JP2002511329A - Use of hyperpolarized gas for MRI detection of regional changes in oxygen absorption from the lung - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、空気呼吸動物体の肺酸素吸収の領域変化を検出する方法であって、該動物体の肺に、ガス状過分極磁気共鳴イメージング剤の診断的有効量を投与し、肺における該イメージング剤からの磁気共鳴シグナルを検出し、当該肺における少なくとも１個の対象領域に対応するシグナルの緩和速度の時間的変化を決定し、その変化から、少なくとも１個の対象領域における酸素濃度を示すイメージまたは定性的もしくは定量的数値および、要すれば、当該濃度の時間依存性を得ることを包含する方法を提供する。   (57) [Summary] The present invention is a method for detecting a regional change in pulmonary oxygen absorption of an air-breathing animal, comprising administering to the lung of the animal a diagnostically effective amount of a gaseous hyperpolarized magnetic resonance imaging agent, the method comprising: Detecting a magnetic resonance signal from the imaging agent and determining a temporal change in the relaxation rate of the signal corresponding to at least one region of interest in the lung, and indicating the oxygen concentration in the at least one region of interest from the change; Methods are provided which include obtaining an image or qualitative or quantitative numerical value and, optionally, a time dependence of the concentration.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 (発明の分野) 本発明は、ヒトまたは動物(例えば、哺乳類、爬虫類または鳥類)の体の磁気共
鳴画像法に関し、その方法により肺の機能および所望により形態学を研究し得る
。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to magnetic resonance imaging of the body of a human or animal (eg, a mammal, reptile or bird), by which the function of the lung and, if desired, the morphology can be studied.

【０００２】 (発明の背景) 換気または潅流または肺における気体交換の他の決定因子の異常を有し得る患
者を扱うときは特に、肺の機能は医師にとって重要である。適切な肺の機能には
、５つの条件が満たされなければならない： １．気体(空気)が肺の中へおよび外へ流れなければならない； ２．気体は肺内で均等に分配されなければならない； ３．気体は血液と肺胞スペースとの間の拡散により交換されなければならない； ４．血液は肺から供給されなければならない；および ５．肺における血液の分配は肺胞スペースにおける気体の分配に合わなければな
らない(つまり、気体が浸透すると、血液が流れる)BACKGROUND OF THE INVENTION Pulmonary function is important to physicians, especially when dealing with patients who may have abnormalities in ventilation or perfusion or other determinants of gas exchange in the lungs. Five conditions must be met for proper lung function: 1. Gas (air) must flow into and out of the lungs; 2. The gas must be distributed evenly in the lungs; 3. Gas must be exchanged by diffusion between blood and alveolar space; 4. Blood must be supplied from the lungs; and The distribution of blood in the lungs must match the distribution of gas in the alveolar space (i.e., when gas penetrates, blood flows)

【０００３】 肺と気管に関するすべての疾患および病気は、上記５つの条件の１つ以上に影
響を及ぼす。[0003] All diseases and conditions involving the lungs and trachea affect one or more of the above five conditions.

【０００４】 従って、様々な診断技術を用いて肺の換気および潅流を研究していることが知
られている。従来の技術はＶＱ画像法として知られており、１つは潅流研究のた
め、もう１つは換気研究のために２つの異なる放射性医薬品を使用することを伴
う。Accordingly, it is known to study lung ventilation and perfusion using various diagnostic techniques. The prior art is known as VQ imaging and involves the use of two different radiopharmaceuticals, one for perfusion studies and the other for ventilation studies.

【０００５】 潅流剤は一般に粒子(例えば、^99mＴｃ−大集塊アルブミン)であり、肺の上流
に静脈内投与され、前毛細血管の細動脈に留まる。[0005] Perfusion agents are generally particles (eg, ^99m Tc-globulin albumin), administered intravenously upstream of the lungs and remain in the precapillary arterioles.

【０００６】 画像はガンマカメラで記録され、シグナル強度を使用して血流における局所的
異常を検出し得る。Images are recorded with a gamma camera, and signal intensities can be used to detect local abnormalities in blood flow.

【０００７】 換気剤は一般に放射性の気体またはエアロゾルまたは微粒子、例えば¹³³Ｘｅ
、¹²⁷Ｘｅまたは^81mＫｒ、または^99mＴｃ−ＤＴＰＡエアロゾルまたは^99mＴｃ−
標識化炭素粒子である。薬剤は吸入され、画像はガンマカメラで記録される。シ
グナルの強度および分布を使用して換気における気管閉塞または局所的異常を検
出し得る。[0007] Ventilation agents are generally radioactive gases or aerosols or particulates such as ¹³³ Xe.
, ¹²⁷ Xe or ^81m Kr, or ^99m Tc-DTPA aerosol or ^99m Tc-
Labeled carbon particles. The drug is inhaled and the images are recorded with a gamma camera. The intensity and distribution of the signal can be used to detect tracheal obstruction or local abnormalities in ventilation.

【０００８】 換気画像と潅流画像(異なる時間に生じる)との間にずれがある場合、例えば肺
塞栓症、胸水／無気肺、肺炎、腫瘍／肺門腺症、肺動脈閉塞、ＡＶＭ、ＣＨＦお
よび静脈内薬剤使用などの様々な異なる肺の機能不全、疾患または異常が診断さ
れ得る。外生潅流パターンも同様に使用して、例えばＣＨＦ、リンパ管炎性癌腫
症、非血栓形成性塞栓子、血管炎、慢性間質性肺疾患および初期肺高血圧症など
様々な症状または障害を診断し得る。一つの肺に縮小した潅流を使用して肺塞栓
症、肺非形成、再生不良性肺(肺動脈狭窄症)、Swyer-James症候群、気胸、充実
性胸水、腫瘍、肺動脈肉腫および先天性心疾患のためのシャント方法などを診断
し得る。If there is a discrepancy between the ventilation image and the perfusion image (occurring at different times), for example, pulmonary embolism, pleural effusion / atelectasis, pneumonia, tumor / hilar adenosis, pulmonary artery occlusion, AVM, CHF and vein A variety of different pulmonary dysfunctions, diseases or abnormalities, such as internal drug use, may be diagnosed. Exogenous perfusion patterns are also used to diagnose various conditions or disorders, such as, for example, CHF, lymphangiogenic carcinomatosis, non-thrombogenic embolus, vasculitis, chronic interstitial lung disease and early pulmonary hypertension. I can do it. Pulmonary embolism, pulmonary aplasia, aplastic lung (pulmonary artery stenosis), Swyer-James syndrome, pneumothorax, solid pleural effusion, tumor, pulmonary sarcoma and congenital heart disease using reduced perfusion in one lung The shunt method and the like can be diagnosed.

【０００９】 しかしながら、ＶＱ画像法は、２つの時間的に別々の画像方法において２つの
放射性医薬品からの放射線量に患者をさらすことを伴う。注入された粒子薬剤の
クリアランスは比較的遅く、薬剤は肺の他に別の器官に取り込まれる。さらに、
重度の肺高血圧症を有する患者において、注入された粒子は急性右心不全の危険
性をもたらす。妊娠中の患者にとってＶＱ画像法に伴う放射線量は胎児に望まし
くないレベルの放射線被爆をもたらす。However, VQ imaging involves exposing the patient to radiation dose from two radiopharmaceuticals in two temporally separate imaging methods. The clearance of the injected particulate drug is relatively slow, and the drug is taken up by other organs besides the lungs. further,
In patients with severe pulmonary hypertension, the injected particles pose a risk of acute right heart failure. For pregnant patients, the radiation dose associated with VQ imaging results in undesired levels of radiation exposure to the fetus.

【００１０】 さらに、ほとんどの上記診断目的にとって、従来のＶＱ画像法の解像度は満足
できるものではない。Furthermore, the resolution of conventional VQ imaging is not satisfactory for most of the above diagnostic purposes.

【００１１】 従って、ＶＱ画像法に関する欠点のない、肺の機能を評価し得る技術が求めら
れている。[0011] Therefore, there is a need for a technique that can evaluate the function of the lung without the disadvantages associated with VQ imaging.

【００１２】 磁気共鳴(ｍｒ)画像法において、非均衡核スピン状態分布を有する非ゼロスピ
ン核からの無線周波数シグナルが検出され、操作されて検査中の患者の画像を提
供する。従来のｍｒ画像法において、検出されるシグナルの原因である核はプロ
トン(通常水プロトン)であり、非均衡スピン状態分布は、患者を強い磁界(均衡
でプロトンスピン状態間の集団差異を高める)に置き、プロトンLarmor周波数で
ｒｆ放射線のパルスに患者をさらしてスピン状態遷移を励起し、非均衡スピン状
態分布を生じさせることにより達成される。しかしながら、均衡からの最大偏向
はスピン状態集団の反転により達成可能であり、接地状態と励起状態との間のエ
ネルギーレベルの差異が利用し得る温度と磁界強度において小さいので、シグナ
ル強度は本質的に弱い。In magnetic resonance (mr) imaging, radio frequency signals from non-zero spin nuclei having an unbalanced nuclear spin state distribution are detected and manipulated to provide an image of the patient under examination. In conventional mr imaging, the nucleus responsible for the signal detected is protons (usually water protons), and the unbalanced spin state distribution creates a strong magnetic field (equilibrium that increases the population difference between proton spin states). And exposing the patient to a pulse of rf radiation at the proton Larmor frequency to excite spin state transitions, resulting in an unbalanced spin state distribution. However, the maximum deflection from equilibrium can be achieved by reversal of the spin state ensemble, and the signal strength is essentially intrinsic, since the difference in energy levels between the ground and excited states is small at the available temperature and magnetic field strength. weak.

【００１３】 開発された別の方法では、非ゼロ核スピン核(例えば、光励起により、分極化
遷移により、またはこのようなエクスビボの核をｍｒ画像装置に使用されている
ものより非常に高い磁界にさらすことにより)を含有する画像剤を“過分極化”(
つまり、均衡集団差異より大きい核スピン状態集団差異を得る)し、過分極化薬
剤を患者に投与し、均衡に緩和されると過分極化された核からのｍｒシグナルを
検出する。ＷＯ９５／２７４３８の実施例に記載されている、この過分極化され
たｍｒ画像技術において、過分極化物質は好都合にも例えば³Ｈｅまたは¹²⁹Ｘｅ
などの気体の形態であり、そのため肺に吸入されることにより投与され、検出さ
れるｍｒシグナルを使用して肺の形態学的画像をもたらす。[0013] Other methods developed include non-zero nuclear spin nuclei (eg, by photoexcitation, by polarized transitions, or by exposing such ex vivo nuclei to magnetic fields much higher than those used in mr imaging devices). "Hyperpolarization" (by exposure)
That is, a nuclear spin state population difference larger than the balanced population difference is obtained), the hyperpolarized drug is administered to the patient, and the mr signal from the hyperpolarized nucleus is detected when the balance is relaxed. In this hyperpolarized mr imaging technique, described in the examples of WO 95/27438, the hyperpolarised substance is advantageously, for example, ³ He or ¹²⁹ Xe.
And is administered by inhalation into the lungs and uses the detected mr signal to produce a morphological image of the lungs.

【００１４】 肺における³Ｈｅの緩和時間Ｔ₁は約１０秒であるので、高感度の画像技術を用
い、過分極化された³Ｈｅ気体の吸入に続いて、例えば呼吸停止などの呼吸周期
のいかなる所望段階においても、³Ｈｅシグナルからの肺の形態学的画像をもた
らすのに適している。選択されるｍｒシグナルは³Ｈｅ原子からであり、ヘリウ
ムは肺の気体相にあるので、検出される画像は本質的に肺へのおよび肺内の気管
のみである。他の気体またはエアロゾル、例えば空気、窒素または⁴Ｈｅに先行
するまたは後に続くボラス注射として過分極化薬剤を投与することにより、過分
極化薬剤は気管のいかなる所望の部位または体の他の空気を含む空間に位置し得
、例えば気管気管支樹から流され得、次いでもたらされる画像は本質的に肺胞ス
ペースのみのものである。Since the relaxation time T ₁ of ³ He in the lungs is about 10 seconds, using sensitive imaging techniques, the inhalation of hyperpolarized ³ He gas is followed by a respiratory cycle such as, for example, respiratory arrest. At any desired stage, it is suitable for producing a morphological image of the lung from the ³ He signal. Since the mr signal selected is from ³ He atoms and helium is in the gas phase of the lung, the image detected is essentially the lung and only the trachea in the lung. By administering the hyperpolarizing agent as a bolus injection that precedes or follows another gas or aerosol, such as air, nitrogen or ⁴ He, the hyperpolarizing agent will dissipate any desired site in the trachea or other air in the body. The image can be located in the containing space, for example, can be flushed from the tracheobronchial tree, and the resulting image is essentially that of the alveoli space only.

【００１５】 肺の実用的な画像法が、過分極化された気体を用いて換気の局所的および時間
的な分布の画像法とともに、過分極化薬剤の緩和時間Ｔ₁の時間による変化を使
用することによる吸入された過分極化薬剤のｍｒ画像法を用いて効果的に行い得
ることが出願人によりわかった。Practical imaging of the lung uses the time-dependent change of relaxation time T ₁ of the hyperpolarized drug, together with imaging of the local and temporal distribution of ventilation using hyperpolarized gas Applicants have found that this can be done effectively using mr imaging of inhaled hyperpolarized drugs.

