JP2002515892A - Treatment of cytokine-related diseases - Google Patents

Treatment of cytokine-related diseases

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Abstract

(57)【要約】 疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的に調節するヌクレオシドおよび他の化合物。本発明の１つの側面において、ヌクレオシドまたは他の化合物の投与が、主要薬剤が投与される用量を減少させる。本発明の他の側面において、サイトカインの１つのグループにおける反応の増加に反映される異常が、サイトカインの他のグループの反応を増加させるヌクレオシドまたは他の化合物の投与によって、治療される。本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２の活性を有意に減少させずにＴｈ１の活性を選択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。本発明のさらに他の側面において、他方の反応を有意に減少させずに、Ｔｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に、患者のＧＴＰプールを有意に減少させる用量において、ヌクレオシドまたは他の化合物が患者に投与される。制御放出投与形態は特に、そのような結果を達成すると考えられる。   (57) [Summary] Nucleosides and other compounds that selectively modulate Th1 and Th2 responses relative to one another in the treatment of disease. In one aspect of the invention, administration of a nucleoside or other compound reduces the dose at which the primary drug is administered. In another aspect of the invention, abnormalities reflected in increased response in one group of cytokines are treated by administration of nucleosides or other compounds that increase the response of other groups of cytokines. In yet another aspect of the invention, the patient is treated prophylactically by administering a nucleoside or other compound that selectively reduces Th1 activity without significantly reducing Th2 activity. In yet another aspect of the invention, a nucleoside or a nucleoside, at a dose that significantly reduces the GTP pool of the patient to the extent that it selectively reduces one of the Th1 or Th2 responses without significantly reducing the other response. Other compounds are administered to the patient. Controlled release dosage forms are particularly believed to achieve such results.

Description

【発明の詳細な説明】 サイトカインが関係する疾患治療法 本出願は、（１）１９９７年４月２３日出願の仮出願第６０／０２８，５８６ 号、（２）１９９７年４月２３日出願の仮出願第６０／０４３，９７４号、（３ ）１９９７年８月１２日出願の仮出願第６０／０５５，４８７号、および（４） １９９７年１月１４日出願の仮出願第６０／０３６，０９４号の優先権を主張す る。発明の分野 本発明はヌクレオシドの分野に関する。発明の背景 哺乳類の免疫系は、主要な２種のリンパ細胞を含む：骨髄に起源するＢリンパ 細胞（Ｂ細胞）；および胸腺に起源するＴリンパ細胞（Ｔ細胞）。Ｂ細胞は主と して体液性免疫（即ち、抗体生産）に関与し、Ｔ細胞は主として細胞仲介免疫に 関与する。 Ｔ細胞は一般に、ヘルパーＴ細胞と細胞傷害性Ｔ細胞の２種類に分類されると 考えられる。ヘルパーＴ細胞は、細胞仲介免疫に関与するサイトカインと呼ばれ る可溶性タンパク質仲介物 質を放出することによって、Ｂ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞を含む他のリンパ細 胞、ならびにマクロファージを活性化する。本明細書で使用されるリンホカイン はサイトカインのサブセットである。 ヘルパーＴ細胞も、一般に、Ｔｈ１およびＴｈ２の２種類に分類される。Ｔｈ １細胞（１型細胞としても既知である）は、インターロイキン２（ＩＬ−２）、 腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）およびインターフェロンγ（ＩＦＮγ）を生産し、お よび、遅延型過敏症および抗ウイルス免疫のような細胞仲介免疫に主に関与して いる。これと対照的に、Ｔｈ２細胞（２型細胞としても既知である）は、インタ ーロイキン（ＩＬ４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０およびＩＬ− １３）を生産し、および、アレルゲンへの反応に見られるような体液性免疫反応 の補助、例えば、ＩｇＥおよびＩｇＧ４抗体アイソタイプスイッチ、に主に関与 している（Ｍｏｓｍａｎｎ，１９８９，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，７ ：１４５−１７３）。 本明細書で使用されるＴｈ１およびＴｈ２「反応」という用語は、Ｔｈ１およ びＴｈ２リンパ細胞の誘発からそれぞれ生じる全ての範囲の効果を包含すること を意味する。特に、そのよ うな反応は、転写、翻訳、分泌、および他の機構による、対応するサイトカイン の生産における変化、対応するリンパ細胞の増殖の増加、ならびに運動効果（ｍ ｏｔｉｌｉｔｙ ｅｆｆｅｃｔｓ）を含む、サイトカインの生産増加に付随する 他の効果、を包含する。 参照により本明細書に取り込まれる優先権出願は、種々のヌクレオシド（本明 細書において天然ヌクレオシドの誘導体および類似体を含むものとして定義され る）の、リンパ細胞反応を互いに関して選択的に調節することにおける効果に関 する、我々の最近の発見の側面に関係している。特に、Ｔｈ１またはＴｈ２反応 のどちらかが選択的に抑制される一方で、他方が誘発されるかまたは比較的影響 を受けないままにすることができること、およびＴｈ１またはＴｈ２反応のどち らかが選択的に誘発される一方で、他方が抑制されるかまたは比較的影響を受け ないままにすることができることを、我々は示した。Ｔｈ１およびＴｈ２の反応 を互いに関して選択的に調節することにおけるヌクレオシドの有効性が、二形式 の効果を有する傾向があるという驚くべき事実を、我々は見い出した。特に、比 較的高い用量において一般にＴｈ１およびＴｈ２活性の両方を抑制ま たは誘発する傾向があるヌクレオシドは、比較的低い用量において、Ｔｈ１およ びＴｈ２を選択的に調節する傾向がある。 ヌクレオシドおよび他の化合物が、Ｔｈ１およびＴｈ２反応を亙いに関して選 択的に調節するメカニズムは、未だ明らかにされていない。本願発明者らによっ て考えられる１つの可能性は、有効なヌクレオシドがグアノシン三リン酸（ＧＴ Ｐ）の貯蔵量を変化させ、次にこのことがサイトカインが生産される割合に影響 を及ぼす。この理論において、利用可能なＧＴＰの相対的に大きい変化が、Ｔｈ １およびＴｈ２サイトカインの両方の濃度に影響を及ぼすのに必要である一方、 利用可能なＧＴＰの比較的小さい変化が、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインの濃 度に、異なる程度に影響を及ぼす傾向がある。 ２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−カルホキサミド（チアゾフリン ）、合成Ｃ−ヌクレオシド類似体の、ＧＴＰ濃度への影響が、この考えを支持し ている。腫瘍細胞は、高レベルのイノシン−リン酸脱水素酵素（ＩＭＰ ＤＨ） 活性を特徴とし、ＩＭＰ ＤＨが、ＧＴＰ生合成の律速酵素であることが既知で ある。Ｗｅｂｅｒ，Ｇ．，ＩＭＰ Ｄｅｈｖｄｒｏｇｅｎａｚｅ ａｎｄ ＧＴ Ｐ ａｓ Ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ，ＡＤＶ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ． ３０９Ｂ：２８７−２９２（１９９１）。チアゾフリンは、ＩＭＰ ＤＨ活性を 選択的にブロックし、グアニンヌクレオチド貯蔵を枯渇させ、次にこれによって 種々の腫瘍を寛解させる。Ｗｅｂｅｒ，Ｇ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｔｈｉａｚｏｆｕｒｉｎ ，Ａｄ ｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２９：７５−９５（１９８９）。チアゾフリン の典型的な初期用量は約４，４００ｍｇ／ｍ2であり、統合用量は１１００〜３ ３００ｍｇ／ｍ2である。このようなレベルにおいて、Ｔｈ１およびＴｈ２の両 反応の合成が大きく減少し、それによって、免疫系の大部分が本質的に封鎖され る。本発明の１つの側面において、前記用量の１／２〜１／１０の範囲の非常に 少ないチアゾフリンが、Ｔｈ１の反応またはＴｈ２の反応を、他方の反応を大き く減少させずに、特異的に抑制するのに充分であると考えられる。 １−ｂ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミ ド（リバビリン）の効果も、本発明の理論を支持している。リバビリンは、有効 な、広いスペクトルの抗ウ イルス剤であり、ＩＭＰ ＤＨを阻害することも示されている。Ｙａｍａｄａ， Ｙ．ら、Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｃｔｉｖｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｏｆ Ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ ａｎｄ Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ ｏｎ Ｐｕｒｉ ｆｉｅｄ ＩＭＰ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７：２１ ９３−２１９６（１９８８）。しかし、リバビリンは、ＩＭＰ ＤＨの阻害にお いて、チアゾフリンと異なるメカニズムにおいて進行し、酵素分子の異なる部位 で作用する。リバビリンはその活性代謝物質、リバビリン−モノホスフェート（ ＲＭＰ）に転化され、これがＩＭＰ ＤＨのＩＭＰ−ＸＭＰ部位において酵素を 阻害する。チアゾフリンと同様に、リバビリンの活性形態の酵素への親和性は、 天然代謝物質の親和性よりも高い。約２２００ｍｇ／ｍ2または成人に対して約 １２００〜１５００ｍｇ／日の比較的高い用量において、リバビリンは、Ｔｈ１ およびＴｈ２の両反応が阻害される程度に、ＩＭＰ ＤＨ活性を減少させる。約 ６００〜１０００ｍｇ／日の比較的低い投与量において、リバビリンは、Ｔｈ１ の反応を促進し、Ｔｈ２の反応を抑制する。 未解明メカニズムの存在にもかかわらず、Ｔｈ１およびＴｈ２反応の互いに関 して選択的な調節から、非常に有効な利点が引 き出されることを我々は見い出した。例えば、Ｔｈ２に対するＴｈ１の特異的調 節が、感染、侵襲、腫瘍および過敏症から自己免疫疾患に及ぶ広範囲な症状およ び疾患の治療に有効であるとの結論に我々は達した。 前記の多くの疾患に関する現在の治療法が、限られた有効性、重大な副作用、 またはその両方を有するので、これらの発見は特に重要である。例えば、自己免 疫疾患の治療は、一時的軽減法、毒性抗体の除去（例えば、重症筋無力症におけ る）、ならびにコルチコステロイド、クロロキン誘導体、抗代謝または抗腫瘍剤 、および免疫系細胞を標的とするシクロスポリンのような薬剤を包含する有害な 薬剤の投与、に限定されることが多い。発明の概要 本出願は、疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選 択的に調節するために、比較的低い投与量範囲のヌクレオシドを使用することに 関する。本発明の１つの側面において、ヌクレオシドまたは他の化合物の投与は 、主要薬剤の投与量を減少させる。本発明の他の側面において、サイトカインの １つのグループにおける反応の増加に反映される異常が、サイトカインの他のグ ループにおける反応を増加させるヌ クレオシドまたは他の化合物を投与することによって、治療される。本発明のさ らに他の側面において、Ｔｈ２の活性を有意に減少させずに、Ｔｈ１の活性を選 択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、患者 が予防的に治療される。本発明のさらに他の側面において、他方の反応を有意に 減少させずにＴｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に患者 のＧＴＰプールを減少させる用量において、ヌクレオシドまたは他の化合物が患 者に投与される。制御放出投与形態は特に、そのような結果を得ることを意図し ている。 このような方法において有効であると考えられるヌクレオシドの例は、（ａ） 式１、１−Ａ〜１−Ｆのいずれかに対応する二環式ヌクレオシド；および（ｂ） 式２〜５のいずれかに対応する単環式ヌクレオシド；のＤ−およびＬ−形態であ る。 このような方法において有効であると考えられる主要薬剤の例は、リバビリン 、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびＡＺＴTMのような抗ウイルス剤 ；トルナフテート、ＦｕｎｇｉｚｏｎｅTM、ＬｏｔｒｉｍｉｎTM、Ｍｙｃｅｌｅ ｘTM、ナイスタチン、およびアムホテラシンのような抗菌剤； ＭｉｎｔｅｚｏｌTM、ＮｉｃｌｏｃｉｄｅTM、ＶｅｒｍｏｘTM、およびＦｌａｇ ｙｌTMのような抗寄生虫剤；ＩｍｍｏｄｉｕｍTM、ＬｏｍｏｔｉｌTM、およびＰ ｈａｚｙｍｅTMのような服薬；ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎTM、ＣｙｔｏｘａｎTM、Ｉ ｍｕｒａｎTM、メトトレキセート、ＭｉｔｈｒａｃｉｎTM、Ｔｉａｚｏｆｕｒｉ ｎTM、ＴａｘｏｌTMのような抗腫瘍剤；ＡｃｌｏｖａｔｅTM、Ｃｙｃｌｏｃｏｒ ｔTM、ＤｅｎｏｒｅｘTM、ＦｌｏｒｏｎｅTM、ＯｘｓｏｒａｌｅｎTM、コールタ ール、およびサリチル酸のような皮膚薬；エルゴタミン化合物のような偏頭痛薬 ；シクロスポリン、ＤｉｐｒｏｓｏｎｅTM、ヒドロコルチゾン、ＦｌｏｒｏｎTM 、ＬｉｄｅｘTM、トピコート、およびバリソンを包含する前記に記載されていな いステロイドおよび免疫抑制剤；ならびにインシュリンのような代謝剤である。発明の詳細な説明 定義 下記の用語が本明細書において使用される場合、それらは、下記の定義のよう に使用される。 「α」および「β」という用語は、記載されている化学構造式における不斉炭 素原子における置換基の特定の立体化学配置 を意味する。 「異常」という用語は、疾患に付随する症状を意味する。従って、本明細書に おいては、自己免疫疾患から生じるＴｈ１及ひ／又はＴｈ２の反応は、たとえそ のようなサイトカインの反応が通常その疾患から生じるものであったとしても、 対応するサイトカインの異常であると見なされる。 「アリール」という用語は、ヒドロキシル、低級アルキル、クロロ、及び／又 はシアノで任意に置換されていてもよい１つの環（例えば、フェニル）または２ つの縮合環（例えば、ナフチル）を有する一価不飽和芳香族炭素環ラジカルを意 味する。 「有効量」という用語は、免疫機能を正常レベルに回復させるか、または感染 を排除するために免疫機能を正常レベルより高いレベルに増加させる式（１）の 化合物の量を意味する。 「鏡像異性体」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である １対の立体異性体を意味する。１対の鏡像異性体の１：１の比の混合物は、「ラ セミ」混合物である。 「複素環」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳのような少なくとも１つのヘテロ原 子を有する一価飽和または不飽和炭素環ラジカルを意味し、環において、環の可 能な各位置がそれぞれ、例 えば、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ、低級アルキル、ブロモ、クロロ、 及び／又はシアノで任意に置換されていてもよい。 「免疫調節剤」という用語は、刺激または抑制によって、正常または異常免疫 系を改質することができる天然または合成生成物を意味する。 「異性体」という用語は、同じ式を有する異なる化合物を意味する。「立体異 性体」は、原子の空間での配置の仕方においてのみ異なる異性体である。 「Ｌ−配置」という用語は、本明細書全体にわたって、核塩基（ｎｕｃｌｅｏ ｂａｓｅｓ）に結合した化合物のリボフラノシル成分の化学配置を記述するため に使用されている。本発明の化合物の糖成分のＬ−配置は、シチジン、アデノシ ン、チミジン、グアノシン、およびウリジンのような天然ヌクレオシドのリボー ス糖成分のＤ−配置と対照的である。 「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｉ−プチルまたはｎ−ヘキシルを意味する。この 語はさらに、環状、分岐鎖または直鎖の１〜６個の炭素原子を意味する。 「単環式」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｅまたはＰのような少なくとも１つ のヘテロ原子を有する一価飽和炭素環ラジカルを意味し、環において、環の可能 な各位置がそれぞれ、例えば、糖成分あるいはブロモ、クロロ及び／又はシアノ のような他の成分で任意に置換されて、それによって単環系が最終的に芳香族化 されてもよい［例えば、チミジン；１−（２’−デオキシ−？−エリトロ−ペン トフラノシル）チミン］。 「ヌクレオシド」という用語は、複素環の特定位置、またはプリン（９位）ま たはピリミジン（１位）の自然位置、または式１、１−Ａ〜１−Ｆ、および式２ 〜５に示されている窒素二環式および単環式複素環のＤ−およびＬ−形態を特に 包含する類似体における相当位置に、結合しているペントースまたは修飾ペント ース成分を含んで成る化合物を意味する。 「Ｃ−ヌクレオシド」という用語は、本明細書全体にわたって、リボース糖成 分と複素環塩基との間に形成される結合型を記述するために使用されている。Ｃ −ヌクレオシドにおいて、結合が、リボース糖成分のＣ−１位から起こり、複素 環塩基の炭素と結合する。Ｃ−ヌクレオシドにおいて形成される結合は、炭素− 炭素型である。 「Ｄ−ヌクレオシド」という用語は、Ｄ−リボース糖成分（例えば、アデノシ ン）を有するヌクレオシド化合物を意味する。 「Ｌ−ヌクレオシド」という用語は、Ｌ−リボース糖成分を有するヌクレオシ ド化合物を意味する。 「Ｎ−ヌクレオシド」という用語は、本明細書全体にわたって、リボース糖成 分と複素塩基との間に形成される結合型を記述するために使用されている。Ｎ− ヌクレオシドにおいて、結合が、リボース糖成分のＣ−１位から起こり、複素環 塩基の窒素と結合する。Ｎ−ヌクレオシドにおいて形成される結合は、炭素−窒 素型である。 「ヌクレオチド」という用語は、ヌクレオシドの５’位で置換されている燐酸 エステルを意味する。 「医薬的に許容される塩」という用語は、無機および有機酸または塩基から誘 導される塩を意味する。 「保護基」という用語は、酸素または窒素が配置されている分子中の他の成分 の誘導体化の間に、酸素または窒素原子に、それの反応を防止するために付加さ れる化学基を意味する。酸素または窒素の種々の保護基が、有機合成の当業者に 既知である。 「プリン」という用語は、式１、１−Ａ〜１−Ｆに示されている窒素二環式複 素環を意味する。 「ピリミジン」という用語は、式２〜５に示されている窒素単環式複素環を意 味する。 「腫瘍」という用語は、あらゆる種類の新生物および癌を包含する、悪性にな る場合もあり、ならない場合もあるあらゆる種類の組織の自立的疾患性成長を、 広義に意味する。 疾患を「治療する」または「治療」という用語は、疾患の徴候または症状を軽 減するために、１種またはそれ以上の薬剤を患者に投与することを含むプロトコ ルの実施を意味する。従って、「治療する」または「治療」とは、徴候または症 状の完全な軽減を必要とせず、治癒を必要とせず、特に、患者への最低限の効果 のみを有するプロトコルが含まれる。組み合せおよび方法 本発明の１つの側面において考えられる組み合せは一般に、主要または「第一 」薬剤と、他のまたは「第二」薬剤を含み、考えられる方法は、組合せ療法にお いて第一および第二薬剤を選択し組み合わせることを含む。好ましい実施態様に おいて、患者において少なくとも１種のサイトカインの異常を生じるこ とが既知な疾患が同定され、第一薬剤が、単一療法投与量において疾患を治療す ることが立証されている化合物の中から選択され、および本明細書に記載される ような二形式のヌクレオシド調節剤であってもよい第二薬剤が、所定の投与量範 囲で投与された場合に疾患によって生じるまさにその異常を悪化させることが既 知の化合物の中から選択される。次に、第一薬剤が単一療法投与量より少ない量 で投与され、第二薬剤が、異常を悪化させる投与量範囲外の投与量において投与 される。第二薬剤は、関心の持たれているサイトカインの少なくとも数種に関し て二形式の活性を有するので、組み合わせは疾患を治療するのになお有効であり 、第二薬剤の投与は、主要または第一薬剤の投与量を減少させる。 式１、１−Ａ〜１−Ｆ、および式２〜５から選択される調節剤との組み合わせ において有効であると考えられる主要薬剤の例は、インターフェロンαおよびγ を包含するがそれらに限定されないインターフェロン、リバビリン、アシクロビ ル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびＡＺＴTMのような抗ウイルス剤；トルナフテ ート、ＦｕｎｇｉｚｏｎｅTM、ＬｏｔｒｉｍｉｎTM、ＭｙｃｅｌｅｘTM、ナイス タチン、およびアムホテラシンのよ うな抗菌剤；ＭｉｎｔｅｚｏｌTM、ＮｉｃｌｏｃｉｄｅTM、ＶｅｒｍｏｘTM、お よびＦｌａｇｙｌTMのような抗寄生虫剤；ＩｍｍｏｄｉｕｍTM、ＬｏｍｏｔｉｌTM 、およびＰｈａｚｙｍｅTMのような周薬；インターフェロンαおよびガンマ、 ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎTM、ＣｙｔｏｘａｎTM、ＩｍｕｒａｎTM、メトトレキセー ト、ＭｉｔｈｒａｃｉｎTM、ＴｉａｚｏｆｕｒｉｎTM、ＴａｘｏｌTMのような抗 腫瘍剤；ＡｃｌｏｖａｔｅTM、ＣｙｃｌｏｃｏｒｔTM、ＤｅｎｏｒｅｘTM、Ｆｌ ｏｒｏｎｅTM、ＯｘｓｏｒａｌｅｎTM、コールタール、およびサリチル酸のよう な皮膚薬；エルゴタミン化合物のような偏頭痛薬；シクロスポリン、Ｄｉｐｒｏ ｓｏｎｅTM、ヒドロコルチゾン、ＦｌｏｒｏｎTM、ＬｉｄｅｘTM、トピコート、 およびバリソンを包含する前記に記載されていないステロイドおよび免疫抑制剤 ；およびインシュリンのような代謝剤；ならびに、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、Ｉ Ｌ８、ＩＬ１０およびＩＬ１２のようなサイトカインを包含する前記の分類に適 当に当てはまらない他の薬剤である。特に好ましい主要薬剤は、ＡＺＴ、３ＴＣ 、８−置換グアノシン類似体、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、インター ロイキンＩＩ、ＩαＢ−インターフェ ロンのようなインターフェロン、ツカレソル、レバミソール、イソプリノシンお よびシクロリグナンである。 本発明に有効であると考えられる第二薬剤の例は、（ａ）−般式１および１− Ａ〜１−Ｆに対応する二環式ヌクレオシド、および（ｂ）式２〜５に対応する単 環式ヌクレオシドの、Ｄ−およびＬ−形態である。本発明に有効な他のヌクレオ シドおよび非ヌクレオシド化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ９７／００６００号に記載の ように、ＩＬ−２、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４およびＩＬ−５への効果 に関してｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてそのような化合物をスクリーニングすること によって、容易に同定される。 式Ｉの化合物は、下記構造を有するプリンヌクレオシドである： ［式中： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ2’およびＲ3’はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’2、−ＳＲ’、−ＮＨＮ Ｈ2、−ＮＨＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’2、アルキル、アルケニル、 アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アル キニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択され、置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ”、ＮＯ2、−ＮＲ”2、ＳＲ”、−Ｎ ＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、ＣＯＯＲ”、ＣＯＮＲ”2から選択され、Ｒ’およびＲ” は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルであり； Ｗ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、Ｓｅ； Ｚ1、Ｚ2はそれぞれ、Ｎ、Ｃ、ＣＨから選択され； Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5はそれぞれ、−ＣＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ− 、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｓ＝Ｏ、−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ− から成る群から選択され、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮＮ−Ｏ Ｒ’、−ＮＲ’2、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ2、ＣＨＯ、Ｃ ＯＯＲ’、ＣＯＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ） −ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、−Ｃ（ＮＯＨ）−ＮＨ2、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝Ｎ ＯＨ、＝ＮＲ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置 換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラルキル から成る群から選択され、ここで置換基は、Ｈ、−ＯＨ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ ｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”2、−ＯＲ”、−ＮＲ”2、 −ＳＲ”、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ2から選択され、Ｒ’、Ｒ”は、Ｈ 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アセチル、アシ ル、スルホニルであり； Ｚ3およびＺ4、またはＺ4およびＺ5の化学結合は、Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｎ、 Ｃ＝Ｎ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｃ−Ｓ、Ｎ−Ｓから選択され； ＸおよびＹはそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−Ｓ− ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ2）−ＮＨ2、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ ＯＮＲ’2、−ＯＲ’、ＮＲ’2、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アル ケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラル キルから成る群から選択され、ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、− ＣＮ、−ＯＲ”、ＮＯ2、−ＮＲ”2、ＳＲ”、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨから選 択され、Ｒ’、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ア ラルキルである。］ 式１−Ａの化合物は、下記構造を有する８−置換”−またはβ−Ｌ−またはＤ −グアノシン類似体である： ［式中： Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ− から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチ ル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、アラルキルから選択され、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、 −ＮＲ’2、−ＮＨＮＲ’2、 ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’2から選択され、Ｒ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ 、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ3から選択され； Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2から選択 され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、 アシル、スルホニルから選択され； Ｚは、ＮまたはＣＨであり；および Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ （Ｏ2）ＯＨから選択される。］ 式１−Ｂの化合物は、下記構造を有する７−置換−８−オキソ−”−またはβ −Ｌ−グアノシン類似体である： 式１−Ｃの化合物は、下記構造を有する７−デアザ−７，８−モノ−またはジ 置換”−またはβ−Ｌ−またはＤ−グアノシ ン類似体である： ［式中： Ｘ1およびＸ2はそれぞれ、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−Ｏ Ｒ、−ＳＲ、−ＮＲ2、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、− ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ−から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであ り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され；および、Ａ は、Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’2、−ＮＨＮＲ’2、−ＣＨＯ、−ＣＯＯ Ｒ’、−ＣＯＮＲ’2から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、 アセチル、−ＣＯＣＦ3から選択され； Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 から選択され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ （Ｏ2）ＯＨから選択される。］ 式１−Ｄの化合物は、下記構造を有する７−デアザ−８−アザ−７−置換”− またはβ−Ｌ−またはＤ−グアノシン類似体である： ［式中： Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａか ら選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル 、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され；および、Ａは、Ｈ、− ＯＲ’、ＳＲ’、−ＮＲ’2、−ＮＨＮＲ’2、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯ ＮＲ’2から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、− ＣＯＣＦ3から選択され； Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 から選択され、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキ ル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ （Ｏ2）ＯＨから選択される。］ 式１−Ｅの化合物は、下記構造を有するチアゾロ［４、５−ｄ］ピリミジン” −またはβ−Ｌ−またはＤ−ヌクレオシドである： ［式中： Ｘ1＝Ｏ、Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＨＨ2、＝ＮＨＯＨ、＝ＮＲであり；Ｒは、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アシルから選択され、 Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、またはＳｅであり； Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ア セチル、アシル、スルホニルから選択され； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ （Ｏ2）ＯＨから選択される。］ 式１−Ｆの化合物は、下記構造を有するβ−Ｌ−またはＤ−プリンヌクレオシ ドである： ［式中： Ｘは、Ｈ、Ｒ、−ＳＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ 、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから 選択され、 Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ア セチル、アシル、スルホニルから選択され； Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3は独立して、Ｃ、Ｎ、ＣＨから選択され； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ （Ｏ2）ＯＨから選択される。］ 式２の化合物は下記構造を有する： ［式中： Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ1、ＣＣＯ ＮＨ2、ＣＣＨ3、Ｃ−Ｒ2、またはＰから選択され；Ｒ1は独立して、Ｈ、低級ア ルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ３、低級アルキルアルケニル、低級アリ キルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ2は独立して、Ｈ、ＯＨ、 ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ ）ＮＨ2．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、 低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アル キルアリール、または置換複素環であり； Ｄは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ1、ＣＣＯＮＨ2、ＣＣＨ3 、Ｃ−Ｒ2、Ｐ、または不存在から選択され；Ｒ1は独立して、Ｈ、Ｏ、低級ア ルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ3、低級アルキルアルケニル、低級アル キルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ2は独立して、Ｈ、ＯＨ、 ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アリキ ルアルケニル、低級アルキルビニ ル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり； Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、またはＮＲであり；Ｒは、 ＣＯＣＨ3であり； Ｒ1およびＲ4は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＨ2ＯＨ、低級アルキル、低級ア ルキルアミンから選択され； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ3、ハロ ゲン、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ3、ＯＮＨＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＰｈ 、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され； およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、全てが同時に置換されず； Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈのとき、Ｒ7およびＲ8は、水素または不存在であり； Ｒ1、Ｒ4、またはＲ5が置換されているとき、Ｒ7＝Ｒ8＝ＨおよびＲ2＝Ｒ3＝ ＯＨであり； Ｒ2またはＲ3が置換されているとき、Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＯＨであり； Ｒ7またはＲ8が置換されているとき、Ｒ2およびＲ3は、ＨまたはＯＨであり Ｒ7およびＲ8がヒドロキシルであるとき、Ｒ2およびＲ3は、ＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ：Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ2；Ｅが、Ｃ ＨまたはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、Ｓ、またはＣＨ2であるとき、Ｒ2は、Ｈ 、ＯＨ、ＣＨ3、ハロゲン、Ｎ3、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3 、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｎ3、アリール、アリールオキシ、または複素環 ではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ2：Ｅが、Ｃ Ｈ、Ｃ−ＣＨ3、またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ3であるとき、Ｒ2 は、ＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ3；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ3；Ｅが、 ＣＨ、Ｃ−ＣＨ3、またはＣ−ＣＯＮＨ2；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯまたはＣＨ2である とき、Ｒ2は、ＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ、ＣＯ、またはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−ＯＣＨ3 ；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝Ｎ またはＣＯ；Ｘ＝Ｏである とき、Ｒ2は、ＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ2 ；Ｅが、ＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ2は、Ｈまた はＯＨではなく；および Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳ、またはＣ−ＮＨ2；Ｅが、Ｎ またはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ2は、ＨまたはＯＨで はない。］ 式３の化合物は下記構造を有する： ［式中： Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、またはＮＲであり；ＲはＣＯＣＨ3であり； Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｓ） ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭ ｅ、複素環、ハロゲン、低 級アルキル、低級アルキルアリールから選択され； Ｒ1およびＲ4はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＨ2ＯＨ、低級アルキル、低級ア ルキルアミンから選択され； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ3、ハロ ゲン、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ3、ＯＮＨＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＰｈ 、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され； Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈのとき、Ｒ7およびＲ8は、水素または不存在である。］ 式３の化合物において、好ましくはＲ’はカルボキサミドまたはＣＮであり、 Ｒ”は水素またはハロゲンであり；Ｒ1＝Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ7＝Ｒ8＝Ｈ、およびＲ2＝ Ｒ3＝ＯＨであり、好ましくはＸは酸素である。 式４の化合物は下記構造を有する： ［式中： Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、Ｅ、およびＦはそれぞれ、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ1、 ＣＣＯＮＨ2、ＣＣＨ3、Ｃ−Ｒ2、またはＰから選択され；Ｒ1は独立して、Ｈ、 低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ3、低級アルキルアルケニル、低 級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ2は独立して、Ｈ、 ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、Ｃ（ ＝ＮＨ）ＮＨ2．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アル キル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低 級アルキルアリール、または置換複素環であり； Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、またはＮＲであり；Ｒは、ＣＯＣＨ3であり； Ｒ1およびＲ4はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＨ2ＯＨ、低級アルキル、低級ア ルキルアミンから選択され；および Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ3、ハロ ゲン、ＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣ Ｈ3、ＯＮＨＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＰｈ、アルケニル、アリル、低級アルキル、低 級アルキルアミン、置換複素環から選択され； Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈであるとき、Ｒ7およびＲ8は水素または不存在であり； Ａが炭素であり；Ｂ＝Ｅ＝Ｎ；ＣがＮ−Ｐｈであるとき、ＦはＣＨではなく； Ａ＝Ｎ；ＣがＣＨであり；Ｂ＝Ｅ＝Ｃ−ＣＨ3であるとき、Ｆは窒素ではなく ；および Ａが炭素であり；Ｂ＝Ｎ；Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ2；Ｅ＝ＣＨ；Ｆ＝Ｓであるとき 、ＸはＣＨ2ではない。］ 式４の化合物において、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキルまたはアリルであるのが好 ましく；Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ （＝Ｓ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、またはＣ （＝ＮＨ）ＯＭｅであるのが好ましく；およびＲ1＝Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ7＝Ｒ8＝Ｈで あるとき、Ｒ2＝Ｒ3＝ＯＨであるのが好ましく、Ｘは酸素であるのが好ましい。 式５の化合物は下記構造を有する： ［式中： Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆはそれぞれ、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ1、ＣＣＯ ＮＨ2、ＣＣＨ3、Ｃ−Ｒ2、またはＰから選択され；Ｒ1は独立して、Ｈ、低級ア ルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ3、低級アルキルアルケニル、低級アル キルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ2は独立して、Ｈ、ＯＨ、 ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ ）ＮＨ2．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、 低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アル キルアリール、または置換複素環であり； Ｄは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ1、ＣＣＯＮＨ2、ＣＣＨ3 、Ｃ−Ｒ2、Ｐ、または不存在から選択さ れ；Ｒ1は独立して、Ｈ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ3、 低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールで あり；Ｒ2は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2、低級アルキル 、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級ア ルキルアリール、または置換複素環であり； Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、またはＮＲであり；ＲはＣＯＣＨ3であり； Ｒ1およびＲ4はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＨ2ＯＨ、低級アルキル、低級ア ルキルアミンから選択され；および Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ3、ハロ ゲン、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ3、ＯＮＨＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＰｈ 、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され； Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈであるとき、Ｒ7およびＲ8は水素または不存在であり； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ2；Ｅが、Ｃ ＨまたはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ2であるとき、Ｒ2は、Ｈ、 ＯＨ、ＣＨ3、ハロゲン、 Ｎ3、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2Ｆ、Ｃ Ｈ2Ｎ3、アリール、アリールオキシ、または複素環ではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ2；Ｅが、Ｃ Ｈ、Ｃ−ＣＨ3またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ3であるとき、Ｒ2 は、ＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ3；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ3；Ｅが、Ｃ Ｈ、Ｃ−ＣＨ3またはＣ−ＣＯＮＨ2；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯまたはＣＨ2であるとき 、Ｒ2は、ＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ、ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＯＣＨ3； Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝Ｎまたは ＣＯ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ2は、ＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ2 ；Ｅが、ＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ2は、Ｈまた はＯＨではなく； Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳまたはＣ−ＮＨ2；Ｅが、Ｎま たはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであ るとき、Ｒ2は、ＨまたはＯＨではない。］ 本発明の他の側面において、サイトカインの１グループにおける反応の増加に 反映される異常が、サイトカインの他のグループにおける反応を増加させるヌク レオシドまたは他の化合物を投与することによって、治療される。従って、例え ば、一般的な即時型アレルギーが、異常に高いＴｈ２反応を生じさせる。その異 常は、リバビリンを、Ｔｈ反応が減少される用量である６００ｍｇ／日〜１，０ ００ｍｇ／日（一般成人の場合）において、投与することによって治療される。 この場合、Ｔｈ１およびＴｈ２がシーソー（ｔｅｅｔｅｒ−ｔｏｔｔｅｒ）型関 係を有し、そのためにＴｈ２反応が抑制されるので、この治療は有効である。 本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２活性を有意に減少させずにＴｈ１活 性を選択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって 、患者が予防的に治療される。例えば、この予防措置は、患者を、器官または組 織移植に対して、または予期されるアレルゲンとの接触に対して、備えさせる。 本発明のさらに他の側面においては、他方の反応を有意に減 少させずにＴｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に、ＧＴ Ｐ貯蔵量を減少させる用量において、ヌクレオシドまたは他の化合物が投与され る。制御放出投与形態、特に血清中の該化合物の用量を所望範囲に維持する製剤 が、このような結果を生じると考えられる。例えばリバビリンの場合、血清濃度 が約２μＭ〜約５μＭに維持されなければならない。送達速度において、制御放 出製剤が、ＵＳＰ Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄによって９００ｍＬ緩衝液（ｐ Ｈ１．６〜７．