換されていてもよい）、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、rは2、3、4、5または6であり、かつ R27、R28及びR29は夫々独立に水素原子または1〜3個の炭素原子の アルキルであり、またR27、R28及びR29の二つはそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブ リッジを更に構成してもよい）、 (G) 式 のグアニジノ基 （式中、sは2、3、4、5または6であり、かつ R30、R31、R32及びR33は夫々独立に水素原子または1〜3個の炭素原 子のアルキルであり、またR30、R31、R32及びR33の二つはそれらの 間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを更に構成してもよい）、または (H) ピペリジル（前記基の窒素原子は必要により (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) 2〜7個の炭素原子のカルボン酸エステル基、 (iii) 2〜5個の炭素原子のカルボン酸基、 (iv) 1〜6個の炭素原子のホスホン酸基、または (vi) 1〜6個の炭素原子のスルホン酸基 で置換されていてもよい）であり、 R2は (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3は式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6-インドリル、2-または3- チオフェニル、2-,3-または4-ピリジル、2-,4-または5-ピリミジニ ル、2-または3-フリル、1-,2-または3-ピロリル、2-,4-または5-オ キサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、1-,3-,4-または5-ピラゾ リル、3-,4-または5-イソオキサゾリル、1-,2-,4-または5-イミダ ゾリル、3-,4-または5-イソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾ リル、1-,4-または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4 -ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-,-3,6-または7 -インドリジニル、2-,3-,5-または6-イソインドリル、2-,3-,5ま- たは6-ベンゾ[b]フラニル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオフェニ ル、3-,5-または6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾチアゾリル 、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6-または7-キノリニ ル、3-,6-または7-イソキノリニル、2-または8-プリニル、2-,3-,7 -または8-キノリジニル、3-,6-または7-シノリニル、6-または7-フ タラニニル、2-,3-,6-または7-キノキサリニル、2-,3-,6-または7- ナフチリジニル、2-,6-または7-プテリジニル及び2-,6-または7-キ ナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6-イン ドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または4-ピリジル 、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-,2-ま たは3-ピロリル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-または 5-チアゾリル、1-,3-,4-または5-ピラゾリル、3-,4-または5 -イソオキサゾリル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4- または5-イソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1- ,4-または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-ま たは4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-,- 3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6-イソインド リル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニル、2-,3-,5-また は6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-,5-または6-インダゾリル、 2-,5-または6-ベンゾチアゾリル、2-,5-または6-ベンゾイミ ダゾリル、2-,3-,6-または7-キノリニル、3-,6-または7イ- ソキノリニル、2-または8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノ リジニル、3-,6-または7-シノリニル、6-または7-フタラニ ニル、2-,3-,6-または7-キノキサリニル、2-,3-,6-または7- ナフチリジニル、2-,6-または7-プテリジニル及び2-,6-また は7-キナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリールであ り、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (i) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソで一 置換または多置換されていてもよい）、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR63の基（式中、R63は1〜5個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (vi) 式-NR64R65の基（式中、R64及びR65は夫々独立に水素 原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロ アルキル、3〜6個の 炭素原子のシクロアルキルまたは1〜7個の炭素原子の アシルであり、またはR64及びR65はそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽 和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-CONR66R67の基（式中、R66及びR67は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオ ロアルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキル であり、またはR66及びR67はそれらの間の窒素原子と 一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成する）、 (viii)式-OR68の基（式中、R68は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくは アシル基である）、 (ix) 式-SR69の基（式中、R69は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくは アシル基である）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、または (xii) 式 のアミジノ基 （式中、R70、R71及びR72は夫々独立に水素原子また は1〜3個の炭素原子のアルキルもし くはフルオロアルキルであり、またR70、R71及びR72 の二つはそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成 する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを更に 構成してもよい）、 または (xiii)ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換されていて もよく、更にR62で一置換されていてもよい）、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜6個 の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロ アルキル基はハロゲンまたはオキソで一置換または多置換さ れていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73は1〜5個の炭素原子の直鎖または 分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロアルキルであ る）、 (E) 式-NR74R75の基（式中、R74及びR75は夫々独立に水素原子、 1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、3 〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは1〜7個の炭素原子 のアシルであり、またはR74及びR75はそれらの間の窒素原子 と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素 ブリッジを構成し、またR74及びR75の一つが更に基R62であ ってもよい）、 (F) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルま たは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、またはR76 及びR77はそれらの 間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の 飽和炭化水素ブリッジを構成し、またR76及びR77の一つが更 に基R62であってもよい）、 (G) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、1〜5個の炭素原子の 直鎖または分岐アルキル、3〜5個の炭素原子のシクロアルキ ルまたはR62である）、 (H) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、1〜7個の炭素原子のア ルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル基、またはR6 2である）、 (I) 式-SR80の基（式中、R80は水素原子、1〜7個の炭素原子のア ルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル基、またはR6 2である）、 (J) シアノ、 (K) ニトロ、または (L) ハロゲンで置換されており、 R4はClまたはトリフルオロメチルであり、かつ R5及びR6は夫々独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ 素原子、メチルまたはトリフルオロメチルである化合物またはその医薬上許され る塩である。 Yが酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 Xが式>CHR1または>NR1の２価の基であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) １〜６個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは３〜６個の 炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロアルキル 基は (i) オキソ、 (ii) フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリ ル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキ サゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ト リアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリ アジニルからなるクラスから選ばれたアリール 〔前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (a) １〜３個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖もしくは 分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロアルキルであ る）、 (f) 式-NH2の基、 (g) 式-CONH2の基 (h) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子またはメチルである） 、 (i) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々水素原子であ る） (j) 式-COOR16の基（式中、R16は1〜7個の炭素原子の直鎖または 分岐アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであ る）、 (k) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、または (l) 式 の四級基（式中、R24、R25及びR26は夫々メチルであり、か つQ-は塩素対イオン、臭素対イオンまたはヨウ素対イオンで ある） で一置換されていてもよい）、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、rは2、3、4、5または6であり、かつR27、R28及びR29は夫 々水素原子である）、 (G) 式 のグアニジノ基 （式中、sは2、3、4、5または6であり、かつ R30、R31、R32及びR33は夫々水素原子である）、または (H) ピペリジル（前記基の窒素原子は必要により (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) 2〜7個の炭素原子のカルボン酸エステル基、 (iii) 2〜5個の炭素原子のカルボン酸基、 (iv) 1〜6個の炭素原子のホスホン酸基、または (v) 1〜6個の炭素原子のスルホン酸基 で置換されていてもよい）であり、 R2が (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3が式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル 、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソ オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジア ゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ ラジニル及びトリアジニルからなるクラスから選ばれたアリ ールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピ リミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル 、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチア ゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル 、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルからなるクラ スから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (i) メチル、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR63の基（式中、R63はメチルである）、 (vi) 式-NR64R65の基（式中、R64及びR65は夫々独立に水素 原子またはメチルである）、 (vii) 式-CONR66R67の基（式中、R66及びR67は夫々独立に水 素原子またはメチルである）、 (viii)式-OR68の基（式中、R68は水素原子またはメチルであ る）、 (ix) 式-SR69の基（式中、R69は水素原子またはメチルであ る）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、または (xii) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換されていて もよく、更にR62で一置換されていてもよい）、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜6個 の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロ アルキル基はハロゲンまたはオキソで一置換または多置換さ れていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73はメチルである）、 (E) 式-NR74R75の基（式中、R74及びR75は夫々独立に水素原子ま たはメチルであり、またR74及びR75の一つが更に基R62であ ってもよい）、 (F) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々独立に水素原子 またはメチルであり、またR76及びR77の一つが更に基R62で あってもよい）、 (G) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、メチルまたはR62 で ある）、 (H) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、メチルまたはR62であ る）、 (I) 式-SR80の基（式中、R80は水素原子、メチルまたはR62である ）、 (J) シアノ、 (K) ニトロ、または (L) ハロゲンで置換されており、 R4がClまたはトリフルオロメチルであり、 R5が水素原子であり、かつ R6がCl、またはトリフルオロメチルである式Ｉの新規化合物またはその医薬上許 される塩が更に好ましい。 Yが酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 Xが式>CHR1または>NR1の２価の基であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) １〜６個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは３〜６個の 炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロアルキル 基は (i) オキソ、 (ii) フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル 、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソ オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジア ゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ ラジニル及びトリアジニルからなるクラスから選ばれたアリ ール 〔前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (a) １〜３個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖も しくは分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (f) 式-NH2の基、 (g) 式-CONH2の基 (h) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子またはメチルで ある）、 (i) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々水素原 子である） (j) 式-COOR16の基（式中、R16は1〜7個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (k) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (l) 式 の四級基（式中、R24、R25及びR26は夫々メチルであり、か つQ-は塩素対イオン、臭素対イオンまたはヨウ素対イオンで ある） で一置換されていてもよい）、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、rは2、3、4、5または6であり、かつR27、R28及びR29は夫 々水素原子である）、 (G) 式 のグアニジノ基 （式中、sは2、3、4、5または6であり、 R30、R31、R32及びR33は夫々水素原子である）、または (H) ピペリジル（前記基の窒素原子は必要により (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) 2〜7個の炭素原子のカルボン酸エステル基、 (iii) 2〜5個の炭素原子のカルボン酸基、 (iv) 1〜6個の炭素原子のホスホン酸基、または (v) 1〜6個の炭素原子のスルホン酸基 で置換されていてもよい）であり、 R2が (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3が式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル 、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチア ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル 、及びピラジニルからなるクラスから選ばれたアリールであ り、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピ リミジニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキ サゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾ リル、ピリダジニル、及びピラジニルからなるクラスから選 ニばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (i) メチル、 (ii) -COOH、 (iii) 式-COOR63の基（式中、R63はメチルである）、 (iv) 式-OR68の基（式中、R68は水素原子またはメチルであ る）、または (v) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換されていて もよく、またはR62で一置換されていてもよい）、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜6個 の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロ アルキル基はハロゲンまたはオキソで一置換または多置換さ れていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73はメチルである）、 (E) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々メチルであり、 またR76及びR77の一つがメチルであり、かつ別の基が基R62 である）、 (F) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、メチルまたはR62であ る）、 (G) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、メチルまたはR62であ る）、 (H) シアノ、 (I) ニトロ、または (J) ハロゲンで置換されており、 R4がClまたはトリフルオロメチルであり、 R5が水素原子であり、かつ R6がCl、またはトリフルオロメチルである式Ｉの新規化合物またはその医薬上許 される塩が更に好ましい。 Yが酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 Xが式>CHR1または>NR1の２価の基であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) １〜６個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは３〜６個の 炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロアルキル 基は (i) オキソ、 (ii) フェニルまたはピリジルからなるクラスから選ばれたアリー ル 〔前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (a) １〜３個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子またはメチルで ある）、 (f) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々水素原 子である） で置換されていてもよい〕 (iii) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、または (iv) 式 の四級基（式中、R24、R25及びR26は夫々メチルであり、かつQ-は 塩素対イオン、臭素対イオンまたはヨウ素対イオンである） で一置換されていてもよい）、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、rは2、3、4、5または6であり、かつ R27、R28及びR29は夫々水素原子である）、 (G) 式 のグアニジノ基 （式中、sは2、3、4、5または6であり、 R30、R31、R32及びR33は夫々水素原子である）、または (H) ピペリジル（前記基の窒素原子は必要により (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) 2〜7個の炭素原子のカルボン酸エステル基、 (iii) 2〜5個の炭素原子のカルボン酸基、 (iv) 1〜6個の炭素原子のホスホン酸基、または (v) 1〜6個の炭素原子のスルホン酸基 で置換されていてもよい）であり、 R2が (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3が式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニルまたはピリジルからなるクラスから選ばれたアリー ルであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、またはピリジルからなるクラ スから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (i) メチル、 (ii) -COOH、 (iii) 式-COOR63の基（式中、R63はメチルである）、 (iv) 式-OR68の基（式中、R68は水素原子またはメチ ルである）、または (v) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよく、またはR62で一置換されていてもよい ）、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はフッ素またはオキソで一置 換または多置換されていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73はメチルである）、 (E) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々メチルで あり、またR76及びR77の一つがメチルであり、かつ別 の基が基R62である）、 (F) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、メチルまたは R62である）、 (G) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、メチルまたはR6 2である）、 (K) シアノ、 (L)ニトロ、または (M) ハロゲンで置換されており、 R4が塩素原子またはトリフルオロメチルであり、 R5が水素原子であり、かつ R6が塩素原子、またはトリフルオロメチルである式Ｉの新規化合物またはその医 薬上許される塩が更に好ましい。 式Ｉの特に好ましい新規化合物は Yが酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 Xが式>CHR1または>NR1の２価の基であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) １〜２個の炭素原子のアルキル（これは (i) オキソ、 (ii) フェニルまたはピリジルからなるクラスから選ばれたアリール 〔前記アリール基の一つの水素原子は必要により (a) １〜３個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子またはメチルであ る）、または (f) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々水素原子 である） で置換されていてもよい〕、または (iii) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である） で一置換されていてもよい）、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、rは2、3、4、5または6であり、かつ R27、R28及びR29は夫々水素原子である）、または (G) 式 のグアニジノ基 （式中、sは2、3、4、5または6であり、 R30、R31、R32及びR33は夫々水素原子である） であり、 R2が (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3が式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニルであり、 前記フェニル基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、またはピリジルからなるクラス から選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立 に (i) メチル、 (ii) 式-COOR63の基（式中、R63はメチルである）、 (iv) 式-OR68の基（式中、R68は水素原子またはメチル である）、または (v) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換されて いてもよく、またはR62で一置換されていてもよい）、 (C) 式-COOR73の基（式中、R73はメチルである）、 (D) 式-COR78の基（式中、R78はメチルまたはR62である）、 (E) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、メチルまたはR62 である）、 (F) シアノ、 (G) ニトロ、または (H) ハロゲンで置換されており、 R4が塩素原子またはトリフルオロメチルであり、 R5が水素原子であり、かつ R6が塩素原子、またはトリフルオロメチルである化合物またはその医薬上許され る塩である。 