【００１６】 発明の要約 その一つの態様の観点から、本発明は、空気呼吸する動物体、例えば哺乳類(
ヒトまたは非ヒト)、鳥類または爬虫類の肺からの酸素吸収における領域変化の
検出法を提供し、該方法は該動物体にガス状過分極磁気共鳴イメージング剤の診
断的有効量を投与し、該肺における該薬剤からの磁気共鳴シグナルを検出し、当
該肺における少なくとも１個の対象領域に関するシグナルの緩和速度の時間的変
化(例えば、Ｔ₁緩和速度)を決定し、その変化から、少なくとも１個の対象領域
における酸素濃度を示す定性的もしくは定量的数値またはイメージおよび、要す
れば、当該濃度の時間依存性を得ることを包含する。SUMMARY OF THE INVENTION In one aspect, the present invention relates to an air-breathing animal, such as a mammal (
A human or non-human), bird, or reptile lung, comprising detecting a regional change in oxygen absorption from the lung, said method comprising administering to said animal body a diagnostically effective amount of a gaseous hyperpolarized magnetic resonance imaging agent; Detecting a magnetic resonance signal from the drug in the lung and determining a temporal change in a relaxation rate of the signal for at least one region of interest in the lung (eg, a T ₁ relaxation rate); And obtaining a qualitative or quantitative numerical value or image indicating the oxygen concentration in the target region, and, if necessary, the time dependence of the concentration.

【００１７】 好ましい態様において、本発明の方法はまた動物体の肺の少なくとも部分にお
ける過分極剤の分散の時間的および／または空間的イメージの産生に関与する。In a preferred embodiment, the method of the invention also involves producing a temporal and / or spatial image of the dispersion of the hyperpolarizing agent in at least a portion of the lungs of the animal.

【００１８】 更に好ましい態様において、本方法はまた動物体の血管系に第２ｍｒ剤の投与
をした後の肺の少なくとも一部の磁気共鳴イメージの産生に関し、好ましくは、
プロトン緩和(産生されたイメージはプロトンｍｒイメージである)に影響する薬
剤であるか、より好ましくは、薬剤は非プロトンｍｒ活性核(例えば、¹⁹Ｆ、¹³
Ｃ、³¹Ｐ、¹⁷Ｏなど)を含み、この場合、ｍｒイメージは、このような非プロト
ンｍｒ活性核からのｍｒシグナルから産生される。第２薬剤のｍｒ活性核は、好
ましくは、第２薬剤を使用して産生されるイメージが、肺が実質的に過分極剤を
含まないときに産生されない限り、過分極剤のものと同じではない。In a further preferred embodiment, the method also relates to the production of a magnetic resonance image of at least a portion of the lung after administration of a second mr agent to the vasculature of the animal, preferably comprising:
An agent that affects proton relaxation (the image produced is a proton mr image), or more preferably, the agent is a non-proton mr active nucleus (eg, ¹⁹ F, ¹³
C, ³¹ P, ¹⁷ O, etc.), where mr images are generated from mr signals from such aprotic mr-active nuclei. The mr active nucleus of the second agent is preferably the same as that of the hyperpolarizing agent, unless the image produced using the second agent is produced when the lungs are substantially free of the hyperpolarizing agent. Absent.

【００１９】 肺容量はまた、空気なしの³Ｈｅ吸入、呼吸停止、および呼気に続く統合³Ｈｅ
ｍｒシグナル(または³Ｈｅ ｍｒｓ)から概算され得、これは呼気容量を直接
測定し、保持³Ｈｅの残余過分極を呼吸停止の間モニターする過分極値(シグナル
強度)から外挿する。[0019] Lung volume was also measured by integrated ³ He inhalation following ³ He inhalation without air, respiratory arrest and
It can be estimated from the mr signal (or ³ He mrs), which measures the expiratory volume directly and extrapolates from the hyperpolarization value (signal intensity) which monitors the residual hyperpolarization of retained ³ He during respiratory arrest.

【００２０】 本発明の方法において、ｍｒシグナル検出期間の少なくとも一部(好ましくは
、少なくとも１秒、より好ましくは少なくとも５秒、更により好ましくは少なく
とも１０秒、例えば、２０秒から１分)、肺の中または外へのガスの流れが実質
的になく、例えば、呼吸停止期間であり、酸素吸収の指標がこの期間の少なくと
も一部分の間に検出されたもの由来であるこのが好ましい。しかし、好ましい態
様において、本発明の方法はまた、呼吸停止の期間有りまたは無しの肺の中およ
び／または外へのガスの流れの間のｍｒシグナルの検出に関する。この方法で、
肺換気の空間的または時間的イメージまたは他の指標は、検出ｍｒシグナルから
産生され得る。In the method of the present invention, at least a portion (preferably at least 1 second, more preferably at least 5 seconds, even more preferably at least 10 seconds, eg, 20 seconds to 1 minute) of the mr signal detection period, It is preferred that there is substantially no gas flow into or out of, for example, a respiratory arrest period, where the indicator of oxygen absorption is derived from that detected during at least a portion of this period. However, in a preferred embodiment, the method of the invention also relates to the detection of the mr signal during the flow of gas into and / or out of the lung with or without periods of respiratory arrest. using this method,
Spatial or temporal images or other indicators of lung ventilation can be generated from the detected mr signal.

【００２１】 検出したｍｒシグナルが過分極剤由来であるため、シグナル強度はｍｒイメー
ジャーの一次場強度の磁石に事実上無関係である。したがって、低または高磁場
、例えば、０.０５から３.５Ｔで機械を使用し得る。Since the detected mr signal is from the hyperpolarizing agent, the signal intensity is virtually independent of the first field strength magnet of the mr imager. Thus, the machine may be used at low or high magnetic fields, eg, 0.05 to 3.5T.

【００２２】 図面の説明 本発明の方法は、添付の図面により説明される。 図１ａおよび図１ｂは、³Ｈｅ ｍｒイメージを示し、³Ｈｅの４０ｍｌボラス
を用い得られるイメージの酸素およびフリップ角の効果を示す。 図２は、気道の³Ｈｅ ｍｒイメージを示す。 図３は、³Ｈｅのボラスを評価する吸息および呼吸停止の間の器官における³Ｈ
ｅ ｍｒシグナル強度を示す。 図４は、Ｆ_etＯ₂に対する領域Ｆ_ipＯ₂プロットを示す(実施例７参照)。 図５は、Ｆ_ipＯ₂対時間のプロットを示す(実施例７参照)。 図６は、イメージの数に対するＤｎのプロットを示す(実施例３参照)。 図７は、シグナル強度の進展のプロットを示す(実施例３参照)。 図８は、イメージの数に対するシグナルのプロットを示す(実施例３参照)。 図９は、時間の関数としてのシグナル強度のプロットを示す(実施例５参照)。 図１０は、ｐＯ₂対時間のプロットを示す(実施例６参照)。 図１１は、単一ボラスの吸息後の健常志願者のイメージを示す(実施例９参照)
。 図１２は、シグナル対時間のプロットを示す(実施例９参照)。Description of the drawings The method of the invention is illustrated by the accompanying drawings. 1a and 1b show the ³ He mr image, showing the effect of oxygen and flip angle on the image obtained using a 40 ml bolus of ³ He. FIG. 2 shows a ³ Hemr image of the airway. FIG. 3 shows ³ H in organs during inspiration and respiratory arrest assessing ³ He bolus.
5 shows the emr signal intensity. FIG. 4 shows a region F _ip O ₂ plot for F _et O ₂ (see Example 7). FIG. 5 shows a plot of F _ip O ₂ versus time (see Example 7). FIG. 6 shows a plot of Dn versus number of images (see Example 3). FIG. 7 shows a plot of the evolution of the signal intensity (see Example 3). FIG. 8 shows a plot of signal versus number of images (see Example 3). FIG. 9 shows a plot of signal intensity as a function of time (see Example 5). FIG. 10 shows a plot of pO ₂ versus time (see Example 6). FIG. 11 shows an image of a healthy volunteer after inhaling a single bolus (see Example 9).
. FIG. 12 shows a plot of signal versus time (see Example 9).

【００２３】 本発明の詳細な説明 本発明の方法は、ガス状過分極化ｍｒ試薬の投与を含む。ガス状試薬は、(例
えば、³Ｈｅまたは¹²⁹Ｘｅ)のようなガス、またはガス相に保持される粒子試薬
、例えば、粉末または小滴のエアロゾルを意味する。後者の場合、ガス性担体は
、好ましくは、酸素のような、実質的に遊離の常磁性ガスである。過分極化試薬
は、通常、２から７５％、例えば１０から５０％の分極度Ｐを有する。過分極さ
れた当該ｍｒ活性(すなわち、非-ゼロ核スピン)核は、過分極し得、そして物理
学的に安定なガス状態(すなわち、元素状態または分子状態、例えば、ＳＦ₆)で
存在し得る任意のｍｒ活性核である。適当な核の例には、種々の不活性ガス、炭
素、窒素およびフッ素同位元素を含むが、不活性ガス、例えば、ＨｅおよびＸｅ
、および最も特に³Ｈｅが最も好ましい。したがって、下記考察により、³Ｈｅ-
ｍｒイメージングに関する本発明が得られるが、上記のように、他のｍｒ活性核
の使用をも拡張して含まれる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The method of the invention involves administration of a gaseous hyperpolarized mr reagent. Gaseous reagent means a gas such as (eg, ³ He or ¹²⁹ Xe), or a particulate reagent, eg, an aerosol of powder or droplets, retained in a gas phase. In the latter case, the gaseous carrier is preferably a substantially free paramagnetic gas, such as oxygen. Hyperpolarizing reagents usually have a degree of polarization P of 2 to 75%, for example 10 to 50%. Hyperpolarized the mr active (i.e., non - zero nuclear spin) nuclei, hyperpolarised obtained and physically stable gaseous state (i.e., elemental or molecular, for example, SF _6), present in Any mr-active nucleus obtained. Examples of suitable nuclei include various inert gases, carbon, nitrogen and fluorine isotopes, but include inert gases such as He and Xe.
, And most particularly ³ He. Therefore, based on the following consideration, ³ He-
While the present invention relates to mr imaging, the use of other mr-active nuclei, as described above, is also extended.

【００２４】 安定状態の間、肺、すなわち、肺胞毛細血管単位の機能単位内への酸素輸送は
、質量保存により支配される関係により特徴付けられる。During steady state, oxygen transport into the lung, the functional unit of the alveolar capillary unit, is characterized by a relationship governed by mass conservation.

【００２５】 気道による肺胞毛細血管単位に入る正味の酸素量は、血液側における肺胞毛細
血管単位に放出される正味の酸素量と同等でなければならない。これは、The net amount of oxygen entering the alveolar capillaries by the respiratory tract must be equivalent to the net amount of oxygen released to the alveolar capillaries on the blood side. this is,

【数１】 Ｖ'＝換気 Ｑ＝潅流 Ｆ_IＯ₂＝酸素の吸息濃度率 Ｆ_EＯ₂＝酸素の呼息濃度率 Ｃ_aＯ₂＝動脈血の酸素含有量 Ｃ_vＯ₂＝混合静脈血の酸素含有量 の等式により表される。(Equation 1) V '= oxygen content of the ventilation Q = perfusion F _I O ₂ = oxygen expiratory concentration ratio of inspiratory concentration rate F _E O ₂ = oxygen C _a O ₂ = arterial oxygen content C _v O ₂ = mixed venous blood It is represented by the quantity equation.

【００２６】 等式(１)の移項により、換気-潅流率：Ｖ'／Ｑの下記等式が得られる：The transposition of equation (1) gives the following equation for ventilation-perfusion rate: V ′ / Q:

【数２】 (Equation 2)

【００２７】 酸素濃度および機能性酸素濃度は、両方とも、酸素分圧の関数とすることがで
き、下記の等式が得られる：Oxygen concentration and functional oxygen concentration can both be functions of oxygen partial pressure, resulting in the following equation:

【数３】 (Equation 3)

【００２８】 肺胞毛細血管の膜を通しての酸素分圧が完全に平衡であると仮定すると、ｐ_a
Ｏ₂はｐ_EＯ₂と等しくなる：[0028] When the oxygen partial pressure across the membrane of alveolar-capillary is assumed to be perfectly balanced, p _a
O ₂ is equal to p _E O ₂ :

【数４】 ｋおよびｆは両方とも、種々の要因、例えば、気圧、血漿における酸素の溶解係
数、酸素化ヘモグロビンの溶解曲線などに依存し、それらはすべて既知のもので
ある。(Equation 4) Both k and f depend on various factors, such as atmospheric pressure, the solubility coefficient of oxygen in plasma, the dissolution curve of oxygenated hemoglobin, etc., all of which are known.

【００２９】 目下、これら酸素輸送プロセスの量的記載は、全生物体の総計としてのみ可能
であった。At present, a quantitative description of these oxygen transport processes was only possible as a sum of all organisms.

【００３０】 本発明により、これらのプロセスを肺において領域的に測定することができる
。当該方法を用いると、空間的および時間的に高い分解能で、領域換気、領域酸
素分圧および時間経過が測定できる。The present invention allows these processes to be measured regionally in the lung. Using this method, regional ventilation, regional oxygen partial pressure and time course can be measured with high spatial and temporal resolution.

【００３１】 領域酸素分圧は、過分極化ガス磁性共鳴イメージング、例えば、過分極化³Ｈ
ｅガス磁性共鳴イメージングにより測定することができる。The regional oxygen partial pressure is determined by hyperpolarized gas magnetic resonance imaging, for example, hyperpolarized ³ H
It can be measured by e-gas magnetic resonance imaging.

【００３２】 この目的のために、超高速ＭＲＩシーケンスが、好ましくは用いられ、³Ｈｅ
シグナルおよびその減衰が連続的測定される。それは、酸素およびＭＲ獲得の両
方に依存する(図１ａおよび１ｂ参照)。シグナル減衰は、ＭＲシーケンスにより
誘導され、フリップ角および／または内部スキャン遅延(inter-scan delay)の変
化により補正される。For this purpose, ultra-fast MRI sequences are preferably used, and ³ He
The signal and its decay are measured continuously. It depends on both oxygen and MR acquisition (see FIGS. 1a and 1b). Signal decay is induced by the MR sequence and is compensated for by changes in flip angle and / or inter-scan delay.

