JP2002515892A

JP2002515892A - サイトカインが関係する疾患治療法

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Publication number: JP2002515892A
Application number: JP53124598A
Authority: JP
Inventors: タム，ロバート; ワン，コワンイ; アベレツト，デブロン; ラマサミー，カンダサミー
Original assignee: アイ・シー・エヌ・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド
Priority date: 1997-01-17
Filing date: 1998-01-13
Publication date: 2002-05-28
Also published as: EP0998293A1; NO993439L; WO1998030223A1; CA2278158A1; HUP0001526A3; KR20000070167A; SI9820003A; NO20004329L; CN1253504A; PL336579A1; AU736075B2; YU61598A; JP2002080490A; CN1289594A; NO20004329D0; EP0998293A4; CN1312254A; NO20004327L; BR9807473A; IL130497A0

Abstract

(57)【要約】疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的に調節するヌクレオシドおよび他の化合物。本発明の１つの側面において、ヌクレオシドまたは他の化合物の投与が、主要薬剤が投与される用量を減少させる。本発明の他の側面において、サイトカインの１つのグループにおける反応の増加に反映される異常が、サイトカインの他のグループの反応を増加させるヌクレオシドまたは他の化合物の投与によって、治療される。本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２の活性を有意に減少させずにＴｈ１の活性を選択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。本発明のさらに他の側面において、他方の反応を有意に減少させずに、Ｔｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に、患者のＧＴＰプールを有意に減少させる用量において、ヌクレオシドまたは他の化合物が患者に投与される。制御放出投与形態は特に、そのような結果を達成すると考えられる。

Description

【発明の詳細な説明】サイトカインが関係する疾患治療法本出願は、（１）１９９７年４月２３日出願の仮出願第６０／０２８，５８６号、（２）１９９７年４月２３日出願の仮出願第６０／０４３，９７４号、（３）１９９７年８月１２日出願の仮出願第６０／０５５，４８７号、および（４）１９９７年１月１４日出願の仮出願第６０／０３６，０９４号の優先権を主張する。発明の分野本発明はヌクレオシドの分野に関する。発明の背景哺乳類の免疫系は、主要な２種のリンパ細胞を含む：骨髄に起源するＢリンパ細胞（Ｂ細胞）；および胸腺に起源するＴリンパ細胞（Ｔ細胞）。Ｂ細胞は主として体液性免疫（即ち、抗体生産）に関与し、Ｔ細胞は主として細胞仲介免疫に関与する。Ｔ細胞は一般に、ヘルパーＴ細胞と細胞傷害性Ｔ細胞の２種類に分類されると考えられる。ヘルパーＴ細胞は、細胞仲介免疫に関与するサイトカインと呼ばれる可溶性タンパク質仲介物質を放出することによって、Ｂ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞を含む他のリンパ細胞、ならびにマクロファージを活性化する。本明細書で使用されるリンホカインはサイトカインのサブセットである。ヘルパーＴ細胞も、一般に、Ｔｈ１およびＴｈ２の２種類に分類される。Ｔｈ１細胞（１型細胞としても既知である）は、インターロイキン２（ＩＬ−２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）およびインターフェロンγ（ＩＦＮγ）を生産し、および、遅延型過敏症および抗ウイルス免疫のような細胞仲介免疫に主に関与している。これと対照的に、Ｔｈ２細胞（２型細胞としても既知である）は、インターロイキン（ＩＬ４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０およびＩＬ− １３）を生産し、および、アレルゲンへの反応に見られるような体液性免疫反応の補助、例えば、ＩｇＥおよびＩｇＧ４抗体アイソタイプスイッチ、に主に関与している（Ｍｏｓｍａｎｎ，１９８９，ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，７：１４５−１７３）。本明細書で使用されるＴｈ１およびＴｈ２「反応」という用語は、Ｔｈ１およびＴｈ２リンパ細胞の誘発からそれぞれ生じる全ての範囲の効果を包含することを意味する。特に、そのような反応は、転写、翻訳、分泌、および他の機構による、対応するサイトカインの生産における変化、対応するリンパ細胞の増殖の増加、ならびに運動効果（ｍｏｔｉｌｉｔｙｅｆｆｅｃｔｓ）を含む、サイトカインの生産増加に付随する他の効果、を包含する。参照により本明細書に取り込まれる優先権出願は、種々のヌクレオシド（本明細書において天然ヌクレオシドの誘導体および類似体を含むものとして定義される）の、リンパ細胞反応を互いに関して選択的に調節することにおける効果に関する、我々の最近の発見の側面に関係している。特に、Ｔｈ１またはＴｈ２反応のどちらかが選択的に抑制される一方で、他方が誘発されるかまたは比較的影響を受けないままにすることができること、およびＴｈ１またはＴｈ２反応のどちらかが選択的に誘発される一方で、他方が抑制されるかまたは比較的影響を受けないままにすることができることを、我々は示した。Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的に調節することにおけるヌクレオシドの有効性が、二形式の効果を有する傾向があるという驚くべき事実を、我々は見い出した。特に、比較的高い用量において一般にＴｈ１およびＴｈ２活性の両方を抑制または誘発する傾向があるヌクレオシドは、比較的低い用量において、Ｔｈ１およびＴｈ２を選択的に調節する傾向がある。ヌクレオシドおよび他の化合物が、Ｔｈ１およびＴｈ２反応を亙いに関して選択的に調節するメカニズムは、未だ明らかにされていない。本願発明者らによって考えられる１つの可能性は、有効なヌクレオシドがグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）の貯蔵量を変化させ、次にこのことがサイトカインが生産される割合に影響を及ぼす。この理論において、利用可能なＧＴＰの相対的に大きい変化が、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインの両方の濃度に影響を及ぼすのに必要である一方、利用可能なＧＴＰの比較的小さい変化が、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインの濃度に、異なる程度に影響を及ぼす傾向がある。２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−カルホキサミド（チアゾフリン）、合成Ｃ−ヌクレオシド類似体の、ＧＴＰ濃度への影響が、この考えを支持している。腫瘍細胞は、高レベルのイノシン−リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）活性を特徴とし、ＩＭＰＤＨが、ＧＴＰ生合成の律速酵素であることが既知である。Ｗｅｂｅｒ，Ｇ．，ＩＭＰＤｅｈｖｄｒｏｇｅｎａｚｅａｎｄＧＴＰａｓＴａｒｇｅｔｓｉｎＨｕｍａｎＬｅｕｋｅｍｉａＴｒｅａｔｍｅｎｔ，ＡＤＶ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３０９Ｂ：２８７−２９２（１９９１）。チアゾフリンは、ＩＭＰＤＨ活性を選択的にブロックし、グアニンヌクレオチド貯蔵を枯渇させ、次にこれによって種々の腫瘍を寛解させる。Ｗｅｂｅｒ，Ｇ．，ＣｒｉｔｉｃａｌＩｓｓｕｅｓｉｎＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＴｈｉａｚｏｆｕｒｉｎ，Ａｄｖ．ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌ．２９：７５−９５（１９８９）。チアゾフリンの典型的な初期用量は約４，４００ｍｇ／ｍ²であり、統合用量は１１００〜３３００ｍｇ／ｍ²である。このようなレベルにおいて、Ｔｈ１およびＴｈ２の両反応の合成が大きく減少し、それによって、免疫系の大部分が本質的に封鎖される。本発明の１つの側面において、前記用量の１／２〜１／１０の範囲の非常に少ないチアゾフリンが、Ｔｈ１の反応またはＴｈ２の反応を、他方の反応を大きく減少させずに、特異的に抑制するのに充分であると考えられる。１−ｂ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（リバビリン）の効果も、本発明の理論を支持している。リバビリンは、有効な、広いスペクトルの抗ウイルス剤であり、ＩＭＰＤＨを阻害することも示されている。Ｙａｍａｄａ，Ｙ．ら、ＡｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅＡｃｔｉｖｅＭｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｏｆＴｉａｚｏｆｕｒｉｎａｎｄＲｉｂａｖｉｒｉｎｏｎＰｕｒｉｆｉｅｄＩＭＰＤｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７：２１９３−２１９６（１９８８）。しかし、リバビリンは、ＩＭＰＤＨの阻害において、チアゾフリンと異なるメカニズムにおいて進行し、酵素分子の異なる部位で作用する。リバビリンはその活性代謝物質、リバビリン−モノホスフェート（ＲＭＰ）に転化され、これがＩＭＰＤＨのＩＭＰ−ＸＭＰ部位において酵素を阻害する。チアゾフリンと同様に、リバビリンの活性形態の酵素への親和性は、天然代謝物質の親和性よりも高い。約２２００ｍｇ／ｍ²または成人に対して約１２００〜１５００ｍｇ／日の比較的高い用量において、リバビリンは、Ｔｈ１およびＴｈ２の両反応が阻害される程度に、ＩＭＰＤＨ活性を減少させる。約６００〜１０００ｍｇ／日の比較的低い投与量において、リバビリンは、Ｔｈ１の反応を促進し、Ｔｈ２の反応を抑制する。未解明メカニズムの存在にもかかわらず、Ｔｈ１およびＴｈ２反応の互いに関して選択的な調節から、非常に有効な利点が引き出されることを我々は見い出した。例えば、Ｔｈ２に対するＴｈ１の特異的調節が、感染、侵襲、腫瘍および過敏症から自己免疫疾患に及ぶ広範囲な症状および疾患の治療に有効であるとの結論に我々は達した。前記の多くの疾患に関する現在の治療法が、限られた有効性、重大な副作用、またはその両方を有するので、これらの発見は特に重要である。例えば、自己免疫疾患の治療は、一時的軽減法、毒性抗体の除去（例えば、重症筋無力症における）、ならびにコルチコステロイド、クロロキン誘導体、抗代謝または抗腫瘍剤、および免疫系細胞を標的とするシクロスポリンのような薬剤を包含する有害な薬剤の投与、に限定されることが多い。発明の概要本出願は、疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的に調節するために、比較的低い投与量範囲のヌクレオシドを使用することに関する。本発明の１つの側面において、ヌクレオシドまたは他の化合物の投与は、主要薬剤の投与量を減少させる。本発明の他の側面において、サイトカインの１つのグループにおける反応の増加に反映される異常が、サイトカインの他のグループにおける反応を増加させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、治療される。本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２の活性を有意に減少させずに、Ｔｈ１の活性を選択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。本発明のさらに他の側面において、他方の反応を有意に減少させずにＴｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に患者のＧＴＰプールを減少させる用量において、ヌクレオシドまたは他の化合物が患者に投与される。制御放出投与形態は特に、そのような結果を得ることを意図している。このような方法において有効であると考えられるヌクレオシドの例は、（ａ）式１、１−Ａ〜１−Ｆのいずれかに対応する二環式ヌクレオシド；および（ｂ）式２〜５のいずれかに対応する単環式ヌクレオシド；のＤ−およびＬ−形態である。このような方法において有効であると考えられる主要薬剤の例は、リバビリン、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびＡＺＴ^TMのような抗ウイルス剤；トルナフテート、Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ^TM、Ｌｏｔｒｉｍｉｎ^TM、Ｍｙｃｅｌｅｘ^TM、ナイスタチン、およびアムホテラシンのような抗菌剤；Ｍｉｎｔｅｚｏｌ^TM、Ｎｉｃｌｏｃｉｄｅ^TM、Ｖｅｒｍｏｘ^TM、およびＦｌａｇｙｌ^TMのような抗寄生虫剤；Ｉｍｍｏｄｉｕｍ^TM、Ｌｏｍｏｔｉｌ^TM、およびＰｈａｚｙｍｅ^TMのような服薬；Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ^TM、Ｃｙｔｏｘａｎ^TM、Ｉｍｕｒａｎ^TM、メトトレキセート、Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ^TM、Ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ^TM、Ｔａｘｏｌ^TMのような抗腫瘍剤；Ａｃｌｏｖａｔｅ^TM、Ｃｙｃｌｏｃｏｒｔ^TM、Ｄｅｎｏｒｅｘ^TM、Ｆｌｏｒｏｎｅ^TM、Ｏｘｓｏｒａｌｅｎ^TM、コールタール、およびサリチル酸のような皮膚薬；エルゴタミン化合物のような偏頭痛薬；シクロスポリン、Ｄｉｐｒｏｓｏｎｅ^TM、ヒドロコルチゾン、Ｆｌｏｒｏｎ^TM 、Ｌｉｄｅｘ^TM、トピコート、およびバリソンを包含する前記に記載されていないステロイドおよび免疫抑制剤；ならびにインシュリンのような代謝剤である。発明の詳細な説明定義下記の用語が本明細書において使用される場合、それらは、下記の定義のように使用される。「α」および「β」という用語は、記載されている化学構造式における不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学配置を意味する。「異常」という用語は、疾患に付随する症状を意味する。従って、本明細書においては、自己免疫疾患から生じるＴｈ１及ひ／又はＴｈ２の反応は、たとえそのようなサイトカインの反応が通常その疾患から生じるものであったとしても、対応するサイトカインの異常であると見なされる。「アリール」という用語は、ヒドロキシル、低級アルキル、クロロ、及び／又はシアノで任意に置換されていてもよい１つの環（例えば、フェニル）または２つの縮合環（例えば、ナフチル）を有する一価不飽和芳香族炭素環ラジカルを意味する。「有効量」という用語は、免疫機能を正常レベルに回復させるか、または感染を排除するために免疫機能を正常レベルより高いレベルに増加させる式（１）の化合物の量を意味する。「鏡像異性体」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である１対の立体異性体を意味する。１対の鏡像異性体の１：１の比の混合物は、「ラセミ」混合物である。「複素環」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳのような少なくとも１つのヘテロ原子を有する一価飽和または不飽和炭素環ラジカルを意味し、環において、環の可能な各位置がそれぞれ、例えば、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ、低級アルキル、ブロモ、クロロ、及び／又はシアノで任意に置換されていてもよい。「免疫調節剤」という用語は、刺激または抑制によって、正常または異常免疫系を改質することができる天然または合成生成物を意味する。「異性体」という用語は、同じ式を有する異なる化合物を意味する。「立体異性体」は、原子の空間での配置の仕方においてのみ異なる異性体である。「Ｌ−配置」という用語は、本明細書全体にわたって、核塩基（ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅｓ）に結合した化合物のリボフラノシル成分の化学配置を記述するために使用されている。本発明の化合物の糖成分のＬ−配置は、シチジン、アデノシン、チミジン、グアノシン、およびウリジンのような天然ヌクレオシドのリボース糖成分のＤ−配置と対照的である。「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｉ−プチルまたはｎ−ヘキシルを意味する。この語はさらに、環状、分岐鎖または直鎖の１〜６個の炭素原子を意味する。「単環式」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｅまたはＰのような少なくとも１つのヘテロ原子を有する一価飽和炭素環ラジカルを意味し、環において、環の可能な各位置がそれぞれ、例えば、糖成分あるいはブロモ、クロロ及び／又はシアノのような他の成分で任意に置換されて、それによって単環系が最終的に芳香族化されてもよい［例えば、チミジン；１−（２’−デオキシ−？−エリトロ−ペントフラノシル）チミン］。「ヌクレオシド」という用語は、複素環の特定位置、またはプリン（９位）またはピリミジン（１位）の自然位置、または式１、１−Ａ〜１−Ｆ、および式２〜５に示されている窒素二環式および単環式複素環のＤ−およびＬ−形態を特に包含する類似体における相当位置に、結合しているペントースまたは修飾ペントース成分を含んで成る化合物を意味する。「Ｃ−ヌクレオシド」という用語は、本明細書全体にわたって、リボース糖成分と複素環塩基との間に形成される結合型を記述するために使用されている。Ｃ −ヌクレオシドにおいて、結合が、リボース糖成分のＣ−１位から起こり、複素環塩基の炭素と結合する。Ｃ−ヌクレオシドにおいて形成される結合は、炭素− 炭素型である。「Ｄ−ヌクレオシド」という用語は、Ｄ−リボース糖成分（例えば、アデノシン）を有するヌクレオシド化合物を意味する。「Ｌ−ヌクレオシド」という用語は、Ｌ−リボース糖成分を有するヌクレオシド化合物を意味する。「Ｎ−ヌクレオシド」という用語は、本明細書全体にわたって、リボース糖成分と複素塩基との間に形成される結合型を記述するために使用されている。Ｎ− ヌクレオシドにおいて、結合が、リボース糖成分のＣ−１位から起こり、複素環塩基の窒素と結合する。Ｎ−ヌクレオシドにおいて形成される結合は、炭素−窒素型である。「ヌクレオチド」という用語は、ヌクレオシドの５’位で置換されている燐酸エステルを意味する。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機および有機酸または塩基から誘導される塩を意味する。