式Ｉの更に特に好ましい新規化合物は Yが酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 Xが式>NR1の２価の基であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) メチルもしくはエチル、または (C) -COCH3であり、 R2が (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3が式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニルであり、 前記フェニル基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、またはピリジルからなるクラス から選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立 に (i) メチル、 (ii) -COOR63の基（式中、R63はメチルである）、 (iii) 式-OR68の基（式中、R68は水素原子またはメチルで ある）、または (iv) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換されて いてもよく、またはR62で一置換されていてもよい）、 (C) 式-COOR73の基（式中、R73はメチルである）、 (D) 式-COR78の基（式中、R78はメチルまたはR62である）、 (E) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、メチルまたはR62 である）、 (F) シアノ、 (G) ニトロ、または (H) ハロゲンで置換されており、 R4が塩素原子またはトリフルオロメチルであり、 R5が水素原子であり、かつ R6が塩素原子、またはトリフルオロメチルである化合物またはその医薬上許され る塩である。 式Ｉの最後から２番目に好ましい新規化合物は Yが酸素原子であり、 Zが酸素原子であり、 Xが式>NR1の２価の基であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) メチルもしくはエチル、または (C) -COCH3であり、 R2が (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3が式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニルであり、 前記フェニル基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、またはピリジルからなるクラス から選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立 に (i) メチル、または (ii) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換されて いてもよい）、 (C) 式-COR78の基（式中、R78はメチルまたはR62である）、 (D) ハロゲンで置換されており、 R4が塩素原子であり、 R5が水素原子であり、かつ R6が塩素原子である化合物またはその医薬上許される塩である。 式Ｉの最も好ましい新規化合物は下記の構造を有する特定の化合物またはその 医薬上許される塩である。 本発明の化合物の合成 本発明の化合物に類似する化合物の合成は従来技術で公知である。或る目的に 応じて、或る経路が少量の種々の化合物を得るのに良好であることがあり、一方 、別の経路が特定の化合物の大規模な合成に使い易いことがある。これらの化合 物への幾つかの経路及び夫々の経路により合成された化合物の例が以下に示され る。 ヒダントイン構造及びチオヒダントイン構造の合成に必要な出発アミノ酸及び それらの誘導体は市販されており、または既知の文献操作の明らかな改良により 生成される(例えば、Williams，R.W．Synthesis of Optically Active α-Amino Acids;Pergamon:Oxford，1989，α-Amino Acid Synthesis;O'Donnell，M．J.， Ed.;Tetrahedron Symposium印刷中;Pergamon:London，1988:Vol．44，Issue 17 ，Jung，M．J.Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids;Barrett，G．C .，Ed.;Chapman and Hall:New York，1985;p.227，及びSpero，D．M.;Kapadia， S．R.J．Org．Chem．1996，61:7398-7401を参照のこと)。．エチル2-アミノ-2-( 4-ブロモベンジル)-プロパノエート(実施例39の出発物質)の合成及び分割が例と して示される。 水60mL中のアラニンエチルエステル塩酸塩(15.3g，99.3ミリモル)の溶液 を室温で30分間にわたってトリエチルアミン（14.6mL，104.8ミリモル）で処理 した。次いでその混合物を塩化メチレ ン100mLで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で 濃縮してアミノエステルの遊離塩基10.0gを得た(収率86％)。残渣を塩化メチレ ンに再度溶解し、氷浴中で冷却した。硫酸マグネシウム（11.3g，93.9ミリモル ）、続いてトリメチルアセトアルデヒド(9.3mL，85.6ミリモル)を添加した。氷 浴を除去し、その混合物を一夜攪拌した。硫酸マグネシウムを濾過により除去し 、濾液を真空で濃縮してイミン中間体11.8gを得た(収率74.6％)。 先のイミン(11.8g，63.7ミリモル)をトルエン(90mL)に溶解した。4-ブロ モベンジルブロミド(17.5g，70.1ミリモル)を添加し、その反応を約-10℃に冷却 した。温度が０℃を超えないような速度でカリウムtert-ブトキシド（8.6g，76. 5ミリモル）を添加した。その反応液を２時間にわたって低温浴中で攪拌し、次 いでエーテルで希釈し、水(150mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウ ム)、濾過し、真空で濃縮して透明な黄色の油を得た。これを１N HCl（100ml，1 00ミリモル）で処理し、一夜攪拌した。その反応液を酢酸エチル(100mL)で抽出 し、水層を濃縮してラセミ体のアミノエステル塩酸塩14.1gを得た(収率68.7％) 。 ラセミ化合物は幾つかの既知技術によりそれらの成分鏡像体に分割し得る 。エチル2-(R)-アミノ-2-(4-ブロモベンジル)-プロパノエート(実施例29の出発 物質)を下記の操作によりラセミ体のエチル2-アミノ-2-(4-ブロモベンジル)-プ ロパノエートから生成した。 KH2PO4 13.69g及び水２Lからつくった緩衝液1.3Lに、市販の酵素リパーゼL10（A mano Enzyme USA Co.，Ltd，Lombardi，IL）20g、続いてラセミ体のアミノエス テルのHCl塩12gを添加した。そのpHを監視し、１N KOHを必要に応じて添加して 混合物のpHを6.4に保った。反応の経過を逆相HPLCで監視し、２日後に、HPLC分 析は出発物質の50.4％が加水分解されたことを示した。この時点で、十分な固体 NaHCO3を添加してpHを8.1に調節し、その混合物をトルエン、エーテル及びEtOAc で２回抽出した。合わせ た有機層を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAC :ヘキサン)により精製してエチル2-(R)-アミノ-2-(4-ブロモベンジル)-プロパノ エート5.21g(87％)を得た。 方法Ａ．アミノ酸及びフェニルイソシアネートで開始。酸による環化。 適当なアミノ酸を水性塩基(例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3また はKHCO3)に溶解し、約20〜90℃に温める。適当なイソシアネートをこの混合物に 添加し、反応が実質的に完結に達するまで得られる溶液を攪拌した。冷却後、混 合物を酸性にし、得られるウレイド酢酸を濾過または有機溶媒への抽出により単 離する。溶媒を除去して中間体ウレイド酢酸を生成する。Sauliにより報告され た方法(米国特許第4,099,008号)では、中間体ウレイド酢酸が有機溶媒または水 性溶媒中で触媒量の酸（例えば、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸 または塩酸）の存在下で加熱することにより環化されて所望のヒダントインを生 じる。処理は濾過によるヒダントインの回収及び、例えば、シリカゲルクロマト グラフィーまたは再結晶による精製からなる。 この一般方法により表１にリストした化合物を生成した。 方法Aは例12(表１を参照のこと)の化合物の合成により例示され、これを以下 のようにして行った。ホモフェニルアラニン(1.00g,5.58ミリモル)をH2O(10.0mL )中のNaOH(0.28g,6.69ミリモル)の溶液に溶解し、45℃で加熱した。溶液が均一 になった時、3,5-ジクロロフェニルイソシアネート（1.05g,5.58ミリモル）を添 加し、その混合物を２時間以上にわたって45℃で加熱した。次いで冷却した反応 混合物を濃HClでpH=2-3に酸性にした。沈殿を濾過により回収し、水洗し、真空 で50℃で乾燥させて中間体ウレイド酢酸0.85g(粗収率42％)を得た。次いで中間 体を濃HCl（5.0mL）及び水(5.0mL)の溶液に吸収させ、５時間にわたって還流下 に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、白色の固体を吸引濾過により回 収し、水洗し、真空で50℃で乾燥させて粗ヒダントイン0.52gを得た。この物質 をEtOHで再結晶により精製して例12から化合物0.37g（45％）を得た。 方法B．アミノ酸及びフェニルイソシアネートで開始する。EDCによる環化。 適当なアミノ酸を水性塩基(例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3また はKHCO3)に溶解し、約20〜90℃に温める。適当なイソシアネートをこの混合物に 添加し、反応が実質的に完結に達するまで得られる溶液を攪拌する。冷却後、そ の混合物を酸性にし、得られるウレイド酢酸を濾過または有機溶媒への抽出によ り単離する。溶媒を除去して中間体ウレイド酢酸を生成する。次いで幾つかの脱 水剤(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）または1-(3-ジメチルア ミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドHCl(EDC))のいずれかを使用してエステ ル活性剤(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT))及び非求核性 塩基(例えば、トリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在 下で中間体ウレイド酢酸を有機溶媒(例えば、DMF、NMP、またはTHF)中で所望の ヒダントインに環化する。処理は有機溶媒への抽出、続いて、たとえば、シリカ ゲルクロマトグラフィーまたは再結晶による精製からなる。 表２にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 方法Bは実施例15（表２を参照のこと）の化合物の合成により例示され、これ を以下のようにして行った。50℃の２N NaOH １mL及び水10mL中の(R)-フェニル アラニン(0.33g，２ミリモル)の溶液に、3,5-ジクロロフェニルイソシアネート( 0.38g，２ミリモル)を添加した。次いで得られる混合物を１時間攪拌した。その 溶液を冷却し、沈殿が生成し、溶液が酸性に留まるまで濃HClで処理した。沈殿 を濾過により回収し、真空で乾燥させて所望のウレイド酢酸(0.60g，85%)を生成 した。ウレイド酢酸(0.35g，１ミリモル)をDMF20mLに溶解し、室温で１時間にわ たってEDC（0.19g，１ミリモル）及びHOBT（0.14g，１ミリモル）で処理した。 この期間後に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.35mL，２ミリモル）を添加 し、その混合物を一夜攪拌した。処理は水によるすり砕き、濾過によるヒダント インの回収、及びシリカゲルクロマトグラフィーによる精製からなった。この実 施例の収量は0.20g(60%)であった。 方法C．アミノエステルまたはヒドロキシエステル及びフェニルイソシアネート による開始。塩基または酸による環化。 適当なアミノエステルまたはヒドロキシエステル及び適当なイソシアネートを 塩基(例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3またはKHCO3)の存在下で有機 溶媒（例えば、DMF、THFまたはDMSO）に溶解し、ほぼ室温〜60℃に温める。約１ 時間後に、反応が明らかに完結するまで反応混合物の温度を約50〜100℃に上昇 する。次いでその溶液を冷却し、有機溶媒(例えば、EtOAcまたはCH2Cl2)で希釈 する。有機相を希薄な酸水溶液（例えば、１N HCl）及び水で連続して洗浄し、 乾燥させ（例えば、MgSO4による）、濃縮する。所望のヒダントインを、例えば 、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。（また、ウレイ ド酢酸エステルを、反応が明らかに完結するまで酸、例えば、HCl水溶液の存在 下で約50〜100℃に加熱することによりヒダントインに環化することができる） 。 表３にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 方法Ｃは表３の実施例30の化合物の合成により例示され、これは以下のとおり である。メチル2-アミノ-2-ベンジル酪酸(0.21g,１ミリモル)及び3,5-ジクロロ フェニルイソシアネート(0.19g,１ミリモル)をNa2CO3約0.2gの存在下でDMSO(5mL )に溶解し、50℃で１時間攪拌した。この期間後に、その溶液を90℃に２時間加 熱した。次いでその溶液を冷却し、EtOAcで希釈し、0.1N HCl及び水で洗浄した 。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマ トグラフィーにより更に精製して実施例30の化合物0.12g(33％)を得た。 方法D．固相合成 ヒダントイン及びそれらの前駆体アミノ酸誘導体の合成が多種のこれらの 化合物の合成を自動化アプローチを受けやすくし得る固相で行い得ることを実証 する幾つかの例が文献にある。前駆体アミノ酸誘導体の合成の例が以下の引用文 献に示される。J.American Chemical Society,1996,118,6070-1,Tetrahedron Le tters,1997,38,7163-7166,Tetrahedron Letters,1997,38,8821。これらのアミノ 酸誘導体からヒダントインへの変換を実証する引用文献はJ.Organic Chemistry 1997,62,6060-2である。 適当なリンカー(例えば、ワング樹脂:4-ベンジルオキシ-ベンジルポリス チレン)を介してそのカルボン酸により固相樹脂に結合されたアミノ酸をα−炭 素のアルキル化を可能にする試薬（例えば、アミノ酸の窒素とイミンを生成する ベンズアルデヒド誘導体）でその窒素について保護する。次いで保護された化合 物を塩基及びアルキル化剤で処理して新しい保護されたアミノ酸誘導体を生成す る。通常の条件（イミンの場合、これは、例えば、HClで行われる）を使用して 、保護基を除去し、遊離アミノ基をイソシアネートと反応させて中間体尿素を生 成する。この中間体をその分子のカルボキシレート末端への尿素部分の環化を触 媒する試薬で処理し、これが所望のヒダントインを生成し、生成物を樹脂から開 裂する。精製はシリカゲルクロマトグラフィー、逆相HPLCまたは再結晶による。 表４にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 方法Dは実施例67の化合物の合成により例示され、これを以下のように行った 。反応容器に市販のFmoc-Ala-ワング（300mg,0.150ミリモル）及びN-メチルピロ リドン(NMP)中のピペリジンの20％溶液３mLを仕込んだ。反応容器を室温でオー ビタルシェーカーの上で45分間にわたって攪拌した。樹脂を濾過し、NMP(3x1mL) で洗浄した。樹脂を含む反応容器にゴム栓を取り付け、アルゴン雰囲気下に置き 、3,4-ジクロロベンズアルデヒド(394mg,2.25ミリモル)、トリメチルオルトホル メート(3.5mL)、及びNMP(1.5mL)を仕込んだ。得られる混合物を室温で15時間攪 拌した。固体樹脂を濾過により単離し、NMP(3x3mL)、テトラヒドロフラン(3x3mL )、及びCH2Cl2(3x3mL)で連続して洗浄した。次いで樹脂を真空で約１時間乾燥さ せてイミン−樹脂中間体を生成した。 イミン−樹脂中間体を2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルベンジルブ ロミド(123.8mg,0.45ミリモル)でこれらの２種の試薬、2-tert-ブチルイミノ-2- ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン(BEMP,0.217m L,0.75ミリモル)、及びNMP(3.5mL)を混合し、その混合物を室温でオービタルシ ェーカーの上で15時間攪拌することによりアルキル化した。固体を濾過により単 離し、NMP(3x3mL)、THF(3x3mL)、及びCH2Cl2(3x3mL)で連続して洗浄して乾燥後 にアルキル化イミン−樹脂中間体を得た。 そのイミンを１N HCl水溶液(1.8mL)及びTHF(3.6mL)で処理し、室温で約15 時間攪拌することにより先の中間体から開裂した。樹脂結合アミノエステルを濾 過により単離し、NMP(3x3mL)、THF(3x3mL)、及びCH2Cl2(3x3mL)で連続して洗浄 し、真空で乾燥させた。 最終生成物を樹脂から開裂する操作を使用して、樹脂結合アミノエステルをヒ ダントインに変換した。中間体アミノエステルを反応容器に入れ、NMP中のN,N- ジイソプロピルエチルアミンの20％溶液３mLで処理した。室温でアルゴン雰囲気 下で１時間攪拌した後、樹脂を濾過し、NMP(3x3mL)及びメタノール(3x3mL)で洗 浄し、真空下に置いた。続いて、容器をアルゴン雰囲気下で開放し、ジメチルホ ルムアミド(DMF,0.45ミリモ ル)中の3,5-ジクロロフェニルイソシアネートの1.75M溶液2.5mLを仕込んだ。そ の混合物を室温でアルゴン雰囲気下で一夜攪拌し、生成物を濾過により樹脂から 除去した。樹脂を酢酸エチル(6x2mL)で洗浄した後、合わせた有機溶液を水で希 釈し、次いで水(3x3mL)及び飽和NaCl水溶液(2x3mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥させ、濾過し、窒素流の下で濃縮した。逆相HPLC(アセトニトリル−水勾配) を使用して、最終の精製を行った。 方法E．イソシアネート-エステル及びアニリンによる開始。塩基または酸による 環化。 有機溶媒（例えば、塩化メチレン）に溶解した適当なイソシアネートエステル に、適当なアニリンを添加し、その混合物をアルゴンの如き不活性雰囲気下でほ ぼ室温で約１〜24時間攪拌する。次いで有機溶媒を真空で除去する。過剰のアニ リンを除去し（例えば、粗固体をヘキサン中で沸騰し、液体をデカントして除く ことにより、またはシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより）、 固体ウレイド酢酸エステルを残す。ウレイド酢酸エステルを有機溶媒（例えば、 THFまたはDMF）中の塩基(例えば、NaH、NaHMDS、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3またはK HCO3)による処理、続いて約60-90℃への加熱により所望のヒダントインに環化す る。次ぎにその溶液を冷却し、有機溶媒（例えば、EtOAc）で希釈する。その有 機溶液を希薄な酸水溶液（例えば、１N HCl）次いで水で連続して洗浄し、乾燥 させ(MgSO4により)、濃縮する。所望のヒダントインを、例えば、シリカゲルク ロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。（また、中間体ウレイド酢酸エ ステルを方法Ｃに記載したようにHCl水溶液の如き酸の存在下で約90℃に加熱す ることによりヒダントインに環化することができる）。 表５にリストした化合物をこの方法により生成した。 方法Eは実施例70（表５に示される）からの化合物の合成により例示され、こ れを以下のように行った。乾燥CH2Cl2(5.0mL)中のエチル2-イソシアネート-3-フ ェニルプロピオネート(99.0mL，0.110g，0.501ミリモル)の溶液に、固体として の3,4,5-トリクロロアニリン（0.1952g，0.994ミリモル）を添加した。その混合 物を室温でアルゴン雰囲気下で20時間攪拌した。次いでその溶液を真空で濃縮し 、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで２回再結晶して純粋な中間体尿素0.14g（65%） を白色の固体として得た。乾燥THF(4.0mL)中の水素化ナトリウム(0.06g鉱油中60 %の分散液，1.52ミリモル)の懸濁液を乾燥THF(4.0mL)中の上記尿素（0.108g，0. 260ミリモル）の溶液で処理した。その混合物を室温でアルゴン雰囲気下で１時 間攪拌した。次にその混合物を１N HCl水溶液100mLに注いだ。THFを減圧で除去 し、その混合物を濾過した。固体を分取薄層クロマトグラフィー（SiO2，1:1 ヘ キサン/酢酸エチル）により精製して白色の固体を得、これを無水EtOHで再結晶 により更に精製して純粋な化合物0.027g(28%)を得た。 方法F．スクシンイミドの合成 等モル量の適当な出発ジ酸または酸無水物及び適当な出発アニリンを触媒 量の塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で約２〜24時間にわたって溶媒 （例えば、キシレン）中で還流させる。溶媒を真空で除去し、残渣を有機溶媒( 例えば、EtOAc)に溶解し、希薄な塩基水溶液（例えば、NaHCO3）及び希薄な酸水 溶液(例えば、HCl)で連続して洗浄し、乾燥させ（例えば、MgSO4による）、濃縮 する。精製を、例えば、再結晶またはシリカゲルによるクロマトグラフィーによ り行う。 出発ジ酸及び酸無水物は市販されており、または幾つかの既知の文献方法 により入手し得る。例えば、2-ベンジル-3-カルボキシ-2-メチルブタン酸(実施 例74の出発物質)の合成に関する操作が示される。 THF20mL中の2-メチル-3-フェニルプロパン酸2.0g(12.2ミリモル)、カルボ ニル-ジイミダゾール（CDI，13.56ミリモル）2.2gの溶液を窒素雰囲気下で１時 間にわたって還流させた。温度を50℃に下げ、クロチルアルコール1.2mL（14.1 ミリモル）、続いて4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(DMAP)20mgを添加した。 その混合物を50℃で３時間加熱し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによ り精製して中間体エステル:トランス-2-ブテニル 2-ベンジル-3-カルボキシ-2- メチルブタノエート1.7g(64%)を得た。 そのエステルを［3,3］シグマトロピー転位にかけて次ぎの中間体を生成 した。アルゴン雰囲気下で、-78℃で、THF(1mL)中の中間体エステル560mg（2.57 ミリモル）の溶液をDMPU500マイクロリットルを含むリチウム ジ-イソプロピル アミン（LDA，3.25ミリモル，1.3mLの2.5M n-BuLi及び0.54mLのiPr2NHから３mL のTHF中で-10℃で15分間にわたって生成した）のTHF溶液に添加した。その混合 物を30分間攪拌し、その後にTHF１mL中の480mgのTBSCl（3.1ミリモル）の溶液を 添加した。その混合物を-78℃で30分間、室温で20分間攪拌し、次いで60℃で10 時間加熱した。その混合物を０℃に冷却し、２N HCl（5mL）で反応停止し、室温 で10時間攪拌した。その混合物を２N NaOHでpH10に塩基性にし、エーテル(5mL) で抽出した。水層を分離し、濃HClでpH１に酸性にし、EtOAcで抽出し、濃縮して 中間体：2-ベンジル-2,3-ジメチル-4-ペンテン酸500mg(89%)を得た。 そのモノ酸をオゾンによる末端アルケンの酸化及びクロム試薬による得ら れる中間体の更なる酸化により所望のジ酸に変換した。ピリジン120マイクロリ ットルを含むHeOH(20mL)及び塩化メチレン(10mL)中の500mgの2-ベンジル-2,3-ジ メチル-4-ペンテン酸（2.29ミリモル）の溶液中に、O3の流れを-78℃で十分に 迅速に通し、その結果、溶液がわずかに青色に変わった。その混合物を硫化メチ ル１mLで処理し、-78℃で５分間攪拌した。次いでその混合物を室温に温め、濃 縮し、シリカゲルカラム(溶離溶媒としてのCH2Cl2中10% MeOHを含む)に通し、濃 縮した。粗物質をアセトン５mLに溶解し、オレンジ色になるまで室温でジョーン ズ試薬（100mLのH2O中16gのCrO316gの濃H2SO4）で処理した。水(10mL)の添加後 に、その混合物を１時間攪拌し、EtOAcで洗浄し、濃縮した。その混合物を3% Ac OH-EtOAcによるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望のジ酸300mg( 55%)を得た。 表６にリストした化合物をこの方法により生成した。 方法Fは実施例92及び93(表６を参照のこと)の化合物の合成により例示され、 これを以下のように行った。キシレン(5mL)中の実施例92の出発ジ酸の異性体(0. 58g，1.8ミリモル，異性体の3:1混合物)、3,5-ジクロロアニリン(0.35g，2.2ミ リモル)、Et3N（10mL，0.07ミリモル）の混合物をディーン-スタークトラップを 取り付けたフラスコ中でアルゴン雰囲気下で24時間還流させた。その混合物を冷 却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒としてヘキサン中10％ 次ぎに15%の酢酸エチルを含む）により精製してトランス-メチル異性体（実施例 73，mp139-140℃）0.45ｇ(52%)及びシス-メチル異性体（実施例72，mp=油）15mg (2%)を得た。 方法G．カルボニルからチオ-カルボニルへの変換 カルボニルをチオカルボニルに変換する幾つかの試薬が文献に知られている。 典型的な順序はその基質をテトラリンの如き高沸点溶媒中でP2S3の如き試薬とと もに１〜48時間加熱することを伴う。生成物の単離は比較的通常の条件、例えば 、EtOAcの如き有機溶媒中の混合物の希釈及び水及び飽和NaCl水溶液によるこの 混合物の洗浄、続いて乾燥及び濃縮に従う。精製をシリカゲルクロマトグラフィ ーまたは再結晶により行って所望の生成物を得る。 表７にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 方法Gは実施例78の化合物の合成により例示され、これを以下のように行った 。出発基質(1.5g,3.5ミリモル)をテトラリン５mLに溶解し、P2S3(0.9g,5.7ミリ モル)で処理し、２時間にわたって225℃に加熱した。冷却後に、その混合物を水 で希釈し、生成物をEtOAcに抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥 させ、濃縮した。残留油をヘキサンですり砕いて黄色の固体を得、これを濾過に より単離した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー(1:4 EtOAc:ヘキサン) により更に精製して所望の化合物1.13g(70％)を得た。 方法H．チオ-カルボニルからカルボニルへの選択的加水分解 方法Gにより生成したジチオ-カルボニル含有化合物は条件の選択に応じて２種 のモノチオ-カルボニル化合物の夫々に選択的に加水分解し得る。一般に、その 環の4-位にあるチオ-カルボニルは求核条件を受けやすい。実施例81に示される ように、それは水性エタノールアミンによる処理、続いて酸加水分解により4-オ キソ-種に変換し得る。その環の2-位にあるチオ-カルボニルは硫黄の位置で求核 性であり、硫酸メチルでアルキル化し得る。次いでこの中間体は温和な酸で加水 分解し得る。これが実施例80の化合物を与える。両クラスの化合物の精製はシリ カゲルクロマトグラフィーまたは再結晶により容易に行われる。 表８にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 THF３mL中の出発物質(0.23g,0.49ミリモル)の溶液を50%のエタノールアミン水 溶液10mLで処理し、還流下に２時間加熱することにより実施例80を調製した。冷 却後に、その混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄し 、乾燥させ、濃縮して褐色の固体を得た。次いでこの固体を６N HCl 20mLで処理 し、還流下に72時間加熱した。 冷却後に、その混合物をEtOAcで抽出し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾 燥させ、濃縮した。1:1 EtOAc:ヘキサンを溶媒として使用して、生成物をシリカ ゲルによる分取TLCにより精製して生成物を34%の収率で生成した。 ２N NaOH1.6mL中の出発物質(0.5g,1.09ミリモル)の溶液を処理することに より実施例81を調製した。その化合物は初期に溶解しなかったので、水１mL及び THF１mLを添加して溶解を助けた。次いでこの混合物を氷浴中で冷却し、Me2SO4 （0.12mL,1.3ミリモル）を５分間にわたって滴下して添加した。その混合物を０ ℃で更に３時間次いで室温で45分間攪拌した。その反応を溶液のpHを２に下げる のに必要とされる十分な１NのHClの添加により停止した。その混合物をEtOAcで 抽出し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄色の油を得た 。次いでこの油を６N HCl10mLで処理し、還流下に３時間加熱した。冷却後に、 その混合物をEtOAcで抽出し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃 縮した。溶媒として1:1 EtOAc:ヘキサンを使用して、生成物をシリカゲルによる カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を5%の収率で生成した。 方法I．