【００３３】 肺胞毛細血管単位に吸い込まれる酸素濃度は、デッド・スペースのため、一回
の吸息につき一定とはならない。そのため、平均吸息濃度は、デッド・スペース
の測定に基づき(³Ｈｅによる気道イメージングから；図２参照)、そして、口内
に投与される吸息濃度から計算され得る。The oxygen concentration inhaled into the alveolar capillary unit is not constant with each inspiration due to dead space. Thus, the average inspiratory concentration can be based on the measurement of dead space (from airway imaging with ³ He; see FIG. 2) and calculated from the inspiratory concentration administered in the mouth.

【００３４】 領域換気は、気管における過分極シグナルの経時的変化の定量的分析により測
定され、これと平行して、肺胞空間において、一回ボラスの過分極化ガスが吸引
される。この分析は、物質収支に基づき行われ、機能残存能(functional residu
al capacity)を決定し得、全体的および領域的に連続的デッド・スペース(seria
l deadspace)を測定し得る。これらシグナルの変化は、幾つかの呼吸サイクルに
おいて、超高速プラスシーケンス(例えば、時間的分解能＜１５０ｍｓ)およびフ
ローフリップ角(図２および３)により、測定され得る。Regional ventilation is measured by quantitative analysis of the temporal change in hyperpolarized signal in the trachea, in parallel with which a single bolus of hyperpolarized gas is aspirated in the alveolar space. This analysis is based on the material balance and indicates the functional residual capacity.
al capacity) can be determined, and overall and area continuous dead space (seria
l deadspace). Changes in these signals can be measured in some respiratory cycles with ultrafast plus sequences (eg, temporal resolution <150 ms) and flow flip angles (FIGS. 2 and 3).

【００３５】 肺胞内部(intraalveolar)酸素分圧および平均吸息酸素分圧を知るため、局所
的Ｖ'／Ｑ率が算出され得る。次いで、局所的換気の追加により、局所性潅流が
算出され得る。局所性動脈ｐＯ₂が肺胞ｐＯ₂と等しいと仮定すると、取り込まれ
る局所性酸素を得ることができる。そのため、初回の場合、肺における領域酸素
輸送の全貌(complete status)を得ることができる。To know the intraalveolar oxygen partial pressure and the mean inspired oxygen partial pressure, the local V ′ / Q ratio can be calculated. The local perfusion can then be calculated with the addition of local ventilation. Assuming the local artery pO ₂ is equal to the alveolar pO ₂ , the captured local oxygen can be obtained. Thus, in the first case, a complete status of the regional oxygen transport in the lungs can be obtained.

【００３６】 本発明の方法に使用する好ましいＭＲＩシーケンスは、以下のものである。 −酸素分圧測定、小フリップ角を伴うショート・レピティション・タイム・グラ
ジエント・リコール・エコー・シークエンス −換気の測定、小フリップ角を伴うウルトラ・ショート・レピティション・タイ
ム(<2 ms)・グラジエント・リコール・エコー・シークエンス、またはエコー・
プラナー・プラス・シークエンス、または低フリップ角およびフリー・インダク
ション・デケイ(free induction decay)を用いる超高速シークエンス。A preferred MRI sequence for use in the method of the present invention is as follows. -Oxygen partial pressure measurement, short repetition time with small flip angle gradient recall echo sequence-Ventilation measurement, ultra short repetition time with small flip angle (<2 ms) gradient Recall echo sequence or echo
Planar plus sequences, or ultra-fast sequences using low flip angles and free induction decay.

【００３７】 ³Ｈｅ-ＭＲ-に基づくｐＯ₂分析の理論についてを簡単に考察する。[0037] ³ He-MR- briefly consider the theory of pO _2-based analysis.

【００３８】 長期的な磁性の減衰および現在のシグナル強度により、任意のｍｒ獲得が生じ
、以下の関数が導かれる。The long term magnetic decay and the current signal strength result in arbitrary mr acquisition, leading to the following function:

【数５】 [式中、ｎは、イメージ獲得の数であり、ｒは、獲得されたイメージあたりの無
線周波数インパルス(ライン)の数であり、そして、ａは、獲得体積における³Ｈ
ｅの核スピン分極の各連続的無線周波数インパルスにより荷されるフィリップア
ングルである](Equation 5) Where n is the number of image acquisitions, r is the number of radio frequency impulses (lines) per acquired image, and a is the ³ H in the acquisition volume.
e is the Phillip angle loaded by each successive radio frequency impulse of the nuclear spin polarization of e.]

【００３９】 同時に、シグナル強度(Ｓ_n)もまた、指数関数的に減衰し始め、Ｓ_n+1に到達す
る(所定時間のインターバルＤｔ内で)：At the same time, the signal intensity (S _n ) also begins to decay exponentially and reaches S _{n + 1} (within a predetermined time interval Dt):

【数６】 (Equation 6)

【００４０】 この減衰の時間定数は、³Ｈｅ、Ｔ₁の長期間のスピン緩和時間により測定され
、それは、常磁性分子状酸素の存在下、短くなる。The time constant of this decay is measured by the long-term spin relaxation time of ³ He, T ₁ , which shortens in the presence of paramagnetic molecular oxygen.

【００４１】 インビトロの実験において、過分極化³Ｈｅを含むガス混合物におけるＴ₁と酸
素濃度[Ｏ₂]との間の以下の関係は、In an in vitro experiment, the following relationship between T ₁ and oxygen concentration [O ₂ ] in a gas mixture containing hyperpolarized ³ He is:

【数７】 [式中、温度３７℃ではｋ＝２.２７ amagat^*sである] となる(Ｔ₁ 秒；[Ｏ₂]アマガー；１アマガー＝ガス密度(ｃｍ³あたり２.６８６
７５×１０¹³分子))。(Equation 7) (Where, at a temperature of 37 ° C., k = 2.27 amagat ^* s) (T ₁ second; [O ₂ ] amager; 1 amager = gas density (2.686 per cm ³ )
75 × 10 ¹³ molecules)).

【００４２】 獲得および時間の組合せ効果により、(定数Ｔ₁の値)の減衰関数が得られる：The combined effect of acquisition and time gives a decay function of (the value of the constant T ₁ ):

【数８】 (Equation 8)

【００４３】 より一般的には、時間ｔ_n(ｎ＝０、１...ｎ_max)に要するイメージシグナルは
下記式で与えられるMore generally, the image signal required for time t _n (n = 0, 1... N _max ) is given by

【数９】 (Equation 9)

【００４４】 ２つの値(フリップ角ａおよび酸素濃度［Ｏ₂(ｔ)］)は、イメージ強度から抽
出されねばならない。従って、１つのパラメーターの変化、例えば、イメージ間
の時間間隔τまたはＲＦ増幅Ｕ_RFを有するイメージングを利用する。このことは
、２つの別個のイメージング試験(「二重獲得」)または複雑なシークエンスを有
する１つの試験のいずれかでなし得る。これにより、両値を追加のインプット・
パラメーターなしに同時に定量できる。Two values (flip angle a and oxygen concentration [O ₂ (t)]) must be extracted from the image intensity. Thus, imaging with one parameter change, eg, time interval τ between images or RF amplification U _RF is used. This can be done either in two separate imaging tests ("double acquisition") or in one test with a complex sequence. This allows both values to be
Simultaneous quantification without parameters.

【００４５】 過分極のヘリウム−３(³Ｈｅ)をつくるには、直接的な可視ポンピングにより
１mbでの準安定状態1s2s³S₁から順次の変化で好都合の圧１−６barとする。Surk
auら(Nucl. Inst. & Meth. A348: 444-450, 1997)に分極を有する³Ｈｅをつくる
のに使用できる機器が記載されている。その分極度Ｐは少なくとも、３.５×１
０¹⁸原子／秒の流入で５０％であり、８×１０¹⁸原子／秒の流入で５０％である
。次いで過分極のガスをガラスシリンダー中に充填する。このシリンダーは、例
えば、鉄含量が低く、コーティングされていないガラスである。シリンダーは、
停止コックで閉めて、ｍｒイメージング部位に、好ましくはマグネット、例えば
、０.３ｍＴマグネット以内で、移す。この条件で、³Ｈｅは７０時間までの緩和
時間を有す。To produce hyperpolarized helium-3 ( ³ He), the visible pressure is directly changed from the metastable state 1s2s ³ S _{1 at 1} mb to a convenient pressure of 1-6 bar. Surk
au et (Nucl Inst & Meth A348:. .. 444-450, 1997) is equipment that can be used to make ³ He with polarization are described. The degree of polarization P is at least 3.5 × 1
It is 50% at a flow of 0 ¹⁸ atoms / sec and 50% at a flow of 8 × 10 ¹⁸ atoms / sec. The hyperpolarized gas is then filled into the glass cylinder. This cylinder is, for example, uncoated glass with a low iron content. The cylinder is
Close with a stopcock and transfer to the mr imaging site, preferably within a magnet, eg, a 0.3 mT magnet. Under these conditions, ³ He has a relaxation time of up to 70 hours.

【００４６】 ³Ｈｅ ｍｒイメージングを行うために、過分極ガスを好ましくはボラス、適
用ユニット中に導く。適用ユニットを介して試験対象(者)は自由に呼吸するか、
あるいは人工換気がなされる。少なくともヒト以外の対象については、人工換気
機器の使用が好ましく、好ましくは、動物は麻酔して弛緩せしめる。ヒトでは、
自発呼吸が弱い場合に換気ユニットによる自由呼吸が一般的に好ましい。³Ｈｅ
ボラスは、１−１０００mlが好都合で、呼吸周期の所望の時点、一般的には吸気
の開始時あたりで投与し得る。用いるボラスの大きさは、対象の肺の大きさおよ
び呼吸気の量に依存し、対象の大きさおよび種類によって変る。しかし、呼吸気
量の２−５０％、好ましくは５−２５％のボラスが適切である。To perform ³ Hemr imaging, the hyperpolarized gas is preferably directed into a bolus, application unit. The test subject (person) can breathe freely through the applicable unit,
Alternatively, artificial ventilation is provided. For at least non-human subjects, the use of artificial ventilation is preferred, and preferably the animal is anesthetized and relaxed. In humans,
Free breathing with a ventilation unit is generally preferred when spontaneous breathing is weak. ³ He
The bolus may be administered at a desired point in the respiratory cycle, generally around the start of inspiration, conveniently between 1 and 1000 ml. The size of the bolus used depends on the size of the subject's lungs and the amount of respiratory air, and varies with the size and type of the subject. However, a bolus of 2-50%, preferably 5-25% of the respiratory volume is appropriate.

【００４７】 吸気時に³Ｈｅは空気路に約１秒以内に入り、健康／非閉塞組織について肺胞
が急速に充填される。吸気後に期間(例えば、１−６０秒で、その間は肺から、
または肺へのガスの流入が実質的にない。例えば、息こらえ期間)があると、³Ｈ
ｅ−ｍｒシグナルが１０秒のオーダの緩和速度で徐々に下がる。しかし、緩和速
度は空間的にも時間的にも一定でない。３つの顕著な因子がこれに関与する。す
なわち、ｍｒイメージングに必要とされる磁場の変化による分極の消失；肺中の
ガス酸素での緩和上昇による分極の消失；組織／ガス限界での緩和上昇による分
極の消失である。同じイメージングシークエンスをシグナル検出期間中使用する
と、これらの因子の第１と第３は、肺から／へのガスの流入がない期間中は一定
である。しかし³Ｈｅ充填量および酸素濃度は、生理的プロセスによって変化す
る。例えば、酸素が肺胞空間において肺から取り込まれるにつれて変化する。結
果として、酸素濃度が³Ｈｅ緩和時間を下げる所望の領域が、絶対的なシグナル
強度が継続して下がったとしても、時間とともに増加する。During inhalation, ³ He enters the airway within about 1 second, rapidly filling the alveoli for healthy / non-occlusive tissue. Period after inspiration (eg, 1-60 seconds, during which time from the lungs,
Or, there is substantially no gas flow into the lungs. For example, if there breath holding period), ³ H
The e-mr signal gradually decreases at a relaxation rate on the order of 10 seconds. However, the relaxation rate is not constant both spatially and temporally. Three significant factors are involved in this. Loss of polarization due to a change in the magnetic field required for mr imaging; loss of polarization due to relaxation rise in gas oxygen in the lung; loss of polarization due to relaxation rise at the tissue / gas limit. Using the same imaging sequence during signal detection, the first and third of these factors are constant during periods of no gas inflow to / from the lungs. However, ³ He loading and oxygen concentration will vary with physiological processes. For example, it changes as oxygen is taken up from the lungs in the alveolar space. As a result, the desired region where the oxygen concentration lowers the ³ He relaxation time increases with time, even if the absolute signal intensity continues to drop.