「保護基」という用語は、酸素または窒素が配置されている分子中の他の成分の誘導体化の間に、酸素または窒素原子に、それの反応を防止するために付加される化学基を意味する。酸素または窒素の種々の保護基が、有機合成の当業者に既知である。「プリン」という用語は、式１、１−Ａ〜１−Ｆに示されている窒素二環式複素環を意味する。「ピリミジン」という用語は、式２〜５に示されている窒素単環式複素環を意味する。「腫瘍」という用語は、あらゆる種類の新生物および癌を包含する、悪性になる場合もあり、ならない場合もあるあらゆる種類の組織の自立的疾患性成長を、広義に意味する。疾患を「治療する」または「治療」という用語は、疾患の徴候または症状を軽減するために、１種またはそれ以上の薬剤を患者に投与することを含むプロトコルの実施を意味する。従って、「治療する」または「治療」とは、徴候または症状の完全な軽減を必要とせず、治癒を必要とせず、特に、患者への最低限の効果のみを有するプロトコルが含まれる。組み合せおよび方法本発明の１つの側面において考えられる組み合せは一般に、主要または「第一」薬剤と、他のまたは「第二」薬剤を含み、考えられる方法は、組合せ療法において第一および第二薬剤を選択し組み合わせることを含む。好ましい実施態様において、患者において少なくとも１種のサイトカインの異常を生じることが既知な疾患が同定され、第一薬剤が、単一療法投与量において疾患を治療することが立証されている化合物の中から選択され、および本明細書に記載されるような二形式のヌクレオシド調節剤であってもよい第二薬剤が、所定の投与量範囲で投与された場合に疾患によって生じるまさにその異常を悪化させることが既知の化合物の中から選択される。次に、第一薬剤が単一療法投与量より少ない量で投与され、第二薬剤が、異常を悪化させる投与量範囲外の投与量において投与される。第二薬剤は、関心の持たれているサイトカインの少なくとも数種に関して二形式の活性を有するので、組み合わせは疾患を治療するのになお有効であり、第二薬剤の投与は、主要または第一薬剤の投与量を減少させる。式１、１−Ａ〜１−Ｆ、および式２〜５から選択される調節剤との組み合わせにおいて有効であると考えられる主要薬剤の例は、インターフェロンαおよびγ を包含するがそれらに限定されないインターフェロン、リバビリン、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびＡＺＴ^TMのような抗ウイルス剤；トルナフテート、Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ^TM、Ｌｏｔｒｉｍｉｎ^TM、Ｍｙｃｅｌｅｘ^TM、ナイスタチン、およびアムホテラシンのような抗菌剤；Ｍｉｎｔｅｚｏｌ^TM、Ｎｉｃｌｏｃｉｄｅ^TM、Ｖｅｒｍｏｘ^TM、およびＦｌａｇｙｌ^TMのような抗寄生虫剤；Ｉｍｍｏｄｉｕｍ^TM、Ｌｏｍｏｔｉｌ^TM 、およびＰｈａｚｙｍｅ^TMのような周薬；インターフェロンαおよびガンマ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ^TM、Ｃｙｔｏｘａｎ^TM、Ｉｍｕｒａｎ^TM、メトトレキセート、Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ^TM、Ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ^TM、Ｔａｘｏｌ^TMのような抗腫瘍剤；Ａｃｌｏｖａｔｅ^TM、Ｃｙｃｌｏｃｏｒｔ^TM、Ｄｅｎｏｒｅｘ^TM、Ｆｌｏｒｏｎｅ^TM、Ｏｘｓｏｒａｌｅｎ^TM、コールタール、およびサリチル酸のような皮膚薬；エルゴタミン化合物のような偏頭痛薬；シクロスポリン、Ｄｉｐｒｏｓｏｎｅ^TM、ヒドロコルチゾン、Ｆｌｏｒｏｎ^TM、Ｌｉｄｅｘ^TM、トピコート、およびバリソンを包含する前記に記載されていないステロイドおよび免疫抑制剤；およびインシュリンのような代謝剤；ならびに、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１０およびＩＬ１２のようなサイトカインを包含する前記の分類に適当に当てはまらない他の薬剤である。特に好ましい主要薬剤は、ＡＺＴ、３ＴＣ、８−置換グアノシン類似体、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、インターロイキンＩＩ、ＩαＢ−インターフェロンのようなインターフェロン、ツカレソル、レバミソール、イソプリノシンおよびシクロリグナンである。本発明に有効であると考えられる第二薬剤の例は、（ａ）−般式１および１− Ａ〜１−Ｆに対応する二環式ヌクレオシド、および（ｂ）式２〜５に対応する単環式ヌクレオシドの、Ｄ−およびＬ−形態である。本発明に有効な他のヌクレオシドおよび非ヌクレオシド化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ９７／００６００号に記載のように、ＩＬ−２、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−４およびＩＬ−５への効果に関してｉｎｖｉｔｒｏにおいてそのような化合物をスクリーニングすることによって、容易に同定される。式Ｉの化合物は、下記構造を有するプリンヌクレオシドである：［式中：Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₂’およびＲ₃’はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’₂、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’₂、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択され、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ”、ＮＯ₂、−ＮＲ”₂、ＳＲ”、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、ＣＯＯＲ”、ＣＯＮＲ”₂から選択され、Ｒ’およびＲ” は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルであり；Ｗ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、Ｓｅ；Ｚ₁、Ｚ₂はそれぞれ、Ｎ、Ｃ、ＣＨから選択され；Ｚ₃、Ｚ₄、Ｚ₅はそれぞれ、−ＣＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ− 、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｓ＝Ｏ、−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ− から成る群から選択され、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮＮ−ＯＲ’、−ＮＲ’₂、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ₂、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｓ） −ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＯＨ）−ＮＨ₂、＝Ｏ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＲ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択され、ここで置換基は、Ｈ、−ＯＨ、ＮＨ₂、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”₂、−ＯＲ”、−ＮＲ”₂、 −ＳＲ”、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ₂から選択され、Ｒ’、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルであり；Ｚ₃およびＺ₄、またはＺ₄およびＺ₅の化学結合は、Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｃ＝Ｎ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｃ−Ｓ、Ｎ−Ｓから選択され；ＸおよびＹはそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−Ｓ− ＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ₂）−ＮＨ₂、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’₂、−ＯＲ’、ＮＲ’₂、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択され、ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、− ＣＮ、−ＯＲ”、ＮＯ₂、−ＮＲ”₂、ＳＲ”、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨから選択され、Ｒ’、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルである。］式１−Ａの化合物は、下記構造を有する８−置換”−またはβ−Ｌ−またはＤ −グアノシン類似体である：［式中：Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ 、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ− から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、 −ＮＲ’₂、−ＮＨＮＲ’₂、ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’₂から選択され、Ｒ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ₃から選択され；Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ₂から選択され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｚは、ＮまたはＣＨであり；およびＲ₁、Ｒ₂、およびＲ₃はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ₂）ＯＨから選択される。］式１−Ｂの化合物は、下記構造を有する７−置換−８−オキソ−”−またはβ −Ｌ−グアノシン類似体である：式１−Ｃの化合物は、下記構造を有する７−デアザ−７，８−モノ−またはジ置換”−またはβ−Ｌ−またはＤ−グアノシン類似体である：［式中：Ｘ₁およびＸ₂はそれぞれ、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂、− ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ−から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され；および、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＮＲ’₂、−ＮＨＮＲ’₂、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’₂から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ₃から選択され；Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ から選択され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｚは、ＮまたはＣＨであり；Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ₂）ＯＨから選択される。］式１−Ｄの化合物は、下記構造を有する７−デアザ−８−アザ−７−置換”− またはβ−Ｌ−またはＤ−グアノシン類似体である：［式中：Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ 、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａから選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され；および、Ａは、Ｈ、− ＯＲ’、ＳＲ’、−ＮＲ’₂、−ＮＨＮＲ’₂、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’₂から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、− ＣＯＣＦ₃から選択され；Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ から選択され、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｚは、ＮまたはＣＨであり；Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ₂）ＯＨから選択される。］式１−Ｅの化合物は、下記構造を有するチアゾロ［４、５−ｄ］ピリミジン” −またはβ−Ｌ−またはＤ−ヌクレオシドである：［式中：Ｘ₁＝Ｏ、Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＨＨ₂、＝ＮＨＯＨ、＝ＮＲであり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アシルから選択され、Ｘ₂は、Ｓ、Ｏ、またはＳｅであり；Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｚは、ＮまたはＣＨであり；Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ₂）ＯＨから選択される。］式１−Ｆの化合物は、下記構造を有するβ−Ｌ−またはＤ−プリンヌクレオシドである：［式中：Ｘは、Ｈ、Ｒ、−ＳＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され、Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｚ₁、Ｚ₂、およびＺ₃は独立して、Ｃ、Ｎ、ＣＨから選択され；Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ₂）ＯＨから選択される。］式２の化合物は下記構造を有する：［式中：Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され；Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ¹、ＣＣＯＮＨ₂、ＣＣＨ₃、Ｃ−Ｒ²、またはＰから選択され；Ｒ¹は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ３、低級アルキルアルケニル、低級アリキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ²は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；Ｄは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ¹、ＣＣＯＮＨ₂、ＣＣＨ₃ 、Ｃ−Ｒ²、Ｐ、または不存在から選択され；Ｒ¹は独立して、Ｈ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ₃、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ²は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アリキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、またはＮＲであり；Ｒは、ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ₁およびＲ₄は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＨ₂ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルアミンから選択され；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ₃、ハロゲン、ＣＨ₂ＯＨ、ＮＨ₂、ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃、ＯＮＨＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され；およびＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、全てが同時に置換されず；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈのとき、Ｒ₇およびＲ₈は、水素または不存在であり；Ｒ₁、Ｒ₄、またはＲ₅が置換されているとき、Ｒ₇＝Ｒ₈＝ＨおよびＲ₂＝Ｒ₃＝ＯＨであり；Ｒ₂またはＲ₃が置換されているとき、Ｒ₇およびＲ₈は、ＨまたはＯＨであり；Ｒ₇またはＲ₈が置換されているとき、Ｒ₂およびＲ₃は、ＨまたはＯＨでありＲ₇およびＲ₈がヒドロキシルであるとき、Ｒ₂およびＲ₃は、ＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ：Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ₂；Ｅが、ＣＨまたはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、Ｓ、またはＣＨ₂であるとき、Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃、ハロゲン、Ｎ₃、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃ 、ＣＨ₂ＳＨ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂Ｎ₃、アリール、アリールオキシ、または複素環ではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ₂：Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃、またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ₃であるとき、Ｒ₂ は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ₃；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ₃；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃、またはＣ−ＣＯＮＨ₂；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯまたはＣＨ₂であるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ、ＣＯ、またはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−ＯＣＨ₃ ；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣＯ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ₂ ；Ｅが、ＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではなく；およびＡ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳ、またはＣ−ＮＨ₂；Ｅが、ＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではない。］式３の化合物は下記構造を有する：［式中：Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、またはＮＲであり；ＲはＣＯＣＨ₃であり；Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、複素環、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルアリールから選択され；Ｒ₁およびＲ₄はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＨ₂ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルアミンから選択され；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ₃、ハロゲン、ＣＨ₂ＯＨ、ＮＨ₂、ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃、ＯＮＨＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈのとき、Ｒ₇およびＲ₈は、水素または不存在である。］式３の化合物において、好ましくはＲ’はカルボキサミドまたはＣＮであり、Ｒ”は水素またはハロゲンであり；Ｒ₁＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₇＝Ｒ₈＝Ｈ、およびＲ₂＝Ｒ₃＝ＯＨであり、好ましくはＸは酸素である。式４の化合物は下記構造を有する：［式中：Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され；Ｂ、Ｃ、Ｅ、およびＦはそれぞれ、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ¹、ＣＣＯＮＨ₂、ＣＣＨ₃、Ｃ−Ｒ²、またはＰから選択され；Ｒ¹は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ₃、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ²は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、またはＮＲであり；Ｒは、ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ₁およびＲ₄はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＨ₂ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルアミンから選択され；およびＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ₃、ハロゲン、ＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃、ＯＮＨＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、アルケニル、アリル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈであるとき、Ｒ₇およびＲ₈は水素または不存在であり；Ａが炭素であり；Ｂ＝Ｅ＝Ｎ；ＣがＮ−Ｐｈであるとき、ＦはＣＨではなく；Ａ＝Ｎ；ＣがＣＨであり；Ｂ＝Ｅ＝Ｃ−ＣＨ₃であるとき、Ｆは窒素ではなく；およびＡが炭素であり；Ｂ＝Ｎ；Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ₂；Ｅ＝ＣＨ；Ｆ＝Ｓであるとき、ＸはＣＨ₂ではない。］式４の化合物において、Ｒ₁は、Ｈ、低級アルキルまたはアリルであるのが好ましく；Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂、またはＣ（＝ＮＨ）ＯＭｅであるのが好ましく；およびＲ₁＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₇＝Ｒ₈＝Ｈであるとき、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨであるのが好ましく、Ｘは酸素であるのが好ましい。式５の化合物は下記構造を有する：［式中：Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され；Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆはそれぞれ、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ¹、ＣＣＯＮＨ₂、ＣＣＨ₃、Ｃ−Ｒ₂、またはＰから選択され；Ｒ¹は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ₃、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ²は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；Ｄは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ¹、ＣＣＯＮＨ₂、ＣＣＨ₃ 、Ｃ−Ｒ²、Ｐ、または不存在から選択され；Ｒ¹は独立して、Ｈ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ₃、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ²は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、またはＮＲであり；ＲはＣＯＣＨ₃であり；Ｒ₁およびＲ₄はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＨ₂ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルアミンから選択され；およびＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ₃、ハロゲン、ＣＨ₂ＯＨ、ＮＨ₂、ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃、ＯＮＨＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈであるとき、Ｒ₇およびＲ₈は水素または不存在であり；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ₂；Ｅが、ＣＨまたはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ₂であるとき、Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃、ハロゲン、Ｎ₃、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃、ＣＨ₂ＳＨ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂Ｎ₃、アリール、アリールオキシ、または複素環ではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ₂；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ₃であるとき、Ｒ₂ は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ₃；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ₃；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃またはＣ−ＣＯＮＨ₂；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯまたはＣＨ₂であるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ、ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−ＯＣＨ₃；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣＯ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ₂ ；Ｅが、ＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳまたはＣ−ＮＨ₂；Ｅが、ＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではない。］本発明の他の側面において、サイトカインの１グループにおける反応の増加に反映される異常が、サイトカインの他のグループにおける反応を増加させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、治療される。従って、例えば、一般的な即時型アレルギーが、異常に高いＴｈ２反応を生じさせる。その異常は、リバビリンを、Ｔｈ反応が減少される用量である６００ｍｇ／日〜１，０００ｍｇ／日（一般成人の場合）において、投与することによって治療される。この場合、Ｔｈ１およびＴｈ２がシーソー（ｔｅｅｔｅｒ−ｔｏｔｔｅｒ）型関係を有し、そのためにＴｈ２反応が抑制されるので、この治療は有効である。本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２活性を有意に減少させずにＴｈ１活性を選択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。例えば、この予防措置は、患者を、器官または組織移植に対して、または予期されるアレルゲンとの接触に対して、備えさせる。本発明のさらに他の側面においては、他方の反応を有意に減少させずにＴｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に、ＧＴＰ貯蔵量を減少させる用量において、ヌクレオシドまたは他の化合物が投与される。制御放出投与形態、特に血清中の該化合物の用量を所望範囲に維持する製剤が、このような結果を生じると考えられる。例えばリバビリンの場合、血清濃度が約２μＭ〜約５μＭに維持されなければならない。送達速度において、制御放出製剤が、ＵＳＰＰａｄｄｌｅＭｅｔｈｏｄによって９００ｍＬ緩衝液（ｐＨ１．６〜７．２）において１００ｒｐｍで測定した場合に、１時間後に約１５〜４０重量％の化合物、２時間後に約３０〜約５０重量％の化合物、４時間後に約５０〜７０重量％の化合物、６時間後に約６０〜約８０重量％の化合物の、生体内溶解速度を有するのが好都合である。使用本発明の組み合わせを、種々の症状、実際的には１種またはそれ以上のそのような組み合わせ投与に積極的に反応する症状、を治療するのに使用することが考えられる。特に、そのような組み合わせを、感染、侵襲、腫瘍、過敏症、または自己免疫疾患を治療するのに使用することが考えられる。本発明の化合物を用いて治療することが考えられる感染症は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型ウイルス性肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型ウイルス性肝炎（ＨＣＶ）、単純疱疹１および２型、陰部疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹状脳炎、帯状ヘルペス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザＡ型ウイルス、ハンタン（ｈａｎｔａｎｎ）ウイルス（出血熱）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、麻疹、および真菌を包含する。特に、本発明で請求される組み合わせが、ＨＩＶ、結核、ライ病等を含む慢性ウイルスおよび細菌感染症を治療するのに有用であると考えられる。本発明の化合物を用いて治療することが考えられる侵襲は、細胞内原生動物侵襲、ならびに蠕虫および他の寄生虫侵襲を包含する。ここでもまた、特に本発明で請求される組み合わせが、慢性侵襲を治療するのに有用であると考えられる。治療することが考えられる腫瘍はウイルスによって生じる腫瘍を包含し、その効果は、ウイルス感染細胞の新生物状態への変質を阻害し、変質細胞から他の正常細胞へのウイルスの拡散を阻害し、及び／又はウイルス変質細胞の増殖を抑止することを包含する。治療することか考えられる過敏症は、あらゆる種類のアレルギーを包含し、ＴｇＥおよびＩｇＧアレルギー、高ＩｇＥ症候群、およびアトピー性皮膚炎のような皮膚症状が包含される。本発明で請求される組み合わせを、移植拒絶反応（移植細胞対宿主病）および移植反応を治療するのにも使用できると考えられる。自己免疫疾患は、非器官特異性または器官特異性のどちらかに分類することができる。非器官特異性自己免疫疾患は、慢性関節リウマチ、通風および通風性関節炎、全身性紅斑性狼よう（ＳＬＥ）、ショーグレン症候群、硬皮症、多発性筋炎および皮膚性筋炎、硬直脊椎炎、ならびにリウマチ熱を包含する。器官特異性自己免疫疾患は事実土、全ての器官において知られており、インシュリン依存型糖尿病、甲状腺疾患（バセドウ病および橋本甲状腺炎）、アジソン病、およびアレルギーおよび喘息を含むいくつかの腎臓および肺疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、ブドウ膜炎、乾せん症、肝炎および硬変の形態、腹腔疾患、炎症性腸疾患、ならびに数種の男性および女性の不妊症を包含する。自己免疫過程は、ＨＩＶウイルスを含むウイルス感染によって刺激される場合もあり、移植拒絶反応から生じる場合もあり、ある種の腫瘍に関係する場合もあり、またはある種の化学物質への曝露によって促進される場合もある。サイトカインの１つのグループにおける反応の増加に反映される異常は、サイトカインの他のグループにおける反応を増加させるヌクレオシドを投与することによって治療することができることも考えられる。従って、例えば、一般的ＩｇＥアレルギーは主にＴｈ２の反応に関係しているので、Ｔｈ１の反応を増加させるリバビリンを、約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の低い投与量において用いることによって、アレルギーを治療することができる。本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２活性を有意に減少させずにＴｈ１活性を選択的に減少させる化合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。予防的治療は、器官または組織移植のような将来的な事象から予期される望ましくない影響を減少させることができ、または春の浮遊花粉の増加の開始のような予期される肺への襲撃から生じる徴候を減少させることもできる。合成式１、および１−Ａ〜１−Ｆの化合物の合成は、同時係属中のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／１８３８７号に開示されており、そこに開示の内容は全て本明細書に取り込まれる。式２〜５の化合物の合成は、同時係属中のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／００６００号に開示されている。投与本発明の化合物は、適切な医薬処方において、適切なプロトコル下に、投与されることが意図される。前記のように、主要または「第一」治療剤が使用される場合、好ましい単一治療投与量およびそのような薬剤のためのプロトコルは、ＰＤＲに記載されており、または少なくとも製造者または販売者から入手可能である。本明細書に記載の二形式ヌクレオシドのような「第二」薬剤のための好ましい投与量およびプロトコルは、特定の患者に関する実験によって確定されるのが最も好ましい。そのような実験は広範囲におよぶ必要はなく、本明細書に記載されるヌクレオシドを含んで成る「第二」薬剤は、約１００ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日において投与される。当然のことであるが、治療有効量が、治療される感染または症状、その重篤度、使用される治療法、使用される薬剤の薬物動態、ならびに治療される患者（動物またはヒト）によって変化することが、当業者によって理解される。従って、有効投与量は、１ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ未満〜２５ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上の範囲に及ぶ。一般に、「第二」薬剤の治療的に有効な量は、使用される化合物、治療される症状または感染および投与経路に依存して、１ｍｇ／ｋｇ患者体重より僅かに少ない量〜約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重またはそれ以上に及ぶと考えられる。この投与量範囲は一般に、約０．０４〜約１００マイクログラム／ｃｃ患者血液の範囲の、活性化合物の有効血中レベル濃度を生じる。しかし、少量を投与し、次に、副作用が過度に有害になるかまたは意図する効果が得られるまで、その量を増加させることによって、適切な患者特異的治療法が展開されると考えられる。本発明の化合物の投与は、経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴法を包含する）、吸入スプレー、または直腸的、局部的などによって、通常の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤を含有する用量単位製剤において、行うことができる。本発明の化合物は、医薬的に許容される担体と混合して処方することができると考えられる。例えば、本発明の化合物は、薬理的に許容される塩として経口投与することができる。本発明の化合物は、主として水溶性であるので、生理食塩水（例えば、ｐＨ約７．