ヒダントインのN-アルキル化 適当なヒダントインを非プロトン性溶媒（例えば、DMF、THFまたはDMSO）に溶 解し、１当量の塩基(例えば、NaH、LDA、LiHMDS、KHMDS、KHまたはNaHMDS)で処 理する。約10分〜１時間後に、適当なアルキル化剤を添加し、その混合物を約24 時間までにわたってほぼ室温〜90℃で攪拌する。（TLCを使用して、反応の進行 を監視することができる）。次いで溶液を冷却し、有機溶媒（例えば、EtOAcま たは CH2Cl2)で希釈する。有機相を希薄な酸(例えば、１N HCl)及び水で連続して洗浄 し、乾燥させ(例えば、MgSO4による)、濃縮する。所望のヒダントインを、例え ば、シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。 表９にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 方法１は実施例97(表９を参照のこと)の化合物の合成により例示され、これを 出発物質（0.21g,0.5ミリモル）をDMF（5mL）に溶解し、その溶液を１M NaHMDS （0.5mL,0.5ミリモル）の溶液及びEtI(0.04mL,0.5ミリモル)で連続して処理する ことにより行った。１時間後に、反応混合物をEtOAcと水の間に分配し、有機相 を水洗し、MgSO4で乾燥させた。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに かけて所望の生成物0.17ｇ(72％)を得た。 方法J．複素環のC-アルキル化 適当な複素環を非プロトン性溶媒(例えば、DMF、THFまたはDMSO)に溶解し、約 -78℃〜室温で１当量の塩基（例えば、Et3N、LDA、KHMDS、LiHMDSまたはNaHMDS ）で処理する。約10分〜２時間後に、適当なアルキル化剤を添加し、その混合物 を約24時間までにわたって約0〜90℃で攪拌する。（TLCを使用して、反応の進行 を監視することができる）。次いでその溶液を冷却し、有機溶媒(例えば、EtOAc )で希釈する。有機相を希薄な酸水溶液(例えば、１N HCl)、そして水で連続して 洗浄し、乾燥させ（例えば、MgSO4による）、濃縮する。所望のヒダントインを シリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶により精製する。 表10にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 方法Jは実施例148(表10を参照のこと)の化合物の合成により例示され、これを 以下のように行った。出発物質（0.11g,0.40ミリモル）をTHF（5.0mL）に溶解し 、ドライアイス/アセトン浴(約-78℃)中で冷却した。リチウムビス(トリメチル シリル)アミド（LiHMDS、405.0μL，0.40ミリモル）を滴下して添加した。得ら れる黄色の溶液を低温浴中で15分間攪拌し、その時点で2-フルオロベンジルブロ ミドをそれに添加した。その混合物をこの温度で更に30分間次いで０℃で30分間 攪拌した。次ぎに反応混合物を１N HCl（40mL）に注ぎ、EtOAc(50mL)で抽出した 。有機層を飽和NaCl水溶液(35mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で 濃縮して粗生成物0.16gを得た。この物質をシリカゲルによるフラッシュクロマ トグラフィー（1:3 EtOAc/ヘキサン）により精製して実施例148の化合物0.87g(5 7.0％)を得た。 方法K．炭酸メチルマグネシウムを使用するヒダントインのC-アルキル化 Finkbeiner(J.Org.Chem.1965,30,3414)により報告されたように、炭酸メチル マグネシウム（MMC）を使用して、ヒダントインをアルキルハライドでC-アルキ ル化することができる。有機溶媒（例えば、DMF）中のMMCの溶液を約１時間の期 間にわたって約80℃でCO2で飽和する。次いで適当なヒダントインを添加し、約 １〜２時間にわたってMMCとともに加熱し、その時点で適当なアルキルハライド を添加する。次いでその反応混合物を約２〜３時間にわたって約110℃に温め、 次いでほぼ室温に冷却する。次いでその混合物を氷の上で濃厚な酸水溶液（例え ば、HCl）に注ぎ、冷却する。生成した固体を濾過により回収し、シリカゲルク ロマトグラフィー及び／または再結晶により精製して所望の生成物を得る。 表11にリストした化合物をこの方法により生成した。 方法Kは実施例181(表11を参照のこと)の化合物の合成により例示され、これを 以下のように行った。乾燥した二口丸底フラスコを排気し、CO2雰囲気を仕込ん だ。DMF中の炭酸メチルマグネシウム(860μL 2.0M)をフラスコに添加し、その溶 液を80℃に加熱した。CO2を反応容器に接続したカニューレによりドライアイス 容器から導入し、1.0時間にわたってその溶液に吹き込み、その時点でアルゴン ラインを取り付け、カニューレを除去した。DMF(4.0mL)中の出発物質（0.21g,0. 86ミリモル）を添加し、反応混合物を80℃で1.5時間加熱した。次いでDMF（1.0m L）中の3-ピコリルクロリド（0.12g,0.94ミリモル-HCl塩を最初にNaOHで遊離塩 基にした）の溶液を滴下して添加した。油浴の温度を110℃に上昇し、その混合 物をこの温度で4.0時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を５mLの濃HCl と氷10gの混合物に注ぎ、次いで冷蔵庫中で一夜貯蔵した。次ぎに溶液を６N NaO HでpH7-8に中性にし、得られる固体を吸引濾過により回収し、氷水で洗浄した。 化合物を真空で50℃で乾燥させて粗生成物0.20gを得た。これをフラッシュクロ マトグラフィー(5％ MeOH/CH2Cl2)により精製して物質0.06gを得、これをEtOHで 再結晶により更に精製して実施例181の化合物0.04g(14.9％)を得た。 方法L．Pd触媒交差カップリングを使用する化合物の合成 適当に置換されたアリールホウ酸またはアリールスタナンを適当な溶媒系（例 えば、エタノール及び水性Na2CO3,DMF,NMPまたはTHFを含むベンゼン）中で不活 性雰囲気下でアリールハライドまたはアリールトリフレート及び触媒量のテトラ キス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと混合する。その他の化合物、例えば 、LiCl及びトリエチルアミンが必要により添加されてもよい。その混合物を約２ 〜48時間にわたって約50〜150℃で加熱する。次ぎにその混合物を冷却し、有機 溶媒(例えば、EtOAc)で希釈する。有機相を水及び飽和NaCl水溶液で連続して洗 浄し、乾燥させ(例えば、Na2SO4により)、濃縮して不純な混合物を得、これから シリカゲルクロマトグラフィーを使用して所望の物質を単離する。 表12にリストした化合物をこの方法により生成した。 方法Lは実施例182(表12を参照のこと)の化合物の合成により例示され、これを 以下のように行った。Miyaura,M;Yanagi,T;Suzuki,A.Synth.Commun.1981,11,513 により教示された方法で、出発物質（0.24g,0.54ミリモル）をフェニルホウ酸(0 .73g,0.60ミリモル)、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.3 1g,0.03ミリモル)、炭酸ナトリウム(0.19g,1.79ミリモル)、ベンゼン(3.0mL)、 水(1.0mL)、及びエタノール（1.0mL）と混合し、12時間にわたって還流下に攪拌 した。次いでその反応混合物をEtOAc（70mL）に注ぎ、水及び飽和NaCl水溶液で 連続して洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して粗生成 物0.25gを得た。この物質を二つの連続のシリカゲルクロマトグラフィーカラム （1:3次いで1:1のEtOAc/ヘキサン）により生成して実施例183の化合物0.11g(48 ％）を得た。 方法M．カルボニル化Pd触媒交差カップリングを使用する化合物の合成 適当に置換されたアリールホウ酸またはアリールスタナンを適当な溶媒系（例 えば、エタノール及び水性Na2CO3,DMF,NMPまたはTHFを含むベンゼン）中で一酸 化炭素の雰囲気下でアリールハライドまたはアリールトリフレート及び触媒量の テトラキス(トリフェニルホスフイン)パラジウムと混合する。その他の化合物、 例えば、LiCl及びトリエチルアミンが必要により添加されてもよい。その混合物 を約２〜48時間にわたって約50〜150℃で加熱する。次ぎにその混合物を冷却し 、有機溶媒(例えば、EtOAc)で希釈する。有機相を水及び飽和NaCl水溶液で連続 して洗浄し、乾燥させ(例えば、Na2SO4により)、濃縮して不純な混合物を得、こ れからシリカゲルクロマトグラフィーを使用して所望の物質を単離する。 表13にリストした化合物をこの方法により生成した。 方法Mは実施例215(表13を参照のこと)の合成により例示され、これを以下のよ うに行った。出発物質(0.23g,0.53ミリモル)をフェニルトリブチルスタナン(0.8 6mL,2.64ミリモル)、ビス-トリフェニルホスフィン-パラジウム（II）クロリド( 0.037g,0.05ミリモル)、DMF(10.0mL)、及びLiCl(5.1mg,1.6ミリモル)と混合し、 次いでその反応混合物をアルゴンでパージし、COを仕込み、115℃で12時間攪拌 した。次いで反応混合物を１Mテトラブチルアンモニウムフルオリド(10mL)に注 ぎ、次いで95mLのEtOAcで希釈し、水及び飽和NaCl水溶液で連続して洗浄した。 有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して粗生成物1.2gを得た。この 物質をシリカゲルクロマトグラフィー(1:3 EtOAc/ヘキサン)により精製して実施 例215の化合物0.14g(48％)を生成した。 方法N．親電子芳香族置換 芳香族環を含む化合物は親電子芳香族置換により多種の試薬により修飾し得る 。これらとして、これらの環のアシル化、ニトロ化、スルホン化及びハロゲン化 に関する技術が挙げられる。 表14にリストした化合物をこの方法により生成した。 実施例217の化合物は一つのこのような場合であり、下記の操作により調製し た。１mLのHOAc及び0.1mLのH2SO4中の出発物質（0.4g,1.1ミリモル）の溶液をNa IO3（0.05g,0.2ミリモル）及びI2(0.06g,0.5ミリモル)で処理した。次いでその 混合物を19時間にわたって70℃に加熱し、その時点後に、それを周囲温度に冷却 し、EtOAcで数回抽出した。EtOAcを濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフ ィーによる精製後に単離した。収量:33mg(30％)。 方法O．酸不安定基で保護された化合物の脱保護 酸不安定保護基を有する化合物はそれ自体知られている方法で酸性条件下の処 理により脱保護し得る。一般にこれは加熱して、または加熱しないで基質をAcOH 中でTFA、陽イオン交換樹脂(H+)、HClまたはHBrで処理することを伴う。こうし て生成した化合物を濾過または抽出により回収し、シリカゲルクロマトグラフィ ーまたは再結晶により精製して所望の生成物を得る。 表15にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 方法Oは実施例219の化合物の合成により例示され、これを以下のように行った 。塩化メチレン10mL中の出発物質（0.10g,0.19ミリモル）の攪拌溶液を０℃に冷 却し、その後に2.0mLのトリフルオロ酢酸を添加した。０℃で攪拌を20分間続け 、次いでその溶液を徐々に周囲温度に温めた。その溶液を更に６時間攪拌し、そ の時点でそれを濃縮してオフホワイトの固体を得、これを16時問にわたって真空 で乾燥させた。次ぎに粗固体を沸騰ヘキサン10mLですり砕き、その混合物を周囲 温度に冷却した。得られる白色の沈殿を濾過により回収し、ヘキサン５mLで洗浄 し、４時間にわたって高真空で乾燥させて実施例219からの化合物0.06g（収率68 ％）を得た。 方法P．水酸化物による酸へのエステルのケン化 カルボン酸エステルを有するある種の化合物はそれ自体知られている方法でケ ン化剤による処理によりカルボン酸に変換し得る。一般にこれはTHFの如き可溶 化剤を時々含むH2Oの如き溶媒中で基質をNaOH、KOHまたはLiOHで処理することを 伴う。精製は一般に未反応の出発物質を有機溶媒、例えば、EtOAcまたはCH2Cl2 で抽出し、水層を酸性化し、酸を濾過またはEtOAcまたはCH2Cl2の如き有機溶媒 による抽出により精製することを伴う。再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー または逆相HPLCを使用して、更に精製を行って所望の生成物を得ることができる 。 表16にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 出発物質(0.38g,0.65ミリモル)をLiOH(0.08g,1.95ミリモル)を含む４mLのH2O 及び８mLのMeOHに溶解し、その混合物を2.5時間にわたって60℃で加熱すること により、実施例239(表16)を調製した。MeOHを濃縮により除去し、水性残渣を１N HClで処理した。生成物をEtOAcで抽出し、これから生成物が冷却後に結晶化し た。収量262mg(72％)。 方法Q．フタルイミド保護基の開裂 一級アミンはそれらのフタルイミド誘導体として保護し得る。これらの誘導体 はフタルイミドのカリウム塩を求核性物質として使用して方法Uにより迅速に合 成される。アミンはEtOHの如き溶媒中で求核性試薬、例えば、ヒドラジンまたは メチルアミンを使用してフタルイミド保護基から遊離し得る。精製は一般に水層 を酸性にし、未反応の出発物質を有機溶媒、例えば、EtOAcまたはCH2Cl2で抽出 することを伴う。水層の塩基化がアミンの遊離塩基を生じ、これを濾過または有 機溶媒、例えば、EtOAcまたはCH2Cl2への抽出により精製する。再結晶、シリカ ゲルクロマトグラフィーまたは逆相HPLCを使用して、更なる精製を行って所望の 生成物を得ることができる。 表17にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 出発物質（方法Ｕにより調製した，0.72g,1.2ミリモル）を73mLのEtOHに溶解 し、それをEtOH中のMeNH2の33％溶液19.5mLで処理することにより、実施例240の 化合物を調製した。混合物を還流下に2.5時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し た。その反応混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、これをH2O及び飽和NaCl 水溶液で更に洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮した。黄色の油をEt OHに溶解し、HClガスで処理した。実施例240の化合物のアミン塩酸塩を収率69％ （0.49g）で得た。 方法R．ニトリルからアミジンへの変換 芳香族ニトリルは幾つかの方法によりアミジン基に変換し得る。一般にこの変 換は２工程方法を必要とし、最初の工程は酸（例えば、HCl）及びアルコール（ 例えば、MeOHまたはEtOH）による処理を伴って中間体イミノエーテルを生成する 。次いでこの誘導体をアミンによる処理によりアミジンに変換する。精製は通常 アミジンの誘導体塩の再結晶による。再結晶、シリカゲルクロマトグラフィーま たは逆相HPLCを使用して、更なる精製を行って所望の生成物を得ることができる 。 表18にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 出発物質（0.2g,0.4ミリモル）を７mLのEtOHに溶解し、その混合物を氷浴中で 冷却し、混合物を15分間にわたって乾燥HClガスで処理することにより実施例243 の化合物を調製した。その混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮して粗イミノエー テル塩酸塩を得た。その中間体をEtOH(10mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、20分間 にわたって無水NH3ガスで処理した。５時間後に、その反応混合物を濃縮して粗 アミジン塩酸塩を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー(1:9MeOH:CH2 Cl2)により精製して生成物0.08g(38％)を得た。 方法S．カルボン酸からアルコールへの還元 カルボン酸を有するある種の化合物はそれ自体知られている方法で還元剤によ る処理によりアルコールに変換し得る。一般にこれはTHFまたはエーテルの如き 溶媒中で基質をLiAlH4またはBH3-をベースとする試薬で処理することを伴う。水 性系で慎重に反応停止した後、精製は一般に生成物を有機溶媒、例えば、EtOAc またはCH2Cl2で抽出し、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相HPLC を使用する精製を伴って所望の生成物を得る。 表19にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 出発物質（方法Ｊ及びＯにより調製、0.16g,0.32ミリモル）を１mLのTHFに溶 解し、その混合物を氷浴中で冷却し、それを0.65mLの１ＭBH3-THF溶液（0.65ミ リモル）で処理することにより、実施例244の化合物を調製した。その混合物を 周囲温度に温め、15時間攪拌した。その反応混合物を水の遅くかつ慎重な添加に より反応停止し、有機成分をEtOAcで抽出した。EtOAc層を水、飽和NaCl水溶液で 洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（1:1 Et OAc:ヘキサン）にかけて所望の化合物(0.06g,42％)を得た。 方法T．求核性試薬による化合物の脱保護 メトキシ保護基を有するある種の化合物はそれ自体知られている方法である種 の求核性試薬による処理によりヒドロキシ誘導体に脱保護し得る。一般にこれは 基質を一般に氷浴中で冷却されたCH2Cl2の如き溶媒中でBBr3またはTMSIで処理し 、続いて加熱したり、加熱しなかったりすることを伴う。約10分〜８時間後に、 反応をNaHCO3水溶液の如き弱塩基で停止し、有機成分をEtOAcの如き溶媒で抽出 し、濃縮後にシリカゲルクロマトグラフィーまたは再結晶により精製して所望の 生成物を得る。 表20にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 方法Ｔは実施例246の化合物の合成により例示され、これを以下のように行っ た。CH2Cl2９mL中の出発物質（0.35g,0.64ミリモル）の攪拌溶液を０℃に冷却し 、その後に1.0mLのBBr3(1.07ミリモル,1M CH2Cl2)を添加した。攪拌を続け、次 いで溶液を周囲温度に徐々に温めた。溶液を更に４時間攪拌し、その時点でそれ に飽和NaHCO3水溶液を添加し、有機層を除去し、濃縮して粗生成物を得た。精製 をシリカゲルクロマトグラフィー(1:4 EtOAc:ヘキサン)により行って所望の化合 物0.16g(収率48％)を得た。 方法U．求核置換 適当な親電子剤を非プロトン溶媒(例えば、DMF、THFまたはDMSO)に溶解し、ほ ぼ室温〜100℃で１〜３当量の求核性物質（例えば、Me3N、イミダゾールのNa塩 、Na2SO3、NaCN、P(OEt)3またはフタルイミドのＫ塩）で処理する。その混合物 を約０〜100℃で約24時間までにわたって攪拌する。（TLCを使用して、反応の進 行を監視することができる）。次いで溶液を冷却し、有機溶媒(例えば、EtOAc) で希釈する。有機相を希薄な酸水溶液(例えば、１N HCl)、そして水で連続して 洗浄し、乾燥させ（例えば、MgSO4による）、濃縮する。所望の化合物をシリカ ゲルクロマトグラフィー、逆相HPLCまたは再結晶により精製する。 表21にリストした化合物をこの一般方法により生成した。 方法Ｕは実施例262の化合物の合成により例示され、これを以下のように行っ た。出発物質（0.28g,0.54ミリモル）に、1-H-ピラゾールカルボキシアミジン（ 0.08g,0.54ミリモル）、続いて７mLのDMF及び0.2mLのN,N-ジイソプロピル-エチ ルアミンを添加した。次いで得られる混合物を室温で15時間攪拌した。次ぎにエ ーテルを添加し、これが混合物を濁らせた。結晶が生成していなかったので、Me OHを添加して反応成分を再度溶解し、１N HClの添加により生成物をそのHCl塩と して沈殿させた。固体を回収し、エーテルで洗浄してグアニジン塩酸塩0.11g（2 0％）を得た。 方法V．鏡像体の混合物の分割 本発明の化合物をそれらの鏡像体上純粋な形態に分割するのに幾つかの方法が ある。一つのこのような方法はキラルHPLCである。例示のカラムパッキングはキ ラセル-OD(ダイセル化学工業)である。例示の溶媒系は9:1ヘキサン:イソプロピ ルアルコールである。一般に、R-鏡像体が最初に溶離されるが、これは立体化学 の帰属のための唯一の基準として使用されるべきではない。 表22にリストした化合物をこの方法により分割した。 生物学的性質の説明 式Ｉの代表的な化合物の生物学的性質を下記の実験プロトコルにより調べた。 このような試験の結果を以下に見られる表23に報告する。 ICAM-1に結合するLFA-1の抑制を測定するアッセイ アッセイの目的: このアッセイプロトコルはロイコインテグリンCD18/CD11a(LFA-1)とのCAM、IC AM-1の相互作用の、試験化合物による、直接拮抗作用を研究するように設計され る。 アッセイプロトコルの説明: LFA-1は既に記載されたプロトコル(Dustin,M.J.;et al.,J.Immunol.1992,148, 2654-2660)を利用してヒトJY細胞またはSKW3細胞の20gペレットからのTS2/4抗体 を使用して免疫精製される。LFA-1はTS2/4LFA-1 mAbセファローズによるイムノ アフィニティークロマトグラフィーによりSKW3溶解産物から精製され、２mM MgC l2及び1％オクチルグルコシドの存在下でpH11.5で溶離される。TS2/4カラムから のフラクションの回収及び中和後に、サンプルが溜められ、プロテインＧアガロ ースで前浄化される。 ICAM-1の可溶性形態は既に記載されたようにして構築され、発現され、精製さ れ、特性決定される(Marlin,S.;et al.,Nature,1990,344,70-72及びArruda,A.;e t al.,Antimicrob.Agents Chemother.1992,36,1186-1192を参照のこと)。簡単に 言えば、イソロイシン454（これはエクトドメインのドメイン５とトランスメン ブランドメインの間の推定境界に配置される）が、通常のオリゴヌクレオチド誘 導突然変異誘発を使用して停止コドンに変化される。この構築は膜結合ICAM-1の 最初の453アミノ酸と同じ分子を生じる。発現ベクターがSV40早期領域のプロモ ーター、スプライスシグナル、及びポリアデニル化シグナルとともに、ハムスタ ージヒドロフォレートレダクターゼ遺伝子、ネオマイシン耐性マーカー、及び上 記ICAM-1構築物のコーディング領域でつくられる。通常のリン酸カルシウム方法 を使用して、組換えプラスミドがCHO DUX細胞にトランスフ ェクトされる。細胞が選択培地（G418）中で継代され、sICAM-1を分泌するコロ ニーがメトトレキセートを使用して増幅される。sICAM-1はイオン交換及びサイ ズ排除クロマトグラフィーを含む従来の非アフィニティークロマトグラフィー技 術を使用して無血清培地から精製される。 ICAM-1に結合するLFA-1は最初に40μg/mLのsICAM-1をカルシウム及びマグネシ ウム、更に２mM MgCl2及び0.1mM PMSFを含むダルベッコ食塩加リン酸緩衝液（希 釈緩衝液）中で96-ウェルプレート中で室温で30分間インキュベートすることに より監視される。次いでプレートが37℃で１時間にわたって希釈緩衝液中2％（w /v）ウシ血清アルブミンの添加によりブロックされる。ブロッキング溶液がウェ ルから除去され、試験化合物が希釈され、次いで添加され、続いて約25ngのイム ノアフィニティー精製LFA-1が添加される。LFA-1が試験化合物及びICAM-1の存在 下で37℃で１時間インキュベートされる。ウェルが希釈緩衝液で３回洗浄される 。結合されたLFA-1が希釈緩衝液及び1％BSAによる1:100希釈液中でCD18細胞質テ ールに相当するペプチドに対し誘導されるポリクローナル抗体の添加により検出 され、37℃で45分間インキュベートされる。ウェルが希釈緩衝液で３回洗浄され 、結合されたポリクローナル抗体がウサギイムノグロブリンに対し誘導されるヤ ギイムノグロブリンに結合されたホースラディッシュペルオキシダーゼの1:4000 希釈液の添加により検出される。この試薬が37℃で20分間インキュベートされ、 ウェルが上記のように洗浄され、ホースラディッシュペルオキシダーゼの基質が 夫々のウェルに添加されてsICAM-1に結合されたLFA-1の量に比例する定量的比色 シグナルを発生する。可溶性ICAM-1（60μg/mL）がLFA-1/ICAM-1相互作用の抑制 の陽性対照として使用される。結合アッセイへのLFA-1の添加の欠如が全てのサ ンプルのバックグラウンド対照として使用される。用量-応答曲線が全ての試験 化合物について得られる。 これらの試験の結果がKd（μM）として報告される。 細胞毒性を測定するMMTアッセイ アッセイの目的: 細胞アッセイから有意義なデータを得るために、化合物は最初に細胞毒性を測 定するアッセイで試験される必要がある。MTTアッセイがこの目的に使用し得る 。 アッセイプロトコルの説明: MTT,(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニル-2H-テトラゾリウ ムブロミド)は活性ミトコンドリアを有する細胞により開裂されて暗青色/紫色の フォルマゼン生成物を生じる黄色の基質である。この沈殿は可溶化でき、物質の 量が分光分析操作により定量し得る(Gerlier，D.;Thomasset,N.J.Immunol.Metho ds,1986,94,57-63)。色の量は生存細胞の数に比例する。このアッセイ系がin vi troの細胞生存度に関する試験化合物の効果を評価するのに使用される。 SKW3細胞（これはLFA-1を発現する）が使用される。それぞれのアッセイに使 用される細胞が1.25ｘ106細胞/mLに調節され、この原液100μLが96ウェルの平底 ミクロタイタプレートの夫々のウェルに分配される。特別な実験における夫々の 条件について、三重ウェルがセットアップされる。夫々の試験化合物またはビヒ クル単独の連続希釈液が夫々のウェルに添加される。細胞が化合物とともに4-24 時間にわたって37℃でインキュベートされ、その後に細胞生存度が評価される。 次ぎに、フィルター滅菌MTT10μLが夫々のウェルに添加される。MTT原液は５mg/ mLの濃度で食塩加リン酸緩衝液中でつくられる。次いでプレートが１時間にわた って37℃、5％CO2雰囲気でインキュベートされる。周期的に、プレートがホルマ ゼン結晶発生について試験される。 インキュベーション期間の終了時に、ホルマゼン結晶が夫々のウェルへのイソ プロピルアルコール中0.04N HCl100μLの添加により溶解される。夫々のウェル がマルチチャンネルピペッターによる反復ピペット操作により十分に混合される 。プレートが室温で15-20分間放置され、次いでスペクトロフォトメーターで読 み取られる。吸光度が570nmの試験波長で測 定される。 データは細胞の50％が最早生存しない濃度範囲(μM)として報告される。ICAM- 1vsフィブロネクチンに結合するSKW3細胞の抑制を測定するアッセイ アッセイの目的: このアッセイはICAM-1とのLFA-1の細胞結合形態の相互作用と拮抗する試験化 合物の選択的能力を試験するのに使用される。そのアッセイはCD18,CD11a及びCD 18,CD11aに関係しないその他のインテグリンを発現し、かつフォルボールエステ ルにより“活性化”し得るヒトT細胞系、SKW3細胞を使用する。フォルボールエ ステルはICAM-1に関するCD18,CD11aのアフィニティーを増進する。 また、この同じリンパ球系、SKW3はフォルボールエステルの存在下でフィブロ ネクチンに付着する。この付着はLFA-1/ICAM-1相互作用とは独立に膜タンパク質 により媒介される。SKW3細胞は別のインテグリン、VLA4（これはフィブロネクチ ンのレセプターである）を発現する。それ故、ロイコインテグリン/CAM相互作用 に干渉するが、その他のインテグリン-リガンド結合イベントに干渉しない試験 化合物の選択性の予備指示として、化合物は精製フィブロネクチンとのその相互 作用において細胞結合フィブロネクチンレセプターと拮抗するその能力について 試験し得る。このフィブロネクチン付着を抑制する化合物はCD18,CD11a/ICAM-1 結合の特異的アンタゴニストではない。 アッセイプロトコルの説明: 96ウェルプレートが希釈緩衝液中で１時間にわたって室温でsICAM-1(40μg/mL )またはフィブロネクチン（100μg/mL）で被覆される。適当に希釈された試験化 合物100μLまたは対照として15％ウシ胎児血清を含むRPMI 100μLがウェルに添 加される。SKW3細胞（これはCD18,CD11a及びVLA4を発現する）(Dustin,M.;et al .,J.Exp.Med.1987,165,672-692)が洗浄され、15％ウシ胎児血清を含むRPMI中で1 06細胞/mLの濃度まで懸濁される。細胞をウェルに添加する直前に、 細胞が100μg/mLの最終濃度についてフォルボールエステル12-ミリステート13- アセテート（PMA）で刺激される。次いで細胞100μLがウェルに添加されて50μg ／mL PMAの最終濃度及び２細胞/ウェルをもたらす。プレートが２時間にわたっ て37℃でインキュベートされる。未結合細胞またはゆるく結合された細胞がRPMI で穏やかに洗い去られる。残っており、それ故に、ICAM-1またはフィブロネクチ ンに結合された細胞がMTT実験に先に使用したのと同じ試薬により定量される。 データは結合の50％が抑制される濃度または濃度範囲(μM)として報告される 。 化合物はJY細胞凝集を抑制する アッセイの目的: これはLFA-1依存性凝集を細胞レベルで直接抑制する試験化合物の能力を試験 するのに使用し得るin vitro細胞間付着アッセイである。 多くのエプスタイン-バールウイルス形質転換細胞が凝集を示す。この凝集は フォルボールエステルの添加により増進し得る。このようなホモタイプ凝集（即 ち、唯一の細胞型を伴う凝集）は抗LFA-1抗体(Rothlein,R.R.;et al.,J.Exp.Med .1986,163,1132-1149)によりブロックされることがわかった。こうして、LFA-1- 依存性結合の程度が自然の凝集物形成またはフォルボールエステル依存性凝集物 形成の程度を評価することにより測定し得る。 LFA-1-依存性凝集に干渉する薬剤は、その薬剤がエプスタイン-バールウイル ス形質転換細胞の自然の凝集またはフォルボールエステル依存性凝集のいずれに 干渉するのかを測定することができるアッセイの使用により同定し得る。ホモタ イプ凝集アッセイにJY細胞系(Terhost,L;et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1976, 73,910)の細胞を使用することが好ましい。