JP2002510681A

JP2002510681A - うつ病治療用のｎ−アリールオキシエチル−インドリル−アルキルアミン

Info

Publication number: JP2002510681A
Application number: JP2000542312A
Authority: JP
Inventors: リチャード・エリック・ミューショー; ジェイムズ・アルバート・ネルソン
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1998-04-08
Filing date: 1999-04-07
Publication date: 2002-04-09
Also published as: AU3479299A; CA2327513A1; CN1304407A; WO1999051591A3; EP1068199A2; DE69903930T2; DK1068199T3; PT1068199E; EP1068199B1; DE69903930D1; WO1999051591A2; ATE227718T1; ES2188155T3; CN1135228C

Abstract

(57)【要約】セロトニンにより影響を受ける神経系の障害を治療するのに有効な化合物が提供される。かかる化合物は、式(Ｉ)：【化１】［式中、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、フェニルまたは置換フェニル；ＸおよびＹは、一緒になって、ラクタム、イミダゾール、イミダゾロンまたはチオイミダゾロン環を形成する；Ｚは、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ；Ｗは、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノまたはトリフルオロメチル基；ならびに、ｎ＝２〜５］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、セロトニンにより影響を受ける神経系の障害により影響を受ける疾
患(例えば、うつ病および不安)の治療に有用な化合物に関する。さらに詳しくは
、本発明は、かかる疾患の治療に有用な様々なＮ-アリールオキシエチル-インド
リル-アルキルアミンに関する。

【０００２】（背景技術）セロトニン(５-ＨＴ)の伝達を強化する医薬化合物は、うつ病および不安を含めて、多くの精神医学的な障害の治療に有用である。セロトニンに影響を及ぼす
非選択的な薬物の第１世代は、様々な生理機能を通じて作用するものであったが
、このことから、かかる薬物は多数の望ましくない副作用(例えば、目のかすみ、口の乾き、および鎮静)を有する。ごく最近導入された化合物である選択的セロトニン再取り込み阻害薬(ＳＳＲＩ)は、シナプスで放出される５-ＨＴがシナプス間隙からシナプス前セロトニン輸送担体を介して活発に除去されることを阻
害することにより、優位に作用する。ＳＳＲＩは、それらの完全な治療効果を発
揮するまでに数週間を必要とするので、この５-ＨＴ遮断機序は、それらの治療活性を十分に説明することができない。十分な抗うつ効果が観察される前に起こ
るこの２週間の誘発は、治療効果の低下を引き起こす５-ＨＴニューロンの興奮活性を抑制する５-ＨＴ_1A自己受容体の関与によると推測される。研究によると、ＳＳＲＩ投与の数週間後に、５-ＨＴ自己受容体の脱感作が起こり、たいていの患者に十分な抗うつ効果をもたらすことが示唆される。したがって、５-ＨＴ₁ _A 拮抗薬を用いてこの負のフィードバックを押し切れば、臨床上の抗うつ応答を増大させ加速させると考えられる。アルチガス(Artigas)らによる最近の研究［トレンズ・イン・ニューロサイエンシズ(Trends Neurosci.),19:378-383(1996) ］によると、単一の分子体において５-ＨＴ_1A活性と５-ＨＴ取り込みの阻害とを
組み合わせることにより、より強く迅速に作用する抗うつ効果を達成することが
できる。

【０００３】例えば、米国特許第3,371,098号には、鎮静薬、抗痙攣薬および鎮痛薬として有用なsec-およびtert-インドリルエチルアミンが開示されている。

【０００４】米国特許第5,436,264号には、心血管障害の治療用であるα-１-アドレナリン受容体拮抗薬としての下記の式で示されるＮ-アリールオキシアルキル-トリプタ
ミン様化合物が開示されている。

【０００５】

【化４】

【０００６】欧州特許出願公開第EP 0722 941 A2号には、うつ病や、セロトニン取り込み阻
害薬が用いられる他の状態の治療用である下記の式で示される一連のヘテロ-オキシアルカンアミンの調製が開示されている。

【０００７】

【化５】

【０００８】日本国特許第05255302号および第09040648号には、中枢神経系に関連する疾患
(例えば、不安およびうつ病)の治療に有用な下記の化合物が開示されている。

【０００９】

【化６】

【００１０】（発明の開示）本発明は、５-ＨＴ_1A自己受容体において５-ＨＴトランスポーターと同時に作
用する能力を有する新規なクラスの分子に関する。かかる化合物は、それゆえ、
うつ病および他のセロトニン障害の治療に有用であり得る。

【００１１】本発明の化合物は、式Ｉ：

【００１２】

【化７】

【００１３】［式中、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、フェニルまたは置換フェニル；ＸおよびＹは、一緒になって、ラクタム、イミダゾール、イミダゾロンまたは
チオイミダゾロン環を形成する；Ｚは、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ；Ｗは、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノまたはトリフ
ルオロメチル基；ならびに、ｎ＝２〜５］で示されるＮ-アリールオキシエチル-インドリル-アルキルアミンまたはその医薬上許容される塩である。

【００１４】本発明の化合物は、好ましくは、式Ｉ［式中、Ｒ₁は水素；ＸおよびＹは、一緒になって、イミダゾールまたはチオイミダゾロン環を形成する；Ｚはハロゲン
または水素；Ｗはハロゲンまたは水素；ならびに、ｎ＝２〜３］で示される化合
物またはその医薬上許容される塩である。