２）において１００ｒｐｍで測定した場合に、１時間後に約１５ 〜４０重量％の化合物、２時間後に約３０〜約５０重量％の化合物、４時間後に 約５０〜７０重量％の化合物、６時間後に約６０〜約８０重量％の化合物の、生 体内溶解速度を有するのが好都合である。使用 本発明の組み合わせを、種々の症状、実際的には１種またはそれ以上のそのよ うな組み合わせ投与に積極的に反応する症状、を治療するのに使用することが考 えられる。特に、そのような組み合わせを、感染、侵襲、腫瘍、過敏症、または 自己免疫疾患を治療するのに使用することが考えられる。 本発明の化合物を用いて治療することが考えられる感染症は、呼吸器合胞体ウ イルス（ＲＳＶ）、Ｂ型ウイルス性肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型ウイルス性肝炎（ＨＣ Ｖ）、単純疱疹１および２型、陰部疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹状脳炎、帯状ヘル ペス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザＡ型ウイルス、ハンタ ン（ｈａｎｔａｎｎ）ウイルス（出血熱）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、麻 疹、および真菌を包含する。特に、本発明で請求される組み合わせが、ＨＩＶ、 結核、ライ病等を含む慢性ウイルスおよび細菌感染症を治療するのに有用である と考えられる。 本発明の化合物を用いて治療することが考えられる侵襲は、細胞内原生動物侵 襲、ならびに蠕虫および他の寄生虫侵襲を包含する。ここでもまた、特に本発明 で請求される組み合わせが、慢性侵襲を治療するのに有用であると考えられる。 治療することが考えられる腫瘍はウイルスによって生じる腫瘍を包含し、その 効果は、ウイルス感染細胞の新生物状態への変質を阻害し、変質細胞から他の正 常細胞へのウイルスの拡散を阻害し、及び／又はウイルス変質細胞の増殖を抑止 することを包含する。 治療することか考えられる過敏症は、あらゆる種類のアレルギーを包含し、Ｔ ｇＥおよびＩｇＧアレルギー、高ＩｇＥ症候群、およびアトピー性皮膚炎のよう な皮膚症状が包含される。本発明で請求される組み合わせを、移植拒絶反応（移 植細胞対宿主病）および移植反応を治療するのにも使用できると考えられる。 自己免疫疾患は、非器官特異性または器官特異性のどちらかに分類することが できる。非器官特異性自己免疫疾患は、慢性関節リウマチ、通風および通風性関 節炎、全身性紅斑性狼よう（ＳＬＥ）、ショーグレン症候群、硬皮症、多発性筋 炎および皮膚性筋炎、硬直脊椎炎、ならびにリウマチ熱を包含する。器官特異性 自己免疫疾患は事実土、全ての器官において知られており、インシュリン依存型 糖尿病、甲状腺疾患（バセドウ病および橋本甲状腺炎）、アジソン病、およびア レルギーおよび喘息を含むいくつかの腎臓および肺疾患、多発性硬化症、重症筋 無力症、ブドウ膜炎、乾せん症、肝炎および硬変の形態、腹腔疾患、炎症性腸疾 患、ならびに数種の男性および女性の不妊症を包含する。自己免疫過程は、ＨＩ Ｖウイルスを含むウイルス感染によって刺激される場合もあり、移植拒絶反応か ら生じる 場合もあり、ある種の腫瘍に関係する場合もあり、またはある種の化学物質への 曝露によって促進される場合もある。 サイトカインの１つのグループにおける反応の増加に反映される異常は、サイ トカインの他のグループにおける反応を増加させるヌクレオシドを投与すること によって治療することができることも考えられる。従って、例えば、一般的Ｉｇ Ｅアレルギーは主にＴｈ２の反応に関係しているので、Ｔｈ１の反応を増加させ るリバビリンを、約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の低い投与量において 用いることによって、アレルギーを治療することができる。 本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２活性を有意に減少させずにＴｈ１活 性を選択的に減少させる化合物を投与することによって、患者が予防的に治療さ れる。予防的治療は、器官または組織移植のような将来的な事象から予期される 望ましくない影響を減少させることができ、または春の浮遊花粉の増加の開始の ような予期される肺への襲撃から生じる徴候を減少させることもできる。合成 式１、および１−Ａ〜１−Ｆの化合物の合成は、同時係属中 のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１８３８７号に開示されており、そこに開示 の内容は全て本明細書に取り込まれる。式２〜５の化合物の合成は、同時係属中 のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／００６００号に開示されている。投与 本発明の化合物は、適切な医薬処方において、適切なプロトコル下に、投与さ れることが意図される。前記のように、主要または「第一」治療剤が使用される 場合、好ましい単一治療投与量およびそのような薬剤のためのプロトコルは、Ｐ ＤＲに記載されており、または少なくとも製造者または販売者から入手可能であ る。本明細書に記載の二形式ヌクレオシドのような「第二」薬剤のための好ましい 投与量およびプロトコルは、特定の患者に関する実験によって確定されるのが最 も好ましい。そのような実験は広範囲におよぶ必要はなく、本明細書に記載され るヌクレオシドを含んで成る「第二」薬剤は、約１００ｍｇ／日〜約５０００ｍ ｇ／日において投与される。 当然のことであるが、治療有効量が、治療される感染または症状、その重篤度 、使用される治療法、使用される薬剤の薬物動態、ならびに治療される患者（動 物またはヒト）によって変 化することが、当業者によって理解される。従って、有効投与量は、１ｍｇ／ｋ ｇ体重またはそれ未満〜２５ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上の範囲に及ぶ。一般 に、「第二」薬剤の治療的に有効な量は、使用される化合物、治療される症状ま たは感染および投与経路に依存して、１ｍｇ／ｋｇ患者体重より僅かに少ない量 〜約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重またはそれ以上に及ぶと考えられる。この投与量範 囲は一般に、約０．０４〜約１００マイクログラム／ｃｃ患者血液の範囲の、活 性化合物の有効血中レベル濃度を生じる。しかし、少量を投与し、次に、副作用 が過度に有害になるかまたは意図する効果が得られるまで、その量を増加させる ことによって、適切な患者特異的治療法が展開されると考えられる。 本発明の化合物の投与は、経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸 骨内注射または点滴法を包含する）、吸入スプレー、または直腸的、局部的など によって、通常の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形 剤を含有する用量単位製剤において、行うことができる。 本発明の化合物は、医薬的に許容される担体と混合して処方することができる と考えられる。例えば、本発明の化合物は、 薬理的に許容される塩として経口投与することができる。本発明の化合物は、主 として水溶性であるので、生理食塩水（例えば、ｐＨ約７．２〜７．５に緩衝） 中おいて静脈内投与することできる。燐酸塩、炭酸水素塩、またはクエン酸塩の ような通常の緩衝液を、この目的に使用することができる。当然のことであるが 、当業者は、本明細書の開示の範囲内において製剤を改質して、本発明の組成物 を不安定化したりそれらの治療的活性を損なうことなく、特定の投与経路のため の種々の製剤を提供することができる。特に、水または他の賦形剤中においてよ り可溶性にする本発明の化合物の改質は、例えば、当業者に既知の僅かな改質（ 塩配合、エステル化等）によって容易に行うことができる。患者において最大限 に有利な効果を得るための本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定化 合物の投与経路および投与法を変更することも当業者の理解の範囲である。 ある種の医薬投与形態において、本発明の化合物のアシル化（アセチル化等） 誘導体、ピリジンエステル、および種々の塩形態を特に包含する、投与化合物の プロドラッグ形態が好ましい。宿主生物または患者の標的部位への活性化合物の 送達を容 易にするプロドラッグ形態に、本発明の化合物をいかにして容易に改質するかを 当業者は理解する。当業者は、化合物の意図する効果を最大限にするために、宿 主生物または患者の標的部位への本発明化合物の送達において、プロドラッグ形 態の好都合な薬物動態パラメーターも適用できる場合には利用する。 さらに、本発明の組み合わせに含まれる化合物は、別々にまたは一緒に投与す ることができ、別々に投与される場合には、どのような順序で投与してもよい。 有効成分および医薬的に活性な薬剤の量、ならびに投与の相対的時機は、所望の 組み合わせ治療効果を得るように選択される。 本発明の化合物の投与経路は、連続（静脈内点滴）から、１日に数回の経口投 与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）に及び、経口、局部、非経口、筋肉内、静脈内、皮 下、経皮（透過強化剤を含む場合がある）、口内、および坐薬投与などを包含す る。 本発明の治療法を準備するために、用量を製造するための通常の医薬配合技術 によって、治療的に有効な量の化合物を、医薬的に許容される担体と完全に混合 するのが好ましい。経口または非経口などの投与に所望される製剤形態に依存し て、担体は種々の形態をとることができる。経口投与形態の医薬組成物 の製造において、通常の医薬媒体を使用することかできる。従って、懸濁剤、エ リキシル、および液剤のような液体経口製剤に関しては、水、グリコール、油、 アルコール、香味料、保存料、着色料などを包含する適切な担体および添加剤を 使用することができる。散剤、錠剤、カプセルのような固形経口製剤、および坐 薬のような固形製剤に関しては、澱粉、糖担体、例えば、ブドウ糖、マンニトー ル、乳糖、および関連する担体、稀釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤な どを包含する適切な担体および添加剤を使用することができる。所望であれば、 錠剤またはカプセルを、標準法によって、脂溶性被覆するか、または持続放出性 にすることもできる。 非経口製剤に関しては、担体は通常、滅菌水または塩化ナトリウム水溶液を含 んで成るが、分散を補助する他の成分を含んでもよい。当然のことであるが、滅 菌水が使用され、滅菌状態で維持される場合には、組成物および担体も滅菌しな ければならない。注射懸濁液も調製することができ、この場合には、適切な液体 担体、沈殿防止剤等を使用することができる。 一般に、本発明の最も好ましい使用は、活性化合物が、非標的宿主細胞に対し ては比較的低い細胞傷害性であり、標的に対 しては比較的高い活性であるような使用であることも理解される。これに関して 、Ｌ−ヌクレオシドがＤ−ヌクレオシドよりも高い安定性を有することも好都合 であり、このことは、より良好な薬物動態に導く。Ｌ−ヌクレオシドが酵素によ って認識されず、従って、より長い半減期を有するので、このような結果が得ら れる。 疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに対して選択的に調節 するヌクレオシドおよび他の化合物を使用する治療法が開示された。特定の実施 態様が本明細書に開示されたが、本発明の範囲は、請求の範囲の解釈による以外 は、限定されるものではない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                     Treatment of cytokine-related diseases   This application is based on (1) Provisional Application No. 60 / 028,586 filed on April 23, 1997. No., (2) Provisional Application No. 60 / 043,974, filed on Apr. 23, 1997, (3) ) Provisional Application No. 60 / 055,487, filed on August 12, 1997, and (4) Claim priority of provisional application No. 60 / 036,094 filed Jan. 14, 1997 You.Field of the invention   The present invention relates to the field of nucleosides.Background of the Invention   The mammalian immune system contains two main types of lymphocytes: B lymphocytes originating in the bone marrow Cells (B cells); and T lymphocytes originating from the thymus (T cells). B cells are mainly Involved in humoral immunity (ie, antibody production), and T cells were primarily involved in cell-mediated immunity. Involved.   T cells are generally classified into two types: helper T cells and cytotoxic T cells. Conceivable. Helper T cells are called cytokines involved in cell-mediated immunity Soluble protein mediator Release of lymphocytes allows other lymphoid cells, including B cells and cytotoxic T cells, to be released. Activate vesicles, as well as macrophages. Lymphokine used herein Is a subset of cytokines.   Helper T cells are also generally classified into two types, Th1 and Th2. Th One cell (also known as a type 1 cell) is interleukin 2 (IL-2), Produces tumor necrosis factor (TNFα) and interferon gamma (IFNγ), And mainly involved in cell-mediated immunity such as delayed-type hypersensitivity and antiviral immunity I have. In contrast, Th2 cells (also known as type 2 cells) are not -Leukin (IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 and IL- 13) producing and humoral immune response as seen in response to allergens , Mainly involved in IgE and IgG4 antibody isotype switching (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7 145-173).   As used herein, the terms Th1 and Th2 "reaction" refer to Th1 and Th2. And the full range of effects each resulting from the induction of Th2 and Th2 lymphocytes Means Especially Such reactions are caused by the corresponding cytokines through transcription, translation, secretion, and other mechanisms. Changes in production, increased proliferation of corresponding lymphocytes, as well as exercise effects (m associated with increased cytokine production, including utility effects) Other effects.   Priority applications, which are incorporated herein by reference, include various nucleosides (the present invention). Defined in the text to include derivatives and analogs of natural nucleosides The effect of selectively modulating lymphocyte responses with respect to each other. Be related to aspects of our recent discovery. In particular, Th1 or Th2 reaction Is selectively suppressed, while the other is induced or relatively influential And Th1 or Th2 reaction While some are selectively induced, the other is suppressed or relatively affected We have shown that it can be left without. Reaction of Th1 and Th2 The effectiveness of nucleosides in selectively regulating We have found the surprising fact that it tends to have the effect of In particular, the ratio At relatively high doses, they generally inhibit both Th1 and Th2 activity. Or nucleosides that are prone to induce, at relatively low doses, Th1 and Th1. And Th2 tend to be selectively adjusted.   Nucleosides and other compounds are selected for Th1 and Th2 reactions. The mechanism of selective regulation has not yet been elucidated. By the present inventors One possibility is that the effective nucleoside is guanosine triphosphate (GT Changes the amount of P) stored, which in turn affects the rate of cytokine production Effect. In this theory, the relatively large change in available GTP is While necessary to affect the concentration of both 1 and Th2 cytokines, Relatively small changes in available GTP indicate that Th1 and Th2 cytokines are enriched. Each time tends to affect a different degree.   2-β-D-ribofuranosylthiazole-4-carboxamide (thiazofurin ), The effect of synthetic C-nucleoside analogues on GTP levels supports this notion. ing. Tumor cells have high levels of inosine-phosphate dehydrogenase (IMP DH) IMP DH is known to be the rate-limiting enzyme for GTP biosynthesis. is there. Weber, G .; ,IMP Dehvdrogenaze and GT Pas Targets in Human Leukemia Treatment , ADV. Exp. Med. Biol. 309B: 287-292 (1991). Thiazofurin increases IMP DH activity Selectively block and deplete guanine nucleotide stores, which in turn Alleviates various tumors. Weber, G .; ,Critical Issues in Chemotherapy with Thiazofurin , Ad v. Enzyme Regul. 29: 75-95 (1989). Thiazofurin Is typically about 4,400 mg / mTwoAnd the combined dose is 1100-3 300mg / mTwoIt is. At such a level, both Th1 and Th2 Reaction synthesis is greatly reduced, thereby essentially blocking most of the immune system. You. In one aspect of the invention, very much in the range from 1/2 to 1/10 of said dose. Less thiazofurin increases the Th1 or Th2 reaction and the other It is considered that it is sufficient to suppress specifically without a significant decrease.   1-b-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxami The effect of de (ribavirin) also supports the theory of the present invention. Ribavirin is effective A broad spectrum anti-c It is an illus agent and has also been shown to inhibit IMP DH. Yamada, Y. Et al.,Action of the Active Metabolites of Tiazofurin and Ribavirin on Puri feed IMP Dehydrogenase , Biochem. 27:21 93-2196 (1988). However, ribavirin does not inhibit IMP DH. And proceed in a different mechanism than thiazofurin, Act on. Ribavirin is its active metabolite, ribavirin-monophosphate ( RMP), which activates the enzyme at the IMP-XMP site of IMP DH. Inhibit. Like thiazofurin, the affinity of the active form of ribavirin for the enzyme is Higher than the affinity of natural metabolites. About 2200mg / mTwoOr about adults At relatively high doses of 1200-1500 mg / day, ribavirin is Th1 And IMP DH activity to the extent that both Th2 and Th2 reactions are inhibited. about At relatively low doses of 600-1000 mg / day, ribavirin is Th1 And promotes the Th2 reaction.   Despite the existence of unexplained mechanisms, Th1 and Th2 And selective adjustments offer very valuable advantages. We have found out. For example, the specific modulation of Th1 for Th2 Nodes have a wide range of symptoms and symptoms, ranging from infection, invasion, tumors and hypersensitivity to autoimmune diseases. We have come to the conclusion that it is effective in treating diseases and disorders.   Current treatments for many of the above diseases have limited efficacy, significant side effects, These findings are of particular importance because they have or both. For example, self-exempt Treatment of epidemics includes temporary relief, removal of toxic antibodies (eg, in myasthenia gravis). Corticosteroids, chloroquine derivatives, antimetabolic or antitumor agents Harmful, including drugs like cyclosporine that target the immune system cells Often limited to drug administration.Summary of the Invention   This application selects Th1 and Th2 responses relative to each other in the treatment of disease. The use of relatively low dosage ranges of nucleosides to selectively regulate Related. In one aspect of the invention, the administration of the nucleoside or other compound is , Reduce the dosage of the main drug. In another aspect of the invention, a cytokine Abnormalities, reflected in increased response in one group, can be attributed to other groups of cytokines. Nulls that increase the response in the loop It is treated by administering a creoside or other compound. The present invention In yet another aspect, Th1 activity is selected without significantly reducing Th2 activity. By administering nucleosides or other compounds that selectively reduce Is treated prophylactically. In yet another aspect of the invention, the other reaction is significantly Patients to the extent that they selectively reduce one of the Th1 or Th2 responses without reduction Nucleosides or other compounds at doses that reduce the GTP pool of Is administered to the patient. Controlled release dosage forms are specifically intended to achieve such results. ing.   Examples of nucleosides that are believed to be effective in such methods include (a) A bicyclic nucleoside corresponding to any of formulas 1, 1-A to 1-F; and (b) D- and L-forms of monocyclic nucleosides corresponding to any of formulas 2-5 You.   An example of a key drug that would be effective in such a method is ribavirin , Acyclovir, and AZTTMAntivirals like ; Tolnaftate, FungizoneTM, LotriminTM, Mycele xTMAntimicrobial agents such as, nystatin, and amphoterasin; MintezolTM, NicolodeTM, VermoxTM, And Flag ylTMAn antiparasitic agent such as ImmodiumTM, LomotilTM, And P hazymeTMMedication like AdriamycinTM, CytoxanTM, I muranTM, Methotrexate, MithracinTM, Tiazofuri nTM, TaxolTMAntitumor agents such as AcrovateTM, Cyclocor tTM, DenorexTM, FloroneTM, OxsoralenTM, Coulter And dermatological agents such as salicylic acid; migraine agents such as ergotamine compounds Cyclosporine, DiprosoneTM, Hydrocortisone, FloronTM , LidexTMNot described above, including, Topicoat, and Barison Steroids and immunosuppressants; and metabolites such as insulin.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Definition   When the following terms are used herein, they are as defined below. Used for   The terms “α” and “β” refer to asymmetric carbons in the chemical structures described. Specific stereochemical configuration of substituents on elemental atoms. Means   The term "abnormal" refers to a condition associated with a disease. Therefore, in this specification In such cases, Th1 and / or Th2 responses arising from autoimmune diseases, Even if the response of cytokines such as would normally result from the disease, The corresponding cytokine is considered abnormal.   The term "aryl" refers to hydroxyl, lower alkyl, chloro, and / or Is one ring optionally substituted by cyano (eg, phenyl) or 2 A monovalent unsaturated aromatic carbocyclic radical having two fused rings (eg, naphthyl) To taste.   The term "effective amount" refers to restoring immune function to normal levels or Of formula (1), which increases immune function to higher than normal levels to eliminate Means the amount of the compound.   The term "enantiomers" is a non-superimposable mirror image of each other It refers to a pair of stereoisomers. A mixture of a pair of enantiomers in a 1: 1 ratio is referred to as Semi-mixture.   The term "heterocycle" refers to at least one heteroatom such as N, O or S. Means a monovalent saturated or unsaturated carbocyclic radical having a substituent. Each possible position is an example For example, hydroxy, oxo, amino, imino, lower alkyl, bromo, chloro, And / or optionally substituted with cyano.   The term "immunomodulator" refers to normal or abnormal immunity by stimulation or suppression. Means a natural or synthetic product that can modify the system.   The term "isomers" refers to different compounds that have the same formula. `` Three-dimensional "Issues" are isomers that differ only in the way the atoms are arranged in space.   The term "L-configuration" is used throughout this specification to refer to nucleobases (nucleobases). bases) to describe the chemical configuration of the ribofuranosyl component of the compound bound to Used in The L-configuration of the sugar component of the compound of the present invention may be cytidine or adenosine. Ribors of natural nucleosides such as thymidine, thymidine, guanosine, and uridine In contrast to the D-configuration of the sucrose component.   The term "lower alkyl" refers to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , N-butyl, t-butyl, I-butyl or n-hexyl. this The term further refers to cyclic, branched or straight chain 1 to 6 carbon atoms.   The term “monocyclic” refers to at least one of O, N, S, Se or P Means a monovalent saturated carbocyclic radical having a heteroatom of Each position is, for example, a sugar component or bromo, chloro and / or cyano Optionally substituted with other moieties, such as to ultimately aromatize the monocyclic system [E.g., thymidine; 1- (2'-deoxy-?-Erythro-pen Tofuranosyl) thymine].   The term "nucleoside" refers to a particular position on the heterocycle, or to the purine (position 9). Or the natural position of the pyrimidine (position 1), or formula 1, 1-A to 1-F, and formula 2 The D- and L-forms of the nitrogen bicyclic and monocyclic heterocycles shown in A pentose or modified pent attached at an equivalent position in the encompassed analog Means a compound comprising a source component.   The term "C-nucleoside" is used throughout this specification to It is used to describe the type of bond formed between the minute and the heterocyclic base. C -In the nucleoside, the linkage occurs from the C-1 position of the ribose sugar component, Bonds to carbon of ring base. The bond formed in the C-nucleoside is a carbon- It is a carbon type.   The term “D-nucleoside” refers to a D-ribose sugar moiety (eg, adenosine). ).   The term "L-nucleoside" refers to a nucleoside having an L-ribose sugar component. Compound.   The term "N-nucleoside" is used throughout this specification to Used to describe the type of bond formed between the minute and the complex base. N- In the nucleoside, the linkage occurs from the C-1 position of the ribose sugar moiety, Combines with the base nitrogen. The bond formed in the N-nucleoside is a carbon-nitrogen It is a prototype.   The term "nucleotide" refers to a phosphate substituted at the 5 'position of a nucleoside Means ester.   The term "pharmaceutically acceptable salts" is derived from inorganic and organic acids or bases. Derived salt means.   The term "protecting group" refers to other components in the molecule where oxygen or nitrogen is located During the derivatization of the compound, oxygen or nitrogen atoms are added to prevent it from reacting. Means a chemical group. Various protecting groups for oxygen or nitrogen are available to those skilled in organic synthesis. Is known.   The term "purine" refers to the nitrogen bicyclic compound shown in Formula 1, 1-A to 1-F. Means a prime ring.   The term "pyrimidine" refers to a nitrogen monocyclic heterocycle as shown in Formulas 2-5. To taste.   The term "tumor" refers to a malignant condition, including all types of neoplasms and cancer. Autonomous disease growth of any type of tissue that may or may not In a broad sense.   The terms "treat" or "treatment" a disease reduce the signs or symptoms of the disease. A protocol comprising administering one or more drugs to a patient to reduce Means to implement Accordingly, "treat" or "treatment" refers to a sign or condition. Does not require complete relief of symptoms and does not require healing, especially with minimal effect on patients Protocols that have onlyCombinations and methods   Combinations contemplated in one aspect of the invention generally include the primary or "first" ) And other or "second" agents, and possible methods for combination therapy And selecting and combining the first and second agents. In a preferred embodiment May cause abnormalities of at least one cytokine in the patient. And a first agent treats the disease at a monotherapy dose. Selected from those compounds that have been demonstrated to be The second agent, which may be a bimodal nucleoside modulator, is used in a given dosage range. Has already been shown to exacerbate the very abnormalities caused by disease when administered in Selected from known compounds. Second, if the first drug is less than the monotherapy dose Administered at a dose outside the dose range that exacerbates the abnormality Is done. The second agent is associated with at least some of the cytokines of interest. Combination is still effective in treating disease because it has two forms of activity The administration of the second drug reduces the dose of the primary or first drug.   Combination with a regulator selected from Formulas 1, 1-A to 1-F, and Formulas 2 to 5 Examples of key agents that are considered to be effective in are interferon α and γ Interferon, ribavirin, acyclovir, including but not limited to (Acyclovir) and AZTTMAntiviral agents such as tolnaphte , FungizoneTM, LotriminTM, MycelexTM,nice That's Tachin and Amphoterasin Una antibacterial agent; MintezolTM, NicolodeTM, VermoxTM, And FlagylTMAn antiparasitic agent such as ImmodiumTM, LomotilTM , And PhazymeTMPeripheral drugs such as interferon α and gamma, AdriamycinTM, CytoxanTM, ImuranTM, Methotrexe G, MitracinTM, TiazofurinTM, TaxolTMLike anti Tumor agent; AclovateTM, CyclosortTM, DenorexTM, Fl oroneTM, OxsoralenTMLike coal tar, and salicylic acid Dermatological agents; migraine agents such as ergotamine compounds; cyclosporine, Dipro soneTM, Hydrocortisone, FloronTM, LidexTM, Topicoat, And steroids and immunosuppressants not previously described, including barison And metabolites such as insulin; and IL2, IL4, IL6, I Suitable for the above classification including cytokines such as L8, IL10 and IL12 Other drugs that do not apply. Particularly preferred primary agents are AZT, 3TC , 8-substituted guanosine analogs, 2 ', 3'-dideoxynucleosides, Leukin II, IαB-interface Ron-like interferon, tucaresol, levamisole, isoprinosine and And cyclolignans.   Examples of the second drug considered to be effective in the present invention include (a) -general formulas 1 and 1- A bicyclic nucleoside corresponding to A to 1-F, and (b) a monocyclic nucleoside corresponding to Formulas 2 to 5 FIG. 2 is a D- and L-form of a cyclic nucleoside. Other Nucleos Effective for the Invention Cid and non-nucleoside compounds are described in PCT / US97 / 00600. Effect on IL-2, TNF-α, IFN-γ, IL-4 and IL-5 Screening such compounds in vitro for Is easily identified.   