LFA-1依存性凝集を測定することがで きるこのアッセイは、LFA-1依存性凝集のアンタゴニストとして作用する薬剤を 同定するのに使用し得る。このような薬剤は凝集を媒介するLFA-1またはICAM-1 の能力を阻 害することにより作用し得る。こうして、薬剤はそれらがLFA-1凝集のアンタゴ ニストであるかどうかを直接測定するのに試験し得る。 アッセイプロトコルの説明: JY細胞が10％ウシ胎児血清及び50μg/mLゲンタマイシンを補給したRPMI 1640 培地中で培養される。細胞が37℃で5％CO2の雰囲気中で95％の相対湿度で培養さ れる。このアッセイで使用されるJY細胞が5mM HEPES緩衝液を含むRPMI 1640培地 で２回洗浄され、２ｘ106細胞/mLの濃度に再度懸濁される。平底の96-ウェルミ クロタイタプレートに、完全培地に希釈された試験化合物50μL、精製モノクロ ナール抗体を含み、または含まない完全培地50μL(夫々、抑制の陰性対照及び陽 性対照)、フォルボールエステルフォルボールミリステートアセテート(PMA)200n g/mLを含む完全培地50μL及び完全培地中２ｘ106細胞/mLの濃度の細胞100μLが 添加される。これが50ng/mLの最終濃度のPMA及び２ｘ105細胞/ウェルを生じる。 細胞が自然沈降され、凝集の程度が種々の時点でスコアーにつけられる。スコア ーは０〜４までの範囲であり、０は細胞がクラスター中に実質的にないことを示 し、１は細胞の<25％がクラスター中にあることを示し、２は細胞の<50％がクラ スター中にあることを示し、３は細胞の<75％がクラスター中にあることを示し 、また４は細胞の100％が凝集されることを示す。この操作がRothlein,R.R.;et al.,J.Exp.Med.1986,163,1132-1149に記載されていた。また、この論文はLFA-1 の抗体が凝集物の形成を抑制することができることを報告した。細胞の100％がL FA-1抗体の不在下で凝集物を形成するが、抗-LFA-1抗体が同じ論文で添加された 時、細胞の20％未満が凝集物中にあることがわかった。 データは結合の50％が抑制される濃度または濃度範囲（μM）として報告され る。 混合リンパ球反応の抑制を測定するアッセイ アッセイの目的: 先に説明したように、ICAM-1はLFA-1依存性細胞付着により媒介される免疫応 答中の有効な細胞相互作用に必要である。二人の無関係の個体 からのリンパ球が一緒に培養される場合、ブラスト形質転換及びリンパ球の細胞 増殖が観察される。この応答は混合リンパ球反応（MLR）として知られ、抗原ま たはマイトジェンの添加に対するリンパ球の応答に似ている(Immunology:The Sc ience of Self-Nonself Discrimination;Klein,J.,Ed.;John Wiley & Sons:NY,1 982,pp 453-458)。ICAM-1及びLFA-1に対し誘導されるモノクロナール抗体が細胞 付着依存性リンパ球刺激及び増殖の抑制を実証するための対照として使用された 。 このアッセイプロトコルがヒトMLRに関する試験化合物の効果を測定するのに 使用される。MLR及び抗原特異性単核細胞応答を抑制する試験化合物の能力は、 それが急性移植片拒絶、並びにCD18,CD11a/ICAM相互作用に依存性の関連免疫介 在性疾患に治療上の実用性を有することを示す。 アッセイプロトコルの説明: 末梢血が静脈穿刺により正常な健康なドナーから得られる。血液がヘパリン処 理した管に回収され、室温でパックＧ(GIBCO)平衡塩溶液(BSS)で1:1に希釈され る。血液混合物（20mL）が15mLのフィコール/ハイペーク密度勾配（ファーマシ ア、密度=1.078,室温）の上に層形成され、1000xgで20分間遠心分離される。次 いで界面が回収され、パックＧ中で３回洗浄される。細胞がヘモサイトメーター でカウントされ、0.5％のゲンタマイシン、１mM L-グルタミン（GIBCO）及び5％ 熱不活化（56℃,30分間）ヒトAB血清（Flow Laboratories）を含むRPMI 1640培 地(GIBCO)（以下、RPMI培地と称される）中で再度懸濁される。 末梢血単核細胞（PBMC）がリンブロ丸底ミクロタイタプレート中で培地中で6. 25ｘ105細胞/mLで培養される。別のドナーからの刺激細胞（照射で刺激され、そ の結果、それらが増殖できない細胞）が同じ濃度で応答細胞とともに培養される 。試験化合物が種々の濃度でウェルに添加される。培養当りの合計容積は0.2mL である。対照は化合物ビヒクル単独(DMSO)、応答細胞単独、及び刺激細胞単独を 含む。培養プレートが37℃で5％CO2-保湿空気雰囲気中で５日インキュベートさ れる。ウェルが 培養の最後の18時間にわたって0.5μCiのトリチウム標識チミジン(3HT)(New Eng land Nuclear)でパルスされる。幾つかの場合、ツーウェイMLRが行い得る。プロ トコルは、第二ドナー細胞が照射により不活化されない以外は同じである。 自動化多サンプル回収装置(スカトロン、ノルウェー)を使用して、細胞がガラ ス繊維フィルターに回収され、水及びメタノールですすがれる。フィルターがオ ーブン乾燥され、ベックマン(LS-3801)液体シンチレーションカウンター中でア クアゾル中でカウントされる。 データは所定濃度(μM)で"+"または"-"として報告される。 In vivo:同種間細胞移植モデル アッセイの目的: 自己または別の遺伝的に異なる個体（非自己）からのその他の細胞を認識する 細胞の能力が組織及び器官構造の保全性を維持するのに重要な性質である。同種 間細胞移植応答が移植片拒絶及び免疫能力の研究に重要なモデルである。このＴ 細胞媒介免疫応答は足せきへの組織不適合マウス株からのリンパ球の注射により 成体マウス中で誘発し得る。この応答は注射された足せき領域からの排出を受け 取る膝かリンパ節に制限されるＴ細胞増殖を特徴とする。in vitro系はこのin v ivo応答を完全に重複することができない。こうして、この動物モデルが移植片 拒絶を抑制する試験化合物の能力を評価するのに使用し得る。 アッセイプロトコルの説明: 雌または雄のマウス(20-26グラム)を使用して、実験が行われる。組織不適合 マウス株はドナー集団及びレシピエント集団に十分である。典型的には、DBAマ ウスがドナーとして使用され、C57bl/6マウスがレシピエントとして使用される 。最低１週間の安定化及びコンディショニング期間が使用前に必要とされ、この 時間中に動物がAnimal Resource Center S.O.P.に従って管理される。夫々の研 究は６のグループに分けられた36のレシピエントマウスを使用する。試験は約４ 日続く。ドナーマウスがCO2窒息により犠牲にされ、脾臓が除去され、細胞懸濁 液にされる。細 胞(1.0ｘ107/中足骨、0.05mL中)がレシピエントマウスの背側中足骨皮膚に皮内 注射される(通常のプロトコルに従う)。４日後に、動物がCO2窒息により犠牲に され、膝かリンパ節が除去され、計量される。推定免疫抑制剤を受けるマウスの グループが通常のプロトコルに従って細胞注射の１時間前そしてその後毎日皮下 投薬、腹腔内投薬または経口投薬される。スチューデントＴ検定が未治療マウス 及び推定免疫抑制剤で治療されたマウスのグループの膝かリンパ節の間の有意差 を測定するのに使用された(Kroczek,R.A.;Black,C.D.V.;Barbet,J.;Shevach,E.M .,J.Immunology,1987,139,3597を参照のこと)。 データは50％抑制が観察される用量及び化合物が投与される方法として報告さ れる。表23中、下記の脚注が適用される:and=測定されず。b160μg/mLにおける 抑制率、％。c抑制が最高用量まで観察されなかった。正確な定量は化合物の固 有の毒性のために常に可能とは限らない(MTT結果を参照のこと)。d抑制率、％( 濃度、μM)。e不完全な用量-応答曲線から推定した。F測定せず;化合物は合成中 間体である。 治療上の使用の説明 本発明の方法に使用される新規な小分子及び既知の小分子はヒトリンパ球のIC AM-1/LFA-1依存性ホモタイプ凝集、ICAM-1へのヒトリンパ球付着及び抗原に対す るヒトリンパ球応答を抑制する。これらの化合物は免疫細胞活性化/増殖の調節 、例えば、CAM及びロイコインテグリンを伴う細胞間リガンド／レセプター結合 反応の競合インヒビターとして治療上の実用性を有する。本発明により包含され る化合物により治療し得る炎症性症状として、哺乳類中の非特異的免疫系の応答 から生じる症状（例えば、成人呼吸困難症候群、ショック、酸素毒、敗血症に二 次的な多発性臓器損傷症候群、トラウマに二次的な多発性臓器損傷症候群、心肺 バイパス、心筋梗塞または血栓崩壊剤による使用のための組織の再潅流損傷、急 性腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分による皮膚炎、卒中、熱的損傷 、血液透析、白血球搬出、潰瘍性大腸炎、壊死性全服炎及び顆粒細胞移入関連症 候群）及び哺乳類中の特異的免疫系の応答から生じる症状（例えば、乾癬、臓器 ／組織移植片拒絶、移植片対宿主反応及びレイノー症候群を含む自己免疫疾患、 自己免疫甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存 性真性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、 及び全身性エリテマトーデス）が挙げられる。本発明によれば、これらの新規化 合物及び既知化合物が喘息の治療に使用でき、または癌の治療の際のサイトカイ ン療法による毒性を最小にするための佐剤として使用し得る。一般にこれらの化 合物はステロイド療法により現在治療できる疾患の治療に使用し得る。 本発明により提供された方法によれば、これらの新規化合物及び既知化合物は 単独またはその他の免疫抑制剤もしくは抗炎症剤とともに"予防"または"治療"目 的で投与し得る。予防上投与される場合、一種以上の免疫抑制化合物が炎症反応 または症候の前に（例えば、臓器または組織移植の前、その時点、または直後に 、但し、臓器拒絶の症候の前に）投与される。式Ｉの化合物の予防投与はその後 の炎症反応（例えば、移植された臓器または組織の拒絶等）を防止または軽減す るのに利用できる。式Ｉの化合物の治療投与は実際の炎症（例えば、移植された 臓器または組織の拒絶）を軽減するのに利用できる。こうして、本発明によれ ば、式Ｉの化合物は炎症の開始の前（予想される炎症を抑制するように）または 炎症の開始後に投与し得る。 式Ｉの新規化合物及び既知化合物は、本発明によれば、経口経路、非経口経路 または局所経路により単一投薬または分けられた投薬で投与し得る。式Ｉの化合 物に適した経口投薬量は毎日約0.5mg〜1gの範囲であろう。非経口製剤では、好 適な投薬単位は前記化合物0.1〜250mgを含み得るが、局所投与について、0.01〜 1％の活性成分を含む製剤が好ましい。しかしながら、患者間の投薬は変化し、 特別な患者用の投薬量は医師の判断に依存し、彼は適切な投薬量を固定するため の基準として患者のサイズ及び状態並びに薬剤に対する患者の応答を使用するこ とが理解されるべきである。 本発明の化合物が経口経路により投与される場合、それらは適合性医薬担体物 質と一緒にそれらを含む医薬製剤の形態の薬物として投与し得る。このような担 体物質は経口投与に適した不活性有機または無機担体物質であってもよい。この ような担体物質の例は水、ゼラチン、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム 、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ゼリー等である。 医薬製剤は通常の方法で調製でき、完成投薬形態は固体投薬形態、例えば、錠 剤、糖剤、カプセル等または液体投薬形態、例えば、溶液、懸濁液、エマルショ ン等であってもよい。医薬製剤は通常の医薬操作、例えば、滅菌にかけられても よい。更に、医薬製剤は通常のアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、乳化剤 、風味改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化するための塩等を含んでもよい。 使用し得る固体担体物質として、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メ チルセルロース、微結晶性セルロース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシ ウム、及び高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられる 。 非経口使用について、式Ｉの化合物は水溶液または非水溶液、懸濁液または医 薬上許される油中のエマルションまたは液体の混合物中で投与でき、これは静菌 剤、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤またはその溶液を血液と等張性にするためのそ の他の溶質、増粘剤、懸濁剤またはその他の医薬上許される添加剤を含んでもよ い。この型の添加剤として、例えば、酒石酸緩衝液、クエン酸緩衝液及び酢酸緩 衝液、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯生成剤 (例えば、EDTA)、酸化防止剤（例えば、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナト リウム、及びアスコルビン酸）、粘度調節用の高分子量ポリマー（例えば、液体 ポリエチレンオキサイド）及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体が挙げ られる。また、防腐剤、例えば、安息香酸、メチルパラベンもしくはプロピルパ ラベン、ベンザルコニウムクロリド及びその他の四級アンモニウム化合物が必要 により添加されてもよい。 また、本発明の化合物は鼻内適用のための溶液として投与されてもよく、本発 明の化合物に加えて好適な緩衝剤、張度調節剤、微生物防腐剤、酸化防止剤及び 増粘剤を水性ビヒクル中に含んでいてもよい。増粘するのに使用される薬剤の例 はポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリソル ベートまたはグリセリンである。添加される微生物防腐剤として、ベンザルコニ ウムクロリド、チメロサール、クロロブタノールまたはフェニルエチルアルコー ルが挙げられる。 更に、本発明により提供された化合物は座薬により投与し得る。 製剤 式Ｉの化合物は幾つかの方法で治療投与のために製剤化し得る。幾つかの例示 製剤の説明が以下に示される。例A カプセルまたは錠剤 式Ｉの化合物を滑剤を除いた上記予備混合賦形剤物質と粉末混合物にブレンド する。次いで滑剤をブレンドし、得られるブレンドを錠剤に圧縮し、または硬質 ゼラチンカプセルに入れる。例B 非経口溶液 賦形剤物質を混合し、次いで溶解に必要とされるような容積で式Ｉの化合物の 一種に添加する。溶液が透明になるまで混合を続ける。次いで溶液を適当なバイ アルまたはアンプルに濾過し、オートクレーブ処理により滅菌する。例C 懸濁液 賦形剤物質を水と混合し、その後に式Ｉの化合物の一種を添加し、懸濁液が均 一になるまで混合を続ける。次いで懸濁液を適当なバイアルまたはアンプルに移 す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 17/06 17/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 233/78 Ｃ０７Ｄ 233/78 233/84 233/84 233/86 233/86 263/44 263/44 401/04 401/04 401/06 401/06 403/06 403/06 409/06 409/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ボーマン バーバラ ジャン アメリカ合衆国 コネチカット州 06489 サウジングトン オールド ターンパイ ク ロード ５―＃７ (72)発明者 フライ リア リン アメリカ合衆国 ニューヨーク州 12563 パターソン マナー ロード ４ (72)発明者 ウー イーアン ピン アメリカ合衆国 コネチカット州 06811 ダンバリー ミル プレイン ロード 55―＃32―11

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 予防量または治療量の式Ｉ の化合物またはその医薬上許される塩を投与することを特徴とする炎症性疾患ま たは免疫細胞介在性疾患または症状の治療または予防方法。 〔式中、 Ｙは酸素原子または硫黄原子であり、 Ｚは酸素原子または硫黄原子であり、 Ｘは式>CHR1、>NR1、>CHSO2R1、もしくは>NSO2R1の２価の基、または酸素原子も しくは硫黄原子であり、 式中、R1は (A) 水素原子、 (B) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜6個の炭素 原子のシクロアルキル〔そのアルキル基またはシクロアルキル基は (i) ハロゲン， (ii) オキソ， (iii) アリール〔これはフェニル、ナフチル、インドリル、チオフ ェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキ サゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イ ミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾ リル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリア ジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラ ニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチア ゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル 、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フ タラニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニ ル及びキナゾリニルからなるクラスから選ばれ、 前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (a) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH， (c) -SO2OH， (d) -PO(OH)2， (e) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖も しくは分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (f) 式-NR8R9の基（式中、R8及びR9は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキル、3〜6個の炭素原子の シクロアルキルもしくは1〜7個の炭素原子のアシルで あり、またはR8及びR9はそれらの間の窒素原子と一緒 に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素 ブリッジを構成する）、 (g) 式-CONR10R11の基（式中、R10及びR11は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくは3〜6個 の炭素原子のシクロアルキルであり、またはR10及び R11はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成す る3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成す る）、 (h) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子、または1〜7個 の炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (i) 式-SR12bの基（式中、R12bは水素原子、または1〜7個 の炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (i) シアノ、または (k) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々独立に 水素原子または1〜3個の炭素原子のアルキルであり、 またR13、R14及びR15の二つはそれらの間の窒素原子 と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを更に構成してもよい） で置換されていてもよい〕、 (iv) 式-COOR16の基（式中、R16は1〜7個の炭素原子の直鎖または 分岐アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであ る）、 (v) シアノ、 (vi) 式-CONR17R18の基（式中、R17及びR18は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくは3〜6個の炭素原子の シクロアルキルであり、またはR17及びR18はそれらの間の窒 素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (viii)式-SR20の基（式中、R20は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシルである）、 (ix) 式-NR21R22の基（式中、R21及びR22は夫々独立に (a) 水素原子、 (b) 1〜7個の炭素原子のアルキルもしくはアシルまたは3 〜7個の炭素原子のシクロアルキル、 (c) 式-(CH2)mCOOHの基（式中、ｍは0、1または2である） 、または (d) 式-(CH2)nCOOR23の基（式中、ｎは0、1または2であり 、R23は1〜6個の炭素原子の直鎖または分岐アルキル である）であり、または R21及びR22はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成す る3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 または (x) 式 の四級基（式中、R24、R25及びR26は夫々独立に1〜7個の炭 素原子の分岐または非分岐アルキル基であり、かつQ-は塩素 対イオン、臭素対イオンまたはヨウ素対イオンである） で一置換または多置換されていてもよい〕、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、ｒは2、3、4、5または6であり、かつ R27、R28及びR29は夫々独立に水素原子または1〜3個の炭素原子の アルキルであり、またR27、R28及びR29の二つはそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブ リッジを更に構成してもよい）、 (G) 式 のグアニジノ基 （式中、ｓは2、3、4、5または6であり、かつ R30、R31、R32及びR33は夫々独立に水素原子または1〜3個の炭素原 子のアルキルであり、またR30、R31、R32及びR33の二つはそれらの 間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを更に構成してもよい）、 (H) ピペリジル（前記基の窒素原子は必要により (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) 2〜7個の炭素原子のカルボン酸エステル基、 (iii) 2〜5個の炭素原子のカルボン酸基、 (iv) 1〜6個の炭素原子のホスホン酸基、または (v) 1〜6個の炭素原子のスルホン酸基 で置換されていてもよい）、または (I) アリール〔これはフェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル 、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチ アゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリ ル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、 イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、イ ンダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル 、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナ ゾリニルからなるクラスから選ばれ、 前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖または分 岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロアルキルである ）、 (vi) 式-NR8R9の基（式中、R8及びR9は夫々独立に水素原子、1〜6 個の炭素原子のアルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキ ルまたは1〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR8及びR9 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の 炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-CONR10R11の基（式中、R10及びR11は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルまたは3〜6個の炭素原子のシ クロアルキルであり、またはR10及びR11はそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成する）、 (viii)式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子、または1〜7個の炭素 原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-SR12bの基（式中、R12bは水素原子、または1〜7個の炭素 原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (x) シアノ、または (xi) 式 のアミジノ基 （式中、R13、R14及びR15は夫々独立に水素原子または1〜3 個の炭素原子のアルキルであり、またR13、R14及びR15の二 つはそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個 の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを更に構成してもよい） で置換されていてもよい〕 であり、 R2は (A) 水素原子、または (B) 1〜3個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜5個の炭素 原子のシクロアルキル（前記アルキル基またはシクロアルキル基は 必要により (i) 式-OR34の基（式中、R34は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、または (ii) 式-NR35R36の基（式中、R35及びR36は夫々独立に水素原子、 1〜2個の炭素原子のアルキル、または1〜2個の炭素原子のア シルである） で置換されていてもよい） であり、 R3は式-(CR37R38)x(CR39R40)yR41の基であり、 式中、 ｘ及びｙは夫々独立に０または１であり、 R37、R38及びR39は夫々独立に (A) 水素原子、 (B) 式-OR42の基（式中、R42は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、または (C) 1〜3個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルもしくは3〜5 個の炭素原子のシクロアルキル であり、 R40は (A) 水素原子、 (B) 式-OR42の基（式中、R42は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (C) 1〜3個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜5個 の炭素原子のシクロアルキル、または (D) アリール〔これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または 6-インドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または4-ピ リジル、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1 -,2-または3-ピロリル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4- または5-チアゾリル、1-,3-,4-または5-ピラゾリル、3-,4- または5-イソオキサゾリル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル 、3-,4-または5-イソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾ リル、1-,4-または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3- または4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2- ,-3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6-ソインド リル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニル、チオフェニル 、3-,5-または6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾチアゾ リル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6-または7 -キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2-または8-プ リニル、2-, 3-,7-または8-キノリジニル、3-,6-または7-シノリニル、6- または7-フタラニニル、2-,3-,6-または7-キノキサリニル、 2-,3-,6-または7-ナフチリジニル、2-,6-または7-プテリジ ニル及び2-,6-または7-キナゾリニルからなるクラスから選 ばれ、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (i) R43（これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6 -インドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または 4-ピリジル 、2-,4-または5-ピリミジニル、2-また