２〜７．５に緩衝）中おいて静脈内投与することできる。燐酸塩、炭酸水素塩、またはクエン酸塩のような通常の緩衝液を、この目的に使用することができる。当然のことであるが、当業者は、本明細書の開示の範囲内において製剤を改質して、本発明の組成物を不安定化したりそれらの治療的活性を損なうことなく、特定の投与経路のための種々の製剤を提供することができる。特に、水または他の賦形剤中においてより可溶性にする本発明の化合物の改質は、例えば、当業者に既知の僅かな改質（塩配合、エステル化等）によって容易に行うことができる。患者において最大限に有利な効果を得るための本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定化合物の投与経路および投与法を変更することも当業者の理解の範囲である。ある種の医薬投与形態において、本発明の化合物のアシル化（アセチル化等）誘導体、ピリジンエステル、および種々の塩形態を特に包含する、投与化合物のプロドラッグ形態が好ましい。宿主生物または患者の標的部位への活性化合物の送達を容易にするプロドラッグ形態に、本発明の化合物をいかにして容易に改質するかを当業者は理解する。当業者は、化合物の意図する効果を最大限にするために、宿主生物または患者の標的部位への本発明化合物の送達において、プロドラッグ形態の好都合な薬物動態パラメーターも適用できる場合には利用する。さらに、本発明の組み合わせに含まれる化合物は、別々にまたは一緒に投与することができ、別々に投与される場合には、どのような順序で投与してもよい。有効成分および医薬的に活性な薬剤の量、ならびに投与の相対的時機は、所望の組み合わせ治療効果を得るように選択される。本発明の化合物の投与経路は、連続（静脈内点滴）から、１日に数回の経口投与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）に及び、経口、局部、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過強化剤を含む場合がある）、口内、および坐薬投与などを包含する。本発明の治療法を準備するために、用量を製造するための通常の医薬配合技術によって、治療的に有効な量の化合物を、医薬的に許容される担体と完全に混合するのが好ましい。経口または非経口などの投与に所望される製剤形態に依存して、担体は種々の形態をとることができる。経口投与形態の医薬組成物の製造において、通常の医薬媒体を使用することかできる。従って、懸濁剤、エリキシル、および液剤のような液体経口製剤に関しては、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料などを包含する適切な担体および添加剤を使用することができる。散剤、錠剤、カプセルのような固形経口製剤、および坐薬のような固形製剤に関しては、澱粉、糖担体、例えば、ブドウ糖、マンニトール、乳糖、および関連する担体、稀釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する適切な担体および添加剤を使用することができる。所望であれば、錠剤またはカプセルを、標準法によって、脂溶性被覆するか、または持続放出性にすることもできる。非経口製剤に関しては、担体は通常、滅菌水または塩化ナトリウム水溶液を含んで成るが、分散を補助する他の成分を含んでもよい。当然のことであるが、滅菌水が使用され、滅菌状態で維持される場合には、組成物および担体も滅菌しなければならない。注射懸濁液も調製することができ、この場合には、適切な液体担体、沈殿防止剤等を使用することができる。一般に、本発明の最も好ましい使用は、活性化合物が、非標的宿主細胞に対しては比較的低い細胞傷害性であり、標的に対しては比較的高い活性であるような使用であることも理解される。これに関して、Ｌ−ヌクレオシドがＤ−ヌクレオシドよりも高い安定性を有することも好都合であり、このことは、より良好な薬物動態に導く。Ｌ−ヌクレオシドが酵素によって認識されず、従って、より長い半減期を有するので、このような結果が得られる。疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに対して選択的に調節するヌクレオシドおよび他の化合物を使用する治療法が開示された。特定の実施態様が本明細書に開示されたが、本発明の範囲は、請求の範囲の解釈による以外は、限定されるものではない。

【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項【提出日】平成１０年８月１２日（１９９８．８．１２）【補正内容】請求の範囲１．患者において少なくとも１種のサイトカインの異常を生じることが既知の疾患の治療において、第一薬剤の投与量を減少させる方法であって、疾患を治療するのに有効な第一薬剤の単一療法投与量を同定し；投与量範囲内において単一療法として投与した場合に異常を悪化させる薬剤として、第二薬剤を同定し；および単一療法投与量よりも少ない第一薬剤、および投与量範囲外の第二薬剤を含んで成る組み合わせ療法を行う；ことを含んで成る方法。２．疾患が慢性疾患を含む請求項１に記載の方法。３．疾患が慢性ウイルス性疾患を含む請求項１に記載の方法。４．疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む請求項１に記載の方法。５．疾患がアレルギーを含む請求項１に記載の方法。６．疾患がアトピー性皮膚炎を含む請求項１に記載の方法。７．疾患が細胞内原虫類感染を含む請求項１に記載の方法。８．疾患が高ＩｇＥ症候群を含む請求項１に記載の方法。９．疾患がＨＩＶを含む請求項１に記載の方法。１０．疾患が移植片対宿主疾患を含む請求項１に記載の方法。１１．疾患が全身性エリテマトーデスを含む請求項１に記載の方法。１２．疾患が腫瘍を含む請求項１に記載の方法。１３．異常が、Ｔｈ１活性における異常な増加を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。１４．異常が、Ｔｈ１活性における異常な減少を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。１５．異常が、Ｔｈ２活性における異常な増加を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。１６．異常が、Ｔｈ２活性における異常な減少を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。１７．第二薬剤が、ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。１８．第二薬剤が、Ｄ−ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。１９．第二薬剤が、Ｌ−ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。２０．第二薬剤が、リバビリンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。２１．第二薬剤が、インターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。２２．第二製剤が、式１，１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。２３．第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。２４．患者における疾患を治療する方法であって、疾患が、第一リンホカイン表現型の活性の増加と関係することを認識し；特定の医薬が、投与量に依存して、第二リンホカイン表現型を増加および減少させることができることを認識し；および第二リンホカイン表現型の活性に少なくとも部分的に影響を及ぼすことによって疾患を治療するために、該医薬を投与する；ことを含んで成る方法。２５．疾患が慢性疾患を含む請求項２４に記載の方法。２６．疾患が慢性ウイルス性疾患を含む請求項２４に記載の方法。２７．疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む請求項２４に記載の方法。２８．疾患がアレルギーを含む請求項２４に記載の方法。２９．疾患がアトピー性皮膚炎を含む請求項２４に記載の方法。３０．疾患が細胞内原虫類感染を含む請求項２４に記載の方法。３１．疾患が高ＩｇＥ症候群を含む請求項２４に記載の方法。３２．疾患がＨＩＶを含む請求項２４に記載の方法。３３．疾患が移植片対宿主疾患を含む請求項２４に記載の方法。３４．疾患が全身性エリテマトーデスを含む請求項２４に記載の方法。３５．疾患が腫瘍を含む請求項２４に記載の方法。３６．第一表現型がＴｈ２であり、第二表現型がＴｈ１である請求項２４〜３４のいずれかに記載の方法。３７．医薬が、リバビリンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項３６に記載の方法。３８．医薬が、インターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項３６に記載の方法。３９．治療薬との組む合わせ療法において医薬を投与することをさらに含んで成る請求項２４〜３５のいずれかに記載の方法。４０．治療薬が、抗ウイルス剤、抗菌剤、腸薬、抗腫瘍剤、皮膚薬、偏頭痛薬、ステロイド、免疫抑制剤、および代謝剤から成る群から選択される請求項３９に記載の方法。４１．医薬が、リバビリンまたはインターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項３９に記載の方法。４２．第一表現型がＴｈ２であり、第二表現型がＴｈ１である請求項３９に記載の方法。４３．第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項２４〜３５のいずれかに記載の方法。４４．第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項２４〜３５のいずれかに記載の方法。４５．第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項３９に記載の方法。４６．第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項３９に記載の方法。４７．患者を予防的に治療する方法であって、所定投与量レベル以上で投与された場合に、患者においてＴｈ１活性を抑制する医薬を提供し；および所定投与量レベル以下で該医薬を患者に投与する；ことを含んで成る方法。４８．予防法が、患者を臓器移植に備えさせることを含む請求項４７に記載の方法。４９．予防法が、患者を組織移植に備えさせることを含む請求項４７に記載の方法。５０．予防法が、患者をアレルゲンとの予期される接触に備えさせることを含む請求項４７に記載の方法。５１．Ｔｈ２活性を誘発する投与量において、医薬を提供することをさらに含んで成る請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。５２．医薬が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。５３．医薬が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。５４．増加した、または抑制されたＴｈ１またはＴｈ１反応を有する疾患を治療する方法であって、患者のＧＴＰ貯蔵量を減少させることにおいて有効性を有し、それにより他方の反応を有意に減少させずに、Ｔｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させるような、化合物および該化合物の投与量範囲を同定し；および該投与量範囲において患者にヌクレオシドを投与する；ことを含んで成る方法。５５．疾患が慢性疾患を含む請求項５４に記載の方法。５６．疾患が慢性ウイルス性疾患を含む請求項５４に記載の方法。５７．疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む請求項５４に記載の方法。５８．疾患がアレルギーを含む請求項５４に記載の方法。５９．疾患がアトピー性皮膚炎を含む請求項５４に記載の方法。６０．疾患が細胞内原虫類感染を含む請求項５４に記載の方法。６１．疾患が高ＩｇＥ症候群を含む請求項５４に記載の方法。６２．疾患がＨＩＶを含む請求項５４に記載の方法。６３．疾患が移植片対宿主病を含む請求項５４に記載の方法。６４．疾患が全身性エリテマトーデスを含む請求項５４に記載の方法。６５．疾患が腫瘍を含む請求項５４に記載の方法。６６．化合物が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項５４〜６５のいずれかに記載の方法。６７．化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項５４〜６５のいずれかに記載の方法。６８．投与量範囲内においてＴｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的に調節するのに有効な化合物を含む、経口投与のための制御放出製剤であって、製剤の該制御放出が、血清濃度を、Ｔｈ１およびＴｈ２の両反応を抑制する濃度よりも低く維持するのを補助する制御放出製剤。６９．化合物か、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項６８に記載の制御放出化合物。７０．化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項６８に記載の制御放出製剤。７１．化合物がリバビリンを含んで成る請求項６８に記載の制御放出製剤。７２．化合物がインターフェロンを含んで成る請求項６８に記載の制御放出製剤。７３．患者が、約２μＭ〜約５μＭの化合物の血清濃度を維持する請求項６８〜７３のいずれかに記載の制御放出製剤。７４．製剤が、ＵＳＰパドル法によって９００ｍＬ緩衝液（ｐＨ１．６〜７．２）において１００ｒｐｍで測定した場合に、１時間後に約１５〜４０重量％の化合物、２時間後に約３０〜約５０重量％の化合物、４時間後に約５０〜７０重量％の化合物、６時間後に約６０〜約８０重量％の化合物の、生体内溶解速度を有する請求項６８〜７３のいずれかに記載の制御放出製剤。【手続補正書】【提出日】平成１２年２月１４日（２０００．２．１４）【補正内容】（１）明細書第２1頁に記載の構造式「Formula 1-B」と、同頁下から２行目の「式１−Ｃの化合物は、…」と記載のある間に下記の文を加入する。記［式中： Xは、H、R、−NH₂、−CHO、−COORおよび−L−Aから成る群より選択され；Rはアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアラルキルから成る群より選択され；L はリンカーであり、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアラルキルからなる群より選択され；AはH、F、Cl、Br、I、−OR'、−SR'、−NR'₂、−NHNH₂、−N HOH、N₃、−CHO、−CONH₂、−COOR'および−CNから成る群より選択され；R'はMe 、Et、アリル、アセチルおよび−COCF₃から成る群より選択され； Yは、H、R、F、Cl、Br、I、N₃、−CN、−OR、−SRおよび−NR₂から成る群より選択され；RはH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシルおよびスルホニルから成る群より選択され； Zは、NまたはCHであり；および R₁、R₂およびR₃はそれぞれH、−OH、−OAc、−OBzおよび−OP（O₂）OHから成る群より選択される。］【手続補正書】【提出日】平成１３年５月２４日（２００１．５．２４）【補正内容】明細書サイトカインが関係する疾患治療法本出願は、（１）１９９７年４月２３日出願の仮出願第６０／０２８，５８６号、（２）１９９７年４月２３日出願の仮出願第６０／０４３，９７４号、（３）１９９７年８月１２日出願の仮出願第６０／０５５，４８７号、および（４）１９９７年１月１４日出願の仮出願第６０／０３６，０９４号の優先権を主張する。発明の分野本発明はヌクレオシドの分野に関する。発明の背景哺乳類の免疫系は、主要な２種のリンパ細胞を含む：骨髄に起源するＢリンパ細胞（Ｂ細胞）；および胸腺に起源するＴリンパ細胞（Ｔ細胞）。Ｂ細胞は主として体液性免疫（即ち、抗体生産）に関与し、Ｔ細胞は主として細胞仲介免疫に関与する。Ｔ細胞は一般に、ヘルパーＴ細胞と細胞傷害性Ｔ細胞の２種類に分類されると考えられる。ヘルパーＴ細胞は、細胞仲介免疫に関与するサイトカインと呼ばれる可溶性タンパク質仲介物質を放出することによって、Ｂ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞を含む他のリンパ細胞、ならびにマクロファージを活性化する。本明細書で使用されるリンホカインはサイトカインのサブセットである。ヘルパーＴ細胞も、一般に、Ｔｈ１およびＴｈ２の２種類に分類される。Ｔｈ１細胞（１型細胞としても既知である）は、インターロイキン２（ＩＬ−２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）およびインターフェロンγ（ＩＦＮγ）を生産し、および、遅延型過敏症および抗ウイルス免疫のような細胞仲介免疫に主に関与している。これと対照的に、Ｔｈ２細胞（２型細胞としても既知である）は、インターロイキン（ＩＬ４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０およびＩＬ− １３）を生産し、および、アレルゲンへの反応に見られるような体液性免疫反応の補助、例えば、ＩｇＥおよびＩｇＧ４抗体アイソタイプスイッチ、に主に関与している（Ｍｏｓｍａｎｎ，１９８９，ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，７：１４５ −１７３）。本明細書で使用されるＴｈ１およびＴｈ２「反応」という用語は、Ｔｈ１およびＴｈ２リンパ細胞の誘発からそれぞれ生じる全ての範囲の効果を包含することを意味する。特に、そのような反応は、転写、翻訳、分泌、および他の機構による、対応するサイトカインの生産における変化、対応するリンパ細胞の増殖の増加、ならびに運動効果（ｍｏｔｉｌｉｔｙｅｆｆｅｃｔｓ）を含む、サイトカインの生産増加に付随する他の効果、を包含する。参照により本明細書に取り込まれる優先権出願は、種々のヌクレオシド（本明細書において天然ヌクレオシドの誘導体および類似体を含むものとして定義される）の、リンパ細胞反応を互いに関して選択的に調節することにおける効果に関する、我々の最近の発見の側面に関係している。特に、Ｔｈ１またはＴｈ２反応のどちらかが選択的に抑制される一方で、他方が誘発されるかまたは比較的影響を受けないままにすることができること、およびＴｈ１またはＴｈ２反応のどちらかが選択的に誘発される一方で、他方が抑制されるかまたは比較的影響を受けないままにすることができることを、我々は示した。Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的に調節することにおけるヌクレオシドの有効性が、二形式の効果を有する傾向があるという驚くべき事実を、我々は見い出した。特に、比較的高い用量において一般にＴｈ１およびＴｈ２活性の両方を抑制または誘発する傾向があるヌクレオシドは、比較的低い用量において、Ｔｈ１およびＴｈ２を選択的に調節する傾向がある。