【００４８】 肺組織による緩和速度の上昇は、³Ｈｅ緩和速度に対する全体的な関与におい
て二次的な役割であるが、別異の組織や異常が緩和速度に対する異なる作用を有
するように、画一的でない作用をもっている。従って、好ましくは、緩和速度に
対する酸素の関与を、対象の肺と同じ場グラジエント変化をなすファントムを単
一に参照して評価するのは、好ましくない。ファントムの使用は、³Ｈｅの分散
する量での適用場における非均一性からも同様に好ましくない。従って、好まし
いのは、緩和への酸素関与の抽出を、少なくとも２つの異なるタイプのシグナル
形成の間、例えば、相互に離れている相違のシークエンスを有するｍｒシグナル
で行うことである。このように例えば、異なるシークエンスは、異なるＲＦ興奮
強度および／または異なるシークエンス間隔(τ)を含み得る。[0048] Although the increase in relaxation rate by lung tissue plays a secondary role in the overall contribution to ³ He relaxation rate, uniform tissue and abnormalities have different effects on relaxation rate, so that Has a non-target effect. Therefore, it is not preferable to evaluate the involvement of oxygen in the relaxation rate with reference to a single phantom that has the same field gradient change as the lung of the subject. The use of phantoms is likewise unfavorable due to the non-uniformity in the field of application with dispersing amounts of ³ He. It is therefore preferred that the extraction of the oxygen participation in the relaxation is performed during at least two different types of signal formation, for example, with mr signals having different sequences that are separated from each other. Thus, for example, different sequences may include different RF excitation intensities and / or different sequence intervals (τ).

【００４９】 緩和に対する磁場変化の関与を望ましくは最小化して、ノイズの割合を許容し
得るシグナルをもつシグナルを検出できるような期間を長くする。これが一般的
に達成されるのに、イメージングシークエンスに小さいフリップ角(例えば、７
°未満、好ましくは４°未満)を用い、そうすると、ｍｒシグナルをボラス³Ｈｅ
投与後６０秒までに検出できる。[0049] The contribution of the magnetic field change to the relaxation is desirably minimized to lengthen the period during which a signal having a signal that can tolerate a fraction of the noise can be detected. This is typically achieved when a small flip angle (eg, 7
°, preferably less than 4 °), so that the mr signal is bolus ³ He
It can be detected by 60 seconds after administration.

【００５０】 ³Ｈｅ−ｍｒイメージングについて、比較的短い時間の過分極に関してであり
、また時間での緩和速度の変化が調べられるべきであるので、勿論適切なのは、
迅速イメージ形成技法、例えば、高速グラジエントエコー技法などの技法を使用
することである。イメージ獲得時間は２秒未満、好ましくは１秒以下である。こ
のような技法については、本明細書の他の箇所で説明する。このようにして生じ
たイメージは、２０mm²未満の空間分解能(すなわちvoxelサイズ)を有し得る。こ
の値は、通常のＶＱイメージングにおけるシンチグラフ換気イメージより格段に
優れている。For ³ He-mr imaging, it is of course relevant that for hyperpolarization for a relatively short time and for the change in relaxation rate over time to be examined.
The use of techniques such as rapid imaging techniques, for example, fast gradient echo techniques. The image acquisition time is less than 2 seconds, preferably less than 1 second. Such techniques are described elsewhere herein. The image thus produced may have a spatial resolution of less than 20 mm ² (ie voxel size). This value is significantly better than scintigraphic ventilation images in normal VQ imaging.

【００５１】 本発明方法で調べられる所望の領域は一般的に肺胞空間であり、一般的に好ま
しいのは、³Ｈｅボラスが空気や窒素と同じガスで取り込まれて、気管支から肺
胞に³Ｈｅが噴入することである。The desired region to be examined by the method of the present invention is between generally alveolar spaces generally preferred, ³ the He bolus is taken in the same gas as air or nitrogen, ³ from bronchial alveolar He is injected.

【００５２】 上記したように、本発明方法は、換気イメージの形成をふくみ、³Ｈｅの空間
的および時間的な分散を表示して、もって、同じイメージング手法(ＶＱイメー
ジとは異なる)における換気および灌流の測定を可能とする。形態学的レベルに
おいて、このような換気イメージにより空気路の閉塞の同定を、単に、³Ｈｅが
通過できない、徐々にしか通過できない、または正常よりも遅い速度でしか通過
できない領域を同定することでなし得る。閉塞および低灌流、正常灌流または高
灌流の同定も、低速で通過する肺胞についての³Ｈｅ緩和速度の時間依存を、こ
のような場所での酸素濃度が異常に高くまたは低くなるので追跡して、行うこと
ができる。As mentioned above, the method of the present invention incorporates the formation of a ventilation image and displays the spatial and temporal variance of ³ He, thus providing ventilation and the same imaging technique (different from the VQ image). Perfusion can be measured. At the morphological level, such ventilation images identify airway obstructions simply by identifying areas where ³ He cannot, only slowly, or only slower than normal. I can do it. Occlusion and hypoperfusion, also the identification of normal perfusion or high perfusion, the time dependence of the ³ He relaxation rates for alveolar passing at a low speed, track and because the oxygen concentration in such a place becomes abnormally higher or lower ,It can be carried out.

【００５３】 このように、局所的灌流が局所の灌流に適合していないときは、肺のその部分
での酸素濃度は、局所的異常な緩和速度による本発明方法によって影響をうけ、
測定され得る。このことは、喫煙などで肺機能の衰えている患者の場合に重要で
ある。Thus, when the local perfusion is not compatible with the local perfusion, the oxygen concentration in that part of the lung is affected by the method according to the invention due to the local abnormal relaxation rate,
Can be measured. This is important for patients whose lung function is impaired due to smoking or the like.

【００５４】 上記したように、³Ｈｅ ｍｒイメージングを、造影剤を使用し使用せずに、
第２イメージング剤を用いて灌流イメージングと組合すことができる。血管系に
投与される第２イメージング剤は、例えば、ポリマー性常磁キレートや超常磁剤
などの血液プール剤、より好ましくは、酸素感受性からして¹⁹Ｆフルオロカーボ
ン・エムルションである。前者の場合、イメージングは、プロトンｍｒイメージ
ング、後者の場合、¹⁹Ｆ ｍｒイメージングとなろう。しかし、このようにして
収集した灌流のデータは、ＶＱイメージングで収集した灌流のデータと均質であ
るが、本発明方法でつくられたデータと必ずしも均質でない。なぜなら、第２イ
メージング剤の分布が、血液が流れる肺の領域を単に同定するのみで、血液によ
る酸素摂取がその領域で生じたかどうかを同定しないからである。従って、本発
明方法による灌流データは、肺機能の総合的な様相を提供する。As mentioned above, ³ He mr imaging can be performed with and without the use of contrast agents.
A second imaging agent can be used to combine with perfusion imaging. The second imaging agent administered to the vasculature is, for example, a blood pool agent such as a polymeric paramagnetic chelate or a superparamagnetic agent, more preferably a ¹⁹ F fluorocarbon emulsion due to its oxygen sensitivity. In the former case, the imaging would be proton mr imaging, in the latter case ¹⁹ F mr imaging. However, the perfusion data collected in this way is homogenous with the perfusion data collected by VQ imaging, but not necessarily the data generated by the method of the present invention. This is because the distribution of the second imaging agent merely identifies the region of the lung through which blood flows and does not identify whether oxygen uptake by blood occurred in that region. Thus, the perfusion data according to the method of the invention provides a comprehensive picture of lung function.

【００５５】 本発明方法は、肺の機能低下や疾患などの診断法の一部として、または肺の機
能低下や疾患などの処置方法、すなわち予防、治療、改善の方法と組み合せて、
使用され得る。例えば、上記のような肺の機能低下や疾患において、外科的方法
、治療薬の投与、診断方法などがある。このような方法は、本発明の態様をさら
に形成し、³Ｈｅ(または他のｍｒ活性核含有の物質)の使用が、本発明方法の実
行を含む処置または診断の方法において過分極のイメージング剤の調製に役立つ
。The method of the present invention can be used as part of a diagnostic method for lung function deterioration or disease, or in combination with a method for treating lung function deterioration or disease, that is, a method for prevention, treatment or improvement,
Can be used. For example, there are surgical methods, administration of therapeutic agents, diagnostic methods, and the like for the above-mentioned lung function deterioration and diseases. Such a method further forms an aspect of the present invention, wherein the use of ³ He (or other substance containing an mr-active nucleus) is a method of imaging hyperpolarization in a method of treatment or diagnosis, including the practice of the method of the present invention. Useful for the preparation of

【００５６】 引用したすべての文献は、出典明示により本明細書の一部とする。 本発明は、下記の非制限的実施例を参照して、さらに説明される。All documents cited are hereby incorporated by reference. The present invention is further described with reference to the following non-limiting examples.

【００５７】 実施例 本実施例の目標は、インビボの³Ｈｅの核スピン緩和の分析のための、および
領域酸素濃度、即ち[Ｏ₂]、および潅流によるその時間変化の測定のための肺内
投与された³Ｈｅの１回呼吸、１回ボラス可視化の実現であった。２回獲得技術
が記載され、それはまた領域ガス輸送の概算を可能にする。EXAMPLES The goal of this example is to analyze in vivo lung spin relaxation of ³ He and to measure regional oxygen concentration, ie, [O ₂ ], and its time change with perfusion. A single breath of the administered ³ He and a single bolus visualization were realized. A twice-acquisition technique is described, which also allows for estimation of area gas transport.

【００５８】 これらの実験において、ＭＲシグナルの源は、³Ｈｅの大非平衡分極である。
この分極は、１mbでの準安定段階1s2s³S₁からの光ポンピングの手段により、続
く１−６barの簡便な圧力への圧縮を伴い達成される。装置は、Surkau et al. N
uc. Instr. & Meth. A 384 (1997) 444-450により記載され、３.５×１０¹⁸原子
／ｓの流れでＰ＞５０％をおよび８×１０¹⁸原子／ｓの流れで４０％を産生可能
である。ガスをガラスシリンダーに長い緩和時間で充填する。医薬適用のための
シリンダーは、低鉄含量およびコーティングなしの“Supermas glass”から作る
。それらは７０ｈまでの緩和時間を示し、停止栓により閉め、充填システムから
ディスフランジ(disflange)できる。充填部位からＭＲイメージングユニットへ
の輸送は、専用の０.３ｍＴ誘導磁場中で行う。³Ｈｅ−ＭＲＩ実験を再現可能に
行うために、アプリケーションシステムを使用した。１barで予め定義した量の³ Ｈｅガスを呼吸に予め定義した位置で挿入できる。ボランティアまたは患者は、
自由にアプリケーションユニットを通って呼吸できるか、または換気を制御圧の
商品呼吸機械により支持できる。麻酔および緩和動物での実験に関して、換気は
呼吸機械による。In these experiments, the source of the MR signal is the large nonequilibrium polarization of ³ He.
This polarization is by means of optical pumping from metastable phase 1s2s ³ S ₁ at 1mb, is achieved with the compression into convenient pressure followed 1-6Bar. The device is based on Surkau et al. N
A 384 (1997) 444-450, described by uc. Instr. & Meth. A 384-450, with P> 50% at a flow of 3.5 × 10 ¹⁸ atoms / s and 40% at a flow of 8 × 10 ¹⁸ atoms / s. Can be produced. The gas is filled into the glass cylinder with a long relaxation time. Cylinders for pharmaceutical applications are made from "Supermas glass" with low iron content and no coating. They exhibit a relaxation time of up to 70 h, can be closed by a stopcock and disflange from the filling system. Transport from the filling site to the MR imaging unit is performed in a dedicated 0.3 mT induced magnetic field. ^An application system was used to reproducibly carry out ³ He-MRI experiments. At 1 bar a predefined amount of ³ He gas can be inserted into the breath at a predefined location. Volunteers or patients
The breath can be freely passed through the application unit or the ventilation can be supported by a controlled-pressure commercial breathing machine. For experiments in anesthetized and palliated animals, ventilation is by respiratory machine.

【００５９】 インビボの吸入³Ｈｅの非平衡分極の緩和は、主にＮＭＲ励起および酸素の存
在によりもたらされる。肺組織による緩和は、下記の実験に示すような従属的な
役割を担う。換気した肺空間中の二次元切断中の分極Ｐの時間展開は、速度方程
式により記載できる。フリップ角αおよび部分的酸素圧ｐｏを考慮し、我々は、
時間平均緩和速度を、式The relaxation of the nonequilibrium polarization of inhaled ³ He in vivo is mainly caused by NMR excitation and the presence of oxygen. Palliation by lung tissue plays a subordinate role as shown in the experiments below. The time evolution of the polarization P during a two-dimensional cut in a ventilated lung space can be described by a rate equation. Considering the flip angle α and the partial oxygen pressure po, we have
The time-average relaxation rate is

【数１０】 (式中、Ｔ_tot＝測定の期間、ｎ_max＝最後のイメージの指数、ｒ＝イメージ当た
りのＮＭＲ励起の数)によりＮＭＲにより、および式(Equation 10) By NMR, where T _tot = duration of measurement, n _max = index of the last image, r = number of NMR excitations per image, and

【数１１】 (式中、温度３７℃でのｋ＝２.２７amagat*sは、299ケルビンを意味する[Saam e
t al. Phys. Rev. A 52 (1995) 862-865])により酸素により定義する。インビボ
で酸素消費により[Ｏ₂]が変化するため、[Ｏ₂]を時間ｔの関数として取る。分極
Ｐ'での隣接容量との、例えば、分散によるガス交換は、交換速度γにより考慮
され、分極差異により加重される(Ｐ−Ｐ')。Ｐ'に関する酸素と壁接触による緩
和のみを過程して、Ｐの時間依存性は[Equation 11] (Where k = 2.27 amagat * s at 37 ° C. means 299 Kelvin [Saam e
Phys. Rev. A 52 (1995) 862-865]). [O ₂ ] is taken as a function of time t because [O ₂ ] changes in vivo due to oxygen consumption. Gas exchange with neighboring capacity at polarization P ′, for example by dispersion, is taken into account by the exchange rate γ and weighted by the polarization difference (PP ′). Following only relaxation by oxygen and wall contact for P ', the time dependence of P is

【数１２】 により積分される。(Equation 12) Is integrated by

【００６０】 実験は、Ｐ(ｔ)のあるパラメーターへの依存性の試験のために行っている。シ
グナル強度を平均化し、関心領域(ＲＯＩ)にわたり分析する。シグナル対ノイズ
比が常に＞３であるため、ノイズの強度補正はGudbjartsson et al., MRM 34 (1
995) 910-914の方法にしたがって行った。ｎ個のイメージ(ｎ＝０、１、……)の
ノイズ補正したシグナルＡ_nはＰ_nに比例する。データを標準化し、Ｅ_n＝ｌｎ(Ａ _n ／Ａ₀)を計算することにより直線化する。Experiments were performed to test the dependence of P (t) on certain parameters. Shi
The signal intensity is averaged and analyzed over the region of interest (ROI). Signal to noise
Since the ratio is always> 3, noise intensity correction is performed by Gudbjartsson et al., MRM 34 (1
995) Performed according to the method of 910-914. of n images (n = 0, 1,...)
Noise corrected signal A_nIs P_nIs proportional to Standardize the data, E_n= Ln (A _n / A₀) To make it linear.