The compound of formula I is a purine nucleoside having the structure: [In the formula:   R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, RTwo’And RThree’Is H, OH, NHTwo, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR ', -NR'Two, -SR ', -NHN HTwo, -NHOH, CHO, COOR ', CONR'Two, Alkyl, alkenyl, Alkynyl, aryl, aralkyl, substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl Selected from the group consisting of quinyl, substituted aryl, substituted aralkyl, wherein the substituent is F , Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR ", NOTwo, -NR "Two, SR ", -N HNHTwo, -NHOH, COOR ", CONR"TwoR 'and R " Is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl;   W = O, S, CHTwo, Se;   Z1, ZTwoAre each selected from N, C, CH;   ZThree, ZFour, ZFiveIs -CR-, -NR-, -O-, -S-, -Se- , -C = O, -C = S, -S = O, -CR = CR-, -CR = N-, -N = N- R is H, F, Cl, Br, I, NThree, -CNN-O R ', -NR'Two, -SR ', -NHNHTwo, -NHOH, -NOTwo, CHO, C OOR ', CONHTwo, -C (O) -NHTwo, -C (S) -NHTwo, -C (NH) -NHTwo, -C (NOH) -NHTwo, = O, = NH, = N OH, = NR, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, Substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted aralkyl Wherein the substituents are H, -OH, NHTwo, F, Cl, B r, I, NThree, -CN, -COOR ", -CONR"Two, -OR ", -NR"Two, -SR ", -NHNHTwo, -NHOH, -NOTwoR ′ and R ″ are H , Alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, acetyl, acyl Le, sulfonyl;   ZThreeAnd ZFourOr ZFourAnd ZFiveIs a chemical bond of CC, C = C, CN, Selected from C = N, NN, N = N, CS, NS;   X and Y are each H, OH, NHTwo, F, Cl, Br, I, NThree, -S- NHTwo, -S (O) -NHTwo, -S (OTwo) -NHTwo, -CN, -COOR ', -C ONR 'Two, -OR ', NR'Two, -SR ', -NHNHTwo, -NHOH, alk Alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, substituted alkyl, substituted alkenyl Kenyl, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted aral A substituent selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, NThree, − CN, -OR ", NOTwo, -NR "Two, SR ", -NHNHTwo, -NHOH R ', R "are H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, a I'm Ralkir. ]   Compounds of formula 1-A are 8-substituted "-or β-L- or D- having the structure -Is a guanosine analog: [In the formula:   X is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo , -NHNHTwo, -NHOH, -CHO, -CONHTwo, -COOR, -LA- R is alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acetyl L, acyl, sulfonyl; L is a linker, alkyl, alk Selected from nil, alkynyl, aralkyl, wherein A is H, -OR ', -SR', -NR 'Two, -NHNR 'Two, CHO, -COOR ', -CONR'TwoR ′ is H, Me, Et , Allyl, acetyl, -COCFThreeSelected from;   Y is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, CN, OR, SR, NRTwoChoose from R is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acetyl, Selected from acyl, sulfonyl;   Z is N or CH; and   R1, RTwo, And RThreeIs H, -OH, -OAc, -OBz, -OP, respectively. (OTwo) OH. ]   Compounds of formula 1-B have the structure 7-substituted-8-oxo-"-or β -Is an L-guanosine analog:   Compounds of formula 1-C have the structure 7-deaza-7,8-mono- or di- Substituted "-or β-L- or D-guanosine Are analogs: [In the formula:   X1And XTwoAre H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -O R, -SR, -NRTwo, -NHNHTwo, -NHOH, -CHO, -CONHTwo, − COOR, selected from -LA-; R is alkyl, alkenyl, alkynyl , Aralkyl, acetyl, acyl, sulfonyl; L is a linker Selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl; Is H, -OR ', -SR', -NR 'Two, -NHNR 'Two, -CHO, -COO R ', -CONR'TwoWherein R 'is H, Me, Et, allyl, Acetyl, -COCFThreeSelected from;   Y is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo R is H, alkyl, alk Selected from nil, alkynyl, aralkyl, acetyl, acyl, sulfonyl;   Z is N or CH;   R1, RTwo, And RThreeIs H, -OH, -OAc, -OBz, -OP, respectively. (OTwo) OH. ]   The compound of formula 1-D has the structure: 7-deaza-8-aza-7-substituted Or β-L- or D-guanosine analog: [In the formula:   X is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo , -NHNHTwo, -NHOH, -CHO, -CONHTwo, -COOR, -LA? R is alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acetyl , Acyl, sulfonyl; L is a linker, And A is selected from H,-, alkenyl, alkynyl, aralkyl; OR ', SR', -NR 'Two, -NHNR 'Two, -CHO, -COOR ', -CO NR 'TwoWherein R 'is H, Me, Et, allyl, acetyl,- COCFThreeSelected from;   Y is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo Wherein R is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl Acetyl, acyl, sulfonyl;   Z is N or CH;   R1, RTwo, And RThreeIs H, -OH, -OAc, -OBz, -OP, respectively. (OTwo) OH. ]   The compound of formula 1-E is a thiazolo [4,5-d] pyrimidine having the structure -Or β-L- or D-nucleoside: [In the formula:   X1= O, S, = NH, = NHHTwo, = NHOH, = NR; R is alkyl Selected from ru, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acyl,   XTwoIs S, O, or Se;   Y is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo R is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, a Selected from cetyl, acyl, sulfonyl;   Z is N or CH;   R1, RTwo, And RThreeIs H, -OH, -OAc, -OBz, -OP, respectively. (OTwo) OH. ]   Compounds of formula 1-F have the following structure: β-L- or D-purine nucleoside Is   [In the formula:   X is H, R, -SNHTwo, -S (O) NHTwo, -SOTwoNHTwo, F, Cl, Br , I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwoR is H, alk From ru, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acetyl, acyl, sulfonyl Selected,   Y is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo R is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, a Selected from cetyl, acyl, sulfonyl;   Z1, ZTwo, And ZThreeIs independently selected from C, N, CH;   R1, RTwo, And RThreeIs independently H, -OH, -OAc, -OBz, -OP (OTwo) OH. ]   The compound of formula 2 has the following structure: [In the formula:   A is independently selected from N or C;   B, C, E, F are independently CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCO NHTwo, CCHThree, C-RTwo, Or P; R1Is independently H, lower class Alkyl, lower alkylamine, COCH3, lower alkylalkenyl, lower ant R 1 is a vinyl, or a lower alkylaryl;TwoIs independently H, OH, Halogen, CN, NThree, NHTwo, C (= O) NHTwo, C (= S) NHTwo, C (= NH ) NHTwo. HCl, C (= NOH) NHTwo, C (= NH) OMe, lower alkyl, Lower alkylamine, lower alkylalkenyl, lower alkylvinyl, lower alkyl A killaryl, or a substituted heterocycle;   D is independently CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONHTwo, CCHThree , C-RTwo, P, or absent; R1Are independently H, O, lower Alkyl, lower alkylamine, COCHThree, Lower alkylalkenyl, lower alkyl R 1 is a vinyl, or a lower alkylaryl;TwoIs independently H, OH, Halogen, CN, NThree, NHTwo, Lower alkyl, lower alkylamine, lower alkyl Alkenyl, lower alkyl vinyl A lower alkylaryl, or a substituted heterocycle;   X is independently O, S, CHTwoOr NR; R is COCHThreeIs;   R1And RFourAre independently H, CN, NThree, CHTwoOH, lower alkyl, lower alcohol Selected from alkylamines;   RTwo, RThree, RFive, R6, R7And R8Are H, OH, CN, NThree,Halo Gen, CHTwoOH, NHTwo, OCHThree, NHCHThree, ONHCHThree, SCHThree, SPh Alkenyl, lower alkyl, lower alkylamine, substituted heterocycle; And R1, RTwo, RThree, RFive, R6, R7And R8Are not all substituted simultaneously;   RTwo= RThree= H, R7And R8Is hydrogen or absent;   R1, RFourOr RFiveIs substituted, R7= R8= H and RTwo= RThree= OH;   RTwoOr RThreeIs substituted, R7And R8Is H or OH;   R7Or R8Is substituted, RTwoAnd RThreeIs H or OH   R7And R8When is hydroxyl, RTwoAnd RThreeIs not OH;   A = N; B = CO: C = N or NH; D = CO or C-NHTwoE is C H or C-substitution; F = CH; X = O, S, or CHTwo, RTwoIs H , OH, CHThree, Halogen, NThree, CN, SH, SPh, CHTwoOH, CHTwoOCHThree , CHTwoSH, CHTwoF, CHTwoNThree, Aryl, aryloxy, or heterocyclic not;   A = N; B = CO; C = N or NH; D = CO or C-NHTwo: E is C H, C-CHThreeOr halogen; F = CH; X = N-COCHThree, RTwo Is not H or OH;   A = N; B = CH; C = CH or CHThreeD = CH or C-CHThreeE is CH, C-CHThreeOr C-CONHTwoF = CH; X = O or CHTwoIs When RTwoIs not H or OH;   A = N; B = N, CO, or CH; C = CH, C-Cl, or C-OCHThree D is CH or C-Ph; E is CH, C-Cl, or C-Ph; Or CO; X = O When RTwoIs not H or OH;   A = N; B = CO or CS; C = N or NH; D = CO or C-NHTwo When E is CH or N; F = N or CH; X = 0, RTwoIs H Is not OH; and   A = C; B = CH; C = NH; D = CO, CS, or C-NHTwoE is N Or NH; F = CO or CH; when X = O, RTwoIs H or OH There is no. ]   The compound of formula 3 has the following structure: [In the formula:   X is independently O, S, CHTwoOr NR; R is COCHThreeIs;   R 'and R "are independently H, CN, C (= O) NHTwo, NHTwo, C (= S) NHTwo, C (= NH) NHTwo. HCl, C (= NOH) NHTwo, C (= NH) OM e, heterocycle, halogen, low Selected from lower alkyl, lower alkylaryl;   R1And RFourAre H, CN, NThree, CHTwoOH, lower alkyl, lower alcohol Selected from alkylamines;   RTwo, RThree, RFive, R6, R7And R8Are H, OH, CN, NThree,Halo Gen, CHTwoOH, NHTwo, OCHThree, NHCHThree, ONHCHThree, SCHThree, SPh Alkenyl, lower alkyl, lower alkylamine, substituted heterocycle;   RTwo= RThree= H, R7And R8Is hydrogen or absent. ]   In the compound of formula 3, preferably R 'is carboxamide or CN; R "is hydrogen or halogen; R1= RFour= RFive= R7= R8= H, and RTwo= RThree= OH, preferably X is oxygen.   The compound of formula 4 has the following structure: [In the formula:   A is independently selected from N or C;   B, C, E, and F are CH, CO, N, S, Se, O, and NR, respectively.1, CCONHTwo, CCHThree, C-RTwo, Or P; R1Is independently H, Lower alkyl, lower alkylamine, COCHThree, Lower alkylalkenyl, low Lower alkylvinyl, or lower alkylaryl;TwoIs independently H, OH, halogen, CN, NThree, NHTwo, C (= O) NHTwo, C (= S) NHTwo, C ( = NH) NHTwo. HCl, C (= NOH) NHTwo, C (= NH) OMe, lower Al Kill, lower alkylamine, lower alkylalkenyl, lower alkylvinyl, lower A lower alkylaryl, or a substituted heterocycle;   X is independently O, S, CHTwoOr NR; R is COCHThreeIs;   R1And RFourAre H, CN, NThree, CHTwoOH, lower alkyl, lower alcohol Selected from alkylamines; and   RTwo, RThree, RFive, R6, R7And R8Are H, OH, CN, NThree,Halo Gen, NHTwo, CHTwoOH, OCHThree, NHC HThree, ONHCHThree, SCHThree, SPh, alkenyl, allyl, lower alkyl, low Selected from primary alkylamines and substituted heterocycles;   RTwo= RThree= H, R7And R8Is hydrogen or absent;   A is carbon; B = E = N; when C is N-Ph, F is not CH;   A = N; C is CH; B = E = C-CHThreeWhere F is not nitrogen ;and   A is carbon; B = N; C = C-CONHTwoWhen E = CH; F = S , X is CHTwois not. ]   In the compound of formula 4, R1Is preferably H, lower alkyl or allyl. Preferred; RTwoIs H, OH, halogen, CN, NThree, NHTwo, C (= O) NHTwo, C (= S) NHTwo, C (= NH) NHTwo. HCl, C (= NOH) NHTwoOr C (= NH) OMe; and R1= RFour= RFive= R7= R8= H Once, RTwo= RThree＝ OH is preferred, and X is preferably oxygen.   The compound of formula 5 has the following structure: [In the formula:   A is independently selected from N or C;   B, C, E, and F are CH, CO, N, S, Se, O, and NR, respectively.1, CCO NHTwo, CCHThree, C-RTwo, Or P; R1Is independently H, lower class Alkyl, lower alkylamine, COCHThree, Lower alkylalkenyl, lower alkyl R 1 is a vinyl, or a lower alkylaryl;TwoIs independently H, OH, Halogen, CN, NThree, NHTwo, C (= O) NHTwo, C (= S) NHTwo, C (= NH ) NHTwo. HCl, C (= NOH) NHTwo, C (= NH) OMe, lower alkyl, Lower alkylamine, lower alkylalkenyl, lower alkylvinyl, lower alkyl A killaryl, or a substituted heterocycle;   D is independently CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONHTwo, CCHThree , C-RTwo, P, or absent R;1Is independently H, O, lower alkyl, lower alkylamine, COCHThree, With lower alkyl alkenyl, lower alkyl vinyl, or lower alkyl aryl Yes; RTwoIs independently H, OH, halogen, CN, NThree, NHTwo, Lower alkyl , Lower alkylamine, lower alkylalkenyl, lower alkylvinyl, lower Alkylaryl, or substituted heterocycle;   X is independently O, S, CHTwoOr NR; R is COCHThreeIs;   R1And RFourAre H, CN, NThree, CHTwoOH, lower alkyl, lower alcohol Selected from alkylamines; and   RTwo, RThree, RFive, R6, R7And R8Are H, OH, CN, NThree,Halo Gen, CHTwoOH, NHTwo, OCHThree, NHCHThree, ONHCHThree, SCHThree, SPh Alkenyl, lower alkyl, lower alkylamine, substituted heterocycle;   RTwo= RThree= H, R7And R8Is hydrogen or absent;   A = N; B = CO; C = N or NH; D = CO or C-NHTwoE is C H or C-substitution; F = CH; X = O, S or CHTwo, RTwoIs H, OH, CHThree,halogen, NThree, CN, SH, SPh, CHTwoOH, CHTwoOCHThree, CHTwoSH, CHTwoF, C HTwoNThreeNot an aryl, aryloxy, or heterocycle;   A = N; B = CO; C = N or NH; D = CO or C-NHTwoE is C H, C-CHThreeOr halogen; F = CH; X = N-COCHThree, RTwo Is not H or OH; A = N; B = CH; C = CH or CHThreeD = CH or C-CHThreeE is C H, C-CHThreeOr C-CONHTwoF = CH; X = O or CHTwoWhen , RTwoIs not H or OH;   A = N; B = N, CO or CH; C = CH, C-Cl or C-OCHThree; D = CH or C-Ph; E is CH, C-Cl or C-Ph; F = N or CO; when X = O, RTwoIs not H or OH;   A = N; B = CO or CS; C = N or NH; D = CO or C-NHTwo When E is CH or N; F = N or CH; X = 0, RTwoIs H Is not OH;   A = C; B = CH; C = NH; D = CO, CS or C-NHTwoE is N or Or NH; F = CO or CH; X = O When RTwoIs not H or OH. ]   In another aspect of the invention, the increased response in one group of cytokines is Nucleus whose reflected abnormalities increase response in other groups of cytokines It is treated by administering a leoside or other compound. So, for example For example, a common immediate allergy produces an abnormally high Th2 response. That difference Usually, ribavirin is administered at a dose at which the Th response is reduced, from 600 mg / day to 1,0 mg / day. It is treated by administration at 00 mg / day (in the case of a general adult). In this case, Th1 and Th2 are the seesaw (teeter-totter) type relations. This treatment is effective because it has a stake and therefore suppresses the Th2 response.   In yet another aspect of the invention, Th1 activity without significantly reducing Th2 activity. By administering nucleosides or other compounds that selectively reduce sex The patient is treated prophylactically. For example, this precautionary measure may Provide for tissue transplantation or for contact with expected allergens.   In yet another aspect of the invention, the other reaction is significantly reduced. GT to the extent that it selectively reduces one of the Th1 or Th2 reactions without decreasing Nucleosides or other compounds are administered at doses that reduce P stores You. Controlled release dosage forms, especially formulations that maintain the dose of the compound in serum in a desired range Is thought to produce such a result. For example, in the case of ribavirin, serum concentration Must be maintained between about 2 μM and about 5 μM. Controlled delivery rate The dispensed formulation is a 900 mL buffer (p. 9) by USP Paddle Method. H1.6 to 7.2), when measured at 100 rpm, about 15 hours later, -40% by weight of the compound, after 2 hours about 30 to about 50% by weight of the compound, after 4 hours About 50-70% by weight of the compound, after 6 hours about 60-80% by weight of the compound Advantageously, it has a rate of dissolution in the body.use   The combination of the present invention may be used to treat various symptoms, in practice, one or more May be used to treat conditions that respond positively to such combinations. available. In particular, such a combination may be used for infection, invasion, tumor, hypersensitivity or It may be used to treat autoimmune diseases.   Infections that may be treated with the compounds of the invention include respiratory syncytial cells. Ills (RSV), viral hepatitis B (HBV), viral hepatitis C (HC V), herpes simplex 1 and 2, genital herpes, herpetic keratitis, herpes encephalitis, herpes zoster PES, human immunodeficiency virus (HIV), influenza A virus, Hanta Virus (hemorrhagic fever), human papillomavirus (HPV), hemp Rashes, and fungi. In particular, the combination claimed in the present invention is HIV, Useful for treating chronic viral and bacterial infections, including tuberculosis, Leprosy, etc. it is conceivable that.   Invasions that may be treated with the compounds of the present invention include intracellular protozoan infestations. As well as helminth and other parasite infestations. Again, in particular, the invention The combinations claimed in are believed to be useful for treating chronic invasion.   Tumors that may be treated include those caused by the virus, The effect inhibits the transformation of virus-infected cells into a neoplastic state, allowing other positive Inhibits the spread of virus to normal cells and / or inhibits the growth of virus-altered cells It includes doing.   Hypersensitivity that may be treated includes all kinds of allergies, Like gE and IgG allergies, high IgE syndrome, and atopic dermatitis Skin symptoms are included. The combination claimed in the present invention is used for transplant rejection (transfer). It is contemplated that they can also be used to treat cell transplant vs host disease) and transplant reactions.   Autoimmune diseases can be classified as either non-organ-specific or organ-specific. it can. Non-organ-specific autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, gout and gout. Arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome, scleroderma, multiple muscles Includes inflammation and dermatomyositis, ankylosing spondylitis, and rheumatic fever. Organ specificity Autoimmune diseases are known in soil, in all organs, and are insulin-dependent Diabetes, thyroid disease (Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis), Addison's disease, and Some renal and lung diseases including allergy and asthma, multiple sclerosis, severe muscle Asthenia, uveitis, psoriasis, forms of hepatitis and cirrhosis, peritoneal disease, inflammatory bowel disease The disease includes several types of male and female infertility. The autoimmune process is HI It may be stimulated by viral infections, including the V virus, Arise from It may be related to certain types of tumors or to certain chemicals. Exposure may be accelerated.   The abnormalities reflected in the increased response in one group of cytokines are Administering nucleosides that increase response in other groups of tocaine It can also be treated by Thus, for example, the general Ig Since E allergy is mainly related to Th2 response, it increases Th1 response. Ribavirin at a low dose of about 500 mg / day to about 1000 mg / day. The use can treat allergies.   In yet another aspect of the invention, Th1 activity without significantly reducing Th2 activity. Patients can be treated prophylactically by administering compounds that selectively reduce gender. It is. Prophylactic treatment is anticipated from future events such as organ or tissue transplantation Undesirable effects can be reduced, or the onset of an increase in spring floating pollen Signs resulting from such anticipated lung attacks can also be reduced.Synthesis   The synthesis of compounds of Formula 1 and 1-A to 1-F is co-pending. And PCT Application No. PCT / US97 / 18387. Are all incorporated herein. The synthesis of compounds of formulas 2-5 is co-pending PCT Application No. PCT / US97 / 00600.Administration   The compounds of the present invention can be administered in a suitable pharmaceutical formulation, under a suitable protocol. It is intended to be. As mentioned above, a primary or "first" therapeutic agent is used In such cases, preferred monotherapeutic dosages and protocols for such agents are DR or at least available from the manufacturer or seller You. Preferred for "second" agents, such as the bimodal nucleosides described herein Dose and protocol should be best determined by experimentation with a particular patient. Is also preferred. Such experiments need not be extensive, but are described herein. A "second" drug comprising a nucleoside of between about 100 mg / day to about 5000 m g / day.   It will be appreciated that the therapeutically effective amount is dependent upon the infection or condition being treated, and its severity. The treatment used, the pharmacokinetics of the drug used, and the patient being treated Object or human) Will be understood by those skilled in the art. Therefore, the effective dose is 1 mg / k It ranges from g body weight or less to 25 mg / kg body weight or more. General In addition, the therapeutically effective amount of the "second" agent depends on the compound used, the condition being treated and Or 1 mg / kg slightly less than the patient's body weight, depending on the infection and route of administration It is believed to range from 約 about 25 mg / kg of patient weight or more. This dosage range Boxes generally range in activity from about 0.04 to about 100 micrograms / cc of patient blood. Produces effective blood levels of sex compounds. But administer a small amount, then Increase its amount until it is overly harmful or has the intended effect This will lead to the development of appropriate patient-specific therapies.   The compound of the present invention can be administered orally, parenterally (subcutaneous injection, intravenous, intramuscular, or intrathoracic). Including intraosseous injection or infusion), inhalation spray, or rectal, topical, etc. Normal non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and excipients It can be done in dosage unit formulations containing the agent.   The compounds of the present invention can be formulated in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier. it is conceivable that. For example, the compounds of the present invention It can be administered orally as a pharmaceutically acceptable salt. The compound of the present invention mainly comprises Physiological saline (eg, buffered to a pH of about 7.2 to 7.5) It can be administered intravenously. Of phosphate, bicarbonate, or citrate Conventional buffers such as these can be used for this purpose. Of course Those skilled in the art will be able to modify formulations within the scope of the disclosure herein to obtain compositions of the present invention. For certain routes of administration without destabilizing or impairing their therapeutic activity Can be provided. Especially in water or other excipients. Modifications of the compounds of the present invention to render them more soluble include, for example, minor modifications known to those of skill in the art ( Salt blending, esterification, etc.). Maximum in patients To manage the pharmacokinetics of the compounds of the invention to obtain beneficial effects on Variations in the route and method of administration of the compounds are also within the purview of those skilled in the art.   In certain pharmaceutical dosage forms, acylation (eg, acetylation) of the compounds of the present invention Derivatives, pyridine esters, and various salt forms, particularly including Prodrug forms are preferred. Delivery of the active compound to a target site in the host organism or patient Delivery How to easily modify the compounds of the invention into prodrug forms Those skilled in the art will understand. Those skilled in the art will appreciate that For delivery of a compound of the present invention to a target site of a host organism or patient, a prodrug form Any convenient pharmacokinetic parameters of the form will be utilized where applicable.   Further, the compounds included in the combinations of the present invention may be administered separately or together. When administered separately, they can be administered in any order. The amounts of active ingredient and pharmaceutically active agent, and the relative timing of administration, It is selected to obtain a combined therapeutic effect.   The administration route of the compound of the present invention may be continuous (intravenous drip), orally several times a day. (Eg, QID), oral, topical, parenteral, intramuscular, intravenous, intradermal Lower, transdermal (which may include penetration enhancers), buccal, and suppository administration, etc. You.   Conventional pharmaceutical compounding techniques for preparing dosages to prepare the treatment of the invention Allows a therapeutically effective amount of the compound to be thoroughly mixed with a pharmaceutically acceptable carrier Is preferred. Depending on the form of preparation desired for administration, such as oral or parenteral Thus, the carrier can take various forms. Pharmaceutical composition in oral dosage form In the preparation of, conventional pharmaceutical media can be used. Therefore, suspending agents, d For liquid oral formulations such as lixil, and solutions, water, glycols, oils, Suitable carriers and additives, including alcohols, flavors, preservatives, colorings, etc. Can be used. Solid oral preparations such as powders, tablets, capsules, and suppositories For solid formulations such as drugs, starches, sugar carriers such as glucose, mannitol , Lactose, and related carriers, diluents, granulating agents, lubricants, binders, Any suitable carrier and additive can be used, including: If desired Tablets or capsules may be fat-soluble coated or sustained-release according to standard methods You can also   For parenteral preparations, the carrier will usually include sterile water or aqueous sodium chloride solution. But may contain other components that assist in dispersion. Not surprisingly, If bacterial water is used and is kept sterile, the compositions and carriers should not be sterilized as well. I have to. Injectable suspensions may also be prepared, in which case the appropriate liquid A carrier, a suspending agent and the like can be used.   Generally, the most preferred use of the present invention is when the active compound is administered to a non-target host cell. Relatively low cytotoxicity, It is also understood that the use is relatively high activity. In this regard It is also advantageous that L-nucleosides have a higher stability than D-nucleosides. , Which leads to better pharmacokinetics. L-nucleoside is And thus have a longer half-life, It is.   In treating disease, selectively modulate Th1 and Th2 responses relative to each other Therapies using nucleosides and other compounds have been disclosed. Specific implementation Although embodiments have been disclosed herein, the scope of the invention is not deemed to be by interpretation of the appended claims. Is not limited.