【００１５】本発明の化合物は、より好ましくは、下記の化合物から選択される： [２-(３Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-[３-(１Ｈ-インドー
ル-３-イル)-プロピル]-アミン；４-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-１,３- ジヒドロベンゾイミダゾール-２-オン；４-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-１,３- ジヒドロベンゾイミダゾール-２-チオン； [２-(３Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-[３-(５-フルオロ- １Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アミン； [２-(６-クロロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-[３-(５-
フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アミン；および７-フルオロ-４-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン。

【００１６】ここで用いるように、「低級アルキル」および「低級アルコキシ」という用語
は、炭素数１〜６の直鎖および有枝鎖の炭素鎖を包含することを意味する。「ハ
ロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含することを意味
ずる。「置換フェニル」は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびシ
アノ基による置換を包含しうる。

【００１７】式Ｉで示される化合物は、遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される酸付加
塩の形態で有利に用いうる。かかる塩は、当業者に公知の方法により調製しうる
が、無機酸または有機酸のいずれを用いても形成される。かかる無機酸および有
機酸としては、例えば、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、アスコルビン酸、パ
モ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホ
ン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシ
ルスルファミン酸、リン酸および硝酸が挙げられる。

【００１８】本発明の化合物は、当業者に公知の任意の適当な方法により調製すればよい。
しかし、これら化合物は、下記のスキーム１〜４のいずれか１つに従って有利に
調製しうる。これらスキームでは、以下に例示する中間体化合物は括弧内に同定
されている。スキーム１〜４の各々で製造される化合物は、適当な実施例を参照
指示することにより同定されている。しかし、スキーム１〜４の各々は式Ｉの属
化合物に適用可能であると理解すべきである。

【００１９】

【化８】

【００２０】

【化９】

【００２１】

【化１０】

【００２２】

【化１１】

【００２３】ここで、本発明を以下の具体的であるが非限定的な実施例により詳しく説明す
る。

【００２４】中間体１３-インドリル-プロピオンアミド無水テトラヒドロフラン(１５０ｍＬ)中における３-インドールプロピオン酸(
１５ｇ、７９ミリモル)および１,１'-カルボニルジイミダゾール(１６.７ｇ、１
００ミリモル)の溶液を室温で１.５時間攪拌した。次いで、室温で溶液にＮＨ₃ を２.５時間吹き込んだ。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル(５００ｍＬ
)に溶解した。有機溶液を水(３×１５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。白色の固形物を採取し、真空下で
乾燥させた。１０.４２ｇ(９６％)；融点１２４〜１２５℃；ＭＳＥＩｍ/ｅ１８８(Ｍ⁺)。

【００２５】中間体２３-インドリル-プロピルアミン無水テトラヒドロフラン(１５０ｍＬ)中における３-インドリル-プロピオンア
ミド(５ｇ、２４.７ミリモル)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(テトラヒ
ドロフラン中の１.０Ｍ溶液、１００ｍＬ)を徐々に加えた。反応混合物を３時間
還流した後、０℃で、水(４ｍＬ)、１５％水酸化ナトリウム(４ｍＬ)および水( １２ｍＬ)で順次クエンチした。混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(１０％メタノール-塩化メチレン＋アンモニア水) により、生成物４.０ｇ(８６％)を白色の固形物として得た。融点５８〜６０.５
℃；ＭＳＥＩｍ/ｅ１７４(Ｍ^・ ⁺)。

【００２６】中間体３２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン２-アミノ-３-ニトロフェノール(３２.０ｇ、０.２０８モル)、１,２-ジクロロエタン(２６０.０ｇ、２.６５モル)、炭酸カリウム(３５.０ｇ、０.２５２モル)および２-ブタノン(７５０ｍＬ)を含有するスラリーを２４時間還流した。混
合物を冷却し、濾過し、固形物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して油状の
残渣とし、これを酢酸エチル(５００ｍＬ)に溶解した。有機層を１Ｎ水酸化ナト
リウム(２５０ｍＬ)、水(５００ｍＬ)および食塩水(２×５００ｍＬ)で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した溶液を濃縮し、残渣をヘキサ
ンと共に摩砕して、生成物３７.８ｇ(８４.６％)を橙色の固形物として得た。融
点７１〜７３℃；ＭＳＥＩｍ/ｅ２１６(Ｍ⁺)。元素分析の結果(Ｃ₈Ｈ₉ＣｌＮ₂Ｏ₃として)：計算値：Ｃ，４４.３６；Ｈ，４.１９；Ｎ，１２.９３実測値：Ｃ，４４.４５；Ｈ，４.０２；Ｎ，１２.９７

【００２７】中間体４２-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-６-ニト
ロ-フェニルアミン無水ジメチルスルホキシド(５０ｍＬ)中における２-(２-クロロ-エトキシ)-６
-ニトロ-フェニルアミン(４.１ｇ、１９ミリモル)および３-(１Ｈ-インドール- ３-イル)-プロピルアミン(７.１ｇ、４０.８ミリモル)を含有する溶液を６０℃ で１２時間加熱した。酢酸エチル(２００ｍＬ)を加え、混合物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液(３×２００ｍＬ)および食塩水(２００ｍＬ)で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。クロマト
グラフィー(酢酸エチル：ヘキサン：２Ｎアンモニアメタノール＝２５：２５：
１)により精製して、生成物４.６ｇ(６８.９％)を黄色がかった赤色の粘稠な油状物として得た。ＭＳＥＩｍ/ｅ３５４(Ｍ⁺)。元素分析の結果(Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃・０.４Ｈ₂Ｏ・０.１Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂・０.０５ＣＨ ₂ Ｃｌ₂として)：計算値：Ｃ，６２.３５；Ｈ，６.３８；Ｎ，１４.９５実測値：Ｃ，６２.３８；Ｈ，６.３０；Ｎ，１４.９０