ヌクレオシドおよび他の化合物が、Ｔｈ１およびＴｈ２反応を互いに関して選択的に調節するメカニズムは、未だ明らかにされていない。本願発明者らによって考えられる１つの可能性は、有効なヌクレオシドがグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）の貯蔵量を変化させ、次にこのことがサイトカインが生産される割合に影響を及ぼす。この理論において、利用可能なＧＴＰの相対的に大きい変化が、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインの両方の濃度に影響を及ぼすのに必要である一方、利用可能なＧＴＰの比較的小さい変化が、Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカインの濃度に、異なる程度に影響を及ぼす傾向がある。２−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾール−４−カルボキサミド（チアゾフリン）、合成Ｃ−ヌクレオシド類似体の、ＧＴＰ濃度への影響が、この考えを支持している。腫瘍細胞は、高レベルのイノシン−リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）活性を特徴とし、ＩＭＰＤＨが、ＧＴＰ生合成の律速酵素であることが既知である。Ｗｅｂｅｒ，Ｇ．，ＩＭＰＤｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｚｅａｎｄＧＴＰａｓＴａｒｇｅｔｓｉｎＨｕｍａｎＬｅｕｋｅｍｉａＴｒｅａｔｍｅｎｔ，ＡＤＶ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．３０９Ｂ：２８７−２９２（１９９１）。チアゾフリンは、ＩＭＰＤＨ活性を選択的にブロックし、グアニンヌクレオチド貯蔵を枯渇させ、次にこれによって種々の腫瘍を寛解させる。Ｗｅｂｅｒ，Ｇ．，ＣｒｉｔｉｃａｌＩｓｓｕｅｓｉｎＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈＴｈｉａｚｏｆｕｒｉｎ，Ａｄｖ．ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌ．２９：７５−９５（１９８９）。チアゾフリンの典型的な初期用量は約４，４００ｍｇ／ｍ²であり、統合用量は１１００〜３３００ｍｇ／ｍ²である。このようなレベルにおいて、Ｔｈ１およびＴｈ２の両反応の合成が大きく減少し、それによって、免疫系の大部分が本質的に封鎖される。本発明の１つの側面において、前記用量の１／２〜１／１０の範囲の非常に少ないチアゾフリンが、Ｔｈ１の反応またはＴｈ２の反応を、他方の反応を大きく減少させずに、特異的に抑制するのに充分であると考えられる。１−ｂ−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（リバビリン）の効果も、本発明の理論を支持している。リバビリンは、有効な、広いスペクトルの抗ウイルス剤であり、ＩＭＰＤＨを阻害することも示されている。Ｙａｍａｄａ，Ｙ．ら、ＡｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅＡｃｔｉｖｅＭｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｏｆＴｉａｚｏｆｕｒｉｎａｎｄＲｉｂａｖｉｒｉｎｏｎＰｕｒｉｆｉｅｄＴＭＰＤｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７：２１９３−２１９６（１９８８）。しかし、リバビリンは、ＩＭＰＤＨの阻害において、チアゾフリンと異なるメカニズムにおいて進行し、酵素分子の異なる部位で作用する。リバビリンはその活性代謝物質、リバビリン−モノホスフェート（ＲＭＰ）に転化され、これがＩＭＰＤＨのＩＭＰ−ＸＭＰ部位において酵素を阻害する。チアゾフリンと同様に、リバビリンの活性形態の酵素への親和性は、天然代謝物質の親和性よりも高い。約２２００ｍｇ／ｍ²または成人に対して約１２００〜１５００ｍｇ／日の比較的高い用量において、リバビリンは、Ｔｈ１およびＴｈ２の両反応が阻害される程度に、ＩＭＰＤＨ活性を減少させる。約６００〜１０００ｍｇ／日の比較的低い投与量において、リバビリンは、Ｔｈ１の反応を促進し、Ｔｈ２の反応を抑制する。未解明メカニズムの存在にもかかわらず、Ｔｈ１およびＴｈ２反応の互いに関して選択的な調節から、非常に有効な利点が引き出されることを我々は見い出した。例えば、Ｔｈ２に対するＴｈ１の特異的調節が、感染、侵襲、腫瘍および過敏症から自己免疫疾患に及ぶ広範囲な症状および疾患の治療に有効であるとの結論に我々は達した。前記の多くの疾患に関する現在の治療法が、限られた有効性、重大な副作用、またはその両方を有するので、これらの発見は特に重要である。例えば、自己免疫疾患の治療は、一時的軽減法、毒性抗体の除去（例えば、重症筋無力症における）、ならびにコルチコステロイド、クロロキン誘導体、抗代謝または抗腫瘍剤、および免疫系細胞を標的とするシクロスポリンのような薬剤を包含する有害な薬剤の投与、に限定されることが多い。発明の概要本出願は、疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的に調節するために、比較的低い投与量範囲のヌクレオシドを使用することに関する。本発明の１つの側面において、ヌクレオシドまたは他の化合物の投与は、主要薬剤の投与量を減少させる。本発明の他の側面において、サイトカインの１つのグループにおける反応の増加に反映される異常が、サイトカインの他のグループにおける反応を増加させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、治療される。本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２の活性を有意に減少させずに、Ｔｈ１の活性を選択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。本発明のさらに他の側面において、他方の反応を有意に減少させずにＴｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に患者のＧＴＰプールを減少させる用量において、ヌクレオシドまたは他の化合物が患者に投与される。制御放出投与形態は特に、そのような結果を得ることを意図している。このような方法において有効であると考えられるヌクレオシドの例は、（ａ）式１、１−Ａ〜１−Ｆのいずれかに対応する二環式ヌクレオシド；および（ｂ）式２〜５のいずれかに対応する単環式ヌクレオシド；のＤ−およびＬ−形態である。このような方法において有効であると考えられる主要薬剤の例は、リバビリン、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびＡＺＴＴＭのような抗ウイルス剤；トルナフテート、Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ^TM、Ｌｏｔｒｉｍｉｎ^TM、Ｍｙｃｅｌｅｘ^TM、ナイスタチン、およびアムホテラシンのような抗菌剤；Ｍｉｎｔｅｚｏ１^TM、Ｎｉｃｌｏｃｉｄｅ^TM、Ｖｅｒｍｏｘ^TM、およびＦｌａｇｙｌ^TMのような抗寄生虫剤；Ｉｍｍｏｄｉｕｍ^TM、Ｌｏｍｏｔｉｌ^TM、およびＰｈａｚｙｍｅ^TM のような腸薬；Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ^TM、Ｃｙｔｏｘａｎ^TM、Ｉｍｕｒａｎ^TM、メトトレキセート、Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ^TM、Ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ^TM、Ｔａｘｏｌ^TMのような抗腫瘍剤；Ａｃｌｏｖａｔｅ^TM、Ｃｙｃｌｏｃｏｒｔ^TM、Ｄｅｎｏｒｅｘ^TM、Ｆｌｏｒｏｎｅ^TM、Ｏｘｓｏｒａｌｅｎ^TM、コールタール、およびサリチル酸のような皮膚薬；エルゴタミン化合物のような偏頭痛薬；シクロスポリン、Ｄｉｐｒｏｓｏｎｅ^TM、ヒドロコルチゾン、Ｆｌｏｒｏｎ^TM、Ｌｉｄｅｘ^TM 、トピコート、およびバリソンを包含する前記に記載されていないステロイドおよび免疫抑制剤；ならびにインシュリンのような代謝剤である。発明の詳細な説明定義下記の用語が本明細書において使用される場合、それらは、下記の定義のように使用される。「α」および「β」という用語は、記載されている化学構造式における不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学配置を意味する。「異常」という用語は、疾患に付随する症状を意味する。従って、本明細書においては、自己免疫疾患から生じるＴｈ１及び／又はＴｈ２の反応は、たとえそのようなサイトカインの反応が通常その疾患から生じるものであったとしても、対応するサイトカインの異常であると見なされる。「アリール」という用語は、ヒドロキシル、低級アルキル、クロロ、及び／又はシアノで任意に置換されていてもよい１つの環（例えば、フェニル）または２つの縮合環（例えば、ナフチル）を有する一価不飽和芳香族炭素環ラジカルを意味する。「有効量」という用語は、免疫機能を正常レベルに回復させるか、または感染を排除するために免疫機能を正常レベルより高いレベルに増加させる式（１）の化合物の量を意味する。「鏡像異性体」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である１対の立体異性体を意味する。１対の鏡像異性体の１：１の比の混合物は、「ラセミ」混合物である。「複素環」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳのような少なくとも１つのヘテロ原子を有する一価飽和または不飽和炭素環ラジカルを意味し、環において、環の可能な各位置がそれぞれ、例えば、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、イミノ、低級アルキル、ブロモ、クロロ、及び／又はシアノで任意に置換されていてもよい。「免疫調節剤」という用語は、刺激または抑制によって、正常または異常免疫系を改質することができる天然または合成生成物を意味する。「異性体」という用語は、同じ式を有する異なる化合物を意味する。「立体異性体」は、原子の空間での配置の仕方においてのみ異なる異性体である。「Ｌ−配置」という用語は、本明細書全体にわたって、核塩基（ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅｓ）に結合した化合物のリボフラノシル成分の化学配置を記述するために使用されている。本発明の化合物の糖成分のＬ−配置は、シチジン、アデノシン、チミジン、グアノシン、およびウリジンのような天然ヌクレオシドのリボース糖成分のＤ−配置と対照的である。「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｉ−プチルまたはｎ−ヘキシルを意味する。この語はさらに、環状、分岐鎖または直鎖の１〜６個の炭素原子を意味する。「単環式」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｅまたはＰのような少なくとも１つのヘテロ原子を有する一価飽和炭素環ラジカルを意味し、環において、環の可能な各位置がそれぞれ、例えば、糖成分あるいはブロモ、クロロ及び／又はシアノのような他の成分で任意に置換されて、それによって単環系が最終的に芳香族化されてもよい。「ヌクレオシド」という用語は、複素環の特定位置、またはプリン(9位）またはピリミジン（１位）の自然位置、または式１、１−Ａ〜１−Ｆ、および式２〜５に示されている窒素二環式および単環式複素環のＤ−およびＬ−形態を特に包含する類似体における相当位置に、結合しているペントースまたは修飾ペントース成分を含んで成る化合物を意味する。「Ｃ−ヌクレオシド」という用語は、本明細書全体にわたって、リボース糖成分と複素環塩基との間に形成される結合型を記述するために使用されている。Ｃ −ヌクレオシドにおいて、結合が、リボース糖成分のＣ−１位から起こり、複素環塩基の炭素と結合する。Ｃ−ヌクレオシドにおいて形成される結合は、炭素− 炭素型である。「Ｄ−ヌクレオシド」という用語は、Ｄ−リボース糖成分（例えば、アデノシン）を有するヌクレオシド化合物を意味する。「Ｌ−ヌクレオシド」という用語は、Ｌ−リボース糖成分を有するヌクレオシド化合物を意味する。「Ｎ−ヌクレオシド」という用語は、本明細書全体にわたって、リボース糖成分と複素塩基との間に形成される結合型を記述するために使用されている。Ｎ− ヌクレオシドにおいて、結合が、リボース糖成分のＣ−１位から起こり、複素環塩基の窒素と結合する。Ｎ−ヌクレオシドにおいて形成される結合は、炭素−窒素型である。「ヌクレオチド」という用語は、ヌクレオシドの５’位で置換されている燐酸エステルを意味する。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機および有機酸または塩基から誘導される塩を意味する。「保護基」という用語は、酸素または窒素が配置されている分子中の他の成分の誘導体化の間に、酸素または窒素原子に、それの反応を防止するために付加される化学基を意味する。酸素または窒素の種々の保護基が、有機合成の当業者に既知である。「プリン」という用語は、式１、１−Ａ〜１−Ｆに示されている窒素二環式複素環を意味する。「ピリミジン」という用語は、式２〜５に示されている窒素単環式複素環を意味する。「腫瘍」という用語は、あらゆる種類の新生物および癌を包含する、悪性になる場合もあり、ならない場合もあるあらゆる種類の組織の自立的疾患性成長を、広義に意味する。疾患を「治療する」または「治療」という用語は、疾患の徴候または症状を軽減するために、１種またはそれ以上の薬剤を患者に投与することを含むプロトコルの実施を意味する。従って、「治療する」または「治療」とは、徴候または症状の完全な軽減を必要とせず、治癒を必要とせず、特に、患者への最低限の効果のみを有するプロトコルが含まれる。組み合せおよび方法本発明の１つの側面において考えられる組み合せは一般に、主要または「第一」薬剤と、他のまたは「第二」薬剤を含み、考えられる方法は、組合せ療法において第一および第二薬剤を選択し組み合わせることを含む。好ましい実施態様において、患者において少なくとも１種のサイトカインの異常を生じることが既知な疾患が同定され、第一薬剤が、単一療法投与量において疾患を治療することが立証されている化合物の中から選択され、および本明細書に記載されるような二形式のヌクレオシド調節剤であってもよい第二薬剤が、所定の投与量範囲で投与された場合に疾患によって生じるまさにその異常を悪化させることが既知の化合物の中から選択される。次に、第一薬剤が単一療法投与量より少ない量で投与され、第二薬剤が、異常を悪化させる投与量範囲外の投与量において投与される。第二薬剤は、関心の持たれているサイトカインの少なくとも数種に関して二形式の活性を有するので、組み合わせは疾患を治療するのになお有効であり、第二薬剤の投与は、主要または第一薬剤の投与量を減少させる。式１、１−Ａ〜１−Ｆ、および式２〜５から選択される調節剤との組み合わせにおいて有効であると考えられる主要薬剤の例は、インターフェロンαおよびγ を包含するがそれらに限定されないインターフェロン、リバビリン、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、およびＡＺＴ^TMのような抗ウイルス剤；トルナフテート、Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ^TM、Ｌｏｔｒｉｍｉｎ^TM、Ｍｙｃｅｌｅｘ^TM、ナイスタチン、およびアムホテラシンのような抗菌剤；Ｍｉｎｔｅｚｏｌ^TM、Ｎｉｃｌｏｃｉｄｅ^TM、Ｖｅｒｍｏｘ^TM、およびＦｌａｇｙｌ^TMのような抗寄生虫剤；Ｉｍｍｏｄｉｕｍ^TM、Ｌｏｍｏｔｉｌ^TM、およびＰｈａｚｙｍｅ^TMのような腸薬；インターフェロンαおよびガンマ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ^TM、Ｃｙｔｏｘａｎ^TM 、Ｉｍｕｒａｎ^TM、メトトレキセート、Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ^TM、Ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ^TM、Ｔａｘｏｌ^TMのような抗腫瘍剤；Ａｃｌｏｖａｔｅ^TM、Ｃｙｃｌｏｃｏｒｔ^TM、Ｄｅｎｏｒｅｘ^TM、Ｆｌｏｒｏｎｅ^TM、Ｏｘｓｏｒａｌｅｎ^TM、コールタール、およびサリチル酸のような皮膚薬；エルゴタミン化合物のような偏頭痛薬；シクロスポリン、Ｄｉｐｒｏｓｏｎｅ^TM、ヒドロコルチゾン、Ｆｌｏｒｏｎ^TM、Ｌｉｄｅｘ^TM、トピコート、およびバリソンを包含する前記に記載されていないステロイドおよび免疫抑制剤；およびインシュリンのような代謝剤；ならびに、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１０およびＩＬ１２のようなサイトカインを包含する前記の分類に適当に当てはまらない他の薬剤である。特に好ましい主要薬剤は、ＡＺＴ、３ＴＣＮ８−置換グアノシン類似体、２’，３’− ジデオキシヌクレオシド、インターロイキンＩＩ、ＴａＢ−インターフェロンのようなインターフェロン、ツカレソル、レバミソール、イソプリノシンおよびシクロリグナンである。本発明に有効であると考えられる第二薬剤の例は、（ａ）一般式１および１− Ａ〜１−Ｆに対応する二環式ヌクレオシド、および（ｂ）式２〜５に対応する単環式ヌクレオシドの、Ｄ−およびＬ−形態である。本発明に有効な他のヌクレオシドおよび非ヌクレオシド化合物は、ＩＬ−２、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ −４およびＩＬ−５への効果に関してｉｎｖｉｔｒｏにおいてそのような化合物をスクリーニングすることによって、容易に同定される。