は3-フリル、1-,2-または3-ピロリル、2-,4-または5 -オキサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、1-,3-,4 -または5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサゾリ ル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、または5-イソチ アゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4-また は5-トリ-アゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4- ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-,- 3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6-イソ インドリル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニル、2 -,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-,5-また は6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾチアゾリル 、または6-ベンゾイミダゾイミダゾリル、2-,3-,6-ま たは7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2 -または8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノリジニル 、3-,6-または7-シノリニル、6-または7-フタラニニ ル、2-,3-,6-または7-キノキサリニル、2-,3-,6-6-ま たは7-ナフチリジニル、2-,6-または7-キナゾリニル からなクラスから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (a) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキル または3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そ のアルキル基またはシクロアルキル基はハロゲ ンまたはオキソで一置換または多置換されてい てもよい）、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-COOR44の基（式中、R44は1〜5個の炭素原子 の直鎖または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素 原子のシクロアルキルである）、 (f) 式-NR45R46の基（式中、R45及びR46は夫々独立 に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルまた はフルオロアルキル、3〜6個の炭素原子のシク ロアルキルまたは1〜7個の炭素原子のアシルで あり、またはR45及R46はそれらの間の窒素原子 と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の 飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (g) 式-CONR47R48の基（式中、R47及びR48は夫々独 立に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルま たはフルオロアルキルまたは3〜6個の炭素原子 のシクロアルキルであり、またはR47及びR48は それらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成す る3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを 構成する）、 (h) 式-OR49の基（式中、R49は水素原子、または1 〜7個の炭素原子のアルキル基、フルオロアル キル基もしくはアシル基である）、 (i) 式-SR50の基（式中、R50は水素原子、または1 〜7個の炭素原子のアルキル基、フルオロアル キル基もしくはアシル基である）、 (j) シアノ、 (k) ニトロ、 (l) 式 のアミジノ基 （式中、R51、R52及びR53は夫々独立に水素原 子または1〜3個の炭素原子のアルキルであり、 またR51、R52及びR53の二つはそれらの間の窒 素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素 原子の飽和炭化水素ブリッジを更に構成しても よい）、または (m) ハロゲン、 で置換されていてもよい）、 (ii) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよく、更にR43で一置換されていてもよい） 、 (iii) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまた は3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキ ル基またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソ で一置換または多置換されていてもよい）、 (iv) 式-COOR54の基（式中、R54は1〜5個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (v) 式-NR55R56の基（式中、R55及びR56は夫々独立に水素 原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロ アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは 1〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR55及びR56 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3 〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、 またR55及びR56の一つは更に基R43であってもよい） 、 (vi) 式-CONR57R58の基（式中、R57及びR58は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオ ロアルキルままたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキ ルであり、またはR57及びR58はそれらの間の窒素原子 と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを構成し、またR57及びR58の一つは更 に基R43であってもよい）、 (vii) 式-COR59の基（式中、R59は水素原子、1〜5個の炭素 原子の直鎖または分岐アルキル、3〜5個の炭素原子の シクロアルキルまたはR43である）、 (viii)式-OR60の基（式中、R60は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR43である）、 (ix) 式-SR61の基（式中、R61は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR43である）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、または (xii) ハロゲン、 で置換されていてもよい〕であり， R41は フェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6-インドリル、2-ま たは3-チオフェニル、2-,3-または4-ピリジル、2-,4-または 5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-,2-または3-ピロリ ル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル 、1-,3-,4-または5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサ ゾリル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イ ソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4-または5 -トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4-ピリダジニ ル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-,-3,6-または7-イン ドリジニル、2-,3-,5-または6-イソインドリル、2-,3-,5-ま たは6-ベンゾ[b]フラニル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオ フェニル、3-,5-または6-インダゾリル、2-,5-または6-ベン ゾチアゾリル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6 -または7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2- または8-プリニル、2-,3-,7-たは8-キノリジニル、3-,6-ま たは7-フタラニニル、2-,3-,6-または7-キノキサリニル、2 -,3-,6-たは7-ナフチリジニル、2-,3-,6-たは7-ナフチリジ ニル、2-,6-または7-プテリジニル及び2-,-または7-キナゾ リニルからなるクラスから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (A) R62〔これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6 -インドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または 4-ピリジル、2,4-または5-ピリミジニル、2-または3- フリル、1-,2-または3-フリル、1-,2-または3-ピロリ ル、2-,4-または 5-オキサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、1-,3-,4 -または5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサゾリ ル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5- イソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4 -または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-また は4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、 2-,-3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6- イソインドリル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニ ル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-,5- または6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾチアゾ リル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6ま たは7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、 2-または8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノリジニル 、3-,6-または7-シリニル、7-シノリニル、6-または7 -フタラニニル、2-,3-,-または7-キノキサリニル、2- ,3-,6-または7-ナフチリジル、2-,6または7-プテリジ ニル及び2-,6-または7キナゾリニルからなるクラスか ら選ばれたにアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (i) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキル または3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そ のアルキル基またはシクロアルキル基はハロ ゲンまたはオキソで一置換または多置換されて いてもよい）、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR63の基（式中、R63は1〜5個の炭素原子 の直鎖または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素 原子のシクロアルキルである）、 (vi) 式-NR64R65の基（式中、R64及びR65は夫々独立 に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもし くはフルオロアルキル、3〜6個の炭素原子のシ クロアルキルまたは炭素原子のシクロアルキル または1〜7個の炭素原子のアシルであり、また はR64及びR65はそれらの間の窒素原子と一緒に 複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-CONR66R67の基（式中、R66及びR67は夫々独 立に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルも しくはフルオロアルキルまたは3〜6個の炭素原 子のシクロアルキルであり、またはR66及びR67 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成 する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ を構成する）、 (viii)式-OR68の基（式中、R68は水素原子、または1 〜7個の炭素原子のアルキル基、フルオロアル キル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-SR69の基（式中、R69は水素原子、または1 〜7個の炭素原子のアルキル基、フルオロアル キル基もしくはアシル基である）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、または (xii) 式 のアミジノ基 （式中、R70、R71及びR72は夫々独立に水素原 子または1〜3個の炭素原子のアルキルもしくは フルオロアルキルであり、またR70、R71及びR7 2の二つはそれらの窒素原子と一緒に複素環を 形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリ ッジを更に構成してもよい）、または (xiii)ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよく、更にR62で一置換されていてもよい） 、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソで一 置換または多置換されていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73は1〜5個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (E) 式-NR74R75の基（式中、R74及びR75は夫々独立に水素 原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロ アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアル キルまたは1〜7個の炭素原子のアシルであり、または R74及びR75はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を 形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを 構成し、またR74及びR75の一つが更に基R62であって もよい）、 (F) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオ ロアルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキル であり、またはR76及びR77はそれらの間の窒素原子と 一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成し、またR76及びR77の一つが更に 基R62であってもよい）、 (G) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、1〜5個の炭素 原子の直鎖または分岐アルキル、3〜5個の炭素原子の シクロアルキルまたはR62である）、 (H) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR62である）、 (I) 式-SR80の基（式中、R80は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR62である）、 (J) シアノ、 (K) ニトロ、または (L) ハロゲンで置換されていてもよく、 R4はClまたはトリフルオロメチルであり、かつ R5及びR6は夫々独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ 素原子、メチルまたはトリフルオロメチルである〕 2. 式Ｉの化合物またはその医薬上許される塩。 〔式中、 Ｙは酸素原子または硫黄原子であり、 Ｚは酸素原子または硫黄原子であり、 Ｘは式>CHR1、>NR1、>CHSO2R1、もしくは>NSO2R1の２価の基、または酸素原子も しくは硫黄原子であり、 式中、R1は (A) 水素原子、 (B) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜6個の炭素 原子のシクロアルキル〔そのアルキル基またはシクロアルキル基は (i) ハロゲン， (ii) オキソ， (iii) アリール〔これはフェニル、ナフチル、インドリル、チオフ ェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキ サゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イ ミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾ リル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリア ジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラ ニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチア ゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル 、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、キ ノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリ ニルからなるクラスから選ばれ、 前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (a) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH， (c) -SO2OH， (d) -PO(OH)2， (e) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖も しくは分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (1) 式-NR8R9の基（式中、R8及びR9は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキル、3〜6個の炭素原子の シクロアルキルもしくは1〜7個の炭素原子のアシルで あり、またはR8及びR9はそれらの間の窒素原子と一緒 に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素 ブリッジを構成する）、 (g) 式-CONR10R11の基（式中、R10及びR11は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくは3〜6個 の炭素原子のシクロアルキルであり、またはR10及びR 11はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する 3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する ）、 (h) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子、または1〜7個 の炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (i) 式-SR12bの基（式中、R12bは水素原子、または1〜7個 の炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (j) シアノ、または (k) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々独立に 水素原子または1〜3個の炭素原子のアルキルであり、 またR13、R14及びR15の二つはそれらの間の窒素原子 と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを更に構成してもよい） で置換されていてもよい〕、 (iv) 式-COOR16の基（式中、R16は1〜7個の炭素原子の直鎖または 分岐アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであ る）、 (v) シアノ、 (vi) 式-CONR17R18の基（式中、R17及びR18は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくは3〜6個の炭素原子の シクロアルキルであり、またはR17及びR18はそれらの間の窒 素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (viii)式-SR20の基（式中、R20は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-NR21R22の基（式中、R21及びR22は夫々独立に (a) 水素原子、 (b) 1〜7個の炭素原子のアルキルもしくはアシルまたは3〜7 個の炭素原子のシクロアルキル、 (c) 式-(CH2)mCOOHの基（式中、ｍは0、1または2である）、 または (d) 式-(CH2)nCOOR23の基（式中、ｎは0、1または2であり、 R23は1〜6個の炭素原子の直鎖または分岐アルキルで ある）であり、または R21及びR22はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成す る3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 または (x) 式 の四級基（式中、R24、R25及びR26は夫々独立に1〜7個の炭 素原子の分岐または非分岐アルキル基であり、かつQ-は塩素 対イオン、臭素対イオンまたはヨウ素対イオンである） で一置換または多置換されていてもよい〕、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、ｒは2、3、4、5または6であり、かつ R27、R28及びR29は夫々独立に水素原子または1〜3個の炭素原子の アルキルであり、またR27、R28及びR29の二つはそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブ リッジを更に構成してもよい）、 (G) 式 のグアニジノ基 （式中、ｓは2、3、4、5または6であり、かつ R30、R31、R32及びR33は夫々独立に水素原子または1〜3個の炭素原 子のアルキルであり、またR30、R31、R32及びR33の二つはそれらの 間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 子化水素ブリッジを更に構成してもよい）、 (H) ピペリジル（前記基の窒素原子は必要により (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) 2〜7個の炭素原子のカルボン酸エステル基、 (iii) 2〜5個の炭素原子のカルボン酸基、 (iv) 1〜6個の炭素原子のホスホン酸基、または (vi) 1〜6個の炭素原子のスルホン酸基 で置換されていてもよい）、または (I) アリール〔これはフェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル 、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチ アゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピ リダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソイ ンドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、イ ンダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル 、イソキノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラ ニニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナ ゾリニルからなるクラスから選ばれ、 前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖または分 岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロアルキルである ）、 (vi) 式-NR8R9の基（式中、R8及びR9は夫々独立に水素原子、1〜6 個の炭素原子のアルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキ ルまたは1〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR8及びR9 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の 炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-CONR10R11の基（式中、R10及びR11は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルまたは3〜6個の炭素原子のシ シクロアルキルであり、またはR10及びR11はそれらの間の窒 素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを構成する）、 (viii)式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子、または1〜7個の炭素 原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-SR12bの基（式中、R12bは水素原子、または1〜7個の炭素 原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (x) シアノ、または (xi) 式 のアミジノ基 （式中、R13、R14及びR15は夫々独立に水素原子または1〜3 個の炭素原子のアルキルであり、またR13、R14及びR15の二 つはそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個 の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを更に構成してもよい） で置換されていてもよい〕 であり、 R2は (A) 水素原子、または (B) 1〜3個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜5個の炭素 原子のシクロアルキル（前記アルキル基またはシクロアルキル基は 必要により (i) 式-OR34の基（式中、R34は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、または (ii) 式-NR35R36の基（式中、R35及びR36は夫々独立に水素原子、 1〜2個の炭素原子のアルキル、または1〜2個の炭素原子のア シルである） で置換されていてもよい） であり、 R3は式-(CR37R38)x(CR39R40)yR41の基であり、 式中、 ｘ及びｙは夫々独立に０または１であり、 R37、R38及びR39は夫々独立に (A) 水素原子、 (B) 式-OR42の基（式中、R42は水素原子、または1〜7個の炭素原子 のアルキル基もしくはアシル基である）、または (C) 1〜3個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルもしくは3〜5個 の炭素原子のシクロアルキル であり、 R40は (A) 水素原子、 (B) 式-OR42の基（式中、R42は水素原子、または1〜7個の炭素原子 のアルキル基もしくはアシル基である）、 (C) 1〜3個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜5個の 炭素原子のシクロアルキル、または (D) アリール〔これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6-イ ンドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または4-ピリジル 、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-,2-また は3-ピロリル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-または5-チ アゾリル、1-,3-,4-または5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソ オキサゾリル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5 -イソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4-または 5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4-ピリダジニル 