JP2007536258A - Methods and compositions for the treatment of uveitis - Google Patents

Abstract

Pharmaceutical compositions are disclosed that are of use for the treatment of uveitis. These compositions include a suppressive oligonucleotide. These compositions including an immunosuppressive oligonucleotide can be used for the treatment of uveitis, including anterior, posterior, and diffuse uveitis.

Description

分野
これは、ブドウ膜炎の治療のための薬学的組成物の分野に関する。 Field This relates to the field of pharmaceutical compositions for the treatment of uveitis.

優先権の主張
これは、2004年5月6日に出願した米国仮出願第60/569,276号の恩典を主張し、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。 This claims the benefit of US Provisional Application No. 60 / 569,276, filed May 6, 2004, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

背景
「ブドウ膜炎」という用語下にグループ化される眼内炎症性疾患は、先進工業国における視覚喪失の主要原因である。「ブドウ膜炎」は、ブドウ膜路（すなわち、虹彩、脈絡膜、および毛様体）の眼内炎症をいう。ブドウ膜炎は、米国における約10%の法的盲の原因である（National Institutes of Health, Interim Report of the Advisory Eye Council Support for Visual Research, U.S. Department of Health Education and Welfare, Washington, DC, 1976, pp. 20-22（非特許文献１））。ブドウ膜炎に付随する合併症は、虹彩後癒着、白内障、緑内障、および網膜浮腫を含む（Smith et al., Immunol. Cell Biol. 76：497-512, 1998（非特許文献２））。 Background Intraocular inflammatory diseases, grouped under the term “uveitis”, are a leading cause of vision loss in industrialized countries. “Uveitis” refers to intraocular inflammation of the uveal tract (ie, the iris, choroid, and ciliary body). Uveitis is responsible for about 10% of legal blindness in the United States (National Institutes of Health, Interim Report of the Advisory Eye Council Support for Visual Research, US Department of Health Education and Welfare, Washington, DC, 1976, pp. 20-22 (Non-Patent Document 1)). Complications associated with uveitis include post-iris adhesions, cataracts, glaucoma, and retinal edema (Smith et al., Immunol. Cell Biol. 76: 497-512, 1998).

ブドウ膜炎の治療は、炎症性症候の制御に焦点をおくことが多い。このような場合、眼の炎症を抑制するために、副腎皮質ステロイドが使用されることが多い。前部ブドウ膜炎は、点眼での局部的ステロイド治療に応答することが多い。しかし、後部ブドウ膜炎または全ブドウ膜炎の治療に関して、液滴では、通常眼の後部部分に対してステロイドの治療的レベルが供給されない。次いで、眼周囲注射が指示される。これらの注射は、結膜下に、またはテノン鞘下に投与することができる。   Treatment of uveitis often focuses on the control of inflammatory symptoms. In such cases, corticosteroids are often used to suppress ocular inflammation. Anterior uveitis often responds to topical steroid therapy with eye drops. However, with respect to the treatment of posterior uveitis or total uveitis, the droplets do not normally provide a therapeutic level of steroid to the posterior portion of the eye. A periocular injection is then indicated. These injections can be administered subconjunctivally or subtenonally.

副腎皮質ステロイドでの全身治療は、局所注入ができない場合に使用されることが多い。しかし、ブドウ膜炎で最も重篤な場合の多くは、高用量全身副腎皮質ステロイド治療に応答しない。加えて、高血圧症、高血糖、消化性潰瘍形成、クッシング様の特徴、骨粗鬆症、増殖制限、筋障害、精神病、および感染に対する感受性の増大を含み得るこのような全身療法の副作用は、壊滅的であり得る。最後に、局部的および全身性ステロイド療法の多くは、また、緑内障、白内障および眼感染症に対する感受性などの潜在的に視力をおびやかす副作用を有する。ブドウ膜炎治療に使用するために、タクロリムス、シロリムス、およびミコフェノール酸モフェチルなどの新たな免疫抑制剤が調査されている。しかし、これらの薬物は、また、重大な副作用を有する（Anglade and Whitcup, Drugs 49：213-223, 1995（非特許文献３））。したがって、眼の炎症性疾患を治療するための新たな方法に対する需要が存在する。   Systemic treatment with corticosteroids is often used when local infusion is not possible. However, many of the most severe cases of uveitis do not respond to high dose systemic corticosteroid treatment. In addition, the side effects of such systemic therapies, which can include hypertension, hyperglycemia, peptic ulceration, cushing-like features, osteoporosis, growth restriction, myopathy, psychosis, and increased susceptibility to infection, are devastating possible. Finally, many of the local and systemic steroid therapies also have potentially visionary side effects such as susceptibility to glaucoma, cataracts and eye infections. New immunosuppressive agents such as tacrolimus, sirolimus, and mycophenolate mofetil are being investigated for use in the treatment of uveitis. However, these drugs also have serious side effects (Anglade and Whitcup, Drugs 49: 213-223, 1995 (Non-patent Document 3)). Thus, there is a need for new methods for treating inflammatory diseases of the eye.

National Institutes of Health, Interim Report of the Advisory Eye Council Support for Visual Research, U.S. Department of Health Education and Welfare, Washington, DC, 1976, pp. 20-22National Institutes of Health, Interim Report of the Advisory Eye Council Support for Visual Research, U.S. Department of Health Education and Welfare, Washington, DC, 1976, pp. 20-22 Smith et al., Immunol. Cell Biol. 76：497-512, 1998Smith et al., Immunol. Cell Biol. 76: 497-512, 1998 Anglade and Whitcup, Drugs 49：213-223, 1995Anglade and Whitcup, Drugs 49: 213-223, 1995

概要
薬学的組成物は、ブドウ膜炎などの眼内炎症の治療のために有用なものを開示してある。これらの組成物は、抑制性オリゴヌクレオチドの治療上有効量を含む。これらの組成物は、前部、後部、およびびまん性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎の治療のために使用することができる。 SUMMARY Pharmaceutical compositions have been disclosed that are useful for the treatment of intraocular inflammation such as uveitis. These compositions contain a therapeutically effective amount of the inhibitory oligonucleotide. These compositions can be used for the treatment of uveitis, including anterior, posterior, and diffuse uveitis.

前述の、およびその他の特徴および利点は、添付の図を参照しながら進行する以下のいくつかの態様の詳細な説明からより明らかになると思われる。   The foregoing and other features and advantages will become more apparent from the following detailed description of several embodiments, which proceeds with reference to the accompanying figures.

配列表
添付の配列表に列記した核酸配列およびアミノ酸配列は、米国特許法施行規則1.822条において定義されたとおりに、ヌクレオチド塩基のための標準的文字略語およびアミノ酸のための3文字コードを使用して示してある。 Sequence Listing The nucleic acid and amino acid sequences listed in the attached Sequence Listing use standard letter abbreviations for nucleotide bases and three letter codes for amino acids as defined in 37 CFR 1.822. It is shown.

SEQ ID NO：1〜25は、抑制性オリゴヌクレオチドの核酸配列である。SEQ ID NO：2は、A151の核酸配列であることに留意すべきである。   SEQ ID NOs: 1-25 are nucleic acid sequences of inhibitory oligonucleotides. It should be noted that SEQ ID NO: 2 is the nucleic acid sequence of A151.

SEQ ID NO：26は、対照ODNの核酸配列である。   SEQ ID NO: 26 is the nucleic acid sequence of the control ODN.

詳細な説明
I. 略語
CFA：完全フロイントアジュバント
EAU：実験的自己免疫性ブドウ膜炎
ELISA：酵素結合免疫吸着検定法
HEL：雌鶏卵子リゾチーム
Hrs：時間
IFN-g：インターフェロンγ
IL-4：インターロイキン4
i.p.：腹腔内
IRBP：光受容体間レチノイド結合タンパク質
ODN：オリゴヌクレオチド
PPD：精製タンパク質誘導体
PBS：リン酸緩衝食塩水
S-Ag：S抗原またはアレスチン
μg：マイクログラム Detailed description
I. Abbreviations
CFA: Complete Freund's adjuvant
EAU: Experimental autoimmune uveitis
ELISA: Enzyme-linked immunosorbent assay
HEL: Hen egg lysozyme
Hrs: time
IFN-g: Interferon γ
IL-4: Interleukin 4
ip: Intraperitoneal
IRBP: Interphotoreceptor retinoid binding protein
ODN: Oligonucleotide
PPD: Purified protein derivative
PBS: phosphate buffered saline
S-Ag: S antigen or arrestin μg: microgram

II. 用語
他に断らない限り、学術用語は、従来の使用に従って使用される。分子生物学における一般の用語の定義は、Benjamin Lewin、Genes V、Oxford University Pressにより出版、1994 （ISBN 0-19- 854287-9）； Kendrew et al. （eds.）、The Encyclopedia of Molecular Biology、Blackwell Science Ltd.により出版、1994（ISBN 0-632-02182-9）；およびRobert A. Meyers （ed.）、Molecular Biology and Biotechnology： a Comprehensive Desk Reference、VCH Publishers, Inc.により出版、1995 （ISBN 1-56081-569-8）に見いだされ得る。 II. Terminology Unless otherwise noted, academic terms are used according to conventional usage. Definitions of common terms in molecular biology are published by Benjamin Lewin, Genes V, Oxford University Press, 1994 (ISBN 0-19-854287-9); Kendrew et al. (Eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, Published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9); and Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, published by VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8).

この開示の種々の態様の概説を容易にするために、以下の特定の用語の説明を提供してある。   In order to facilitate review of the various aspects of this disclosure, the following specific terminology is provided.

動物：
生きている多細胞脊椎動物の生物体、たとえば哺乳類および鳥類を含むカテゴリー。哺乳類という用語は、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含む。同様に、「被験体」という用語は、ヒトおよび獣医学的被験体を含む。 animal:
A category that includes living multicellular vertebrate organisms, such as mammals and birds. The term mammal includes human and non-human mammals. Similarly, the term “subject” includes human and veterinary subjects.

抗原：
動物内に注射され、または吸収される組成物を含む、動物において抗体の産生もしくはT細胞応答を刺激することができる化合物、組成物または物質。抗原は、異種の免疫原によって誘導されるものを含む特定の体液性または細胞性免疫の産物と反応する。「抗原」という用語は、全ての関連した抗原性エピトープを含む。「エピトープ」は、抗原性である分子上の1つもしくは複数の特定の化学基またはペプチド配列である（これは、特異的免疫応答を誘発する）。抗体は、特定の抗原性エピトープに結合する。 antigen:
A compound, composition or substance capable of stimulating the production of antibodies or a T cell response in an animal, including compositions injected or absorbed into the animal. Antigens react with certain humoral or cellular immunity products, including those induced by heterologous immunogens. The term “antigen” includes all related antigenic epitopes. An “epitope” is one or more specific chemical groups or peptide sequences on a molecule that are antigenic (this elicits a specific immune response). Antibodies bind to specific antigenic epitopes.

アンチセンス、センス、およびアンチジーン：
二本鎖DNA（dsDNA）は、プラス鎖と称する5'→3'鎖と、マイナス鎖と称する3'→5'鎖（逆相補）の2つの鎖を有する。RNAポリメラーゼは、5'→3'方向に核酸を付加するので、DNAのマイナス鎖は、RNA転写の間に鋳型としての役割を果たす。したがって、形成されるRNAは、マイナス鎖に相補的で、かつプラス鎖と同一の配列を有する（UがTに置換されることを除く）。 Antisense, Sense, and Antigene:
Double-stranded DNA (dsDNA) has two strands, a 5 ′ → 3 ′ strand called a plus strand and a 3 ′ → 5 ′ strand (reverse complement) called a minus strand. Since RNA polymerase adds nucleic acids in the 5 ′ → 3 ′ direction, the minus strand of DNA serves as a template during RNA transcription. Thus, the RNA formed is complementary to the negative strand and has the same sequence as the positive strand (except that U is replaced with T).

アンチセンス分子は、RNAもしくはDNAのプラス鎖のいずれかに対して特異的にハイブリダイズ可能か、または特異的に相補的な分子である。センス分子は、DNAのマイナス鎖に対して特異的にハイブリダイズ可能か、または特異的に相補的な分子である。抗遺伝子分子は、dsDNA標的に向けられたアンチセンスまたはセンス分子のいずれかである。一つの態様において、アンチセンス分子は、標的mRNAに特異的にハイブリダイズし、標的mRNAの転写を阻害する。   An antisense molecule is a molecule that can specifically hybridize to, or specifically complementary to, either RNA or the positive strand of DNA. A sense molecule is a molecule that can specifically hybridize to or specifically complementary to the minus strand of DNA. An anti-gene molecule is either an antisense or sense molecule directed to a dsDNA target. In one embodiment, the antisense molecule specifically hybridizes to the target mRNA and inhibits transcription of the target mRNA.

自己免疫疾患：
免疫系が、内因性抗原に対して免疫応答（たとえば、B細胞またはT細胞応答）を生じる障害で、組織に対する傷害を伴う。たとえば、リウマチ様関節炎は、自己免疫疾患であり、橋本甲状腺炎、悪性貧血、アジソン病、I型糖尿病、シェーグレン症候群、皮膚筋炎、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、ライター症候群、およびグレーブス病も同様である。 Autoimmune diseases:
A disorder in which the immune system produces an immune response (eg, a B cell or T cell response) against an endogenous antigen, involving injury to the tissue. For example, rheumatoid arthritis is an autoimmune disease, such as Hashimoto's thyroiditis, pernicious anemia, Addison's disease, type I diabetes, Sjogren's syndrome, dermatomyositis, lupus erythematosus, multiple sclerosis, myasthenia gravis, Reiter's syndrome, and Graves. The disease is similar.

円偏光二色性（CD）評価：
G-四分子の形成により、個々のオリゴヌクレオチドとは異なる物理的性質をもつ複合体を生じる。分光学的には、これは、円偏光二色性（CD）が増大されること、および二次構造の形成のために260〜280nm波長に対するピークの吸光度が増大されることによって明らかにされる。したがって、G-四分子を形成するオリゴヌクレオチドを同定するための便利な方法は、これらのCD値を研究することである。典型的G-四分子形成オリゴヌクレオチドは、ピーク楕円率値が2.0を超えるまで増加する。楕円率が高いほど、オリゴヌクレオチドの四分子形成能が高くなる。 Circular dichroism (CD) evaluation:
The formation of the G-quad molecule results in a complex with different physical properties than the individual oligonucleotides. Spectroscopically, this is manifested by an increase in circular dichroism (CD) and an increase in peak absorbance for wavelengths between 260 and 280 nm due to secondary structure formation. . Thus, a convenient way to identify the oligonucleotides that form the G-quadrant is to study these CD values. Typical G-quadruplex oligonucleotides increase until the peak ellipticity value exceeds 2.0. The higher the ellipticity, the higher the ability of the oligonucleotide to form four molecules.

CpGまたはCpGモチーフ：
シトシン、続いてリン酸結合によって連結されたグアニンを有する、シトシンのピリミジン環がメチル化されていない核酸。「メチル化されたCpG」という用語は、通常ピリミジン環の5位に生じる、ピリミジン環上のシトシンのメチル化をいう。CpGモチーフは、中心のCpGに（3'および5'側に）隣接する少なくとも1つの塩基によって囲まれた、メチル化されていない中心のCpGを含む塩基のパターンである。理論に拘束されないが、CpGに隣接する塩基は、CpGオリゴデオキシヌクレオチドに対して活性な部分を与える。「CpGオリゴヌクレオチド」または「免疫賦活性CpGオリゴヌクレオチド」は、長さが少なくとも約10ヌクレオチドであり、メチル化されていないCpGモチーフを含むオリゴヌクレオチドである。CpGオリゴヌクレオチドは、D型およびK型オリゴデオキシヌクレオチドを含む（Verthelyi et al., J. Immunol. 166：2372-2377, 2001を参照されたい、これは、本明細書に参照として組み入れられる）。また、CpGオリゴヌクレオチドは、C型オリゴデオキシヌクレオチドを含み（Hartmann et al., Eur. J. Immunol. 33：1633-1641, 2003を参照されたい、本明細書に参照として組み入れられる）、これは、B細胞および樹状細胞を活性化する。CpGオリゴデオキシヌクレオチドは、一本鎖である。全てのCpGオリゴデオキシヌクレオチドは、メチル化されていないことができ、または一部が、メチル化されていなくてもよい。一つの態様において、少なくとも5'CG3'のCは、メチル化されていない。 CpG or CpG motif:
A nucleic acid in which the pyrimidine ring of cytosine has cytosine followed by guanine linked by a phosphate bond and is not methylated. The term “methylated CpG” refers to the methylation of cytosine on the pyrimidine ring, usually occurring at the 5-position of the pyrimidine ring. A CpG motif is a pattern of bases that includes an unmethylated central CpG surrounded by at least one base adjacent (3 ′ and 5 ′) to the central CpG. Without being bound by theory, the base adjacent to CpG provides an active moiety for CpG oligodeoxynucleotides. A “CpG oligonucleotide” or “immunostimulatory CpG oligonucleotide” is an oligonucleotide that is at least about 10 nucleotides in length and that contains an unmethylated CpG motif. CpG oligonucleotides include D-type and K-type oligodeoxynucleotides (see Verthelyi et al., J. Immunol. 166: 2372-2377, 2001, which is incorporated herein by reference). CpG oligonucleotides also include C-type oligodeoxynucleotides (see Hartmann et al., Eur. J. Immunol. 33: 1633-1641, 2003, incorporated herein by reference) Activates B cells and dendritic cells. CpG oligodeoxynucleotides are single stranded. All CpG oligodeoxynucleotides can be unmethylated or partially unmethylated. In one embodiment, at least 5′CG3 ′ C is not methylated.