【００６１】 厚いおよび薄い切断のイメージングが可能である： (ａ)肺中の全てのスピンを等しく励起する。これは非常に単純化した事項であり
、実際的なアプリケーションに好ましい。この場合、ガス交換の効果は微細に減
少し、全ての時間で即ち(Ｐ−Ｐ')≒０である。実験的に、２Ｄ法における厚い
スライス、または³Ｈｅの全吸入容量をカバーする３Ｄ獲得により達成できる。Imaging of thick and thin sections is possible: (a) Exciting all spins in the lungs equally. This is a very simplistic matter and is preferred for practical applications. In this case, the effect of gas exchange is slightly reduced, and (PP ′) ≒ 0 at all times. Experimentally, it can be achieved by 3D acquisition covering the entire suction volume of a thick slice or ³ the He, in 2D method.

【００６２】 (ｂ)イメージ切断の容量Ｖは、典型的イメージングシークエンスの時間スケール
内に拡散性接触が存在する周りの容量Ｖ'と比較して薄い。この場合、γおよび
γ'スケールは、関与する容量の比に従い、したがってγ'＝γ.Ｖ／Ｖ'である。
このように、γ'はＶ<<Ｖ'である場合、無視される。(B) The volume V of the image cut is thin compared to the volume V ′ around which there is a diffuse contact within the time scale of a typical imaging sequence. In this case, the γ and γ ′ scales follow the ratio of the volumes involved, so that γ ′ = γ.V / V ′.
Thus, γ 'is ignored if V <<V'.

【００６３】 ２重獲得イメージングの考えを、単純な例により最も良く説明する。 一つの厚さのスライスのイメージのセットを考える(即ち、抑制拡散効果)。イ
メージを等距離スキャン間時間で取った場合(したがって、ｔ_n＝ｎ.τ)：The idea of dual acquisition imaging is best explained by a simple example. Consider a set of images of one thickness slice (ie, the suppressed diffusion effect). When taking the images between equidistant scan time (hence, t _n = n.τ):

【数１３】 (Equation 13)

【００６４】 方法１ イメージの第２セットを、τを残しながら、しかしαを倍にして獲得する。ｐ ₀₂ およびその時間展開は両方のシリーズであるＲＯＩで等しく、対応するイメー
ジのＥ_n値を引き、Method 1 Acquire a second set of images, leaving τ but doubling α. p ₀₂ And its time evolution is equal in both series ROIs and the corresponding image
The E_nSubtract the value,

【数１４】 を得ることができる。[Equation 14] Can be obtained.

【００６５】 [１５]の左側を再びｎに対してプロットした場合、ｌｎ(ｃｏｓα／ｃｏｓ２
α)および更にαが傾斜から得られる。第２段階で、どちらかのデータセットの
式[１４]をフリップ角効果に関して補正し、Γ₀₂を適合により導き出す。If the left side of [15] is plotted against n again, ln (cosα / cos2
α) and also α are obtained from the slope. In a second step, equation [14] of either dataset is corrected for flip angle effects and Γ ₀₂ is derived by fitting.

【００６６】 方法２ イメージの第２のセットを同じＲＦ増幅であるが、異なるτで獲得する。この
場合、対応するＥ_n値は、式[１４]で(ｃｏｓα)期間の除去をもたらす：Method 2 A second set of images is acquired with the same RF amplification but different τ. In this case, the corresponding E _n values, resulting in the removal of formula [14] (cosα) Period:

【数１５】 このように、ｐ₀₂の時間的展開に関する情報を得る。この緩和効果に対して式
[１４]を補正することにより、ＲＦ励起による脱分極が計算できる。(Equation 15) Thus, to obtain the information about the temporal evolution of the p _02. The equation for this mitigation effect
By correcting [14], depolarization due to RF excitation can be calculated.

【００６７】 実施例２ 肺組織による壁緩和は無視される。壁緩和の効果は、種々のフリップ角での２
重獲得サンプリングにより死んだブタの酸素除去した肺で測定した(方法１)。心
停止の誘導直後、酸素を純粋窒素での約１５分の換気により洗い出した。続いて
、２シリーズの１１イメージの各々を取り、ＲＦ増幅は、第１はＵ_RF＝１０Ｖお
よび第２のシリーズはＵ_RF＝５Ｖであった。切断面の厚さは、全肺容量において ³ Ｈｅスピンを励起させるためにコロナルオリエンテーションで１２０mmであっ
た。スキャン間時間τは７秒であった。頭方の左肺中の４１５ピクセル(６.５cm ² )のＲＯＩを試験した。長手方向緩和の時間定数Ｔ₁＝２２６１(４)秒をデータ
に合わせた。Example 2 Wall relaxation by lung tissue is ignored. The effect of wall relaxation is 2 at various flip angles.
Measurements were taken in deoxygenated lungs of dead pigs by multi-acquisition sampling (method 1). heart
Immediately after induction of arrest, oxygen was flushed out by ventilation with pure nitrogen for about 15 minutes. continue
Take each of the 11 images in the 2 series, the RF amplification is_RF= 10V
And the second series is U_RF= 5V. The thickness of the cut surface is ^Three 120 mm in coronal orientation to excite He spin
Was. The inter-scan time τ was 7 seconds. 415 pixels (6.5 cm) in the left lung ^Two ) Was tested for ROI. Time constant T for longitudinal relaxation₁= 2261 (4) seconds
I adjusted to.

【００６８】 これは約１０mbの可能性のある残存酸素濃度と一致する。値は、したがって、
壁緩和時間の低限界と理解すべきである。壁緩和のみを考慮して、肺組織は少な
くとも１／２２cm／時間のcm／時間速度を示す(半径ｒ＝２００μmの球状肺胞を
考慮して)。この値は、殆どの露出ガラス表面のものよりも小さい(Heil et al.,
Phys. Lett. A 201 337 (1995)参照)。これは、非疾患気管支−肺胞表面が実際
的にラジカルまたは他の常磁性中心を含まないことを意味する。This is consistent with a potential residual oxygen concentration of about 10 mb. The value is therefore
It should be understood as the lower limit of wall relaxation time. Taking into account only the wall relaxation, the lung tissue exhibits a cm / hour velocity of at least 1/22 cm / hour (considering a spherical alveoli of radius r = 200 μm). This value is smaller than that of most exposed glass surfaces (Heil et al.,
Phys. Lett. A 201 337 (1995)). This means that the non-diseased broncho-alveolar surface is practically free of radicals or other paramagnetic centers.

【００６９】 一匹の麻酔したブタ(２７kg)をＭＲＩユニット中で通常換気した(Ｂ＝１.５Ｔ
で、４８.４４MHzで³Ｈｅに共鳴する二つの伝達／受信コイルの一つを備えるSie
mens Visionスキャナー)。ａ≒１００cm³ボラスの³Ｈｅの投与後、二つのシリー
ズの2D FLASH(TE＜４ms、TR 11ms)、横断方向のイメージを呼吸停止中に取った
。予め決定したＲＦ励起強度Ｕは１０および２０ボルトであり、１.５ｓのτ間
隔を使用した。切断面の厚さは２０mmであった。シグナル強度を平均化し、関心
領域(ＲＯＩ)にわたり分析した。ノイズの強度補正は、Gudbjartsoon et al. MR
M 34:910-914 (1995)にしたがって行った。最初の後処理を、両方のシリーズで
Ｅ_n＝ｌｎ(Ａ_n／Ａ₀)(式中、“ｌｎ”は自然対数関数を意味する)の計算により
行った。依存性One anesthetized pig (27 kg) was routinely ventilated in an MRI unit (B = 1.5 T
In, Sie comprising one of the two transmission / reception coil that resonates with the ³ He in 48.44MHz
mens Vision scanner). a After administration of @ 100 cm ³ bolus of ³ He, two series of 2D FLASH (TE <4 ms, TR 11 ms), transverse images were taken during respiratory arrest. The predetermined RF excitation intensities U were 10 and 20 volts, and used a τ interval of 1.5 s. The thickness of the cut surface was 20 mm. The signal intensities were averaged and analyzed over the region of interest (ROI). Gudbjartsoon et al. MR
M 34: 910-914 (1995). The first post-treatment, both _{E n = ln (A n /} A 0) in the series (wherein, "ln" means the natural logarithm function) was carried out by calculation of. Dependence

【数１６】 に従う。(Equation 16) Obey.

【００７０】 図６は、直線グラフを示す(Ｎは取ったイメージの全数、ｎは考慮されるイメ
ージの数)を示す。式(１７)を解いて、フリップ角α＝３.４°を決定する。この
値を知ることにより、図７に記載のシグナル強度展開とイメージ番号を適合でき
る。他の実験により換算される局所部分的酸素圧の直線依存性を仮定する：ｐ(
ｔ)＝ｐ₀−ｍｔと時間ｔ、計数ｍおよび測定開始時の圧力ｐ₀。方法１により、
ｍ＝０.００２６(５)amagat/sによる[Ｏ₂]＝０.１０８(３)amagatおよびその時
間による変化を導き出す(図８参照)。FIG. 6 shows a straight line graph (N is the total number of images taken, n is the number of images considered). By solving the equation (17), the flip angle α = 3.4 ° is determined. By knowing this value, the signal intensity development and the image number shown in FIG. 7 can be matched. Assuming a linear dependence of the local partial oxygen pressure calculated by other experiments: p (
t) = p ₀ −mt, time t, count m and pressure p ₀ at the start of the measurement. According to Method 1,
[O ₂ ] = 0.108 (3) amagat by m = 0.0026 (5) amagat / s and its change with time are derived (see FIG. 8).

【００７１】 ２個またはそれ以上の理論的曲線は、部分圧の変化が起こらない場合(ｍ＝０a
magat/s、ｐ₀＝０.１０８amagat)および酸素による緩和が存在しない場合(ｍ＝
０amagat/s、ｐ₀＝０amagat)、時間的展開を示す。両方の曲線は、部分酸素圧の
有意な変化を示す。見られる局所ｐ₀の低値は、このような励起強度に関して同
じフリップ角を産生する他の分析との比較で真実であると考えられる。Two or more theoretical curves are obtained when no change in partial pressure occurs (m = 0a
magat / s, p ₀ = 0.108 amagat) and in the absence of oxygen relaxation (m =
0 amagat / s, p ₀ = ₀ amagat), showing temporal evolution. Both curves show significant changes in partial oxygen tension. The low value of local p ₀ seen is believed to be true in comparison to other analyzes that produce the same flip angle for such excitation intensities.

【００７２】 実施例４ 本実施例において、我々は、変化した内部スキャン時間τ(方法２)を変化させ
て、二重獲得から得たものとして、イン・ビボの酸素測定の例を示す。麻酔した
ブタに、室内空気(酸素濃度２１％)で制御した換気を行った。³Heボラス注射の
後、τ₁＝７秒による一系列の８画像を、呼吸停止状態で得た(≒５０s)。パラメ
ーターの安定性を確実にするために短い時間間隔の後、τ₂＝１秒による第２番
目の系列の８画像をとった。RF振幅は、両系列で１０Ｖであり、切断濃度は、冠
状配向において１２０ｍｍであった。Example 4 In this example, we show an example of in vivo oximetry as obtained from double acquisition with varying internal scan time τ (method 2). Anesthetized pigs received controlled ventilation with room air (oxygen concentration 21%). ^{After a 3} He bolus injection, a series of 8 images with τ ₁ = 7 s were obtained in respiratory arrest (≒ 50 s). After a short time interval to ensure parameter stability, a second series of 8 images with τ ₂ = 1 second was taken. The RF amplitude was 10 V for both series and the cut concentration was 120 mm in the coronal orientation.

【００７３】 酸素密度ρ₀₂(ｔ)は、標準化した対数強度Ｅ₁、Ｅ₂・・・・・Ｅ_nシークエン
スから測定した。前もってρ₀₂の時間依存性が直線であると仮定すると、この方
法は単純化される。[0073] Oxygen density ρ ₀₂ (t) was determined from the normalized log intensity E _1, E ₂ ····· E _n sequence. Assuming in advance that the time dependence of ρ ₀₂ is linear, this method is simplified.

【数１７】 [Equation 17]

【００７４】 ここでＲは、酸素減少率である。 そこで、次式を計算する。Here, R is the oxygen reduction rate. Therefore, the following equation is calculated.

【数１８】 (Equation 18)

【００７５】 式[１８]と比較すると、実験的量ｙnが、平均時間ｔ_n＝ｎ(τ₁＋τ₂)で、酸素
密度に対して求められたものにちょうど等しいことを示した。Comparison with equation [18] showed that the experimental quantity yn was exactly equal to that determined for the oxygen density at an average time t _n = n (τ ₁ + τ ₂ ).