、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-,-3,6-または7-インドリ ジニル、2-,3-,5-または6-イソインドリル、2-,3-,5-または6- ベンゾ[b]フラニル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル 、3-,5-または6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾチアゾリ ル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6-または7-キ ノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2-または8-プリニ ル、2-,3-,7-または8-キノリジニル、3-,6-または7-シノリニ ル、6-または7-フタラニニル、2-,3-,6-または7-キノキサリニ ル、2-,3-, 6-または7-ナフチリジニル、2-,6-または7-プテリジニル及び2 -,6-または7-キナゾリニルからなるクラスから選ばれ、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (i) R43（これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6 -インドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または 4-ピリジル、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3 -フリル、1-,2-または3-ピロリル、2-,4-または5-オ キサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、1-,3-,4-ま たは5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサゾリル 、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イ ソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4- または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または 4-ビリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2- ,-3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6-イ ソインドリル、2-,3-,5−または6-ベンゾ[b]フラニル 、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-,5-ま たは6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾチアゾリ ル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6-ま たは7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2 -または8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノリジニル 、3-,6-または7-シノリニル、6-または7-フタラニニ ル、2-,3-,6-または7-キノキサリニル、2-,3-,6-また は7-ナフチリジニル、2-,6-または7-プテリジニル及 び2-,6-または7-キナゾリニルからなるクラスから選 ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (a) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキル または3〜6個の炭素原子のシクロアルキル （そのアルキル基またはシクロアルキル基はハ ロゲンまたはオキソで一置換または多置換され ていてもよい）、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-COOR44の基（式中、R44は1〜5個の炭素原子 の直鎖または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素 原子のシクロアルキルである）、 (f) 式-NR45R46の基（式中、R45及びR46は夫々独立 に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルまた はフルオロアルキル、3〜6個の炭素原子のシク ロアルキルまたは1〜7個の炭素原子のアシルで あり、またはR45及びR46はそれらの間の窒素原 子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子 子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (g) 式-CONR47R48の基（式中、R47及びR48は夫々独 立に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルま たはフルオロアルキルまたは3〜6個の炭素原子 のシクロアルキルであり、またはR47及びR48は それらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成す る3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを 構成する）、 (h) 式-OR49の基（式中、R49は水素原子、または1 〜7個の炭素原子のアルキル基、フルオロアル キル基もしくはアシル基である）、 (i) 式-SR50の基（式中、R50は水素原子、または1 〜7個の炭素原子のアルキル基、フルオロアル キル基もしくはアシル基である）、 (j) シアノ、 (k) ニトロ、 (l) 式 のアミジノ基 （式中、R51、R52及びR53は夫々独立に水素原 子または1〜3個の炭素原子のアルキルであり、 またR51、R52及びR53の二つはそれらの間の窒 素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素 原子の飽和炭化水素ブリッジを更に構成しても よい）、または (m) ハロゲン、 で置換されていてもよい）、 (ii) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよく、更にR43で一置換されていてもよい） 、 (iii) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソで一 置換または多置換されていてもよい）、 (iv) 式-COOR54の基（式中、R54は1〜5個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (v) 式-NR55R56の基（式中、R55及びR56は夫々独立に水素 原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロ アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは 1〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR55及びR56 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3 〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、 またR55及びR56の一つは更に基R43であってもよい） 、 (vi) 式-CONR57R58の基（式中、R57及びR58は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオ ロアルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキル であり、またはR57及びR58はそれらの間の窒素原子と 一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成し、またR57及びR58の一つは更に 基R43であってもよい）、 (vii) 式-COR59の基（式中、R59は水素原子、1〜5個の炭素 原子の直鎖または分岐アルキル、3〜5個の炭素原子の シクロアルキルまたはR43である）、 (viii)式-OR60の基（式中、R60は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR43である）、 (ix) 式-SR61の基（式中、R61は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR43である）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、または (xii) ハロゲン、 で置換されていてもよい〕であり， R41は フェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6-インドリル、2-ま たは3-チオフェニル、2-,3-または4-ピリジル、2-,4-または 5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-,2-または3-ピロリ ル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル 、1-,3-,4-または5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサ ゾリル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イ ソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4-または5 -トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4-ピリダジニ ル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-,-3,6-または7-イン ドリジニル、2-,3-,5-または6-イソインドリル、2-,3-,5-ま たは6-ベンゾ[b]フラニル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオ フェニル、3-,5−または6-インダゾリル、2-,5-または6-ベ ンゾチアゾリル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3 ,6-または7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2- または8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノリジニル、3-,6- または7-シノリニル、6-または7-フタラニニル、2-,3-,6-ま たは7-キノキサリニル、2-,3-,6-または7-ナフチリジニル、 2-,6-または7-プテリジニル及び2-,6-または7-キナゾリニル からなるクラスから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の少なくとも一つが (A) R62〔これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6 -インドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または 4-ピリジル、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3 -フリル、1-,2-または3-ピロリル、2-,4-または5-オ キサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、1-,3-,4-ま たは5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサゾリ ル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5- イソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4 -または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-また は4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、 2-,-3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6- イソインドリル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニ ル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-,5- または6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾチアゾ リル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6- または7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル 、2-または8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノリジニ ル、3-,6-または7-シノリニル、6-または7-フタラニ ニル、2-,3-,6-または7-キノキサリニル、2-,3-,6-ま たは7-ナフチリジニル、2-,6-または7-プテリジニル 及び2-,6-または7-キナゾリニルからなるクラスから 選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (i) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキル または3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そ のアルキル基またはシクロアルキル基はハロゲ ンまたはオキソで一置換または多置換されてい てもよい）、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR63の基（式中、R63は1〜5個の炭素原子 の直鎖または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素 原子のシクロアルキルである）、 (vi) 式-NR64R65の基（式中、R64及びR65は夫々独立 に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもし くはフルオロアルキル、3〜6個の炭素原子のシ クロアルキルまたは1〜7個の炭素原子のアシル であり、またはR64及びR65はそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原 子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-CONR66R67の基（式中、R66及びR67は夫々独 立に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルも しくはフルオロアルキルまたは3〜6個の炭素原 子のシクロアルキルであり、またはR66及びR67 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成 する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ を構成する）、 (viii)式-OR68の基（式中、R68は水素原子、または1 〜7個の炭素原子のアルキル基、フルオロアル キル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-SR69の基（式中、R69は水素原子、または1 〜7個の炭素原子のアルキル基、フルオロアル キル基もしくはアシル基である）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、または (xii) 式 のアミジノ基 （式中、R70、R71及びR72は夫々独立に水素原 子または1〜3個の炭素原子のアルキルもしくは フルオロアルキルであり、またR70、R71及びR7 2の二つはそれらの間の窒素原子と一緒に複素 環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素 ブリッジを更に構成してもよい）、 または (xiv) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよく、更にR62で一置換されていてもよい） 、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソで一 置換または多置換されていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73は1〜5個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (E) 式-NR74R75の基（式中、R74及びR75は夫々独立に水素 原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロ アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは 1〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR74及びR75 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3 〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、 またR74及びR75の一つが更に基R62であってもよい） 、 (F) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオ ロアルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキル であり、またはR76及びR77はそれらの間の窒素原子と 一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成し、またR76及びR77の一つが更に 基R62であってもよい）、 (G) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、1〜5個の炭素 原子の直鎖または分岐アルキル、3〜5個の炭素原子の シクロアルキルまたはR62である）、 (H) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR62である）、 (I) 式-SR80の基（式中、R80は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR62である）、 (J) シアノ、 (K) ニトロ、または (L) ハロゲン で置換されており、 R4はClまたはトリフルオロメチルであり、かつ R5及びR6は夫々独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくは ヨウ素原子、メチルまたはトリフルオロメチルである〕 3． Ｙが酸素原子または硫黄原子であり、 Ｚが酸素原子または硫黄原子であり、 Ｘが式>CHR1、>NR1、>CHSO2R1、もしくは>NSO2R1の２価の基、または酸素原子 もしくは硫黄原子であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) １〜６個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは３〜６個の 炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロアルキル 基は (i) ハロゲン、 (ii) オキソ、 (iii) フェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル、ピリジル 、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾ リル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソ チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾ リル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリ ジニル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チ オフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミ ダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、キノリ ジニル、シノリニル、フタラニニル、キノキサリニル、ナフ チリジニル、プテリジニル及びキナゾリニルからなるクラス から選ばれたアリール 〔前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (a) １〜３個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖も しくは分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (f) 式-NR8R9の基（式中、R8及びR9は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキル、3〜6個の炭素原子の シクロアルキルもしくは1〜7個の炭素原子 のアシルであり、またはR8及びR9はそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽 和炭化水素ブリッジを構成する）、 (g) 式-CONR10R11の基（式中、R10及びR11は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくは3〜6個 の炭素原子のシクロアルキルであり、またはR10及びR 11はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する 3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する ）、 (h) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子、または1〜7個 の炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (i) 式-SR12bの基（式中、R12bは水素原子、または1〜7個 の炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (j) シアノ、または (k) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々独立に 水素原子または1〜3個の炭素原子のアルキルであり、 またR13、R14及びR15の二つはそれらの間の窒素原子 と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを更に構成してもよい） で置換されていてもよい〕、 (iv) 式-COOR16の基（式中、R16は1〜7個の炭素原子の直鎖または 分岐アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであ る）、 (v) シアノ、 (vi) 式-CONR17R18の基（式中、R17及びR18は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくは3〜6個の炭素原子の シクロアルキルであり、またはR17及びR18はそれらの間の窒 素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (viii)式-SR20の基（式中、R20は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-NR21R22の基（式中、R21及びR22は夫々独立に (a) 水素原子、 (b) 1〜7個の炭素原子のアルキルもしくはアシルまたは3〜7 個の炭素原子のシクロアルキル、 (c) 式-(CH2)mCOOHの基（式中、ｍは0、1または2である）、 または (d) 式-(CH2)nCOOR23の基（式中、ｎは0、1または2であり、 R23は1〜6個の炭素原子の直鎖または分岐アルキルで ある）であり、または R21及びR22はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成す る3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 または (x) 式 の四級基（式中、R24、R25及びR26は夫々独立に1〜7個の炭 素原子の分岐または非分岐アルキル基であり、かつQ-は塩素 対イオン、臭素対イオンまたはヨウ素対イオンである） で一置換されていてもよい〕、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、ｒは2、3、4、5または6であり、かつ R27、R28及びR29は夫々独立に水素原子または1〜3個の炭素原子の アルキルであり、またR27、R28及びR29の二つはそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブ リッジを更に構成してもよい）、 (G) 式 のグアニジノ基 （式中、ｓは2、3、4、5または6であり、かつ R30、R31、R32及びR33は夫々独立に水素原子または1〜3個の炭素原 子のアルキルであり、またR30、R31、R32及びR33の二つはそれらの 間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを更に構成してもよい）、または (H) ピペリジル（前記基の窒素原子は必要により (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) 2〜7個の炭素原子のカルボン酸エステル基、 (iii) 2〜5個の炭素原子のカルボン酸基、 (iv) 1〜6個の炭素原子のホスホン酸基、または (v) 1〜6個の炭素原子のスルホン酸基 で置換されていてもよい）であり、 R2は (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3は式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6-インドリル、2-ま たは3-チオフェニル、2-,3-または4-ピリジル、2-,4-または 5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-,2-または3-ピロリ ル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル 、1-,3-,4-または5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサ ゾ リル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イソ チアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4-または5- トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4-ピリダジニル 、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-,-3,6-または7-インド リジニル、2-,3-,5-または6-イソインドリル、2-,3-,5-また は6-ベンゾ[b]フラニル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオフ ェニル、3-,5-または6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾ チアゾリル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6- または7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2-ま たは8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノリジニル、3-,6-ま たは7-シノリニル、6-または7-フタラニニル、2-,3-,6-また は7-キノキサリニル、2-,3-,6-または7-ナフチリジニル、2- ,6-または7-プテリジニル及び2-,6-または7-キナゾリニルか らなるクラスから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6 -インドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または 4-ピリジル、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3 -フリル、1-,2-または3-ピロリル、2-,4-または5-オ キサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、1-,3-,4-ま たは5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサゾリル 、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イ ソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1-,4- または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または 4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2- ,-3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6-イ ソインドリル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニル 、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-,5-ま たは6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾチアゾ リル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6- または7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル 、2-または8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノリジニ ル、3-,6-または7-シノリニル、6-または7-フタラニ ニル、2-,3-,6-または7-キノキサリニル、2-,3-,6-ま