【００２８】中間体５３-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-ベンゼン-１,２-ジアミンエタノール(４０ｍＬ)中における２-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-６-ニトロ-フェニルアミン(１.９ｇ、５.３９ミリモル)の溶液に、窒素下で、５％パラジウム/炭素(０.５ｇ)を加えた。得られたスラリーを４０ｐｓｉで４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、エタノール
を蒸発して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー(塩化メチレン中の３〜１０％２Ｎアンモニアメタノール)により精製して、生成物１.５７ｇ(９０.６％) を褐色の油状物として得た。¹ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ₆)，δ１. ７９(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)；２.６２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.１Ｈｚ)；２.７１(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)；２.８３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.２Ｈｚ)；４.０９(２Ｈ,ｂｒ)
；４.４３(２Ｈ,ｂｒ)；６.１９(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８.０Ｈｚ);６.３３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.９Ｈｚ);６.９４(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.０Ｈｚ);７.０３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)；７.０８(１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２.０Ｈｚ)；７.２９(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ)；７.
３１(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.４Ｈｚ)；１０.７(１Ｈ,ｂｒ)。

【００２９】中間体６Ｎ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-
Ｎ-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アセトアミド６０℃で、塩化メチレン(６０ｍＬ)中におけるトリエチルアミン(３.１５ｍＬ
、２２.６ミリモル)および２-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-６-ニトロ-フェニルアミン(４.０ｇ、１１.３ミリモル)を含有
する溶液に、無水トリフルオロ酢酸(１.８８ｍＬ、１３.３ミリモル)を徐々に加
えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチ
ル(１００ｍＬ)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ｍＬ)との間で分配した。有
機層を分離し、水(１００ｍＬ)および食塩水(１００ｍＬ)で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して、粗生成物を得た後、クロマトグラフィ
ーにより精製して、生成物３.５ｇ(６９.１％)を粘稠な赤色がかった橙色の油状
物として得た。ＭＳＥＩｍ/ｅ４５０(Ｍ⁺)。

【００３０】中間体７Ｎ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[ ３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アセトアミド窒素下で、エタノール(４０ｍＬ)中におけるＮ-[２-(２-アミノ-３-ニトロ-フ
ェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)
-プロピル]-アセトアミド(３.８６ｇ、８.５７ミリモル)を含有する溶液に、１０％パラジウム/炭素(１ｇ)を加えた。混合物を４０ｐｓｉで６時間水素化した。触媒を濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。クロ
マトグラフィー(４０％酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、生成物２.８ｇ( ７８.８％)を粘稠な褐色の油状物として得た。ＭＳＥＩｍ/ｅ４２０(Ｍ⁺)。

【００３１】中間体８２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-Ｎ-[ ２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチ
ル]-アセトアミド無水テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)中におけるＮ-[２-(２,３-ジアミノ-フェノキシ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)- プロピル]-アセトアミド(０.５ｇ、１.１９ミリモル)およびジミダゾールカルボ
ニル(０.３９ｇ、２.３８ミリモル)の混合物を２３℃で５時間攪拌した。反応混
合物を水に注ぎ込み、酢酸エチル(２×２５０ｍＬ)で抽出した。有機層を水(２ ×２５０ｍＬ)および食塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた生成物を濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィー( ６０％酢酸エチル-ヘキサン)により精製して、酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて、生成物０.４４ｇ(８２.９％)を黄色がかった色の固形物として得た。融
点１８０〜１８１℃；ＭＳＥＩｍ/ｅ４４６(Ｍ⁺)。元素分析の結果(Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃として)：計算値：Ｃ，５９.１９；Ｈ，４.７４；Ｎ，１２.５５実測値：Ｃ，５８.９５；Ｈ，４.８２；Ｎ，１２.７１

【００３２】中間体９２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-Ｎ-[ ２-(２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)エチル]-アセトアミドこの化合物は、ジイミダゾールチオカルボニルを利用することにより、上記の
中間体８に記載のように調製して、生成物を黄色の固形物として得た。融点１２
０〜１２１℃；ＭＳ(＋)ＦＡＢｍ/ｅ４６３(Ｍ＋１)⁺。元素分析の結果(Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂Ｓ・０.３３Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏとして)：計算値：Ｃ，５７.４０；Ｈ，４.９９；Ｎ，１１.５０実測値：Ｃ，５７.４２；Ｈ，４.９３；Ｎ，１１.３３

【００３３】中間体１０２-{２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-６-ニトロ-フェニルアミン無水ジメチルスルホキシド(２０ｍＬ)中における２-(２-クロロ-エトキシ)-６
-ニトロ-フェニルアミン(０.５ｇ、２.３ミリモル)、３-(５-フルオロ-１Ｈ-３-
イル)-プロピルアミン(１.１ｇ、５.７ミリモル)およびトリエチルアミン(０.５
８ｇ、５.７ミリモル)の溶液を９０℃で１２時間攪拌した。混合物を水(１００ｍＬ)に注ぎ込み、塩化メチレン(３×１００ｍＬ)で抽出した。有機層を水(３×
１５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー(５％メタノール-塩化メチレン＋アンモニア水
)に付して、生成物０.６７ｇ(７８％)を黄色の油状物として得た。ＭＳ(ＥＩ)３
５８ｍ/ｅ (Ｍ⁺)。