サイトカイン：
リンパ球などのその他の細胞の挙動に影響を及ぼす細胞によって作製されるタンパク質。一つの態様において、サイトカインは、細胞の輸送に影響を及ぼす分子のケモカインである。もう一つの態様において、サイトカインは、リンパ球の成熟を変化させて、B細胞によるアイソタイプ転換に影響を及ぼす。 Cytokines:
A protein made by cells that affect the behavior of other cells, such as lymphocytes. In one embodiment, the cytokine is a molecular chemokine that affects cell trafficking. In another embodiment, cytokines alter lymphocyte maturation and affect isotype conversion by B cells.

実験的自己免疫性ブドウ膜網膜炎（EAU）：
いくつかの網膜自己抗原によって誘導することができるブドウ膜炎のための動物モデル（Gery and Streilein, Curr. Opinion Immunol. 6：938, 1994； Nussenblatt and Gery, J. Autoimmunity 9：575-585, 1996； Gery et al., “Autoimmune Diseases of the Eye. In： Theofilopoulosand Bona“ (eds.), The Molecular Pathology of Autoimmune Diseases, 2nd Edition, Taylor and Francis, New York, pp. 978-998, 2002を参照されたい）。一般に、眼内炎症は、自己抗原を使用してヒト以外の動物種において誘導される。たとえば、モデル系を作製するために、マウス、ラット、ウサギ、またはブタの眼特異的抗原での免疫化を使用することができる。アレスチンおよび光受容体間レチノールタンパク質（アミノ酸配列については、IRBP、Swissprotアクセッション番号P12661、P49194、P12662を参照されたい）は、EAUを生じさせるために使用されてきた。実験的自己免疫性ブドウ膜網膜炎（EAU）は、網膜に由来するいくつかの自己抗原によって誘導することができる Experimental autoimmune uveoretinitis (EAU):
Animal models for uveitis that can be induced by several retinal self-antigens (Gery and Streilein, Curr. Opinion Immunol. 6: 938, 1994; Nussenblatt and Gery, J. Autoimmunity 9: 575-585, 1996 Gery et al., “Autoimmune Diseases of the Eye. In: Theofilopoulosand Bona” (eds.), The Molecular Pathology of Autoimmune Diseases, 2nd Edition, Taylor and Francis, New York, pp. 978-998, 2002; Wanna) In general, intraocular inflammation is induced in non-human animal species using self-antigens. For example, immunization with mouse, rat, rabbit, or pig eye-specific antigens can be used to create model systems. Arrestin and interphotoreceptor retinol proteins (for the amino acid sequence, see IRBP, see Swissprot accession numbers P12661, P49194, P12662) have been used to generate EAU. Experimental autoimmune uveoretinitis (EAU) can be induced by several autoantigens derived from the retina

最も評価された抗原およびモデル系のうちの1つは、網膜S抗原によって誘導されるEAUである（S-Agは、Swissprotアクセッション番号Q99858、P10523、P20443、P36576を参照されたい）。S-Agは、リン酸化された細胞色素と結合し、視覚カスケードにおいて光励起される光受容体とトランスデューシンの相互作用を遮断する。S-Agは、内因性中間体および後部ブドウ膜炎であるかなりの数のヒト患者が、一貫してインビトロでの増殖性応答を示す唯一の網膜自己抗原である（Nussenblatt et al., Am. J. Ophthalmol. 89：173, 1980； Nussenblatt et al., Am. J. Ophthalmol. 94：147, 1982）。S-Agの完全アミノ酸配列が記述されており、それぞれNおよびMと命名された2つの断片をもち、ブドウ膜炎性を示す（Donoso et al., Curr. Eye Res. 8：1151, 1987； Singh et al., Cell. Immunol. 115：413, 1988）。このモデルの免疫操作では、ヒト・ブドウ膜網膜炎に関して優れた予測値を有するように見え、最初にEAUモデルで試験されたヒトにおけるシクロスポリン使用の臨床的有効性が、同様に証明された（Nussenblatt et al., J. Clin. Invest. 67：1228, 1981）。   One of the most evaluated antigen and model systems is EAU induced by retinal S antigen (S-Ag, see Swissprot accession numbers Q99858, P10523, P20443, P36576). S-Ag binds to phosphorylated cellular pigments and blocks the interaction of photoreceptors and transducins that are photoexcited in the visual cascade. S-Ag is the only retinal autoantigen that a substantial number of human patients with endogenous intermediates and posterior uveitis consistently show proliferative responses in vitro (Nussenblatt et al., Am. J. Ophthalmol. 89: 173, 1980; Nussenblatt et al., Am. J. Ophthalmol. 94: 147, 1982). The complete amino acid sequence of S-Ag has been described and has two fragments, designated N and M, respectively, and exhibits uveitis (Donoso et al., Curr. Eye Res. 8: 1151, 1987; Singh et al., Cell. Immunol. 115: 413, 1988). The immunization of this model appeared to have excellent predictive value for human uveoretinitis, and the clinical efficacy of cyclosporine use in humans first tested in the EAU model was also demonstrated (Nussenblatt et al., J. Clin. Invest. 67: 1228, 1981).

機能的に等価：
たとえば抑制性ODNにおいて、本明細書に記述したものと同じ結果を得た配列変化。このような配列変化は、欠失、塩基修飾、突然変異、標識化、および挿入を含むことができるが、これらに限定されるわけではない。 Functionally equivalent:
For example, in an inhibitory ODN, a sequence change that yielded the same results as described herein. Such sequence changes can include, but are not limited to, deletions, base modifications, mutations, labeling, and insertions.

G-四分子：
G-四分子は、複雑な二次および／または三次構造に適応することができるGに富むDNAセグメントである（図1を参照されたい）。G-四分子は、環状Hoogsteen水素結合配置で4つのGの平面会合を含む（これは、非ワトソンクリック塩基対形成を含む）。一般に、ODNがG-四分子を形成するためには、2つまたはそれ以上の隣接する一続きのGまたは塩基の＞50%がGである六量体領域が必要である。隣接する一続きのGが長いほど、またODNのG含量が高いほど、CDまたは楕円率値によって反映されるように、G-四分子形成の可能性も高くなる。 G-four molecules:
G-quad molecules are G-rich DNA segments that can accommodate complex secondary and / or tertiary structures (see FIG. 1). The G-quad molecule contains four G planar associations in a cyclic Hoogsteen hydrogen bond configuration (this includes non-Watson-Crick base pairing). In general, in order for an ODN to form a G-tetramer, a hexameric region is required in which> 50% of two or more adjacent stretches of G or bases are G. The longer the adjacent stretch of G, and the higher the G content of the ODN, the greater the likelihood of G-tetramer formation as reflected by the CD or ellipticity value.

また、G-四分子を形成するオリゴヌクレオチドは、より高レベルの凝集体を形成することができ、これは、免疫細胞によって、たとえばスカベンジャー受容体を介して、またはヌクレオリンによって、より容易に認識され、取り込まれる。   Oligonucleotides that form G-quad molecules can also form higher levels of aggregates, which are more easily recognized by immune cells, for example via scavenger receptors or by nucleolin. ,It is captured.

グアノシンに富む配列：
塩基の＞50%がGであるヌクレオチド配列の六量体領域。 Guanosine-rich sequence:
A hexameric region of nucleotide sequences in which> 50% of the bases are G.

免疫抑制剤：
炎症反応などの免疫応答を減少させることができる、化学物質、小分子、ステロイド、核酸分子、またはその他の生物学的薬剤などの分子。免疫抑制剤は、ブドウ膜炎を治療する際に有用な薬剤を含むが、これらに限定されるわけではない。免疫抑制剤の具体的な非限定の例は、副腎皮質ステロイド、シクロスポリンA、FK506、および抗CD4である。さらなる例において、薬剤は、キネレット（登録商標）（アナキンラ）、エンブレル（登録商標）（エタナーセプト）またはレミケード（登録商標）（インフリキシマブ）などの生体応答調節剤、アラバ（登録商標）（レフルノミド）などの疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）である。炎症を治療するために有用な薬剤は、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、セレブレックス（登録商標）（セレコキシブ）およびビオックス（登録商標）（ロフェコキシブ）などの特異的シクロ-オキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤、またはヒアルガン（登録商標）（ヒアルロナン）およびシンヴィスク（登録商標）（hylan G-F20）などの別の製品を含む。さらなる免疫抑制剤を本明細書に開示してある。 Immunosuppressants:
Molecules such as chemicals, small molecules, steroids, nucleic acid molecules, or other biological agents that can reduce an immune response such as an inflammatory response. Immunosuppressive agents include, but are not limited to, agents useful in treating uveitis. Specific non-limiting examples of immunosuppressive agents are corticosteroids, cyclosporin A, FK506, and anti-CD4. In a further example, the drug is a biological response modifier such as Kineret® (Anakinra), Embrel® (Ethanercept) or Remicade® (Infliximab), Alaba® (Leflunomide), etc. It is a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD). Agents useful for treating inflammation include specific cyclo-oxygenase-2 (COX), such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), Celebrex® (celecoxib) and Biox® (rofecoxib) -2) Inhibitors or other products such as hyalgan® (hyaluronan) and symvisk® (hylan G-F20). Additional immunosuppressive agents are disclosed herein.

免疫を媒介した障害：
望まれない免疫応答を含む障害。「非自己」タンパク質の免疫認識は、感染を回避して除去するために必須であるが、免疫応答は、時には望まれないこともあり得る。障害は、自己免疫疾患、炎症性障害、移植片対宿主病、移植された異種組織の拒絶反応、またはアレルギー障害であることができる。 Immune-mediated disorders:
Disorders that include unwanted immune responses. Although immune recognition of “non-self” proteins is essential to avoid and eliminate infection, an immune response can sometimes be undesirable. The disorder can be an autoimmune disease, an inflammatory disorder, graft-versus-host disease, transplanted xenogeneic rejection, or an allergic disorder.

免疫応答：
刺激に対する、B細胞、T細胞、またはマクロファージなどの免疫系の細胞の応答。一つの態様において、応答は、特定の抗原に対して特異的である（「抗原特異的応答」）。 Immune response:
Response of cells of the immune system, such as B cells, T cells, or macrophages, to a stimulus. In one embodiment, the response is specific for a particular antigen (“antigen-specific response”).

炎症：
傷害の部位にて生じ、かつ免疫学的成分を有する一連の局部的組織反応。傷害は、外傷、血液供給の欠如、出血、自己免疫性の攻撃、移植された外来組織、または感染によるものであってもよい。この体による全般的反応は、免疫系の多くの成分（サイトカインなど）の放出、損傷の部位に対する細胞の誘引、体液の放出による組織の腫張、およびその他のプロセスを含む。炎症は、感染性または非伝染性の病態であることができる。眼においては、炎症により、血管の拡張、血管外空間への体液の漏出、白血球およびその他の細胞の遊走を生じる。 inflammation:
A series of local tissue reactions that occur at the site of injury and have immunological components. The injury may be due to trauma, lack of blood supply, bleeding, autoimmune attack, transplanted foreign tissue, or infection. This general response by the body includes the release of many components of the immune system (such as cytokines), the attraction of cells to the site of injury, tissue swelling due to the release of body fluids, and other processes. Inflammation can be an infectious or non-infectious condition. In the eye, inflammation results in dilation of blood vessels, leakage of fluid into the extravascular space, migration of white blood cells and other cells.

感染因子：
ウイルス、細菌、および真菌を含むが、これらに限定されるわけではない被験体に感染することができる因子。 Infectious agents:
An agent that can infect a subject, including but not limited to viruses, bacteria, and fungi.

単離された：
「単離された」生物学的成分（核酸、ペプチド、またはタンパク質など）は、成分が天然に存在する生物体の細胞のその他の生物学的成分、すなわちその他の染色体および染色体外のDNAおよびRNA並びにタンパク質から実質的に分離され、それらと別個に（apart from）産生され、またはそれらと離して（away from）精製されている。したがって、「単離された」核酸、ペプチド、およびタンパク質は、標準的精製法によって精製された核酸およびタンパク質を含む。また、本用語には、宿主細胞における組換え発現によって調製された核酸、ペプチド、およびタンパク質、並びに化学的に合成された核酸およびタンパク質を包含する。 Isolated:
An “isolated” biological component (such as a nucleic acid, peptide, or protein) is another biological component of a cell of an organism in which the component naturally occurs, ie other chromosomal and extrachromosomal DNA and RNA. As well as being substantially separated from the protein, produced separately from them, or purified away from them. Thus, “isolated” nucleic acids, peptides and proteins include nucleic acids and proteins purified by standard purification methods. The term also encompasses nucleic acids, peptides, and proteins prepared by recombinant expression in a host cell, as well as chemically synthesized nucleic acids and proteins.

白血球：
感染性生物体および生体異物から体を守ることに関与する、「ホワイトセル」とも呼ばれる血液中の細胞。白血球は、骨髄で産生される。5つの主なタイプの白血球があり、2つの主なグループに細分される：多形核白血球（好中球、好酸球、好塩基球）および単核白血球（単球およびリンパ球）。感染が現れる存在すると、白血球の産生が増大する。 White blood cell:
A cell in the blood, also called a “white cell,” that is involved in protecting the body from infectious organisms and xenobiotics. White blood cells are produced in the bone marrow. There are five main types of leukocytes, subdivided into two main groups: polymorphonuclear leukocytes (neutrophils, eosinophils, basophils) and mononuclear leukocytes (monocytes and lymphocytes). In the presence of infection, the production of white blood cells increases.

哺乳類：
本用語は、ヒトおよび非ヒト哺乳類を含む。同様に、「被験体」という用語は、ヒトおよび獣医学の被験体を含む。 mammalian:
The term includes human and non-human mammals. Similarly, the term “subject” includes human and veterinary subjects.

核酸：
一本もしくは二本鎖形態のいずれかのデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド重合体であり、他に限定されない限り、天然に存在するヌクレオチドに類似する様式で核酸にハイブリダイズする公知の天然のヌクレオチドの類似体を包含する。 Nucleic acid:
A known natural nucleotide analog that is a deoxyribonucleotide or ribonucleotide polymer in either single- or double-stranded form and hybridizes to a nucleic acid in a manner similar to a naturally occurring nucleotide, unless otherwise limited. Is included.

オリゴヌクレオチドまたは「オリゴ」：
複数のヌクレオチド（すなわち、リン酸基に、および交換可能な有機塩基に連結された糖（たとえば、リボースまたはデオキシリボース）を含む分子で、置換されたピリミジン（Py）（たとえば、シトシン（C）、チミン（T）、またはウラシル（U））または置換されたプリン（Pu）（たとえば、アデニン（A）、またはグアニン（G））のいずれかである。本明細書に使用される「オリゴヌクレオチド」という用語は、オリゴリボヌクレオチド（ORN）およびオリゴデオキシリボヌクレオチド（ODN）をいう。また、「オリゴヌクレオチド」という用語は、オリゴヌクレオシド（すなわち、リン酸のないオリゴヌクレオチド）および任意の他の有機塩基重合体を含む。オリゴヌクレオチドは、既存の核酸供与源（たとえば、ゲノムまたはcDNA）から得ることができるが、好ましくは、合成である（たとえば、オリゴヌクレオチド合成によって産生される）。 Oligonucleotide or “oligo”:
A pyrimidine (Py) substituted with a nucleotide (eg a cytosine (C), a molecule containing a sugar (eg ribose or deoxyribose) linked to a phosphate group and to an exchangeable organic base). Either thymine (T), or uracil (U)) or substituted purines (Pu) (eg, adenine (A), or guanine (G)). "Oligonucleotide" as used herein The term oligoribonucleotide (ORN) and oligodeoxyribonucleotide (ODN), and the term “oligonucleotide” refers to oligonucleosides (ie, oligonucleotides without phosphate) and any other organic base weight. Oligonucleotides are obtained from existing nucleic acid sources (eg, genomic or cDNA) Although it is possible, it is preferably synthetic (eg produced by oligonucleotide synthesis).

「安定化されたODN」は、インビボにおける分解（たとえばエクソ-またはエンドヌクレアーゼを経たもの）に比較的耐性であるODNである。一つの態様において、安定化されたODNは、修飾されたリン酸バックボーンを有する。安定化されたODNの1つの具体的な非限定の例は、ホスホロチオアート修飾されたリン酸バックボーン（リン酸酸素の少なくとも1つが、硫黄によって置換されている）を有する。その他の安定化されたODNは、アルキル-およびアリール-ホスホナート（荷電したホスホナート酸素が、アルキルまたはアリール基によって置換されている）、リン酸ジエステル、およびアルキルホスホトリエステル）などの非イオン性DNA類似体（荷電された酸素部分が、アルキル化されている）を含む。また、一方または両方の末端にテトラエチレングリコールまたはヘキサエチレングリコールなどのジオールを含むODNも、ヌクレアーゼ分解に実質的に耐性であることが示されている。   A “stabilized ODN” is an ODN that is relatively resistant to degradation in vivo (eg, via exo- or endonuclease). In one embodiment, the stabilized ODN has a modified phosphate backbone. One specific, non-limiting example of a stabilized ODN has a phosphorothioate-modified phosphate backbone (at least one of the phosphate oxygens is replaced by sulfur). Other stabilized ODNs are non-ionic DNA analogs such as alkyl- and aryl-phosphonates (charged phosphonate oxygens are replaced by alkyl or aryl groups), phosphodiesters, and alkylphosphotriesters) Body (the charged oxygen moiety is alkylated). ODN containing diols such as tetraethylene glycol or hexaethylene glycol at one or both ends have also been shown to be substantially resistant to nuclease degradation.