【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項 【提出日】平成１０年８月１２日（１９９８．８．１２） 【補正内容】 請求の範囲 １． 患者において少なくとも１種のサイトカインの異常を生じることが既知の 疾患の治療において、第一薬剤の投与量を減少させる方法であって、 疾患を治療するのに有効な第一薬剤の単一療法投与量を同定し； 投与量範囲内において単一療法として投与した場合に異常を悪化させる薬剤と して、第二薬剤を同定し；および 単一療法投与量よりも少ない第一薬剤、および投与量範囲外の第二薬剤を含ん で成る組み合わせ療法を行う； ことを含んで成る方法。 ２． 疾患が慢性疾患を含む請求項１に記載の方法。 ３． 疾患が慢性ウイルス性疾患を含む請求項１に記載の方法。 ４． 疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む請求項１に記載の方法。 ５． 疾患がアレルギーを含む請求項１に記載の方法。 ６． 疾患がアトピー性皮膚炎を含む請求項１に記載の方法。 ７． 疾患が細胞内原虫類感染を含む請求項１に記載の方法。 ８． 疾患が高ＩｇＥ症候群を含む請求項１に記載の方法。 ９． 疾患がＨＩＶを含む請求項１に記載の方法。 １０． 疾患が移植片対宿主疾患を含む請求項１に記載の方法。 １１． 疾患が全身性エリテマトーデスを含む請求項１に記載の方法。 １２． 疾患が腫瘍を含む請求項１に記載の方法。 １３． 異常が、Ｔｈ１活性における異常な増加を含む請求項１〜１２のいずれ かに記載の方法。 １４． 異常が、Ｔｈ１活性における異常な減少を含む請求項１〜１２のいずれ かに記載の方法。 １５． 異常が、Ｔｈ２活性における異常な増加を含む請求項１〜１２のいずれ かに記載の方法。 １６． 異常が、Ｔｈ２活性における異常な減少を含む請求項１〜１２のいずれ かに記載の方法。 １７． 第二薬剤が、ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る請求 項１〜１２のいずれかに記載の方法。 １８． 第二薬剤が、Ｄ−ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る 請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。 １９． 第二薬剤が、Ｌ−ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る 請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。 ２０． 第二薬剤が、リバビリンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項 １〜１２のいずれかに記載の方法。 ２１． 第二薬剤が、インターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る 請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。 ２２． 第二製剤が、式１，１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少な くとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記 載の方法。 ２３． 第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌク レオシドを含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。 ２４． 患者における疾患を治療する方法であって、 疾患が、第一リンホカイン表現型の活性の増加と関係することを認識し； 特定の医薬が、投与量に依存して、第二リンホカイン表現型を増加および減少 させることができることを認識し；および 第二リンホカイン表現型の活性に少なくとも部分的に影響を及ぼすことによっ て疾患を治療するために、該医薬を投与す る； ことを含んで成る方法。 ２５． 疾患が慢性疾患を含む請求項２４に記載の方法。 ２６． 疾患が慢性ウイルス性疾患を含む請求項２４に記載の方法。 ２７． 疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む請求項２４に記載の方法。 ２８． 疾患がアレルギーを含む請求項２４に記載の方法。 ２９． 疾患がアトピー性皮膚炎を含む請求項２４に記載の方法。 ３０． 疾患が細胞内原虫類感染を含む請求項２４に記載の方法。 ３１．疾患が高ＩｇＥ症候群を含む請求項２４に記載の方法。 ３２． 疾患がＨＩＶを含む請求項２４に記載の方法。 ３３． 疾患が移植片対宿主疾患を含む請求項２４に記載の方法。 ３４． 疾患が全身性エリテマトーデスを含む請求項２４に記載の方法。 ３５． 疾患が腫瘍を含む請求項２４に記載の方法。 ３６． 第一表現型がＴｈ２であり、第二表現型がＴｈ１である請求項２４〜３ ４のいずれかに記載の方法。 ３７． 医薬が、リバビリンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項３６ に記載の方法。 ３８． 医薬が、インターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求 項３６に記載の方法。 ３９． 治療薬との組む合わせ療法において医薬を投与することをさらに含んで 成る請求項２４〜３５のいずれかに記載の方法。 ４０． 治療薬が、抗ウイルス剤、抗菌剤、腸薬、抗腫瘍剤、皮膚薬、偏頭痛薬 、ステロイド、免疫抑制剤、および代謝剤から成る群から選択される請求項３９ に記載の方法。 ４１． 医薬が、リバビリンまたはインターフェロンの医薬的に許容される形態 を含んで成る請求項３９に記載の方法。 ４２． 第一表現型がＴｈ２であり、第二表現型がＴｈ１である請求項３９に記 載の方法。 ４３． 第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少な くとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項２４〜３５のいずれかに 記載の方法。 ４４． 第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌク レオシドを含んで成る請求項２４〜３５のいずれかに記載の方法。 ４５． 第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少な くとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項３９に記載の方法。 ４６． 第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌク レオシドを含んで成る請求項３９に記載の方法。 ４７． 患者を予防的に治療する方法であって、 所定投与量レベル以上で投与された場合に、患者においてＴｈ１活性を抑制す る医薬を提供し；および 所定投与量レベル以下で該医薬を患者に投与する； ことを含んで成る方法。 ４８． 予防法が、患者を臓器移植に備えさせることを含む請求項４７に記載の 方法。 ４９． 予防法が、患者を組織移植に備えさせることを含む請求項４７に記載の 方法。 ５０． 予防法が、患者をアレルゲンとの予期される接触に備 えさせることを含む請求項４７に記載の方法。 ５１． Ｔｈ２活性を誘発する投与量において、医薬を提供することをさらに含 んで成る請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。 ５２． 医薬が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくと も１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項４７〜４９のいずれか に記載の方法。 ５３． 医薬が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示されるヌ クレオシドを含んで成る請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。 ５４． 増加した、または抑制されたＴｈ１またはＴｈ１反応を有する疾患を治 療する方法であって、 患者のＧＴＰ貯蔵量を減少させることにおいて有効性を有し、それにより他方 の反応を有意に減少させずに、Ｔｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少 させるような、化合物および該化合物の投与量範囲を同定し；および 該投与量範囲において患者にヌクレオシドを投与する； ことを含んで成る方法。 ５５． 疾患が慢性疾患を含む請求項５４に記載の方法。 ５６． 疾患が慢性ウイルス性疾患を含む請求項５４に記載の方法。 ５７． 疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む請求項５４に記載の方法。 ５８． 疾患がアレルギーを含む請求項５４に記載の方法。 ５９． 疾患がアトピー性皮膚炎を含む請求項５４に記載の方法。 ６０． 疾患が細胞内原虫類感染を含む請求項５４に記載の方法。 ６１． 疾患が高ＩｇＥ症候群を含む請求項５４に記載の方法。 ６２． 疾患がＨＩＶを含む請求項５４に記載の方法。 ６３． 疾患が移植片対宿主病を含む請求項５４に記載の方法。 ６４． 疾患が全身性エリテマトーデスを含む請求項５４に記載の方法。 ６５． 疾患が腫瘍を含む請求項５４に記載の方法。 ６６． 化合物が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なく とも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項５４〜６５のいずれ かに記載の方法。 ６７． 化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つ によって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項５４〜６５のいずれかに記載 の方法。 ６８． 投与量範囲内においてＴｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的 に調節するのに有効な化合物を含む、経口投与のための制御放出製剤であって、 製剤の該制御放出が、血清濃度を、Ｔｈ１およびＴｈ２の両反応を抑制する濃度 よりも低く維持するのを補助する制御放出製剤。 ６９． 化合物か、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なく とも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項６８に記載の制御放 出化合物。 ７０． 化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示される ヌクレオシドを含んで成る請求項６８に記載の制御放出製剤。 ７１． 化合物がリバビリンを含んで成る請求項６８に記載の制御放出製剤。 ７２． 化合物がインターフェロンを含んで成る請求項６８に記載の制御放出製 剤。 ７３． 患者が、約２μＭ〜約５μＭの化合物の血清濃度を維持する請求項６８ 〜７３のいずれかに記載の制御放出製剤。 ７４． 製剤が、ＵＳＰパドル法によって９００ｍＬ緩衝液（ｐＨ１．６〜７． ２）において１００ｒｐｍで測定した場合に、１時間後に約１５〜４０重量％の 化合物、２時間後に約３０〜約５０重量％の化合物、４時間後に約５０〜７０重 量％の化合物、６時間後に約６０〜約８０重量％の化合物の、生体内溶解速度を 有する請求項６８〜７３のいずれかに記載の制御放出製剤。 【手続補正書】 【提出日】平成１２年２月１４日（２０００．２．１４） 【補正内容】 （１）明細書第２1頁に記載の構造式「Formula 1-B」と、同頁下から２行目の「式 １−Ｃの化合物は、…」と記載のある間に下記の文を加入する。 記 ［式中： Xは、H、R、−NH2、−CHO、−COORおよび−L−Aから成る群より選択され；Rはア ルキル、アルケニル、アルキニルおよびアラルキルから成る群より選択され；L はリンカーであり、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアラルキルからな る群より選択され；AはH、F、Cl、Br、I、−OR'、−SR'、−NR'2、−NHNH2、−N HOH、N3、−CHO、−CONH2、−COOR'および−CNから成る群より選択され；R'はMe 、Et、アリル、アセチルおよび−COCF3から成る群より選択され； Yは、H、R、F、Cl、Br、I、N3、−CN、−OR、−SRおよび−NR2から成る群より 選択され；RはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、 アシルおよびスルホニルから成る群より選択され； Zは、NまたはCHであり；および R1、R2およびR3はそれぞれH、−OH、−OAc、−OBzおよび−OP（O2）OHから成 る群より選択される。］ 【手続補正書】 【提出日】平成１３年５月２４日（２００１．５．２４） 【補正内容】 明細書 サイトカインが関係する疾患治療法 本出願は、（１）１９９７年４月２３日出願の仮出願第６０／０２８，５８６ 号、（２）１９９７年４月２３日出願の仮出願第６０／０４３，９７４号、（３ ）１９９７年８月１２日出願の仮出願第６０／０５５，４８７号、および（４） １９９７年１月１４日出願の仮出願第６０／０３６，０９４号の優先権を主張す る。発明の分野 本発明はヌクレオシドの分野に関する。発明の背景 哺乳類の免疫系は、主要な２種のリンパ細胞を含む：骨髄に起源するＢリンパ 細胞（Ｂ細胞）；および胸腺に起源するＴリンパ細胞（Ｔ細胞）。Ｂ細胞は主と して体液性免疫（即ち、抗体生産）に関与し、Ｔ細胞は主として細胞仲介免疫に 関与する。 Ｔ細胞は一般に、ヘルパーＴ細胞と細胞傷害性Ｔ細胞の２種類に分類されると 考えられる。ヘルパーＴ細胞は、細胞仲介免疫に関与するサイトカインと呼ばれ る可溶性タンパク質仲介物質を放出することによって、Ｂ細胞および細胞傷害性 Ｔ細胞を含む他のリンパ細胞、ならびにマクロファージを活性化する。本明細書 で使用されるリンホカインはサイトカインのサブセットである。 ヘルパーＴ細胞も、一般に、Ｔｈ１およびＴｈ２の２種類に分類される。Ｔｈ １細胞（１型細胞としても既知である）は、インターロイキン２（ＩＬ−２）、 腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）およびインターフェロンγ（ＩＦＮγ）を生産し、お よび、遅延型過敏症および抗ウイルス免疫のような細胞仲介免疫に主に関与して いる。これと対照的に、Ｔｈ２細胞（２型細胞としても既知である）は、インタ ーロイキン（ＩＬ４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０およびＩＬ− １３）を生産し、および、アレルゲンへの反応に見られるような体液性免疫反応 の補助、例えば、ＩｇＥおよびＩｇＧ４抗体アイソタイプスイッチ、に主に関与 している （Ｍｏｓｍａｎｎ，１９８９，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ，７：１４５ −１７３）。 本明細書で使用されるＴｈ１およびＴｈ２「反応」という用語は、Ｔｈ１およ びＴｈ２リンパ細胞の誘発からそれぞれ生じる全ての範囲の効果を包含すること を意味する。特に、そのような反応は、転写、翻訳、分泌、および他の機構によ る、対応するサイトカインの生産における変化、対応するリンパ細胞の増殖の増 加、ならびに運動効果（ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｅｆｆｅｃｔｓ）を含む、サイトカ インの生産増加に付随する他の効果、を包含する。 参照により本明細書に取り込まれる優先権出願は、種々のヌクレオシド（本明 細書において天然ヌクレオシドの誘導体および類似体を含むものとして定義され る）の、リンパ細胞反応を互いに関して選択的に調節することにおける効果に関 する、我々の最近の発見の側面に関係している。特に、Ｔｈ１またはＴｈ２反応 のどちらかが選択的に抑制される一方で、他方が誘発されるかまたは比較的影響 を受けないままにすることができること、およびＴｈ１またはＴｈ２反応のどち らかが選択的に誘発される一方で、他方が抑制されるかまたは比較的影響を受け ないままにすることができることを、我々は示した。Ｔｈ１およびＴｈ２の反応 を互いに関して選択的に調節することにおけるヌクレオシドの有効性が、二形式 の効果を有する傾向があるという驚くべき事実を、我々は見い出した。特に、比 較的高い用量において一般にＴｈ１およびＴｈ２活性の両方を抑制または誘発す る傾向があるヌクレオシドは、比較的低い用量において、Ｔｈ１およびＴｈ２を 選択的に調節する傾向がある。 ヌクレオシドおよび他の化合物が、Ｔｈ１およびＴｈ２反応を互いに関して選 択的に調節するメカニズムは、未だ明らかにされていない。本願発明者らによっ て考えられる１つの可能性は、有効なヌクレオシドがグアノシン三リン酸（ＧＴ Ｐ）の貯蔵量を変化させ、次にこのことがサイトカインが生産される割合に影響 を及ぼす。この理論において、利用可能なＧＴＰの相対的に大きい変化が、Ｔｈ １およびＴｈ２サイトカインの両方の濃度に影響を及ぼすのに必要である一方、 利用可能なＧＴＰの比較的小さい変化が、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインの濃 度に、異なる程度に影響を及ぼす傾向がある。 ２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−カルボキサミド（チアゾフリン ）、合成Ｃ−ヌクレオシド類似体の、ＧＴＰ濃度への影響が、この考えを支持し ている。腫瘍細胞は、高レベルのイノシン−リン酸脱水素酵素（ＩＭＰ ＤＨ） 活性を特徴とし、ＩＭＰ ＤＨが、ＧＴＰ生合成の律速酵素であることが既知で ある。Ｗｅｂｅｒ，Ｇ．，ＩＭＰ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｚｅ ａｎｄ ＧＴ Ｐ ａｓ Ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｔｒｅａｔ ｍｅｎｔ ，ＡＤＶ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３０９Ｂ：２８７−２９２（１ ９９１）。 チアゾフリンは、ＩＭＰ ＤＨ活性を選択的にブロックし、グアニンヌクレオチ ド貯蔵を枯渇させ、次にこれによって種々の腫瘍を寛解させる。Ｗｅｂｅｒ，Ｇ ．，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉ ｔｈ Ｔｈｉａｚｏｆｕｒｉｎ ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２９：７ ５−９５（１９８９）。チアゾフリンの典型的な初期用量は約４，４００ｍｇ／ ｍ2であり、統合用量は１１００〜３３００ｍｇ／ｍ2である。このようなレベル において、Ｔｈ１およびＴｈ２の両反応の合成が大きく減少し、それによって、 免疫系の大部分が本質的に封鎖される。本発明の１つの側面において、前記用量 の１／２〜１／１０の範囲の非常に少ないチアゾフリンが、Ｔｈ１の反応または Ｔｈ２の反応を、他方の反応を大きく減少させずに、特異的に抑制するのに充分 であると考えられる。 １−ｂ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミ ド（リバビリン）の効果も、本発明の理論を支持している。リバビリンは、有効 な、広いスペクトルの抗ウイルス剤であり、ＩＭＰ ＤＨを阻害することも示さ れている。Ｙａｍａｄａ，Ｙ．ら、Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｃｔｉｖｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｏｆ Ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ ａｎｄ Ｒｉｂａｖ ｉｒｉｎｏｎ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ ＴＭＰ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ，Ｂｉ ｏｃｈｅｍ．２７：２１９３−２１９６（１９８８）。しかし、リバビリンは、 ＩＭＰ ＤＨの阻害において、チアゾフリンと異なるメカニズムにおいて進行し 、酵素分子の異なる部位で作用する。リバビリンはその活性代謝物質、リバビリ ン−モノホスフェート（ＲＭＰ）に転化され、これがＩＭＰ ＤＨのＩＭＰ−Ｘ ＭＰ部位において酵素を阻害する。チアゾフリンと同様に、リバビリンの活性形 態の酵素への 親和性は、天然代謝物質の親和性よりも高い。約２２００ｍｇ／ｍ2または成人 に対して約１２００〜１５００ｍｇ／日の比較的高い用量において、リバビリン は、Ｔｈ１およびＴｈ２の両反応が阻害される程度に、ＩＭＰ ＤＨ活性を減少 させる。約６００〜１０００ｍｇ／日の比較的低い投与量において、リバビリン は、Ｔｈ１の反応を促進し、Ｔｈ２の反応を抑制する。 未解明メカニズムの存在にもかかわらず、Ｔｈ１およびＴｈ２反応の互いに関 して選択的な調節から、非常に有効な利点が引き出されることを我々は見い出し た。例えば、Ｔｈ２に対するＴｈ１の特異的調節が、感染、侵襲、腫瘍および過 敏症から自己免疫疾患に及ぶ広範囲な症状および疾患の治療に有効であるとの結 論に我々は達した。 前記の多くの疾患に関する現在の治療法が、限られた有効性、重大な副作用、 またはその両方を有するので、これらの発見は特に重要である。例えば、自己免 疫疾患の治療は、一時的軽減法、毒性抗体の除去（例えば、重症筋無力症におけ る）、ならびにコルチコステロイド、クロロキン誘導体、抗代謝または抗腫瘍剤 、および免疫系細胞を標的とするシクロスポリンのような薬剤を包含する有害な 薬剤の投与、に限定されることが多い。発明の概要 本出願は、疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選 択的に調節するために、比較的低い投与量範囲のヌクレオシドを使用することに 関する。本発明の１つの側面において、ヌクレオシドまたは他の化合物の投与は 、主要薬剤の投与量を減少させる。本発明の他の側面において、サイトカインの １つのグループにおける反応の増加に反映される異常が、サイトカインの他のグ ループにおける反応を増加させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与すること によって、治療される。本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２の活性を有意 に減少させずに、Ｔｈ１の活性を選択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化 合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。本発明のさらに他の 側面において、他方の反応を有意に減少させずにＴｈ１またはＴｈ２の反応の一 方を選択的に減少させる程度に患者のＧＴＰプールを減少させる用量において、 ヌクレオシドまたは他の化合物が患者に投与される。制御放出投与形態は特に、 そ のような結果を得ることを意図している。 このような方法において有効であると考えられるヌクレオシドの例は、（ａ） 式１、１−Ａ〜１−Ｆのいずれかに対応する二環式ヌクレオシド；および（ｂ） 式２〜５のいずれかに対応する単環式ヌクレオシド；のＤ−およびＬ−形態であ る。 このような方法において有効であると考えられる主要薬剤の例は、リバビリン 、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびＡＺＴＴＭのような抗ウイルス 剤；トルナフテート、ＦｕｎｇｉｚｏｎｅTM、ＬｏｔｒｉｍｉｎTM、Ｍｙｃｅｌ ｅｘTM、ナイスタチン、およびアムホテラシンのような抗菌剤；Ｍｉｎｔｅｚｏ １TM、ＮｉｃｌｏｃｉｄｅTM、ＶｅｒｍｏｘTM、およびＦｌａｇｙｌTMのような 抗寄生虫剤；ＩｍｍｏｄｉｕｍTM、ＬｏｍｏｔｉｌTM、およびＰｈａｚｙｍｅTM のような腸薬；ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎTM、ＣｙｔｏｘａｎTM、ＩｍｕｒａｎTM、 メトトレキセート、ＭｉｔｈｒａｃｉｎTM、ＴｉａｚｏｆｕｒｉｎTM、Ｔａｘｏ ｌTMのような抗腫瘍剤；ＡｃｌｏｖａｔｅTM、ＣｙｃｌｏｃｏｒｔTM、Ｄｅｎｏ ｒｅｘTM、ＦｌｏｒｏｎｅTM、ＯｘｓｏｒａｌｅｎTM、コールタール、およびサ リチル酸のような皮膚薬；エルゴタミン化合物のような偏頭痛薬；シクロスポリ ン、ＤｉｐｒｏｓｏｎｅTM、ヒドロコルチゾン、ＦｌｏｒｏｎTM、ＬｉｄｅｘTM 、トピコート、およびバリソンを包含する前記に記載されていないステロイドお よび免疫抑制剤；ならびにインシュリンのような代謝剤である。発明の詳細な説明 定義 下記の用語が本明細書において使用される場合、それらは、下記の定義のよう に使用される。 「α」および「β」という用語は、記載されている化学構造式における不斉炭 素原子における置換基の特定の立体化学配置を意味する。 「異常」という用語は、疾患に付随する症状を意味する。従って、本明細書に おいては、自己免疫疾患から生じるＴｈ１及び／又はＴｈ２の反応は、たとえそ のようなサイトカインの反応が通常その疾患から生じるものであったとしても、 対応するサイトカインの異常であると見なされる。 「アリール」という用語は、ヒドロキシル、低級アルキル、クロロ、及び／又 はシアノで任意に置換されていてもよい１つの環（例えば、フェニル）または２ つの縮合環（例えば、ナフチル）を有する一価不飽和芳香族炭素環ラジカルを意 味する。 「有効量」という用語は、免疫機能を正常レベルに回復させるか、または感染 を排除するために免疫機能を正常レベルより高いレベルに増加させる式（１）の 化合物の量を意味する。 「鏡像異性体」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である １対の立体異性体を意味する。１対の鏡像異性体の１：１の比の混合物は、「ラ セミ」混合物である。 「複素環」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳのような少なくとも１つのヘテロ原 子を有する一価飽和または不飽和炭素環ラジカルを意味し、環において、環の可 能な各位置がそれぞれ、例えば、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ、低級ア ルキル、ブロモ、クロロ、及び／又はシアノで任意に置換されていてもよい。 「免疫調節剤」という用語は、刺激または抑制によって、正常または異常免疫 系を改質することができる天然または合成生成物を意味する。 「異性体」という用語は、同じ式を有する異なる化合物を意味する。「立体異 性体」は、原子の空間での配置の仕方においてのみ異なる異性体である。 「Ｌ−配置」という用語は、本明細書全体にわたって、核塩基（ｎｕｃｌｅｏ ｂａｓｅｓ）に結合した化合物のリボフラノシル成分の化学配置を記述するため に使用されている。本発明の化合物の糖成分のＬ−配置は、シチジン、アデノシ ン、チミジン、グアノシン、およびウリジンのような天然ヌクレオシドのリボー ス糖成分のＤ−配置と対照的である。 「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｉ−プチルまたはｎ−ヘキシルを意味する。この 語はさらに、環状、分岐鎖または直鎖の１〜６個の炭素原子を意味する。 「単環式」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｅまたはＰのような少なくとも１つ のヘテロ原子を有する一価飽和炭素環ラジカルを意味し、環において、環の可能 な各位置がそれぞれ、例えば、糖成分あるいはブロモ、クロロ及び／又はシアノ のような他の成分で任意に置換されて、それによって単環系が最終的に芳香族化 されてもよい。 「ヌクレオシド」という用語は、複素環の特定位置、またはプリン(9位）また はピリミジン（１位）の自然位置、または式１、１−Ａ〜１−Ｆ、および式２〜 ５に示されている窒素二環式および単環式複素環のＤ−およびＬ−形態を特に包 含する類似体における相当位置に、結合しているペントースまたは修飾ペントー ス成分を含んで成る化合物を意味する。 「Ｃ−ヌクレオシド」という用語は、本明細書全体にわたって、リボース糖成 分と複素環塩基との間に形成される結合型を記述するために使用されている。Ｃ −ヌクレオシドにおいて、結合が、リボース糖成分のＣ−１位から起こり、複素 環塩基の炭素と結合する。Ｃ−ヌクレオシドにおいて形成される結合は、炭素− 炭素型である。 「Ｄ−ヌクレオシド」という用語は、Ｄ−リボース糖成分（例えば、アデノシ ン）を有するヌクレオシド化合物を意味する。 「Ｌ−ヌクレオシド」という用語は、Ｌ−リボース糖成分を有するヌクレオシ ド化合物を意味する。 「Ｎ−ヌクレオシド」という用語は、本明細書全体にわたって、リボース糖成 分と複素塩基との間に形成される結合型を記述するために使用されている。Ｎ− ヌクレオシドにおいて、結合が、リボース糖成分のＣ−１位から起こり、複素環 塩基の窒素と結合する。Ｎ−ヌクレオシドにおいて形成される結合は、炭素−窒 素型である。 「ヌクレオチド」という用語は、ヌクレオシドの５’位で置換されている燐酸 エステルを意味する。 「医薬的に許容される塩」という用語は、無機および有機酸または塩基から誘 導される塩を意味する。 「保護基」という用語は、酸素または窒素が配置されている分子中の他の成分 の誘導体化の間に、酸素または窒素原子に、それの反応を防止するために付加さ れる化学基を意味する。酸素または窒素の種々の保護基が、有機合成の当業者に 既知である。 「プリン」という用語は、式１、１−Ａ〜１−Ｆに示されている窒素二環式複 素環を意味する。 「ピリミジン」という用語は、式２〜５に示されている窒素単環式複素環を意 味する。 「腫瘍」という用語は、あらゆる種類の新生物および癌を包含する、悪性にな る場合もあり、ならない場合もあるあらゆる種類の組織の自立的疾患性成長を、 広義に意味する。 疾患を「治療する」または「治療」という用語は、疾患の徴候または症状を軽 減するために、１種またはそれ以上の薬剤を患者に投与することを含むプロトコ ルの実施を意味する。従って、「治療する」または「治療」とは、徴候または症 状の完全な軽減を必要とせず、治癒を必要とせず、特に、患者への最低限の効果 のみを有するプロトコルが含まれる。組み合せおよび方法 本発明の１つの側面において考えられる組み合せは一般に、主要または「第一 」薬剤と、他のまたは「第二」薬剤を含み、考えられる方法は、組合せ療法にお いて第一および第二薬剤を選択し組み合わせることを含む。好ましい実施態様に おいて、患者において少なくとも１種のサイトカインの異常を生じることが既知 な疾患が同定され、第一薬剤が、単一療法投与量において疾患を治療することが 立証されている化合物の中から選択され、および本明細書に記載されるような二 形式のヌクレオシド調節剤であってもよい第二薬剤が、所定の投与量範囲で投与 された場合に疾患によって生じるまさにその異常を悪化させることが既知の化合 物の中から選択される。次に、第一薬剤が単一療法投与量より少ない量で投与さ れ、第二薬剤が、異常を悪化させる投与量範囲外の投与量において投与される。 第二薬剤は、関心の持たれているサイトカインの少なくとも数種に関して二形式 の活性を有するので、組み合わせは疾患を治療するのになお有効であり、第二薬 剤の投与は、主要または第一薬剤の投与量を減少させる。 式１、１−Ａ〜１−Ｆ、および式２〜５から選択される調節剤との組み合わせ において有効であると考えられる主要薬剤の例は、インターフェロンαおよびγ を包含するがそれらに限定されないインターフェロン、リバビリン、アシクロビ ル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびＡＺＴTMのような抗ウイルス剤；トルナフテ ート、ＦｕｎｇｉｚｏｎｅTM、ＬｏｔｒｉｍｉｎTM、ＭｙｃｅｌｅｘTM、ナイス タチン、およびアムホテラシンのような抗菌剤；ＭｉｎｔｅｚｏｌTM、Ｎｉｃｌ ｏｃｉｄｅTM、ＶｅｒｍｏｘTM、およびＦｌａｇｙｌTMのような抗寄生虫剤；Ｉ ｍｍｏｄｉｕｍTM、ＬｏｍｏｔｉｌTM、およびＰｈａｚｙｍｅTMのような腸薬； インターフェロンαおよびガンマ、ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎTM、ＣｙｔｏｘａｎTM 、ＩｍｕｒａｎTM、メトトレキセート、ＭｉｔｈｒａｃｉｎTM、Ｔｉａｚｏｆｕ ｒｉｎTM、ＴａｘｏｌTMのような抗腫瘍剤；ＡｃｌｏｖａｔｅTM、Ｃｙｃｌｏｃ ｏｒｔTM、ＤｅｎｏｒｅｘTM、ＦｌｏｒｏｎｅTM、ＯｘｓｏｒａｌｅｎTM、コー ルタール、およびサリチル酸のような皮膚薬；エルゴタミン化合物のような偏頭 痛薬；シクロスポリン、ＤｉｐｒｏｓｏｎｅTM、ヒドロコルチゾン、Ｆｌｏｒｏ ｎTM、ＬｉｄｅｘTM、トピコート、およびバリソンを包含する前記に記載されて いないステロイドおよび免疫抑制剤；およびインシュリンのような代謝剤；なら びに、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１０およびＩＬ１２のようなサイ トカインを包含する前記の分類に適当に当てはまらない他の薬剤である。特に好 ましい主要薬剤は、ＡＺＴ、３ＴＣＮ８−置換グアノシン類似体、２’，３’− ジデオキシヌクレオシド、インターロイキンＩＩ、ＴａＢ−インターフェロンの ようなインターフェロン、ツカレソル、レバミソール、イソプリノシンおよびシ クロリグナンである。 本発明に有効であると考えられる第二薬剤の例は、（ａ）一般式１および１− Ａ〜１−Ｆに対応する二環式ヌクレオシド、および（ｂ）式２〜５に対応する単 環式ヌクレオシドの、Ｄ−およびＬ−形態である。本発明に有効な他のヌクレオ シドおよび非ヌクレオシド化合物は、ＩＬ−２、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ −４およびＩＬ−５への効果に関してｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてそのような化合 物をスクリーニングすることによって、容易に同定される。 式Ｉの化合物は、下記構造を有するプリンヌクレオシドである： ［式中： Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ2’およびＲ3’はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’2、−ＳＲ’、−ＮＨＮ Ｈ2、−ＮＨＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’2、アルキル、アルケニル、 アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アル キニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択され、置換基は、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ”、ＮＯ2、−ＮＲ”2、ＳＲ”、−Ｎ ＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、ＣＯＯＲ”、ＣＯＮＲ”2から選択され、Ｒ’およびＲ” は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルであり； Ｗ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、Ｓｅ； Ｚ1、Ｚ2はそれぞれ、Ｎ、Ｃ、ＣＨから選択され； Ｚ3、Ｚ4、Ｚ5はそれぞれ、−ＣＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ− 、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｓ＝Ｏ、−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ− から成る群から選択され、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−Ｏ Ｒ’、−ＮＲ’2、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ2、ＣＨＯＮＣ ＯＯＲ’、ＣＯＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ） −ＮＨ2、−Ｃ（ＮＯＨ）−ＮＨ2、＝ＯＮ＝ＮＨ、＝ＮＯＨＮ＝ＮＲ、アルキル 、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アルケ ニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択され 、ここで置換基は、Ｈ、−ＯＨ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、− ＣＯＯＲ”、− ＣＯＮＲ”2、−ＯＲ”、−ＮＲ”2、−ＳＲ”、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨＮ− ＮＯ2から選択され、Ｒ’、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルであり； Ｚ3およびＺ4、またはＺ4およびＺ5の化学結合は、Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｎ、 Ｃ＝Ｎ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｃ−Ｓ、Ｎ−Ｓから選択され； ＸおよびＹはそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−Ｓ− ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ2）−ＮＨ2、−ＣＮＮ−ＣＯＯＲ’、−Ｃ ＯＮＲ’2、−ＯＲ’、−ＮＲ’2、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、アル キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換ア ルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択 され、ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ”、ＮＯ2、 −ＮＲ”2、ＳＲ”、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨから選択され、Ｒ’、Ｒ”は、Ｈ 、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルである。］ 式１−Ａの化合物は、下記構造を有する８−置換α−またはβ−Ｌ−またはＤ −グアノシン類似体である： ［式中： Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ− から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチ ル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、アラルキルから選択され、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、 −ＮＲ’2、 −ＮＨＮＲ’2、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’2から選択され、Ｒ’は 、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ3から選択され； Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2から選択 され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、 アシル、スルホニルから選択され； Ｚは、ＮまたはＣＨであり；および Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ （Ｏ2）ＯＨから選択される。］ 式１−Ｂの化合物は、下記構造を有する７−デアザ−７，８−モノ−またはジ 置換α−またはβ−Ｌ−またはＤ−グアノシン類似体である：［式中： Ｘ2は、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ −から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセ チル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アル ケニル、アルキニル、アラルキルから選択され；および、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、 −ＳＲ’、−ＮＲ’2、−ＮＨＮＲ’2、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’2 から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣ Ｆ3から選択され； Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 、から選択され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、 アセチル、アシル、スルホニルから選択され； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｘ1は、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、または−ＣＯＯＲであ り； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ （Ｏ2）ＯＨから選択される。］ 式１−Ｃの化合物は、下記構造を有する７−置換−８−オキソ−α−またはβ −Ｌ−グアノシン類似体である：［式中： Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ− から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチ ル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルケニル、アル キニル、アラルキルから選択され；および、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、− ＮＲ’2、−ＮＨＮＲ’2、−ＣＨＯＮ−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’2から選択さ れ、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ3から選択 され； Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 から選択され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ア セチル、アシル、スルホニルから選択され； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ （Ｏ2）ＯＨから選択される。］ 式１−Ｄの化合物は、下記構造を有する７−デアザ−８−アザ−７−置換α− またはβ−Ｌ−またはＤ−グアノシン類似体である：［式中： Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 、−ＮＨＮＨ2、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａか ら選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル 、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アルケニ ル、アルキニル、アラルキルから選択され；および、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、ＳＲ ’、−ＮＲ’2、−ＮＨＮＲ’2、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’2から 選択され、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ3か ら選択され； Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 から選択され、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキ ル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ （Ｏ2）ＯＨから選択される。］ 式１−Ｅの化合物は、下記構造を有するチアゾロ［４、５−ｄ］ピリミジンα −またはβ−Ｌ−またはＤ−ヌクレオシドである：［式中： Ｘ1は、Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ2、＝ＮＨＯＨ、＝ＮＲであり；Ｒは、アルキル 、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アシルから選択され、 Ｘ2は、Ｓ、Ｏ、またはＳｅであり； Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ア セチル、アシル、スルホニルから選択され； Ｚは、ＮまたはＣＨであり； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ （Ｏ2）ＯＨから選択される。］ 式１−Ｆの化合物は、下記構造を有するβ−Ｌ−またはＤ−プリンヌクレオシ ドである： ［式中： Ｘは、Ｈ、Ｒ、−ＳＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ 、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから 選択され、 Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ3、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ2 から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ア セチル、アシル、スルホニルから選択され； Ｚ1、Ｚ2、およびＺ3は独立して、Ｃ、Ｎ、ＣＨから選択され； Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ （Ｏ2）ＯＨから選択される。］ 式２の化合物は下記構造を有する： ［式中： Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ1、ＣＣＯ ＮＨ2、ＣＣＨ3、Ｃ−Ｒ2、またはＰから選択され；Ｒ1は独立して、Ｈ、低級ア ルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ3、低級アルキルアルケニル、低級アル キルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ2は独立して、Ｈ、ＯＨ、 ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ ）ＮＨ2．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、 低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アル キルアリール、または置換複素環であり； Ｄは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ1、ＣＣＯＮＨ2、ＣＣＨ3 、 Ｃ−Ｒ2、Ｐ、または不存在から選択され；Ｒ1は独立して、Ｈ、Ｏ、低級アルキ ル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ3、低級アルキルアルケニル、低級アルキル ビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ2は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ ゲン、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アリキルア ルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であ り； Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、またはＮＲであり；Ｒは、ＣＯＣＨ3であり； Ｒ1およびＲ4は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＨ2ＯＨ、低級アルキル、低級ア ルキルアミンから選択され； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ3、ハロ ゲン、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ3、ＯＮＨＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＰｈ 、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され； および Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、全てが同時に置換されず； Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈのとき、Ｒ7およびＲ8は、水素または不存在であり； Ｒ1、Ｒ4、またはＲ5が置換されているとき、Ｒ7＝Ｒ8＝ＨおよびＲ2＝Ｒ3＝ ＯＨであり； Ｒ2またはＲ3が置換されているとき、Ｒ7およびＲ8は、ＨまたはＯＨであり； Ｒ7またはＲ8が置換されているとき、Ｒ2およびＲ3は、ＨまたはＯＨであり Ｒ7およびＲ8がヒドロキシルであるとき、Ｒ2およびＲ3は、ＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ2；Ｅが、Ｃ ＨまたはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯＮＳ、またはＣＨ2であるとき、Ｒ2は、Ｈ 、ＯＨ、ＣＨ3、ハロゲン、Ｎ3、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3 、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｎ3、アリール、アリールオキシ、または複素環 ではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ2；Ｅが、Ｃ Ｈ、Ｃ−ＣＨ3、またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ3であるとき、Ｒ2 は、ＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ3；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ3；Ｅが、 ＣＨ、Ｃ−ＣＨ3、またはＣ−ＣＯＮＨ2；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯまたはＣＨ2である とき、Ｒ2は、ＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ、ＣＯ、またはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−ＯＣＨ3 ； Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝Ｎまた はＣＯ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ2は、ＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ2 ；Ｅが、ＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ2は、Ｈまた はＯＨではなく；および Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳ、またはＣ−ＮＨ2；Ｅが、Ｎ またはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ2は、ＨまたはＯＨで はない。］ 式３の化合物は下記構造を有する： ［式中： Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、またはＮＲであり；ＲはＣＯＣＨ3であり； Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｓ） ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭ ｅ、複素環、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルアリールから選択され； Ｒ1およびＲ4はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＨ2ＯＨ、低級アルキル、低級ア ルキルアミンから選択され； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ3、ハロ ゲン、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ3、ＯＮＨＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＰｈ 、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択 され； Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈのとき、Ｒ7およびＲ8は、水素または不存在である。］ 式３の化合物において、好ましくはＲ’はカルボキサミドまたはＣＮであり、 Ｒ”は水素またはハロゲンであり；Ｒ1＝Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ7＝Ｒ8＝Ｈ、およびＲ2＝ Ｒ3＝ＯＨであり、好ましくはＸは酸素である。 