【００３４】中間体１１３-{２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-ベンゼン-１,２-ジアミンエタノール中における２-{２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)- プロピルアミノ]-エトキシ}-６-ニトロ-フェニルアミン(０.６５ｇ、１.７ミリモル)および１０％パラジウム/炭素の混合物３時間水素化した。触媒を濾別し、
溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー(１０％メタノール-塩化メチレン
)に付して、生成物０.４９ｇ(８２％)を明るい褐色の油状物として得た。ＭＳ( ＥＩ) ３５８ｍ/ｅ (Ｍ⁺)。

【００３５】中間体１２２-(２-クロロ-エトキシ)-４-クロロ-６-ニトロ-フェニルアミン２-(２-クロロ-エトキシ)-６-ニトロ-フェニルアミン(３０.０ｇ、０.１４モル)、Ｎ-クロロスクシンイミドおよびアセトニトリル(１.３Ｌ)の溶液を４時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(５００ｍＬ)で希釈した
。有機層を水(２×２５０ｍＬ)および食塩水(２５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去して、橙色の固形残渣を
得た。酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて、生成物３３.５ｇ(９５.３％)を橙色の固形物として得た。融点１０９〜１１０℃；ＭＳ(ＥＩ)２５０/２５２/２
５４ｍ/ｅ (Ｍ⁺)。元素分析の結果(Ｃ₈Ｈ₈Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₃として)：計算値：Ｃ，３８.２７；Ｈ，３.２１；Ｎ，１１.１６実測値：Ｃ，３８.１５；Ｈ，３.１０；Ｎ，１０.９６

【００３６】中間体１３３-{２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-ベンゼン-５-クロロ-１,２-ジアミンエタノール中における２-(２-クロロ-エトキシ)-４-クロロ-６-ニトロ-フェニ
ルアミン(０.６５ｇ、１.７ミリモル)および５％白金/スルフィド炭素の混合物を１時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフ
ィー(１５％メタノール-塩化メチレン＋アンモニア水)に付して、生成物０.５９
ｇ(８０％)を黄色の油状物として得た。ＭＳ(ＥＩ) ３７６ｍ/ｅ (Ｍ⁺)。

【００３７】中間体１４２,６-ジブロモ-４-フルオロフェノール室温で、酢酸(２００ｍＬ)中における４-フルオロフェノール(２５ｇ、０.２２モル)の溶液に、機械的に攪拌しながら、臭素(７８ｇ、０.４９モル)を徐々に
滴下した。１時間後、反応混合物を氷水(１.５Ｌ)に注ぎ込み、飽和重硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えた。固形の沈殿物を濾過し、乾燥させて、白色の
固形物５１.８ｇ(８６.０％)を得た。融点５４〜５５℃；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃ )δ５.６９(１Ｈ,ｓ,ＯＨ)，７.２５(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ)；ＭＳＥＩｍ/ ｅ２６８/２７０/２７２(Ｍ⁺)。元素分析の結果(Ｃ₆Ｈ₃Ｂｒ₂ＦＯとして)：計算値：Ｃ，２６.７０；Ｈ，１.１２実測値：Ｃ，２６.６４；Ｈ，１.０７

【００３８】中間体１５１-(２-クロロエトキシ)-２,６-ジブロモ-４-フルオロベンゼン２,６-ジブロモ-４-フルオロ-フェノール(５５ｇ、０.２０モル)、炭酸カリウ
ム(６０ｇ、０.４３モル)、１-ブロモ-２-クロロエタン(３２.５ｇ、０.２３モル)および２-ブタノン(５００ｍＬ)の混合物を２時間加熱還流し、周囲温度に冷
却した。固形物を濾過し、溶媒を真空下で除去して、油状物を得た。油状物をジ
エチルエーテル(３００ｍＬ)に溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、活性炭で処理し、シリカゲルに通して濾過して、生成物６５.９ｇ(９７
.２％)を油状物として得た。ＭＳＥＩｍ/ｅ３３０/３３２/３３４/３３６(Ｍ ⁺ )；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ３.８９(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６.１Ｈｚ)，４.２３(２Ｈ,
ｔ,Ｊ＝６.１Ｈｚ)，７.２８(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.５Ｈｚ)。

【００３９】中間体１６１-(２-クロロエトキシ)-２,６-ジブロモ-４-フルオロ-３-ニトロベンゼン水浴を用いて室温に維持した濃硫酸(１６５ｍＬ)中における１-(２-クロロエトキシ)-２,６-ジブロモ-４-フルオロベンゼン(６５.８ｇ、０.２０ｍＬ)の溶液
に、硫酸中における硝酸の溶液(Ｈ₂ＳＯ₄ １６５ｍＬ中の１０ｍＬＨＮＯ₃)を徐々に加えた。反応物を室温で１時間攪拌した後、氷(１.５Ｌ)に注ぎ込み、塩化メチレン(２×３００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水
溶液(１５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を
真空下で除去して、白色の結晶性固形物７３.３ｇ(９７.１％)を得た。融点５６
〜５７℃；ＭＳＥＩｍ/ｅ３７５/３７７/３７９/３８１；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣ
ｌ₃)δ３.９１(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝５.９Ｈｚ)，４.２９(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ)，７
.５４(８.１Ｈｚ)。元素分析の結果(Ｃ₈Ｈ₅Ｂｒ₂ＣｌＦＮＯ₃として)：計算値：Ｃ，２５.４６；Ｈ，１.３４；Ｎ，３.７１実測値：Ｃ，２５.４６；Ｈ，１.２０；Ｎ，３.５１