「免疫賦活性ODN」、「ODNを含む免疫賦活性CpG」、「CpG ODN」とは、シトシン、グアニンジヌクレオチド配列を含むオリゴデオキシヌクレオチドをいい、脊椎動物の免疫細胞を刺激する（たとえば、***促進効果を有する）。シトシン、グアニンは、メチル化されていない。免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、長さが少なくとも約10ヌクレオチドであり、かつこれらの核酸配列にメチル化されていないCpGモチーフを有するオリゴヌクレオチドを含む。D型およびK型オリゴデオキシヌクレオチド（Verthelyi et al., J. Immunol. 166：2372-2377, 2001を参照されたい、これは、本明細書に参照として組み入れられる）、およびC型オリゴデオキシヌクレオチド（Hartmann et al., Eur. J. Immunol. 33：1633-1641, 2003を参照されたい、本明細書に参照として組み入れられる）は、免疫賦活性ODNである。   “Immunostimulatory ODN”, “ODM-containing immunostimulatory CpG”, “CpG ODN” refers to oligodeoxynucleotides containing cytosine and guanine dinucleotide sequences that stimulate vertebrate immune cells (eg, division) Has a promoting effect). Cytosine and guanine are not methylated. Immunostimulatory oligonucleotides include oligonucleotides that are at least about 10 nucleotides in length and have an unmethylated CpG motif in these nucleic acid sequences. Type D and Type K oligodeoxynucleotides (see Verthelyi et al., J. Immunol. 166: 2372-2377, 2001, which is incorporated herein by reference), and type C oligodeoxynucleotides ( Hartmann et al., Eur. J. Immunol. 33: 1633-1641, 2003, incorporated herein by reference) is an immunostimulatory ODN.

「抑制性ODN」は、炎症などの免疫応答を減少させることができるオリゴヌクレオチドをいう。これらのODNは、本明細書において詳述してある。抑制性ODNは、長さが少なくとも8ヌクレオチドのDNA分子であり、ODNは、G-四分子を形成し、かつ約2.9を超えるCD値を有する。抑制性ODNにおいて、グアノシンの数は、少なくとも2つである。一つの態様において、抑制性ODNは、CpG ODNの投与の前に、同時に、後に投与された場合に、CpG DNAによって引き起こされる免疫活性化を阻害する。   “Inhibitory ODN” refers to an oligonucleotide that can reduce an immune response, such as inflammation. These ODNs are detailed herein. An inhibitory ODN is a DNA molecule that is at least 8 nucleotides in length, and the ODN forms a G-quadruplex and has a CD value greater than about 2.9. In an inhibitory ODN, the number of guanosines is at least two. In one embodiment, the suppressive ODN inhibits immune activation caused by CpG DNA when administered prior to, simultaneously with, and subsequent to administration of CpG ODN.

「ODN送達複合体」は、ターゲティング手段（たとえば、標的細胞（たとえば、B細胞またはナチュラルキラー（NK）細胞）表面に対してより高い親和性結合を生じ、および／または標的細胞による細胞の摂取が増大された分子）に結合された（たとえば、イオンにより、もしくは共有結合により結合されたか；またはその中にカプセル化された）ODNである。ODN送達複合体の例は、以下と結合されたODNを含む：ステロール（たとえば、コレステロール）、脂質（たとえば、カチオン脂質、ビロゾーム、またはリポソーム）、または標的細胞特異的結合剤（たとえば、標的細胞特異的受容体によって認識されるリガンド）。一般に、複合体は、標的細胞によるインターナリゼーションの前の重要な脱共役を防止するように、インビボにおいて十分に安定である。しかし、複合体は、オリゴヌクレオチドが機能的であるように、細胞内の適切な状態下で切断可能であるか、またはさもなければ接触可能であることができる。（Gursel, J. Immunol. 167：3324, 2001）。   An “ODN delivery complex” results in higher affinity binding to the targeting means (eg, target cell (eg, B cell or natural killer (NK) cell) surface) and / or cell uptake by the target cell. ODN bound (eg, bound by ion or covalently; or encapsulated therein). Examples of ODN delivery complexes include ODN conjugated with: sterols (eg, cholesterol), lipids (eg, cationic lipids, virosomes, or liposomes), or target cell specific binders (eg, target cell specific Ligands recognized by the target receptor). In general, the complex is sufficiently stable in vivo to prevent significant uncoupling prior to internalization by the target cell. However, the complex can be cleavable or otherwise accessible under the appropriate conditions in the cell so that the oligonucleotide is functional. (Gursel, J. Immunol. 167: 3324, 2001).

非経口的：
たとえば、消化管を経ずに、小腸の外に投与されること。一般に、非経口的製剤は、摂取以外の任意の可能な様式を介して投与されるものである。本用語は、特に、静脈内、くも膜下腔内、筋肉内、腹腔内、硝子体内、または皮下に投与されるかどうかにかかわらず、注射、並びにたとえば鼻腔内、皮内、および局所的適用を含む種々の表面適用をいう。 Parenteral:
For example, it is administered outside the small intestine without going through the digestive tract. In general, parenteral formulations are those that are administered via any possible mode other than ingestion. The term specifically refers to injections and, for example, intranasal, intradermal, and topical applications, whether administered intravenously, intrathecally, intramuscularly, intraperitoneally, intravitreally, or subcutaneously. Refers to various surface applications including.

医薬品または薬物：
適切に被験体に投与された場合に、所望の治療的または予防的効果を誘導することができる化学物質または組成物。医薬品は、化学療法薬および抗感染剤を含むが、これらに限定されるわけではない。 Drug or drug:
A chemical or composition capable of inducing a desired therapeutic or prophylactic effect when properly administered to a subject. Medicaments include, but are not limited to, chemotherapeutic drugs and anti-infective agents.

薬学的に許容される担体：
本開示に有用な薬学的に許容される担体は、従来のものである。E. W. Martin、Mack Publishing Co.、Easton、PA、15th Edition (1975)によるRemington's Pharmaceutical Sciencesは、本明細書に開示した融合タンパク質の薬学的送達のために適した組成物および製剤を記述する。 Pharmaceutically acceptable carriers:
The pharmaceutically acceptable carriers useful in the present disclosure are conventional. Remington's Pharmaceutical Sciences by EW Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 15th Edition (1975) describes compositions and formulations suitable for pharmaceutical delivery of the fusion proteins disclosed herein.

一般に、担体の性質は、使用される特定の投与様式に依存する。たとえば、非経口的製剤は、通常、媒体として水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの薬学的および生理的に許容される液体を含む注射用の液体を含む。固体組成物（たとえば、粉末、丸剤、錠剤、またはカプセル形態）については、従来の無毒の固体担体には、たとえば薬学的等級のマンニトール、乳糖、デンプン、またはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与される薬学的組成物には、湿潤剤または乳化剤、防腐剤、およびpH緩衝剤等、たとえば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートなどの微量の無毒の補助物質を含むことができる。   In general, the nature of the carrier will depend on the particular mode of administration being employed. For example, parenteral formulations usually include injectable fluids that include pharmaceutically and physiologically acceptable fluids such as water, saline, balanced salt solutions, aqueous dextrose, glycerol or the like as a vehicle. For solid compositions (eg, powder, pills, tablets, or capsules), conventional non-toxic solid carriers can include, for example, pharmaceutical grade mannitol, lactose, starch, or magnesium stearate. In addition to biologically neutral carriers, the pharmaceutical compositions administered include humectants or emulsifiers, preservatives, pH buffers, and the like, such as trace amounts of nontoxic, such as sodium acetate or sorbitan monolaurate. Ancillary substances can be included.

疾患を予防または治療すること：
たとえば、自己免疫疾患などの疾患に対する素因を有することが公知である人において、疾患を「予防する」ことは、疾患の完全な発症を阻害することをいう。素因が公知である人の例は、家族に疾患歴がある者、または被験体が状態の素因になる因子に曝露された者である。「治療」は、発病が開始した後に、疾患もしくは病的状態の徴候または症候を寛解させる治療的介入をいう。 Preventing or treating the disease:
For example, in a person known to have a predisposition to a disease such as an autoimmune disease, “preventing” the disease refers to inhibiting the full development of the disease. Examples of people with a known predisposition are those with a history of disease in the family, or subjects who have been exposed to factors that predispose the condition. “Treatment” refers to a therapeutic intervention that ameliorates a sign or symptom of a disease or pathological condition after onset of onset.

精製された：
精製されたという用語は、絶対純度を必要とせず；むしろ、これは、相対的な用語として意図される。したがって、たとえば、精製されたペプチドまたは核酸標品は、ペプチド、タンパク質、または核酸が細胞内のその天然の環境にあるよりも、ペプチド、タンパク質、または核酸が濃縮したものである。好ましくは、標品は、タンパク質、ペプチド、または核酸が、標品の総ペプチド、タンパク質、または核酸含量の少なくとも50%を表すように、たとえば、含量の少なくとも約80%、90%、905、98%、99%、または100%であるように精製される。 Purified:
The term purified does not require absolute purity; rather, it is intended as a relative term. Thus, for example, a purified peptide or nucleic acid preparation is one in which the peptide, protein, or nucleic acid is more concentrated than the peptide, protein, or nucleic acid is in its natural environment in the cell. Preferably, the preparation is such that the protein, peptide or nucleic acid represents at least 50% of the total peptide, protein or nucleic acid content of the preparation, for example at least about 80%, 90%, 905, 98 of content. Purified to be%, 99%, or 100%.

治療薬：
一般的な意味に使用され、これは、治療薬、予防薬、および代用薬を含む。抑制性ODNは、治療薬の1つの形態である。 Therapeutic:
Used in the general sense, this includes therapeutics, prophylactics, and substitutes. Inhibitory ODN is one form of therapeutic agent.

治療上有効量：
治療される被験体において所望の効果を達成するために十分な薬剤の量。たとえば、これは、被験体においてCpGで誘導される免疫細胞活性化を抑制するために必要な抑制性ODNの量、またはブドウ膜炎などの疾患の進行を予防し、もしくは回復を生じさせるために十分な用量、または眼炎症などの疾患によって生じる症候を軽減することができる用量であることができる。一つの例において、量は、疾患の進行を予防し、または回復を生じさせるために十分である。もう一つの例において、量は、眼前房における炎症細胞の存在もしくは毛様体の痙攣などのブドウ膜炎の徴候または症候を阻害するために、またはリンパ球浸潤を減少させるために十分である。 Therapeutically effective amount:
An amount of drug sufficient to achieve the desired effect in the subject being treated. For example, this may be the amount of inhibitory ODN required to suppress CpG-induced immune cell activation in a subject, or to prevent progression of a disease such as uveitis, or to cause recovery. It can be a sufficient dose or a dose that can alleviate symptoms caused by a disease such as ocular inflammation. In one example, the amount is sufficient to prevent disease progression or cause recovery. In another example, the amount is sufficient to inhibit the presence or signs of uveitis, such as the presence of inflammatory cells or ciliary spasm in the anterior chamber of the eye, or to reduce lymphocyte infiltration.

抑制性ODNの有効量は、全身性または局所的に投与することができる（下記を参照されたい）。加えて、抑制性ODNの有効量は、単一用量で、または数回の用量で、治療の経過の間にたとえば毎日投与することができる。しかし、ODNの有効量は、適用される標品、治療される被験体、重症度および苦痛の型、並びに化合物の投与の様式に依存すると考えられる。たとえば、抑制性ODNの治療上有効量は、有効性に基づいて、いくつかの態様において、約0.01mg/kg体重〜約1g/kg体重で、または約0.01mg/kg〜約60mg/kg体重で変更することができる。   An effective amount of inhibitory ODN can be administered systemically or locally (see below). In addition, an effective amount of inhibitory ODN can be administered, eg, daily, during the course of treatment, in a single dose or in several doses. However, an effective amount of ODN will depend on the preparation applied, the subject being treated, the severity and type of affliction, and the mode of administration of the compound. For example, a therapeutically effective amount of inhibitory ODN is, in some embodiments, from about 0.01 mg / kg body weight to about 1 g / kg body weight, or from about 0.01 mg / kg to about 60 mg / kg body weight, based on efficacy. Can be changed.

本明細書に開示される抑制性ODNは、医学的および獣医学的設定において同等の適用を有する。したがって、一般的「被験体」および「治療される被験体」という用語は、ヒトまたはその他のサル、イヌ、ネコ、ウマ、およびウシを含む全ての動物を含むことが理解される。   The inhibitory ODN disclosed herein has equivalent application in medical and veterinary settings. Thus, it is understood that the terms “subject” and “treated subject” in general include all animals including humans or other monkeys, dogs, cats, horses, and cows.

ブドウ膜路：
ブドウ膜路は、3つの部分、虹彩、毛様体、および脈絡膜で構成される。これは、眼の中間の、血管層であり、角膜および強膜によって外部から保護されている。これは、網膜の血液供給に寄与する。 Uveal tract:
The uveal tract is composed of three parts: the iris, the ciliary body, and the choroid. This is the middle vascular layer of the eye, protected from the outside by the cornea and sclera. This contributes to the retinal blood supply.

虹彩は、毛様体の前側切片である。これは、瞳孔と呼ばれる中央の開口部をもつ比較的平らな表面を有する。虹彩は、レンズと接触して位置し、前房を後房から分ける。虹彩の機能は、眼に入る光の量を制御することである。   The iris is the anterior segment of the ciliary body. It has a relatively flat surface with a central opening called the pupil. The iris is located in contact with the lens and separates the anterior chamber from the posterior chamber. The function of the iris is to control the amount of light that enters the eye.

毛様体は、脈絡膜の前側の終端から虹彩の根元まで前方に延長している。これは、2つの帯域、ひだ部および扁平部で構成される。毛様体には2つの上皮の層、外部の色素沈着した層と内部の非着色層とがある。毛様体は、虹彩の根元を形成し、レンズのサイズを制御する。眼房水は、眼の後房内において毛様体突起によって分泌される。   The ciliary body extends forward from the front end of the choroid to the root of the iris. It consists of two zones, a fold and a flat. The ciliary body has two epithelial layers, an outer pigmented layer and an inner uncolored layer. The ciliary body forms the root of the iris and controls the size of the lens. Aqueous humor is secreted by ciliary processes in the posterior chamber of the eye.

脈絡膜は、ブドウ膜路の後部部分および眼の中間部にあり、これは網膜と強膜との間に位置する。これは、主に血管で構成される。脈絡膜の機能は、下にある網膜の外側部分を育てることである。   The choroid is in the posterior portion of the uveal tract and in the middle of the eye, which is located between the retina and the sclera. This is mainly composed of blood vessels. The function of the choroid is to grow the outer part of the underlying retina.

ブドウ膜炎：
虹彩炎、毛様体炎、汎ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、および前部ブドウ膜炎を含む眼内の炎症性疾患。虹彩炎は、虹彩の炎症である。毛様体炎は、毛様体の炎症である。汎ブドウ膜炎は、眼の全てのブドウ膜（血管）層の炎症をいう。中間ブドウ膜炎（周辺性ブドウ膜炎とも呼ばれる）は、毛様体および扁平部の領域の虹彩およびレンズのすぐ後ろの領域の中央に位置し、「毛様体炎」および「扁平部炎」とも呼ばれる。 Uveitis:
Inflammatory diseases in the eye including iritis, ciliitis, panuveitis, posterior uveitis, and anterior uveitis. Iriditis is an inflammation of the iris. Ciliitis is an inflammation of the ciliary body. Panuveitis refers to inflammation of all uveal (vascular) layers of the eye. Intermediate uveitis (also called peripheral uveitis) is located in the center of the iris and area just behind the lens in the area of the ciliary body and flat area, and is called “ciliary inflammation” and “planar inflammation” Also called.

「後部」ブドウ膜炎は、一般に脈絡網膜炎（脈絡膜および網膜の炎症）をいう。後部ブドウ膜炎は、多様な症候を生じさせ得るが、最も一般的には、中間ブドウ膜炎と同様の飛蚊症および視覚の減少を引き起こす。徴候には、硝子体液内の細胞、網膜および／または下にある脈絡膜の白色もしくは黄色〜白色病変、滲出性網膜剥離、網膜血管炎、および視神経浮腫を含む。   “Aft” uveitis generally refers to chorioretinitis (choroidal and retinal inflammation). Posterior uveitis can cause a variety of symptoms, but most commonly causes fly mosquito disease and visual loss similar to intermediate uveitis. Signs include cells in the vitreous humor, white or yellow-white lesions of the retina and / or underlying choroid, exudative retinal detachment, retinal vasculitis, and optic nerve edema.

前部ブドウ膜炎は、虹彩毛様体炎（虹彩および毛様体の炎症）および／または虹彩炎をいう。前部ブドウ膜炎は、最も症候性である傾向があり、典型的には疼痛、発赤、羞明、および視覚の減少を示す。前部ブドウ膜炎の徴候には、瞳孔の縮瞳および角膜に隣接した結膜の充血、いわゆる輪部周辺フラッシュを含む。生体顕微鏡、または細隙灯での知見は、眼房水における細胞およびフレア、並びに細胞の凝集塊および角膜内皮に対するタンパク質材料の付着である角膜裏面沈降物を含む。「びまん性」ブドウ膜炎は、前部、中間部、および後部構造を含む眼の全ての部分の炎症を含む。   Anterior uveitis refers to iridocyclitis (iris and ciliary inflammation) and / or iritis. Anterior uveitis tends to be the most symptomatic and typically exhibits pain, redness, photophobia, and decreased vision. Symptoms of anterior uveitis include pupil miosis and conjunctival redness adjacent to the cornea, the so-called perilimbal flush. Findings with a biomicroscope, or slit lamp, include cells and flares in aqueous humor, and corneal back sediment, which is the attachment of protein material to cell clumps and corneal endothelium. “Diffuse” uveitis involves inflammation of all parts of the eye, including anterior, intermediate, and posterior structures.