式Ｉの化合物は、下記構造を有するプリンヌクレオシドである：［式中：Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₂’およびＲ₃’はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’₂、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’₂、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択され、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ”、ＮＯ₂、−ＮＲ”₂、ＳＲ”、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、ＣＯＯＲ”、ＣＯＮＲ”₂から選択され、Ｒ’およびＲ” は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルであり；Ｗ＝Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、Ｓｅ；Ｚ₁、Ｚ₂はそれぞれ、Ｎ、Ｃ、ＣＨから選択され；Ｚ₃、Ｚ₄、Ｚ₅はそれぞれ、−ＣＲ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ− 、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｓ＝Ｏ、−ＣＲ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ− から成る群から選択され、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’₂、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ₂、ＣＨＯＮＣＯＯＲ’、ＣＯＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＨ） −ＮＨ₂、−Ｃ（ＮＯＨ）−ＮＨ₂、＝ＯＮ＝ＮＨ、＝ＮＯＨＮ＝ＮＲ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択され、ここで置換基は、Ｈ、−ＯＨ、ＮＨ₂、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、− ＣＯＯＲ”、− ＣＯＮＲ”₂、−ＯＲ”、−ＮＲ”₂、−ＳＲ”、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨＮ− ＮＯ₂から選択され、Ｒ’、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルであり；Ｚ₃およびＺ₄、またはＺ₄およびＺ₅の化学結合は、Ｃ−Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｎ、Ｃ＝Ｎ、Ｎ−Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｃ−Ｓ、Ｎ−Ｓから選択され；ＸおよびＹはそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ₂、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−Ｓ− ＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ₂）−ＮＨ₂、−ＣＮＮ−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’₂、−ＯＲ’、−ＮＲ’₂、−ＳＲ’、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換アラルキルから成る群から選択され、ここで置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ”、ＮＯ₂、 −ＮＲ”₂、ＳＲ”、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨから選択され、Ｒ’、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルである。］式１−Ａの化合物は、下記構造を有する８−置換α−またはβ−Ｌ−またはＤ −グアノシン類似体である：［式中：Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ 、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ− から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、 −ＮＲ’₂、 −ＮＨＮＲ’₂、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’₂から選択され、Ｒ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ₃から選択され；Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ₂から選択され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｚは、ＮまたはＣＨであり；およびＲ₁、Ｒ₂、およびＲ₃はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ₂）ＯＨから選択される。］式１−Ｂの化合物は、下記構造を有する７−デアザ−７，８−モノ−またはジ置換α−またはβ−Ｌ−またはＤ−グアノシン類似体である：［式中：Ｘ₂は、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ 、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ −から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され；および、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、 −ＳＲ’、−ＮＲ’₂、−ＮＨＮＲ’₂、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’₂ から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ₃から選択され；Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ 、から選択され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｚは、ＮまたはＣＨであり；Ｘ₁は、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ 、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂、または−ＣＯＯＲであり；Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ₂）ＯＨから選択される。］式１−Ｃの化合物は、下記構造を有する７−置換−８−オキソ−α−またはβ −Ｌ−グアノシン類似体である：［式中：Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ 、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａ− から選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され；および、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、− ＮＲ’₂、−ＮＨＮＲ’₂、−ＣＨＯＮ−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’₂から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ₃から選択され；Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ から選択され、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｚは、ＮまたはＣＨであり；Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ₂）ＯＨから選択される。］式１−Ｄの化合物は、下記構造を有する７−デアザ−８−アザ−７−置換α− またはβ−Ｌ−またはＤ−グアノシン類似体である：［式中：Ｘは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ 、−ＮＨＮＨ₂、−ＮＨＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ₂、−ＣＯＯＲ、−Ｌ−Ａから選択され；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｌはリンカーであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキルから選択され；および、Ａは、Ｈ、−ＯＲ’、ＳＲ ’、−ＮＲ’₂、−ＮＨＮＲ’₂、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’₂から選択され、ここでＲ’は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アリル、アセチル、−ＣＯＣＦ₃から選択され；Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ から選択され、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｚは、ＮまたはＣＨであり；Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ₂）ＯＨから選択される。］式１−Ｅの化合物は、下記構造を有するチアゾロ［４、５−ｄ］ピリミジンα −またはβ−Ｌ−またはＤ−ヌクレオシドである：［式中：Ｘ₁は、Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＮＨ₂、＝ＮＨＯＨ、＝ＮＲであり；Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アシルから選択され、Ｘ₂は、Ｓ、Ｏ、またはＳｅであり；Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｚは、ＮまたはＣＨであり；Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃はそれぞれ、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ₂）ＯＨから選択される。］式１−Ｆの化合物は、下記構造を有するβ−Ｌ−またはＤ−プリンヌクレオシドである：［式中：Ｘは、Ｈ、Ｒ、−ＳＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され、Ｙは、Ｈ、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ₂ から選択され；Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アセチル、アシル、スルホニルから選択され；Ｚ₁、Ｚ₂、およびＺ₃は独立して、Ｃ、Ｎ、ＣＨから選択され；Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＯＢｚ、−ＯＰ（Ｏ₂）ＯＨから選択される。］式２の化合物は下記構造を有する：［式中：Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され；Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ¹、ＣＣＯＮＨ₂、ＣＣＨ₃、Ｃ−Ｒ²、またはＰから選択され；Ｒ¹は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ₃、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ²は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；Ｄは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ¹、ＣＣＯＮＨ₂、ＣＣＨ₃ 、Ｃ−Ｒ²、Ｐ、または不存在から選択され；Ｒ¹は独立して、Ｈ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ₃、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ²は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アリキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、またはＮＲであり；Ｒは、ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ₁およびＲ₄は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＨ₂ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルアミンから選択され；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ₃、ハロゲン、ＣＨ₂ＯＨ、ＮＨ₂、ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃、ＯＮＨＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され；およびＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、全てが同時に置換されず；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈのとき、Ｒ₇およびＲ₈は、水素または不存在であり；Ｒ₁、Ｒ₄、またはＲ₅が置換されているとき、Ｒ₇＝Ｒ₈＝ＨおよびＲ₂＝Ｒ₃＝ＯＨであり；Ｒ₂またはＲ₃が置換されているとき、Ｒ₇およびＲ₈は、ＨまたはＯＨであり；Ｒ₇またはＲ₈が置換されているとき、Ｒ₂およびＲ₃は、ＨまたはＯＨでありＲ₇およびＲ₈がヒドロキシルであるとき、Ｒ₂およびＲ₃は、ＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ₂；Ｅが、ＣＨまたはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯＮＳ、またはＣＨ₂であるとき、Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃、ハロゲン、Ｎ₃、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃ 、ＣＨ₂ＳＨ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂Ｎ₃、アリール、アリールオキシ、または複素環ではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ₂；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃、またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ₃であるとき、Ｒ₂ は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ₃；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ₃；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃、またはＣ−ＣＯＮＨ₂；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯまたはＣＨ₂であるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ、ＣＯ、またはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−ＯＣＨ₃ ；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、またはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣＯ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ₂ ；Ｅが、ＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではなく；およびＡ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳ、またはＣ−ＮＨ₂；Ｅが、ＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではない。］式３の化合物は下記構造を有する：［式中：Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、またはＮＲであり；ＲはＣＯＣＨ₃であり；Ｒ’およびＲ”は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、複素環、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルアリールから選択され；Ｒ₁およびＲ₄はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＨ₂ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルアミンから選択され；Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ₃、ハロゲン、ＣＨ₂ＯＨ、ＮＨ₂、ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃、ＯＮＨＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈのとき、Ｒ₇およびＲ₈は、水素または不存在である。］式３の化合物において、好ましくはＲ’はカルボキサミドまたはＣＮであり、Ｒ”は水素またはハロゲンであり；Ｒ₁＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₇＝Ｒ₈＝Ｈ、およびＲ₂＝Ｒ₃＝ＯＨであり、好ましくはＸは酸素である。式４の化合物は下記構造を有する：［式中：Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され；Ｂ、Ｃ、Ｅ、およびＦはそれぞれ、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ¹、ＣＣＯＮＨ₂、ＣＣＨ₃、Ｃ−Ｒ²、またはＰから選択され；Ｒ¹は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ３、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ²は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂．ＨＣＬ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、またはＮＲであり；Ｒは、ＣＯＣＨ₃であり；Ｒ₁およびＲ₄はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＨ₂ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルアミンから選択され；およびＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ₃、ハロゲン、ＮＨ₂、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃、ＯＮＨＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、アルケニル、アリル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈであるとき、Ｒ₇およびＲ₈は水素または不存在であり；Ａが炭素であり；Ｂ＝Ｅ＝Ｎ；ＣがＮ−Ｐｈであるとき、ＦはＣＨではなく；Ａ＝Ｎ；ＣがＣＨであり；Ｂ＝Ｅ＝Ｃ−ＣＨ₃であるとき、Ｆは窒素ではなく；およびＡが炭素であり；Ｂ＝Ｎ：Ｃ＝Ｃ−ＣＯＮＨ₂；Ｅ＝ＣＨ；Ｆ＝Ｓであるとき、ＸはＣＨ₂ではない。