式４の化合物は下記構造を有する： ［式中： Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、Ｅ、およびＦはそれぞれ、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ1、 ＣＣＯＮＨ2、ＣＣＨ3、Ｃ−Ｒ2、またはＰから選択され；Ｒ1は独立して、Ｈ、 低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ３、低級アルキルアルケニル、低 級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ2は独立して、Ｈ、 ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、Ｃ（ ＝ＮＨ）ＮＨ2．ＨＣＬ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アル キル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低 級アルキルアリール、または置換複素環であり； Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、またはＮＲであり；Ｒは、ＣＯＣＨ3であり； Ｒ1およびＲ4はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＨ2ＯＨ、低級アルキル、低級ア ルキルアミンから選択され；および Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ3、ハロ ゲン、ＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ3、ＯＮＨＣＨ3、ＳＣＨ3、 ＳＰｈ、アルケニル、アリル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環 から選択され； Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈであるとき、Ｒ7およびＲ8は水素または不存在であり； Ａが炭素であり；Ｂ＝Ｅ＝Ｎ；ＣがＮ−Ｐｈであるとき、ＦはＣＨではなく； Ａ＝Ｎ；ＣがＣＨであり；Ｂ＝Ｅ＝Ｃ−ＣＨ3であるとき、Ｆは窒素ではなく ；および Ａが炭素であり；Ｂ＝Ｎ：Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ2；Ｅ＝ＣＨ；Ｆ＝Ｓであるとき 、ＸはＣＨ2ではない。］ 式４の化合物において、Ｒ1は、Ｈ、低級アルキルまたはアリルであるのが好 ましく；Ｒ2は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ （＝Ｓ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、またはＣ （＝ＮＨ）ＯＭｅであるのが好ましく；およびＲ1＝Ｒ4＝Ｒ5＝Ｒ7＝Ｒ8＝Ｈで あるとき、Ｒ2＝Ｒ3＝ＯＨであるのが好ましく、Ｘは酸素であるのが好ましい。 式５の化合物は下記構造を有する： ［式中： Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され； Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆはそれぞれ、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ1、ＣＣＯ ＮＨ2、ＣＣＨ3、Ｃ−Ｒ2、またはＰから選択され；Ｒ1は独立して、Ｈ、低級ア ルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ3、低級アルキルアルケニル、低級アル キルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ2は独立して、Ｈ、ＯＨ、 ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ ） ＮＨ2．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低 級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキ ルアリール、または置換複素環であり； Ｄは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ1、ＣＣＯＮＨ2、ＣＣＨ3 、Ｃ−Ｒ2、Ｐ、または不存在から選択され；Ｒ1は独立して、Ｈ、Ｏ、低級ア ルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ3、低級アルキルアルケニル、低級アル キルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ2は独立して、Ｈ、ＯＨ、 ハロゲン、ＣＮ、Ｎ3、ＮＨ2、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキ ルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環 であり； Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、またはＮＲであり；ＲはＣＯＣＨ3であり； Ｒ1およびＲ4はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ3、ＣＨ2ＯＨ、低級アルキル、低級ア ルキルアミンから選択され；および Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ3、ハロ ゲン、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＯＣＨ3、ＮＨＣＨ3、ＯＮＨＣＨ3、ＳＣＨ3、ＳＰｈ 、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され； Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈであるとき、Ｒ7およびＲ8は水素または不存在であり； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ2；Ｅが、Ｃ ＨまたはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ2であるとき、Ｒ2は、Ｈ、 ＯＨ、ＣＨ3、ハロゲン、Ｎ3、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ3 、ＣＨ2ＳＨ、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｎ3、アリール、アリールオキシ、または複素環で はなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ2；Ｅが、Ｃ Ｈ、Ｃ−ＣＨ3またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ3であるとき、Ｒ2 は、ＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ3；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ3；Ｅが、 ＣＨ、Ｃ−ＣＨ3またはＣ−ＣＯＮＨ2；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯまたはＣＨ2であると き、Ｒ2は、ＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ、ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−Ｃ１またはＣ−ＯＣＨ3； Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝Ｎまたは ＣＯ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ2は、ＨまたはＯＨではなく； Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ2 ；Ｅが、ＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ2は、Ｈまた はＯＨではなく； Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳまたはＣ−ＮＨ2；Ｅが、Ｎま たはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ2は、ＨまたはＯＨでは ない。］ 本発明の他の側面において、サイトカインの１グループにおける反応の増加に 反映される異常が、サイトカインの他のグループにおける反応を増加させるヌク レオシドまたは他の化合物を投与することによって、治療される。従って、例え ば、一般的な即時型アレルギーが、異常に高いＴｈ２反応を生じさせる。その異 常は、リバビリンを、Ｔｈ反応が減少される用量である６００ｍｇ／日〜１，０ ００ｍｇ／日（一般成人の場合）において、投与することによって治療される。 この場合、Ｔｈ１およびＴｈ２がシーソー（ｔｅｅｔｅｒ−ｔｏｔｔｅｒ）型関 係を有し、そのためにＴｈ２反応が抑制されるので、この治療は有効である。 本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２活性を有意に減少させずにＴｈ１活 性を選択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって 、患者が予防的に治療される。例えば、この予防措置は、患者を、器官または組 織移植に対して、または予期されるアレルゲンとの接触に対して、備えさせる。 本発明のさらに他の側面においては、他方の反応を有意に減少させずにＴｈ１ またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に、ＧＴＰ貯蔵量を減少さ せる用量において、ヌクレオシドまたは他の化合物が投与される。制御放出投与 形態、特に血清中の該化合物の用量を所望範囲に維持する製剤が、このような結 果を生じると考えられる。例えばリバビリンの場合、血清濃度が約２μＭ〜約５ μＭに維持されなければならない。送達速度において、制御放出製剤が、ＵＳＰ Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄによって９００ｍＬ緩衝液（ｐＨ１．６〜７．２） において１００ｒｐｍで測定した場合に、１時間後に約１５〜４０重量％の化合 物、２時間後に約３０〜約５０重量％の化合物、４時間後に約５０〜７０重量％ の化合物、６時間後に約６０〜約８０重量％の化合物の、生体内溶解速度を有す るのが好都合である。使用 本発明の組み合わせを、種々の症状、実際的には１種またはそれ以上のそのよ うな組み合わせ投与に積極的に反応する症状、を治療するのに使用することが考 えられる。特に、そのような組み合わせを、感染、侵襲、腫瘍、過敏症、または 自己免疫疾患を治療するのに使用することが考えられる。 本発明の化合物を用いて治療することが考えられる感染症は、呼吸器合胞体ウ イルス（ＲＳＶ）、Ｂ型ウイルス性肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型ウイルス性肝炎（ＨＣ Ｖ）、単純疱疹１および２型、陰部疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹状脳炎、帯状ヘル ペス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザＡ型ウイルス、ハンタ ン（ｈａｎｔａｎｎ）ウイルス（出血熱）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、麻 疹、および真菌を包含する。特に、本発明で請求される組み合わせが、ＨＩＶ、 結核、ライ病等を含む慢性ウイルスおよび細菌感染症を治療するのに有用である と考えられる。 本発明の化合物を用いて治療することが考えられる侵襲は、細胞内原生動物侵 襲、ならびに蠕虫および他の寄生虫侵襲を包含する。ここでもまた、特に本発明 で請求される組み合わせが、慢性侵襲を治療するのに有用であると考えられる。 治療することが考えられる腫瘍はウイルスによって生じる腫瘍を包含し、その 効果は、ウイルス感染細胞の新生物状態への変質を阻害し、変質細胞から他の正 常細胞へのウイルスの拡散を阻害し、及び／又はウイルス変質細胞の増殖を抑止 することを包含する。 治療することが考えられる過敏症は、あらゆる種類のアレルギーを包含し、Ｉ ｇＥおよびＩｇＧアレルギー、高ＩｇＥ症候群、およびアトピー性皮膚炎のよう な皮膚症状が包含される。本発明で請求される組み合わせを、移植拒絶反応（移 植細胞対宿主病）および移植反応を治療するのにも使用できると考えられる。 自己免疫疾患は、非器官特異性または器官特異性のどちらかに分類することが できる。非器官特異性自己免疫疾患は、慢性関節リウマチ、通風および通風性関 節炎、全身性紅斑性狼よう（ＳＬＥ）、ショーグレン症候群、硬皮症、多発性筋 炎および皮膚性筋炎、硬直脊椎炎、ならびにリウマチ熱を包含する。器官特異性 自己免疫疾患は事実上、全ての器官において知られており、インシュリン依存型 糖尿病、甲状腺疾患（バセドウ病および橋本甲状腺炎）、アジソン病、およびア レルギーおよび喘息を含むいくつかの腎臓および肺疾患、多発性硬化症、重症筋 無力症、ブドウ膜炎、乾せん症、肝炎および硬変の形態、腹腔疾患、炎症性腸疾 患、ならびに数種の男性および女性の不妊症を包含する。自己免疫過程は、ＨＩ Ｖウイルスを含むウイルス感染によって刺激される場合もあり、移植拒絶反応か ら生じる場合もあり、ある種の腫瘍に関係する場合もあり、またはある種の化学 物質への曝露によって促進される場合もある。 サイトカインの１つのグループにおける反応の増加に反映される異常は、サイ トカインの他のグループにおける反応を増加させるヌクレオシドを投与すること によって治療することができることも考えられる。従って、例えば、一般的Ｉｇ Ｅアレルギーは主にＴｈ２の反応に関係しているので、Ｔｈ１の反応を増加させ るリバビリンを、約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の低い投与量において 用いることによって、アレルギーを治療することができる。 本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２活性を有意に減少させずにＴｈ１活 性を選択的に減少させる化合物を投与することによって、患者が予防的に治療さ れる。予防的治療は、器官または組織移植のような将来的な事象から予期される 望ましくない影響を減少させることができ、または春の浮遊花粉の増加の開始の ような予期される肺への襲撃から生じる徴候を減少させることもできる。投与 本発明の化合物は、適切な医薬処方において、適切なプロトコル下に、投与さ れることが意図される。前記のように、主要または「第一」治療剤が使用される 場合、好ましい単一治療投与量およびそのような薬剤のためのプロトコルは、Ｐ ＤＲに記載されており、または少なくとも製造者または販売者から入手可能であ る。本明細書に記載の二形式ヌクレオシドのような「第二」薬剤のための好まし い投与量およびプロトコルは、特定の患者に関する実験によって確定されるのが 最も好ましい。そのような実験は広範囲におよぶ必要はなく、本明細書に記載 されるヌクレオシドを含んで成る「第二」薬剤は、約１００ｍｇ／日〜約５００ ０ｍｇ／日において投与される。 当然のことであるが、治療有効量が、治療される感染または症状、その重篤度 、使用される治療法、使用される薬剤の薬物動態、ならびに治療される患者（動 物またはヒト）によって変化することが、当業者によって理解される。従って、 有効投与量は、１ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ未満〜２５ｍｇ／ｋｇ体重またはそ れ以上の範囲に及ぶ。一般に、「第二」薬剤の治療的に有効な量は、使用される 化合物、治療される症状または感染および投与経路に依存して、１ｍｇ／ｋｇ患 者体重より僅かに少ない量〜約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重またはそれ以上に及ぶと 考えられる。この投与量範囲は一般に、約０．０４〜約１００マイクログラム／ ｃｃ患者血液の範囲の、活性化合物の有効血中レベル濃度を生じる。しかし、少 量を投与し、次に、副作用が過度に有害になるかまたは意図する効果が得られる まで、その量を増加させることによって、適切な患者特異的治療法が展開される と考えられる。 本発明の化合物の投与は、経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸 骨内注射または点滴法を包含する）、吸入スプレー、または直腸的、局部的など によって、通常の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形 剤を含有する用量単位製剤において、行うことができる。 本発明の化合物は、医薬的に許容される担体と混合して処方することができる と考えられる。例えば、本発明の化合物は、薬理的に許容される塩として経口投 与することができる。本発明の化合物は、主として水溶性であるので、生理食塩 水（例えば、ｐＨ約７．２〜７．５に緩衝）中おいて静脈内投与することできる 。燐酸塩、炭酸水素塩、またはクエン酸塩のような通常の緩衝液を、この目的に 使用することができる。当然のことであるが、当業者は、本明細書の開示の範囲 内において製剤を改質して、本発明の組成物を不安定化したりそれらの治療的活 性を損なうことなく、特定の投与経路のための種々の製剤を提供することができ る。特に、水または他の賦形剤中においてより可溶性にする本発明の化合物の改 質は、例えば、当業者に既知の僅かな改質（塩配合、エステル化等）によって容 易に行うことができる。患者において最大限に有利な効果を得るための本発明の 化合物 の薬物動態を管理するために、特定化合物の投与経路および投与法を変更するこ とも当業者の理解の範囲である。 ある種の医薬投与形態において、本発明の化合物のアシル化（アセチル化等） 誘導体、ピリジンエステル、および種々の塩形態を特に包含する、投与化合物の プロドラッグ形態が好ましい。宿主生物または患者の標的部位への活性化合物の 送達を容易にするプロドラッグ形態に、本発明の化合物をいかにして容易に改質 するかを当業者は理解する。当業者は、化合物の意図する効果を最大限にするた めに、宿主生物または患者の標的部位への本発明化合物の送達において、プロド ラッグ形態の好都合な薬物動態パラメーターも適用できる場合には利用する。 さらに、本発明の組み合わせに含まれる化合物は、別々にまたは一緒に投与す ることができ、別々に投与される場合には、どのような順序で投与してもよい。 有効成分および医薬的に活性な薬剤の量、ならびに投与の相対的時機は、所望の 組み合わせ治療効果を得るように選択される。 本発明の化合物の投与経路は、連続（静脈内点滴）から、１日に数回の経口投 与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）に及び、経口、局部、非経口、筋肉内、静脈内、皮 下、経皮（透過強化剤を含む場合がある）、口内、および坐薬投与などを包含す る。 本発明の治療法を準備するために、用量を製造するための通常の医薬配合技術 によって、治療的に有効な量の化合物を、医薬的に許容される担体と完全に混合 するのが好ましい。経口または非経口などの投与に所望される製剤形態に依存し て、担体は種々の形態をとることができる。経口投与形態の医薬組成物の製造に おいて、通常の医薬媒体を使用することができる。従って、懸濁剤、エリキシル 、および液剤のような液体経口製剤に関しては、水、グリコール、油、アルコー ル、香味料、保存料、着色料などを包含する適切な担体および添加剤を使用する ことができる。散剤、錠剤、カプセルのような固形経口製剤、および坐薬のよう な固形製剤に関しては、澱粉、糖担体、例えば、ブドウ糖、マンニトール、乳糖 、および関連する担体、稀釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含 する適切な担体および添加剤を使用することができる。所望であれば、錠剤また はカプセルを、標準法によって、腸溶性被覆するか、または持続放出性にするこ とも できる。 非経口製剤に関しては、担体は通常、滅菌水または塩化ナトリウム水溶液を含 んで成るが、分散を補助する他の成分を含んでもよい。当然のことであるが、滅 菌水が使用され、滅菌状態で維持される場合には、組成物および担体も滅菌しな ければならない。注射懸濁液も調製することができ、この場合には、適切な液体 担体、沈殿防止剤等を使用することができる。 一般に、本発明の最も好ましい使用は、活性化合物が、非標的宿主細胞に対し ては比較的低い細胞傷害性であり、標的に対しては比較的高い活性であるような 使用であることも理解される。これに関して、Ｌ−ヌクレオシドがＤ−ヌクレオ シドよりも高い安定性を有することも好都合であり、このことは、より良好な薬 物動態に導く。Ｌ−ヌクレオシドが酵素によって認識されず、従って、より長い 半減期を有するので、このような結果が得られる。 疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに対して選択的に調節 するヌクレオシドおよび他の化合物を使用する治療法が開示された。特定の実施 態様が本明細書に開示されたが、本発明の範囲は、請求の範囲の解釈による以外 は、限定されるものではない。請求の範囲 １． 少なくとも１種のサイトカインの不均衡を有し、前記不均衡が第一化合物 の添加により少なくとも部分的に軽減される系において、第一化合物の有効投与 量を決定する方法であって、 前記不均衡の軽減に著しく有効な第一化合物の所望の濃度を同定し； ある濃度範囲内で添加したときに不均衡を悪化させることが知られている第二 化合物を同定し；および 前記所望の濃度よりも少ない量の第一化合物、および前記濃度範囲外の第二濃 度の両方を前記系に添加する； ことを含んで成る方法。 ２． 不均衡が慢性疾患に起因する、請求項１に記載の方法。 ３． 不均衡が慢性ウイルス性疾患に起因する、請求項１に記載の方法。 ４． 不均衡がインシュリン依存型糖尿病に起因する、請求項１に記載の方法。 ５． 不均衡がアレルギーを含む、請求項１に記載の方法。 ６． 不均衡がアトピー性皮膚炎を含む、請求項１に記載の方法。 ７． 不均衡が細胞内原虫類感染を含む、請求項１に記載の方法。 ８． 不均衡が高ＩｇＥ症候群に起因する、請求項１に記載の方法。 ９． 不均衡がＨＩＶに起因する、請求項１に記載の方法。 １０． 不均衡が移植片対宿主疾患に起因する、請求項１に記載の方法。 １１． 不均衡が全身性エリテマトーデスに起因する、請求項１に記載の方法。 １２． 不均衡が腫瘍に起因する、請求項１に記載の方法。 １３． 不均衡が、Ｔｈ１活性における異常な増加を含む、請求項１に記載の方 法。 １４． 不均衡が、Ｔｈ１活性における異常な減少を含む、請求項１に記載の方 法。 １５． 不均衡が、Ｔｈ２活性における異常な増加を含む請求項１に記載の方法 。 １６． 不均衡が、Ｔｈ２活性における異常な減少を含む請求項１に記載の方法 。 １７． 第二化合物が、ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る、 請求項１に記載の方法。 １８． 第二化合物が、Ｄ−ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成 る、請求項１に記載の方法。 １９． 第二化合物が、Ｌ−ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成 る、請求項１に記載の方法。 ２０． 第二化合物が、リバビリンの医薬的に許容される形態を含んで成る、請 求項１に記載の方法。 ２１． 第二化合物が、インターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成 る、請求項１に記載の方法。 ２２． 第二化合物が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少 なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項１に記載の方法。 ２３． 第二化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌ クレオシドを含んで成る、請求項１に記載の方法。 ２４． 系における第一サイトカイン表現型の活性を調節する方法であって、 前記第一サイトカイン表現型を疾患と関連させ； 第一投与量範囲内の医薬の投与を、第二サイトカイン表現型の活性の増加に関 連させ； 前記医薬を前記第一投与量範囲内で系に投与する； ことを含んで成る方法。 ２５． 疾患が慢性疾患を含む、請求項２４に記載の方法。 ２６． 疾患が慢性ウイルス性疾患を含む、請求項２４に記載の方法。 ２７． 疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む、請求項２４に記載の方法。 ２８． 疾患がアレルギーを含む、請求項２４に記載の方法。 ２９． 疾患がアトピー性皮膚炎を含む、請求項２４に記載の方法。 ３０． 疾患が細胞内原虫類感染を含む、請求項２４に記載の方法。 ３１． 疾患が高ＩｇＥ症候群を含む、請求項２４に記載の方法。 ３２． 疾患がＨＩＶを含む、請求項２４に記載の方法。 ３３． 疾患が移植片対宿主疾患を含む、請求項２４に記載の方法。 ３４． 疾患が全身性エリテマトーデスを含む、請求項２４に記載の方法。 ３５． 疾患が腫瘍を含む、請求項２４に記載の方法。 ３６． 第二サイトカイン表現型の活性減少を、第二投与量範囲内で医薬品を投 与することと関連させる、請求項２４に記載の方法。 ３７． 医薬が、リバビリンの医薬的に許容される形態を含んで成る、請求項３ ５に記載の方法。 ３８． 医薬が、インターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る、請 求項３６に記載の方法。 ３９． 推奨投与量で疾患を治療するのにそれ単独で有効であることが認識され る治療薬を同定すること； 前記治療薬を、医薬との組み合わせにおいて、推奨投与量より少ない量で投与 すること； をさらに含んで成る、請求項２４に記載の方法。 ４０． 治療薬が、抗ウイルス剤、抗菌剤、腸薬、抗腫瘍剤、皮膚薬、偏頭痛薬 、ステロイド、免疫抑制剤、および代謝剤から成る群から選択される、請求項３ ９に記載の方法。 ４１． 第二サイトカイン表現型の活性減少を、第二投与量範囲内で医薬を投与 することと関連させることをさらに含んで成る、請求項４０に記載の方法。 ４２． 医薬が、リバビリンまたはインターフェロンの医薬的に許容される形態 を含んで成る、請求項３９に記載の方法。 ４３． 第二サイトカイン表現型の活性減少を、第二投与範囲内で医薬を投与す ることと関連させることをさらに含んで成る、請求項３９に記載の方法。 ４４． 第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少な くとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項２４に記載の方法。 ４５． 第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌク レオシドを含んで成る請求項２４に記載の方法。 ４６． 第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少な くとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項３９に記載の方法。 ４７． 第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌク レオシドを含んで成る、請求項３９に記載の方法。 ４８． 患者の健康状態を予防的に改善する方法であって、 所定投与量レベル以上で投与された場合に、患者においてＴｈ１活性を抑制す る医薬を提供し；および 所定投与量レベル以下で前記医薬を患者に投与する； ことを含んで成る方法。 ４９． 予防法が、患者を臓器移植に備えさせることを含む、請求項４８に記載 の方法。 ５０． 予防法が、患者を組織移植に備えさせることを含む、請求項４８に記載 の方法。 ５１． 予防法が、患者をアレルゲンとの予期される接触に備えさせることを含 む請求項４８に記載の方法。 ５２． Ｔｈ２活性を誘発する投与量において、医薬を提供することをさらに含 んで成る、請求項４８に記載の方法。 ５３． 医薬が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくと も１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項４８に記載の方法。 ５４． 医薬が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示されるヌ クレオシドを含んで成る、請求項４８に記載の方法。 ５５． Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカイン反応における異常により特徴づけられ る系において、Ｔｈ１およびＴｈ２反応を逆に調節する方法であって、 系のＧＴＰ貯蔵量を、他方の反応を有意に減少させずにＴｈ１またはＴｈ２の 反応の一方を選択的に減少させる程度にまで減少させる、化合物および前記化合 物の濃度範囲を同定し；および 前記投与量範囲において前記系にヌクレオシドを添加する； ことを含んで成る方法。 ５６． 異常が慢性疾患を含む、請求項５４に記載の方法。 ５７． 異常が慢性ウイルス性疾患を含む、請求項５４に記載の方法。 ５８． 異常がインシュリン依存型糖尿病を含む、請求項５４に記載の方法。 ５９． 異常がアレルギーを含む、請求項５４に記載の方法。 ６０． 異常がアトピー性皮膚炎を含む、請求項５４に記載の方法。 ６１． 異常が細胞内原虫類感染を含む、請求項５４に記載の方法。 ６２． 異常が高ＩｇＥ症候群を含む、請求項５４に記載の方法。 ６３． 異常がＨＩＶを含む、請求項５４に記載の方法。 ６４． 異常が移植片対宿主病を含む、請求項５４に記載の方法。 ６５． 異常が全身性エリテマトーデスを含む、請求項５４に記載の方法。 ６６． 異常が腫瘍を含む、請求項５４に記載の方法。 ６７． 化合物が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なく とも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項５４に記載の方法 。 ６８． 化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示される ヌクレオシドを含んで成る、請求項５４に記載の方法。 ６９． 投与量範囲内においてＴｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的 に調節するのに有効な化合物を含む、経口投与のための制御放出製剤。 ７０． 化合物が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なく とも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項６９に記載の制御 放出化合物。 ７１． 化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示される ヌクレオシドを含んで成る、請求項６９に記載の制御放出製剤。 ７２． 化合物がリバビリンを含んで成る、請求項６９に記載の制御放出製剤。 ７３． 化合物がインターフェロンを含んで成る、請求項６９に記載の制御放出 製剤。 ７４． 患者が、約２μＭ〜約５μＭの化合物の血清濃度を維持する、請求項６ ９に記載の制御放出製剤。 ７５．製剤が、ＵＳＰパドル法によって９００ｍＬ水性緩衝液（ｐＨ１．６〜７ ．２）において１００ｒｐｍで測定した場合に、１時間後に約１５〜４０重量％ の化合物、２時間後に約３０〜約５０重量％の化合物、４時間後に約５０〜７０ 重量％の化合物、６時間後に約６０〜約８０重量％の化合物の、ｉｎ ｖｉｔｒ ｏ溶解速度を有する、請求項６９に記載の制御放出製剤。[Procedure for Amendment] Article 184-4, Paragraph 4 of the Patent Act [Submission date] August 12, 1998 (1998.8.12) [Correction contents]                                The scope of the claims 1. Known to cause abnormalities of at least one cytokine in a patient A method of reducing the dose of a first drug in treating a disease, comprising:   Identifying a monotherapeutic dose of a first agent effective to treat the disease;   Drugs that worsen abnormalities when administered as monotherapy within the dosage range Identifying a second agent; and   Contains less than the monotherapy dose of the first drug and a second drug out of the dose range Perform a combination therapy consisting of A method comprising: 2. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises a chronic disease. 3. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises a chronic viral disease. 4. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises insulin dependent diabetes. 5. 2. The method according to claim 1, wherein the disease comprises allergy. 6. 2. The method according to claim 1, wherein the disease comprises atopic dermatitis. 7. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises an intracellular protozoan infection. 8. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises high IgE syndrome. 9. 2. The method according to claim 1, wherein the disease comprises HIV. 10. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises a graft-versus-host disease. 11. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises systemic lupus erythematosus. 12. 2. The method according to claim 1, wherein the disease comprises a tumor. 13. 13. Any of the preceding claims, wherein the abnormality comprises an abnormal increase in Th1 activity. The method described in Crab. 14． 13. The method of any of claims 1 to 12, wherein the abnormality comprises an abnormal decrease in Th1 activity. The method described in Crab. 15. 13. Any of claims 1 to 12, wherein the abnormality comprises an abnormal increase in Th2 activity. The method described in Crab. 16. 13. The method of any of claims 1 to 12, wherein the abnormality comprises an abnormal decrease in Th2 activity. The method described in Crab. 17． Claims wherein the second agent comprises a pharmaceutically acceptable form of the nucleoside Item 13. The method according to any one of Items 1 to 12. 18. The second agent comprises a pharmaceutically acceptable form of a D-nucleoside The method according to claim 1. 19. The second agent comprises a pharmaceutically acceptable form of an L-nucleoside The method according to claim 1. 20. The second drug comprises a pharmaceutically acceptable form of ribavirin. 13. The method according to any one of 1 to 12. 21. The second agent comprises a pharmaceutically acceptable form of interferon The method according to claim 1. 22. The second formulation has a small amount of Formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F. 13. The method according to claim 1, comprising a nucleoside represented by at least one. The method described. 23. The second drug is a nucleus represented by at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 13. The method according to any of the preceding claims, comprising a reoside. 24. A method of treating a disease in a patient, comprising:   Recognize that the disease is associated with increased activity of the primary lymphokine phenotype;   Certain medications increase and decrease the second lymphokine phenotype, depending on dose Recognizing that they can be   By at least partially affecting the activity of the second lymphokine phenotype Administer the medicament to treat the disease The A method comprising: 25. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises a chronic disease. 26. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises a chronic viral disease. 27. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises insulin dependent diabetes. 28. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises an allergy. 29. 25. The method according to claim 24, wherein the disease comprises atopic dermatitis. 30. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises an intracellular protozoan infection. 31. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises high IgE syndrome. 32. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises HIV. 33. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises a graft-versus-host disease. 34. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises systemic lupus erythematosus. 35. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises a tumor. 36. The first phenotype is Th2 and the second phenotype is Th1. 5. The method according to any one of 4. 37. 37. The medicament comprises a pharmaceutically acceptable form of ribavirin. The method described in. 38. Claims wherein the medicament comprises a pharmaceutically acceptable form of interferon Item 36. The method according to Item 36. 39. Further comprising administering the medicament in combination therapy with a therapeutic agent. 36. A method according to any of claims 24-35. 40. Therapeutic agents are antivirals, antibacterials, intestinals, antitumors, dermatologicals, migraines 40. A drug selected from the group consisting of steroids, steroids, immunosuppressants, and metabolites. The method described in. 41. The medicament is a pharmaceutically acceptable form of ribavirin or interferon 40. The method of claim 39, comprising: 42. The method according to claim 39, wherein the first phenotype is Th2 and the second phenotype is Th1. The method described. 43. The second agent is a small amount of Formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F. 36. A method according to any of claims 24 to 35 comprising at least one nucleoside. The described method. 44. The second drug is a nucleus represented by at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 36. The method according to any of claims 24-35, comprising a reoside. 45. The second agent is a small amount of Formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F. 40. The method of claim 39, comprising at least one nucleoside. 46. The second drug is a nucleus represented by at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 40. The method of claim 39 comprising a reoside. 47. A method of treating a patient prophylactically,   Inhibits Th1 activity in patients when administered at or above a prescribed dose level Providing a medicament; and   Administering the medicament to a patient at or below a predetermined dosage level; A method comprising: 48. 50. The method of claim 47, wherein the prophylaxis comprises preparing the patient for an organ transplant. Method. 49. 50. The method of claim 47, wherein the prophylaxis comprises preparing the patient for tissue transplantation. Method. 50. Prevention measures prepare patients for expected contact with allergens 48. The method according to claim 47, comprising: 51. Further comprising providing a medicament at a dose that induces Th2 activity. 50. A method according to any one of claims 47 to 49 comprising: 52. The medicament is of at least Formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F. 50. The method of any of claims 47 to 49, further comprising a nucleoside represented by The method described in. 53. The medicament is a nucleus represented by at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 50. The method of any one of claims 47 to 49 comprising a creoside. 54. To cure diseases with increased or suppressed Th1 or Th1 response Is a method of treating   Has efficacy in reducing GTP stores in patients, thereby Selectively reduces one of the Th1 or Th2 responses without significantly reducing Identifying a compound and a dosage range of said compound such that   Administering a nucleoside to the patient in the dosage range; A method comprising: 55. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises a chronic disease. 56. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises a chronic viral disease. 57. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises insulin dependent diabetes. 58. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises an allergy. 59. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises atopic dermatitis. 60. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises an intracellular protozoan infection. 61. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises high IgE syndrome. 62. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises HIV. 63. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises graft-versus-host disease. 64. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises systemic lupus erythematosus. 65. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises a tumor. 66. The compound is of the formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E or 1F 66. Any of claims 54 to 65 comprising a nucleoside, both of which are represented by one. The method described in Crab. 67. The compound is at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 66. A method according to any of claims 54 to 65 comprising a nucleoside represented by the method of. 68. Selective Th1 and Th2 responses with respect to each other within the dose range A controlled release formulation for oral administration comprising a compound effective to modulate The controlled release of the formulation reduces the serum concentration to a level that inhibits both Th1 and Th2 responses. Controlled release formulation to help keep it lower than. 69. A compound or less of formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F 70. The controlled release of claim 68 comprising a nucleoside, both of which are represented by one. Out compounds. 70. The compound is represented by at least one of Formulas 2, 3, 4, or 5 69. The controlled release formulation of claim 68, comprising a nucleoside. 71. 69. The controlled release formulation of claim 68, wherein the compound comprises ribavirin. 72. 70. The controlled release product of claim 68, wherein the compound comprises interferon. Agent. 73. 70. The patient maintains a serum concentration of the compound from about 2 [mu] M to about 5 [mu] M. 74. The controlled release formulation according to any of the above to 73. 74. The formulation was prepared according to USP paddle method using 900 mL buffer (pH 1.6-7. When measured at 100 rpm in 2), after 1 hour, about 15-40% by weight Compound, about 30 to about 50% by weight after 2 hours, about 50 to 70% by weight after 4 hours % Of the compound, and about 60 to about 80% by weight of the compound after 6 hours. 