「急性」ブドウ膜炎は、徴候および症候が急に生じ、約6週まで持続するブドウ膜炎の形態である。「慢性」ブドウ膜炎は、発症が徐々であり、約6週よりも長く持続する形態である。   “Acute” uveitis is a form of uveitis that suddenly develops signs and symptoms and lasts up to about 6 weeks. “Chronic” uveitis is a form that develops slowly and lasts longer than about 6 weeks.

眼の炎症の炎症性産物（すなわち、細胞、フィブリン、過剰タンパク質）は、一般に眼の流体空間、すなわち前房、後房、および硝子体空間に見いだされ、並びに差し迫って炎症応答に関与する組織を浸潤する。   Inflammatory products of eye inflammation (ie, cells, fibrin, excess protein) are commonly found in the fluid space of the eye, ie, the anterior chamber, posterior chamber, and vitreous space, as well as imminently involved in the inflammatory response. Infiltrate.

ブドウ膜炎は、自己免疫疾患（リウマチ様関節炎、ベシェ病、強直性脊椎炎、サルコイドーシスなど）の成分として、隔離された免疫を媒介した眼障害（扁平部炎または虹彩毛様体炎など）として、公知の病因に関連のない疾患として、眼に対する外科的傷害または外傷性傷害に続いて、およびブドウ膜組織に堆積した抗体-抗原複合体を生じさせる一定の全身性疾患に続いて生じてもよい。ブドウ膜炎は、ベシェ病、サルコイドーシス、フォークト-小柳-原田症候群、散弾網脈絡膜症、および交感性眼炎と関連する眼の炎症を含む。したがって、非伝染性ブドウ膜炎は、感染因子の非存在下で生じる。   Uveitis is a component of autoimmune diseases (such as rheumatoid arthritis, Beche disease, ankylosing spondylitis, sarcoidosis), as an isolated immune-mediated eye disorder (such as flat or iridocyclitis) Diseases unrelated to known etiology may occur following surgical or traumatic injury to the eye and following certain systemic diseases that result in antibody-antigen complexes deposited in the uveal tissue. Good. Uveitis includes ocular inflammation associated with Behcet's disease, sarcoidosis, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, shot-reticular choroidopathy, and sympathetic ophthalmitis. Thus, non-infectious uveitis occurs in the absence of infectious agents.

また、多種多様な感染性薬剤が、ブドウ膜炎を生じさせ得る。伝染力のある病態が診断された場合に、疾患を治療するために適切な抗菌薬を投与することができる。しかし、ブドウ膜炎の病態は、大部分の場合において、わかりにくいままである。   A wide variety of infectious agents can also cause uveitis. When an infectious condition is diagnosed, an appropriate antibacterial agent can be administered to treat the disease. However, the condition of uveitis remains unclear in most cases.

他に説明されない限り、本明細書に使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。単数の「1つ（a）」、「1つ（an）」および「その（the）」という用語は、文脈が他に明らかに示さない限り、複数の言及を含む。同様に、「または（or）」という語は、文脈が他に明らかに示さない限り、「および（and）」を含むことが企図される。核酸またはポリペプチドに対して与えられる全ての塩基サイズまたはアミノ酸サイズ、並びに全ての分子重量または分子量値は、近似であり、記述のために提供されることがさらに理解される。本明細書に記述したものに類似するか、または均等な方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料を下記に記述してある。「含む」という用語は、「包含する」を意味する。本明細書で言及した全ての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参照は、これらの全体が参照として組み入れられる。矛盾する場合には、用語の説明を含む本願明細書が支配する。加えて、材料、方法、および実施例は、図解であり、限定されることは企図されない。   Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this disclosure belongs. The terms “a”, “an” and “the” include plural references unless the context clearly indicates otherwise. Similarly, the word “or” is intended to include “and” unless the context clearly indicates otherwise. It is further understood that all base sizes or amino acid sizes given for nucleic acids or polypeptides, as well as all molecular weight or molecular weight values are approximate and are provided for description. Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present disclosure, suitable methods and materials are described below. The term “including” means “including”. All publications, patent applications, patents, and other references mentioned herein are incorporated by reference in their entirety. In case of conflict, the present specification, including explanations of terms, will control. In addition, the materials, methods, and examples are illustrative and not intended to be limiting.

IIIいくつかの態様の記述
A.抑制性オリゴデオキシヌクレオチドおよびグアノシン-四重体（G-四分子）
本開示は、免疫活性化を選択的に阻害し、または抑制するDNAモチーフのクラスに関する。これらのODNは、PCT出願番号PCT/US02/30532に記述されており、本明細書に参照として組み入れられる。最大活性は、これらのモチーフの多量体を使用して観察され、これらはG塩基に富み、かつG-四重体（G-四分子）を形成することができる。G-四分子は、複雑な二次および／または三次構造に適応することができるGに富むDNAセグメントである（図1を参照されたい）。開示の抑制性ODNは、高度に特異的であり（すなわち、有毒でもなく、または非特異的免疫抑制性でもない）、免疫応答を阻害するために有用である。一つの態様において、抑制性ODNは、インビボにおよびインビトロにおいてCpGモチーフによって引き起こされる免疫活性化を遮断するために有用である。 III Description of some embodiments
A. Inhibitory oligodeoxynucleotides and guanosine-quadruplex (G-tetramolecule)
The present disclosure relates to a class of DNA motifs that selectively inhibit or suppress immune activation. These ODNs are described in PCT application number PCT / US02 / 30532 and are incorporated herein by reference. Maximum activity is observed using multimers of these motifs, which are rich in G bases and can form G-tetrads (G-tetramers). G-quad molecules are G-rich DNA segments that can accommodate complex secondary and / or tertiary structures (see FIG. 1). The disclosed suppressive ODNs are highly specific (ie not toxic or non-specific immunosuppressive) and are useful for inhibiting immune responses. In one embodiment, inhibitory ODNs are useful for blocking immune activation caused by CpG motifs in vivo and in vitro.

G-四分子は、環状Hoogsteen水素結合配置で4つのGの平面会合を含む（これは、非ワトソンクリック塩基対形成を含む）。一般に、ODNがG-四分子を形成するためには、2つまたはそれ以上の隣接する一続きのGまたは塩基の＞50%がGである六量体領域のいずれかが必要である。隣接する一続きのGが長いほど、またODNのG含量が高いほど、より高い楕円率値によって反映されるように、G-四分子形成の可能性も高くなる。また、G-四分子を形成するオリゴヌクレオチドは、より高レベルの凝集体を形成することができ、これは、免疫細胞によって、たとえばスカベンジャー受容体を介して、またはヌクレオリンによって、より容易に認識され、取り込まれる。   The G-quad molecule contains four G planar associations in a cyclic Hoogsteen hydrogen bond configuration (this includes non-Watson-Crick base pairing). In general, in order for an ODN to form a G-quad molecule, either two or more contiguous stretches of G or hexameric regions where> 50% of the bases are G are required. The longer the adjacent stretch of G, and the higher the G content of the ODN, the greater the probability of G-tetramer formation, as reflected by higher ellipticity values. Oligonucleotides that form G-quad molecules can also form higher levels of aggregates, which are more easily recognized by immune cells, for example via scavenger receptors or by nucleolin. ,It is captured.

G-四分子の形成により、個々のオリゴヌクレオチドとは異なる物理的性質をもつ複合体を生じる。分光学的には、これは、円偏光二色性（CD）が増大されること、および二次構造の形成のために260〜280nm波長に対するピークの吸光度が増大されることによって明らかにされる。したがってG-四分子を形成するオリゴヌクレオチドを同定するための便利な方法は、これらのCD値を研究することである。典型的なG-四分子形成オリゴヌクレオチドは、ピーク楕円率値が2.0を超えるまで増加する。たとえば、G-四分子形成ODNは、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、またはより高いCD値を有することができる。楕円率値が高いほど、オリゴヌクレオチドの四分子-形成能は高く、そして8.5のCD値をもつODNは、典型的には、より大きい2.9のCD値をもつODNよりも抑制性である。   The formation of the G-quad molecule results in a complex with different physical properties than the individual oligonucleotides. Spectroscopically, this is manifested by an increase in circular dichroism (CD) and an increase in peak absorbance for wavelengths between 260 and 280 nm due to secondary structure formation. . Thus, a convenient way to identify the oligonucleotides that form the G-quadrant is to study these CD values. Typical G-quadruplex oligonucleotides increase until the peak ellipticity value exceeds 2.0. For example, G-tetradogenic ODN is 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 3.0, 3.2, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, or higher CD Can have a value. The higher the ellipticity value, the higher the tetra-formability of the oligonucleotide, and an ODN with a CD value of 8.5 is typically more inhibitory than an ODN with a larger CD value of 2.9.

一部の態様において、ODNは、約8〜約120ヌクレオチドの長さである。特定の例において、ODNは、約10〜約30ヌクレオチドの長さである。任意に、抑制性ODNは、複数のグアノシンに富む配列を有し、たとえば、一定の態様において、ODNは、約2〜約20個のグアノシンに富む配列、またはより詳しくは、約2〜約4つのグアノシンに富む配列を有する。   In some embodiments, the ODN is about 8 to about 120 nucleotides in length. In certain instances, the ODN is about 10 to about 30 nucleotides in length. Optionally, the inhibitory ODN has a plurality of guanosine-rich sequences, for example, in certain embodiments, the ODN is about 2 to about 20 guanosine-rich sequences, or more specifically about 2 to about 4. One guanosine-rich sequence.

一つの態様において、抑制性ODNは、少なくとも1つのヒト・テロメアに由来するTTAGGGの抑制性モチーフを含む配列を有する（実施例1を参照されたい）。いくつかの例において、ODNは、少なくとも1つのTTAGGGモチーフを有し、一定の例において、ODNは、複数のTTAGGGのモチーフを有する。たとえば、特定の例において、ODNは、約2〜約20個のTTAGGGのモチーフ、または約2〜約4つのTTAGGGのモチーフを有する。本態様において、複数のTTAGGGリピートを含む抑制性ODNが、最も抑制性である。単一のTTAGGGのモチーフは、10を超える塩基をもつより大きなODNに取り込まれた場合に抑制性である。TTAGGGのモチーフは、シスまたはトランス位置にあってもよく、すなわち、これらは、刺激性CpG配列を発現するDNAと同じ鎖上か、または異なる鎖上に存在してもよい。   In one embodiment, the inhibitory ODN has a sequence comprising an inhibitory motif of TTAGGG derived from at least one human telomere (see Example 1). In some examples, the ODN has at least one TTAGGG motif, and in certain examples, the ODN has multiple TTAGGG motifs. For example, in certain instances, the ODN has from about 2 to about 20 TTAGGG motifs, or from about 2 to about 4 TTAGGG motifs. In this embodiment, an inhibitory ODN comprising multiple TTAGGG repeats is the most inhibitory. A single TTAGGG motif is inhibitory when incorporated into a larger ODN with more than 10 bases. The TTAGGG motifs may be in cis or trans positions, ie they may be on the same strand as the DNA expressing the stimulatory CpG sequence or on a different strand.

CpGで誘導される免疫活性化の抑制には、G-四分子形成のために必要な二次元構造を強要するG-四分子形成配列が必要である。抑制性ODNの例は、下記の表に示したものを含むが、これらに限定されるわけではない。

Inhibition of CpG-induced immune activation requires a G-tetramer forming sequence that imposes the two-dimensional structure required for G-tetramer formation. Examples of inhibitory ODNs include, but are not limited to those shown in the table below.

しかし、G-四分子を形成することができるいずれのオリゴヌクレオチドも、CpG DNAで誘導される免疫活性化を抑制するために使用してもよい。特定の例において、ODNは、SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24およびSEQ ID NO：25からなる群より選択される配列を有する。   However, any oligonucleotide capable of forming a G-quad molecule may be used to suppress immune activation induced by CpG DNA. In particular examples, the ODN is SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: Having a sequence selected from the group consisting of 24 and SEQ ID NO: 25.

さらに、特定の態様において、ODNは、分解を防ぐために修飾される。一つの態様において、抑制性ODNは、崩壊に対する耐性を与えるように修飾されたヌクレオチドを含むことができる。理論に拘束されないが、抑制性ODNの安定性を増大するために、修飾されたヌクレオチドを含めることができる。したがって、ホスホロチオアート修飾されたヌクレオチドは、エキソヌクレアーゼ消化に対する耐性を与えるので、抑制性ODNは、ホスホロチオアート修飾されたヌクレオチドを取り込むことによって「安定化される」。   Furthermore, in certain embodiments, the ODN is modified to prevent degradation. In one embodiment, the inhibitory ODN can include nucleotides that are modified to confer resistance to decay. Without being bound by theory, modified nucleotides can be included to increase the stability of the inhibitory ODN. Thus, inhibitory ODNs are “stabilized” by incorporating phosphorothioate modified nucleotides, since phosphorothioate modified nucleotides confer resistance to exonuclease digestion.

一部の態様において、ODNは、リン酸バックボーン修飾を有し、特定の例において、リン酸バックボーン修飾は、ホスホロチオアートバックボーン修飾である。一つの態様において、グアノシンに富む配列およびその隣接したフランキング領域には、ホスホロチオアート・ヌクレオチドよりむしろリン酸ジエステルを含む。一つの具体的な非限定の例において、配列TTAGGGは、リン酸ジエステル塩基を含む。いくつかの例において、ODNの塩基の全てが、リン酸ジエステル塩基である。その他の例において、ODNは、ホスホロチオアート／リン酸ジエステルキメラである。   In some embodiments, the ODN has a phosphate backbone modification, and in certain instances, the phosphate backbone modification is a phosphorothioate backbone modification. In one embodiment, the guanosine rich sequence and its flanking flanking regions contain phosphodiesters rather than phosphorothioate nucleotides. In one specific non-limiting example, the sequence TTAGGG includes a phosphodiester base. In some examples, all of the bases of the ODN are phosphodiester bases. In other examples, the ODN is a phosphorothioate / phosphodiester chimera.

本明細書に開示したように、任意の適切な修飾をインビボにおける（たとえば、エクソ-またはエンドヌクレアーゼを経て）分解に耐性のODNを与えるために使用することができる。一つの具体的な非限定の例において、分解に対してより感受性でないODNを与える修飾は、イノシンおよびクエシン（quesine）などの非伝統的塩基、並びにアセチル-、チオ-、およびアデニン、シチジン、グアニン、チミンおよびウリジンの同様の修飾形態を包含する。その他の修飾されたヌクレオチドは、アルキルまたはアリールホスホナートなどの非イオン性DNA類似体（すなわち、米国特許第4,469,863号に記載されたように、荷電したホスホナート酸素は、アルキルまたはアリール基で置換されている）、リン酸ジエステルおよびアルキルホスホトリエステル（すなわち、米国特許第5,023,243号および欧州特許第0 092 574号に記載されたように、荷電した酸素部分がアルキル化されている）を含む。また、一方または両方の末端にテトラエチレングリコールまたはヘキサエチレングリコールなどのジオールを含むODNも、ヌクレアーゼ分解に実質的に耐性であることが示されている。   As disclosed herein, any suitable modification can be used to provide an ODN that is resistant to degradation in vivo (eg, via exo- or endonuclease). In one specific non-limiting example, modifications that give ODN less sensitive to degradation include non-traditional bases such as inosine and quesine, and acetyl-, thio-, and adenine, cytidine, guanine Including similar modified forms of thymine and uridine. Other modified nucleotides are non-ionic DNA analogs such as alkyl or aryl phosphonates (i.e., as described in US Pat. No. 4,469,863, the charged phosphonate oxygen is replaced with an alkyl or aryl group). ) Phosphoric acid diesters and alkyl phosphotriesters (ie, the charged oxygen moiety is alkylated as described in US Pat. No. 5,023,243 and EP 0 092 574). ODN containing diols such as tetraethylene glycol or hexaethylene glycol at one or both ends have also been shown to be substantially resistant to nuclease degradation.

開示の抑制性ODNは、当技術分野において周知の標準的な方法によって合成することができる。最も一般的には、合成は、標準的シアノエチルホスホロアミダイト化学を使用してオリゴヌクレオチド合成器で行われる。これらは、リン酸ジエステル、ホスホロチオアート、ペプチド核酸、合成ペプチド類似体、およびこれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されるわけではない。当業者であれば、他のいかなる標準的な技術も本明細書に記述される抑制性ODNを合成するために使用してもよいことを認識すると思われる。   The disclosed inhibitory ODN can be synthesized by standard methods well known in the art. Most commonly, synthesis is performed on an oligonucleotide synthesizer using standard cyanoethyl phosphoramidite chemistry. These include, but are not limited to, phosphodiesters, phosphorothioates, peptide nucleic acids, synthetic peptide analogs, and any combination thereof. One skilled in the art will recognize that any other standard technique may be used to synthesize the inhibitory ODN described herein.