【数１９】 [Equation 19]

【００７６】 ρ₀₂(ｔｎ)の時間経過は、８９ピクセルを含み、かつ１.３９ｃｍ²の面積をカ
バーする右肺の中間部分におけるＲＯＩの範囲内で、式[２０]から得られた。時
間と共に、ρ₀₂の直線的減少が観察され、その仮定を後に確認した。The time course of ρ ₀₂ (tn) was obtained from equation [20], within the ROI in the middle part of the right lung, containing 89 pixels and covering an area of 1.39 cm ² . Over time, a linear decrease in ρ ₀₂ was observed, confirming that assumption later.

【００７７】 そのデータに適応する直線は、１.００p.d.f. のχ²に関してρ₀₁＝０.１６８
(５)アマガット(amagat)およびＲ＝０.００３４(２)アマガット(amagat)／秒を
示した。[0077] straight line to adapt to the data, with respect to χ ² of 1.00p.df ρ ₀₁ = 0.168
(5) Amagat and R = 0.0034 (2) Amagat / sec.

【００７８】 生理学と一致して、初期(開始)酸素濃度は、吸込む空気よりも肺の機能的残存
容量(ＦＲＣ)において、より低下いことがわかった。Consistent with physiology, initial (onset) oxygen concentration was found to be lower in functional residual capacity (FRC) of the lungs than inhaled air.

【００７９】 ρ₀₂の時間的評価を測定すると、フリップ角度αは、式[８ａ]において、唯一
未知のパラメーターのままである。強度の不確定性を統計学的に考え、またρ₀
およびＲの不確定性を付加的システム的なエラーとして考慮する場合、該τ＝１
秒系は、α＝３.３６(１０)⁰を、また該τ＝７秒系はα＝３.１(３)⁰を与える。When measuring the temporal estimate of ρ ₀₂ , the flip angle α remains the only unknown parameter in equation [8a]. Statistical consideration of the uncertainty of the intensity and ρ ₀
When the uncertainty of R and R is considered as an additional systematic error, τ = 1
The second system gives α = 3.36 (10) ⁰ , and the τ = 7 second system gives α = 3.1 (3) ⁰ .

【００８０】 実施例５ 肺中のガス送達(移動)現象のＭＲシグナルへの影響 式[１４]に従って、拡散性および／または伝導性ガス送達(移動)を考慮すると
、肺内部³Ｈｅ過分極の動力学は、著しく変化する。これは、必然的にイメージ
ングした切断が肺の全体積と比較して少ない場合である。この例では、ブタの肺
の２０ｍｍ断面(スライス)が、横断方向においてイメージングされた。時間一定
のρ₀₂(即ち、ｍ＝０)を確保するために、画像は心停止後にとられる。吸息性酸
素濃度は、(３０±１)％にセットした。９画像の２つの系列の各々は、各々１０
および２０ＶのＲＦ振幅によって得られた。内部スキャンの遅延のτは１.２と
１.８秒を交換する。左肺に位置する５１０ピクセルのＲＯＩは、この実施例で
分析された。[0080] According to the gas delivery embodiment 5 in the lung (mobile) Effect expression to the MR signal behavior [14], taking into account the diffusion and / or conductive gas delivery (movement), of the lung inside ³ He hyperpolarized Dynamics change significantly. This is the case where the inevitably imaged cut is small compared to the total volume of the lung. In this example, a 20 mm section (slice) of a pig lung was imaged in the transverse direction. To ensure a constant ρ ₀₂ (ie, m = 0), images are taken after cardiac arrest. The inspiratory oxygen concentration was set at (30 ± 1)%. Each of the two sequences of 9 images is 10
And an RF amplitude of 20V. The internal scan delay τ swaps 1.2 and 1.8 seconds. A 510 pixel ROI located in the left lung was analyzed in this example.

【００８１】 このケースにおける方法は、以下のとおりである。イメージングした切断面お
よび非イメージング環境との間の分極の違いのＰ−Ｐ'が小さい限り、ガス交換
の影響は、無視できると考えられ、従って、最初の３つのイメージにおいて、Ｐ
−Ｐ'≒０と近似される。即ち、αおよびρ₀は、実施例３と同じような方法で計
算される。ν＝０および控除した対数強度Ｅｎ(ｎ＝０,１,２)の直線的適合化を
用いて、我々は、１０Ｖの励起に対してフリップ角度α−２.９(１)?を得た。最
終的に、フリップ角度の最初のイメージの修正した強度を適合させ、ρ₀＝０.３
１(２)アマガットを測定した。第３の工程において、１つの捕捉の完全なデータ
セットを利用して、式[１４]に関するνを適合させる。The method in this case is as follows. As long as the PP 'of the polarization difference between the imaged cut plane and the non-imaging environment is small, the effect of gas exchange is considered negligible, and therefore, in the first three images,
-P '≒ 0. That is, α and ρ ₀ are calculated in the same manner as in the third embodiment. Using ν = 0 and a linear fit of the subtracted log magnitude En (n = 0,1,2), we obtained the flip angle α-2.9 (1)? for a 10 V excitation. . Finally, the modified intensity of the first image of the flip angle is fitted and ρ ₀ = 0.3
1 (2) Amagat was measured. In the third step, utilizing the complete data set of one capture, fit ν for equation [14].

【００８２】 図９は、時間関数としてのシグナル強度Ａｎ(Ｕ_HF＝１０Ｖ)を示す。上限曲線
は、インプットパラメーターとして、Γ_RF＝０.０７０ｓ^-1およびρ₀₂＝ρ₀＝０
.３１アマガットに適合することを示した。この適合により、ν＝０.０５６(２
６)ｓ^-1を得た。また、ν＝０であるが、同一フリップ角度および酸素濃度に対
する曲線を示した。明らかに該曲線は、約５秒後のデータポイントとの不一致を
増加させる傾向があるが一方、最初の３つのイメージに対して検出された違いは
ただ小さいものであり、該分析方法を正当化している。FIG. 9 shows the signal intensity An (U _HF = 10 V) as a function of time. The upper curve has as input parameters Γ _RF = 0.070 s ⁻¹ and ρ ₀₂ = ρ ₀ = 0
.31 Amagat. With this adaptation, ν = 0.056 (2
6) s ^-1 was obtained. In addition, although ν = 0, curves for the same flip angle and oxygen concentration are shown. Obviously the curve tends to increase the discrepancy with the data points after about 5 seconds, while the differences detected for the first three images are only small and justify the method of analysis. ing.

【００８３】 実施例６ 一回の獲得を用いる酸素濃度の測定 この実施例では、イメージ化した対象は、体積０.５リッターのゴムバッグで
あった。空気０.４ｌ(Ｏ₂濃度２１％)が急に流れる、³Ｈｅボラス０.１ ｌの適
用が実施された。Example 6 Measurement of Oxygen Concentration Using Single Acquisition In this example, the object imaged was a 0.5 liter volume rubber bag. Air 0.4 l (O ₂ concentration of 21%) flows abruptly, the application of ³ He bolus 0.1 l was performed.

【００８４】 イメージングは、(４８.４４ＭＨｚで³Ｈｅに共鳴する送達／受信コイルを装
着したＢ＝１.５ＴのSiemens Vision Scanner)において、バッグの全体積をカバ
ーする切断厚１２ｃｍの２Ｄフラッシュシークエンスを用いて実施された。The imaging was performed using a 12 cm cut 2D flash sequence covering the entire volume of the bag in a (B = 1.5 T Siemens Vision Scanner fitted with a delivery / receive coil that resonates in ³ He at 48.44 MHz). It was carried out using.

【００８５】 パラメーター変化は、一回のイメージングシークエンスにより生じ、フリップ
角および酸素濃度を定量化し得る。[0085] Parameter changes can occur with a single imaging sequence and can quantify flip angle and oxygen concentration.

【００８６】 ７イメージが、Ｕ_HF＝５ Ｖ、内部スキャン時間２.６ｓで得られた。その後、
６イメージが、Ｕ_HF＝２０ Ｖ、内部スキャン時間１ｓで得られた。Seven images were obtained with U _HF = 5 V and an internal scan time of 2.6 s. afterwards,
Six images were obtained with U _HF = 20 V and an internal scan time of 1 s.

【００８７】 フリップ角は、後者の６イメージのＲＯＩの強度の適合から測定され、初期酸
素濃度を“推測”した。得られた結果を用い、前者の７イメージのＲＯＩの強度
の適合から[Ｏ₂](ｔ)を計算した。精度は、このプロセスを２回繰り返すことに
より向上した。The flip angle was measured from the intensity fit of the latter six images of the ROI to “guess” the initial oxygen concentration. Using the obtained results, [O ₂ ] (t) was calculated from the intensity fit of the ROIs of the former seven images. Accuracy was improved by repeating this process twice.

【００８８】 結果：フリップ角は、２０Ｖ励起で４.４０(７)°と測定された。Results: The flip angle was measured at 4.40 (7) ° with 20V excitation.

【００８９】 酸素濃度は、０.１８６(７)アマガーと測定され、室内の空気のＯ₂濃度と等し
い。The oxygen concentration is measured as 0.186 (7) amager and is equal to the O ₂ concentration of room air.

【００９０】 ファントムをイメージ化したため、酸素の減少は観察されなかった。図１０参
照。Due to the imaging of the phantom, no decrease in oxygen was observed. See FIG.

【００９１】 実施例７ 低フリップ角の変化を用いる第一酸素測定ルーチン(first oxygen determinatio
n routine) 過分極化³ヘイリウム(³Ｈｅ)を、酸素が供給される肺空間の磁性共鳴(ＭＲ)断
層撮影のための非放射性吸入コントラスト剤として記載する。³Ｈｅ-ＭＲＩでは
、シグナル強度は、(１)呼吸ガス中の常磁性酸素の存在、および(２)ＭＲイメー
ジ獲得自身により、非回復的に破壊される。領域肺内部[Ｏ₂]は、吸息酸素濃度(
Ｆ_IＯ₂)、換気の分配および取り込まれた酸素の合計として、肺全体における臨
床的実施により測定される。当該目的は、領域的に初めてＭＲで領域肺内部[Ｏ₂ ]を視覚化するために³Ｈｅへの酸素の効果を使用することである。Example 7 First Oxygen Determination Routine Using Low Flip Angle Variation
n routine) Hyperpolarized ³ helium ( ³ He) is described as a non-radioactive inhalation contrast agent for magnetic resonance (MR) tomography of the oxygenated lung space. ^In 3He-MRI, the signal intensity is irreversibly destroyed by (1) the presence of paramagnetic oxygen in the respiratory gas and (2) the MR image acquisition itself. [O ₂ ] is the inspired oxygen concentration (
F _I O _2), as the sum of distribution and incorporated oxygen ventilation, as measured by clinical practice in the whole lung. The purpose is to use the effect of oxygen on ³ He to visualize the regional lung interior [O ₂ ] in MR for the first time in a region.

【００９２】 動物および方法 ８匹の麻酔をかけた健常なブタ(２８±２ｋｇ)を、４８.４ＭＨｚに合せたHel
mholtz送達-受信コイルを装着した１.５Ｔ ＭＲＩ単位で、通常換気させた。血
流力学的パラメーターおよび最終換気(end-tidal)[Ｏ₂]を連続的に測定した。Animals and Methods Eight anesthetized healthy pigs (28 ± 2 kg) were prepared from 48.4 MHz tuned Hel
Normally ventilated in 1.5T MRI units fitted with mholtz delivery-receive coils. Hemodynamic parameters and end-tidal [O ₂ ] were measured continuously.

【００９３】 介入には、³Ｈｅボラスサイズの変化、ＭＲ-イメージ獲得のＲＦ振幅の変化(
１０Ｖおよび２０Ｖ)、最終換気[Ｏ₂]の変化(０.１６、０.２５、０.３５および
０.４５)が含まれ、ならびに心臓停止誘発前後の肺内部[Ｏ₂]の比較が含まれる
。Interventions include changes in ³ He bolus size, changes in RF amplitude for MR-image acquisition (
10 V and 20 V), changes in terminal ventilation [O ₂ ] (0.16, 0.25, 0.35 and 0.45), and comparisons of lung interior [O ₂ ] before and after induction of cardiac arrest It is.

【００９４】 我々のグループにより特に設計された専用適用単位を用い(PCT/EP98/07516参
照(写しを同時に提出))、³Ｈｅのボリ(boli)(４５％以下の極性化)を、吸息換ガ
ス積(inspiratory tidal volume)の始めに投与した。二次的吸息性無呼吸の間、
気道および肺の³Ｈｅ群は、二次元フラッシュシークエンスを用い、得られた(イ
メージ獲得時間＝１ｓ、ＴＲ＝１１ｍｓ／ＴＥ＝４.２ｍｓ；１.５ｓ内部イメー
ジ遅延)。Using a special application unit specially designed by our group (see PCT / EP98 / 07516 (submission of a transcript at the same time)), a boli of ³ He (polarization of 45% or less) was inhaled. It was administered at the beginning of the inspiratory tidal volume. During secondary inspiratory apnea,
Airway and lung ³ He groups were obtained using a two-dimensional flash sequence (image acquisition time = 1 s, TR = 11 ms / TE = 4.2 ms; 1.5 s internal image delay).

【００９５】 肺の断面図内の種々の目的領域におけるＭＲシグナル強度の減衰は、種々の介
入により分析した。シグナル強度減衰におけるＲＦ励起効果は、獲得されたイメ
ージ群と２種の７°未満のフリップ角との比較による酸素効果とは分けられた。The attenuation of the MR signal intensity at various regions of interest in the lung cross-section was analyzed by various interventions. The RF excitation effect on signal intensity decay was separated from the oxygen effect by comparing the acquired images with two flip angles less than 7 °.