たは7-ナフチリジニル、2-,6-または7-プテリジニル 及び2-,6-または7-キナゾリニルからなるクラスから 選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (i) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキル または3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そ のアルキル基またはシクロアルキル基はハロゲ ンまたはオキソで一置換または多置換 されていてもよい）、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR63の基（式中、R63は1〜5個の炭素原子 の直鎖または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素 原子のシクロアルキルである）、 (vi) 式-NR64R65の基（式中、R64及びR65は夫々独立 に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもし くはフルオロアルキル、3〜6個の炭素原子のシ ロアルキルまたは1〜7個の炭素原子のアシルで あり、またはR64及びR65はそれらの間の窒素原 子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子 の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-CONR66R67の基（式中、R66及びR67は夫々独 立に水素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルも しくはフルオロアルキルまたは3〜6個の炭素原 子のシクロアルキルであり、またはR66及びR67 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成 する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジ を構成する）、 (viii)式-OR68の基（式中、R68は水素原子、または1 〜7個の炭素原子のアルキル基、フルオロアル キル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-SR69の基（式中、R69は水素原子、または1 〜7個の炭素原子のアルキル基、フルオロアル キル基もしくはアシル基である）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、または (xii) 式 のアミジノ基 （式中、R70、R71及びR72は夫々独立に水素原 子または1〜3個の炭素原子のアルキルもしくは フルオロアルキルであり、またR70、R71及びR7 2の二つはそれらの間の窒素原子と一緒に複素 環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素 ブリッジを更に構成してもよい）、または (xiii)ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよく、更にR62で一置換されていてもよい） 、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソで一 置換または多置換されていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73は1〜5個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (E) 式-NR74R75の基（式中、R74及びR75は夫々独立に水素 原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロ アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは 1〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR74及びR75 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3 〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、 またR74及びR75の一つが更に基R62であってもよい） 、 (F) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオ アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルで あり、またはR76及びR77はそれらの間の窒素原子と一 緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水 素ブリッジを構成し、またR76及びR77の一つが更に基 R62であってもよい）、 (G) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、1〜5個の炭素 原子の直鎖または分岐アルキル、3〜5個の炭素原子の シクロアルキルまたはR62である）、 (H) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR62である）、 (I) 式-SR80の基（式中、R80は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR62である）、 (J) シアノ、 (K) ニトロ、または (L) ハロゲンで置換されており、 R4はClまたはトリフルオロメチルであり、かつ R5及びR6は夫々独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ 素原子、メチルまたはトリフルオロメチルである請求の範囲第２項に記載の式Ｉ の化合物またはその医薬上許される塩。 4． Ｙが酸素原子であり、 Ｚが酸素原子であり、 Ｘが式>CHR1または>NR1の２価の基であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) １〜６個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは３〜６個の 炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロアルキル 基は (i) オキソ、 (ii) フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル 、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソ オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジア ゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ ラジニル及びトリアジニルからなるクラスから選ばれたアリ ール 〔前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (a) １〜３個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖も しくは分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (f) 式-NH2の基、 (g) 式-CONH2の基 (h) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子またはメチルで ある）、 (i) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々水素原 子である） で置換されていてもよい〕 (iii) 式-COOR16の基（式中、R16は1〜7個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (iv) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (v) 式 の四級基（式中、R24、R25及びR26は夫々メチルであり、か つQ-は塩素対イオン、臭素対イオンまたはヨウ素対イオンで ある） で一置換されていてもよい）、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、ｒは2、3、4、5または6であり、かつ R27、R28及びR29は夫々水素原子である）、 (G) 式 のグアニジノ基 （式中、ｓは2、3、4、5または6であり、かつ R30、R31、R32及びR33は夫々水素原子である）、または (H) ピペリジル（前記基の窒素原子は必要により (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) 2〜7個の炭素原子のカルボン酸エステル基、 (iii) 2〜5個の炭素原子のカルボン酸基、 (iv) 1〜6個の炭素原子のホスホン酸基、または (v) 1〜6個の炭素原子のスルホン酸基 で置換されていてもよい）であり、 R2が (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3が式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル 、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソ オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジア ゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ ラジニル及びトリアジニルからなるクラスから選ばれたアリ ールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピ リミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チア ゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリ ル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリ ル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル及び トリアジニルからなるクラスから選ばれたアリールで あり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (i) メチル、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR63の基（式中、R63はメチルである）、 (vi) 式-NR64R65の基（式中、R64及びR65は夫々独立 に水素原子またはメチルである）、 (vii) 式-CONR66R67の基（式中、R66及びR67は夫々独 立に水素原子またはメチルである）、 (viii)式-OR68の基（式中、R68は水素原子またはメチ ルである）、 (ix) 式-SR69の基（式中、R69は水素原子またはメチ ルである）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、または (xii) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよく、更にR62で一置換されていてもよい） 、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソで一 置換または多置換されていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73はメチルである）、 (E) 式-NR74R75の基（式中、R74及びR75は夫々独立に水素 原子またはメチルであり、またR74及びR75の一つが更 に基R62であってもよい）、 (F) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々独立に水 素原子またはメチルであり、またR76及びR77の一つが 更に基R62であってもよい）、 (G) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、メチルまたはR 62である）、 (H) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、メチルまたはR6 2である）、 (I) 式-SR80の基（式中、R80は水素原子、メチルまたはR6 2である）、 (J) シアノ、 (K) ニトロ、または (L) ハロゲンで置換されており、 R4がClまたはトリフルオロメチルであり、 R5が水素原子であり、かつ R6がCl、またはトリフルオロメチルである請求の範囲第３項に記載の式Ｉの化合 物またはその医薬上許される塩。 5． Ｙが酸素原子であり、 Ｚが酸素原子であり、 Ｘが式>CHR1または>NR1の２価の基であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) １〜６個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは３〜６個の 炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロアルキル 基は (i) オキソ、 (ii) フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル 、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソ オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジア ゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピ ラジニル及びトリアジニルからなるクラスから選ばれたアリ ール 〔前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (a) １〜３個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖も しくは分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (f) 式-NH2の基、 (g) 式-CONH2の基 (h) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子またはメチルで ある）、 (i) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々水素原 子である） で置換されていてもよい〕、 (iii) 式-COOR16の基（式中、R16は1〜7個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (iv) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (v) 式 の四級基（式中、R24、R25及びR26は夫々メチルであり、か つQ-は塩素対イオン、臭素対イオンまたはヨウ素対イオンで ある） で一置換されていてもよい）、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、ｒは2、3、4、5または6であり、かつ R27、R28及びR29は夫々水素原子である）、 (G) 式 のグアニジノ基 （式中、ｓは2、3、4、5または6であり、かつ R30、R31、R32及びR33は夫々水素原子である）、または (H) ピペリジル（前記基の窒素原子は必要により (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) 2〜7個の炭素原子のカルボン酸エステル基、 (iii) 2〜5個の炭素原子のカルボン酸基、 (iv) 1〜6個の炭素原子のホスホン酸基、または (vi) 1〜6個の炭素原子のスルホン酸基 で置換されていてもよい）であり、 R2が (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3が式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル 、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチア ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル 、及びピラジニルからなるクラスから選ばれたアリールであ り、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、チオフェニル、ピリジル、ピ リミジニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ ソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル 、チアジアゾリル、ピリダジニル、及びピラジニルか らなるクラスから選ばれたアリールであり、前記アリ ール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (i) メチル、 (ii) -COOH、 (iii) 式-COOR63の基（式中、R63はメチルである）、 (iv) 式-OR68の基（式中、R68は水素原子またはメチ ルである）、または (v) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよく、またはR62で一置換されていてもよい ）、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソで一 置換または多置換されていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73はメチルである）、 (E) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々メチルで あり、またR76及びR77の一つがメチルであり、かつ別 の基が基R62である）、 (F) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、メチルまたはR 62である）、 (G) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、メチルまたはR6 2である）、 (H) シアノ、 (I) ニトロ、または (J) ハロゲンで置換されており、 R4がClまたはトリフルオロメチルであり、 R5が水素原子であり、かつ R6がCl、またはトリフルオロメチルである請求の範囲第４項に記載の式Ｉの化合 物またはその医薬上許される塩。 6． Ｙが酸素原子であり、 Ｚが酸素原子であり、 Ｘが式>CHR1または>NR1の２価の基であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) １〜６個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは３〜６個の 炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロアルキル 基は (i) オキソ、 (ii) フェニルまたはピリジルからなるクラスから選ばれたアリー ル 〔前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (a) １〜３個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子またはメチルで ある）、 (f) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々水素原 子である） で置換されていてもよい〕 (iii) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、または (iv) 式 の四級基（式中、R24、R25及びR26は夫々メチルであり、か つQ-は塩素対イオン、臭素対イオンまたはヨウ素対イオンで ある） で一置換されていてもよい）、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、ｒは2、3、4、5または6であり、かつ R27、R28及びR29は夫々水素原子である）、 (G) 式 のグアニジノ基 （式中、ｓは2、3、4、5または6であり、かつ R30、R31、R32及びR33は夫々水素原子である）、または (H) ピペリジル（前記基の窒素原子は必要により (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) 2〜7個の炭素原子のカルボン酸エステル基、 (iii) 2〜5個の炭素原子のカルボン酸基、 (iv) 1〜6個の炭素原子のホスホン酸基、または (vii) 1〜6個の炭素原子のスルホン酸基 で置換されていてもよい）であり、 R2が (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3が式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニルまたはピリジルからなるクラスから選ばれたアリー ルであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、またはピリジルからなるクラ スから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (i) メチル、 (ii) -COOH、 (iii) 式-COOR63の基（式中、R63はメチルである）、 (iv) 式-OR68の基（式中、R68は水素原子またはメチ ルである）、または (v) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよく、またはR62で一置換されていてもよい ）、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はフッ素またはオキソで一置 換または多置換されていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73はメチルである）、 (E) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々メチルで あり、またR76及びR77の一つがメチルであり、かつ別 の基が基R62である）、 (F) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、メチルまたはR 62である）、 (G) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、メチルまたはR6 2である）、 (H) シアノ、 (I) ニトロ、または (J) ハロゲンで置換されており、 R4が塩素原子またはトリフルオロメチルであり、 R5が水素原子であり、かつ R6が塩素原子、またはトリフルオロメチルである請求の範囲第５項に記載の式Ｉ の化合物またはその医薬上許される塩。 7． Ｙが酸素原子であり、 Ｚが酸素原子であり、 Ｘが式>CHR1または>NR1の２価の基であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) １〜２個の炭素原子のアルキル（これは (i) オキソ、 (ii) フェニルまたはピリジルからなるクラスから選ばれたアリー ル 〔前記アリール基の一つの水素原子は必要により (a) １〜３個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (e) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子またはメチルで ある）、または (f) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々水素原 子である） で置換されていてもよい〕、または (iii) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子またはメチルである） で一置換されていてもよい）、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、ｒは2、3、4、5または6であり、かつ R27、R28及びR29は夫々水素原子である）、または (G) 式 のグアニジノ基 （式中、ｓは2、3、4、5または6であり、 R30、R31、R32及びR33は夫々水素原子である） であり、 R2が (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3が式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニルであり、 前記フェニル基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、またはピリジルからなるクラ スから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (i) メチル、 (ii) 式-COOR63の基（式中、R63はメチルである）、 (iii) 式-OR68の基（式中、R68は水素原子またはメチ ルである）、または (iv) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよく、またはR62で一置換されていてもよい ）、 (C) 式-COOR73の基（式中、R73はメチルである）、 (D) 式-COR78の基（式中、R78はメチルまたはR62である） 、 (E) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、メチルまたはR6 2である）、 (F) シアノ、 (G) ニトロ、または (H) ハロゲンで置換されており、 R4が塩素原子またはトリフルオロメチルであり、 R5が水素原子であり、かつ R6が塩素原子、またはトリフルオロメチルである請求の範囲第６項に記載の式Ｉ の化合物またはその医薬上許される塩。 8． Ｙが酸素原子であり、 Ｚが酸素原子であり、 Ｘが式>NR1の２価の基であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) メチルもしくはエチル、または (C) -COCH3であり、 R2が (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3が式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニルであり、 前記フェニル基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、またはピリジルからなるクラ スから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (i) メチル、 (ii) -COOR63の基（式中、R63はメチルである）、 (iii) 式-OR68の基（式中、R68は水素原子またはメチ ルである）、または (iv) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよく、またはR62で一置換されていてもよい ）、 (C) 式-COOR73の基（式中、R73はメチルである）、 (D) 式-COR78の基（式中、R78はメチルまたはR62である） 、 (E) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、メチルまたはR6 2である）、 (F) シアノ、 (G) ニトロ、または (I) ハロゲンで置換されており、 R4が塩素原子またはトリフルオロメチルであり、 R5が水素原子であり、かつ R6が塩素原子、またはトリフルオロメチルである請求の範囲第７項に記載の式Ｉ の化合物またはその医薬上許される塩。 9． Ｙが酸素原子であり、 Ｚが酸素原子であり、 Ｘが式>NR1の２価の基であり、 式中、R1が (A) 水素原子、 (B) メチルもしくはエチル、または (C) -COCH3であり、 R2が (A) 水素原子、または (B) メチルであり、 R3が式-CH2R41の基であり、 式中、 R41は フェニルであり、 前記フェニル基の水素原子の一つ以上が必ず独立に (A) R62〔これはフェニル、またはピリジルからなるクラ スから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独 立に (i) メチル、または (ii) ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換され ていてもよい）、 (C) 式-COR78の基（式中、R78はメチルまたはR62である） 、 (D) ハロゲンで置換されており、 R4が塩素原子であり、 R5が水素原子であり、かつ R6が塩素原子である請求の範囲第８項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許 される塩。 10．からなる群から選ばれた化合物並びにこれらの医薬上許される塩。 11． 予防量または治療量の請求の範囲第２項、第３項、第４項、第５項、第６ 項、第７項、第８項、第９項または第10項に記載の化合物を投与することを特徴 とする炎症性疾患、免疫細胞介在性疾患または症状の治療または予防方法。 12． 疾患または症状が成人呼吸困難症候群、ショック、酸素毒、敗血症に二次 的な多発性臓器損傷症候群、トラウマに二次的な多発性臓器損傷症候群、心肺バ イパス、心筋梗塞または血栓崩壊剤による使用のための組織の再潅流損傷、急性 腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分による皮膚炎、卒中、熱的損傷、 血液透析、白血球搬出、潰瘍性大腸炎、壊死性全脳炎及び顆粒細胞移入関連症候 群からなる群から選ばれる請求の範囲第１項または第11項に記載の方法。 13． 疾患または症状が乾癬、臓器／組織移植片拒絶、移植片対宿主反応及びレ イノー症候群を含む自己免疫疾患、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、 慢性関節リウマチ、インスリン依存性真性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病及び 潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、及び全身性エリテマトーデスからなる群から 選ばれる請求の範囲第１項または第11項に記載の方法。 14． 疾患または症状が喘息である請求の範囲第１項または第11項に記載の方法 。 15． 症状がサイトカイン療法と関連する毒性である請求の範囲第１項または第 11項に記載の方法。 16． 医薬上許される担体及び式Ｉ の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。 