一つの態様において、抑制性ODNは、送達複合体に含まれる。送達複合体は、抑制性ODNおよびターゲティング手段を含むことができる。任意の適切なターゲティング手段を使用することができる。たとえば、一部の態様において、抑制性ODNは、ターゲティング手段（たとえば、B細胞などの標的細胞に対してより高い親和性結合を生じる分子）と結合される（たとえば、イオンにより、もしくは共有結合により結合されるか、またはその中にカプセル化される）。プロテインA、カルボジアミドおよびN-スクシンイミジル-3-（2-ピリジルジチオ）プロピオナート（SPDP）などの、種々のカップリング剤または架橋剤を使用して送達複合体を形成することができる。オリゴデオキシヌクレオチド送達複合体の例は、ステロール（たとえば、コレステロール）、脂質（たとえば、カチオン脂質、陰イオン性の脂質、ビロゾーム、またはリポソーム）、および標的細胞特異的結合剤（たとえば、標的細胞特異的受容体によって認識されるリガンド）と結合された抑制性ODNを含む。理論に拘束されないが、複合体は、標的細胞への送達の前の重要な脱共役を防止するように、インビボに十分に安定である。一つの態様において、送達複合体は、ODNが標的細胞にて機能的形態で放出されるように、切断可能である。   In one embodiment, the inhibitory ODN is included in the delivery complex. The delivery complex can include an inhibitory ODN and a targeting means. Any suitable targeting means can be used. For example, in some embodiments, an inhibitory ODN is conjugated to a targeting means (eg, a molecule that produces higher affinity binding to a target cell such as a B cell) (eg, by ions or by covalent bonds). Combined or encapsulated therein). A variety of coupling or cross-linking agents can be used to form delivery complexes, such as protein A, carbodiamide and N-succinimidyl-3- (2-pyridyldithio) propionate (SPDP). Examples of oligodeoxynucleotide delivery complexes include sterols (eg, cholesterol), lipids (eg, cationic lipids, anionic lipids, virosomes, or liposomes), and target cell specific binders (eg, target cell specific Inhibitory ODN bound to a ligand that is recognized by the receptor. Without being bound by theory, the complex is sufficiently stable in vivo to prevent significant uncoupling prior to delivery to target cells. In one embodiment, the delivery complex is cleavable such that the ODN is released in functional form at the target cell.

B.ブドウ膜炎を治療するための方法および薬学的組成物
抑制性ODNの治療上有効量を投与することにより、被験体におけるブドウ膜炎の治療のための方法が、本明細書に開示され、これにより被験体を治療する。ブドウ膜炎の任意の形態を、抑制性ODNを使用して治療することができる。たとえば、虹彩炎、毛様体炎、汎ブドウ膜炎、虹彩毛様体炎、後部ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、およびびまん性ブドウ膜炎を、本明細書に開示される方法を使用して治療することができる。前部および／または後部ブドウ膜炎は、抑制性ODNを使用して治療することができる。また、急性発症ブドウ膜炎および慢性ブドウ膜炎の両方を治療することができる。 B. Methods and Pharmaceutical Compositions for Treating Uveitis Disclosed herein are methods for the treatment of uveitis in a subject by administering a therapeutically effective amount of an inhibitory ODN. This treats the subject. Any form of uveitis can be treated using inhibitory ODN. For example, use the methods disclosed herein for iritis, ciliitis, panuveitis, iridocyclitis, posterior uveitis, anterior uveitis, and diffuse uveitis Can be treated. Anterior and / or posterior uveitis can be treated using inhibitory ODN. Also, both acute onset uveitis and chronic uveitis can be treated.

一つの態様において、被験体における前部ブドウ膜炎を治療するための方法が提供される。特発性虹彩毛様体炎、HLA-B27陽性虹彩毛様体炎、若年性慢性関節リウマチと関連するブドウ膜炎、フックス異質染色質虹彩毛様体炎、単純ヘルペス角膜ブドウ膜炎（keratouveitis）、強直性脊椎炎、人工水晶体関連ブドウ膜炎、ライター症候群、ヘルペス帯状疱疹角膜ブドウ膜炎、梅毒と関連するブドウ膜炎、外傷性虹彩毛様体炎、炎症性腸疾患と関連するブドウ膜炎、結核虹彩毛様体炎を発症した被験体を治療することができる。   In one embodiment, a method for treating anterior uveitis in a subject is provided. Idiopathic iridocyclitis, HLA-B27 positive iridocyclitis, uveitis associated with juvenile rheumatoid arthritis, Fuchs heterochromatin iridocyclitis, herpes simplex keratouveitis (keratouveitis), Ankylosing spondylitis, artificial lens-related uveitis, Reiter syndrome, herpes zoster keratitis, uveitis associated with syphilis, traumatic iris ciliitis, uveitis associated with inflammatory bowel disease, A subject who has developed tuberculous iridocyclitis can be treated.

もう一つの態様において、被験体における後部ブドウ膜炎を治療するための方法が提供される。したがって、トキソプラズマ網膜脈絡膜炎（retinochroiditis）、網膜血管炎、特発性後部ブドウ膜炎、眼のヒストプラスマ症、トキソカラ症、サイトメガロウイルス網膜炎、特発性網膜炎、ほ行性脈絡膜症脈絡膜疾患、急性多巣性板状、色素上皮症、急性網膜壊死、散弾脈絡膜症、白血病と関連するブドウ膜炎またはリンパ腫、小神経膠腫症、眼カンジダ症、結核性ブドウ膜炎、狼蒼網膜炎を発症した被験体を治療することができる。   In another embodiment, a method is provided for treating posterior uveitis in a subject. Therefore, toxoplasma retinochroiditis, retinal vasculitis, idiopathic posterior uveitis, ocular histoplasmosis, toxocariasis, cytomegalovirus retinitis, idiopathic retinitis, asthmatic choroidopathy choroidal disease, acute polymorphism Nested plate, pigmented epitheliosis, acute retinal necrosis, shot choroidopathy, uveitis or lymphoma associated with leukemia, microgliosis, ocular candidiasis, tuberculous uveitis, lupus retinitis The subject can be treated.

さらなる態様において、びまん性ブドウ膜炎を治療するための方法が提供される。したがって、サルコイドーシス、梅毒、フォークト-小柳-原田症候群、またはベシェ病を発症した被験体を治療することができる。   In a further aspect, a method for treating diffuse uveitis is provided. Thus, a subject who has developed sarcoidosis, syphilis, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, or Beche disease can be treated.

一つの態様において、ブドウ膜炎の徴候もしくは症候が減少され、または軽減される。眼の徴候は、毛様体充血、眼房水フレア、水性細胞、水晶体後細胞および硝子体細胞などの眼検査での可視細胞の蓄積、角膜裏面沈降物、および前房出血を含む。症候は、疼痛（毛様体の痙攣など）、発赤、羞明、流涙の増大、および視覚の減少を含む。当業者であれば、ブドウ膜炎を容易に診断することができる。一つの態様において、ブドウ膜炎を診断するため、疾患の臨床経過を評価するため、または治療プロトコルが良好であったことを検証するために、生体顕微鏡（たとえば、「細隙灯」）が使用される。   In one embodiment, the signs or symptoms of uveitis are reduced or alleviated. Ocular signs include ciliary hyperemia, aqueous humor flares, accumulation of visible cells in ocular examinations such as aqueous cells, retrophagocytic cells and vitreous cells, back cornea sediment, and anterior chamber bleeding. Symptoms include pain (such as ciliary spasm), redness, photophobia, increased lacrimation, and decreased vision. A person skilled in the art can easily diagnose uveitis. In one embodiment, a biomicroscope (eg, “slit lamp”) is used to diagnose uveitis, assess the clinical course of the disease, or verify that the treatment protocol was good Is done.

抑制性ODNの投与は、全身性または局部的であることができる。1つのODNまたは複数のODNを利用することができる。   Administration of inhibitory ODN can be systemic or local. One ODN or multiple ODNs can be used.

本明細書に記述した抑制性ODNは、治療される疾患の位置および型に応じてさまざまな方法で製剤化することができる。したがって、薬学的組成物は、局部的な使用のため（たとえば局所的または眼の移植内で）、並びに全身性の使用のための両方のために提供される。被験体は、哺乳類被験体などの任意の被験体であることができる。したがって、本開示は、その範囲内に、ヒトまたは獣医学的に使用するために製剤化される少なくとも1つの抑制性ODNを含む薬学的組成物を含む。   The inhibitory ODN described herein can be formulated in a variety of ways depending on the location and type of disease being treated. Accordingly, the pharmaceutical compositions are provided for both local use (eg, topical or within an ocular implant) as well as for systemic use. The subject can be any subject, such as a mammalian subject. Accordingly, this disclosure includes within its scope pharmaceutical compositions comprising at least one inhibitory ODN formulated for human or veterinary use.

活性成分として本明細書に記述したような少なくとも1つの抑制性ODNを含むか、または活性成分として抑制性ODNとさらなる薬剤との両方を含む薬学的組成物を、選択される特定の投与様式によって、適切な固体または液体の担体とともに製剤化することができる。   A pharmaceutical composition comprising at least one inhibitory ODN as described herein as an active ingredient or comprising both an inhibitory ODN and an additional agent as an active ingredient depends on the particular mode of administration selected. Can be formulated with a suitable solid or liquid carrier.

本開示に有用な薬学的に許容される担体および賦形剤は、慣習的である。たとえば、非経口的製剤は、通常、水、生理食塩水、その他の平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロール等の薬学的および生理的に許容される液体媒体などの注射用の液体を含む。含めることができる賦形剤は、たとえば、ヒト血清アルブミンまたは血漿製剤などのタンパク質である。必要に応じて、薬学的組成物は、湿潤剤または乳化剤、防腐剤、およびpH緩衝剤等、たとえば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートなどの微量の無毒の補助物質を含んでいてもよい。   The pharmaceutically acceptable carriers and excipients useful in this disclosure are conventional. For example, parenteral formulations usually include injectable fluids such as water, physiological saline, other balanced salt solutions, pharmaceutically and physiologically acceptable liquid media such as aqueous dextrose, glycerol and the like. Excipients that can be included are, for example, proteins such as human serum albumin or plasma preparations. If desired, the pharmaceutical composition may contain minor amounts of non-toxic auxiliary substances such as wetting or emulsifying agents, preservatives and pH buffering agents such as sodium acetate or sorbitan monolaurate.

薬学的組成物の剤形は、選択される投与様式によって決定される。たとえば、注射用の液体に加えて、局所的および経口製剤を使用することができる。局所的調製は、点眼、軟膏、スプレーなどを含むことができる。点眼またはスプレーは、単位投与量ディスペンサー（単独で、または副腎皮質ステロイドなどのその他の治療薬と組み合わせて、抑制性ODNを含むメーターで測った単位投与量を分配する点眼びんなど）で提供することができる。経口製剤は、液体（たとえば、シロップ、溶液、または懸濁液）または固体（たとえば、粉末、丸剤、錠剤、またはカプセル）でもよい。固体組成物については、従来の無毒の固体担体には、マンニトール、乳糖、デンプン、またはステアリン酸マグネシウムの薬学的等級を含むことができる。このような剤形を調製する実際の方法は、公知であるか、または当業者に明らかである。また、インプラントを使用することができる（下記を参照されたい）。   The dosage form of the pharmaceutical composition will be determined by the mode of administration chosen. For example, in addition to injectable liquids, topical and oral formulations can be used. Topical preparations can include eye drops, ointments, sprays and the like. Eye drops or sprays should be provided in a unit dose dispenser (such as an eye drop bottle that dispenses a unit dose measured with a meter containing inhibitory ODN, alone or in combination with other therapeutic agents such as corticosteroids) Can do. Oral formulations can be liquid (eg, syrup, solution, or suspension) or solid (eg, powder, pill, tablet, or capsule). For solid compositions, conventional non-toxic solid carriers can include pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, or magnesium stearate. Actual methods of preparing such dosage forms are known or will be apparent to those skilled in the art. Implants can also be used (see below).

抑制性ODNを含む薬学的組成物は、いくつかの態様において、正確な投薬量での個々の投与のために適した単位剤形で製剤化される。投与される活性化合物の量は、治療される被験体、苦痛の重症度、および投与の様式に依存的であり、最適には製剤化する処方臨床家の判断に任せられる。これらの拘束の範囲内で、投与される製剤は、治療される被験体において所望の効果を達成するために有効量で、活性生物の量を含むと考えられる。   A pharmaceutical composition comprising an inhibitory ODN is, in some embodiments, formulated in a unit dosage form suitable for individual administration at the correct dosage. The amount of active compound administered will depend on the subject being treated, the severity of the affliction, and the manner of administration, and is best left to the judgment of the prescribing clinician to formulate. Within these constraints, the formulation to be administered will contain an amount of active organism in an amount effective to achieve the desired effect in the subject being treated.

抑制性ODNは、さらなる治療薬とともに製剤化することができる。例示的な薬剤は、シクロスポリン、FK506、ヒドロコルチゾンなどのステロイド、抗体（IL-2受容体に対して特異的に結合する抗CD4または抗体など）、サイトカイン（βインターフェロンなど）または非ステロイド系消炎薬を含む。さらなる薬剤は、以下などの抗菌性抗生物質を含む：ミノグリコシド（たとえば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン）、アンフェニコール（たとえば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール）、アンサマイシン（たとえば、リファミド（rifamide）、リファンピン、リファマイシンsv、リファペンチン、リファキシミン）、β-ラクタム（たとえば、カルバセフェム（たとえば、ロラカルベフ）、カルバペネム（たとえば、ビアペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム）、セファロスポリン（たとえば、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフカペン ピボキシル、セフクリジン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セホニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン）、セファマイシン（たとえば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフィニノクス（cefininox）、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム（たとえば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム（tigemonam））、オキサセフェム、フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン（たとえば、アミジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン、アスポキシリン、アジドシリン、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタムピシリン、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、パナメシリン、塩酸ペネタメート、ペニシリンGベネタミン、ペニシリンgベンザチン、ペニシリンgベンズヒドリルアミン、ペニシリンGカルシウム、ペニシリンG ヒドラバミン、ペニシリンGカリウム、ペニシリンGプロカイン、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンザチン、ペニシリンVヒドラバミン、ペリメピシリン、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン、チカルシリン）、その他（たとえば、リチペネム）、リンコサミド（たとえば、クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド（たとえば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストラート、エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシン・グルコヘプトン酸、ラクトビオン酸エリスロマイシン、エリスロマイシン・プロピオナート、ステアリン酸エリスロマイシン、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン）、ポリペプチド（たとえば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン、エンビオマイシン、フサファンギン、グラミシジン、グラミシジン、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン、リストセチン、タイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン（tuberactinomycin）、タイロシジン、タイロスライシン、バンコマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン（たとえば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、テトラサイクリン）、その他（たとえば、サイクロセリン、ムピロシン、ツベリン）。また、有用な薬剤は、以下などの合成抗菌薬を含む：2,4-ジアミノピリミジン（たとえば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム）、ニトロフラン（たとえば、フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフラントイン）、キノロンおよび類似体（たとえば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン（pazufloxacin）、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド（たとえば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン-b、クロラミン-t、ジクロラミンt、マフェニド、4’-（メチルスルファモイル）スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド（noprylsulfamide）、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、サクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン（sulfacytine）、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール（sulfaguanol）、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメチアジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン（sulfamidocchrysoidine）、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニリル尿素、n-スルファニリル-3,4-キシラミド、スルファニトラン、スルファペリン（sulfaperine）、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフイソミジン、スルフイソキサゾール）スルホン（たとえばアセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、p-スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン）、およびその他（たとえば、クロホクトール、ヘキセジン、メテナミン、メテナミン無水メチレン-シトラート、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、メテナミンスルホサリチラート、ニトロキソリン、タウロリジン、キシボルノル（xibornol））。   Inhibitory ODNs can be formulated with additional therapeutic agents. Exemplary agents include cyclosporine, FK506, steroids such as hydrocortisone, antibodies (such as anti-CD4 or antibodies that specifically bind to the IL-2 receptor), cytokines (such as β-interferon), or non-steroidal anti-inflammatory drugs. Including. Additional agents include antimicrobial antibiotics such as: minoglycosides (eg, amikacin, apramycin, arbekacin, bambermycin, butyrosine, dibekacin, dihydrostreptomycin, fortimycin, gentamicin, isepamicin, kanamycin, micronomycin, neomycin , Neomycin undecylenate, netilmycin, paromomycin, ribostamycin, sisomycin, spectinomycin, streptomycin, tobramycin, trospectomycin, amphenylol (eg, azidamphenicol, chloramphenicol, florfenicol, thianphenic) Call), ansamycin (eg, rifamide, rifampin, rifamycin sv, rifapentine, rifaqui Simine), β-lactam (eg, carbacephem (eg, loracarbeve), carbapenem (eg, biapenem, imipenem, meropenem, panipenem), cephalosporin (eg, cefaclor, cefadroxil, cefamidol, cephatridine, cephazodone, Cefcapene pivoxil, cefcridine, cefdinir, cefditorene, cefepime, cefetameth, cefixime, cefmenoxime, cefodizime, cefoniside, cefoperazone, cefranide, cefotaxim, cefothifur, cefopimazole, cefopimazole, cefopimazole, cefopimazole Ceftazidime, Cefteram, Ceftezol, Ceftibutene, Ceftizoki Sim, ceftriaxone, cefuroxime, cefuzonam, cefacetril sodium, cephalexin, cephaloglicin, cephaloridine, cephalosporin, cephalotin, cefapirin sodium, cefradine, pivecephalexin), cephamycin (eg, cefbuperazone, cefmetazole, cefininox ( cefininox), cefotetan, cefoxitin), monobactams (eg, aztreonam, carmonam, tigemonam), oxacephem, flomoxef, moxalactam), penicillins (eg, amidinocillin, amdinocillin pivoxil, amoxicillin, ampicillin, phosphorus, ampicillin, phosphorus, ampicillin, phosphorus, ampicillin , Azulocillin, bacampicillin, benzylpenicillic acid, benzylpenicillinna Lithium, carbenicillin, calindacillin, clometocillin, cloxacillin, cyclacillin, dicloxacillin, epicillin, fenbenicillin, floxacillin, hetacillin, lenampicillin, metampicillin, methicillin sodium, mezlocillin, nafcillin sodium, oxacillin, penamipeline, penameticine, penameticine, g benzathine, penicillin g benzhydrylamine, penicillin G calcium, penicillin G hydrabamine, penicillin G potassium, penicillin G procaine, penicillin N, penicillin O, penicillin V, penicillin V benzathine, penicillin V hydrabamine, perimepicillin, pheneticillin, pheneticillin , Pivampicillin, propicillin, quinacillin, sulbenicillin, Rutamicillin, tarampicillin, temocillin, ticarcillin), others (for example, lithipenem), lincosamide (for example, clindamycin, lincomycin), macrolides (for example, azithromycin, carbomycin, clarithromycin, dirithromycin, erythromycin, erythromycin assist Rat, erythromycin estrate, erythromycin glucoheptonic acid, erythromycin lactobionate, erythromycin propionate, erythromycin stearate, josamycin, leucomycin, midecamycin, myomycin, oleandomycin, primycin, rokitamycin, rosaramicin, roxithromycin, spiramycin , Troleandomycin), polypeptide (t For example, amphomycin, bacitracin, capreomycin, colistin, enduracidin, enbiomycin, fusafungin, gramicidin, gramicidin, micamycin, polymyxin, pristinamycin, ristocetin, tycoplanin, thiostrepton, tuberactinomycin (tuberactinomycin), Tylosidin, tyloslysin, vancomycin, biomycin, virginiamycin, zinc bacitracin), tetracycline (eg, apycycline, chlortetracycline, chromocycline, demeclocycline, doxycycline, guamecycline, limecycline, meclocycline, metacycline, Minocycline, oxytetracycline, penimepicycline, pipercycline, loritetracycline Phosphorus, sancycline, tetracycline), others (e.g., cycloserine, mupirocin, tuberin). Useful drugs also include synthetic antibacterials such as: 2,4-diaminopyrimidines (eg, brodimoprim, tetroxoprim, trimethoprim), nitrofurans (eg, furaltadone, furazolium chloride, nifladen, nifrater, nifluphorin, niflupyrinol, Nifluprazine, niflutoinol, nitrofurantoin), quinolones and analogs (e.g., sinoxacin, ciprofloxacin, clinfloxacin, difloxacin, enoxacin, fleloxacin, flumequin, grepafloxacin, lomefloxacin, miloxacin, nadifloxacin, nalidixic acid, Norfloxacin, ofloxacin, oxophosphate, pazufloxacin, pefloxacin, pipemidic acid, pyromidic acid, roxoxacin, rufloxacin Oxacin, sparfloxacin, temafloxacin, tosufloxacin, trovafloxacin), sulfonamides (eg acetylsulfamethoxypyrazine, benzylsulfamide, chloramine-b, chloramine-t, dichloramine t, mafenide, 4 '-( Methylsulfamoyl) sulfanylanilide, noprylsulfamide, phthalylsulfacetamide, phthalylsulfathiazole, salazosulfadiimidine, succinylsulfathiazole, sulfabenzamide, sulfacetamide, sulfachlorpyridazine, Sulfacryosidine, sulfacytine, sulfadiazine, sulfadiclamide, sulfadimethoxine, sulfadoxine, sulfaethidol, sulfaguanidine, sulfaguanol sulfaguanol), sulfalene, sulfaloxic acid, sulfamerazine, sulfameter, sulfamethiazine, sulfamethizole, sulfamethomidine, sulfamethoxazole, sulfamethoxypyridazine, sulfametholol, sulfamidocchrysoidine , Sulfamoxol, sulfanilamide, sulfanilylurea, n-sulfanilyl-3,4-xylamide, sulfanitran, sulfaperine, sulfaphenazole, sulfaproxyline, sulfapyrazine, sulfapyridine, sulfapyridine Fasomidol, sulfasimazine, sulfathiazole, sulfathiourea, sulfatramide, sulfisomidine, sulfisoxazole) sulfone (eg, acedapson, acediasulfone, acetosulfone) Sodium, dapsone, diathimosulfone, glucosulfonesodium, solasulfone, succinsulfone, sulfanilic acid, p-sulfanilylbenzylamine, sulfoxone sodium, thiazolesulfone) and others (for example, crooktol, hexidine, methenamine, methenamine anhydrous methylene-citrate) , Methenamine hippurate, methenamine mandelate, methenamine sulfosalicylate, nitroxoline, taurolidine, xibornol).