【００４０】中間体１７１-(２-クロロエトキシ)-４-フルオロ-３-アミノベンゼン１０％パラジウム/炭素７.３ｇを含有するエタノール(１.１Ｌ)中における１-
(２-クロロエトキシ)-２,６-ジブロモ-４-フルオロ-３-ニトロベンゼン(７３.２
ｇ、０.１９モル)の溶液を４０ｐｓｉで５日間水素化した。触媒を濾過し、溶媒
を除去した。残渣をジエチルエーテル(３００ｍＬ)に溶解し、飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液(２００ｍＬ)で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して、油状物を得た。これを固化さ
せて、生成物３２.５ｇ(９０.０％)を暗色の固形物として得た。融点４２〜４３
℃；ＭＳＥＩｍ/ｅ１８９/１９１(Ｍ⁺)；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ３.４０- ３.６０(２Ｈ,ｂｓ,ＮＨ₂)，３.７７(２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６Ｈｚ)，４.１４(２Ｈ,ｄ, Ｊ＝６Ｈｚ)，６.１９-６.２３(１Ｈ,ｍ)，６.３６(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,３Ｈｚ) ，６.８８(１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１１,９Ｈｚ)。元素分析の結果(Ｃ₈Ｈ₉ＣｌＦＮＯとして)：計算値：Ｃ，５０.６８；Ｈ，４.７８；Ｎ，７.３９実測値：Ｃ，５０.４６；Ｈ，４.６６；Ｎ，７.４６

【００４１】中間体１８４-(２-クロロエトキシ)-７-フルオロ-３-チオメチル-１,３-ジヒドロ-インド
ール-２-オン −７８℃で、無水塩化メチレン(２００ｍＬ)中における(メチルチオ)酢酸エチ
ル(７.２ｇ、５３.４ミリモル)の溶液に、塩化スルフリル(８.１ｇ、５９.７ミリモル)を加えた。混合物を２０分間攪拌した。塩化メチレン(１００ｍＬ)中における１-(２-クロロエトキシ)-４-フルオロ-３-アミノベンゼン(１０.０ｇ、５
２.８ミリモル)およびプロトンスポンジ(１３.９ｇ)の溶液を２時間攪拌した後、トリエチルアミン(６.５ｇ、６４.５ミリモル)を加えた。温度を−７８℃で維
持し、反応混合物を１時間攪拌した。室温に加温した後、混合物を食塩水(２００ｍＬ)に注ぎ込み、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、油状物とした。酢酸(７５ｍＬ)を油状物に加え、混合物を１８時間放置した
。次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル(４００ｍＬ)と２
.５Ｎ塩酸水溶液(１５０ｍＬ)とに分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、固形物を得た。固形物を少量のジ
エチルエーテル(３０ｍＬ)と共に摩砕して、生成物８.８ｇ(６０.５％)を黄色の
固形物として得た。融点１４０〜１４１℃；ＭＳＥＩｍ/ｅ２７５/２７７(Ｍ ⁺ )；¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ２.１４(３Ｈ,ｓ)，３.７９-３.８７(２Ｈ,ｍ)，４.２５-４.３３(２Ｈ,ｍ)，４.３５(１Ｈ,ｓ)，６.５１(１Ｈ,ｄｄ，Ｊ＝９.１
,３.３Ｈｚ)，６.９９(１Ｈ,ほぼｔ，Ｊ＝９.１Ｈｚ)，８.０９(１Ｈ,ｓ)。元素分析の結果(Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＣｌＦＮＯ₂Ｓとして)：計算値：Ｃ，４７.９２；Ｈ，４.０２；Ｎ，５.０８実測値：Ｃ，４７.６７；Ｈ，３.８５；Ｎ，４.８５

【００４２】中間体１９７-フルオロ-３-チオメチル-４-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル-アミノ]-エチル}-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン無水ジメチルスルホキシド(２０ｍＬ)中における４-(２-クロロエトキシ)-７-
フルオロ-３-チオメチル-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン(１.４８ｇ、５. ４ミリモル)および３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミン(３.１９ｇ、
１８.３ミリモル)の溶液を９５〜１０５℃で５時間、１１５℃でさらに３時間攪
拌した。混合物を水(１００ｍＬ)に注ぎ込み、塩化メチレン(３×１００ｍＬ)で
抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム(３×４０ｍＬ)および水(３×１００ｍＬ)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー(５％メタノール-塩化メチレン)に付して、生成物１.３４ｇ(５２％)を褐色の油状物として得た。