〔式中、 Yは酸素原子または硫黄原子であり、 Zは酸素原子または硫黄原子であり、 Xは式>CHR1、>NR1、>CHSO2R1、もしくは>NSO2R1の２価の基、または酸素原子も しくは硫黄原子であり、 式中、R1は (A) 水素原子、 (B) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜6個の炭素 原子のシクロアルキル〔そのアルキル基またはシクロアルキル基は (i) ハロゲン， (ii) オキソ， (iii) アリール〔これはフェニル、ナフチル、インドリル、チオ フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オ キサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、 イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリア ゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリ アジニル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ[b]フ ラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチ アゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニ ル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル、 キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾ リニルからなるクラスから選ばれ、 前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (a) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (b) -COOH， (c) -SO2OH， (d) -PO(OH)2， (c) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖も しくは分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (f) 式-NR8R9の基（式中、R8及びR9は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキル、3〜6個の炭素原子の シクロアルキルもしくは1〜7個の炭素原子のアシルで あり、またはR8及びR9はそれらの間の 窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和 炭化水素ブリッジを構成する）、 (g) 式-CONR10R11の基（式中、R10及びR11は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくは3〜6個の炭素原子の シクロアルキルであり、またはR10及びR11はそれらの間の窒 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成する）、 (h) 式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子、または1〜7個の炭素 原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (i) 式-SR12bの基（式中、R12bは水素原子、または1〜7個の炭素 原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (j) シアノ、または (k) 式 のアミジノ基（式中、R13、R14及びR15は夫々独立に水素原 子または1〜3個の炭素原子のアルキルであり、またR13、R14 及びR15の二つはそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形 成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを更に構成 してもよい） で置換されていてもよい〕、 (iv) 式-COOR16の基（式中、R16は1〜7個の炭素原子の直鎖または 分岐アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであ る）、 (v) シアノ、 (vi) 式-CONR17R18の基（式中、R17及びR18は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくは3〜6個の炭素原子の シクロアルキルであり、またはR17及びR18はそれらの間の窒 素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-OR19の基（式中、R19は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (viii)式-SR20の基（式中、R20は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-NR21R22の基（式中、R21及びR22は夫々独立に (a) 水素原子、 (b) 1〜7個の炭素原子のアルキルもしくはアシルまたは3 〜7個の炭素原子のシクロアルキル、 (c) 式-(CH2)mCOOHの基（式中、mは0、1または2である） 、または (d) 式(CH2)nCOOR23の基（式中、nは0、1または2であり、 R23は1〜6個の炭素原子の直鎖または分岐アルキルで ある）であり、または R21及びR22はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成す る3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (x) 式 の四級基（式中、R24、R25及びR26は夫々独立に1〜7個の炭 素原子の分岐または非分岐アルキル基であり、かつQ-は塩素 対イオン、臭素対イオンまたはヨウ素対イオンである） で一置換または多置換されていてもよい〕、 (C) 3〜6個の炭素原子の分岐または非分岐カルボン酸基、 (D) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐ホスホン酸基、 (E) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐スルホン酸基、 (F) 式 のアミジノ基 （式中、rは2、3、4、5または6であり、かつ R27、R28及びR29は夫々独立に水素原子または1〜3個の炭素原子の アルキルであり、またR27、R28及びR29の二つはそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブ リッジを更に構成してもよい）、 (G) 式 のグアニジノ基 （式中、sは2、3、4、5または6であり、かつ R30、R31、R32及びR33は夫々独立に水素原子または1〜3個の炭素原 子のアルキルであり、またR30、R31、R32及びR33の二つはそれらの 間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭 化水素ブリッジを更に構成してもよい）、 (H) ピペリジル（前記基の窒素原子は必要により (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) 2〜7個の炭素原子のカルボン酸エステル基、 (iii) 2〜5個の炭素原子のカルボン酸基、 (iv) 1〜6個の炭素原子のホスホン酸基、または (v) 1〜6個の炭素原子のスルホン酸基 で置換されていてもよい）、 (I) アリール〔これはフェニル、ナフチル、インドリル、チオフェニル 、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チ アゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、イソチ アゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピ リダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、イソイ ンドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾ リル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソ キノリニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラニニル 、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル及びキナゾリニ ルからなるクラスから選ばれ、 前記アリール基の一つ以上の水素原子は必要により独立に (i) 1〜3個の炭素原子のアルキル、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR7の基（式中、R7は1〜5個の炭素原子の直鎖または分 岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロアルキルである ）、 (vi) 式-NR8R9の基（式中、R8及びR9は夫々独立に水素原子、1〜6 個の炭素原子のアルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキ ルまたは1〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR8及びR9 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の 炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する）、 (vii) 式-CONR10R11の基（式中、R10及びR11は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルまたは3〜6個の炭素原子のシ クロアルキルであり、またはR10及びR11はそれらの間の窒素 原子と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成する）、 (viii)式-OR12aの基（式中、R12aは水素原子、または1〜7個の炭素 原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (ix) 式-SR12bの基（式中、R12bは水素原子、または1〜7個の炭素 原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (x) シアノ、または (xi) 式 のアミジノ基 （式中、R13、R14及びR15は夫々独立に水素原子または1〜3 個の炭素原子のアルキルであり、またR13、R14及びR15の二 つはそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3〜5個 の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを更に構成してもよい） で置換されていてもよい〕 であり、 R2は (A) 水素原子、 (B) 1〜3個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜5個の炭素 原子のシクロアルキル（前記アルキル基またはシクロアルキル基は 基は必要により (i) 式-OR34の基（式中、R34は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、または (ii) 式-NR35R36の基（式中、R35及びR36は夫々独立に水素原子、 1〜2個の炭素原子のアルキル、または1〜2個の炭素原子のア シルである） で置換されていてもよい） であり、 R3は式-(CR37R38)x(CR39R40)yR41の基であり、 式中、 x及びyは夫々独立に０または１であり、 R37、R38及びR39は夫々独立に (A) 水素原子、 (B) 式-OR42の基（式中、R42は水素原子、または1〜7個の炭素原 子のアルキル基もしくはアシル基である）、または (C) 1〜3個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルもしくは3〜5 個の炭素原子のシクロアルキル であり、 R40は (A) 水素原子、 (B) 式-OR42の基（式中、R42は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基もしくはアシル基である）、 (C) 1〜3個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜5個 の炭素原子のシクロアルキル、または (D) アリール〔これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6- インドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または4-ピリ ジル、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-, 2-または3-ピロリル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-ま たは5-チアゾリル、1-,3-,4-または5-ピラゾリル、3-,4-ま たは5-イソオキサゾリル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、 3-,4-または5-イソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリ ル、1-,4-または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-ま たは4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-,- 3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6-イソインド リル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニル、2-,3-,5-また は6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-,5-または6-インダゾリル、 ル、2-,5-または6-ベンゾチアゾリル、2-,5-または6-ベンゾ イミダゾリル、2-,3-,6-または7-キノリニル、3-,6-または7 -イソキノリニル、2-または8-プリニル、2-,3-,7-または8- キノリジニル、3-,6-または7-シノリニル、6-または7-フタ ラニニル、2-,3-,6-または7-キノキサリニル、2-,3-,6-また は7-ナフチリジニル、2-,6-または7-プテリジニル及び2-,6- または7-キナゾリニルからなるクラスから選ばれ、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (i) R43（これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6-イン ドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または4-ピリジル 、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3-フリル、1-,2-ま たは3-ピロリル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-または 5-チアゾリル、1-,3-,4-または5-ピラゾリル、3-,4-または5 ーイソオキサゾリル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4- または5-イソチアゾリル、4-または5-オキサジアゾリル、1- ,4-または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4- ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-,-3,6-ま たは7-インドリジニル、2-,3-,5-または6-イソインドリル、 2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]ラニル、2-,3-,5-または6-ベン ゾ[b]チオフェニル、3-,5-または6-インダゾリル、2-,5ーま たは6-ベンゾチアゾリル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリ ル、2-,3-,6-または7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノ リニル、2-または8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノリジニ ル、3-,6-または7-シノリニル、6-または7-フタラニニル、 2-,3-,6-または7-キノキサリニル、2-,3-,6-または7-ナフチ リジニル、2-,6-または7-プテリジニル及び2-,6ーまたは7ーキ ナゾリニルからなるクラスから選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (a) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソで一 置換または多置換されていてもよい）、 (b) -COOH、 (c) -SO2OH、 (d) -PO(OH)2、 (c) 式-COOR44の基（式中、R44は1〜5個の炭素原子の直鎖 または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロ アルキルである）、 (f) 式-NR45R46の基（式中、R45及びR46は夫々独立に水素 原子、1〜6個の炭素原子のアルキルまたはフルオロア ルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは1 〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR45及びR46 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3 〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成する ）、 (g) 式-CONR47R48の基（式中、R47及びR48は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルまたはフルオロ アルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルで あり、またはR47及びR48はそれらの間の窒素原子と一 緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水 素ブリッジを構成する）、 (h) 式-OR49の基（式中、R49は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくは アシル基である）、 (i) 式-SR50の基（式中、R50は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくは アシル基である）、 (j) シアノ、 (k) ニトロ、 (l) 式 のアミジノ基 （式中、R51、R52及びR53は夫々独立に水素原子また は1〜3個の炭素原子のアルキルであり、またR51、R52 及びR53の二つはそれらの間の窒素原子と一緒に複素 環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッ ジを更に構成してもよい）、または (m) ハロゲン、 で置換されていてもよい）、 (ii) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換されていて もよく、更にR43で一置換されていてもよい）、 (iii) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜6個 の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロ アルキル基はハロゲンまたはオキソで一置換または多置換さ れていてもよい）、 (iv) 式-COOR54の基（式中、R54は1〜5個の炭素原子の直鎖または 分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロアルキルであ る）、 (v) 式-NR55R56の基（式中、R55及びR56は夫々独立に水素原子、 1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、3 〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは1〜7個の炭素原子 のアシルであり、また はR55及びR56はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成 する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、ま たR55及びR56の一つは更に基R43であってもよい）、 (vi) 式-CONR57R58の基（式中、R57及びR58は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルま たは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、またはR57 及びR58はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3 〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、またR57 及びR58の一つは更に基R43であってもよい）、 (vii) 式-COR59の基（式中、R59は水素原子、1〜5個の炭素原子の 直鎖または分岐アルキル、3〜5個の炭素原子のシクロアルキ ルまたはR43である）、 (viii)式-OR60の基（式中、R60は水素原子、1〜7個の炭素原子のア ルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル基、またはR4 3である）、 (ix) 式-SR61の基（式中、R61は水素原子、1〜7個の炭素原子のア ルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル基、またはR4 3である）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、または (xii) ハロゲン、 で置換されていてもよい〕であり， R41は フェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6-インドリル、2-または3ー チオフェニル、2-,3-または4-ピリジル、2-,4-または5-ピリミジニ ル、2-または3-フリル、1-,2-または3-ピロリル、2-,4-または5-オ キサゾリル、2-,4-または5-チアゾリル、 1-,3-,4-または5-ピラゾリル、3-,4-または5-イソオキサゾリル、 1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4-または5-イソチアゾリル、4ーまたは5-オキサジアゾリル、1-,4-または5-トリアゾリル、2-チア ジアゾリル、3-または4-ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジ ニル、2-,-3,6-または7-インドリジニル、2-,3-,5-または6-イソイ ンドリル、2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニル、2-,3-,5-または 6-ベンゾ[b]チオフェニル、3-,5-または6-インダゾリル、2-,5-ま たは6-ベンゾチアゾリル、2-,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2- ,3-,6-または7-キノリニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2-ま たは8-プリニル、2-,3-,7-または8-キノリジニル、3-,6-または7- シノリニル、6-または7-フタラニニル、2-,3-,6-または7-キノキサ リニル、2-,3-,6-または7-ナフチリジニル、2-,6-または7-プテリ ジニル及び2-,6-または7-キナゾリニルからなるクラスから選ばれ たアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (A) R62〔これはフェニル、2-ナフチル、2-,3-,5-または6-イン ドリル、2-または3-チオフェニル、2-,3-または4-ピリジル 、2-,4-または5-ピリミジニル、2-または3ーフリル、1-,2-ま たは3-ピロリル、2-,4-または5-オキサゾリル、2-,4-または 5-チアゾリル、1-,3-,4-または5-ピラゾリル、3-,4-または5 -イソオキサゾリル、1-,2-,4-または5-イミダゾリル、3-,4- または5-イソチアゾリル、4ーまたは5-オキサジアゾリル、1- ,4-または5-トリアゾリル、2-チアジアゾリル、3-または4- ピリダジニル、2-ピラジニル、2-トリアジニル、2-,-3,6-ま たは7-インドリジニル、2-,3ー,5-または6-イソインドリル、 2-,3-,5-または6-ベンゾ[b]フラニル、2-,3-,5-または6-ベ ンゾ[b]チオフェニル、3-,5ー または6-インダゾリル、2-,5-または6-ベンゾチアゾリル、2 ー,5-または6-ベンゾイミダゾリル、2-,3-,6-または7-キノリ ニル、3-,6-または7-イソキノリニル、2-または8-プリニル 、2-,3-,7-または8-キノリジニル、3-,6-または7-シノリニ ル、6-または7-フタラニニル、2-,3-,6-または7-キノキサリ ニル、2-,3-,6-または7-ナフチリジニル、2-,6-または7ープ テリジニル及び2-,6-または7-キナゾリニルからなるクラス から選ばれたアリールであり、 前記アリール基の水素原子の一つ以上が必要により独立に (i) 1〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは 3〜6個の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基 またはシクロアルキル基はハロゲンまたはオキソで一 置換または多置換されていてもよい）、 (ii) -COOH、 (iii) -SO2OH、 (iv) -PO(OH)2、 (v) 式-COOR63の基（式中、R63は1〜5個の炭素原子の直鎖 素原子の直鎖または分岐アルキルまたは3〜5個の炭素 原子のシクロアルキルである）、 (vi) 式-NR64R65の基（式中、R64及びR65は夫々独立に水素 原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロ アルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは 1〜7個の炭素原子のアシルであり、またはR64及びR65 はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形 成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構 成する）、 (vii) 式-CONR66R67の基（式中、R66及びR67は夫々独立に水 素原子、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオ ロアルキルまたは3〜6個の炭素原子のシクロアルキル であり、またはR66及びR67はそれらの間の窒素原子と 一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化 水素ブリッジを構成する）、 (viii) 式-OR68の基（式中、R68は水素原子、または1〜7個 の炭素原子のアルキル基、フルオロアルキル基もしく はアシル基である）、 (ix) 式-SR69の基（式中、R69は水素原子、または1〜7個の 炭素原子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくは アシル基である）、 (x) シアノ、 (xi) ニトロ、または (xii) 式 のアミジノ基 （式中、R70、R71及びR72は夫々独立に水素原子また は1〜3個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアル キルであり、またR70、R71及びR72二つはそれらの間 の窒素原子と一 緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化水 素ブリッジを更に構成してもよい）、 (xiii)ハロゲン で置換されていてもよい〕、 (B) メチル（これはフッ素原子で一置換または多置換されていて もよく、更にR62で一置換されていてもよい）、 (C) 2〜6個の炭素原子の分岐または非分岐アルキルまたは3〜6個 の炭素原子のシクロアルキル（そのアルキル基またはシクロ アルキル基はハロゲンまたはオキソで一置換または多置換さ れていてもよい）、 (D) 式-COOR73の基（式中、R73は1〜5個の炭素原子の直鎖または 分岐アルキルまたは3〜5個の炭素原子のシクロアルキルであ る）、 (E) 式-NR74R75の基（式中、R74及びR75は夫々独立に水素原子、 1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキル、3 〜6個の炭素原子のシクロアルキルまたは1〜7個の炭素原子 のアシルであり、またはR74及びR75はそれらの間の窒素原子 と一緒に複素環を形成する3〜5個の炭素原子の飽和炭化原子 の飽和炭化水素ブリッジを構成し、またR74及びR75の一つが 更に基R62であってもよい）、 (F) 式-CONR76R77の基（式中、R76及びR77は夫々独立に水素原子 、1〜6個の炭素原子のアルキルもしくはフルオロアルキルま たは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、またはR76 及びR77はそれらの間の窒素原子と一緒に複素環を形成する3 〜5個の炭素原子の飽和炭化水素ブリッジを構成し、またR76 及びR77の一つが更に基R62であってもよい）、 (G) 式-COR78の基（式中、R78は水素原子、1〜5個の炭素 原子の直鎖または分岐アルキル、3〜5個の炭素原子の シクロアルキルまたはR62である）、 (H) 式-OR79の基（式中、R79は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR62である）、 (I) 式-SR80の基（式中、R80は水素原子、1〜7個の炭素原 子のアルキル基、フルオロアルキル基もしくはアシル 基、またはR62である）、 (J) シアノ、 (K) ニトロ、または (L) ハロゲンで置換されていてもよく、 R4はClまたはトリフルオロメチルであり、かつ R5及びR6は夫々独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ 素原子、メチルまたはトリフルオロメチルである〕 17． 医薬上許される担体及び請求の範囲第２項、第３項、第４項、第５項、第 ６項、第７項、第８項、第９項または第10項に記載の化合物を含むことを特徴と する医薬組成物。
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