有用なさらなる薬剤は、以下などの抗真菌性抗生物質を含む：ポリエン（たとえば、アンフォテリシンB、カンジシジン、デンノスタチン（dennostatin）、フィリピン、フンギクロミン（fungichromin）、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペチロシン、ペリマイシン）、その他（たとえば、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ウンデシレン酸ネオマイシン、ピロールニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン）、アリルアミン（たとえば、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール（たとえば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルイミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、フルトリマゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール）、チオカルバマート（たとえば、トルシクラート、トリンダート、トルナフテート）、トリアゾール（たとえば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール）その他（たとえば、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリシルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロルフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン（cloxyquin）、コパラフィネート、ジアムタゾールジヒドロクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン、テノニトロゾール、トリアセチン、ウジョチオン（ujothion）、ウンデシレン酸、プロピオン酸亜鉛）。また、以下を含む抗悪性腫瘍薬も有用であり得る：（1）抗生物質および類似体（たとえば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン（carubicin）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン（olivomycines）、ペプロマイシン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ジノスタチン、ゾルビシン（zorubicin））、（2）葉酸類似体などの代謝拮抗剤（たとえば、デノプテリン、エダトレキサート、メトトレキセート、ピリトレキシム、プテロプテリン、Tomudex.RTM.、トリメトレキセート）、（3）プリン類似体（たとえば、クラドリビン、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、（4）ピリミジン類似体（たとえば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフル、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、タガフル（tagafur））。   Additional agents that are useful include antifungal antibiotics such as: polyenes (eg, amphotericin B, candicidin, dennostatin, Philippines, fungichromin, hathymycin, hamycin, lusensomycin, mepartricin, natamycin, Nystatin, pettyrosine, peromycin, others (eg azaserine, griseofulvin, oligomycin, neomycin undecylenate, pyrrolnitrin, siccanin, tubercidin, viridine), allylamine (eg butenafin, naphthifine, terbinafine), imidazole (eg bifonazole, Butconazole, Chlordantoin, Chlorimidazole, Croconazole, Clotrimazole, Econazole, Enilconazole Fenticonazole, flutrimazole, isoconazole, ketoconazole, ranoconazole, miconazole, omoconazole, oxyconazole nitrate, sertaconazole, sulconazole, thioconazole), thiocarbamate (eg, tolcyclate, trindato, tolnaftate), triazole (eg, fluconazole) , Itraconazole, saperconazole, terconazole) and others (eg, acrisolcin, amorolfine, biphenamine, bromosalisylchloranilide, buclosamide, calcium propionate, chlorphenesin, cyclopyrox, cloxyquin, coparaffinate, diamutazole dihydrochloride , Exalamide, Fluccytosine, Haletazole, Hexetidine, Rofluca Van, Nifuratel, potassium iodide, propionic acid, pyrithione, salicylanilide, sodium propionate, sulbentine, tenonitrozole, triacetin, Ujochion (Ujothion), undecylenic acid, zinc propionate). Antineoplastic agents may also be useful, including: (1) antibiotics and analogs (eg, aclacinomycin, actinomycin, anthramycin, azaserine, bleomycin, cactinomycin, carubicin, calcicin Dinophilin, chromomycin, dactinomycin, daunorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucine, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, menogalyl, mitomycin, mycophenolic acid, nogaramicin, olivomycines, pepromycin, pirarubicin, Antimetabolites such as pricamycin, porphyromycin, puromycin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, dinostatin, zorubicin, (2) folic acid analogs (eg, denopteri , Edatrexate, methotrexate, pyritrexim, pteropterin, Tomudex.RTM., Trimethrexate), (3) purine analogues (eg, cladribine, fludarabine, 6-mercaptopurine, thiapurine, thioguanine), (4) pyrimidine analogues ( For example, ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, doxyfluridine, emiteflu, enositabine, floxuridine, fluorouracil, gemcitabine, tagafur).

また、以下などのステロイド性の抗炎症薬も含まれ得る：21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、シクロスポリン、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメサゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン（fluprednidene acetate）、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フルチカゾン・プロピオナート、ホルモコルタール（formocortal）、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタソール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタマート（hydrocortamate）、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノル、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン（medrysone）、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメサゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン25-ジエチルアミノ-アセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール（tixocortol）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニド（triamcinolone hexacetonide）。加えて、非ステロイド性の抗炎症薬を使用することもできる。これらは、アミノアリールカルボン酸誘導体（たとえば、エンフェナム酸、エトフェナマート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルマート、テロフェナマート、トルフェナム酸）、アリール酢酸誘導体（たとえば、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナック、アンフェナク、アムトメチングアシル（amtolmetin guacil）、ブロンフェナク、ブフェキサマック、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イブフェナック、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパック、ロナゾラク、メチアジン酸、モフェゾラク、オキサメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメチン、トロペシン、ゾメピラック）、アリール酪酸誘導体（たとえば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェン、キセンブシン）、アリール・カルボン酸（たとえば、クリダナク、ケトロラク、チノリジン）、アリールプロピオン酸誘導体（たとえば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、スプロフェン、チアプロフェン酸、キシモプロフェン、ザルトプロフェン）、ピラゾール（たとえば、ジフェナミゾール、エピリゾール）、ピラゾロン（たとえば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾン、チアゾリノブタゾン）、サリチル酸誘導体（たとえば、アセトアミノサロール、アスピリン、ベノリレート、ブロモサリゲニン、カルシウムアセチルサリチラート、ジフルニサル、エテルサラート、フェンドサール、ゲンチジン酸、グリコールサリチラート、イミダゾールサリチラート、リジンアセチルサリチラート、メサラミン、モルホリンサリチラート、1-ナフチルサリチラート、オキサラジン、パルサルミド、フェニル・アセチルサリチラート、フェニルサリチラート、サラセタミド、サリチルアミドo-酢酸、サリチルスルホン酸、サルサラート、スルファサラジン）、チアジンカルボキサミド（たとえば、アンピロキシカム、ドロキシカム、イソキシカム、ロルノキシカム、ピロキシカム、テノキシカム）、ε-アセトアミドカプロン酸、s-アデノシルメチオニン、3-アミノ-4ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、α-ビサボロール、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、フェプラジノール、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オキサセプロール、パラニリン（paranyline）、ペリソキサール、プロカゾン、スーパーオキシドジスムターゼ、テニダプ、およびジレウトン。   Also included are steroidal anti-inflammatory drugs such as: 21-acetoxypregnenolone, alclomethasone, algestone, amsinonide, beclomethasone, betamethasone, budesonide, chloroprednisone, clobetasol, clobetasone, crocortron, clopredonol, corticosterone, Cortisone, Cortibazole, Cyclosporine, Deflazacort, Desonide, Desoxymethazone, Dexamethasone, Diflorazone, Diflucortron, Diflupredant, Enoxolone, Fluazacort, Fluchloronide, Flumethasone, Flunisolide, Fluocinolone acetonide, Fluocinotron , Fluorometholone, fluperolone acetate, fluprednidene acetate, Nisolone, fullland lenolide, fluticasone propionate, formocortal, harcinonide, halobetasol propionate, halometasone, halopredone acetate, hydrocortamate, hydrocortisone, loteprednol etavonate, mazipredone, one ), Meprednisone, methylprednisolone, mometasone furoate, paramesazone, prednisolone, prednisolone, prednisolone 25-diethylamino-acetate, sodium prednisolone phosphate, prednisone, prednival, predonidene, rimexolone, thixocortolone, triamcinotron, triamcinotron Acetonide, triamcinolone benetonide, and triamcinolone hexacetonide (Triamcinolone hexacetonide). In addition, non-steroidal anti-inflammatory drugs can be used. These include aminoarylcarboxylic acid derivatives (e.g., enfenamic acid, etofenamate, flufenamic acid, isonyxin, meclofenamic acid, mefenamic acid, niflumic acid, talniflumate, telofenamate, tolfenamic acid), arylacetic acid derivatives (e.g., Aceclofenac, acemetacin, alclofenac, ampenac, amtolmetin guacil, bronfenac, bufexamac, synmethacin, clopirac, diclofenac sodium, etodolac, felbinac, fenclozic acid, fenthiazac, glucamethazo, ibufenaciso, ibufenac , Lonazolac, methiazine acid, mofezolac, oxametacin, pyrazolac, pro gourmet tacin, sulinda , Thiaramide, tolmetine, tropesin, zomepilac), arylbutyric acid derivatives (eg, bumadizone, butibufen, fenbufen, xenbucin), aryl carboxylic acids (eg, cridanac, ketorolac, tinolidine), arylpropionic acid derivatives (eg, aluminoprofen, Benoxaprofen, vermoprofen, bucloxic acid, carprofen, fenoprofen, flunoxaprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ibuproxam, indoprofen, ketoprofen, loxoprofen, naproxen, oxaprozin, piketoprofen, pirprofen, plano Profen, protidic acid, suprofen, thiaprofenic acid, xymoprofen, zaltoprofen), pyrazole (for example Difenamisole, epirizole), pyrazolone (eg, apazone, benzpiperilone, feprazone, mofebutazone, morazon, oxyphenbutazone, phenylbutazone, pipebuzone, propifenazone, lamifenazone, sxibzone, thiazolinobtazone), salicylic acid derivatives (eg aceto Aminosarol, aspirin, benolylate, bromosaligenin, calcium acetylsalicylate, diflunisal, ethersalates, fendsal, gentisic acid, glycolsalicylate, imidazole salicylate, lysine acetylsalicylate, mesalamine, morpholine salicylate, 1- Naphthyl salicylate, Oxalazine, Parsalmid, Phenyl acetyl salicylate, Phenyl salicylate, Saracetami , Salicylamide o-acetic acid, salicylsulfonic acid, salsalate, sulfasalazine), thiazine carboxamide (eg, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam), ε-acetamidocaproic acid, s-adenosylmethionine, 3- Amino-4hydroxybutyric acid, amixetrine, bendazac, benzidamine, α-bisabolol, bucolome, difenpyramide, ditazole, emorphazone, feprazinol, guaiazulene, nabumetone, nimesulide, oxaceptol, paranyline, perisoxal, procazone, superoxide Dismutase, tenidap, and zileuton.

抑制性ODNは、硝子体内の投与のためなどの、眼の中に局所適用または注射するための不活性マトリックスに含めることができる。不活性マトリックスの一つの例として、リポソームを卵ホスファチジルコリン（PC）などのジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）から調製してもよい。リポソームは、陽イオン性および陰イオン性リポソームを含み、当業者に公知である標準的手法を使用して作製することができる。抑制性ODNを含むリポソームは、液滴の形態で、もしくは水性ベースのクリームとして、いずれかで局所的に適用することができ、または眼球内に注射することができる。局所適用のための製剤において、ODNは、リポソームカプセルが眼表面から損耗し、ちぎれることにより分解するにつれて、時間とともにゆっくりと放出される。眼内注射のための製剤において、リポソームカプセルは、細胞の消化によって分解する。これらの製剤は両方とも、徐放性薬物送達系の利点を提供し、時間とともに被験体を実質的に一定濃度のODNに曝露することができる。一つの例において、抑制性ODNは、前述したようにDMSOまたはアルコールなどの有機溶媒に溶解することができ、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、またはポリカプロラクトン重合体を含むことができる。   Inhibitory ODNs can be included in an inert matrix for topical application or injection into the eye, such as for intravitreal administration. As one example of an inert matrix, liposomes may be prepared from dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC) such as egg phosphatidylcholine (PC). Liposomes include cationic and anionic liposomes and can be made using standard techniques known to those skilled in the art. Liposomes containing inhibitory ODN can be applied topically either in the form of droplets or as an aqueous based cream, or can be injected intraocularly. In formulations for topical application, ODN is slowly released over time as the liposome capsules wear away from the ocular surface and break down by tearing. In formulations for intraocular injection, liposome capsules are degraded by cell digestion. Both of these formulations provide the advantages of a sustained release drug delivery system and can expose a subject to a substantially constant concentration of ODN over time. In one example, the inhibitory ODN can be dissolved in an organic solvent such as DMSO or alcohol as described above and includes polyanhydrides, poly (glycolic acid), poly (lactic acid), or polycaprolactone polymers. be able to.

ODNは、インプラントのサイズ、形状、および製剤、並びに移植手順のタイプに応じて、眼の種々の部位に移植することができる送達系に含めることができる。ODNは、単独で使用することができる。しかし、もう一つの態様において、上記する少なくとも1つの薬剤などの、少なくとも1つのさらなる薬剤を、インプラントなどの送達系にODNとともに含めることができる。次いで、送達系を眼に導入する。適切な部位は、前房、前区、後房、後区、硝子体腔、上脈絡叢の空間、結膜下、上強膜、角膜内、上角膜、および強膜を含むが、これに限定されるわけではない。一つの例において、ODN送達系は、眼の前房に配置される。もう一つの例において、ODN送達系は、硝子体腔に配置される。   The ODN can be included in a delivery system that can be implanted at various sites in the eye, depending on the size, shape, and formulation of the implant and the type of implantation procedure. ODN can be used alone. However, in another embodiment, at least one additional agent, such as the at least one agent described above, can be included with the ODN in a delivery system such as an implant. A delivery system is then introduced into the eye. Suitable sites include, but are not limited to, the anterior chamber, anterior segment, posterior chamber, posterior segment, vitreous cavity, suprachoroidal plexus space, subconjunctiva, superior sclera, intracorneal, superior cornea, and sclera. I don't mean. In one example, the ODN delivery system is placed in the anterior chamber of the eye. In another example, the ODN delivery system is placed in the vitreous cavity.