］式４の化合物において、Ｒ₁は、Ｈ、低級アルキルまたはアリルであるのが好ましく；Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂、またはＣ（＝ＮＨ）ＯＭｅであるのが好ましく；およびＲ₁＝Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₇＝Ｒ₈＝Ｈであるとき、Ｒ₂＝Ｒ₃＝ＯＨであるのが好ましく、Ｘは酸素であるのが好ましい。式５の化合物は下記構造を有する：［式中：Ａは独立して、ＮまたはＣから選択され；Ｂ、Ｃ、Ｅ、Ｆはそれぞれ、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ¹、ＣＣＯＮＨ₂、ＣＣＨ₃、Ｃ−Ｒ²、またはＰから選択され；Ｒ¹は独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ₃、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ²は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂．ＨＣｌ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＯＭｅ、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；Ｄは独立して、ＣＨ、ＣＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、ＮＲ¹、ＣＣＯＮＨ₂、ＣＣＨ₃ 、Ｃ−Ｒ²、Ｐ、または不存在から選択され；Ｒ¹は独立して、Ｈ、Ｏ、低級アルキル、低級アルキルアミン、ＣＯＣＨ₃、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、または低級アルキルアリールであり；Ｒ²は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ₃、ＮＨ₂、低級アルキル、低級アルキルアミン、低級アルキルアルケニル、低級アルキルビニル、低級アルキルアリール、または置換複素環であり；Ｘは独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、またはＮＲであり；ＲはＣＯＣＨ₃であり；Ｒ₁およびＲ₄はそれぞれ、Ｈ、ＣＮ、Ｎ₃、ＣＨ₂ＯＨ、低級アルキル、低級アルキルアミンから選択され；およびＲ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ₃、ハロゲン、ＣＨ₂ＯＨ、ＮＨ₂、ＯＣＨ₃、ＮＨＣＨ₃、ＯＮＨＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＰｈ、アルケニル、低級アルキル、低級アルキルアミン、置換複素環から選択され；Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈであるとき、Ｒ₇およびＲ₈は水素または不存在であり；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ₂；Ｅが、ＣＨまたはＣ−置換；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＣＨ₂であるとき、Ｒ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃、ハロゲン、Ｎ₃、ＣＮ、ＳＨ、ＳＰｈ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＣＨ₃ 、ＣＨ₂ＳＨ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂Ｎ₃、アリール、アリールオキシ、または複素環ではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ₂；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃またはハロゲン；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝Ｎ−ＣＯＣＨ₃であるとき、Ｒ₂ は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ₃；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−ＣＨ₃；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣＨ₃またはＣ−ＣＯＮＨ₂；Ｆ＝ＣＨ；Ｘ＝ＯまたはＣＨ₂であるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝Ｎ、ＣＯまたはＣＨ；Ｃ＝ＣＨ、Ｃ−Ｃ１またはＣ−ＯＣＨ₃；Ｄ＝ＣＨまたはＣ−Ｐｈ；Ｅが、ＣＨ、Ｃ−ＣｌまたはＣ−Ｐｈ；Ｆ＝ＮまたはＣＯ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｎ；Ｂ＝ＣＯまたはＣＳ；Ｃ＝ＮまたはＮＨ；Ｄ＝ＣＯまたはＣ−ＮＨ₂ ；Ｅが、ＣＨまたはＮ；Ｆ＝ＮまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではなく；Ａ＝Ｃ；Ｂ＝ＣＨ；Ｃ＝ＮＨ；Ｄ＝ＣＯ、ＣＳまたはＣ−ＮＨ₂；Ｅが、ＮまたはＮＨ；Ｆ＝ＣＯまたはＣＨ；Ｘ＝Ｏであるとき、Ｒ₂は、ＨまたはＯＨではない。］本発明の他の側面において、サイトカインの１グループにおける反応の増加に反映される異常が、サイトカインの他のグループにおける反応を増加させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、治療される。従って、例えば、一般的な即時型アレルギーが、異常に高いＴｈ２反応を生じさせる。その異常は、リバビリンを、Ｔｈ反応が減少される用量である６００ｍｇ／日〜１，０００ｍｇ／日（一般成人の場合）において、投与することによって治療される。この場合、Ｔｈ１およびＴｈ２がシーソー（ｔｅｅｔｅｒ−ｔｏｔｔｅｒ）型関係を有し、そのためにＴｈ２反応が抑制されるので、この治療は有効である。本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２活性を有意に減少させずにＴｈ１活性を選択的に減少させるヌクレオシドまたは他の化合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。例えば、この予防措置は、患者を、器官または組織移植に対して、または予期されるアレルゲンとの接触に対して、備えさせる。本発明のさらに他の側面においては、他方の反応を有意に減少させずにＴｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に、ＧＴＰ貯蔵量を減少させる用量において、ヌクレオシドまたは他の化合物が投与される。制御放出投与形態、特に血清中の該化合物の用量を所望範囲に維持する製剤が、このような結果を生じると考えられる。例えばリバビリンの場合、血清濃度が約２μＭ〜約５ μＭに維持されなければならない。送達速度において、制御放出製剤が、ＵＳＰＰａｄｄｌｅＭｅｔｈｏｄによって９００ｍＬ緩衝液（ｐＨ１．６〜７．２）において１００ｒｐｍで測定した場合に、１時間後に約１５〜４０重量％の化合物、２時間後に約３０〜約５０重量％の化合物、４時間後に約５０〜７０重量％の化合物、６時間後に約６０〜約８０重量％の化合物の、生体内溶解速度を有するのが好都合である。使用本発明の組み合わせを、種々の症状、実際的には１種またはそれ以上のそのような組み合わせ投与に積極的に反応する症状、を治療するのに使用することが考えられる。特に、そのような組み合わせを、感染、侵襲、腫瘍、過敏症、または自己免疫疾患を治療するのに使用することが考えられる。本発明の化合物を用いて治療することが考えられる感染症は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型ウイルス性肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型ウイルス性肝炎（ＨＣＶ）、単純疱疹１および２型、陰部疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹状脳炎、帯状ヘルペス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザＡ型ウイルス、ハンタン（ｈａｎｔａｎｎ）ウイルス（出血熱）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、麻疹、および真菌を包含する。特に、本発明で請求される組み合わせが、ＨＩＶ、結核、ライ病等を含む慢性ウイルスおよび細菌感染症を治療するのに有用であると考えられる。本発明の化合物を用いて治療することが考えられる侵襲は、細胞内原生動物侵襲、ならびに蠕虫および他の寄生虫侵襲を包含する。ここでもまた、特に本発明で請求される組み合わせが、慢性侵襲を治療するのに有用であると考えられる。治療することが考えられる腫瘍はウイルスによって生じる腫瘍を包含し、その効果は、ウイルス感染細胞の新生物状態への変質を阻害し、変質細胞から他の正常細胞へのウイルスの拡散を阻害し、及び／又はウイルス変質細胞の増殖を抑止することを包含する。治療することが考えられる過敏症は、あらゆる種類のアレルギーを包含し、ＩｇＥおよびＩｇＧアレルギー、高ＩｇＥ症候群、およびアトピー性皮膚炎のような皮膚症状が包含される。本発明で請求される組み合わせを、移植拒絶反応（移植細胞対宿主病）および移植反応を治療するのにも使用できると考えられる。自己免疫疾患は、非器官特異性または器官特異性のどちらかに分類することができる。非器官特異性自己免疫疾患は、慢性関節リウマチ、通風および通風性関節炎、全身性紅斑性狼よう（ＳＬＥ）、ショーグレン症候群、硬皮症、多発性筋炎および皮膚性筋炎、硬直脊椎炎、ならびにリウマチ熱を包含する。器官特異性自己免疫疾患は事実上、全ての器官において知られており、インシュリン依存型糖尿病、甲状腺疾患（バセドウ病および橋本甲状腺炎）、アジソン病、およびアレルギーおよび喘息を含むいくつかの腎臓および肺疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、ブドウ膜炎、乾せん症、肝炎および硬変の形態、腹腔疾患、炎症性腸疾患、ならびに数種の男性および女性の不妊症を包含する。自己免疫過程は、ＨＩＶウイルスを含むウイルス感染によって刺激される場合もあり、移植拒絶反応から生じる場合もあり、ある種の腫瘍に関係する場合もあり、またはある種の化学物質への曝露によって促進される場合もある。サイトカインの１つのグループにおける反応の増加に反映される異常は、サイトカインの他のグループにおける反応を増加させるヌクレオシドを投与することによって治療することができることも考えられる。従って、例えば、一般的ＩｇＥアレルギーは主にＴｈ２の反応に関係しているので、Ｔｈ１の反応を増加させるリバビリンを、約５００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の低い投与量において用いることによって、アレルギーを治療することができる。本発明のさらに他の側面において、Ｔｈ２活性を有意に減少させずにＴｈ１活性を選択的に減少させる化合物を投与することによって、患者が予防的に治療される。予防的治療は、器官または組織移植のような将来的な事象から予期される望ましくない影響を減少させることができ、または春の浮遊花粉の増加の開始のような予期される肺への襲撃から生じる徴候を減少させることもできる。投与本発明の化合物は、適切な医薬処方において、適切なプロトコル下に、投与されることが意図される。前記のように、主要または「第一」治療剤が使用される場合、好ましい単一治療投与量およびそのような薬剤のためのプロトコルは、ＰＤＲに記載されており、または少なくとも製造者または販売者から入手可能である。本明細書に記載の二形式ヌクレオシドのような「第二」薬剤のための好ましい投与量およびプロトコルは、特定の患者に関する実験によって確定されるのが最も好ましい。そのような実験は広範囲におよぶ必要はなく、本明細書に記載されるヌクレオシドを含んで成る「第二」薬剤は、約１００ｍｇ／日〜約５０００ｍｇ／日において投与される。当然のことであるが、治療有効量が、治療される感染または症状、その重篤度、使用される治療法、使用される薬剤の薬物動態、ならびに治療される患者（動物またはヒト）によって変化することが、当業者によって理解される。従って、有効投与量は、１ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ未満〜２５ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上の範囲に及ぶ。一般に、「第二」薬剤の治療的に有効な量は、使用される化合物、治療される症状または感染および投与経路に依存して、１ｍｇ／ｋｇ患者体重より僅かに少ない量〜約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重またはそれ以上に及ぶと考えられる。この投与量範囲は一般に、約０．０４〜約１００マイクログラム／ｃｃ患者血液の範囲の、活性化合物の有効血中レベル濃度を生じる。しかし、少量を投与し、次に、副作用が過度に有害になるかまたは意図する効果が得られるまで、その量を増加させることによって、適切な患者特異的治療法が展開されると考えられる。本発明の化合物の投与は、経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴法を包含する）、吸入スプレー、または直腸的、局部的などによって、通常の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、および賦形剤を含有する用量単位製剤において、行うことができる。本発明の化合物は、医薬的に許容される担体と混合して処方することができると考えられる。例えば、本発明の化合物は、薬理的に許容される塩として経口投与することができる。本発明の化合物は、主として水溶性であるので、生理食塩水（例えば、ｐＨ約７．２〜７．５に緩衝）中おいて静脈内投与することできる。燐酸塩、炭酸水素塩、またはクエン酸塩のような通常の緩衝液を、この目的に使用することができる。当然のことであるが、当業者は、本明細書の開示の範囲内において製剤を改質して、本発明の組成物を不安定化したりそれらの治療的活性を損なうことなく、特定の投与経路のための種々の製剤を提供することができる。特に、水または他の賦形剤中においてより可溶性にする本発明の化合物の改質は、例えば、当業者に既知の僅かな改質（塩配合、エステル化等）によって容易に行うことができる。患者において最大限に有利な効果を得るための本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定化合物の投与経路および投与法を変更することも当業者の理解の範囲である。ある種の医薬投与形態において、本発明の化合物のアシル化（アセチル化等）誘導体、ピリジンエステル、および種々の塩形態を特に包含する、投与化合物のプロドラッグ形態が好ましい。宿主生物または患者の標的部位への活性化合物の送達を容易にするプロドラッグ形態に、本発明の化合物をいかにして容易に改質するかを当業者は理解する。当業者は、化合物の意図する効果を最大限にするために、宿主生物または患者の標的部位への本発明化合物の送達において、プロドラッグ形態の好都合な薬物動態パラメーターも適用できる場合には利用する。さらに、本発明の組み合わせに含まれる化合物は、別々にまたは一緒に投与することができ、別々に投与される場合には、どのような順序で投与してもよい。有効成分および医薬的に活性な薬剤の量、ならびに投与の相対的時機は、所望の組み合わせ治療効果を得るように選択される。本発明の化合物の投与経路は、連続（静脈内点滴）から、１日に数回の経口投与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）に及び、経口、局部、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過強化剤を含む場合がある）、口内、および坐薬投与などを包含する。本発明の治療法を準備するために、用量を製造するための通常の医薬配合技術によって、治療的に有効な量の化合物を、医薬的に許容される担体と完全に混合するのが好ましい。経口または非経口などの投与に所望される製剤形態に依存して、担体は種々の形態をとることができる。経口投与形態の医薬組成物の製造において、通常の医薬媒体を使用することができる。従って、懸濁剤、エリキシル、および液剤のような液体経口製剤に関しては、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料などを包含する適切な担体および添加剤を使用することができる。散剤、錠剤、カプセルのような固形経口製剤、および坐薬のような固形製剤に関しては、澱粉、糖担体、例えば、ブドウ糖、マンニトール、乳糖、および関連する担体、稀釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを包含する適切な担体および添加剤を使用することができる。所望であれば、錠剤またはカプセルを、標準法によって、腸溶性被覆するか、または持続放出性にすることもできる。非経口製剤に関しては、担体は通常、滅菌水または塩化ナトリウム水溶液を含んで成るが、分散を補助する他の成分を含んでもよい。当然のことであるが、滅菌水が使用され、滅菌状態で維持される場合には、組成物および担体も滅菌しなければならない。注射懸濁液も調製することができ、この場合には、適切な液体担体、沈殿防止剤等を使用することができる。一般に、本発明の最も好ましい使用は、活性化合物が、非標的宿主細胞に対しては比較的低い細胞傷害性であり、標的に対しては比較的高い活性であるような使用であることも理解される。これに関して、Ｌ−ヌクレオシドがＤ−ヌクレオシドよりも高い安定性を有することも好都合であり、このことは、より良好な薬物動態に導く。Ｌ−ヌクレオシドが酵素によって認識されず、従って、より長い半減期を有するので、このような結果が得られる。疾患の治療において、Ｔｈ１およびＴｈ２の反応を互いに対して選択的に調節するヌクレオシドおよび他の化合物を使用する治療法が開示された。特定の実施態様が本明細書に開示されたが、本発明の範囲は、請求の範囲の解釈による以外は、限定されるものではない。請求の範囲１．少なくとも１種のサイトカインの不均衡を有し、前記不均衡が第一化合物の添加により少なくとも部分的に軽減される系において、第一化合物の有効投与量を決定する方法であって、前記不均衡の軽減に著しく有効な第一化合物の所望の濃度を同定し；ある濃度範囲内で添加したときに不均衡を悪化させることが知られている第二化合物を同定し；および前記所望の濃度よりも少ない量の第一化合物、および前記濃度範囲外の第二濃度の両方を前記系に添加する；ことを含んで成る方法。２．不均衡が慢性疾患に起因する、請求項１に記載の方法。３．