【００９６】 結果：１回の呼吸、１回のボラスでの³Ｈe投与は、気道および肺の視覚化を再
現可能とした。２０ml〜１００mlのボラス容積を再現可能に投与することができ
た(４０ml：３９±４ml；１００ml；１００±４ml；ｎ＝２５)。シグナル：ノイ
ズの比が３より大きいイメージを含む領域は、シグナル減衰機能の分析に必要で
あり；これは、１回の³Ｈeのボラスの後での、その後１０回までのイメージで得
ることができた。過分極化³ＨeのＴ₁は、インビトロで見出された周囲[Ｏ₂]との
関係と同様の関係を実証した。既知のＦ_etＯ₂で得た、２つの連続的イメージ内
のシグナル分析は、ＭＲ獲得による分極喪失の測定を可能とする(各々、１０Ｖ
または２０Ｖに関して)。この効果を考慮に入れて、独立して得られたイメージ
シリーズの分析は、領域[Ｏ₂]の評価を与えた。二次元³Ｈeイメージの限定され
たＲＯＩでのＭＲシグナル減衰の分析は、心停止誘発前の呼息内[Ｏ₂](ｒ＝０.
９４；ｐ＜０.００１、図４)、および潅流が存在しない間の吸息酸素濃度と密接
に関連のある、肺内領域[Ｏ₂]の値を与えた。Results: One breath, one bolus of ³ He administration made reproducible airway and lung visualization. A bolus volume of 20-100 ml could be administered reproducibly (40 ml: 39 ± 4 ml; 100 ml; 100 ± 4 ml; n = 25). Areas containing images with signal: noise ratios greater than 3 are necessary for analysis of the signal decay function; this can be obtained with up to 10 subsequent images after one ³ He bolus. did it. The T ₁ of hyperpolarized ³ He demonstrated a similar relationship to that of ambient [O ₂ ] found in vitro. Signal analysis in two consecutive images, obtained with a known F _et O ₂ , allows the measurement of polarization loss by MR acquisition (10 V each)
Or for 20V). Taking into account this effect, an analysis of the independently obtained image series gave an estimate of the area [O ₂ ]. Analysis of MR signal decay in a limited ROI of a two-dimensional ³ He image revealed that [O ₂ ] (r = 0.
94; p <0.001, FIG. 4), and values of intrapulmonary area [O ₂ ] closely related to inspired oxygen concentration in the absence of perfusion.

【００９７】 結論：この試験は、ａ)肺における少量の³Ｈeの再現可能な視覚化、ｂ)Ｐhys.
Ｒev. Ａ５２，８６２(１９９５)においてＳaamらにより記載されている、酸素
−Ｔ₁の関係のインビボでの確認、ｃ)人工呼吸器に依存している患者において使
用する酸素濃度範囲での、肺内領域[Ｏ₂]の非観血的なＭＲに基づいた分析の実
施可能性、およびｄ)測定された³Ｈe−ＭＲと、測定された呼息内酸素濃度との
有意な関係を実証する。過分極化³Ｈeは、特別なガラスセルに分配することがで
き(８０時間より長い過分極化の半減期)、技術的要件は、使用するＭＲスキャナ
ーおよび専用の³Ｈeコイルの分光選択に限定されることから、この方法の早期伝
搬が期待される。新たな技術は、肺における領域Ｏ₂交換に対する理解を与え得
る。さらに、この非観血的で新たな技術により、病的状態でのＯ₂の分配および
交換の分析における空間的および時間的解明を実証するためには、ヒトおよび動
物での試験が必要である。Conclusions: This study is based on a) reproducible visualization of small amounts of ³ He in the lungs, b) Phys.
Rev. A52,862 (1995) described by Saam et al. In confirmation of in vivo relationships of oxygen -T _1, the oxygen concentration range used in patients dependent on c) ventilator, lung Demonstrates the feasibility of a non-invasive MR-based analysis of the inner region [O ₂ ] and d) a significant relationship between measured ³ He-MR and measured intra-expiratory oxygen concentration . Hyperpolarized ³ He can be dispensed into special glass cells (half-life of hyperpolarization longer than 80 hours) and technical requirements are limited to the MR scanner used and the spectral choice of a dedicated ³ He coil Therefore, early propagation of this method is expected. New technologies can provide understanding of areas O ₂ exchange in the lungs. In addition, this non-invasive and new technologies, in order to demonstrate the spatial and temporal elucidation in the analysis of the distribution and exchange of O ₂ in pathological conditions, it is necessary to test in humans and animals .

【００９８】 図５は、本発明の実施例で上に記載したような、フリップ角の変化での二重獲
得方法で分析した、男性ボランティアの肺における酸素濃度の時間経過の分析を
示す。呼吸停止を開始した時点での初期酸素濃度(０.１８９)および計算された
無呼吸の間の酸素減少(０.０１／秒)を追跡することができる。FIG. 5 shows an analysis of the time course of oxygen concentration in the lungs of male volunteers, analyzed in a dual acquisition manner with changes in flip angle, as described above in the embodiments of the present invention. The initial oxygen concentration at the onset of respiratory arrest (0.189) and the calculated oxygen loss during the apnea (0.01 / sec) can be tracked.

【００９９】 実施例８ ³Ｈｅガスを、光励起で、およそ４０−５０％に過分極化した。１２人の有志
者および１０人の肺疾患(pneurologic)患者が、３００mL容量および３バール圧
のガラスシリンダーから³Ｈｅガスを吸入した。息をこらえている間に、Siemens
1.5T クリニカルスキャナー上で、３Ｄ勾配回想エコー(gradient-recalled-ech
o)イメージングシークエンスを用いて³Ｈｅ-ＭＲＩを行ない、Helmholtz伝達/受
信ＲＦコイルを用いて４８.４ＭＨｚの送信機周波数で調節した。５°未満のフ
リップ角を使用した。Example 8 ³ He gas was hyperpolarized to approximately 40-50% by photoexcitation. Twelve volunteers and ten pneurologic patients inhaled ³ He gas from a 300 mL volume and 3 bar pressure glass cylinder. While holding your breath, Siemens
3D gradient-recalled-ech on 1.5T clinical scanner
o) performs ³ the He-MRI using an imaging sequence, and adjusted at the transmitter frequency of 48.4MHz using Helmholtz transmission / reception RF coil. A flip angle of less than 5 ° was used.

【０１００】 定量実験において、迅速な反復３Ｄイメージ(TR=5ms、TE=2ms)を、健常有志者
について0.8、16、42および55秒間隔で獲得した。これらの５つのイメージから
、局所フリップ角および局所Ｔ₁両方の摘出が、それぞれの減衰速度定数Г_RFお
よびГ_RFLAXの換算から、反復ＲＦパルシングおよび縦緩和時間の効果を決定す
ることで可能であった。フリップ角φのＮパルスからなる、継続期間Ｔのパルス
列用として、Г_RFは次のように与えられる：In quantitative experiments, rapid repetitive 3D images (TR = 5 ms, TE = 2 ms) were acquired at 0.8, 16, 42 and 55 seconds intervals for healthy volunteers. From these five images, extraction of both local flip angle and local T ₁ was possible by determining the effects of iterative RF pulsing and longitudinal relaxation time from the conversion of the respective decay rate constants Г _RF and Г _RFLAX. Was. For a pulse train of duration T, consisting of N pulses with a flip angle φ, Г _RF is given as:

【数２０】 (Equation 20)

【０１０１】 その一方で、縦緩和時間の寄与は、ＲＦパルシングの継続期間ではなく絶対時
間に依存している。従って、非線形イメージタイミングシークエンスを使用して
、２つの効果を決定することができ、フリップ角およびＴ₁両方を局所的に測定
することができる。On the other hand, the contribution of the longitudinal relaxation time depends not on the duration of the RF pulsing but on the absolute time. Thus, using a non-linear image timing sequence, two effects can be determined and both flip angle and T ₁ can be measured locally.

【０１０２】 最後の研究で、超高速２Ｄシークエンスを使用して、吸息、息をこらえている
間、および吐息中で１秒毎にイメージをつくった。In the last study, images were created every second using an ultra-fast 2D sequence while inhaling, holding down, and exhaling.

【０１０３】 結果：全有志者および８/１０の患者は、必要な吸入を行なうことができた。あ
る１人の患者は閉所恐怖症であり、もう１人の患者は２５秒息をこらえているこ
とができなかった。中枢気道をしっかりと視覚化した。有志者は、均一のシグナ
ル強度を示した；閉塞性肺疾患および/または肺炎の患者は、疾患に特有の均一
のシグナル強度を、特徴的に示した。Results: All volunteers and 8/10 patients were able to give the required inhalation. One patient was claustrophobic and the other patient could not hold his breath for 25 seconds. The central airway was well visualized. Volunteers showed uniform signal intensity; patients with obstructive pulmonary disease and / or pneumonia characteristically showed disease-specific uniform signal intensity.

【０１０４】 フリップ角目盛りを、１−２°の見積りフリップ角に確定した。Ｔ₁は健常肺
で３２±３秒であった。見たところ、長期的緩和は、１分間のＲＦパルシングと
比べてごく僅かであった(これは１０の時間の予想Ｔ₁値と一貫性がある)。The flip angle scale was determined to an estimated flip angle of 1-2 °. T ₁ was 32 ± 3 seconds in healthy lungs. Apparently, the long-term relaxation was negligible compared to 1 minute of RF pulsing (this is consistent with the expected T ₁ value of 10 hours).

【０１０５】 高速２Ｄシークエンスを使用して、吸息性プロセスは、健常肺中の１秒未満の
タイムコースを有していることがわかった(“瞬時に”一様なシグナルを提供す
る)。吐息は、ゆっくりとしたシグナル変化を引き起こした。吐息のシグナル減
少効果は、ＲＦパルシングの分極化による連続的な破壊からはっきりと区別する
ことができ、滞留残存容量の推定をさせる。Using a rapid 2D sequence, the inspiratory process was found to have a time course of less than 1 second in a healthy lung (providing an “instant” uniform signal). Exhalation caused a slow signal change. The signal-reducing effect of exhalation can be clearly distinguished from the continuous destruction due to the polarization of RF pulsing, leading to an estimate of the residual capacity.

【０１０６】 結論：過分極化した³Ｈｅの吸息を伴う³Ｈｅ-ＭＲＩは、肺換気イメージングの
手段を与える。肺充填および換気障害を、動的ＭＲＩで試験することができる。
数量、特に局所³ＨｅＴ₁は、pＯ₂などの局部的な生理学的パラメーターのアッセ
イの手段を提供する。本実施例に記載した簡単な定量処理で、肺の緩慢な³Ｈｅ-
ＭＲＩは、局所機能的および生理学的情報を提供することができる様相を提供す
る。[0106] Conclusion: ³ He-MRI with inspiration of hyperpolarized ³ He provides a means of lung ventilation imaging. Lung filling and ventilation problems can be tested with dynamic MRI.
The quantity, especially topical ³ HeT ₁ , provides a means of assaying for local physiological parameters such as pO ₂ . By the simple quantitative processing described in this example, the slow ³ He-
MRI provides an aspect that can provide local functional and physiological information.

【０１０７】 実施例９ 超高速換気スキャン 原料および方法：肺の冠状イメージを、TR/TE/α＝2.Oms/O.7ms/1.5°の超高速
勾配エコーパルスシークエンスを用いて、４８.４４ＭＨｚで獲得した。一連の
１６０の投影イメージを、１２８msの時間分解で得た。５人の健康な有志者(自
発的な呼吸)に、およそ３００mlの³Ｈｅの一回のボラスの投与の前、間および後
でイメージングを行なった。シグナル強度を、本発明の式(５)に基づいて、ＲＦ
励起により、非分極化用に校正した。健康な有志者の、一回のボラス(２８５mL)
過分極化ヘリウム-３の、吸息後 Os、0.13s、0.26s、0.65s、1.17s、1.95s、3.7
7s、および6.37s後のイメージを図１１に示す。一方、図１２は、図１１の患者
の右肺の、気管中および組織中のシグナル-時間曲線を示す。暗い領域は、吸息
間隔によって中断された(暗い領域でない)、吐息の間隔を示している(隔膜位置
から測定)。吸息の第一段階において、³Ｈｅシグナルが気管中に現われる。これ
は吐息サイクル中で再び現われる。延期シグナルが肺胞空間中で増加した後、Ｔ ₁ 緩和、ＲＦパルスによる非分極化によって、および空気の吐息および吸息によ
って³Ｈｅシグナルが減少した。Example 9 Ultra-Fast Ventilation Scan Materials and Methods: Lung coronal images were taken at TR / TE / α = 2.Oms / 0.7ms / 1.5 ° ultra-fast.
Acquired at 48.44 MHz using a gradient echo pulse sequence. Series of
160 projection images were obtained with a 128 ms time resolution. Five healthy volunteers (self
About 300 ml)^ThreeBefore, during and after a single bolus of He
Imaging was performed at The signal intensity is calculated based on the formula (5) of the present invention by RF
Calibrated for depolarization by excitation. One bolus of healthy volunteers (285 mL)
Os, 0.13s, 0.26s, 0.65s, 1.17s, 1.95s, 3.7 of hyperpolarized helium-3 after inspiration
The image after 7s and 6.37s is shown in FIG. On the other hand, FIG. 12 shows the patient of FIG.
2 shows signal-time curves in the trachea and tissue of the right lung of the mouse. Dark areas, inspiration
Indicates the interval between exhalations, interrupted by intervals (not dark areas) (septum position
Measured from). In the first stage of inspiration,^ThreeA He signal appears in the trachea. this
Reappears during the sigh cycle. After the postponement signal increases in the alveolar space, T ₁ By relaxation, depolarization by RF pulses, and by air exhalation and inspiration
What^ThreeHe signal decreased.