74. The controlled release formulation of any of claims 68-73. [Procedure amendment] [Submission date] February 14, 2000 (2000.2.14) [Correction contents] (1) The structural formula “Formula 1-B” described on page 21 of the specification and the “Formula 1-B” The following statement is added while "1-C compound is described as ...".                                    Record [In the formula: X is H, R, -NHTwo, -CHO, -COOR and -LA; R is Selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl and aralkyl; L Is a linker and consists of alkyl, alkenyl, alkynyl and aralkyl. A is H, F, Cl, Br, I, -OR ', -SR', -NR 'Two, -NHNHTwo, -N HOH, NThree, -CHO, -CONHTwo, -COOR 'and -CN; R' is Me , Et, allyl, acetyl and -COCFThreeSelected from the group consisting of:   Y is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR and -NRTwoFrom the group consisting of Selected; R is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acetyl, Selected from the group consisting of acyl and sulfonyl;   Z is N or CH; and   R1, RTwoAnd RThreeIs H, -OH, -OAc, -OBz and -OP (OTwo) OH Group. ] [Procedure amendment] [Submission date] May 24, 2001 (2001.5.24) [Correction contents]                                  Specification                     Treatment of cytokine-related diseases   This application is based on (1) Provisional Application No. 60 / 028,586 filed on April 23, 1997. No., (2) Provisional Application No. 60 / 043,974, filed on Apr. 23, 1997, (3) ) Provisional Application No. 60 / 055,487, filed on August 12, 1997, and (4) Claim priority of provisional application No. 60 / 036,094 filed Jan. 14, 1997 You.Field of the invention   The present invention relates to the field of nucleosides.Background of the Invention   The mammalian immune system contains two main types of lymphocytes: B lymphocytes originating in the bone marrow Cells (B cells); and T lymphocytes originating from the thymus (T cells). B cells are mainly Involved in humoral immunity (ie, antibody production), and T cells were primarily involved in cell-mediated immunity. Involved.   T cells are generally classified into two types: helper T cells and cytotoxic T cells. Conceivable. Helper T cells are called cytokines involved in cell-mediated immunity B cells and cytotoxicity by releasing soluble protein mediators Activates other lymph cells, including T cells, as well as macrophages. This specification Are a subset of cytokines.   Helper T cells are also generally classified into two types, Th1 and Th2. Th One cell (also known as a type 1 cell) is interleukin 2 (IL-2), Produces tumor necrosis factor (TNFα) and interferon gamma (IFNγ), And mainly involved in cell-mediated immunity such as delayed-type hypersensitivity and antiviral immunity I have. In contrast, Th2 cells (also known as type 2 cells) are not -Leukin (IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 and IL- 13) producing and humoral immune response as seen in response to allergens , Mainly involved in IgE and IgG4 antibody isotype switching are doing (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7: 145. -173).   As used herein, the terms Th1 and Th2 "reaction" refer to Th1 and Th2. And the full range of effects each resulting from the induction of Th2 and Th2 lymphocytes Means In particular, such reactions are due to transcription, translation, secretion, and other mechanisms. Changes in production of the corresponding cytokines, increased proliferation of the corresponding lymphocytes And site effects, including mobility effects And other effects associated with increased production of ins.   Priority applications, which are incorporated herein by reference, include various nucleosides (the present invention). Defined in the text to include derivatives and analogs of natural nucleosides The effect of selectively modulating lymphocyte responses with respect to each other. Be related to aspects of our recent discovery. In particular, Th1 or Th2 reaction Is selectively suppressed, while the other is induced or relatively influential And Th1 or Th2 reaction While some are selectively induced, the other is suppressed or relatively affected We have shown that it can be left without. Reaction of Th1 and Th2 The effectiveness of nucleosides in selectively regulating We have found the surprising fact that it tends to have the effect of In particular, the ratio Generally inhibits or induces both Th1 and Th2 activity at relatively high doses Nucleosides that tend to release Th1 and Th2 at relatively low doses Tend to be selectively adjusted.   Nucleosides and other compounds select Th1 and Th2 reactions with respect to each other. The mechanism of selective regulation has not yet been elucidated. By the present inventors One possibility is that the effective nucleoside is guanosine triphosphate (GT Changes the amount of P) stored, which in turn affects the rate of cytokine production Effect. In this theory, the relatively large change in available GTP is While necessary to affect the concentration of both 1 and Th2 cytokines, Relatively small changes in available GTP indicate that Th1 and Th2 cytokines are enriched. Each time tends to affect a different degree.   2-β-D-ribofuranosylthiazole-4-carboxamide (thiazofurin ), The effect of synthetic C-nucleoside analogues on GTP levels supports this notion. ing. Tumor cells have high levels of inosine-phosphate dehydrogenase (IMP DH) IMP DH is known to be the rate-limiting enzyme for GTP biosynthesis. is there. Weber, G .; ,IMP Dehydrogenaze and GT Pas Targets in Human Leukemia Treat ment , ADV. Exp. Med. Biol. 309B: 287-292 (1 991). Thiazofurin selectively blocks IMP DH activity and produces guanine nucleotides. Depletion of depot storage, which in turn ameliorates various tumors. Weber, G . ,Critical Issues in Chemotherapy wi the Thiazofurin , Adv. Enzyme Regul. 29: 7 5-95 (1989). A typical initial dose of thiazofurin is about 4,400 mg / mTwoAnd the combined dose is 1100-3300 mg / mTwoIt is. Such a level In, the synthesis of both Th1 and Th2 reactions is greatly reduced, Most of the immune system is essentially sequestered. In one aspect of the invention, the dose Very few thiazofurins in the range of 1/2 to 1/10 of the Enough to specifically suppress the Th2 response without significantly reducing the other response It is considered to be.   1-b-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxami The effect of de (ribavirin) also supports the theory of the present invention. Ribavirin is effective Is a broad-spectrum antiviral agent that also inhibits IMP DH Have been. Yamada, Y .; Et al.,Action of the Active Metabolites of Tiazofurin and Ribav irinon Purified TMP Dehydrogenase , Bi ochem. 27: 2193-2196 (1988). However, ribavirin In the inhibition of IMP DH, it proceeds by a different mechanism than thiazofurin. Act at different sites on the enzyme molecule. Ribavirin is its active metabolite, ribavirin Is converted to mono-monophosphate (RMP), which is the IMP-X of IMP DH. Inhibits the enzyme at the MP site. Like thiazofurin, the active form of ribavirin To the state of the enzyme The affinity is higher than that of the natural metabolite. About 2200mg / mTwoOr adult At a relatively high dose of about 1200 to 1500 mg / day Reduces IMP DH activity to the extent that both Th1 and Th2 reactions are inhibited Let it. At a relatively low dose of about 600-1000 mg / day, ribavirin Promotes the Th1 reaction and suppresses the Th2 reaction.   Despite the existence of unexplained mechanisms, Th1 and Th2 We find that very effective benefits can be derived from selective adjustment Was. For example, the specific regulation of Th1 for Th2 is associated with infection, invasion, Effective in treating a wide range of conditions and diseases ranging from sensitivity to autoimmune diseases We reached the point.   Current treatments for many of the above diseases have limited efficacy, significant side effects, These findings are of particular importance because they have or both. For example, self-exempt Treatment of epidemics includes temporary relief, removal of toxic antibodies (eg, in myasthenia gravis). Corticosteroids, chloroquine derivatives, antimetabolic or antitumor agents Harmful, including drugs like cyclosporine that target the immune system cells Often limited to drug administration.Summary of the Invention   This application selects Th1 and Th2 responses relative to each other in the treatment of disease. The use of relatively low dosage ranges of nucleosides to selectively regulate Related. In one aspect of the invention, the administration of the nucleoside or other compound is , Reduce the dosage of the main drug. In another aspect of the invention, a cytokine Abnormalities, reflected in increased response in one group, can be attributed to other groups of cytokines. Administering nucleosides or other compounds that increase the response in the loop Is treated by In yet another aspect of the invention, the activity of Th2 is significantly Nucleosides or other compounds that selectively reduce Th1 activity without decreasing By administering the compound, the patient is treated prophylactically. Still another embodiment of the present invention In aspects, one of the Th1 or Th2 responses does not significantly reduce the other response. At doses that reduce the patient's GTP pool to an extent that selectively reduces A nucleoside or other compound is administered to the patient. Controlled release dosage forms, in particular, So It is intended to obtain such a result.   Examples of nucleosides that are believed to be effective in such methods include (a) A bicyclic nucleoside corresponding to any of formulas 1, 1-A to 1-F; and (b) D- and L-forms of monocyclic nucleosides corresponding to any of formulas 2-5 You.   An example of a key drug that would be effective in such a method is ribavirin , Acyclovir, and anti-viruses such as AZTTM Agent: Tolnaftate, FungizoneTM, LotriminTM, Mycel exTMAntibacterials, such as, nystatin, and amphoterasin; Mintezo 1TM, NicolodeTM, VermoxTM, And FlagylTMlike Antiparasitic agent; ImmodiumTM, LomotilTM, And PhazymeTM Enteric drugs such as; AdriamycinTM, CytoxanTM, ImuranTM, Methotrexate, MithracinTM, TiazofurinTM, Taxo lTMAntitumor agents such as AcrovateTM, CyclosortTM, Deno rexTM, FloroneTM, OxsoralenTM, Coal tar, and sa Dermatological agents such as lylic acid; migraine agents such as ergotamine compounds; cyclospoli N, DiprosoneTM, Hydrocortisone, FloronTM, LidexTM Steroids and steroids not described above, including And immunosuppressants; and metabolic agents such as insulin.DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Definition   When the following terms are used herein, they are as defined below. Used for   The terms “α” and “β” refer to asymmetric carbons in the chemical structures described. It means a specific stereochemical configuration of a substituent at an element atom.   The term "abnormal" refers to a condition associated with a disease. Therefore, in this specification In Th1 and / or Th2 responses resulting from autoimmune diseases, Even if the response of cytokines such as would normally result from the disease, The corresponding cytokine is considered abnormal.   The term "aryl" refers to hydroxyl, lower alkyl, chloro, and / or Is one ring optionally substituted by cyano (eg, phenyl) or 2 A monovalent unsaturated aromatic carbocyclic radical having two fused rings (eg, naphthyl) To taste.   The term "effective amount" refers to restoring immune function to normal levels or Of formula (1), which increases immune function to higher than normal levels to eliminate Means the amount of the compound.   The term "enantiomers" is a non-superimposable mirror image of each other It refers to a pair of stereoisomers. A mixture of a pair of enantiomers in a 1: 1 ratio is referred to as Semi-mixture.   The term "heterocycle" refers to at least one heteroatom such as N, O or S. Means a monovalent saturated or unsaturated carbocyclic radical having a substituent. Each possible position is, for example, hydroxy, oxo, amino, imino, lower Optionally substituted with alkyl, bromo, chloro, and / or cyano.   The term "immunomodulator" refers to normal or abnormal immunity by stimulation or suppression. Means a natural or synthetic product that can modify the system.   The term "isomers" refers to different compounds that have the same formula. `` Three-dimensional "Issues" are isomers that differ only in the way the atoms are arranged in space.   The term "L-configuration" is used throughout this specification to refer to nucleobases (nucleobases). bases) to describe the chemical configuration of the ribofuranosyl component of the compound bound to Used in The L-configuration of the sugar component of the compound of the present invention may be cytidine or adenosine. Ribors of natural nucleosides such as thymidine, thymidine, guanosine, and uridine In contrast to the D-configuration of the sucrose component.   The term "lower alkyl" refers to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , N-butyl, t-butyl, I-butyl or n-hexyl. this The term further refers to cyclic, branched or straight chain 1 to 6 carbon atoms.   The term “monocyclic” refers to at least one of O, N, S, Se or P Means a monovalent saturated carbocyclic radical having a heteroatom of Each position is, for example, a sugar component or bromo, chloro and / or cyano Optionally substituted with other moieties, such as to ultimately aromatize the monocyclic system May be done.   The term "nucleoside" refers to a particular position on a heterocycle, or purine (position 9) or Is the natural position of the pyrimidine (position 1), or formula 1, 1-A to 1-F, and formula 2 Particularly encompasses the D- and L-forms of the nitrogen bicyclic and monocyclic heterocycles shown in FIG. A pentose or modified pentose attached at a corresponding position in the containing analog Means a compound comprising a metal component.   The term "C-nucleoside" is used throughout this specification to It is used to describe the type of bond formed between the minute and the heterocyclic base. C -In the nucleoside, the linkage occurs from the C-1 position of the ribose sugar component, Bonds to carbon of ring base. The bond formed in the C-nucleoside is a carbon- It is a carbon type.   The term “D-nucleoside” refers to a D-ribose sugar moiety (eg, adenosine). ).   The term "L-nucleoside" refers to a nucleoside having an L-ribose sugar component. Compound.   The term "N-nucleoside" is used throughout this specification to Used to describe the type of bond formed between the minute and the complex base. N- In the nucleoside, the linkage occurs from the C-1 position of the ribose sugar moiety, Combines with the base nitrogen. The bond formed in the N-nucleoside is a carbon-nitrogen It is a prototype.   The term "nucleotide" refers to a phosphate substituted at the 5 'position of a nucleoside Means ester.   The term "pharmaceutically acceptable salts" is derived from inorganic and organic acids or bases. Derived salt means.   The term "protecting group" refers to other components in the molecule where oxygen or nitrogen is located During the derivatization of the compound, oxygen or nitrogen atoms are added to prevent it from reacting. Means a chemical group. Various protecting groups for oxygen or nitrogen are available to those skilled in organic synthesis. Is known.   The term "purine" refers to the nitrogen bicyclic compound shown in Formula 1, 1-A to 1-F. Means a prime ring.   The term "pyrimidine" refers to a nitrogen monocyclic heterocycle as shown in Formulas 2-5. To taste.   The term "tumor" refers to a malignant condition, including all types of neoplasms and cancer. Autonomous disease growth of any type of tissue that may or may not In a broad sense.   The terms "treat" or "treatment" a disease reduce the signs or symptoms of the disease. A protocol comprising administering one or more drugs to a patient to reduce Means to implement Accordingly, "treat" or "treatment" refers to a sign or condition. Does not require complete relief of symptoms and does not require healing, especially with minimal effect on patients Protocols that have onlyCombinations and methods   Combinations contemplated in one aspect of the invention generally include the primary or "first" ) And other or "second" agents, and possible methods for combination therapy And selecting and combining the first and second agents. In a preferred embodiment Known to cause abnormalities of at least one cytokine in a patient Disease is identified, and the first drug can treat the disease at a monotherapy dose A compound selected from among the proven compounds and described herein. A second drug, which may be a nucleoside modulator of the form, is administered in a predetermined dosage range. Compounds known to exacerbate the very abnormalities caused by disease when It is selected from things. Next, the first drug is administered in less than the monotherapy dose. The second agent is administered at a dose outside the dose range that exacerbates the abnormality. The second drug is bimodal for at least some of the cytokines of interest The combination is still effective in treating the disease because it has the activity of Administration of the agent reduces the dosage of the primary or primary agent.   Combination with a regulator selected from Formulas 1, 1-A to 1-F, and Formulas 2 to 5 Examples of key agents that are considered to be effective in are interferon α and γ Interferon, ribavirin, acyclovir, including but not limited to (Acyclovir) and AZTTMAntiviral agents such as tolnaphte , FungizoneTM, LotriminTM, MycelexTM,nice Antibacterial agents such as statins and amphoterasin; MintezolTM, Nicl oideTM, VermoxTM, And FlagylTMAntiparasitic agents such as mmodiumTM, LomotilTM, And PhazymeTMEnteric drugs such as; Interferon alpha and gamma, AdriamycinTM, CytoxanTM , ImuranTM, Methotrexate, MithracinTM, Tiazofu rinTM, TaxolTMAntitumor agents such as AcrovateTM, Cycloc ortTM, DenorexTM, FloroneTM, OxsoralenTM, Dermal drugs such as rutar and salicylic acid; migraines such as ergotamine compounds Pain medication; cyclosporine, DiprosoneTM, Hydrocortisone, Floro nTM, LidexTM, Including Topicoat, and Barison Not steroids and immunosuppressants; and metabolites such as insulin; And sites such as IL2, IL4, IL6, IL8, IL10 and IL12. Other drugs that do not fit properly in the above classification, including tocaine. Especially good Preferred key agents are AZT, 3TCN8-substituted guanosine analogs, 2 ', 3'- Of dideoxynucleoside, interleukin II, TaB-interferon Such as interferon, tucaresol, levamisole, isoprinosine and Chlorignan.   Examples of the second drug considered to be effective in the present invention include (a) general formulas 1 and 1- A bicyclic nucleoside corresponding to A to 1-F, and (b) a monocyclic nucleoside corresponding to Formulas 2 to 5 FIG. 2 is a D- and L-form of a cyclic nucleoside. Other Nucleos Effective for the Invention Sid and non-nucleoside compounds include IL-2, TNF-α, IFN-γ, IL Such compounds in vitro with respect to effects on IL-4 and IL-5 It is easily identified by screening the objects.   The compound of formula I is a purine nucleoside having the structure: [In the formula:   R1, RTwo, RThree, RFour, RFive, RTwo’And RThree’Is H, OH, NHTwo, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR ', -NR'Two, -SR ', -NHN HTwo, -NHOH, CHO, COOR ', CONR'Two, Alkyl, alkenyl, Alkynyl, aryl, aralkyl, substituted alkyl, substituted alkenyl, substituted alkynyl Selected from the group consisting of quinyl, substituted aryl, substituted aralkyl, wherein the substituent is F , Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR ", NOTwo, -NR "Two, SR ", -N HNHTwo, -NHOH, COOR ", CONR"TwoR 'and R " Is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl;   W = O, S, CHTwo, Se;   Z1, ZTwoAre each selected from N, C, CH;   ZThree, ZFour, ZFiveIs -CR-, -NR-, -O-, -S-, -Se- , -C = O, -C = S, -S = O, -CR = CR-, -CR = N-, -N = N- R is H, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -O R ', -NR'Two, -SR ', -NHNHTwo, -NHOH, -NOTwo, CHONC OOR ', CONHTwo, -C (O) -NHTwo, -C (S) -NHTwo, -C (NH) -NHTwo, -C (NOH) -NHTwo, = ON = NH, = NOHN = NR, alkyl , Alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, substituted alkyl, substituted alk Selected from the group consisting of phenyl, substituted alkynyl, substituted aryl, and substituted aralkyl. Wherein the substituent is H, -OH, NHTwo, F, Cl, Br, I, NThree, -CN,- COOR ",- CONR "Two, -OR ", -NR"Two, -SR ", -NHNHTwo, -NHOHN- NOTwoR ′, R ″ are H, alkyl, alkenyl, alkynyl, Aryl, aralkyl, acetyl, acyl, sulfonyl;   ZThreeAnd ZFourOr ZFourAnd ZFiveIs a chemical bond of CC, C = C, CN, Selected from C = N, NN, N = N, CS, NS;   X and Y are each H, OH, NHTwo, F, Cl, Br, I, NThree, -S- NHTwo, -S (O) -NHTwo, -S (OTwo) -NHTwo, -CNN-COOR ', -C ONR 'Two, -OR ', -NR'Two, -SR ', -NHNHTwo, -NHOH, Al Kill, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, substituted alkyl, substituted Selected from the group consisting of alkenyl, substituted alkynyl, substituted aryl, substituted aralkyl Wherein the substituents are F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR ", NOTwo, -NR "Two, SR ", -NHNHTwo, -NHOH, wherein R 'and R "are H , Alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl. ]   Compounds of formula 1-A are 8-substituted α- or β-L- or D- having the structure -Is a guanosine analog: [In the formula:   X is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo , -NHNHTwo, -NHOH, -CHO, -CONHTwo, -COOR, -LA- R is alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acetyl L, acyl, sulfonyl; L is a linker, alkyl, alk Selected from nil, alkynyl, aralkyl, wherein A is H, -OR ', -SR', -NR 'Two, -NHNR 'Two, -CHO, -COOR ', -CONR'TwoR ′ is selected from , H, Me, Et, allyl, acetyl, -COCFThreeSelected from;   Y is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, CN, OR, SR, NRTwoChoose from R is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acetyl, Selected from acyl, sulfonyl;   Z is N or CH; and   R1, RTwo, And RThreeIs H, -OH, -OAc, -OBz, -OP, respectively. (OTwo) OH. ]   Compounds of formula 1-B have the structure 7-deaza-7,8-mono- or di- Is a substituted α- or β-L- or D-guanosine analog:[In the formula:   XTwoIs H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo , -NHNHTwo, -NHOH, -CHO, -CONHTwo, -COOR, -LA R is alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acetyl L is a linker, selected from tyl, acyl, sulfonyl; Selected from kenyl, alkynyl, aralkyl; and A is H, -OR ', -SR ', -NR'Two, -NHNR 'Two, -CHO, -COOR ', -CONR'Two Wherein R 'is H, Me, Et, allyl, acetyl, -COC FThreeSelected from;   Y is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo Wherein R is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, Selected from acetyl, acyl, sulfonyl;   Z is N or CH;   X1Is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo , -NHNHTwo, -NHOH, -CHO, -CONHTwoOr -COOR R;   R1, RTwo, And RThreeIs H, -OH, -OAc, -OBz, -OP, respectively. (OTwo) OH. ]   Compounds of formula 1-C have the following structure: 7-substituted-8-oxo-α- or β -Is an L-guanosine analog:[In the formula:   X is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo , -NHNHTwo, -NHOH, -CHO, -CONHTwo, -COOR, -LA- R is alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acetyl L is a linker, alkenyl, alkenyl Quinyl, aralkyl; and A is H, -OR ', -SR',- NR 'Two, -NHNR 'Two, -CHON-COOR ', -CONR'TwoSelected from Where R 'is H, Me, Et, allyl, acetyl, -COCFThreeChoose from Done;   Y is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo R is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, a Selected from cetyl, acyl, sulfonyl;   Z is N or CH;   R1, RTwo, And RThreeIs H, -OH, -OAc, -OBz, -OP, respectively. (OTwo) OH. ]   The compound of formula 1-D has the structure: 7-deaza-8-aza-7-substituted α- Or β-L- or D-guanosine analog:[In the formula:   X is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo , -NHNHTwo, -NHOH, -CHO, -CONHTwo, -COOR, -LA? R is alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acetyl , Acyl, sulfonyl; L is a linker, alkyl, alkenyl And alkynyl, aralkyl; and A is H, -OR ', SR ’, -NR’Two, -NHNR 'Two, -CHO, -COOR ', -CONR'TwoFrom Where R 'is H, Me, Et, allyl, acetyl, -COCFThreeOr Selected from;   Y is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo Wherein R is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl Acetyl, acyl, sulfonyl;   Z is N or CH;   R1, RTwo, And RThreeIs H, -OH, -OAc, -OBz, -OP, respectively. (OTwo) OH. ]   The compound of formula 1-E is a thiazolo [4,5-d] pyrimidine α having the structure -Or β-L- or D-nucleoside:[In the formula:   X1Is S, = NH, = NNHTwo, = NHOH, = NR; R is alkyl , Alkenyl, alkynyl, aralkyl, acyl,   XTwoIs S, O, or