【００４３】実施例１ [２-(３Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-[３-(１Ｈ-インドー
ル-３-イル)-プロピル]-アミンギ酸(９８％)１５ｍＬに溶解した３-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-ベンゼン-１,２-ジアミン(０.７５ｇ、２.３ミリモル
)の溶液を１０４℃に６時間加熱した。２５℃で一晩放置した後、過剰のギ酸を真空蒸留により除去した。そこに水(１００ｍＬ)および酢酸エチル(１００ｍＬ)
を加えた。酢酸エチル層を分離し、水(５０ｍＬ)で１回洗浄し、食塩水(７５ｍＬ)で１回、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を濃縮して、生成物０.７
ｇを褐色の固形物として得た。クロマトグラフィー(メタノール中の２Ｎアンモニア：塩化メチレン＝２０：１.５)により精製し、酢酸エチル-エタノールから結晶化させて、生成物０.３４５ｇ(４４.８％)を白色の固形物として得た。融点
１２１〜１２４℃(分解)。ＨＣｌ塩は、エタノール中で調製した。融点２５６〜２５８℃(分解)。元素分析の結果(Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ・２ＨＣｌ・０.２５Ｈ₂Ｏとして)：計算値：Ｃ，５８.３３；Ｈ，６.００；Ｎ，１３.６０実測値：Ｃ，５８.２５；Ｈ，５.９２；Ｎ，１３.３８

【００４４】実施例２４-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-１,３- ジヒドロベンゾイミダゾール-２-オンメタノール-テトラヒドロフラン(１０ｍＬ、１：１)および水(３ｍＬ)中における炭酸カリウム(１.０ｇ、７.４ミリモル)および２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[
３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-Ｎ-[２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-
１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]アセトイミド(０.４１ｇ、０
.９２ミリモル)の懸濁液を３時間加熱還流した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチ
ル(１００ｍＬ)に溶解し、水(８０ｍＬ)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の固形生成物を得た。酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて、生成物０.２５ｇ(７７.７％)を黄色の固形物として得
た。融点１３０℃；ＭＳＥＩｍ/ｅ３５０(Ｍ⁺)。ＨＣｌ塩は、酢酸エチル中で調製した。融点２２２.５〜２２４℃。元素分析の結果(Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂・ＨＣｌとして)：計算値：Ｃ，６０.５５；Ｈ，６.１８；Ｎ，１３.８５実測値：Ｃ，６０.７５；Ｈ，６.０８；Ｎ，１３.６９

【００４５】実施例３４-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-１,３- ジヒドロベンゾイミダゾール-２-チオンこの化合物は、２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)- プロピル]-Ｎ-[２-(２-チオキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-ベンゾ-イミダゾール-４
-イルオキシ)エチル]-アセトアミドを利用することにより、実施例２に記載のよ
うに調製して、生成物を白色の固形物として得た。ＨＣｌ塩は、酢酸エチル中で調製した。融点＞２６０℃。元素分析の結果(Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄ＯＳ・ＨＣｌ・０.２５Ｈ₂Ｏとして)：計算値：Ｃ，５８.９６；Ｈ，５.８１；Ｎ，１３.７５実測値：Ｃ，５８.９４；Ｈ，５.７４；Ｎ，１３.５１

【００４６】実施例４ [２-(３Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-[３-(５-フルオロ- １Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アミンギ酸(３０ｍＬ)中における３-{２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-ベンゼン-１,２-ジアミン(０.４９ｇ)の溶液を
４時間還流した。混合物を水酸化ナトリウム溶液(１Ｎ、１５０ｍＬ)に注ぎ込み
、酢酸エチル(３×１００ｍＬ)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過した。クロマトグラフィー(１０％メタノール-塩化メチレン)に付して、生成物０.２５ｇ(５０％)をオフホワイト色の固形物として得た。融点９３〜９５℃。シュウ酸塩は、エタノール中で調製した。融点１８５〜１８７℃。元素分析の結果(Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＦＮ₄Ｏ・２Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として)：計算値：Ｃ，５４.１３；Ｈ，４.７３；Ｎ，１０.５２実測値：Ｃ，５３.９８；Ｈ，４.７４；Ｎ，１０.４９

【００４７】実施例５ [２-(６-クロロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-[３-(５-
フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アミンこの化合物は、３-{２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-ベンゼン-１,２-ジアミンを３-{２-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-ベンゼン-５-クロロ-１, ２-ジアミンで置き換えることにより、実施例４に記載したように調製して、生成物を白色の固形物として収率７６％(０.２２ｇ)で得た。融点９６〜９９℃。シュウ酸塩は、エタノール中で調製した。融点１８５〜１８７℃。元素分析の結果(Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＦＮ₄Ｏ・２Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・２Ｈ₂Ｏとして)：計算値：Ｃ，４７.８１；Ｈ，４.６８；Ｎ，９.２９実測値：Ｃ，４７.８５；Ｈ，４.２６；Ｎ，７.９２

【００４８】実施例６７-フルオロ-４-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンエタノール(１６０ｍＬ)中における７-フルオロ-３-チオメチル-４-{２-[３-(
１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル-アミノ]-エチル}-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン(１.３４ｇ、３.５ミリモル)およびラネーニッケルの混合物を５時
間攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー(１０％メタノール-塩化メチレン)に付して、生成物０.２４ｇ(１９％)を油状物として得た。ＭＳ(ＥＩ)３５８ｍ/ｅ (Ｍ⁺)。フマル酸塩は、エタノール中で調製した。融点１８９〜１９０℃。元素分析の結果(Ｃ₂₁Ｈ₂₂ＦＮ₃Ｏ₂・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄として)：計算値：Ｃ，６２.１１；Ｈ，５.４２；Ｎ，８.６９実測値：Ｃ，６２.１６；Ｈ，５.４５；Ｎ，８.５９