不均衡が慢性ウイルス性疾患に起因する、請求項１に記載の方法。４．不均衡がインシュリン依存型糖尿病に起因する、請求項１に記載の方法。５．不均衡がアレルギーを含む、請求項１に記載の方法。６．不均衡がアトピー性皮膚炎を含む、請求項１に記載の方法。７．不均衡が細胞内原虫類感染を含む、請求項１に記載の方法。８．不均衡が高ＩｇＥ症候群に起因する、請求項１に記載の方法。９．不均衡がＨＩＶに起因する、請求項１に記載の方法。１０．不均衡が移植片対宿主疾患に起因する、請求項１に記載の方法。１１．不均衡が全身性エリテマトーデスに起因する、請求項１に記載の方法。１２．不均衡が腫瘍に起因する、請求項１に記載の方法。１３．不均衡が、Ｔｈ１活性における異常な増加を含む、請求項１に記載の方法。１４．不均衡が、Ｔｈ１活性における異常な減少を含む、請求項１に記載の方法。１５．不均衡が、Ｔｈ２活性における異常な増加を含む請求項１に記載の方法。１６．不均衡が、Ｔｈ２活性における異常な減少を含む請求項１に記載の方法。１７．第二化合物が、ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る、請求項１に記載の方法。１８．第二化合物が、Ｄ−ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る、請求項１に記載の方法。１９．第二化合物が、Ｌ−ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る、請求項１に記載の方法。２０．第二化合物が、リバビリンの医薬的に許容される形態を含んで成る、請求項１に記載の方法。２１．第二化合物が、インターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る、請求項１に記載の方法。２２．第二化合物が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項１に記載の方法。２３．第二化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項１に記載の方法。２４．系における第一サイトカイン表現型の活性を調節する方法であって、前記第一サイトカイン表現型を疾患と関連させ；第一投与量範囲内の医薬の投与を、第二サイトカイン表現型の活性の増加に関連させ；前記医薬を前記第一投与量範囲内で系に投与する；ことを含んで成る方法。２５．疾患が慢性疾患を含む、請求項２４に記載の方法。２６．疾患が慢性ウイルス性疾患を含む、請求項２４に記載の方法。２７．疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む、請求項２４に記載の方法。２８．疾患がアレルギーを含む、請求項２４に記載の方法。２９．疾患がアトピー性皮膚炎を含む、請求項２４に記載の方法。３０．疾患が細胞内原虫類感染を含む、請求項２４に記載の方法。３１．疾患が高ＩｇＥ症候群を含む、請求項２４に記載の方法。３２．疾患がＨＩＶを含む、請求項２４に記載の方法。３３．疾患が移植片対宿主疾患を含む、請求項２４に記載の方法。３４．疾患が全身性エリテマトーデスを含む、請求項２４に記載の方法。３５．疾患が腫瘍を含む、請求項２４に記載の方法。３６．第二サイトカイン表現型の活性減少を、第二投与量範囲内で医薬品を投与することと関連させる、請求項２４に記載の方法。３７．医薬が、リバビリンの医薬的に許容される形態を含んで成る、請求項３５に記載の方法。３８．医薬が、インターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る、請求項３６に記載の方法。３９．推奨投与量で疾患を治療するのにそれ単独で有効であることが認識される治療薬を同定すること；前記治療薬を、医薬との組み合わせにおいて、推奨投与量より少ない量で投与すること；をさらに含んで成る、請求項２４に記載の方法。４０．治療薬が、抗ウイルス剤、抗菌剤、腸薬、抗腫瘍剤、皮膚薬、偏頭痛薬、ステロイド、免疫抑制剤、および代謝剤から成る群から選択される、請求項３９に記載の方法。４１．第二サイトカイン表現型の活性減少を、第二投与量範囲内で医薬を投与することと関連させることをさらに含んで成る、請求項４０に記載の方法。４２．医薬が、リバビリンまたはインターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る、請求項３９に記載の方法。４３．第二サイトカイン表現型の活性減少を、第二投与範囲内で医薬を投与することと関連させることをさらに含んで成る、請求項３９に記載の方法。４４．第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項２４に記載の方法。４５．第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項２４に記載の方法。４６．第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項３９に記載の方法。４７．第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項３９に記載の方法。４８．患者の健康状態を予防的に改善する方法であって、所定投与量レベル以上で投与された場合に、患者においてＴｈ１活性を抑制する医薬を提供し；および所定投与量レベル以下で前記医薬を患者に投与する；ことを含んで成る方法。４９．予防法が、患者を臓器移植に備えさせることを含む、請求項４８に記載の方法。５０．予防法が、患者を組織移植に備えさせることを含む、請求項４８に記載の方法。５１．予防法が、患者をアレルゲンとの予期される接触に備えさせることを含む請求項４８に記載の方法。５２．Ｔｈ２活性を誘発する投与量において、医薬を提供することをさらに含んで成る、請求項４８に記載の方法。５３．医薬が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項４８に記載の方法。５４．医薬が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項４８に記載の方法。５５．Ｔｈ１およびＴｈ２サイトカイン反応における異常により特徴づけられる系において、Ｔｈ１およびＴｈ２反応を逆に調節する方法であって、系のＧＴＰ貯蔵量を、他方の反応を有意に減少させずにＴｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度にまで減少させる、化合物および前記化合物の濃度範囲を同定し；および前記投与量範囲において前記系にヌクレオシドを添加する；ことを含んで成る方法。５６．異常が慢性疾患を含む、請求項５４に記載の方法。５７．異常が慢性ウイルス性疾患を含む、請求項５４に記載の方法。５８．異常がインシュリン依存型糖尿病を含む、請求項５４に記載の方法。５９．異常がアレルギーを含む、請求項５４に記載の方法。６０．異常がアトピー性皮膚炎を含む、請求項５４に記載の方法。６１．異常が細胞内原虫類感染を含む、請求項５４に記載の方法。６２．異常が高ＩｇＥ症候群を含む、請求項５４に記載の方法。６３．異常がＨＩＶを含む、請求項５４に記載の方法。６４．異常が移植片対宿主病を含む、請求項５４に記載の方法。６５．異常が全身性エリテマトーデスを含む、請求項５４に記載の方法。６６．異常が腫瘍を含む、請求項５４に記載の方法。６７．化合物が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項５４に記載の方法。６８．化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項５４に記載の方法。６９．投与量範囲内においてＴｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的に調節するのに有効な化合物を含む、経口投与のための制御放出製剤。７０．化合物が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項６９に記載の制御放出化合物。７１．化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る、請求項６９に記載の制御放出製剤。７２．化合物がリバビリンを含んで成る、請求項６９に記載の制御放出製剤。７３．化合物がインターフェロンを含んで成る、請求項６９に記載の制御放出製剤。７４．患者が、約２μＭ〜約５μＭの化合物の血清濃度を維持する、請求項６９に記載の制御放出製剤。７５．製剤が、ＵＳＰパドル法によって９００ｍＬ水性緩衝液（ｐＨ１．６〜７．２）において１００ｒｐｍで測定した場合に、１時間後に約１５〜４０重量％の化合物、２時間後に約３０〜約５０重量％の化合物、４時間後に約５０〜７０重量％の化合物、６時間後に約６０〜約８０重量％の化合物の、ｉｎｖｉｔｒｏ溶解速度を有する、請求項６９に記載の制御放出製剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 35/00 35/00 37/04 37/04 37/08 37/08 43/00 43/00 １１１１１１ (31)優先権主張番号６０／０４３，９７４ (32)優先日平成９年４月23日(1997．4．23) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／０５５，４８７ (32)優先日平成９年８月12日(1997．8．12) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ワン，コワンイアメリカ合衆国、カリフオルニア・92715、アービン、ジヨーダン・アベニユー・ 17502、ナンバー・９・デイー (72)発明者アベレツト，デブロンアメリカ合衆国、カリフオルニア・92653、アービン、トリニテイ・26 (72)発明者ラマサミー，カンダサミーアメリカ合衆国、カリフオルニア・92653、ラグナ・ヒルズ、ロツキー・クリーク・レイン・５

Claims

【特許請求の範囲】１．患者において少なくとも１種のサイトカインの異常を生じることが既知の疾患の治療において、第一薬剤の投与量を減少させる方法であって、疾患を治療するのに有効な第一薬剤の単一療法投与量を同定し；投与量範囲で投与した場合に異常を悪化させることが既知の第二薬剤を同定し；および単一療法投与量よりも少ない第一薬剤、および投与量範囲外の第二薬剤を含んで成る組み合わせ療法を行う；ことを含んで成る方法。２．疾患が慢性疾患を含む請求項１に記載の方法。３．疾患が慢性ウイルス性疾患を含む請求項１に記載の方法。４．疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む請求項１に記載の方法。５．疾患がアレルギーを含む請求項１に記載の方法。６．疾患がアトピー性皮膚炎を含む請求項１に記載の方法。７．疾患が細胞内原虫類感染を含む請求項１に記載の方法。８．疾患が高ＩｇＥ症候群を含む請求項１に記載の方法。９．疾患がＨＩＶを含む請求項１に記載の方法。１０．疾患が移植片対宿主病を含む請求項１に記載の方法。１１．疾患が全身性エリテマトーデスを含む請求項１に記載の方法。１２．疾患が腫瘍を含む請求項１に記載の方法。１３．異常が、Ｔｈ１活性における異常な増加を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。１４．異常が、Ｔｈ１活性における異常な減少を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。１５．異常が、Ｔｈ２活性における異常な増加を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。１６．異常が、Ｔｈ２活性における異常な減少を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。１７．第二薬剤が、ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。１８．第二薬剤が、Ｄ−ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。１９．第二薬剤が、Ｌ−ヌクレオシドの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。２０．第二薬剤が、リバビリンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。２１．第二薬剤が、インターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。２２．第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。２３．第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。２４．患者における疾患を治療する方法であって、疾患を、第一リンホカイン表現型の活性の増加と関係付け；第一投与量範囲内における医薬の投与を、第二サイトカイン表現型の活性の増加と関係付け；疾患を治療するために第一投与量範囲内で医薬を投与する；ことを含んで成る方法。２５．疾患が慢性疾患を含む請求項２３に記載の方法。２６．疾患が慢性ウイルス性疾患を含む請求項２３に記載の方法。２７．疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む請求項２３に記載の方法。２８．疾患がアレルギーを含む請求項２３に記載の方法。２９．疾患がアトピー性皮膚炎を含む請求項２３に記載の方法。３０．疾患が細胞内原虫類感染を含む請求項２３に記載の方法。３１．疾患が高ＩｇＥ症候群を含む請求項２３に記載の方法。３２．疾患がＨＩＶを含む請求項２３に記載の方法。３３．疾患が移植片対宿主病を含む請求項２３に記載の方法。３４．疾患が全身性エリテマトーデスを含む請求項２３に記載の方法。３５．疾患が腫瘍を含む請求項２３に記載の方法。３６．第二サイトカイン表現型の減少した活性を、第二投与量範囲内の医薬の投与と関係付けることをさらに含んで成る請求項２３〜３４のいずれかに記載の方法。３７．医薬が、リバビリンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項３５に記載の方法。３８．医薬が、インターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項３５に記載の方法。３９．推奨投与量において疾患を治療するのにそれ単独で有効であることが認識される治療薬を同定し；および該治療薬を、医薬との組み合わせにおいて、推奨投与量より少ない量で投与する；ことをさらに含んで成る請求項２３〜３４のいずれかに記載の方法。４０．治療薬が、抗ウイルス剤、抗菌剤、服薬、抗腫瘍剤、皮膚薬、偏頭痛薬、ステロイド、免疫抑制剤、および代謝剤から成る群から選択される請求項３８に記載の方法。４１．第二サイトカイン表現型の減少した活性を、第二投与量範囲内における医薬の投与と関係付けることをさらに含んで成る請求項３９に記載の方法。４２．医薬が、リバビリンまたはインターフェロンの医薬的に許容される形態を含んで成る請求項３８に記載の方法。４３．第二サイトカイン表現型の減少した活性を、第二投与量範囲内の医薬の投与と関係付けることをさらに含んで成る請求項３８に記載の方法。４４．第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項２３〜３４のいずれかに記載の方法。４５．第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項２３〜３４のいずれかに記載の方法。４６．第二薬剤が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項３８に記載の方法。４７．第二薬剤が、式２、３、４、または５の少なくとも１つで示されるヌクレオシドを含んで成る請求項３８に記載の方法。４８．患者を予防的に治療する方法であって、所定投与量レベル以上で投与された場合に、患者においてＴｈ１活性を抑制する医薬を提供し；および所定投与量レベル以下で該医薬を患者に投与する；ことを含んで成る方法。４９．予防法が、患者を臓器移植に備えさせることを含む請求項４７に記載の方法。５０．予防法が、患者を組織移植に備えさせることを含む請求項４７に記載の方法。５１．予防法が、患者をアレルゲンとの予期される接触に備えさせることを含む請求項４７に記載の方法。５２．Ｔｈ２活性を誘発する投与量において、医薬を提供することをさらに含んで成る請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。５３．医薬が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。５４．医薬が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項４７〜４９のいずれかに記載の方法。５５．増加した、または抑制されたＴｈ１またはＴｈ１反応を有する疾患を治療する方法であって、他方の反応を有意に減少させずに、Ｔｈ１またはＴｈ２の反応の一方を選択的に減少させる程度に患者のＧＴＰ貯蔵量を減少させる化合物および該化合物の投与量範囲を同定し；および該投与量範囲において患者にヌクレオシドを投与する；ことを含んで成る方法。５６．疾患が慢性疾患を含む請求項５４に記載の方法。５７．疾患が慢性ウイルス性疾患を含む請求項５４に記載の方法。５８．疾患がインシュリン依存型糖尿病を含む請求項５４に記載の方法。５９．疾患がアレルギーを含む請求項５４に記載の方法。６０．疾患がアトピー性皮膚炎を含む請求項５４に記載の方法。６１．疾患が細胞内原虫類感染を含む請求項５４に記載の方法。６２．疾患が高ＩｇＥ症候群を含む請求項５４に記載の方法。６３．疾患がＨＩＶを含む請求項５４に記載の方法。６４．疾患が移植片対宿主病を含む請求項５４に記載の方法。６５．疾患が全身性エリテマトーデスを含む請求項５４に記載の方法。６６．疾患が腫瘍を含む請求項５４に記載の方法。６７．化合物が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項５４〜６５のいずれかに記載の方法。６８．化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項５４〜６５のいずれかに記載の方法。６９．投与量範囲内においてＴｈ１およびＴｈ２の反応を互いに関して選択的に調節するのに有効な化合物を含む、経口投与のための制御放出製剤。７０．化合物が、式１、１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、または１Ｆの少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項６８に記載の制御放出化合物。７１．化合物が、式２、３、４、または５の少なくとも１つによって示されるヌクレオシドを含んで成る請求項６８に記載の制御放出製剤。７２．化合物がリバビリンを含んで成る請求項６８に記載の制御放出製剤。７３．化合物がインターフェロンを含んで成る請求項６８に記載の制御放出製剤。７４．患者が、約２μＭ〜約５μＭの化合物の血清濃度を維持する請求項６８〜７３のいずれかに記載の制御放出製剤。７５．製剤が、ＵＳＰパドル法によって９００ｍＬ緩衝液（ｐＨ１．６〜７．２）において１００ｒｐｍで測定した場合に、１時間後に約１５〜４０重量％の化合物、２時間後に約３０〜約５０重量％の化合物、４時間後に約５０〜７０重量％の化合物、６時間後に約６０〜約８０重量％の化合物の、生体内溶解速度を有する請求項６８〜７３のいずれかに記載の制御放出製剤。