Se;   Y is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo R is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, a Selected from cetyl, acyl, sulfonyl;   Z is N or CH;   R1, RTwo, And RThreeIs H, -OH, -OAc, -OBz, -OP, respectively. (OTwo) OH. ]   Compounds of formula 1-F have the following structure: β-L- or D-purine nucleoside Is [In the formula:   X is H, R, -SNHTwo, -S (O) NHTwo, -SOTwoNHTwo, F, Cl, Br , I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwoR is H, alk From ru, alkenyl, alkynyl, aralkyl, acetyl, acyl, sulfonyl Selected,   Y is H, R, F, Cl, Br, I, NThree, -CN, -OR, -SR, -NRTwo R is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, a Selected from cetyl, acyl, sulfonyl;   Z1, ZTwo, And ZThreeIs independently selected from C, N, CH;   R1, RTwo, And RThreeIs independently H, -OH, -OAc, -OBz, -OP (OTwo) OH. ]   The compound of formula 2 has the following structure: [In the formula:   A is independently selected from N or C;   B, C, E, F are independently CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCO NHTwo, CCHThree, C-RTwo, Or P; R1Is independently H, lower class Alkyl, lower alkylamine, COCHThree, Lower alkylalkenyl, lower alkyl R 1 is a vinyl, or a lower alkylaryl;TwoIs independently H, OH, Halogen, CN, NThree, NHTwo, C (= O) NHTwo, C (= S) NHTwo, C (= NH ) NHTwo. HCl, C (= NOH) NHTwo, C (= NH) OMe, lower alkyl, Lower alkylamine, lower alkylalkenyl, lower alkylvinyl, lower alkyl A killaryl, or a substituted heterocycle;   D is independently CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONHTwo, CCHThree , C-RTwo, P, or absent; R1Is independently H, O, lower alkyl , Lower alkylamine, COCHThree, Lower alkylalkenyl, lower alkyl Vinyl or lower alkylaryl;TwoIs independently H, OH, halo Gen, CN, NThree, NHTwo, Lower alkyl, lower alkylamine, lower alkyl Alkenyl, lower alkylvinyl, lower alkylaryl, or substituted heterocyclic R;   X is independently O, S, CHTwoOr NR; R is COCHThreeIs;   R1And RFourAre independently H, CN, NThree, CHTwoOH, lower alkyl, lower alcohol Selected from alkylamines;   RTwo, RThree, RFive, R6, R7And R8Are H, OH, CN, NThree,Halo Gen, CHTwoOH, NHTwo, OCHThree, NHCHThree, ONHCHThree, SCHThree, SPh Alkenyl, lower alkyl, lower alkylamine, substituted heterocycle; and   R1, RTwo, RThree, RFive, R6, R7And R8Are not all substituted simultaneously;   RTwo= RThree= H, R7And R8Is hydrogen or absent;   R1, RFourOr RFiveIs substituted, R7= R8= H and RTwo= RThree= OH;   RTwoOr RThreeIs substituted, R7And R8Is H or OH;   R7Or R8Is substituted, RTwoAnd RThreeIs H or OH   R7And R8When is hydroxyl, RTwoAnd RThreeIs not OH;   A = N; B = CO; C = N or NH; D = CO or C-NHTwoE is C H or C-substitution; F = CH; X = ONS, or CHTwo, RTwoIs H , OH, CHThree, Halogen, NThree, CN, SH, SPh, CHTwoOH, CHTwoOCHThree , CHTwoSH, CHTwoF, CHTwoNThree, Aryl, aryloxy, or heterocyclic not;   A = N; B = CO; C = N or NH; D = CO or C-NHTwoE is C H, C-CHThreeOr halogen; F = CH; X = N-COCHThree, RTwo Is not H or OH;   A = N; B = CH; C = CH or CHThreeD = CH or C-CHThreeE is CH, C-CHThreeOr C-CONHTwoF = CH; X = O or CHTwoIs When RTwoIs not H or OH;   A = N; B = N, CO, or CH; C = CH, C-Cl, or C-OCHThree ; D = CH or C-Ph; E is CH, C-Cl or C-Ph; F = N or Is CO; when X = O, RTwoIs not H or OH;   A = N; B = CO or CS; C = N or NH; D = CO or C-NHTwo When E is CH or N; F = N or CH; X = 0, RTwoIs H Is not OH; and   A = C; B = CH; C = NH; D = CO, CS, or C-NHTwoE is N Or NH; F = CO or CH; when X = O, RTwoIs H or OH There is no. ]   The compound of formula 3 has the following structure: [In the formula:   X is independently O, S, CHTwoOr NR; R is COCHThreeIs;   R 'and R "are independently H, CN, C (= O) NHTwo, NHTwo, C (= S) NHTwo, C (= NH) NHTwo. HCl, C (= NOH) NHTwo, C (= NH) OM e, selected from heterocycles, halogen, lower alkyl, lower alkylaryl;   R1And RFourAre H, CN, NThree, CHTwoOH, lower alkyl, lower alcohol Selected from alkylamines;   RTwo, RThree, RFive, R6, R7And R8Are H, OH, CN, NThree,Halo Gen, CHTwoOH, NHTwo, OCHThree, NHCHThree, ONHCHThree, SCHThree, SPh , Alkenyl, lower alkyl, lower alkylamine, substituted heterocyclic Done;   RTwo= RThree= H, R7And R8Is hydrogen or absent. ]   In the compound of formula 3, preferably R 'is carboxamide or CN; R "is hydrogen or halogen; R1= RFour= RFive= R7= R8= H, and RTwo= RThree= OH, preferably X is oxygen.   The compound of formula 4 has the following structure: [In the formula:   A is independently selected from N or C;   B, C, E, and F are CH, CO, N, S, Se, O, and NR, respectively.1, CCONHTwo, CCHThree, C-RTwo, Or P; R1Is independently H, Lower alkyl, lower alkylamine, COCH3, lower alkylalkenyl, lower Lower alkylvinyl, or lower alkylaryl;TwoIs independently H, OH, halogen, CN, NThree, NHTwo, C (= O) NHTwo, C (= S) NHTwo, C ( = NH) NHTwo. HCL, C (= NOH) NHTwo, C (= NH) OMe, lower Al Kill, lower alkylamine, lower alkylalkenyl, lower alkylvinyl, lower A lower alkylaryl, or a substituted heterocycle;   X is independently O, S, CHTwoOr NR; R is COCHThreeIs;   R1And RFourAre H, CN, NThree, CHTwoOH, lower alkyl, lower alcohol Selected from alkylamines; and   RTwo, RThree, RFive, R6, R7And R8Are H, OH, CN, NThree,Halo Gen, NHTwo, CHTwoOH, OCHThree, NHCHThree, ONHCHThree, SCHThree, SPh, alkenyl, allyl, lower alkyl, lower alkylamine, substituted heterocycle Selected from;   RTwo= RThree= H, R7And R8Is hydrogen or absent;   A is carbon; B = E = N; when C is N-Ph, F is not CH;   A = N; C is CH; B = E = C-CHThreeWhere F is not nitrogen ;and   A is carbon; B = N: C = C-CONHTwoWhen E = CH; F = S , X is CHTwois not. ]   In the compound of formula 4, R1Is preferably H, lower alkyl or allyl. Preferred; RTwoIs H, OH, halogen, CN, NThree, NHTwo, C (= O) NHTwo, C (= S) NHTwo, C (= NH) NHTwo. HCl, C (= NOH) NHTwoOr C (= NH) OMe; and R1= RFour= RFive= R7= R8= H Once, RTwo= RThree＝ OH is preferred, and X is preferably oxygen.   The compound of formula 5 has the following structure: [In the formula:   A is independently selected from N or C;   B, C, E, and F are CH, CO, N, S, Se, O, and NR, respectively.1, CCO NHTwo, CCHThree, C-RTwo, Or P; R1Is independently H, lower class Alkyl, lower alkylamine, COCHThree, Lower alkylalkenyl, lower alkyl R 1 is a vinyl, or a lower alkylaryl;TwoIs independently H, OH, Halogen, CN, NThree, NHTwo, C (= O) NHTwo, C (= S) NHTwo, C (= NH ) NHTwo. HCl, C (= NOH) NHTwo, C (= NH) OMe, lower alkyl, low Lower alkyl amine, lower alkyl alkenyl, lower alkyl vinyl, lower alkyl Arylaryl or a substituted heterocyclic ring;   D is independently CH, CO, N, S, Se, O, NR1, CCONHTwo, CCHThree , C-RTwo, P, or absent; R1Are independently H, O, lower Alkyl, lower alkylamine, COCHThree, Lower alkylalkenyl, lower alkyl R 1 is a vinyl, or a lower alkylaryl;TwoIs independently H, OH, Halogen, CN, NThree, NHTwo, Lower alkyl, lower alkylamine, lower alkyl Alkenyl, lower alkylvinyl, lower alkylaryl, or substituted heterocycle Is;   X is independently O, S, CHTwoOr NR; R is COCHThreeIs;   R1And RFourAre H, CN, NThree, CHTwoOH, lower alkyl, lower alcohol Selected from alkylamines; and   RTwo, RThree, RFive, R6, R7And R8Are H, OH, CN, NThree,Halo Gen, CHTwoOH, NHTwo, OCHThree, NHCHThree, ONHCHThree, SCHThree, SPh Alkenyl, lower alkyl, lower alkylamine, substituted heterocycle;   RTwo= RThree= H, R7And R8Is hydrogen or absent;   A = N; B = CO; C = N or NH; D = CO or C-NHTwoE is C H or C-substitution; F = CH; X = O, S or CHTwo, RTwoIs H, OH, CHThree, Halogen, NThree, CN, SH, SPh, CHTwoOH, CHTwoOCHThree , CHTwoSH, CHTwoF, CHTwoNThree, Aryl, aryloxy, or heterocyclic Not;   A = N; B = CO; C = N or NH; D = CO or C-NHTwoE is C H, C-CHThreeOr halogen; F = CH; X = N-COCHThree, RTwo Is not H or OH;   A = N; B = CH; C = CH or CHThreeD = CH or C-CHThreeE is CH, C-CHThreeOr C-CONHTwoF = CH; X = O or CHTwoIs Come, RTwoIs not H or OH;   A = N; B = N, CO or CH; C = CH, C-C1 or C-OCHThree; D = CH or C-Ph; E is CH, C-Cl or C-Ph; F = N or CO; when X = O, RTwoIs not H or OH;   A = N; B = CO or CS; C = N or NH; D = CO or C-NHTwo When E is CH or N; F = N or CH; X = 0, RTwoIs H Is not OH;   A = C; B = CH; C = NH; D = CO, CS or C-NHTwoE is N or Or NH; F = CO or CH; when X = O, RTwoIs H or OH Absent. ]   In another aspect of the invention, the increased response in one group of cytokines is Nucleus whose reflected abnormalities increase response in other groups of cytokines It is treated by administering a leoside or other compound. So, for example For example, a common immediate allergy produces an abnormally high Th2 response. That difference Usually, ribavirin is administered at a dose at which the Th response is reduced, from 600 mg / day to 1,0 mg / day. It is treated by administration at 00 mg / day (in the case of a general adult). In this case, Th1 and Th2 are the seesaw (teeter-totter) type relations. This treatment is effective because it has a stake and therefore suppresses the Th2 response.   In yet another aspect of the invention, Th1 activity without significantly reducing Th2 activity. By administering nucleosides or other compounds that selectively reduce sex The patient is treated prophylactically. For example, this precautionary measure may Provide for tissue transplantation or for contact with expected allergens.   In yet another aspect of the present invention, Th1 without significantly reducing the response of the other. Alternatively, GTP storage is reduced to the extent that one of the Th2 reactions is selectively reduced. Nucleosides or other compounds are administered at the dose to be administered. Controlled release dosing Formulations that maintain the dosage of the compound in a desired range, particularly in serum, are in such forms. It is thought to produce fruit. For example, in the case of ribavirin, the serum concentration is about 2 μM to about 5 μM. Must be maintained at μM. At the rate of delivery, the controlled release formulation is a USP 900 mL buffer (pH 1.6-7.2) according to Paddle Method Approximately 15 to 40% by weight of the compound after 1 hour as measured at 100 rpm About 30 to about 50% by weight of the compound after 2 hours, about 50 to 70% by weight after 4 hours Has a dissolution rate in vivo of about 60 to about 80% by weight of the compound after 6 hours Is convenient.use   The combination of the present invention may be used to treat various symptoms, in practice, one or more May be used to treat conditions that respond positively to such combinations. available. In particular, such a combination may be used for infection, invasion, tumor, hypersensitivity or It may be used to treat autoimmune diseases.   Infections that may be treated with the compounds of the invention include respiratory syncytial cells. Ills (RSV), viral hepatitis B (HBV), viral hepatitis C (HC V), herpes simplex 1 and 2, genital herpes, herpetic keratitis, herpes encephalitis, herpes zoster PES, human immunodeficiency virus (HIV), influenza A virus, Hanta Virus (hemorrhagic fever), human papillomavirus (HPV), hemp Rashes, and fungi. In particular, the combination claimed in the present invention is HIV, Useful for treating chronic viral and bacterial infections, including tuberculosis, Leprosy, etc. it is conceivable that.   Invasions that may be treated with the compounds of the present invention include intracellular protozoan infestations. As well as helminth and other parasite infestations. Again, in particular, the invention The combinations claimed in are believed to be useful for treating chronic invasion.   Tumors that may be treated include those caused by the virus, The effect inhibits the transformation of virus-infected cells into a neoplastic state, allowing other positive Inhibits the spread of virus to normal cells and / or inhibits the growth of virus-altered cells It includes doing.   Hypersensitivity that could be treated includes all kinds of allergies, Like gE and IgG allergies, high IgE syndrome, and atopic dermatitis Skin symptoms are included. The combination claimed in the present invention is used for transplant rejection (transfer). It is contemplated that they can also be used to treat cell transplant vs host disease) and transplant reactions.   Autoimmune diseases can be classified as either non-organ-specific or organ-specific. it can. Non-organ-specific autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, gout and gout. Arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome, scleroderma, multiple muscles Includes inflammation and dermatomyositis, ankylosing spondylitis, and rheumatic fever. Organ specificity Autoimmune diseases are known in virtually all organs and are insulin-dependent Diabetes, thyroid disease (Graves' disease and Hashimoto's thyroiditis), Addison's disease, and Some renal and lung diseases including allergy and asthma, multiple sclerosis, severe muscle Asthenia, uveitis, psoriasis, forms of hepatitis and cirrhosis, peritoneal disease, inflammatory bowel disease The disease includes several types of male and female infertility. The autoimmune process is HI It may be stimulated by viral infections, including the V virus, May arise, may be related to certain tumors, or may In some cases, it may be facilitated by exposure to the substance.   The abnormalities reflected in the increased response in one group of cytokines are Administering nucleosides that increase response in other groups of tocaine It can also be treated by Thus, for example, the general Ig Since E allergy is mainly related to Th2 response, it increases Th1 response. Ribavirin at a low dose of about 500 mg / day to about 1000 mg / day. The use can treat allergies.   In yet another aspect of the invention, Th1 activity without significantly reducing Th2 activity. Patients can be treated prophylactically by administering compounds that selectively reduce gender. It is. Prophylactic treatment is anticipated from future events such as organ or tissue transplantation Undesirable effects can be reduced, or the onset of an increase in spring floating pollen Signs resulting from such anticipated lung attacks can also be reduced.Administration   The compounds of the present invention can be administered in a suitable pharmaceutical formulation, under a suitable protocol. It is intended to be. As mentioned above, a primary or "first" therapeutic agent is used In such cases, preferred monotherapeutic dosages and protocols for such agents are DR or at least available from the manufacturer or seller You. Preferred for "second" agents, such as the bimodal nucleosides described herein Dosages and protocols should be ascertained from experiments on particular patients. Most preferred. Such experiments need not be extensive, and are described herein. The "second" agent comprising the nucleosides of the present invention comprises from about 100 mg / day to about 500 mg / day. It is administered at 0 mg / day.   It will be appreciated that the therapeutically effective amount is dependent upon the infection or condition being treated, and its severity. The treatment used, the pharmacokinetics of the drug used, and the patient being treated It will be understood by those skilled in the art that the amount of Therefore, Effective doses range from 1 mg / kg body weight or less to 25 mg / kg body weight or less. It extends beyond that. Generally, a therapeutically effective amount of the "second" agent is used 1 mg / kg patient, depending on compound, condition to be treated or infection and route of administration From slightly less than about 25 mg / kg of patient weight or more Conceivable. This dosage range is generally from about 0.04 to about 100 micrograms / It produces an effective blood level concentration of the active compound in the range of cc patient blood. However, Dose, then the side effects become too harmful or have the intended effect By increasing the amount, appropriate patient-specific treatments will be developed it is conceivable that.   The compound of the present invention can be administered orally, parenterally (subcutaneous injection, intravenous, intramuscular, or intrathoracic). Including intraosseous injection or infusion), inhalation spray, or rectal, topical, etc. Normal non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and excipients It can be done in dosage unit formulations containing the agent.   The compounds of the present invention can be formulated in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier. it is conceivable that. For example, the compound of the present invention is orally administered as a pharmaceutically acceptable salt. Can be given. Since the compound of the present invention is mainly water-soluble, It can be administered intravenously in water (eg, buffered to a pH of about 7.2-7.5). . Conventional buffers such as phosphate, bicarbonate, or citrate are used for this purpose. Can be used. Of course, those skilled in the art will appreciate the scope of the disclosure herein. Within the formulation to destabilize the compositions of the invention or their therapeutic activity. A variety of formulations for a particular route of administration can be provided without compromising You. In particular, modification of the compounds of the present invention to make them more soluble in water or other excipients. The quality is controlled, for example, by slight modifications (salt blending, esterification, etc.) known to those skilled in the art. It can be done easily. Of the invention to obtain the most advantageous effect in the patient Compound The route and method of administration of a particular compound to control the pharmacokinetics of Both are within the understanding of those skilled in the art.   In certain pharmaceutical dosage forms, acylation (eg, acetylation) of the compounds of the present invention Derivatives, pyridine esters, and various salt forms, particularly including Prodrug forms are preferred. Delivery of the active compound to a target site in the host organism or patient How to easily modify a compound of the invention into a prodrug form that facilitates delivery Those skilled in the art will understand how to do so. One of skill in the art will be able to maximize the intended effect of the compound. For delivery of a compound of the present invention to a target site in a host organism or patient, Advantageous pharmacokinetic parameters in the form of lags are also used where applicable.   Further, the compounds included in the combinations of the present invention may be administered separately or together. When administered separately, they can be administered in any order. The amounts of active ingredient and pharmaceutically active agent, and the relative timing of administration, It is selected to obtain a combined therapeutic effect.   The administration route of the compound of the present invention may be continuous (intravenous drip), orally several times a day. (Eg, QID), oral, topical, parenteral, intramuscular, intravenous, intradermal Lower, transdermal (which may include penetration enhancers), buccal, and suppository administration, etc. You.   Conventional pharmaceutical compounding techniques for preparing dosages to prepare the treatment of the invention Allows a therapeutically effective amount of the compound to be thoroughly mixed with a pharmaceutically acceptable carrier Is preferred. Depending on the form of preparation desired for administration, such as oral or parenteral Thus, the carrier can take various forms. For the manufacture of pharmaceutical compositions in oral dosage form In this case, ordinary pharmaceutical media can be used. Therefore, suspending agents, elixir And liquid oral formulations such as solutions, water, glycols, oils, alcohols, Use suitable carriers and additives, including oils, flavors, preservatives, coloring, etc. be able to. Solid oral preparations like powders, tablets, capsules, and like suppositories Solid formulations, starches, sugar carriers such as glucose, mannitol, lactose And related carriers, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrants, etc. Suitable carriers and additives can be used. If desired, tablets or Capsules should be enteric coated or made to be sustained release, according to standard methods. With it can.   For parenteral preparations, the carrier will usually include sterile water or aqueous sodium chloride solution. But may contain other components that assist in dispersion. Not surprisingly, If bacterial water is used and is kept sterile, the compositions and carriers should not be sterilized as well. I have to. Injectable suspensions may also be prepared, in which case the appropriate liquid A carrier, a suspending agent and the like can be used.   Generally, the most preferred use of the present invention is when the active compound is administered to a non-target host cell. Relatively low cytotoxicity and relatively high activity against the target It is also understood that use. In this regard, the L-nucleoside is a D-nucleoside. It is also advantageous to have a higher stability than sid, which means that better drugs Lead to physical behavior. The L-nucleoside is not recognized by the enzyme and therefore is longer Such a result is obtained because it has a half-life.   In treating disease, selectively modulate Th1 and Th2 responses relative to each other Therapies using nucleosides and other compounds have been disclosed. Specific implementation Although embodiments have been disclosed herein, the scope of the invention is not deemed to be by interpretation of the appended claims. Is not limited.The scope of the claims 1. Having an imbalance of at least one cytokine, said imbalance being the first compound Effective administration of a first compound in a system that is at least partially alleviated by the addition of A method of determining an amount,   Identifying a desired concentration of the first compound that is significantly effective in reducing said imbalance;   Second known to exacerbate imbalance when added in certain concentration ranges Identifying the compound; and   An amount of the first compound less than the desired concentration, and a second concentration outside the concentration range. Both of which are added to the system; A method comprising: 2. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance is due to a chronic disease. 3. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance is due to a chronic viral disease. 4. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance is due to insulin dependent diabetes. 5. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance comprises an allergy. 6. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance comprises atopic dermatitis. 7. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance comprises an intracellular protozoan infection. 8. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance is due to hyper IgE syndrome. 9. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance is due to HIV. 10. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance is due to a graft-versus-host disease. 11. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance is due to systemic lupus erythematosus. 12. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance is due to a tumor. 13. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance comprises an abnormal increase in Th1 activity. Law. 14． 2. The method of claim 1, wherein the imbalance comprises an abnormal decrease in Th1 activity. Law. 15. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance comprises an abnormal increase in Th2 activity. . 16. 2. The method of claim 1, wherein the imbalance comprises an abnormal decrease in Th2 activity. . 17． The second compound comprises a pharmaceutically acceptable form of a nucleoside, The method of claim 1. 18. The second compound comprises a pharmaceutically acceptable form of a D-nucleoside. The method of claim 1, wherein 19. The second compound comprises a pharmaceutically acceptable form of an L-nucleoside. The method of claim 1, wherein 20. The second compound, wherein the second compound comprises a pharmaceutically acceptable form of ribavirin. The method of claim 1. 21. The second compound comprises a pharmaceutically acceptable form of interferon. The method of claim 1, wherein 22. The second compound is a compound of Formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F. 2. The method of claim 1, comprising a nucleoside represented by at least one. 23. The second compound is a nucleus represented by at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 2. The method of claim 1, comprising a creoside. 24. A method of modulating the activity of a first cytokine phenotype in a system, comprising:   Associating the first cytokine phenotype with a disease;   Administration of the drug within the first dose range is associated with increased activity of the second cytokine phenotype. Run;   Administering the medicament to the system within the first dose range; A method comprising: 25. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises a chronic disease. 26. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises a chronic viral disease. 27. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises insulin dependent diabetes. 28. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises an allergy. 29. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises atopic dermatitis. 30. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises an intracellular protozoan infection. 31. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises high IgE syndrome. 32. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises HIV. 33. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises a graft-versus-host disease. 34. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises systemic lupus erythematosus. 35. 25. The method of claim 24, wherein the disease comprises a tumor. 36. Reduce the activity of the second cytokine phenotype by administering the drug within the second dose range. 25. The method of claim 24, wherein the method is associated with giving. 37. 4. The method of claim 3, wherein the medicament comprises a pharmaceutically acceptable form of ribavirin. 5. The method according to 5. 38. A medicament comprising a pharmaceutically acceptable form of an interferon. The method of claim 36. 39. It is recognized that it is effective alone to treat the disease at the recommended dosage Identifying therapeutic agents;   The therapeutic agent, in combination with a drug, administered in an amount smaller than the recommended dose To do; 25. The method of claim 24, further comprising: 40. Therapeutic agents are antivirals, antibacterials, intestinals, antitumors, dermatologicals, migraines 4. The drug of claim 3, wherein the drug is selected from the group consisting of: steroids, immunosuppressants, and metabolites. 10. The method according to 9. 41. Reduce the activity of the second cytokine phenotype by administering the drug within the second dose range 41. The method of claim 40, further comprising associating with doing. 42. The medicament is a pharmaceutically acceptable form of ribavirin or interferon 40. The method of claim 39, comprising: 43. Reduce the activity of the second cytokine phenotype by administering the drug within the second dose range 40. The method of claim 39, further comprising associating with: 44. The second agent is a small amount of Formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F. 25. The method of claim 24, comprising a nucleoside represented by at least one. 45. The second drug is a nucleus represented by at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 25. The method of claim 24 comprising a reoside. 46. The second agent is a small amount of Formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F. 40. The method of claim 39, comprising at least one nucleoside. 47. The second drug is a nucleus represented by at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 40. The method of claim 39, comprising a reoside. 48. A method of prophylactically improving the health of a patient,   Inhibits Th1 activity in patients when administered at or above a prescribed dose level Providing a medicament; and   Administering the medicament to a patient at or below a predetermined dosage level; A method comprising: 49. 49. The method of claim 48, wherein the prophylaxis comprises preparing the patient for an organ transplant. the method of. 50. 49. The method of claim 48, wherein the prophylaxis comprises preparing the patient for a tissue transplant. the method of. 51. Prevention measures include preparing the patient for anticipated contact with the allergen. 49. The method of claim 48. 52. Further comprising providing a medicament at a dose that induces Th2 activity. 49. The method of claim 48, comprising: 53. The medicament is of at least Formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F. 49. The method of claim 48, further comprising a nucleoside represented by one. 54. The medicament is a nucleus represented by at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 49. The method of claim 48, comprising a nucleoside. 55. Characterized by abnormalities in Th1 and Th2 cytokine responses A method for reversely regulating Th1 and Th2 reactions in a system comprising:   The GTP storage of the system can be increased with Th1 or Th2 without significantly reducing the other response. A compound and said compound which reduces one of the reactions to an extent that selectively reduces it. Identifying a concentration range of the substance; and   Adding a nucleoside to the system in the dosage range; A method comprising: 56. 55. The method of claim 54, wherein the abnormality comprises a chronic disease. 57. 55. The method of claim 54, wherein the abnormality comprises a chronic viral disease. 58. 55. The method of claim 54, wherein the abnormality comprises insulin dependent diabetes. 59. 55. The method of claim 54, wherein the abnormality comprises an allergy. 60. 55. The method of claim 54, wherein the abnormality comprises atopic dermatitis. 61. 55. The method of claim 54, wherein the abnormality comprises an intracellular protozoan infection. 62. 55. The method of claim 54, wherein the abnormality comprises high IgE syndrome. 63. 55. The method of claim 54, wherein the abnormality comprises HIV. 64. 55. The method of claim 54, wherein the abnormality comprises graft-versus-host disease. 65. 55. The method of claim 54, wherein the abnormality comprises systemic lupus erythematosus. 66. 55. The method of claim 54, wherein the abnormality comprises a tumor. 67. The compound is of the formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E or 1F 55. The method of claim 54, further comprising a nucleoside represented by one of the following: . 68. The compound is represented by at least one of Formulas 2, 3, 4, or 5 55. The method of claim 54, comprising a nucleoside. 69. Selective Th1 and Th2 responses with respect to each other within the dose range A controlled release formulation for oral administration comprising a compound effective to regulate the release. 70. The compound is of the formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E or 1F 70. The control of claim 69, further comprising a nucleoside represented by one of the following: Release compound. 71. The compound is represented by at least one of Formulas 2, 3, 4, or 5 70. The controlled release formulation of claim 69, comprising a nucleoside. 72. 70. The controlled release formulation of claim 69, wherein the compound comprises ribavirin. 73. 70. The controlled release of claim 69, wherein the compound comprises an interferon. Formulation. 74. 7. The patient maintains a serum concentration of the compound from about 2 [mu] M to about 5 [mu] M. 10. The controlled release formulation according to 9. 75. The formulation was prepared according to USP paddle method using 900 mL aqueous buffer (pH 1.6-7). . When measured at 100 rpm in 2), about 1 hour to about 40% by weight Compound of about 30 to about 50% by weight after 2 hours, about 50 to 70% after 4 hours % By weight of the compound, after 6 hours, from about 60 to about 80% by weight of the compound, in vitro 70. The controlled release formulation of claim 69, having a dissolution rate.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 35/00 35/00 37/04 37/04 37/08 37/08 43/00 43/00 １１１ １１１ (31)優先権主張番号 ６０／０４３，９７４ (32)優先日 平成９年４月23日(1997．4．23) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０５５，４８７ (32)優先日 平成９年８月12日(1997．8．12) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，Ａ Ｕ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ， ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ワン，コワンイ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92715、 アービン、ジヨーダン・アベニユー・ 17502、ナンバー・９・デイー (72)発明者 アベレツト，デブロン アメリカ合衆国、カリフオルニア・92653、 アービン、トリニテイ・26 (72)発明者 ラマサミー，カンダサミー アメリカ合衆国、カリフオルニア・92653、 ラグナ・ヒルズ、ロツキー・クリーク・レ イン・５──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 31/18 A61P 31/18 35/00 35/00 37/04 37/04 37/08 37/08 43 / 00 43/00 111 111 (31) Priority claim number 60 / 043,974 (32) Priority date April 23, 1997 (April 23, 1997) (33) Priority claim country United States (US) ( 31) Priority claim number 60 / 055,487 (32) Priority date August 12, 1997 (August 12, 1997) (33) Priority claim country United States (US) (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, G , KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG , MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Wang, Kowanyi United States of America, Califonia 92715, Irvin, Giodan Avenille 17502, Number 9 Day (72) Inventor Ablett, Debron United States of America, Califonia 92653, Irvin, Trinite , 26 (72) inventor Ramasami, Kandasami United States, of California-92653, Laguna Hills, Rotsuki Creek-les-in-5

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 患者において少なくとも１種のサイトカインの異常を生じることが既知の 疾患の治療において、第一薬剤の投与量を減少させる方法であって、 疾患を治療するのに有効な第一薬剤の単一療法投与量を同定し； 投与量範囲で投与した場合に異常を悪化させることが既知の第二薬剤を同定し ；および 単一療法投与量よりも少ない第一薬剤、および投与量範囲外の第二薬剤を含ん で成る組み合わせ療法を行う； ことを含んで成る方法。 ２． 疾患が慢性疾患を含む請求項１に記載の方法。 ３． 疾患が慢性ウイルス性疾患を含む請求項１に記載の方法。 ４． 疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む請求項１に記載の方法。 ５． 疾患がアレルギーを含む請求項１に記載の方法。 ６． 疾患がアトピー性皮膚炎を含む請求項１に記載の方法。 ７． 疾患が細胞内原虫類感染を含む請求項１に記載の方法。 ８． 疾患が高ＩｇＥ症候群を含む請求項１に記載の方法。 ９． 疾患がＨＩＶを含む請求項１に記載の方法。 １０． 疾患が移植片対宿主病を含む請求項１に記載の方法。 １１． 疾患が全身性エリテマトーデスを含む請求項１に記載の方法。 １２． 疾患が腫瘍を含む請求項１に記載の方法。 １３． 異常が、Ｔｈ１活性における異常な増加を含む請求項１〜１２のいずれ かに記載の方法。 １４． 異常が、Ｔｈ１活性における異常な減少を含む請求項１〜１２のいずれ かに記載の方法。 １５． 異常が、Ｔｈ２活性における異常な増加を含む請求項１〜１２のいずれ かに記載の方法。 １６． 異常が、Ｔｈ２活性における異常な減少を含む請求項１〜１２のいずれ かに記載の方法。 １７． 第二薬剤が、ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る請求 項１〜１２のいずれかに記載の方法。 １８． 第二薬剤が、Ｄ−ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る 請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。 １９． 第二薬剤が、Ｌ−ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る 請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。 ２０． 第二薬剤が、リバビリンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項 １〜１２のいずれかに記載の方法。 ２１． 第二薬剤が、インターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る 請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。 ２２． 第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少な くとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記 載の方法。 ２３． 第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌク レオシドを含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。 ２４． 患者における疾患を治療する方法であって、 疾患を、第一リンホカイン表現型の活性の増加と関係付け； 第一投与量範囲内における医薬の投与を、第二サイトカイン表現型の活性の増 加と関係付け； 疾患を治療するために第一投与量範囲内で医薬を投与する； ことを含んで成る方法。 ２５． 疾患が慢性疾患を含む請求項２３に記載の方法。 ２６． 疾患が慢性ウイルス性疾患を含む請求項２３に記載の方法。 ２７． 疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む請求項２３に記載の方法。 ２８． 疾患がアレルギーを含む請求項２３に記載の方法。 ２９． 疾患がアトピー性皮膚炎を含む請求項２３に記載の方法。 ３０． 疾患が細胞内原虫類感染を含む請求項２３に記載の方法。 ３１． 疾患が高ＩｇＥ症候群を含む請求項２３に記載の方法。 ３２． 疾患がＨＩＶを含む請求項２３に記載の方法。 ３３． 疾患が移植片対宿主病を含む請求項２３に記載の方法。 ３４． 疾患が全身性エリテマトーデスを含む請求項２３に記載の方法。 ３５． 疾患が腫瘍を含む請求項２３に記載の方法。 ３６． 第二サイトカイン表現型の減少した活性を、第二投与量範囲内の医薬の 投与と関係付けることをさらに含んで成る請求項２３〜３４のいずれかに記載の 方法。 ３７． 医薬が、リバビリンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項３５ に記載の方法。 ３８． 医薬が、インターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求 項３５に記載の方法。 ３９． 推奨投与量において疾患を治療するのにそれ単独で有効であることが認 識される治療薬を同定し；および 該治療薬を、医薬との組み合わせにおいて、推奨投与量より少ない量で投与す る； ことをさらに含んで成る請求項２３〜３４のいずれかに記載の方法。 ４０． 治療薬が、抗ウイルス剤、抗菌剤、服薬、抗腫瘍剤、皮膚薬、偏頭痛薬 、ステロイド、免疫抑制剤、および代謝剤から成る群から選択される請求項３８ に記載の方法。 ４１． 第二サイトカイン表現型の減少した活性を、第二投与量範囲内における 医薬の投与と関係付けることをさらに含んで成る請求項３９に記載の方法。 ４２． 医薬が、リバビリンまたはインターフェロンの医薬的に許容される形態 を含んで成る請求項３８に記載の方法。 ４３． 第二サイトカイン表現型の減少した活性を、第二投与 量範囲内の医薬の投与と関係付けることをさらに含んで成る請求項３８に記載の 方法。 ４４． 第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少な くとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項２３〜３４のいずれかに 記載の方法。 ４５． 第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌク レオシドを含んで成る請求項２３〜３４のいずれかに記載の方法。 ４６． 第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少な くとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項３８に記載の方法。 ４７． 第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌク レオシドを含んで成る請求項３８に記載の方法。 ４８． 患者を予防的に治療する方法であって、 所定投与量レベル以上で投与された場合に、患者においてＴｈ１活性を抑制す る医薬を提供し；および 所定投与量レベル以下で該医薬を患者に投与する； ことを含んで成る方法。 ４９． 予防法が、患者を臓器移植に備えさせることを含む請求項４７に記載の 方法。 ５０． 予防法が、患者を組織移植に備えさせることを含む請求項４７に記載の 方法。 ５１． 予防法が、患者をアレルゲンとの予期される接触に備えさせることを含 む請求項４７に記載の方法。 ５２． Ｔｈ２活性を誘発する投与量において、医薬を提供することをさらに含 んで成る請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。 ５３． 医薬が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくと も１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項４７〜４９のいずれか に記載の方法。 ５４． 医薬が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示されるヌ クレオシドを含んで成る請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。 ５５． 増加した、または抑制されたＴｈ１またはＴｈ１反応を有する疾患を治 療する方法であって、 他方の反応を有意に減少させずに、Ｔｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に 減少させる程度に患者のＧＴＰ貯蔵量を減 少させる化合物および該化合物の投与量範囲を同定し；および 該投与量範囲において患者にヌクレオシドを投与する； ことを含んで成る方法。 ５６． 疾患が慢性疾患を含む請求項５４に記載の方法。 ５７． 疾患が慢性ウイルス性疾患を含む請求項５４に記載の方法。 ５８． 疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む請求項５４に記載の方法。 ５９． 疾患がアレルギーを含む請求項５４に記載の方法。 ６０． 疾患がアトピー性皮膚炎を含む請求項５４に記載の方法。 ６１． 疾患が細胞内原虫類感染を含む請求項５４に記載の方法。 ６２． 疾患が高ＩｇＥ症候群を含む請求項５４に記載の方法。 ６３． 疾患がＨＩＶを含む請求項５４に記載の方法。 ６４． 疾患が移植片対宿主病を含む請求項５４に記載の方法。 ６５． 疾患が全身性エリテマトーデスを含む請求項５４に記載の方法。 ６６． 疾患が腫瘍を含む請求項５４に記載の方法。 ６７． 化合物が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なく とも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項５４〜６５のいずれ かに記載の方法。 ６８． 化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示される ヌクレオシドを含んで成る請求項５４〜６５のいずれかに記載の方法。 ６９． 投与量範囲内においてＴｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的 に調節するのに有効な化合物を含む、経口投与のための制御放出製剤。 ７０． 化合物が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なく とも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項６８に記載の制御放 出化合物。 ７１． 化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示される ヌクレオシドを含んで成る請求項６８に記載の制御放出製剤。 ７２． 化合物がリバビリンを含んで成る請求項６８に記載の制御放出製剤。 ７３． 化合物がインターフェロンを含んで成る請求項６８に 記載の制御放出製剤。 ７４． 患者が、約２μＭ〜約５μＭの化合物の血清濃度を維持する請求項６８ 〜７３のいずれかに記載の制御放出製剤。 ７５． 製剤が、ＵＳＰパドル法によって９００ｍＬ緩衝液（ｐＨ１．６〜７． ２）において１００ｒｐｍで測定した場合に、１時間後に約１５〜４０重量％の 化合物、２時間後に約３０〜約５０重量％の化合物、４時間後に約５０〜７０重 量％の化合物、６時間後に約６０〜約８０重量％の化合物の、生体内溶解速度を 有する請求項６８〜７３のいずれかに記載の制御放出製剤。[Claims] 1. Known to cause abnormalities of at least one cytokine in a patient A method of reducing the dose of a first drug in treating a disease, comprising:   Identifying a monotherapeutic dose of a first agent effective to treat the disease;   Identify a second drug that is known to exacerbate abnormalities when administered in a dosage range ;and   Contains less than the monotherapy dose of the first drug and a second drug out of the dose range Perform a combination therapy consisting of A method comprising: 2. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises a chronic disease. 3. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises a chronic viral disease. 4. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises insulin dependent diabetes. 5. 2. The method according to claim 1, wherein the disease comprises allergy. 6. 2. The method according to claim 1, wherein the disease comprises atopic dermatitis. 7. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises an intracellular protozoan infection. 8. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises high IgE syndrome. 9. 2. The method according to claim 1, wherein the disease comprises HIV. 10. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises graft-versus-host disease. 11. 2. The method of claim 1, wherein the disease comprises systemic lupus erythematosus. 12. 2. The method according to claim 1, wherein the disease comprises a tumor. 13. 13. Any of the preceding claims, wherein the abnormality comprises an abnormal increase in Th1 activity. The method described in Crab. 14． 13. The method of any of claims 1 to 12, wherein the abnormality comprises an abnormal decrease in Th1 activity. The method described in Crab. 15. 13. Any of claims 1 to 12, wherein the abnormality comprises an abnormal increase in Th2 activity. The method described in Crab. 16. 13. The method of any of claims 1 to 12, wherein the abnormality comprises an abnormal decrease in Th2 activity. The method described in Crab. 17． Claims wherein the second agent comprises a pharmaceutically acceptable form of the nucleoside Item 13. The method according to any one of Items 1 to 12. 18. The second agent comprises a pharmaceutically acceptable form of a D-nucleoside The method according to claim 1. 19. The second agent comprises a pharmaceutically acceptable form of an L-nucleoside The method according to claim 1. 20. The second drug comprises a pharmaceutically acceptable form of ribavirin. 13. The method according to any one of 1 to 12. 21. The second agent comprises a pharmaceutically acceptable form of interferon The method according to claim 1. 22. The second agent is a small amount of Formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F. 13. The method according to claim 1, comprising a nucleoside represented by at least one. The method described. 23. The second drug is a nucleus represented by at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 13. The method according to any of the preceding claims, comprising a reoside. 24. A method of treating a disease in a patient, comprising:   Linking the disease with increased activity of the primary lymphokine phenotype;   Administration of the drug within the first dose range will increase the activity of the second cytokine phenotype. Addition and association;   Administering a medicament within the first dose range to treat the disease; A method comprising: 25. 24. The method of claim 23, wherein the disease comprises a chronic disease. 26. 24. The method of claim 23, wherein the disease comprises a chronic viral disease. 27. 24. The method of claim 23, wherein the disease comprises insulin dependent diabetes. 28. 24. The method of claim 23, wherein the disease comprises an allergy. 29. 24. The method of claim 23, wherein the disease comprises atopic dermatitis. 30. 24. The method of claim 23, wherein the disease comprises an intracellular protozoan infection. 31. 24. The method of claim 23, wherein the disease comprises high IgE syndrome. 32. 24. The method of claim 23, wherein the disease comprises HIV. 33. 24. The method of claim 23, wherein the disease comprises graft-versus-host disease. 34. 24. The method of claim 23, wherein the disease comprises systemic lupus erythematosus. 35. 24. The method of claim 23, wherein the disease comprises a tumor. 36. The reduced activity of the second cytokine phenotype is increased by the drug within the second dose range. 35. The method of any of claims 23 to 34, further comprising associating with administration. Method. 37. 36. The medicament comprises a pharmaceutically acceptable form of ribavirin. The method described in. 38. Claims wherein the medicament comprises a pharmaceutically acceptable form of interferon Item 36. The method according to Item 35. 39. It has been found to be effective alone in treating the disease at the recommended dosage. Identifying known therapeutics; and   The therapeutic agent is administered in a smaller amount than the recommended dose in combination with a medicament. The 35. The method according to any of claims 23 to 34, further comprising: 40. Therapeutic agents are antivirals, antibacterials, medication, antitumor agents, dermatologicals, migraines 39. A drug selected from the group consisting of steroids, steroids, immunosuppressants, and metabolites. The method described in. 41. Reduced activity of the second cytokine phenotype within the second dose range 40. The method of claim 39, further comprising associating with administration of a medicament. 42. The medicament is a pharmaceutically acceptable form of ribavirin or interferon 39. The method of claim 38, comprising: 43. Reduced activity of the second cytokine phenotype by the second administration 39. The method of claim 38, further comprising associating with administration of the medicament within the amount range. Method. 44. The second agent is a small amount of Formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F. 35. Any of claims 23 to 34 comprising at least one nucleoside. The described method. 45. The second drug is a nucleus represented by at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 35. A method according to any of claims 23 to 34 comprising a reoside. 46. The second agent is a small amount of Formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F. 39. The method of claim 38, comprising at least one nucleoside. 47. The second drug is a nucleus represented by at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 39. The method of claim 38 comprising a reoside. 48. A method of treating a patient prophylactically,   Inhibits Th1 activity in patients when administered at or above a prescribed dose level Providing a medicament; and   Administering the medicament to a patient at or below a predetermined dosage level; A method comprising: 49. 50. The method of claim 47, wherein the prophylaxis comprises preparing the patient for an organ transplant. Method. 50. 50. The method of claim 47, wherein the prophylaxis comprises preparing the patient for tissue transplantation. Method. 51. Prevention measures include preparing the patient for anticipated contact with the allergen. 48. The method of claim 47. 52. Further comprising providing a medicament at a dose that induces Th2 activity. 50. A method according to any one of claims 47 to 49 comprising: 53. The medicament is of at least Formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, or 1F. 50. The method of any of claims 47 to 49, further comprising a nucleoside represented by The method described in. 54. The medicament is a nucleus represented by at least one of formulas 2, 3, 4, or 5 50. The method of any one of claims 47 to 49 comprising a creoside. 55. To cure diseases with increased or suppressed Th1 or Th1 response Is a method of treating Selectively react one of the Th1 or Th2 responses without significantly reducing the other response Reduce patient GTP storage to the extent that it decreases Identifying the compound to be reduced and the dosage range of said compound; and   Administering a nucleoside to the patient in the dosage range; A method comprising: 56. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises a chronic disease. 57. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises a chronic viral disease. 58. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises insulin dependent diabetes. 59. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises an allergy. 60. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises atopic dermatitis. 61. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises an intracellular protozoan infection. 62. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises high IgE syndrome. 63. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises HIV. 64. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises graft-versus-host disease. 65. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises systemic lupus erythematosus. 66. 55. The method of claim 54, wherein the disease comprises a tumor. 67. The compound is of the formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E or 1F 66. Any of claims 54 to 65 comprising a nucleoside, both of which are represented by one. The method described in Crab. 68. The compound is represented by at least one of Formulas 2, 3, 4, or 5 66. A method according to any of claims 54 to 65 comprising a nucleoside. 69. Selective Th1 and Th2 responses with respect to each other within the dose range A controlled release formulation for oral administration comprising a compound effective to regulate the release. 70. The compound is of the formula 1, 1A, 1B, 1C, 1D, 1E or 1F 70. The controlled release of claim 68 comprising a nucleoside, both of which are represented by one. Out compounds. 71. The compound is represented by at least one of Formulas 2, 3, 4, or 5 69. The controlled release formulation of claim 68, comprising a nucleoside. 72. 69. The controlled release formulation of claim 68, wherein the compound comprises ribavirin. 73. 70. The compound of claim 68, wherein the compound comprises interferon. A controlled release formulation as described. 74. 70. The patient maintains a serum concentration of the compound from about 2 [mu] M to about 5 [mu] M. 74. The controlled release formulation according to any of the above to 73. 75. The formulation was prepared according to USP paddle method using 900 mL buffer (pH 1.6-7. When measured at 100 rpm in 2), after 1 hour, about 15-40% by weight Compound, about 30 to about 50% by weight after 2 hours, about 50 to 70% by weight after 4 hours % Of the compound, and about 60 to about 80% by weight of the compound after 6 hours. 74. The controlled release formulation of any of claims 68-73.
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