【００４９】本発明の化合物の活性は、以下の標準的な薬理学的試験法により示される。

【００５０】ヒトゲノムライブラリーからのヒト５-ＨＴ_1A受容体サブタイプのＰＣＲクローニングは、すでにチャンダ(Chanda)らにより報告されている［モレキュラー・
ファーマコロジー(Mol. Pharmacol.),43:516(1993)］。この研究を通じて、ヒト
５-ＨＴ_1A受容体サブタイプを発現する安定なチャイニーズ・ハムスター卵巣細胞系(５-ＨＴ_1A.ＣＨＯ細胞)を採用した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、非必須
アミノ酸およびペニシリン/ストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ中で維持した。

【００５１】細胞を集密度９５〜１００％にまで単層として増殖させた後、膜を結合研究用
に採集した。細胞を培養プレートから穏やかに掻き取り、遠心チューブに移し、
緩衝液(５０ｍＭトリス；ｐＨ７.５)中で遠心する(２０００ｒｐｍで１０分間、
４℃)ことにより２回洗浄した。得られたペレットを等分し、−８０℃で保存した。アッセイの当日、細胞を氷上で解凍し、緩衝液に再懸濁した。[³Ｈ]８-ＯＨ
-ＤＰＡＴを放射リガンドとして用いて、研究を行った。結合アッセイは、９６ウェルのマイクロタイタープレート中、緩衝液の最終全容量２５０μＬで行った
。競合実験は、７種類の濃度の非標識化薬物と、最終リガンド濃度１.５ｎＭを用いることにより行った。非特異的な結合は、１０μＭ５-ＨＴの存在下で測定
した。飽和分析は、[³Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴを０.３〜３０ｎＭの範囲内の濃度で
用いることにより行った。室温で３０分間インキュベートした後、氷冷緩衝液を
加え、Ｍ-９６ブランデル(Brandel)細胞採集器(ゲイザースバーグ(Gaithersburg
)、メリーランド州)を用い、０.５％ポリエチレンイミンに３０分間予備浸漬したＧＦ/Ｂフィルターに通して、急いで濾過することにより反応を停止させた。

【００５２】チーサム(Cheetham)らにより用いられたもの［ニューロファーマコロジー(Neu rophamacol. ),32:737(1993)］に類似したプロトコルを用いて、セロトニントランスポーターに対する化合物の親和性を測定した。簡単に説明すると、雄スプレ
イグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラットから調製された前頭皮質膜を³Ｈ-パロキセチン(paroxetine)(０.１ｎＭ)と共に２５℃で６０分間インキュベートした。すべてのチューブには、また、賦形剤、試験化合物(１〜８種類の濃度)、または
特異的な結合を規定する飽和濃度のフルオキセチン(１０μＭ)のいずれかが含ま
れていた。氷冷トリス緩衝液を加えることにより、すべての反応を停止させた後
、トム・テック(Tom Tech)の濾過装置を用いて急いで濾過して、遊離³Ｈ-パロキ
セチンから結合物を分離する。結合物の放射活性は、ウォラック(Wallac)１２０
５ベータプレート(Beta Plate^R)カウンターを用いて定量した。非線形回帰分析を用いて、ＩＣ₅₀値を求めた。これは、チェン(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)
の方法［バイオケミカル・ファーマコロジー(Biochem. Pharmacol.),22:3099(19
73)］を用いて、Ｋｉ値に変換した；Ｋｉ＝ＩＣ５０/((放射リガンド濃度)/(１＋ＫＤ))。

【００５３】 [³⁵Ｓ]-ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ラザレノ(Lazareno)およびバーズオール(
Birdsall)により用いられたもの［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Br. J. Pharmacol.),109:1120(1993)］と同様であった。簡単に説明
すると、５-ＨＴ_1Aクローン化受容体の膜断片(５-ＨＴ_1A受容体結合アッセイに用いたもの)を必要になるまで−７０℃で保存した。必要になったとき、膜を急いで解凍し、４０,０００×ｇで１０分間遠心し、アッセイ緩衝液(２５ｍＭＨＥＰＥＳ,３ｍＭＭｇＣｌ₂、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１０μ ＭＧＤＰ、５００ｍＭＤＴＴ、ｐＨ８.０)中、４℃で１０分間再懸濁した。次
いで、これらの膜を賦形剤、試験化合物(１〜８種類の濃度)、または最大の作動
薬応答を規定する過剰の８-ＯＨ-ＤＰＡＴの存在下、[³⁵Ｓ]ＧＴＰγＳ(１ｎＭ)
と共に３０℃で３０分間インキュベートした。氷冷トリス緩衝液を加えることに
より、すべての反応を停止させた後、トム・テック(Tom Tech^R)の濾過装置を用いて急いで濾過して、遊離[³⁵Ｓ]ＧＴＰγＳから結合物を分離した。作動薬が[³ ⁵ Ｓ]ＧＴＰγＳの結合量を増大させるのに対し、拮抗薬は結合を増大させない。
結合放射活性を上記のようにカウントして分析した。