【０１０８】 結果：これらの勾配回想イメージにおいて、感受性人為構造は検出されなかった
。³Ｈｅボールの分布を気管中、４番目の指令に至るまでの本流中および末端気
管支中、および肺胞空間中で検出した。時間経過分解は１３０msであり、空間的
分解は２.５mm×４.４mmであった。³Ｈｅの一回のボラスのシグナルを、肺中で
２０秒まで測定した。肺中のピークシグナル−ノイズ割合は１１.７±７.７であ
った。気管中のボラスシグナルの時間−ピークは２６０msであり、肺の実質(９
１０ms)より有意に長かった。Results: No susceptible artifacts were detected in these gradient recall images. The distribution of ³ He balls was detected in the trachea, in the mainstream up to the fourth command and in the terminal bronchi, and in the alveolar space. The time-lapse decomposition was 130 ms and the spatial decomposition was 2.5 mm x 4.4 mm. A single bolus signal of ³ He was measured in the lungs for up to 20 seconds. The peak signal-to-noise ratio in the lung was 11.7 ± 7.7. The time-peak of the bolus signal in the trachea is 260 ms, and the lung parenchyma (9
10 ms).

【０１０９】 結論：呼吸のそれぞれの段階で、肺胞空間および吐息中の³Ｈｅの分布を、過分
極化³Ｈｅガスの一回のボラスの超高速イメージングで視覚化することができる
。この方法で、慣習的な方法より優れた、時間経過および空間的分解を伴う肺機
能の局所分析を行なうことができる。Conclusion: At each stage of respiration, the distribution of ³ He in the alveolar space and exhalation can be visualized with ultrafast imaging of a single bolus of hyperpolarized ³ He gas. In this way, a better local analysis of pulmonary function with time lapse and spatial decomposition than conventional methods can be performed.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１ａおよび１ｂ】 図１ａおよび図１ｂは、³Ｈｅ ｍｒイメージを示し
、³Ｈｅの４０ｍｌボラスを用い得られるイメージの酸素およびフリップ角の効
果を示す。1a and 1b show ³ He mr images, showing the effect of oxygen and flip angle on the images obtained with a 40 ml bolus of ³ He.

【図２】 図２は、気道の³Ｈｅ ｍｒイメージを示す。FIG. 2 shows a ³ Hemr image of the airway.

【図３】 図３は、³Ｈｅのボラスを評価する吸息および呼吸停止の間の器
官における³Ｈｅ ｍｒシグナル強度を示す。FIG. 3 shows ³ He mr signal intensity in organs during inspiration and respiratory arrest assessing ³ He bolus.

【図４】 図４は、Ｆ_etＯ₂に対する領域Ｆ_ipＯ₂プロットを示す(実施例７
参照)。FIG. 4 shows a region F _ip O ₂ plot for F _et O ₂ (Example 7).
reference).

【図５】 図５は、Ｆ_ipＯ₂対時間のプロットを示す(実施例７参照)。FIG. 5 shows a plot of F _ip O ₂ versus time (see Example 7).

【図６】 図６は、イメージの数に対するＤｎのプロットを示す(実施例３
参照)。FIG. 6 shows a plot of Dn versus number of images (Example 3).
reference).

【図７】 図７は、シグナル強度の進展のプロットを示す(実施例３参照)。FIG. 7 shows a plot of the evolution of signal intensity (see Example 3).

【図８】 図８は、イメージの数に対するシグナルのプロットを示す(実施
例３参照)。FIG. 8 shows a plot of signal versus number of images (see Example 3).

【図９】 図９は、時間の関数としてのシグナル強度のプロットを示す(実
施例５参照)。FIG. 9 shows a plot of signal intensity as a function of time (see Example 5).

【図１０】 図１０は、ｐＯ₂対時間のプロットを示す(実施例６参照)。FIG. 10 shows a plot of pO ₂ versus time (see Example 6).

【図１１】 図１１は、単一ボラスの吸息後の健常志願者のイメージを示す
(実施例９参照)。FIG. 11 shows an image of a healthy volunteer after a single bolus inspiration.
(See Example 9).

【図１２】 図１２は、シグナル対時間のプロットを示す(実施例９参照)。FIG. 12 shows a plot of signal versus time (see Example 9).

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 バルタザル・エーバーレ ドイツ連邦共和国デー−55278ハーンハイ ム、アン・デア・セルツ４アー番 (72)発明者 ミヒャエル・エーバート ドイツ連邦共和国デー−55286ヴェルシュ タット、シュタッフェルヴェーク４番 (72)発明者 ティノ・グロスマン ドイツ連邦共和国デー−55131マインツ、 フライハー・フォン・シュタイン・シュト ラーセ28番 (72)発明者 ヴェルナー・ハイル フランス、エフ−38760ヴァルセ−アリ エ・エ・リセ、ラ・ジロディエール (72)発明者 ハンス−ウルリッヒ・カウツォル ドイツ連邦共和国デー−65191ヴィースバ ーデン、キルヒバッハシュトラーセ24番 (72)発明者 ラース・ラウアー ドイツ連邦共和国デー−55129マインツ、 ドクトル−カール−シュラム−シュトラー セ２番 (72)発明者 クラウス・マルクスタラー ドイツ連邦共和国デー−55218インゲルハ イム、ホッホシュトラーセ４番 (72)発明者 ティモシー・ロバーツ アメリカ合衆国94122カリフォルニア州サ ンフランシスコ、フォース・アベニュー 1371番 (72)発明者 ヴォルフガング・シュライバー ドイツ連邦共和国デー−55131マインツ、 トラヤンシュトラーセ16番 (72)発明者 ラインハルト・ズルカウ ドイツ連邦共和国デー−55128マインツ、 ヴィリ−ヴォルフ−シュトラーセ22番 Ｆターム(参考） 4C096 AA11 AA15 AB41 AC04 BA02 BA41 BA42 FC14 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR , BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS , JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Baltazar Eberle German Federal Republic Day -55278 Hahnheim, An der Selts, 4th ar (72) Inventor Michael Ebert, Federal Republic of Germany Day-55286 Welsstad, Stafelweg, 4th (72) Inventor Tino Grossmann, Federal Republic of Germany -55131 Mainz, Freiha von Steinstraße 28 (72) Inventor Werner Heil F-38760 France France Walce-Arie et Lise, La Girodie (72) Inventor Hans-Ulrich Kautzoll Federal Republic of Germany-65191 Wiesbaden, Kirchbachstrasse 24 (72) Inventor Lars Lauer Federal Republic of Germany-55129 Mainz, Doctor Karl Schramstrasse No. 2 (72) Inventor Klaus Markstaller D-55218 Ingelheim, Hochstrasse No. 4 (72) Inventor Timothy Roberts United States 94122 San Francisco, California Force Avenue 1371 (72) Inventor Wolfgang Schreiber Federal Republic of Germany Day 55131 Mainz, Trajanstrasse 16 (72) Inventor Reinhard Zurkau Federal Republic of Germany Day 55128 Mainz, Willi-Wolf-Strasse 22 F-term (reference) 4C096 AA11 AA15 AB41 AC04 BA02BA41 BA42 FC14

Claims (21)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 空気呼吸動物体の肺酸素吸収の領域変化を検出する方法であ
って、該動物体の肺に、ガス状過分極磁気共鳴イメージング剤の診断的有効量を
投与し、肺における該イメージング剤からの磁気共鳴シグナルを検出し、当該肺
における少なくとも１個の対象領域に対応するシグナルの緩和速度の時間的変化
を決定し、その変化から、少なくとも１個の対象領域における酸素濃度を示すイ
メージまたは定性的もしくは定量的数値および、要すれば、当該濃度の時間依存
性を得ることを包含する、方法。1. A method for detecting a regional change in pulmonary oxygen absorption of an air-breathing animal body, comprising administering to the lung of the animal body a diagnostically effective amount of a gaseous hyperpolarized magnetic resonance imaging agent. Detecting a magnetic resonance signal from the imaging agent and determining a temporal change in the relaxation rate of the signal corresponding to at least one region of interest in the lung, and determining the oxygen concentration in the at least one region of interest from the change. A method comprising obtaining the image or qualitative or quantitative values indicated and, optionally, the time dependence of the concentration. 【請求項２】 該過分極剤が、³Ｈｅを含む、請求項１に記載の方法。2. The method of claim 1, wherein said hyperpolarizing agent comprises ³ He. 【請求項３】 該磁気共鳴シグナルの検出が、肺へのガス流入または排出が
実質的にない、少なくとも１秒の期間内に行なわれる、請求項１に記載の方法。3. The method of claim 1, wherein the detection of the magnetic resonance signal is performed within a period of at least one second with substantially no gas inflow or outflow to the lung. 【請求項４】 該対象領域が、肺胞空間を包含する、請求項１に記載の方法
。4. The method of claim 1, wherein said region of interest comprises alveolar space. 【請求項５】 該対象領域を包含する肺の少なくとも一部の、時間的および
／または空間的ｍｒイメージも得られる、請求項１に記載の方法。5. The method according to claim 1, wherein a temporal and / or spatial mr image of at least a part of the lung containing the region of interest is also obtained. 【請求項６】 該時間的および／または空間的イメージが、該過分極剤から
の磁気共鳴シグナルで構成されている、請求項５に記載の方法。6. The method according to claim 5, wherein the temporal and / or spatial image is composed of magnetic resonance signals from the hyperpolarizing agent. 【請求項７】 該時間的および／または空間的イメージが、該動物体の血管
系または肺に投与された追加的磁気共鳴イメージング剤中の磁気共鳴活性核から
の磁気共鳴シグナルで構成される、請求項５に記載の方法。7. The temporal and / or spatial image is comprised of magnetic resonance signals from magnetic resonance active nuclei in an additional magnetic resonance imaging agent administered to the vasculature or lungs of the animal body. The method of claim 5. 【請求項８】 該追加剤が、¹⁹Ｆフルオロカーボンを含む、請求項７に記載
の方法。8. The method of claim 7, wherein said additive comprises a ¹⁹ F fluorocarbon. 【請求項９】 該磁気共鳴シグナルが、少なくとも２個の異なったタイプの
磁気共鳴イメージングシークエンスで検出される、請求項１に記載の方法。9. The method of claim 1, wherein the magnetic resonance signal is detected in at least two different types of magnetic resonance imaging sequences. 【請求項１０】 該２個のシークエンスのタイプが、放射を刺激する磁気共
鳴シグナルの強度で異なっている、請求項９に記載の方法。10. The method of claim 9, wherein the two sequence types differ in the intensity of the magnetic resonance signal that stimulates emission. 【請求項１１】 該シークエンスのタイプが、シークエンス時間で異なる、
請求項９に記載の方法。11. The sequence type differs in sequence time,
The method according to claim 9. 【請求項１２】 該シークエンスのタイプが、インターリーブされている、
請求項９に記載の方法。12. The sequence type is interleaved,
The method according to claim 9. 【請求項１３】 該磁気共鳴シグナル検出が、２秒未満のイメージ獲得時間
を持つイメージングシークエンスで行なわれる、請求項１に記載の方法。13. The method of claim 1, wherein said magnetic resonance signal detection is performed in an imaging sequence having an image acquisition time of less than 2 seconds. 【請求項１４】 該磁気共鳴シグナル検出が、７°未満のフリップ角の負荷
を含むイメージングシクエンスで行なわれる、請求項１に記載の方法。14. The method of claim 1, wherein the magnetic resonance signal detection is performed in an imaging sequence that includes loading with a flip angle of less than 7 °. 【請求項１５】 該過分極剤が、ボラス注射で投与される、請求項１に記載
の方法。15. The method of claim 1, wherein said hyperpolarizing agent is administered by bolus injection. 【請求項１６】 該過分極剤が、１〜１０００ｍｌのボラス注射で投与され
る、請求項１に記載の方法。16. The method of claim 1, wherein said hyperpolarizing agent is administered in a 1-1000 ml bolus injection. 【請求項１７】 一次磁場強度が０.０５〜８Ｔ、好ましくは、０.０５〜３
.５Ｔの範囲にあるｍｒイメージ機器が、該磁気共鳴シグナルを検出するために
使用される、請求項１に記載の方法。17. A primary magnetic field strength of 0.05 to 8T, preferably 0.05 to 3T.
2. The method of claim 1, wherein an mr imaging instrument in the range of .5T is used to detect the magnetic resonance signal. 【請求項１８】 該過分極剤が、¹²⁹Ｘｅを含む、請求項１に記載の方法。18. The method of claim 1, wherein said hyperpolarizing agent comprises ¹²⁹ Xe. 【請求項１９】 該イメージの獲得時間が秒未満の域である、請求項１〜１
８の何れかに記載の方法。19. The method of claim 1, wherein the acquisition time of the image is in the sub-second range.
9. The method according to any one of items 8. 【請求項２０】 該イメージが、グラジエント・リコール・エコー・イメー
ジング、エコー・プラナー・イメージング、ターボ・スピン・エコー・イメージ
ングおよび投影技術に基づくイメージングからなる群から選ばれた方法で作成さ
れる、請求項１〜１９の何れかに記載の方法。20. The method of claim 19, wherein the image is created by a method selected from the group consisting of gradient recall echo imaging, echo planar imaging, turbo spin echo imaging, and imaging based on projection techniques. Item 20. The method according to any one of Items 1 to 19. 【請求項２１】 機能的残容積、デッド・スペースおよび領域換気の決定が
できる、請求項１〜２０の何れかに記載の方法。21. The method according to claim 1, wherein the determination of functional remaining volume, dead space and area ventilation is possible.