インプラントは、鉗子によるか、または強膜もしくはその他の適切な部位に切開（たとえば、2〜3mmの切開）を作製した後に外套針による配置を含む、種々の方法によって眼に挿入することができる。場合によっては、インプラントは、分離した切開を作製することなく、その代わりに外套針で直接眼に穴を作ることによって、外套針によって、配置することができる。配置の方法は、放出速度に影響を及ぼし得る。たとえば、外套針で硝子体または後部チャンバに装置を移植することにより、鉗子による配置よりも硝子体内により深く装置が設置され得るし、インプラントが硝子体の縁のより近くになり得る。移植された装置の位置は、装置を囲むODNの濃度勾配に影響を及ぼし、したがって、放出速度に影響を及ぼし得る（たとえば、硝子体の縁のより近くに配置された装置は、より遅い放出速度を生じ得る、米国特許第5,869,079号および米国特許第6,699,493号を参照されたい）。   The implant can be inserted into the eye by a variety of methods, including by forceps, or making an incision (eg, a 2-3 mm incision) in the sclera or other suitable site, followed by placement with an trocar. In some cases, the implant can be placed with the trocar without making a separate incision, instead by making a hole in the eye directly with the trocar. The method of placement can affect the release rate. For example, by implanting the device into the vitreous or posterior chamber with an trocar, the device can be placed deeper into the vitreous than with forceps, and the implant can be closer to the edge of the vitreous. The location of the implanted device can affect the concentration gradient of the ODN surrounding the device, and thus can affect the release rate (eg, devices placed closer to the vitreous rim will have a slower release rate). See US Pat. No. 5,869,079 and US Pat. No. 6,699,493).

抑制性薬剤は、所望の効果を達成するために十分な期間の間送達される。したがって、一つの態様において、抑制性ODNは、少なくとも約2日間、約5日、7日、10日、14日、または21日間などの間送達される。いくつかの態様において、免疫抑制剤は、少なくとも約1週、少なくとも約2週、少なくとも約3週、少なくとも約4週、少なくとも約5週、少なくとも約6週、少なくとも約7週、少なくとも約8週、少なくとも約9週、少なくとも約10週、および少なくとも約12週間送達される。一つの態様において、長期間の送達は、インプラントを用いて達成される。抑制性ODNにおいて有用な期間は、患者の病歴およびその他の寄与因子（その他の薬剤、その他の使用など）であることができる。長期間の投与が必要とされる場合、抑制性ODNは、6月もしくは1年間まで、またはより長く投与することができる。一つの態様において、長期放出のためには、インプラントが利用される。また、複数のインプラントを利用することができる。たとえば、インプラントは、さらに長期間、濃度を維持するために、硝子体に連続して移植することができる。一つの態様において、複数のインプラントをより長い期間、治療的薬剤濃度を維持するために、眼に連続して移植することができる。   The inhibitory drug is delivered for a period of time sufficient to achieve the desired effect. Thus, in one embodiment, the inhibitory ODN is delivered for at least about 2 days, such as about 5 days, 7 days, 10 days, 14 days, or 21 days. In some embodiments, the immunosuppressive agent is at least about 1 week, at least about 2 weeks, at least about 3 weeks, at least about 4 weeks, at least about 5 weeks, at least about 6 weeks, at least about 7 weeks, at least about 8 weeks. At least about 9 weeks, at least about 10 weeks, and at least about 12 weeks. In one embodiment, long term delivery is achieved using an implant. Useful periods in inhibitory ODN can be the patient's medical history and other contributing factors (such as other drugs, other uses). If long-term administration is required, the inhibitory ODN can be administered up to 6 months or 1 year or longer. In one embodiment, an implant is utilized for extended release. A plurality of implants can be used. For example, the implant can be continuously implanted into the vitreous to maintain the concentration for a longer period of time. In one embodiment, multiple implants can be implanted sequentially into the eye to maintain therapeutic drug concentrations for longer periods.

インプラントの使用は、当技術分野において周知である（米国特許第6,699,493号および米国特許第5,869,079号を参照されたい）。一つの態様において、インプラントは、生体浸食性重合体マトリクスと結合された抑制性ODNとともに製剤化される。さらなる薬剤は、デキサメサゾン、サイクロスポリンA、アザチオプリン、ブレキナル、グスペリムス、6-メルカプトプリン、ミゾリビン、ラパマイシン、タクロリムス（FK-506）、葉酸類似体（たとえば、デノプテリン、エダトレキサート、メトトレキセート、ピリトレキシム、プテロプテリン、トリメトレキセート）、プリン類似体（たとえば、クラドリビン、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チアグアニン）、ピリミジン類似体（たとえば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフル、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール）フルオシノロン、トリアミノロン、酢酸アネコルタブ 、フルオロメトロン、メドリゾン（medrysone）、およびプレドニゾロンなどの抑制性ODNとともに含めることができる。   The use of implants is well known in the art (see US Pat. No. 6,699,493 and US Pat. No. 5,869,079). In one embodiment, the implant is formulated with an inhibitory ODN combined with a bioerodible polymer matrix. Additional drugs include dexamethasone, cyclosporin A, azathioprine, brequinal, gusperimus, 6-mercaptopurine, mizoribine, rapamycin, tacrolimus (FK-506), folic acid analogs (eg, denopterin, edatrexate, methotrexate, pyretrexim, pteropterin, trimetrin Trexate), purine analogues (eg, cladribine, fludarabine, 6-mercaptopurine, thiapurine, thiaguanine), pyrimidine analogues (eg, ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, carmofur, cytarabine, doxyfluridine, emiteflu, enocitabine, flox Uridine, fluorouracil, gemcitabine, tegafur) fluocinolone, triaminolone, anecoltab acetate, fluorometholone, medori Down (medrysone), and may be included with suppressive ODN, such as prednisolone.

一般に、インプラントが使用される場合は、抑制性ODNは、重合体基質を介して均一に分配され、その結果、重合体マトリクス中の免疫抑制剤の偏在を原因として生じる放出の割合の有害な変動が生じない程度に十分に均一に分配される。使用される重合体の組成の選択は、所望の放出動態、インプラントの位置、患者の寛容性、およびインプラント手順の性質とともに変化させる。重合体は、インプラントの少なくとも約10重量％として含めることができる。一つの例において、重合体は、インプラントの少なくとも約20重量％として含まれる。もう一つの態様において、インプラントは、複数の重合体を含む。これらの因子は、米国特許第6,699,493号に詳述されている。重合体の特徴は、一般に、数ある中で、移植部位における生分解性、関心対象の薬剤との適合性、カプセル化の容易さ、および水不溶性を含む。一般に、重合体マトリックスは、充填薬物が放出されるまで、完全には分解されない。適切な重合体の化学組成は、当技術分野において公知である（たとえば、米国特許第6,699,493号を参照されたい）。   In general, when implants are used, the inhibitory ODN is evenly distributed through the polymer matrix, resulting in a detrimental variation in the rate of release caused by the uneven distribution of immunosuppressants in the polymer matrix Is distributed evenly enough to prevent the occurrence of The choice of polymer composition used will vary with the desired release kinetics, implant location, patient tolerance, and the nature of the implant procedure. The polymer can be included as at least about 10% by weight of the implant. In one example, the polymer is included as at least about 20% by weight of the implant. In another embodiment, the implant includes a plurality of polymers. These factors are described in detail in US Pat. No. 6,699,493. Polymer characteristics generally include biodegradability at the site of implantation, compatibility with the drug of interest, ease of encapsulation, and water insolubility, among other things. In general, the polymer matrix is not completely degraded until the filled drug is released. Suitable polymer chemical compositions are known in the art (see, eg, US Pat. No. 6,699,493).

本明細書に記述した抑制性ODNは、その他の担体および溶媒とともに移植可能な形態で製剤化することができる。たとえば、緩衝剤および防腐剤を使用することができる。水溶性保存剤には、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、メチルパラベン、ポリビニルアルコール、およびフェニルエチルアルコールを含む。これらの薬剤は、約0.01〜約2%など約0.001〜約5重量%の個々の量で存在することができる。使用してもよい適切な水溶性緩衝剤は、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムである。これらの薬剤は、約4〜約8、または約6〜約7などの約2〜約9の間の系のpHを維持するために十分な量で存在することができる。一つの例において、系のpHは、約7に維持される。したがって、緩衝剤は、総組成物の重量体重量に基づいて5%程度であることもできる。また、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどの電解質が製剤に含まれていてもよい。抑制性ODN、重合体、および任意の他の修飾因子の比率は、比率を変化させていくつかのインプラントを処方することによって、経験的に決定してもよい。溶解または放出試験のためのUSPに承認された方法を、放出の割合を測定するために使用することができる（USP 23；NF 18（1995）pp. 1790-1798）。また、インプラント・サイズおよび形状は、眼の特定の領域に使用するために変更を加えることができる（米国特許第5,869,079号を参照されたい）。   The inhibitory ODN described herein can be formulated in an implantable form with other carriers and solvents. For example, buffering agents and preservatives can be used. Water-soluble preservatives include sodium bisulfite, sodium bisulfate, sodium thiosulfate, benzalkonium chloride, chlorobutanol, thimerosal, phenylmercuric acetate, phenylmercuric nitrate, methylparaben, polyvinyl alcohol, and phenylethyl alcohol. These agents can be present in individual amounts from about 0.001 to about 5% by weight, such as from about 0.01 to about 2%. Suitable water soluble buffers that may be used are sodium carbonate, sodium borate, sodium phosphate, sodium acetate, sodium bicarbonate. These agents can be present in an amount sufficient to maintain the pH of the system between about 2 to about 9, such as about 4 to about 8, or about 6 to about 7. In one example, the pH of the system is maintained at about 7. Accordingly, the buffer may be as much as 5% based on the weight of the total composition. Moreover, electrolytes, such as sodium chloride and potassium chloride, may be contained in the formulation. The ratio of inhibitory ODN, polymer, and any other modifiers may be determined empirically by varying the ratio and formulating several implants. USP approved methods for dissolution or release testing can be used to measure the rate of release (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798). Also, the implant size and shape can be modified for use in specific areas of the eye (see US Pat. No. 5,869,079).

本開示は、以下の非限定の実施例によって例証される。   The present disclosure is illustrated by the following non-limiting examples.

実施例
実施例1
材料および方法
免疫化：
雌性のB10.Aマウスには、0.2mlの総体積に2.5mg/mlの結核菌（Mycobacterium tuberculosis）株H37RAを含むCFAとともに乳化した40μgウシIRBPを皮下に免疫し、尾部の根本と2つの腿の間で分けた。また、百日咳毒素（0.25μg／マウス）を0.1mlの体積でアジュバントとして与えられ、腹腔内に投与した（i.p.）。 Example Example 1
Materials and Methods Immunization:
Female B10.A mice were immunized subcutaneously with 40 μg bovine IRBP emulsified with CFA containing 2.5 mg / ml Mycobacterium tuberculosis strain H37RA in a total volume of 0.2 ml, and the root of the tail and two thighs Divided between. Pertussis toxin (0.25 μg / mouse) was given as an adjuvant in a volume of 0.1 ml and administered intraperitoneally (ip).

治療：
免疫マウス（i.p.）を、0日目、3日目、7日目、11日目に抑制性ODNで（A151、SEQ ID NO：2）、対照ODN 1471（これは、配列TCAAGCTTGA、SEQ ID NO：26を有する）、またはPBSで処置した。300μg／マウスにて、両方のODNを与えた。 Treatment:
Immunized mice (ip) were treated with inhibitory ODN (A151, SEQ ID NO: 2), control ODN 1471 (which has the sequence TCAAGCTTGA, SEQ ID NO on day 0, 3, 7, 11) : 26), or treated with PBS. Both ODNs were given at 300 μg / mouse.

疾患評価：
マウスを接種14日後に屠殺して、Chan et al. （J. Autoimmun. 3：247, 1990）によって詳述されるように、眼の炎症の重症度を0〜4のスケールで記録した。 Disease assessment:
Mice were sacrificed 14 days after inoculation and the severity of ocular inflammation was recorded on a 0-4 scale as detailed by Chan et al. (J. Autoimmun. 3: 247, 1990).

免疫応答：
細胞免疫応答は、免疫マウスの流入領域リンパ節を用いて、従来のリンパ球増殖アッセイ法によって測定した。これらのリンパ球によるサイトカインの放出は、IRBPまたは精製タンパク質誘導体（PPD）で48時間のインキュベーション後の培養液上清におけるインターフェロンγのレベルおよびインターロイキン4を測定することによって決定した。 Immune response:
The cellular immune response was measured by a conventional lymphocyte proliferation assay using the draining lymph nodes of immunized mice. Cytokine release by these lymphocytes was determined by measuring the level of interferon gamma and interleukin 4 in the culture supernatant after 48 hours incubation with IRBP or purified protein derivative (PPD).

サイトカイン・レベルは、ELISAによって決定した。   Cytokine levels were determined by ELISA.

実施例2
炎症応答に対するODN投与の効果
図2は、実施例1に記載したように処置したB10.Aマウスにおいて発病するEAUでの頻度および重症度に対する抑制性ODNでの処置の効果を示す。見せかけの治療（PBSまたは対照ODN）を受けた全ての動物は、EAUスコア≧0.5である疾患を発病したが、抑制性ODNで処置した3/5マウスは、疾患を発病しなかった。抑制性ODNで処置した動物の平均疾患スコアは、＜.05であり、いずれの対照集団のものよりも少なくとも3倍低かった。 Example 2
Effect of ODN Administration on Inflammatory Response FIG. 2 shows the effect of treatment with inhibitory ODN on the frequency and severity of diseased EAU in B10.A mice treated as described in Example 1. All animals that received sham treatment (PBS or control ODN) developed disease with an EAU score ≧ 0.5, while 3/5 mice treated with inhibitory ODN did not develop disease. The mean disease score for animals treated with inhibitory ODN was <.05, at least 3 times lower than that of either control population.

図3は、IRBPを注射したマウス由来の脾細胞（実施例1を参照されたい）が、インビトロでIRBPとともに培養した場合に、動物を抑制性ODN A151で同時処置しない限り、強く増殖することを示す。   FIG. 3 shows that splenocytes from mice injected with IRBP (see Example 1) proliferate strongly when cultured with IRBP in vitro unless the animals are co-treated with inhibitory ODN A151. Show.

図4は、IRBPを注射したマウス由来の脾細胞（実施例1を参照されたい）が、インビトロでPPDまたはIRBPとともに培養した場合に、動物を抑制性ODN A151で同時処置しない限り、大量のTh1サイトカインIFN-gを産生することを示す。これらの知見は、抑制性ODNが、両方のIRBPおよび同時投与した抗原に対して誘発される免疫応答を減少させることを証明する。   FIG. 4 shows that when splenocytes from mice injected with IRBP (see Example 1) are cultured in vitro with PPD or IRBP, unless the animals are co-treated with inhibitory ODN A151, a large amount of Th1 It shows that the cytokine IFN-g is produced. These findings demonstrate that inhibitory ODN reduces the immune response elicited against both IRBP and co-administered antigen.

図5は、IRBPを注射したマウス由来の脾細胞（実施例1を参照されたい）が、インビトロでIRBPを培養した場合に、動物を抑制性ODN A151で同時処置しない限り、大量のTh2サイトカインIL-4を産生することを示す。これらの知見は、抑制性ODNが、インビボにおいてIRBPによって誘導されるTh1およびTh2反応を減少させることを証明する。   FIG. 5 shows that splenocytes from mice injected with IRBP (see Example 1) show large amounts of Th2 cytokine IL when IRBP is cultured in vitro unless the animals are co-treated with inhibitory ODN A151. -4 is produced. These findings demonstrate that inhibitory ODN reduces the Th1 and Th2 responses induced by IRBP in vivo.

実施例3
養子移植した眼の炎症に対する抑制因子ODNの効果
方法
（i）疾患誘導：それらのレンズに雌鶏卵子リゾチーム（HEL）を（αAクリスタリン・プロモーターの制御下で）発現するトランスジェニック・マウスに、HELに対して特異的なT-ヘルパー1型リンパ球を注射を示した数で注射した。眼を細胞注射の7日後に収集して、眼を、炎症性の変化について組織学的に調べた（S. Kim et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 43：758, 2002を参照されたい。本明細書に参照として組み入れられる）。
（ii）抑制性ODNでの処置：リン酸緩衝食塩水（PBS）に溶解したA151をT細胞移入の0日および3日後に腹腔内に注射した。対照マウスには、単独でPBSを注射した。 Example 3
Method of effect of inhibitory factor ODN on inflammation of adoptive transplanted eyes (i) Disease induction: Transgenic mice expressing hen egg lysozyme (HEL) (under the control of αA crystallin promoter) in their lenses, HEL Specific T-helper type 1 lymphocytes were injected at the indicated number. The eyes were collected 7 days after cell injection and the eyes were examined histologically for inflammatory changes (see S. Kim et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 43: 758, 2002). Which is incorporated herein by reference).
(Ii) Treatment with inhibitory ODN: A151 dissolved in phosphate buffered saline (PBS) was injected intraperitoneally on days 0 and 3 after T cell transfer. Control mice were injected with PBS alone.