【００５４】下記のアッセイは、細胞を、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、５ｍＭテオフィリン(theo
phylline)および１０μＭパルギリン(pargyline)を含有するＤＭＥＭと共に３７
℃で２０分間インキュベートすることにより行った。機能活性は、細胞をフォル
スコリン(forskolin)(最終濃度１μＭ)で処理した後、直ちに試験化合物(６種類
の濃度)で３７℃でさらに１０分間処理することによりアッセイした。別々の実験で、１０ｎＭ８-ＯＨ-ＤＰＡＴおよびフォルスコリンを加える前に、６種類の濃度の拮抗薬を２０分間プレインキュベートした。培地を除去し、氷冷アッセ
イ緩衝液０.５ｍＬを加えることにより、反応を停止させた。ｃＡＭＰＳＰＡア
ッセイ(アメルシャム(Amersham))によりｃＡＭＰ形成を評価する前に、プレート
を−２０℃で保存した。

【００５５】試験した化合物は、上記の実施例１〜６で調製した化合物に対応する。この方
法の結果を表１に示す。

【００５６】

【表１】

【００５７】上記の結果により示されているように、本発明の化合物は、５-ＨＴ_1A受容体に対して活性であり、一般的には、５-ＨＴ輸送を阻害することにより、セロトニンレベルを上昇させる。したがって、本発明の化合物は、セロトニン濃度の不
足に関連する障害を治療するのに有用であるはずである。

【００５８】本発明の化合物は、そのままで、あるいは、従来の医薬用担体と組み合わせて
、経口的または非経口的に投与すればよい。適用可能な固形担体としては、香味
剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤また
は錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質、あるいはカプセル
化材料を挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であ
って、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成
分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸
法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有す
る。当業者に公知のいずれの固形担体を本発明の化合物と共に用いてもよい。特
に適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。

【００５９】液状担体は、本発明の化合物の液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキ
シル剤を調製する場合に用いうる。本発明の化合物は、水、有機溶媒、両方の混
合物、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体中に溶解ま
たは懸濁させることができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存
剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または
浸透圧調節剤などの他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口およ
び非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム
溶液を含有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、
グリコールを含む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油およ
び落花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液
状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物を調製するのに用いられる。

【００６０】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する
こともできる。経口投与用の組成物は、液状または固形のいずれの組成物形態で
あってもよい。

【００６１】好ましくは、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤またはカ
プセル剤のような単位剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当
量の本発明の化合物を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された
組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬
袋とすることができる。あるいは、単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤
それ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもで
きる。

【００６２】投与される本発明の化合物の治療有効量および投与計画は、患者の体重、年齢
、性別および治療状況、疾患の重篤度、投与の経路および頻度、ならびに採用し
た特定の化合物を含めて、様々な因子に依存し、それゆえ、幅広く変化しうる。
しかし、上記の医薬組成物は、本発明の化合物を、約０.１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０.５〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲内で含有しうると考えられる。活性化合物の計画的な一日量は、約０.０１〜約１００ｍｇ/ｋｇ体重である。一日量は、１日に２〜４回の割合で都合よく投与することができる。

【００６３】本発明は、その精神および本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形
態で具体化してもよく、したがって、本発明の範囲を示すものとしては、上記の
明細書よりむしろ添付の請求の範囲に言及すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ジェイムズ・アルバート・ネルソンアメリカ合衆国18977ペンシルベニア州ワシントン・クロッシング、ディシジョン・ウェイ・ウエスト７番Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC26 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC39 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA12 ZA18 ZC14 4C204 BB01 CB03 DB30 EB01 FB01 GB01 GB24 GB25

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、フェニルまたは置換フェニル；ＸおよびＹは、一緒になって、ラクタム、イミダゾール、イミダゾロンまたは
チオイミダゾロン環を形成する；Ｚは、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ；Ｗは、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノまたはトリフ
ルオロメチル基；ならびに、ｎ＝２〜５］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】Ｒ₁が水素；ＸおよびＹが、一緒になって、イミダゾールまたはチオイミダゾロン環を形成
する；Ｚがハロゲンまたは水素；Ｗがハロゲンまたは水素；ならびに、ｎ＝２〜３である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】 [２-(３Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-[ ３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アミンである請求項１記載の化合物。
【請求項４】４-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]- エトキシ}-１,３-ジヒドロベンゾイミダゾール-２-オンである請求項１記載の化
合物。
【請求項５】４-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]- エトキシ}-１,３-ジヒドロベンゾイミダゾール-２-チオンである請求項１記載の
化合物。
【請求項６】 [２-(３Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-エチル]-[ ３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アミンである請求項１記載化合物。
【請求項７】 [２-(６-クロロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-イルオキシ)-
エチル]-[３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アミンである
請求項１記載の化合物。
【請求項８】７-フルオロ-４-{２-[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-エトキシ}-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物。
【請求項９】式：【化２】［式中、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、フェニルまたは置換フェニル；ＸおよびＹは、一緒になって、ラクタム、イミダゾール、イミダゾロンまたは
チオイミダゾロン環を形成する；Ｚは、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ；Ｗは、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノまたはトリフ
ルオロメチル基；ならびに、ｎ＝２〜５］で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬組成物。
【請求項１０】それを必要とする患者のうつ病の徴候を軽減する方法であ
って、該患者に抗うつ有効量の式：【化３】［式中、Ｒ₁は、水素、低級アルキル、フェニルまたは置換フェニル；ＸおよびＹは、一緒になって、ラクタム、イミダゾール、イミダゾロンまたは
チオイミダゾロン環を形成する；Ｚは、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ；Ｗは、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、シアノまたはトリフ
ルオロメチル基；ならびに、ｎ＝２〜５］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。