結果：
第一の実験において350,000細胞／マウスおよび第二の実験において200,000細胞／マウスを用いて、2回の実験を行った。図6Aおよび6Bに示したように、A151での処置により、炎症性プロセスを阻害し、より少しの細胞を注射した第二の実験において見られる阻害のレベルがより高かった。 result:
Two experiments were performed using 350,000 cells / mouse in the first experiment and 200,000 cells / mouse in the second experiment. As shown in FIGS. 6A and 6B, treatment with A151 inhibited the inflammatory process and resulted in higher levels of inhibition seen in the second experiment where fewer cells were injected.

これらの結果は、抑制性ODNが病原性免疫応答において遠心性肢に影響を及ぼすことができることを示す。理論に拘束されないが、抑制性ODNは、養子移植された細胞の増殖を阻害することができる。   These results indicate that inhibitory ODN can affect the efferent limb in a pathogenic immune response. Without being bound by theory, inhibitory ODN can inhibit the growth of adoptively transferred cells.

記述された方法または組成物の正確な詳細には、本発明の精神から逸脱することなく、変更または修正を加えていてもよいことが明らかであると思われる。本発明者らは、全てのこのような修正および変更が、特許請求の範囲の範囲および趣旨に入ることを主張する。   It will be apparent that the precise details of the methods or compositions described may be altered or modified without departing from the spirit of the invention. We claim that all such modifications and changes fall within the scope and spirit of the claims.

G-四分子の構造の図のセットである。図1Aは、フーグスティーン塩基対を示す個々のG-四分子の構造の図である。M⁺は、K⁺またはNa⁺などの一価カチオンを表し、dRは、糖-リン酸バックボーンである。図1Bは、起こりうる折り畳まれた分子内四重構造を示す概要図である。図1Cは、フーグスティーン水素結合によって形成されるGG塩基対を示す概要図である。図1Dは、分子内ヘアピンの概要図である。A set of G-tetramolecular structure diagrams. FIG. 1A is a diagram of the structure of individual G-tetramers showing Hoogsteen base pairs. M ⁺ represents a monovalent cation such as K ⁺ or Na ⁺ and dR is a sugar-phosphate backbone. FIG. 1B is a schematic diagram showing a possible folded intramolecular quadruplex structure. FIG. 1C is a schematic diagram showing GG base pairs formed by Hoogsteen hydrogen bonding. FIG. 1D is a schematic diagram of an intramolecular hairpin. リン酸緩衝食塩水（PBS）、対照オリゴヌクレオチド（ODN）、またはA151での処置後のEAUスコアのグラフである。組織学的スコアを免疫化の14日後に評価した。横棒は、それぞれの群における眼の組織学スコアの平均を示す。A151での処置では、より低いEAUスコアを生じ、この抑制性ODNの投与後に疾患重症度が減少されたことを証明した。FIG. 5 is a graph of EAU scores after treatment with phosphate buffered saline (PBS), control oligonucleotide (ODN), or A151. Histological scores were evaluated 14 days after immunization. The horizontal bar represents the average of the ocular histology scores in each group. Treatment with A151 resulted in a lower EAU score, demonstrating that disease severity was reduced after administration of this inhibitory ODN. リン酸緩衝食塩水（PBS）、対照オリゴヌクレオチド（ODN）、またはA151での処置後のT細胞増殖（カウント毎分（c.p.m.）として測定した）を示す線グラフである。流入領域リンパ節を免疫化の14日後に収集して、それぞれの群についてプールした。細胞を、従来法を用いて異なる濃度にてIRBPに対する増殖について試験した。培養液は、HL-1（血清置換）、2-メルカプトエタノール、および抗生物質を補った0.2mlのRPMI-1640培地中で、96ウェル・マイクロプレートにおいて、400,000個のリンパ節細胞からなった。手短には、培養を、三通りに、合計92時間インキュベートして、3H-チミジンで、ウェルあたり0.5μCiで、最後の16時間の間パルスした。細胞をBrandel harvesterを使用してフィルターメーツ（filtermates）に収集し、放射能を1450 Microbeta counter（Perkin-Elmer）によって測定した。データは、平均デルタCPMとして提示してある（=抗原との培養におけるカウント引く対照培養におけるカウント）。反応は、0.3μg/mlを超える光受容体間レチノイド結合タンパク質（IRBP）での刺激後に見られた。2 is a line graph showing T cell proliferation (measured as counts per minute (c.p.m.)) after treatment with phosphate buffered saline (PBS), control oligonucleotide (ODN), or A151. The draining lymph nodes were collected 14 days after immunization and pooled for each group. Cells were tested for proliferation against IRBP at different concentrations using conventional methods. The culture consisted of 400,000 lymph node cells in a 96-well microplate in 0.2 ml RPMI-1640 medium supplemented with HL-1 (serum replacement), 2-mercaptoethanol, and antibiotics. Briefly, cultures were incubated in triplicate for a total of 92 hours and pulsed with 3H-thymidine at 0.5 μCi per well for the last 16 hours. Cells were harvested into filtermates using a Brandel harvester and radioactivity was measured with a 1450 Microbeta counter (Perkin-Elmer). Data are presented as mean delta CPM (= count in control culture minus count in control culture). Responses were seen after stimulation with greater than 0.3 μg / ml interphotoreceptor retinoid binding protein (IRBP). PBS、対照ODN、またはA151での処置後のインターフェロンγ（IFN-g）発現の棒グラフである。流入領域リンパ節を14日目に収集して、インビトロにおいてIRBP（30μg/ml）または精製タンパク質誘導体PPD（5μg/ml）で刺激した。48時間後に上清を収集し、ELISAによってサイトカイン・レベルを測定した。A151の投与により、IFN-gの発現の減少を生じた。Figure 5 is a bar graph of interferon gamma (IFN-g) expression after treatment with PBS, control ODN, or A151. The draining lymph nodes were collected on day 14 and stimulated in vitro with IRBP (30 μg / ml) or purified protein derivative PPD (5 μg / ml). Supernatants were collected after 48 hours and cytokine levels were measured by ELISA. Administration of A151 resulted in a decrease in IFN-g expression. PBS、対照ODN、またはA151での処置後のインターロイキン4（IL-4）発現の棒グラフである。流入領域リンパ節を14日目に収集して、インビトロにおいてIRBP（30μg/ml）または精製タンパク質誘導体PPD（5μg/ml）で刺激した。48時間後に上清を収集し、ELISAによってサイトカイン・レベルを測定した。A151の投与により、IL-4の発現の減少を生じた。Figure 5 is a bar graph of interleukin 4 (IL-4) expression after treatment with PBS, control ODN, or A151. The draining lymph nodes were collected on day 14 and stimulated in vitro with IRBP (30 μg / ml) or purified protein derivative PPD (5 μg / ml). Supernatants were collected after 48 hours and cytokine levels were measured by ELISA. Administration of A151 caused a decrease in IL-4 expression. 図6Aおよび6Bは、養子移植されたブドウ膜炎に対する抑制性ODNの効果を示す2つのグラフである。図6Aは、それらのレンズに雌鶏卵子リゾチーム（HEL）を（αAクリスタリン・プロモーターの制御下で）発現するトランスジェニック・マウスに、HELに対して特異的な0.35×10⁶個のT-ヘルパー1型リンパ球が注射された場合に得られた組織学スコアのプロットである。図6Bは、それらのレンズに雌鶏卵子リゾチーム（HEL）を（αAクリスタリン・プロモーターの制御下で）発現するトランスジェニック・マウスに、HELに対して特異的な0.20×10⁶個のT-ヘルパー1型リンパ球が注射された場合に得られた組織学スコアのプロットである。6A and 6B are two graphs showing the effect of inhibitory ODN on adoptive uveitis. FIG. 6A shows 0.35 × 10 ⁶ T-helpers specific for HEL in transgenic mice expressing hen egg lysozyme (HEL) (under the control of the αA crystallin promoter) in their lenses. Figure 6 is a plot of histology scores obtained when type 1 lymphocytes were injected. FIG. 6B shows 0.20 × 10 ⁶ T-helpers specific for HEL in transgenic mice expressing hen egg lysozyme (HEL) (under the control of the αA crystallin promoter) in their lenses. Figure 6 is a plot of histology scores obtained when type 1 lymphocytes were injected.

Claims (36)

被験体に対して、少なくとも約8ヌクレオチドの長さのオリゴデオキシヌクレオチドの治療上有効量を投与することを含む、被験体における眼の炎症性プロセスを治療する方法であって、オリゴデオキシヌクレオチドが、G-四分子を形成し、オリゴデオキシヌクレオチドが、約2.9を超えるCD値を有し、かつオリゴヌクレオチドが、少なくとも2つのグアノシンを含み、これにより被験体の眼における炎症性プロセスを治療する方法。   A method of treating an ocular inflammatory process in a subject comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of an oligodeoxynucleotide of at least about 8 nucleotides in length, the oligodeoxynucleotide comprising: A method of forming a G-quad molecule, wherein the oligodeoxynucleotide has a CD value greater than about 2.9, and the oligonucleotide comprises at least two guanosines, thereby treating an inflammatory process in the eye of the subject. オリゴデオキシヌクレオチドが、局所的、非経口的、経口的、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、腹腔内、経鼻、局所的、または硝子体内により投与される、請求項1記載の方法。   2. The method of claim 1, wherein the oligodeoxynucleotide is administered topically, parenterally, orally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, inhaled, intraperitoneally, nasally, topically, or intravitreally. オリゴデオキシヌクレオチドが、約3.0を超えるCD値を有する、請求項1記載の方法。   The method of claim 1, wherein the oligodeoxynucleotide has a CD value greater than about 3.0. オリゴデオキシヌクレオチドが、約3.2を超えるCD値を有する、請求項1記載の方法。   The method of claim 1, wherein the oligodeoxynucleotide has a CD value greater than about 3.2. オリゴデオキシヌクレオチドが、約8〜約120の長さのヌクレオチドである、請求項1記載の方法。   The method of claim 1, wherein the oligodeoxynucleotide is about 8 to about 120 nucleotides in length. オリゴデオキシヌクレオチドが、約10〜約30の長さのヌクレオチドである、請求項5記載の方法。   6. The method of claim 5, wherein the oligodeoxynucleotide is about 10 to about 30 nucleotides in length. オリゴデオキシヌクレオチドが、複数のグアノシンに富む配列を含む、請求項1記載の方法。   2. The method of claim 1, wherein the oligodeoxynucleotide comprises a plurality of guanosine-rich sequences. オリゴデオキシヌクレオチドが、約2〜約20個のグアノシンに富む配列を含む、請求項7記載の方法。   8. The method of claim 7, wherein the oligodeoxynucleotide comprises from about 2 to about 20 guanosine-rich sequences. オリゴデオキシヌクレオチドが、約2〜約4個のグアノシンに富む配列を含む、請求項8記載の方法。   9. The method of claim 8, wherein the oligodeoxynucleotide comprises from about 2 to about 4 guanosine-rich sequences. オリゴデオキシヌクレオチドが、少なくとも1つのTTAGGGモチーフを含む、請求項1記載の方法。   The method of claim 1, wherein the oligodeoxynucleotide comprises at least one TTAGGG motif. オリゴデオキシヌクレオチドが、複数のTTAGGGのモチーフを含む、請求項12記載の方法。   13. The method of claim 12, wherein the oligodeoxynucleotide comprises a plurality of TTAGGG motifs. オリゴデオキシヌクレオチドが、約2〜約20個のTTAGGGモチーフを含む、請求項12記載の方法。   13. The method of claim 12, wherein the oligodeoxynucleotide comprises about 2 to about 20 TTAGGG motifs. オリゴデオキシヌクレオチドが、約2〜約4個のTTAGGGのモチーフを含む、請求項12記載の方法。   13. The method of claim 12, wherein the oligodeoxynucleotide comprises from about 2 to about 4 TTAGGG motifs. オリゴデオキシヌクレオチドが、SEQ ID NO：1〜25のいずれか1つに記載の配列を含む、請求項1記載の方法。   2. The method of claim 1, wherein the oligodeoxynucleotide comprises a sequence as set forth in any one of SEQ ID NOs: 1-25. 炎症性プロセスが、ブドウ膜炎を含む、請求項1記載の方法。   The method of claim 1, wherein the inflammatory process comprises uveitis. ブドウ膜炎が、前部または後部ブドウ膜炎を含む、請求項15記載の方法。   16. The method of claim 15, wherein the uveitis comprises an anterior or posterior uveitis. ブドウ膜炎が、びまん性ブドウ膜炎を含む、請求項15記載の方法。   16. The method of claim 15, wherein the uveitis comprises diffuse uveitis. ブドウ膜炎が、少なくとも1つの毛様体炎、扁平部炎、脈絡網膜炎（脈絡膜の炎症）、虹彩毛様体炎、または虹彩炎を含む、請求項15記載の方法。   16. The method of claim 15, wherein the uveitis comprises at least one ciliitis, squamous inflammation, chorioretinitis (choroidal inflammation), iridocyclitis, or iritis. さらなる抗炎症薬の治療上有効量を投与することをさらに含む、請求項1記載の方法。   2. The method of claim 1, further comprising administering a therapeutically effective amount of an additional anti-inflammatory agent. さらなる非ヌクレオチド免疫抑制剤の治療上有効量を投与することをさらに含む、請求項1記載の方法。   2. The method of claim 1, further comprising administering a therapeutically effective amount of an additional non-nucleotide immunosuppressive agent. 抗菌薬または抗真菌薬の治療上有効量を投与することをさらに含む、請求項1記載の方法。   2. The method of claim 1, further comprising administering a therapeutically effective amount of an antibacterial or antifungal agent. ブドウ膜炎が、眼に対する外科的傷害または外傷性傷害の結果である、請求項1記載の方法。   2. The method of claim 1, wherein the uveitis is the result of a surgical or traumatic injury to the eye. ブドウ膜炎が、自己免疫疾患の結果である、請求項1記載の方法。   2. The method of claim 1, wherein the uveitis is the result of an autoimmune disease. 被験体が、リウマチ様関節炎、ベシェ病、強直性脊椎炎、またはサルコイドーシスを有する、請求項23記載の方法。   24. The method of claim 23, wherein the subject has rheumatoid arthritis, Beche disease, ankylosing spondylitis, or sarcoidosis. 被験体が、隔離された免疫を媒介した眼障害を有する、請求項1記載の方法。   2. The method of claim 1, wherein the subject has an isolated immune-mediated ocular disorder. 被験体が、扁平部炎または虹彩毛様体炎を有する、請求項25記載の方法。   26. The method of claim 25, wherein the subject has squamous inflammation or iridocyclitis. 被験体が、フォークト-小柳-原田症候群、散弾網脈絡膜症または交感性眼炎を有する、請求項1記載の方法。   2. The method of claim 1, wherein the subject has Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, shot-reticular choroidopathy or sympathetic ophthalmitis. ブドウ膜炎が、感染の結果である、請求項1記載の方法。   2. The method of claim 1, wherein the uveitis is the result of an infection. 炎症性プロセスが、ブドウ膜炎を含み、オリゴデオキシヌクレオチドが、眼に対して投与される、請求項1記載の方法。   2. The method of claim 1, wherein the inflammatory process comprises uveitis and the oligodeoxynucleotide is administered to the eye. 眼に対するオリゴヌクレオチドの治療上有効量の投与が、オリゴヌクレオチドの局所的投与を含む、請求項29記載の方法。   30. The method of claim 29, wherein administering a therapeutically effective amount of the oligonucleotide to the eye comprises topical administration of the oligonucleotide. オリゴヌクレオチドの治療上有効量の投与が、硝子体内投与を含む、請求項29記載の方法。   30. The method of claim 29, wherein administering a therapeutically effective amount of the oligonucleotide comprises intravitreal administration. オリゴヌクレオチドの治療上有効量の投与が、移植を含む、請求項29記載の方法。   30. The method of claim 29, wherein administering a therapeutically effective amount of the oligonucleotide comprises a transplant. 少なくとも約8ヌクレオチドの長さのオリゴデオキシヌクレオチドの治療上有効量を含む眼内インプラントであって、オリゴデオキシヌクレオチドが、G-四分子を形成し、オリゴデオキシヌクレオチドが、約2.9を超えるCD値を有し、かつオリゴヌクレオチドが、眼の移植のために製剤化された少なくとも2つのグアノシンを含む眼内インプラント。   An intraocular implant comprising a therapeutically effective amount of an oligodeoxynucleotide of at least about 8 nucleotides in length, wherein the oligodeoxynucleotide forms a G-quad molecule and the oligodeoxynucleotide has a CD value greater than about 2.9. And an intraocular implant wherein the oligonucleotide comprises at least two guanosines formulated for ocular implantation. さらなる抗炎症薬の治療上有効量をさらに含む、請求項33記載の眼内インプラント。   34. The intraocular implant of claim 33, further comprising a therapeutically effective amount of an additional anti-inflammatory agent. さらなる免疫抑制剤の治療上有効量をさらに含む、請求項33記載の眼内インプラント。   34. The intraocular implant of claim 33, further comprising a therapeutically effective amount of an additional immunosuppressive agent. 抗菌薬または抗真菌薬の治療上有効量をさらに含む、請求項33記載の眼内インプラント。   34. The intraocular implant of claim 33 further comprising a therapeutically effective amount of an antibacterial or antifungal agent.

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